ПРЕХРАМБЕНО-ШУМАРСКА И ХЕМИЈСКА ШКОЛА

СРЕМСКА МИТРОВИЦА

МАТУРСКИ РАД

РАСТВАРАЧИ У ФАРМАЦЕУТСКОЈ ТЕХНОЛИГИЈИ

Професор: Ученик:

Милица Јелић Марко Грујичић, Х42

Јун, 2014. год

САДРЖАЈ

1. УВОД .......................................................................................... 2

2. ГОТОВИ ЛЕКОВИ У ТЕЧНОЈ ФОРМИ.......................................2

3. РАСТВАРАЧИ У ФАРМАЦЕУТСКОЈ ТЕХНОЛОГИЈИ...............4

4. ВОДА У ФАРМАЦЕУТСКОЈ ТЕХНОЛОГИЈИ.............................4

5. НЕВОДЕНИ РАСТВАРАЧИ.........................................................7

6. ОРГАНСКИ РАСТВАРАЧИ..........................................................7

7. БИЉНЕ МАСТИ И УЉА..............................................................9

8. МИНЕРАЛНА УЉА.....................................................................11

9. ИЗРАДА РАСТВОРА..................................................................11

10. ЗАКЉУЧАК.................................................................................13

11. ЛИТЕРАТУРА.............................................................................14

1

1. УВОД

Основни циљ наставног предмета Технологија готових лекова је упознавање основних принципа производње готових лекова у фармацеутској индустрији. Познато је да су фармацеутски препарати према начину израде подељени у три групе, и то: официнални фармацеутски препарати (израђују се према прописима званичне фармакопеје), магистрални фармацеутски препарати (израђују се према пропису лекара, односно према рецепту) и готови лекови (произведени у различитим облицима у, пре свега, фармацеутској индустрији).

Производнја готових лекова је задатак, пре свега, инжињера-технолога.

2. ГОТОВИ ЛЕКОВИ У ТЕЧНОЈ ФОРМИ

Готови фармацеутски препарати у течној форми представљају фармаколошки активну супстанцу (FAS) која је дисперзна фаза у течној дисперзној средини. На тај начин се добијају раствори лекова који су течни, бистри препарати који садрже једну или више FAS растворених у одговарајућем растварачу. Раствори лекова могу бити:

1. прави раствори, који се деле на молекулске дисперзионе системе (средњи пречник честица мањи од 1 um) и јонске (соли) дисперзионе системе (средњи пречник честице мањи од 0,01 um);

2. раствори високомолекуларних једињења, која садрже макромолекуларну дифилну групу, као дисперзну фазу престављају хомогене системе који не дијализују и имају тенденцију ка стварању молекулских комплекса;

2

3. колоидни раствори (средњи пречник честица од 1 до 100 nm), који су хетерогени системи, слабо дифундују, не дијализују (само најситније честице), таложе се, честице су видљиве под ултрамикроскопом и електронским микроскопом, показују Brown-oво кретање, пролазе кроз најфиније филтре, одн. ултрафилтре;

4. емулзије (средњи пречник честица од 0,1 до 50 um), које се састоје из две течне фазе које се не мешају.

5. суспензије (средњи пречник честица од 0,1 до 10 um), које се састоје из уситњене чврсте фазе у течности, представљају хетерогене системе, мутне су, честице седиментирају, могу се видети под микроскопом, не дијализују, не дифундују.

Раствори према примењеном растварачу могу бити: водени (Solutio aquosa), алкохолни (Solutio aethanolica), глицеролни (Solutio glycerolata) и уљани раствори (Solutio oleosa, Olea medicata).

Вода, најчешће примењивани растварач у фармацеутској индустрији, мора испуњавати одређене захтеве квалитета, па се у том смислу врши њено омекшавање, деминерализација и дестилација.

3

3. РАСТВАРАЧИ У ФАРМАЦЕУТСКОЈ ТЕХНОЛОГИЈИ

3.1. Вода у фармацеутској технологији

Вода је најпопуларнији растварач и раствара највећи број лековитих супстанци. Подноси се са многим лековитим материјама, лако се добија и организам је добро подноси јер је нормалан састојак живог организма. Ресорпција лека је брза и комплетна кад се даје у облику водених раствора.

Воде које су официналне по Ph. Jug. V.

Вода, пречишћена (Water, Purified- Aqua purificata) је вода за израду различитих фармацеутских облика, изузев оних који морају бити стерилни и апирогени, осим ако није на други начин прописано и потврђено. Добије се дестилацијом, јонском изменом или неком другом погодном методом (реверсна осмоза) од воде која одговара прописима за воду за пиће (Potable water-Aqua fontana). Бистра је течност без боје и укуса. Мора одговарати одређеном степену чистоће.

Пречишћена вода (Aqua puruficata), односно деминерализована вода (деми-вода) се користи у фармацеутској индустрији за све сврхе, осим за израду инјекционих и инфузионих раствора и раствора за очи.

Вода, пречишћена испитује се на pH (5-7), редуковане материје, хлориде, нитрате, сулфате, амонијум, калцијум, магнезијум, тешке метале, алуминијум остатак после упаравања (највише 1 mg/ 100 ml - 0,01%), микробиолошку контаминацију (укупан број живих анаеробних микроорганизама мањи од 100/ml). Ph.Jug.IV. не прописује захтева за микробиолошку чистоћу и контролу пречишћене воде. Вода, пречишћена чува се у пуном, добро затвореном контејнеру који не сме да мења особине воде. Ph. Jug. IV. прописује рок употребе 10 дана. Према пропису Немачке фармакопеје је, DAB 10, најдуже 24 сата.

На сигнатури се наводи где је применљива и да је погодна за производњу раствора за дијализу.

4

Вода за инјекције (Aqua pro injectiones), се добија дестилацијом претходно деминерализоване воде. У фармацеутској индустрији се примењује дестилатор типа печурке, тростепени колонски дестилатор или термокомпресиони уређај за добијање редестиловане воде. Применом кондуктометра се мери отпорност воде која мора бити већа од 1.000.000 Ώ и она одговара садржају сувог остатка у води 1 mg%. који прописује југословенска фармакопеја као максимални за квалитет Aqua pro injectiones. Ова вода не сме да садржи пирогене материје и мора бити стерилна. Вода може бити стерилна, а ипак пирогена. Уколико се таквавода дода као растварач за апирогени пеницилин, након давања инјекције, због пирогености самог раствора, повисиће се телесна температура. Aqua pro injectiones се чува у стерилним условима, у резервоару са дупликатором на температури од 800 C. У резервоар се уводи водена пара у циљу одржавања стерилности и апирогености. Најчешће се свежа редестилована вода одмах користи у фармацеутској индустрији за израду инфузионих и инјекционих раствора.

Вода за инјекције (Aqua ad injectabilia) је вода која се може користити за производњу препарата за парентералну примену вода за инјекције "in bulk"- у великим количинама и за растварање или разблаживање супстанци за парентералну примену непосредно пре примене (стерилна вода за инјекције).

Према прописима (ГМП 1993. год.) вода за инјекције мора се користити свежа или до употребе чувати при константној циркулацији на температури изнад 70оC. Рок употребе не дужи од 24 сата (податак из литературе).

Дестилована вода је кад се из воде уклоне све нечистоће путем дестилације. Дестилација је процес кувања воде и прикупљања њене паре у чист контејнер. Ако се жели још већа чистоћа, може се редестиловати. Дестилацијом вода губи природне минерале, и није погодна за пиће.

Вода за инјекције "in bulk" добија се из воде за пиће или пречишћене воде методом дестилације. Делови апарата за дестилацију који долазе у контакт са водом су од неутралног стакла, кварца или погодног метала, а опремљен је тако да спречава појаву капљица. Када почне да ради, прва количина дестилата се баци. Апарат мора да омогући производњу воде одговарајућих физичко-хемијских карактеристика и без пирогених материја.

5

Непосредно после добијања, вода за инјекције сакупља се и чува у условима који спречавају раст микроорганизама и не дозвољавају било какву контаминацију. Свеже припремљена (дестилована) вода може се употребити за примену инјекција, без претходне стерилизације. Вода за инјекције "in bulk" је бистра безбојна течност без укуса и мириса и без присуства пирогена, а треба да одговара испитивањима прописаним за воду, пречишћену.

Стерилна вода за инјекције припрема се из воде за инјекције "in bulk" пуњењем у погодне контејнере (ампуле или бочице које се херметички затварају) и стерилизацијом топлотом, у условима који обезбеђују да производ остане без присуства пирогена. Контејнери који се користе за стерилизацију воде за инјекције направљени су од стакла или од другог одговарајућег прописаног материјала. Када се визуелно испитује, мора бити бистра, безбојна течност, без присуства суспендованих честица. Сваки контејнер мора да садржи довољну запремину воде за инјекције да се омогући извлачење прописане запремине. Мора да одговара захтевима испитивања прописаним за пречишћену воду, који су измењени за испитивање хлорида, за ацидитет или алкалитет, за оксидабилне супстанце и за остатак после упаравања. Мора да одговар захтеву за стерилност и захтеву за испитивање присуства бактеријских ендотоксина.

Вода за разблаживање концентрованих раствора за хемодијализу (Aqua ad concentratas solutiones diluendas haemodialysi) јесте омекшана и пречишћена вода која одговара захтевима за воду, пречишћену и има ограничену количину присуства алуминијума.

Вода високо пречишћена (Water, Highly Purified-Aqua valde purificata) (Ph.Eur.2002) намењена је за употребу у производњи медицинских производа, где је потребна вода високог биолошког квалитета, изузев када се захтева вода за инјекције.

6

3.2. НЕВОДЕНИ РАСТВАРАЧИ

3.2.1. Органски растварачи

ЕТАНОЛ (етилалкохол) C2H5OH је слективан растварач који се веома често користи. Добро раствара многе органске супстанце, на пример смоле, етарска уља, алкалоиде, хетерозиде и многе друге. Етанол не раствара гуме и скроб. Меша се са водом, хлороформом, етром и глицеролом у свим концентрацијама. Изнад 18%, етанол делује бактерицидно. Према томе, раствори добијени помоћу алкохола стабилнији су од водених, због њиховог бактерицидног деловања, што значи да ове растворе не нападају микроорганизми.

Концентровани етанол (Aethanolum concentratum), садржи 95,0-96,0 вол. % етанола, што одговара 92,4-93,8 теж. % етанола. То је бистра, безбојна течност, својственог мириса, на језику пече, лако испарава, паре се лако запале и горе плавичастим пламеном. Меша се са водом, хлороформом, етром и глицеролом. Употребљава се као растварач и антисептик. Чува се у добро затвореним посудама, пажљиво, на хладном месту, заштићено од светлости.

Дилуирани етанол се израђује се од концентрованог етанола и пречишћене воде (67 + 33). То је бистра безбојна течност, својственог мириса и укуса. Меша се са водом и глицеролом. Употребљава се као растварач и делује као антисептик. Чува се у добро затвореним судовима заштићена од светлости.

Глицерол (C3H8O3) јест бистар, безбојна,као сируп густа течност, готово без мириса и слатког укуса. Меша се са водом и етанолом, а не меша се са етром, хлороформом, масним и етарским уљима. Није испарљив. Хигроскопан је.

Чува се у добро завореним судовима. Има вишеструку примену. Добар је растварач за многе соли, биљна уља, танине. Служи као коригенс, примењује се и као стабилизатор јер није погодна подлога за развој микроорганизама. Спречава таложење код суспензија.

У фармацеутској пракси као растварач најчешће се користи мешавина алкохола и воде, а познато је и мешање алкохола се етром.

7

Од других органских растварача познати су:

Изопропанол који садржи највише 1% H2O, користи се искључиво за препарате у којима није пожељно присуство воде. Добар је растварач. Примењује се при изради козметичких препарата, као и неких аеросола. Меша се са водом, алкохолом, хлороформом и етром.

Пропиленгликол (Propylenglycolum, пропан- 1,2- диол, C3H8O) је вискозна, бистра безбојна, хигроскопна течност, меша се са водом и алкохолом. Најчешће се користи ка корастварач у изради инјекционих раствора. Чува се у херметички затвореним посудама.

Полиетиленгликоли (Poliaethylenglycolum-PEG) су кондензациони полимери етилен-оксида општа формула HO-CH2-(CH2-O-CH2)n-CH2-OH и заузимају посебно место међу растварачима. У промету се налазе полиетиленгликоли 200-2000. Могу бити течне, получврсте, вискозне, густе до чврсте супстанце, зависно од броја полимера. Официнални назив за полиетиленгликоле је макроголи (Macrogolum). Означени су бројевима који показују средњу молекулску масу полимера. На пример, Macrogolum 400 је смеша полимера полиетилена која одговара нечијој просечној релативној молекулској маси од приближно 400. То је бисра, вискозна, безбојна или скоро безбојна, хигроскопна течност. Меша се са водом и врло лако је растворљива у ацетону, алкохолу и метилхлориду, а готово је нерастворљива у етру и масним и минералним уљима. Чува се у херметички затвореној посуди.

Ацетон раствара естре, уље, угљоводонике, воскове, гуму, боје, смоле, нитроцелулозу и многе друге. Меша се у свим размерама са водом.

Етар (Aether) је бистра, лако испарљива течност. Паре етра су лако запаљиве и експлозивне, па зато при раду с етром треба бити посебно обазрив. Меша се са бензином, концентрованим етанолом, хлороформом, петролетром, масним и етарским уљима. Доста тешко је растворљив у води.

Бензил-бензоат је у облику безбојних или скоро безбојних кристала, односно безбојне или скоро безбојне, уљичасте течности, готово нерастворљиве у води. Меша се са алкохолом, етром, метиленхлоридом масним и етарским уљима. Чува се у херметички затвореној, добро напуњеној посуди, заштићено од светлости. Употребљава се као сурастварач у изради неких парентералних раствора.

8

Бензил-алкохол је бистра, безбојна, уљаста течност, умерено растворљива у води, меша се са алкохолом, етром, масним и етарским уљима. Чува се у потпуно напуњеној и добро затвореној посуди, заштићено од светлости. Употребљава се такође као сурастварач, а делује као антисептик и локални анестетик.

3.2.2 Биљне масти и уља

Угљен-тетрахлорид добро раствара масти и уља.

Масна уља се користе као растварачи при изради многих фармацеутских препарата, а и као вехикулум за суспензије. Према пореклу, могу бити биљна и животињска масна уља. Добијају се из семена и плодова биљака или животињских органа. Могу да се добијају хладним и топлим цеђењем. Квалитетнија и боља уља се добијају хладним путем. То су претежно бистре, масне течности или чврсте супстанције које су лакше од воде. Не растварају се у води и етанолу (изузев рицинусовог уља, које се раствара у концентрованом етанолу), а лако се растварају у етру, хлороформу, петролетру и другим органским растварчима. У хемијском погледу то су смеше различитих триглицерида (естри масних киселина са глицеролом).

Зависно од тога да ли у саставу преовлађују триглицериди са засићеним или не засићеним киселинама (нпр. олеинска), оне могу бити течне или чврсте конзистенције.

Према садржају незасићених масних киселина, уља се деле на несушива, полусушива и сушива. Ова подела је заснована на својству незасићених масних киселина да се оксидују кисеоником из ваздуха, што омогућава да уља размазана и танком слоју стварају чврсте филмове. Што има више двогубих веза у незасићеним масним киселинама, то је бржа оксидација, а таква уља су сушива. Масна уља остављају на филтер-папиру трајну масну мрљу. Несушива уља су бадемово, маслиново, арахисово, а сушива ланено и рицинусово уље.

Сва уља која се користе за израду фармацеутских препарата морају се подвргнути одређеним испитивањима квалитета (киселински, сапонификациони, јодни пероксидни број и др.).

9

Чувају се у добро затвореним судовима напуњеним до врха на хладном месту, заштићена од светлости. Уколико се уља чувају на нижим температурама, често долази до таложења (талог настаје од несапуњивог уља, а загревањем се раствара).

да би се повећала стабилност уља, врши се хидрирање двогубих веза, јер баш оне изазивају нестабилност уља.

По Ph.Jug. V. уља су Olivae oleum (маслиново уље),

Arachidis oleum (кирикијево уље), Amygdalae oleum (бадемово уље), Sesami oleum (сусамово уље), Soaje oleum (сојино уље) i Amygdalae oleum raffinatum (бадемово уље пречишћено).

Масна уља која не прописује Ph.Jug. V, а прописује Ph.Jug. IV су: Olivae oleum neutralisatum (неутрално маслиново уље), Ricini oleum (рицинусово уље) и Cacao oleum (какаово уље).

Маслиново уље добија се хладним цеђењем плодова маслина Olea europea. То је бистра жута течност, пријатног благог мириса и укуса на маслину. На температури од 10+ 0C замути се, а на температури од 00C очврсне у зрнасту меку масу. Употребљава се као конституенс.

Неутрално маслиново уље добија се неутрализацијом слободних масених киселина из маслиновог уља помоћу натријум-карбоната (Na2CO3). Употребљава се за израду инјекционих раствора. Стерилише се сувим врућим ваздухом.

Бадемово уље добија се цеђењем зрелог семена Prunus dulcis. То је жута, бистра, провидна течност.

Рицинусово уље добија се хладним цеђењем семена рицинуса Ricinus communis. То је бистра безбојна или светложута, лепљива течност, укус најпре благог, а затим слабо оштрог. Употребљава се за израду парентералних препарата, препарата за очи и лосиона за косу.

Сусамово уље добија се цеђењем или екстракцијом зрелог семена сусама, Sesamum indicum и накнадно пречишћено. То је бистра течност, светложуте боје. Употребљава се за парентералне препарате.

10

Кикирикијево уље је пречишћено масно уље, добијено из ољуштеног семена кикирикија Arachis hypogaea. То је бистра жућкаста, вискозна течност. Употребљава се за парентералне препарате.

Сојино уље добија се из семена Glycine soja. То је бистра, светло жута течност. Употребљава се за парентералне препарате.

3.2.3 Минерална уља

Парафинско уље (Paraffinum Iiquidum) jесте пречишћена смеса виших течних угљоводоника, који се добијају при дестилацији нафте. То је бистра, безбојна уљаста течност, без ммириса и укуса. Меша се са хлороформом, етром, бензином, већином масних и етарских уља, а не меша се са водом и са етанолом. Чува се у затвореним судовима, заштићено од светлости. Даје се као лаксанс. Употребљава се за израду суспензија и уља за сунчање.

Олеил-олеат (Oleylis-oleas) јесте смеса естра олеинске киселине и незасићених масних алкохола, претежно олеил-алкохола. То је бистра, жућкаста течност, својственог мириса и укуса. На температури од 100C замути се, а на температури нижој од 50C очврсне у масу сличну масти.

Веома лако се раствара у етру, хлороформу, петролетру и течном парафину, врло тешко у концентрованом етанолу, а готово је нерастворљив у води.

Чува се у добро затвореним посудама. Употребљава се као конституенс и емулгатор.

11

4. ИЗРАДА РАСТВОРА

При изради раствора врши се избор одговарајуће бочице и запушача. Величина бочице бира се на основу збира количина састојка лека, односно раствора. На дну сваке медицинске бочице (стаклене или пластичне) налази се број који означава волумен бочице, рачунато на воду. При избору одређене величине, води се рачуна о релативној густини раствора који се издаје. На пример 200 g неког сирупа може да се изда у мањој бочици (од 150 ml) због велике густине, а за 200 g етанола биће потребна бочица од 250 ml. Ако раствор садржи лековиту супстанцу осетљиву на светлост, издаје се у тамној бочици. Запушач (од плуте или гуме) за стаклену бочицу, бира се унапред док је бочица још чиста, да се накнадно не би прљало више запушача уколико величина није одговарајућа. Пластичне бочице већ садрже на себи одговарајући запушач на завртањ.

Раствор лако растворљивих чврстих супстанци израђује се тако што се у тарирану, чисту хемијску чашу прво унесе одмерена количина лековите супстанце (са картице или папирића), дода прописана количина растварача и мешањем помоћу стакленог штапића или мућкањем, раствори. Добијени раствор се по потреби филтрира у одговарајућу, чисту бочицу. Обојени раствори се увек филтрирају.

Раствори теже растворљивих лековитих супстанци израђује се тако што се у тарирану, чисту хемијску чашу прво унесе већа количина растварача, затим одмерена количина лековите супстанце и на крају се допуни до прописане масе растварачем. Ако би се прво унела супстанца, а пре ње растварач, лековита супстанца би се залепила за зидове чаше, што би отежало растварање. Растварање може да се убрза уситњавањем теже растворљивих лековитих супстанци, мешањем приликом растварања или загревањем.

При издавању раствора на горњој половини бочице лепи се одговарајућа сигнатура (беле боје за препарате који су намењени за унутрашњу примену и црвене боје за препарате који су намењени за спољну примену), а преко запушача од плуте ставља се тектура. ако је потребно, на бочицу се стављају ознаке отров, запаљиво и др.

12

5. ЗАКЉУЧАК

Вода је најпопуларнији растварач и раствара највећи број лековитих супстанци. Најчешће се користи пречишћена вода и вода за инјекције. Ако се користи за израду стерилних препарата мора бити стерилна. Пречишћена вода се користи за израду препрата за спољашњу употребу, а вода за инјекције се користи за израду препарата за унутрашњу употребу. У фармацеутској пракси се као растварачи користе и мешавине алкохола и воде. Сви растварачи се чувају у добро затвореним посудама, на хладном месту, добро заштићеном од светлости.

13

6. ЛИТЕРАТУРА

1. Попов Горица, Стојменовић Снежана: Фармацеутска технологија 2, Завод за уџбенике, Београд, 2009. год.

2. Зековић Зоран, технологија готових лекова, Технолошки факултет, Нови Сад, 2000. год.

3. Валитић Наташа, Мијин Душан, Петровић Слободан, Сировине за фармацеутске производе, Завод за уџбенике, Београд, 2008. год.

14