Τέρση ΜαρίαΝεφρολόγος

ΟΞΕΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΒΛΑΒΗ ΑΠΟ ΡΑΒΔΟΜΥΟΛΥΣΗ

ΤΙ ΕΙΝΑΙ ΡΑΒΔΟΜΥΟΛΥΣΗ;

Είναι το κλινικό και εργαστηριακό σύνδρομο,

που χαρακτηρίζεται από βλάβη του μυϊκού

κυττάρου, που οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο και

απελευθέρωση στον εξωκυττάριο χώρο

ενδοκυττάριων συστατικών (μυοσφαιρίνης, Κ+, Ρ---,

πυρηνικών οξέων, μυϊκών ενζύμων)

Προδιαθεσικοί παράγοντες για ραβδομυόλυση

Το φύλο (θήλυ)

Μάζα σώματος (μικρή)

Μεγάλη ηλικία

Συνοδά νοσήματα (σακχαρώδης

διαβήτης, νεφρική ανεπάρκεια)

ΑΙΤΙΑ ΡΑΒΔΟΜΥΟΛΥΣΗΣ

Αίτια τραυματικά Από άμεση μυϊκή βλάβηΑπό άμεση μυϊκή βλάβη (σύνδρομο καταχώσεως, ατυχήματα,

ηλεκτροπληξία) Αίτια μη τραυματικά ΜεΜε αυξημένη κατανάλωση ενέργειαςαυξημένη κατανάλωση ενέργειας Με μειωμένη παραγωγή ενέργειαςΜε μειωμένη παραγωγή ενέργειας Μικτές περιπτώσειςΜικτές περιπτώσεις

Μη τραυματικά

Μετά από έντονη άσκηση Μετά από σπασμούς Σε υπερθερμία Σε θυρεοτοξική κρίση

Αυξημένη κατανάλωση ενέργειαςΑυξημένη κατανάλωση ενέργειας

Μειωμένη παραγωγή ενέργειαςΜειωμένη παραγωγή ενέργειας

Κληρονομική ανεπάρκεια ενζύμων Ισχαιμία Διαβητική κετοξέωση Υποκαλιαιμία Υποφωσφαταιμία Υποθυρεοειδισμός

Μικτές περιπτώσεις

Φλεγμονώδης μυοπάθειες

Λοιμώδης μυοπάθειες Φάρμακα Τοξίνες

Σηπτικό σύνδρομο

Κυτταρικοί μηχανισμοί ραβδομυόλυσης σε μη

τραυματικά αίτια

Κάθε αιτία που μειώνει τα επίπεδα

του ATP μπορεί να προκαλέσει

ραβδομυόλυση

Η μείωση του ΑΤΡ προκαλείμεγάλη ενδοκυττάρια συσσώρευση Ca+

+ (Κ+-Na+ ΑΤΡάση)

Παράλληλη συσσώρευση Na+, Cl- και Η2Ο μέσα στα μυϊκά κύτταρα →

κυτταρικό οίδημα

ισχαιμία

Μειωμένη παραγωγή ΑΤΡ ή αυξημένη κατανάλωση ΑΤΡ

Μεγαλύτερη είσοδος Ca++

Άθροιση ΠΜΠ

Λύση κυττάρου

Ca++

Ενεργοποίηση πρωτεάσης και φωσφολιπάσης Α2

Ενεργοποίηση νουκλεάσης Παραγωγή ελεύθερων ριζώνΥπεροξείδωση λιπιδίων

Καταστροφή μεμβράνης

Μη τραυματικά

Με αυξημένη κατανάλωση ενέργειας

Άσκηση ή μυϊκή κόπωση

Stress τάσεως από τις συνεχείς μυϊκές συσπάσεις Αυξημένη διαπερατότητα της κυτταρικής

μεμβράνης στη μυοσφαιρίνη

Μειωμένα αποθέματα γλυκογόνου

Μεγάλη παραγωγή θερμότητας οπότε: Εξάντληση ΑΤΡ Συσσώρευση Ca++ (ενδοκυττάρια)

Μη τραυματικάΜειωμένη παραγωγή ενέργειας

Μυοσφαιρινουρία από έλκη κατάκλισης

Απόφραξη αρτηριδίων λόγω πίεσης του μέλους → ισχαιμία → μείωση του ΑΤΡ

- Πλήρης ακινητοποίηση για >12 ώρες- Οι ηλικιωμένοι υψηλού κινδύνου,

λόγω μείωσης ενζύμων που εμπλέκονται στην παραγωγή ενέργειας

Υποκαλιαιμία

Το κάλιο ρυθμίζει την ροή αίματος στους μυς προκαλώντας αγγειοδιαστολή

Σε υποκαλιαιμία : + άσκηση ή Ισχαιμική νέκρωση + αφυδάτωση

Υποφωσφαταιμία Ο φώσφορος συμμετέχει στη σύνθεση μορίων

με δεσμούς υψηλής ενέργειας όπως είναι το ATP Σε υποφωσφαταιμία έχουμε:

Μείωση της σύνθεσης ΑΤΡ

Αναστολή της λειτουργίας των κυτταρικών αντλιών

Λύση του μυϊκού κυττάρου

Κληρονομικές μυοπάθειες

Ανεπάρκεια ενζύμων που εμπλέκονται στην παραγωγή ενέργειας (παλμιτικής τρανσφεράσης της καρνιτίνης, μυϊκής φωσφορυλάσης ν. McArdle) → ανεπάρκεια ΑΤΡ→ καταστροφή μυών Μυϊκοί πόνοι, ακαμψία μετά άσκηση Καλυμμένα επεισόδια (χρήση ελεύθερων

λιπαρών οξέων)

Η ν. McArdle→ είναι αυτοσωμική (υπολειπόμενος χαρακτήρας)→

μειωμένη διάσπαση γλυκογόνου→ αδυναμία αύξησης γαλακτικού

οξέος→ διάγνωση βιοψία μυός

Μη τραυματικάΜικτές μεταβολές

Αιθυλική αλκοόλη

Άμεση μυοτοξικότητα Υποκαλιαιμία και υποφωσφαταιμία Αγγειόσπασμος → ισχαιμία Ακούσιος μυϊκός σπασμός, υπερθερμία Τραυματικά αίτια (σπασμοί, delirium

tremes, κώμα)

Κοκαΐνη

Μυοτοξική βλάβη Ισχυρή συμπαθητικομιμητική δράση →

αγγειοσύσπαση → ισχαιμική βλάβη Κακοήθης υπερθερμία από την κοκαΐνη Τραυματικά αίτια (διέγερση, σπασμοί, κώμα) Προδιάθεση για ΔΕΠ (αύξηση ιστικής

θρομβοπλαστίνης και άλλων ενεργοποιητών του καταρράκτη της πήξης)

Στατίνες

Άμεση τοξικότητα (μυϊκή νέκρωση)

Διαταραχή στη σύνθεση της κυτταρικής

μεμβράνης (σύνθεση χοληστερόλης)

Μείωση σύνθεσης του συνενζύμου Q10

(συμμετέχει στην παραγωγή ενέργειας)

Σύγχρονη χορήγηση με φάρμακα που μεταβολίζονται στο CYP450 (κυκλοσπορίνη,

αζόλες, μακρολίδια, αναστολείς διαύλων Ca++)

Μεγαλύτερη τοξικότητα η συγχορήγηση με γεμφιβροζίλη παρά με φαινοφιμπράτη σε

ασθενείς με ΧΝΑ

Λοιμώδεις μυοπάθειες Προκαλούνται από βακτηρίδια και ιούς:

Legionella, francisella tulerensis, streptococcus

pneumoniae, salmonella

Influenza A, B, HIV, Epstein Barr, ερπητοϊοί, coxsackie

Άμεση τοξική δράση βακτηριδίων (ή ιών) και των

παραγόμενων τοξινών τους

Αιμοδυναμικές μεταβολές στη σήψη → μυϊκή

ισχαιμία

Τραυματικά

Σύνδρομο καταχώσεως (Crush syndrome)

Κλινικό σύνδρομο μετά συμπίεση μυών σε

φυσικές καταστροφές και ατυχήματα

Ισχαιμική φάση Φάση επαναιμάτωσης Σύνδρομο διαμερισματοποίησης

Ισχαιμική φάση

Εξωτερική πίεση από τον εγκλωβισμό

Κακή αιμάτωση

Εξάντληση ΑΤΡ

Φάση επαναιμάτωσης

Μετά τον απεγκλωβισμό: Είσοδος Ca++ στα κύτταρα Ελεύθερη διάχυση Ο2 (παραγωγή πρωτεασών

και ελεύθερων ριζών Ο2) Συσσώρευση ουδετεροφίλων Κατάτμηση οργανυλίων και αύξηση

ενδοκυττάριας ωσμωτικότητας Κυτταρικό οίδημα

Σύνδρομο διαμερισματοποίησης Οι γραμμωτοί μυς βρίσκονται μέσα σε σκληρά

διαμερίσματα (περιτονίες), οπότε συμπιέζονται από:

Το οίδημα στην περιοχή (μέχρι και 10 L) Αύξηση της ενδοδιαμερισματικής πίεσης (επιπρόσθετες

μυϊκές και νευρικές βλάβες)

Συμπτώματα και σημεία: τάση, διόγκωση μέλους, πόνος, παραισθησία, παράλυση, απώλεια περιφερικών σφύξεων

Περί μυοσφαιρίνης

Μυοσφαιρίνη

Αναπνευστική πρωτεΐνη Μεταφορά Ο2 στους μυς

153 αμινοξέα Περιέχει σίδηρο κι ένα μόριο

αίμης ΜΒ: 17800 Daltons Συνδέεται στο πλάσμα ελαφρά

με μία α2-σφαιρίνη

Συγκέντρωση > 5 mg/gr ξηρού βάρους μυός

Η μυοσφαιρίνη στο πλάσμα:

Μέγιστη συνδετική ικανότητα: 20 mg/dl Νεφρική ουδός: 21 mg/dl Χρόνος ημίσειας ζωής: 1-3h Εξαφάνιση σε: 6h Κάθαρση: Ταχεία δια των νεφρών και

μεταβολισμός στο ήπαρ σε χολερυθρίνη

Η μυοσφαιρίνη στα ούρα:

Αντιληπτή οπτικά στα ούρα όταν >100 mg/dl σκοτεινόχρωμα σαν κονιάκ (ενώ

ο ορός είναι ξανθοχρωματικός)

Τα επίπεδα της μυοσφαιρίνης στα ούρα εξαρτώνται από:

Την ποσότητα που απελευθερώνεται

Τη συγκέντρωση στο πλάσμα

Το βαθμό σύνδεσης με τα λευκώματα

Το ρυθμό σπειραματικής διήθησης

Τη ροή των ούρων

Η μυοσφαιρινουρία είναι βασικό συστατικό στην

ανάπτυξη οξείας νεφρικής βλάβης από ραβδομυόλυση

(αλλά όχι το μόνο)

Μυοσφαιρινουρία δε νοείται χωρίς ραβδομυόλυση

Ωστόσο ραβδομυόλυση μπορεί να υπάρχει χωρίς ανίχνευση μυοσφαιρίνης στον ορό και τα ούρα

Μόνη της η μυοσφαιρίνη δεν αρκεί να προκαλέσει νεφρική βλάβη και

είναι απαραίτητη:

Η υπογκαιμία Η νεφρική αγγειοσύσπαση και Το όξινο pH των ούρων

για να είναι νεφροτοξική

ΟΝΑ από ραβδομυόλυση

Η ραβδομυόλυση δεν οδηγεί πάντοτε σε οξεία νεφρική βλάβη

(ΟΝΑ)

Παθογένεια της ΟΝΑ από ραβδομυόλυση

Νεφρική αγγειοσύσπαση

Σωληναριακή απόφραξη από κυλίνδρους

μυοσφαιρίνης και κρυστάλλους ουρικών αλάτων

Κυτταροτοξική δράση της μυοσφαιρίνης

Μείωση κυτταροπροστατευτικής δράσης της

αιμοξυγενάσης

Νεφρική αγγειοσύσπαση

Μείωση ενδαγγειακού όγκου -

ενεργοποίηση ΣΝΣ και συστήματος ΡΑΑ

Έκκριση αγγειοδραστικών ουσιών (μείωση

της σύνθεσης ΝΟ, αύξηση ενδοθηλίνης)

Έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών

Σχηματισμός κυλίνδρων

Πολυμερή μυοσφαιρίνης με Tamm Horsfall

πρωτεΐνη, κυτταρικά υπολείμματα,

κρυστάλλους ουρικών αλάτων

Όξινο pH ούρων Μείωσης του GFR και της ροής των ούρων

(αφυδάτωση και νεφρική αγγειοσύσπαση) Μεγάλος ρυθμός παραγωγής και αποβολής

ουρικού οξέος

Κυτταροτοξικότητα μυοσφαιρίνης

Επιδείνωση της ισχαιμίας (ενεργοποιεί έντονα παράγοντες υποξίας, HIFs)

Rosenberger et al 2007

Άμεση νεφροτοξική δράση τόσο της αίμης όσο και του ελεύθερου Fe (υπεροξείδωση των λιπιδίων, υδροξυλίωση ριζών)

Αιμοξυγενάση-1 (HO-1)

Μικροσωμιακό, κυτταροπροστατευτικό ένζυμο (τρία ισοένζυμα) που μετατρέπει το 1% της αίμης του αίματος σε:

Χολοπρασίνη και χολερυθρίνη (αντιοξειδωτικές ουσίες)

CO (αέριο με αγγειοδιασταλτικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες)

Σίδηρο

Ανεπάρκεια HO-1

Ενεργοποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων και βλάβη

Αύξηση της ευαισθησίας στο οξειδωτικό stress

Αύξηση των επιπέδων των κυτοκινών στο αίμα

Προδιαθεσικοί παράγοντες για ΟΝΑ

Ο βαθμός αύξησης του Κ+, του Ρ--- αλλά και της CPK

Ο βαθμός της υπολευκωματιναιμίας

Η ύπαρξη αφυδάτωσης (υπογκαιμίας)

Υπογκαιμία Μετακίνηση μεγάλης ποσότητας ύδατος ενδοκυττάρια και στο διάμεσο χώρο, λόγω:

Ανεπάρκειας κυτταρικών αντλιών Αύξησης ωσμωτικότητας των μυϊκών κυττάρων Υπολευκωματιναιμίας

Με αποτέλεσμα:Αιμοδυναμική αστάθεια λόγω υπογκαιμίας

shock(υπερνατριαιμία και υπερωσμωτικότητα)

Κανόνες πρόγνωσης ΟΝΑ

Najafi et al, 2008 1ος Κανόνας Αυξημένος κίνδυνος για ανάπτυξη ΟΝΑ όταν: Κρεατινίνη ορού ≥ 2mg/dl την 1η ημέρα LDH ορού ≥ 2000IU/L Ουρικό οξύ ≥ 6mg/dl (ευαισθησία 100%, ειδικότητα 96,1%)

2ος Κανόνας Κρεατινίνη ορού την 3η ημέρα = [(0,45xCPK)+(2,5xLDH)

+(2700xK+)+(2000xUrc)]-(14000) / 10000

(ευαισθησία 96,6%, ειδικότητα 95,7%)

ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

5-7 % των ΟΝΑ είναι από ραβδομυόλυση

16,5 % των περιπτώσεων ραβδομυόλυσης οδηγούν σε ΟΝΑ

10-20 % των ΟΝΑ από ραβδομυόλυση οφείλονται σε φυσικές καταστροφές

Κλινική εικόνα

Μυαλγίες - κράμπες Οιδηματώδεις μυς υπό τάση και

αποχρωματισμός του υπερκείμενου δέρματος

Αδυναμία βάδισης Συχνά ναυτία και ρίγος ή πυρετός

Συνήθως ολιγουρική ΟΝΑ (ολιγουρία 7-10

ημέρες)

Εργαστηριακά ευρήματα

Αύξηση κρεατινίνης (ουρία/κρεατινίνη=6/1) Αύξηση μυϊκών ενζύμων (CPK, LDH,

SGOT, αλδολάσης) Υπασβεστιαιμία (αρχική φάση) Υπερασβεστιαιμία (όψιμη φάση) Υπερνατριαιμία (υπερωσμωτικότητα)

Πενταπλασιασμός της CPK υποδηλώνει ραβδομυόλυση

Εργαστηριακή ευρήματα

Υπερκαλιαιμία, υπερφωσφαταιμία, υπερουριχαιμία

Υπολευκωματιναιμία

Μεταβολική οξέωση με υψηλό ΧΑ

ΓΕΝΙΚΗ ΟΥΡΩΝ

Θετικό για αιμοσφαιρίνη δείγμα ούρων (με ταινία ανίχνευσης, benzidine dipstick) Όταν η μικροσκοπική εξέταση ούρων είναι

αρνητική για ερυθρά αιμοσφαίρια

Καφεοειδείς κύλινδροι στην εξέταση των ούρων (από χρωστική της αίμης)

Βιοψία νεφρού

Στο κοινό μικροσκόπιο: - Εκτεταμένη βλάβη των επιθηλιακών

σωληναριακών κυττάρων με κοκκώδεις καφεκόκκινους κυλίνδρους

Στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο: - Μαύροι κοκκώδεις κύλινδροι

Με ανοσοϊστοχημεία (επιβεβαίωση)

Κύλινδρος μυοσφαιρίνης(αιματοξυλίνη-εοσίνη)

Κύλινδροι μυοσφαιρίνης(ανοσοπεροξειδάση)

Κύλινδροι μυοσφαιρίνης(ηλεκτρονικό μικροσκόπιο)

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Κλινική εικόνα (μυϊκός πόνος-μυϊκή αδυναμία)

Καφεοειδή ούρα (σαν σκοτωμένο αίμα)

Αύξηση CPK

Τα επίπεδα της CPK

Αυξάνονται μέσα σε 12 ώρες

Φτάνουν στο μέγιστο σε 24-36 ώρες

Μειώνονται κατά 36-40% /24ωρο

Υποχωρούν σε 3-5 24ωρα

Η μη μείωση των τιμών σημαίνει ενεργό μυϊκή βλάβη

ΔΔ καφεοειδών ούρων

Φάρμακα (ριφαμπικίνη, βιταμίνη Β12,

φαινυντοϊνη, φαινολοφθαλεϊνης) Κατανάλωση παντζαριών Παρουσία πορφυρινών ή χολερυθρίνης Αιματουρία νεφρικής και μετανεφρικής

αιτιολογίας

Πρόληψη της ΟΝΑΔιόρθωση υπογκαιμίας (έγκαιρη χορήγηση

υγρών, ακόμα και πριν τον απεγκλωβισμό σε

σύνδρομο καταχώσεως)

Σε ύπαρξη διούρησης, αλκαλοποίηση των ούρων

(pH>6,5) και αύξηση της ροής τους

Απομάκρυνση των τοξικών ουσιών και

αντιμετώπιση των εκλυτικών παραγόντων

Στόχοι θεραπείας Αιμοδυναμική σταθερότητα (ευογκαιμία)

Διόρθωση των ηλεκτρολυτικών

διαταραχών (υπερκαλιαιμία)

Αποκατάσταση των οξεοβασικών

διαταραχών (μεταβολική οξέωση)

Επίτευξη ικανοποιητικής διούρησης

Θεραπεία

Χορήγηση υγρών μέχρι την επίτευξη ευογκαιμίας: Ισότονα NaCI Κολλοειδή Πλάσμα Λευκωματίνη

Σε ύπαρξη διούρησης: Αλκαλοποίηση των ούρων Χορήγηση μαννιτόλης ή φουροσεμίδης

Θεραπεία

Διόρθωση υπερκαλιαιμίας

Χορήγηση ασβεστίου μόνο σε συμπτωματική υπασβεστιαιμία με τετανία ή σε βαριά υπερκαλιαιμία

Χορήγηση αντιοξειδωτικών παραγόντων Walker et al 1987

Zager et al 1992 Lopez-Farre et al 1990

Έχουν γίνει μελέτες που αποδεικνύουν ότι μόνη η χορήγηση υγρών είναι αρκετή για την αύξηση της ροής των ούρων και την αλκαλοποίησή τους

Knottenbelt, et al 1994 Homsi et al 1997

Brown et al 2004

Υπάρχει ανάγκη για προοπτικές τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες

Εάν αποτύχουν τα παραπάνω για την αντιμετώπιση της

υπερκαλιαιμίας και της μεταβολική οξέωσης

Εξωνεφρική κάθαρση

Εξωνεφρική κάθαρση Αιμοκάθαρση (καθημερινή) Oda et al, 1997

Αιμοδιήθηση (συνεχής) Forni et al, 1997

Περιτοναϊκή κάθαρση

Πλασμαφαίρεση (μόνο σε ειδικές καταστάσεις όπως

ραβδομυόλυση από βεζαφιμπράτη) Vanholder et al, 2000

Kai-Chien et al, 2005

Πρόγνωση

Έχει καλή πρόγνωση η ΟΝΑ από ραβδομυόλυση

Πλήρης ίαση σε 7-14 ημέρες

Η θνητότητα σχετίζεται με λοιμώξεις- σηψαιμία, ΔΕΠ και καθυστέρηση έναρξης εξωνεφρικής κάθαρσης

Η θνητότητα κυμαίνεται από 5-10%

(ενώ στο σύνδρομο μυϊκής σύνθλιψης

από 13-19%)

Σας ευχαριστώ