Παιδιατρική | Τόμος 72 • Τεύχος 3 • Ιούλιος - Αύγουστος - Σεπτέμβριος 2009

Διμηνιαία έκδοση της Eλληνικής Παιδιατρικής Eταιρείας

ΠρόεδροςΑ. Κωνσταντόπουλος

Συντακτική Eπιτροπή

Διευθυντής Σύνταξης Κ. Στεφανίδης

MέληS. Σ. ΑνδρονίκουΜ. ΑνθρακόπουλοςΠ. Αυγουστίδου-Σαββοπούλου Γ. ΒαρλάμηςΕ. ΓαλανάκηςΛ. ΘωμαΐδουΜ. ΚανάριουA. KαττάμηςΣ. Kίτσιου-ΤζέληΑ. ΠαπαδοπούλουΒ. ΠαπαευαγγέλουΑ. Σιαμοπούλου-Μαυρίδου Α. Συρίγου-ΠαπαβασιλείουΕ. Χαρμανδάρη

Υποβολή Εργασιών

e-mail: [email protected] Οδηγίες προς τους συγγραφείς: http://www.e-child.gr/paediatriki/ iae.pdf

Φιλολογική Eπιμέλεια

Επιμέλεια ελληνικών κειμένωνΦ. Μαυροειδή

Eπιμέλεια αγγλικών κειμένωνΣ. Νάκου

Eκδότης

K. Γριβέας

Συντονιστής Εκδόσεως

Communications In Practice Α.Ε.Πιερίας 1Α 144 51 MεταμόρφωσηTηλ.: 210 87 78 884Fax: 210 87 78 822

Iδιοκτήτης

Eλληνική Παιδιατρική Eταιρεία©

Mιχαλακοπούλου 92Aθήνα 115 28Tηλ.: 210 7771 140

210 7771 663Fax: 210 7758 354e-mail: [email protected]

Eτήσια Συνδρομή: 40¤Eιδικευόμενοι, Φοιτητές: 20€

ΠεριεχόμεναANAΣΚΟΠΗΣΕΙΣ

161 Γλυκοκορτικοειδή E. Χαρμανδάρη

174 Χορήγηση γλυκοκορτικοστεροειδών στη μητέρα σε επαπειλούμενο πρόωρο τοκετό Ε. Κορακάκη, Κ.-Μ. Μαργάρη

182 Μετάγγιση ερυθρών και χορήγηση ερυθροποιητίνης στην αναιμία των προώρων: σύγχρονες απόψεις Τ. Σιαχανίδου

189 Εφαρμογή της Τομογραφίας Ηλεκτρικών Αντιστάσεων στη μελέτη του αναπνευστικού συστήματος των νεογνών – από τη θεωρία στην πράξη Η. Χατζηιωαννίδης, A. Σιούντας, N. Νικολαΐδης

ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ

196 Νέες οδηγίες για την καρδιοαναπνευστική αναζωογόνηση του νεογνού Χ. Τσακαλίδης, Δ. Ράλλης, Ν. Νικολαΐδης

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

202 Καταγραφή και διερεύνηση επιδημιολογικών, κλινικών και εργαστηριακών δεδομένων σε παιδιά με Διάχυτες Αναπτυξιακές Διαταραχές Δ.Ι. Ζαφειρίου, Α. Βέρβερη, Ε. Βαργιάμη, Β. Παπαδοπούλου, Ε. Κοντόπουλος, Ε. Κονταξή, Δ. Τρύφωνας

ΠΡΑΚΤΙΚΟ ΘΕΜΑ

209 Κριτήρια έγκαιρης διάγνωσης και θεραπείας του οξέος οσχέου στην παιδική ηλικία Ξ. Σινωπίδης, Ε. Πραντσούδης, Ε. Ραχμάνη, Α. Ζαβιτσανάκης

ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΥΣΕΣ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ

216 Κληρονομική μονοσωμία 18p Γ. Κουράκης, Ε. Γιαννάτου, Ε. Λεζέ, Α. Αλεξάκη, Α. Κατάνα, Α. Κολιαλέξη, Α. Μαύρου, Σ. Κίτσιου-Τζέλη

221 Μωσαϊκισμός τρισωμίας 18 σε βρέφος με μικρωτία, πάρεση προσωπικού και συγγενή καρδιοπάθεια Ε. Λεζέ, Ε. Γιαννάτου, Α. Κατάνα, Α. Κολιαλέξη, Α. Μαύρου, Ε. Καναβάκης, Σ. Κίτσιου-Τζέλη

225 Πάρεση τροχιλιακού νεύρου από μυκόπλασμα της πνευμονίας Ε. Μπαζίγου-Φωτοπούλου, Α. Παπαβασιλείου, Α. Βογιατζή

ΣΥΓΧΡΟΝΑ ΘΕΜΑΤΑ ΒΙΟΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗΣ

229 Μελέτες «ασθενών-μαρτύρων»: από την κλινική στο εργαστήριο Ε. Κριτσέλη, Κ. Στεφανίδης, Δ. Α. Καφετζής

ΚΛΙΝΙΚΟ ΚΟΥΙΖ

234 Κορίτσι 10 χρονών με πυρετό και κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα Ε.Σ. Χατζηπαντελής, Β. Τσοτουλίδου, Ε. Βλαχάκη, Ε. Τσάνταλη, Β. Σιδή-Φραγανδρέα, Ε. Παπακωνσταντίνου, Π. Παναγοπούλου, Α. Καρακόλη, Δ.Ε. Κολιούσκας

ΣΥΝΤΟΜΑ ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΑ ΝΕΑ

235 Εξελίξεις στην Παιδοκαρδιολογία Ι. Γερμανάκης

ΝΕΑ ΑΠΟ ΤΟ ΔΙΑΔΙΚΤΥΟ

238 Ιστοσελίδα καρδιακών παθήσεων στα παιδιά Γ. Γρηγοριάδου

ΠαιδιατρικήΤόμος 72 • Τεύχος 3 • Mάιος-Ιούνιος 2009

Κωδικός Διεύθυνσης Εποπτείας ΜΜΕ: 3889

ISSN 0377-2551

Bimonthly Publication of the Greek Paediatric Society

PresidentA. Constantopoulos

Editorial Board

Editor-in-Chief C. Stefanidis

Members S. Andronikou M. Anthracopoulos P. Augoustides-Savvopoulou G. Varlamis E. Galanakis L. Thomaidou M. Kanariou A. Kattamis S. Kitsiou-Tzeli A. Papadopoulou V. Papaevagelou A. Siamopoulou-Mavridou A. Syrigou-Papavasiliou E. Charmandari

Manuscript submission

e-mail: [email protected] Instructions to authors: http://www.e-child.gr/paediatriki/ iae.pdf

Manuscript Editing

Greek EditingF. Mavroeidi

English EditingS. Nakou

Publisher

K. Griveas

Publishing Coordinator

Communications In Practice S.A.1A Pierias St. GR - 144 51, MetamorfossiTel.: +30 210 87 78 884 Fax: +30 210 87 78 822

Owner

Greek Paediatric Society©

92 Michalakopoulou St.GR - 115 28, AthensTel.: +30 210 7771 140+30 210 7771 663Fax: +30 210 7758 354e-mail: [email protected]

Annual SubscriptionAll foreign countries: US $ 50

ContentsREVIEW ARTICLES

161 Glucocorticoids E. Charmandari

174 Glucocorticoid administration to pregnant women at risk of preterm birth E. Korakaki, K.-M. Margari

182 Red blood cell transfusion and administration of erythropoietin for anaemia of prematurity: current concepts T. Siahanidou

189 Implementation of Electrical Impedance Tomography in the study of the respiratory system of neonates - from theory to practice H. Chatziioannidis, A. Siountas, N. Nicolaidis

CLINICAL GUIDELINES

196 New guidelines for newborn resuscitation C. Tsakalidis, D. Rallis, N. Nikolaidis

ORIGINAL ARTICLE

202 Epidemiological, clinical and laboratory data of children with Pervasive Developmental Disorders D.I. Zafeiriou, A. Ververi, E. Vargiami, V. Papadopoulou, E. Kontopoulos, Ε. Kontaxi, D. Tryfonas

PRACTICAL ISSUE

209 Criteria for prompt diagnosis and treatment of the acute scrotum in childhood X. Sinopidis, E. Prantsoudis, E. Rahmani, A. Zavitsanakis

CASE REPORTS

216 Familial monosomy 18p G. Kourakis, E. Giannatou, E. Leze, A. Alexaki, A. Katana, A. Kolialexi, A. Mavrou, S. Kitsiou-Tzeli

221 Trisomy 18 with mosaicism in an infant with microtia, facial palsy and congenital cardiac disease E. Leze, E. Giannatou, A. Katana, A. Kolialexi, A Mavrou, E. Kanavakis, S. Kitsiou-Tzeli

225 Τrochlear nerve palsy associated with Mycoplasma pneumoniae infection Η. Bazigou-Fotopoulou, Α. Papavasiliou, Α. Vogiatzi

CURRENT ISSUES OF BIOSTATISTICS

229 Case-control studies: From the patient’s bedside to the laboratory bench E. Critselis, C. Stefanidis, D.A. Kafetzis

CLINICAL QUIZ

234 A ten-year old girl with fever and maculopapular rash E.S. Hatzipantelis, V. Tsotoulidou, E. Vlachaki, H. Tsantali, V. Sidi-Fragandrea, E. Papakonstantinou, P. Panagopoulou, A. Karakoli, D.E. Koliouskas

PAEDIATRIC NEWS IN BRIEF

235 Developmens in Pediatric Cardiology I. Germanakis

NEWS FROM THE INTERNET

238 Web page on heart disease in children G. Grigoriadou

PaediatrikiVolume 72 • Number 3 • May-June 2009

vΣΥΝΤΑΚΤΙΚΗ EΠΙΤροΠΗ EDITORIAl BOARD

Μέλη της Διέθνούς ςύντακτικης έπιτροπης • MeMbers of the InternatIonal edItorIal board

Διευθυντής Σύνταξης

Κωνσταντίνος Στεφανίδης, Αθήνα·

Ειδικοί Συντάκτες

Στέλλα Ανδρονίκου, Νεογνολογία, Ιωάννινα

Μιχαήλ Ανθρακόπουλος, Πνευμονολογία, Πάτρα

Περσεφόνη Αυγουστίδου-Σαββοπούλου, Mεταβολικά νοσήματα, Θεσσαλονίκη

Γεώργιος Βαρλάμης, Καρδιολογία, Θεσσαλονίκη

Εμμανουήλ Γαλανάκης, Ηθική και Δεοντολογία, Ηράκλειο

Λωρέττα Θωμαΐδου, Αναπτυξιακές διαταραχές, Αθήνα

Μαρία Κανάριου, Ανοσολογία, Αθήνα

Αντώνης Καττάμης, Αιματολογία - Oγκολογία, Αθήνα

Σοφία Κίτσιου-Τζέλη, Γενετική, Αθήνα

Αλεξάνδρα Παπαδοπούλου, Γαστρεντερολογία - Διατροφή, Αθήνα

Βασιλική Παπαευαγγέλου, Λοιμωξιολογία, Αθήνα

Αντιγόνη Σιαμοπούλου-Μαυρίδου, Ρευματολογία, Ιωάννινα

Αντιγόνη Συρίγου-Παπαβασιλείου, Νευρολογία, Αθήνα

Ευαγγελία Χαρμανδάρη, Ενδοκρινολογία, Αθήνα

Editor-in-Chief

Constantinos Stefanidis, Athens

Section Editors

Stella Andronikou, Neonatology, Ioannina

Michael Anthracopoulos, Pneumonology, Patras

Persefoni Avgoustides-Savvopoulou, Metabolic Disorders, Thessaloniki

George Varlamis, Cardiology, Thessaloniki

Emmanouil Galanakis, Ethics and Deontology, Heraklion

Loretta Thomaidou, Developmental Pediatrics, Athens

Maria Kanariou, Immunology, Athens

Antonis Kattamis, Haematology - √ncology, Athens

Sophia Kitsiou-Tzeli, Genetics, Athens

Alexandra Papadopoulou, Gastroenterology - Nutrition, Athens

Vassiliki Papaevagelou, Infectious Diseases, Athens

Antigoni Siamopoulou-Mavridou, Rheumatology, Ioannina

Antigone Syrigou-Papavasiliou, Neurology, Athens

Evangelia Charmandari, Endocrinology, Athens

Alexis Arzimanoglou, Paris, France

Ellis D. Avner, Milwaukee, USA

Swati Bhave, New Delhi, India

Alberto Bissot, Panama, Panama

David Branski, Jerusalem, Israel

Francesco Chiarelli, Chieti, Italy

Chok-Wan Chan, Hong Kong, China

Denis Daneman, Toronto, Canada

Jochen Ehrich, Hannover, Germany

Demetrius Ellis, Pittsburgh, USA

Yoshikatsu Eto, Tokyo, Japan

Richard N. Fine, Stony Brook, USA

Margaret C. Fisher, Philadelphia, USA

Raif Geha, Boston, USA

Adenike Grange, Lagos, Nigeria

Judith G. Hall, Vancouver, Canada

Patricia Hamilton, London, UK

Enver Hasanoglu, Ankara, Turkey

Christer Holmberg, Helsinki, Finland

Lewis B. Holmes, Boston, USA

Peter Hoyer, Essen, Germany

Jan Janda, Prague, Czech Republic

Jan Kimpen, Ultrecht, Netherlands

Craig B. Langman, Chicago, USA

John Manis, Boston, USA

Manuel Moya, Alicante, Spain

Hugh O'Brodovich, Toronto, Canada

Ross Petty, Vancouver, Canada

Willem Proesmans, Leuven, Belgium

Jose Ramet, Antwerp, Belgium

Nikolai Shabalov, St. Petersburg, Russia

Alan Sinaiko, Minneapolis, USA

Nick J. Spencer, Coventry, UK

Alfred Tenore, Udine, Italy

Alkis Togias, Bethesda, USA

Eva Tsalikian, Iowa City, USA

Catherine Weil-Olivier, Paris, France

Max Zach, Graz, Austria

Zheng-Yan Zhao, Hangzhou, China

Johannes Zschocke, Heidelberg, Germany

161

Παιδιατρική 2009;72:161-173

Α΄ Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία» & Τομέας Ενδοκρινολογίας και Μεταβολισμού, Ίδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών, Ακαδημία Αθηνών

Αλληλογραφία:Ευαγγελία Χαρμανδάρη[email protected]Τομέας Ενδοκρινολογίας και ΜεταβολισμούΚέντρο Κλινικής ΈρευναςΊδρυμα Ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακαδημίας ΑθηνώνΣωρανού του Εφεσσίου 4,115 27, Αθήνα

1st Pediatric Clinic, University of Athens, “Aghia Sophia” Children’s Hospital & Division of Endocrinology and Metabolism, Biomedical Research Foundation Academy of Athens

Correspondence:Evangelia [email protected] Division of Endocrinology and Metabolism, Clinical Research Center,Biomedical Research Foundation Academy of Athens4, Soranou Efessiou St.,115 27, Athens, Greece

Γλυκοκορτικοειδή

Ε. Χαρμανδάρη

Περίληψη: Τα γλυκοκορτικοειδή ρυθμίζουν ένα πλήθος φυσιολογικών λειτουργιών και παίζουν σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης του οργανισμού σε συνθήκες ηρεμίας, όπως και σε απάντηση στο στρες. Σε κυτταρικό επίπεδο, η δράση των γλυκοκορτικοειδών ασκείται διά μέσου μιας ενδοκυττάριας πρω-τεΐνης, του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών, ο οποίος δρα ως ορμονο-εξαρτώμενος μεταγραφικός παρά-γοντας που ρυθμίζει την έκφραση γονιδίων-στόχων θετικά ή αρνητικά. Τα γλυκοκορτικοειδή παίζουν σημα-ντικό ρόλο σε ένα πλήθος λειτουργιών του οργανισμού, όπως στην αύξηση και την ανάπτυξη, τη θυρεοειδι-κή λειτουργία, την αναπαραγωγή, τον μεταβολισμό των υδατανθράκων, λιπών και πρωτεϊνών, την ομοιόστα-ση του ύδατος και των ηλεκτρολυτών και τον έλεγχο της αρτηριακής πίεσης. Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν επίσης σημαντικές αντιφλεγμονώδεις και ανοσοκατασταλτικές δράσεις. Φυσικά και συνθετικά γλυκοκορτικο-ειδή χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία τόσο ενδοκρινικών όσο και μη ενδοκρινικών παθήσεων. Η χρόνια θεραπεία με φαρμακολογικές δόσεις γλυκοκορτικοειδών συνοδεύεται από πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες κυμαίνονται από καταστολή του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων και σύνδρομο Cushing, μέχρι λοιμώξεις και διαταραχές της νόησης και συμπεριφοράς. Για τον λόγο αυτό, η απόφαση σχετικά με τη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών θα πρέπει να είναι επιστημονικά τεκμηριωμένη και να υποβάλλεται σε διαρκή κριτική σχετικά με την αποτελεσματικότητά της.

Λέξεις κλειδιά: Γλυκοκορτικοειδή, ομοιόσταση, αντιφλεγμονώδη, ανοσοκατασταλτικά.

Glucocorticoids

E. Charmandari

Abstract: Glucocorticoids regulate a wide spectrum of physiological functions essential for life and play an important role in the maintenance of basal and stress-related homeostasis. At the cellular level, the ac-tions of glucocorticoids are mediated by an intracellular receptor protein, the glucocorticoid receptor, which functions as a ligand-dependent transcription factor that regulates the expression of target-genes positively or negatively. Glucocorticoids play a critical role in a variety of physiological processes, such as growth and development, thyroid function, reproduction, carbohydrate, protein and fat metabolism, wa-ter and electrolyte homeostasis and control of arterial blood pressure. Glucocorticoids also have significant antiinflammatory and immunosuppressive actions. Natural and synthetic glucocorticoids are used for the treatment of both endocrine and non endocrine conditions. Long-term treatment with pharmacological doses of glucocorticoids is associated with several side effects, which range from suppression of the hy-pothalamic-pituitary-adrenal axis and Cushing’s syndrome to infections to cognitive and behavioural im-pairment. Treatment with glucocorticoids, therefore, should be introduced only when indicated and should be monitored carefully.

Key words: Glucocorticoids, endocrine, anti-inflammatory, immunosuppressive.

ΑΝΑΣΚοΠΗΣΗ REVIEW ARTIClE

Εισαγωγή Τα γλυκοκορτικοειδή αποτελούν στεροειδείς

ορμόνες που εκκρίνονται από τον φλοιό των επινεφριδίων, ρυθμίζουν ένα πλήθος φυσιολογι-κών λειτουργιών και παίζουν σημαντικό ρόλο στη διατήρηση της ομοιόστασης του οργανισμού σε συνθήκες ηρεμίας, όπως και σε απάντηση στο στρες (1,2). Το 20% των γονιδίων που εκφράζο-νται στα ανθρώπινα λευκά αιμοσφαίρια ρυθμίζο-νται θετικά ή αρνητικά από τα γλυκοκορτικοει-δή, ποσοστό που είναι μεγαλύτερο από αυτό των γονιδίων που συμμετέχουν στην καρκινογένεση

(3). Τα γλυκοκορτικοειδή συμμετέχουν σχεδόν σε όλες τις φυσιολογικές κυτταρικές και μορια-κές λειτουργίες του οργανισμού και η πλήρης έλλειψή τους δεν είναι συμβατή με τη ζωή (4).

Η σύνθεση της κορτιζόλης πραγματοποι-είται στην στηλιδωτή ζώνη του φλοιού των επινεφριδίων. Όλες οι στεροειδείς ορμόνες που παράγονται από τον φλοιό των επινεφρι-δίων, συμπεριλαμβανομένης και της κορτιζό-λης, προέρχονται από τη χοληστερόλη. Η LDL-χοληστερόλη αποτελεί την κύρια πηγή χοληστερόλης που χρησιμοποιείται για την

162

στεροειδογένεση, ωστόσο ο φλοιός των επινεφρι-δίων μπορεί επίσης να συνθέσει χοληστερόλη de novo. Πρωτεολυτικά και λιπολυτικά ένζυμα δρουν στην LDL-χοληστερόλη και απελευθερώνουν εστέ-ρες χοληστερόλης, οι οποίοι αποθηκεύονται σε σταγονίδια λιπιδίων στα φλοιοεπινεφριδιακά κύτ-ταρα (1,2,5). Για τη σύνθεση των στεροειδών ορμο-νών από τον φλοιό των επινεφριδίων απαιτείται ένας σημαντικός αριθμός αλλαγών στη δομή της χοληστερόλης. Πολλές από αυτές τις ενζυματικές αντιδράσεις καταλύονται από τις υδροξυλάσες των στεροειδών, οι οποίες είναι μέλη της οικογένειας γονιδίων του κυττοχρώματος Ρ450. Η στεροειδο-γένεση ακολουθεί τρεις διαφορετικές οδούς, οι οποίες διαφέρουν ως προς τη λειτουργία και τη ρύθμιση ανάμεσα στις ζώνες του φλοιού των επι-νεφριδίων (1,2,5) (Εικόνες 1α και 1β).

ρύθμιση της έκκρισης της κορτιζόληςΗ ρύθμιση των συγκεντρώσεων των γλυκοκορτι-

κοειδών στο αίμα αντανακλά τις φυσιολογικές ανά-γκες του οργανισμού για τις ορμόνες αυτές σε συν-θήκες ηρεμίας, όπως και σε απάντηση στο στρες. Η σύνθεση και έκκριση της κορτιζόλης ρυθμίζεται κυ-ρίως από τη φλοιοεπινεφριδιοτρόπο ορμόνη (ACTH), μια πεπτιδική ορμόνη 39 αμινοξέων, που εκκρίνεται από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης ύστερα από διέγερση από δύο υποθαλαμικά νευρο-πεπτίδια, την εκλυτική ορμόνη της ACTH (CRH, corticotropin-releasing hormone) και την αντιδιου-ρητική ορμόνη (AVP, arginine vasopressin) (Εικόνα 2). Κατά τη διάρκεια του 24ώρου, η ACTH εκκρίνε-ται κατά ώσεις ποικίλλου εύρους ακολουθώντας τον κιρκάδιο ρυθμό και οι συγκεντρώσεις της είναι ιδι-αίτερα υψηλές τις πρώτες πρωινές ώρες, ελαττώνο-νται κατά τη διάρκεια της ημέρας και φθάνουν στο ναδίρ τις βραδινές ώρες (1,2,6). Η έκκριση της κορ-τιζόλης ακολουθεί αυτήν της ACTH, και οι συγκε-ντρώσεις της είναι αντίστοιχα αυξημένες τις πρώτες πρωινές ώρες (7,8). Ο κιρκάδιος ρυθμός εξαρτάται επίσης από τις εναλλαγές μέρας-νύχτας και εγρή-γορσης-ύπνου, και διαταράσσεται σε περιπτώσεις εργασίας με εναλλακτικές βάρδιες μέρας-νύχτας, όπως και σε μακρινά ταξίδιά σε τόπους με σημαντι-κές διαφορές στη ζώνη (αλλαγής) ώρας. Το γεγονός αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν σε ανάλογες περιπτώσεις ασθενών που διερευνώνται σχετικά με την επάρκεια της έκκρισης γλυκοκορτικοειδών από τον φλοιό των επινεφριδίων (1).

Η κορτιζόλη αποτελεί τον κύριο ρυθμιστή της δραστηριότητας του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων διά μέσου αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης στην πρόσθια υπόφυση, τον υποθάλαμο

CHOLESTEROL

StAR protein

scc

Pregnenolone 17-OH Pregnenolone DHEA Androstenediol

3β-HSD* 3β-HSD* 3β-HSD* 3β-HSD*

Progesterone 17-OH Progesterone A Testosterone

Deoxycorticosterone 11- deoxycortisol Estradiol

Corticosterone

Present in adrenal & gonadal tissue

18-hydroxylase

18-OH Corticosterone

18-OH dehydrogenase

Aldosterone

1α

17a-hydroxylase* 17,20-lyase 17β-HSD

17a-hydroxylase*

11β-hydroxylase*11β-hydroxylase*

17,20-lyase 17β-HSD

17β-HSD

21-hydroxylase* 21-hydroxylase* Aromatase Aromatase

Estrone

Cortisol

Εικόνα 1. Σχηματική αναπαράσταση της βιοσύνθεσης των στεροειδών στα επινε-φρίδια. (α) Οι συνεχείς γραμμές υποδηλώνουν τα κύρια μονοπάτια βιοσύνθεσης στεροειδών στα επινεφρίδια, ενώ οι διακεκομμένες γραμμές υποδηλώνουν κύρια μονοπάτια στις ωοθήκες και στους όρχεις αλλά επικουρικά μονοπάτια στα επινε-φρίδια. *: ελαττωμένη ενεργότητα ενζύμου οδηγεί σε Συγγενή Υπερπλασία των Επινεφριδίων. A: androstenedione, DHEA: dehydroepiandrosterone, 3β-HSD: 3β-hydroxysteroid dehydrogenase, 17β-HSD: 17β-hydroxysteroid dehydrogenase, SCC: cholesterol side-chain cleavage enzyme, StAR: steroidogenic regulatory protein. (β) Μονοπάτι βιοσύνθεσης κορτιζόλης στον φλοιό των επινεφριδίων.

1β

Mitochondrion Lipid Droplet Fatty acids

Endoplasmic Reticulum

Cortisol

Pregnenolone

P45017α

P450c21

Dehydrogenase & Isomerase

11- Deoxycortisol

Cholesterol

Pregnenolone

11- Deoxycortisol

Cortisol

Cholesterol

Esters

17α-OH Progesterone

17α-OH Progesterone P45011β

P450scc

Paediatriki 2009;72:161-173


163



καθώς και στα υπερκείμενα του υποθαλάμου κέντρα (1,2,7,8). Έτσι, η έκκριση των CRH και ACTH ανα-στέλλεται από τα γλυκοκορτικοειδή (Εικόνα 2). Η αρνητική αυτή παλίνδρομη ρύθμιση εξηγεί τις αυ-ξημένες συγκεντρώσεις ACTH που παρατηρούνται σε νόσο του Addison και τις χαμηλές συγκεντρώσεις ACTH σε αδένωμα των επινεφριδίων που εκκρίνει κορτιζόλη. Η αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση πραγ-ματοποιείται κυρίως διά μέσου του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών και αυτός είναι ένας από τους λόγους για τους οποίους ασθενείς με απενεργοποι-ητικές μεταλλάξεις του υποδοχέα των γλυκοκορτι-κοειδών παρουσιάζουν υπερέκκριση της ACTH. Επίσης, η ίδια αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση παρα-τηρείται και στις περιπτώσεις εξωγενούς χορήγη-σης κορτικοστεροειδών και εξαρτάται από τη δόση, τη δραστικότητα, τον χρόνο ημίσειας ζωής και τη διάρκεια χορήγησης των κορτικοστεροειδών (1,2).

Έκκριση και μεταβολισμός της κορτιζόληςΣε φυσιολογικά άτομα, η παραγωγή κορτιζόλης

κυμαίνεται μεταξύ 12-15 mg/m2/ημ. (1,2,9), ενώ σε παιδιά και εφήβους είναι χαμηλότερη στα 6-7 mg/m2/ημ. (10). Περισσότερο από το 90% της κορτιζό-λης που κυκλοφορεί στο αίμα είναι συνδεδεμένο με τη δεσμευτική σφαιρίνη των κορτικοστεροειδών (CBG), ενώ το υπόλοιπο 10% είναι ελεύθερο ή συν-δεδεμένο με την αλβουμίνη (11). Το ελεύθερο και συνδεδεμένο με την αλβουμίνη κλάσμα της κορτι-ζόλης αποτελεί τη βιολογικά δραστική ορμόνη. Όταν η συγκέντρωση της κορτιζόλης στο πλάσμα υπερβεί τα 20 μg/dL, παρατηρείται πλήρης κορε-

σμός της CBG και η πλεονάζουσα κορτιζόλη είναι βιολογικά δραστική.

Η σύνθεση της CBG πραγματοποιείται στο ήπαρ. Οι αυξημένες συγκεντρώσεις οιστρογόνων και θυρε-οειδικών ορμονών στο αίμα, η εγκυμοσύνη και η χο-ρήγηση αντισυλληπτικών σκευασμάτων συνοδεύο-νται από αυξημένες συγκεντρώσεις CBG, ενώ η υπερκορτιζολαιμία, και η ηπατική και νεφρική νόσος οδηγούν σε ελάττωση των συγκεντρώσεων της CBG (11-13). Σε φυσιολογική λειτουργία του άξονα υπο-θαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων, οι μεταβολές στη συγκέντρωση της CBG δεν επηρεάζουν συνήθως τις συγκεντρώσεις ελεύθερης κορτιζόλης στο αίμα.

Ο μεταβολισμός της κορτιζόλης πραγματοποιεί-ται κυρίως στο ήπαρ, και πολλά ένζυμα, όπως του κυττοχρώματος Ρ450, 5α/5β-αναγωγάση, 3α/3β-οξειδοαναγωγάση και 11β-υδροξυστεροειδική αφυ-δρογονάση, παίζουν σημαντικό ρόλο στον μεταβο-λισμό της κορτιζόλης (14-17). Επίσης, το ήπαρ είναι σημαντικός τόπος μετατροπής της κορτιζόνης σε κορτιζόλη, ενώ η αντίστροφη αντίδραση, η οποία αδρανοποιεί την κορτιζόλη, πραγματοποιείται στους νεφρούς (17,18).

Μοριακοί μηχανισμοί δράσης των γλυκοκορτικοειδών

Σε κυτταρικό επίπεδο, η δράση των γλυκοκορτι-κοειδών ασκείται διά μέσου μιας ενδοκυττάριας πρωτεΐνης, του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών (GR), ο οποίος δρα ως ορμονο-εξαρτώμενος μετα-γραφικός παράγοντας που ρυθμίζει την έκφραση γονιδίων-στόχων τα οποία απαντούν στα γλυκοκορ-τικοειδή (1,19,20). Ο ανθρώπινος υποδοχέας των γλυκοκορτικοειδών (hGR) ανήκει στην οικογένεια των υποδοχέων των στεροειδών ορμονών. Εναλλα-κτική συρραφή του γονιδίου του hGR στο εξόνιο 9 οδηγεί στη γένεση δύο εξαιρετικά ομόλογων ισο-μορφών, που ονομάζονται α και β. Ο υποδοχέας hGRα εκφράζεται σχεδόν σε όλους τους ιστούς και τα κύτταρα του ανθρώπινου σώματος, και αντιπρο-σωπεύει τον κλασικό υποδοχέα των γλυκοκορτικο-ειδών, ο οποίος δρα ως ορμονο-εξαρτώμενος μετα-γραφικός παράγοντας (1,19-21). Ο υποδοχέας hGRβ δεν συνδέεται με γλυκοκορτικοειδή, αντίθετα συν-δέεται με το αντιγλυκοκορτικοειδές RU486, και ασκεί επικρατούσα αρνητική δράση στον υποδοχέα hGRα, δηλαδή αναστέλλει τη μεταγραφική ικανότη-τα του hGRα με δοσο-εξαρτώμενο τρόπο (22,23) (Εικόνα 3α). Εκτός από τις δύο αυτές ισομορφές α και β του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών, πρό-σφατα περιγράφηκαν 8 επιπλέον διαφορετικές ισο-μορφές του υποδοχέα hGRα, οι οποίες διαφέρουν στο αμινοτελικό τους άκρο και οι οποίες παρουσιάζουν

CRH/AVP

ACTH

Aνδρογόνα

Aλδοστερόνη

Κορτιζόλη

(-)

(-)Yποθάλαμος

Yπόφυση

Επινεφρίδια

Εικόνα 2. Άξονας υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων.

164



διαφορές, τόσο στη μεταγραφική τους ικανότητα, όσο και στη μετακίνησή τους μεταξύ κυτταροπλά-σματος και πυρήνα (24).

Ο υποδοχέας των γλυκοκορτικοειδών αποτελεί-ται από τις ακόλουθες περιοχές (domains): α) την αμινο-τελική περιοχή (NTD, amino-terminal domain), η οποία εμπεριέχει μια περιοχή ενεργο-ποίησης της μεταγραφής ανεξάρτητη από την πρόσ-δεση στην ορμόνη, την AF-1 (activation function-1)· β) μια κεντρική περιοχή πρόσδεσης στο DNA (DBD, DNA-binding domain), διά μέσου της οποίας γίνε-ται η σύνδεση του υποδοχέα στο DNA και η οποία περιέχει επίσης αλληλουχίες σημαντικές για τη με-τακίνηση του υποδοχέα στον πυρήνα· γ) την περιο-χή αρμού (HR, hinge region), η οποία επιτρέπει στον διμερισμένο υποδοχέα να αλληλεπιδρά με πολλές διαφορετικές αλληλουχίες DNA σε διαφο-ρετικά γονίδια-στόχους και δ) μια καρβοξυτελική περιοχή ή περιοχή πρόσδεσης στην ορμόνη (LBD, ligand-binding domain), η οποία είναι υπεύθυνη για την αναγνώριση του προσδέτη (ορμόνης) και την

πρόσδεση του υποδοχέα σε αυτόν, και εμπεριέχει μια δεύτερη περιοχή ενεργοποίησης της μεταγρα-φής, την AF-2, όπως και αλληλουχίες σημαντικές για τον διμερισμό του υποδοχέα, τη μετακίνησή του στον πυρήνα, τη σύνδεσή του με τις πρωτεΐνες «heat shock» (hsps) και την αλληλεπίδρασή του με συνερ-γοποιητές (1,19-21) (Εικόνα 3β).

Σε απουσία ορμόνης, ο hGRα εντοπίζεται κυρί-ως στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων ως μέρος ενός πολυπρωτεϊνικού συμπλέγματος, το οποίο αποτελείται από hsp90, hsp70, ανοσοφυλλίνες και άλλες πρωτεΐνες (21). Έπειτα από πρόσδεσή του με την ορμόνη, ο ενεργοποιημένος υποδοχέας αποχω-ρίζεται από το πολυπρωτεϊνικό αυτό σύμπλεγμα, ομοδιμερίζεται και μετακινείται στον πυρήνα του κυττάρου, όπου συνδέεται σαν ομοδιμερές με τα στοιχεία απόκρισης των γλυκοκορτικοειδών (GREs), τα οποία βρίσκονται στους εκκινητές γονιδίων-στόχων. Έτσι, ο hGRα ρυθμίζει την έκφραση γονιδί-ων που απαντούν στα γλυκοκορτικοειδή θετικά ή αρνητικά, ανάλογα με την αλληλουχία των GREs και

Εικόνα 3. (α) Δομή του γονιδίου και της πρωτεΐνης του ανθρώπινου υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών (hGR). (β) Λειτουργικές περιοχές του ανθρώπινου υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών (hGR). (γ) Μετακίνηση του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών στον πυρήνα έπειτα από πρόσδεση στην ορμόνη. (δ) Αλληλεπίδραση του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών με συνεργοποιητές και παράγοντες αναδιάρθρω-σης της χρωματίνης. AF: Activation function, CBP: cAMP-responsive element-binding protein (CREB)-binding protein, DBD: DNA-binding domain, DRIP: vitamin D receptor-interacting protein, GREs: glucocorticoid response elements, hGR: human glucocorticoid receptor, HR: hinge region, HSPs: heat shock proteins, LBD: ligand-binding domain, NL: Nuclear localization signal, p/CAF = p300/CBP-associated factor, SWI/SNF: mating-type switching/sucrose non-fermenting, TF: transcription factor, TFREs: transcription factor responsive elements, TRAP: thyroid hormone receptor-associated protein.

Nucleus

Cytoplasm

HSPs

GREs

Ligand

Export

GR Import

Assembly

Ligand Binding

TF

TFREs

3γ

AF-1

AF-2

SWI/SNFDRIP/TRAP

Histone Acetyltransferases

p300/CBP

p160 p/CAF

AF-1

Coactivation

Chromatin modulation

RNA polymerase II

Transcription InitiationComplex

TranscriptionGREs

GR GR

3γ 3δ

cDNA hGRα

cDNA hGRβ

hGRα

Exon

hGRβ

1 2 34 5 6 78 9α

TGA, βATGNTD DBD

TGA, αLBD

1LBDHR

420 488 777 527 727

1 420 488 742527 727NTD DBD LBDHR

1 2 3 4 5 6 7 8 9α 9β

NTD DBD

1 2 34 5 6 78 9β

hGRα NTD DBD LBDHR

1 420 488 777527

777456Διμερισμός

777NL1

NL2

479 506

526

Μετακίνηση στον Πυρήνα

77 262

526 556

Μεταγραφική Ενεργότητα

AF-1

AF-2 753 768

653568Πρόσδεση στις HSPs

A/B C D E3α 3β

165



το φάσμα του εκκινητή. Ο υποδοχέας μπορεί επί-σης να μεταβάλει την έκφραση γονιδίων σαν μονο-μερές και ανεξάρτητα από τα GREs, διά μέσου φυσι-κής αλληλεπίδρασης με άλλους μεταγραφικούς πα-ράγοντες, όπως η πρωτεΐνη ενεργοποίησης-1 (AP-1, activator protein-1) και ο πυρηνικός παράγοντας-κΒ (NF-κB, nuclear factor--κB) (21) (Εικόνα 3γ).

Μετά τον ομοδιμερισμό και την πρόσδεση στα GREs και προκειμένου να ενεργοποιήσει τη μετα-γραφή, ο hGR χρησιμοποιεί τις δύο περιοχές με εγ-γενή λειτουργία ενεργοποίησης της μεταγραφής, AF-1 και AF-2, ως επιφάνειες στις οποίες προσελ-κύονται συνεργοποιητές [p160, p300/cyclic AMP-response element (CRE)-binding protein (CBP) and p300/CBP-associated factor (p/CAF)], παράγοντες αναδιάρθρωσης της χρωματίνης [switching sucrose nonfermenting (SWI/SNF), vitamin D receptor-interacting protein (DRIP)/thyroid hormone receptor-associated protein (TRAP)], όπως επίσης και γενικοί μεταγραφικοί παράγοντες (GTFs), οι

οποίοι βοηθούν στο τοπικό ξετύλιγμα του DNA και επιτρέπουν στην RNA-πολυμεράση II και συνοδoί πρωτεΐνες να οδηγήσουν στην έναρξη της μεταγρα-φής (25,26) (Εικόνα 3δ).

Εκτός από τις κλασικές γονιδιακές δράσεις των γλυκοκορτικοειδών, οι οποίες ολοκληρώνονται μέ-σα σε ώρες και αναστέλλονται από αναστολείς της μεταγραφής ή μετάφρασης, όπως η ακτινομυκίνη και η κυκλοεξαμίδη, οι ορμόνες αυτές ασκούν και ταχείες δράσεις, οι οποίες πραγματοποιούνται μέσα σε λεπτά ή δευτερόλεπτα, και χαρακτηρίζονται ως μη γονιδιακές δράσεις (27). Οι μη γονιδιακές δρά-σεις των γλυκοκορτικοειδών φαίνεται ότι ασκούνται από μεμβρανικούς υποδοχείς και δεν αναστέλλο-νται από αναστολείς της μεταγραφής ή μετάφρα-σης. Παραδείγματα μη γονιδιακών δράσεων αποτε-λούν: η αρνητική παλίνδρομη ρύθμιση στο επίπεδο της πρόσθιας υπόφυσης (και πιθανόν του υποθαλά-μου) και συγκεκριμένα, η καταστολή της έκκρισης της ACTH έπειτα από αύξηση της συγκέντρωσης

Εικόνα 3. (α) Μεταλλάξεις του γονιδίου του ανθρώπινου υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών, οι οποίες οδηγούν σε ελάττωση της ευαι-σθησίας των ιστών στα γλυκοκορτικοειδή. (β) Πολυμορφισμοί του γονιδίου του ανθρώπινου υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών και συ-νοδές κλινικές εκδηλώσεις.

Αντίσταση στα γλυκοκορτικοειδή Υπερευαισθησία στα γλυκοκορτικοειδή

� ↓ Ευαισθησία στα γλυκοκορτικοειδή � ↑ Ευαισθησία στα γλυκοκορτικοειδή� ↓ Ινσουλίνη νηστείας � ↑ Λιπώδης ιστός, ↓ Μυϊκός ιστός�� ↑ Ευαισθησία στην ινσουλίνη � ↓ BMD� ↓ Ολική και LDL χοληστερόλη � ↑ Ολική χοληστερόλη και τριγλυκερίδια� ↓ CRP � ↑ Κίνδυνος στεφανιαίας νόσου� ↓ Κίνδυνος άνοιας� ↑ Προσδόκιμο επιβίωσης

ER22/23EK N363S D401H BclI

321

hGR Gene 1 6542 7 83 94β

TGA, βATG

NTD DBD

TGA, α

LBD

1 2 3 4 5 6 7 8 9α 9β

2054A>TD641V

2317G>AV729I

1808T>AI559N

delASplice

1844C>TV571A

2035G>AG679S

1430G>AR477H

2318T>CL773P

2373T>GI747M

2209T>GF737L

4α

166



των γλυκοκορτικοειδών, η ενεργοποίηση της ενδο-θηλιακής συνθάσης του οξειδίου του αζώτου (ΝΟ), η αγγειοδιαστολή και προστασία του καρδιαγγεια-κού συστήματος σε ισχαιμία, όπως και κάποιες ανο-σοκατασταλτικές δράσεις (27).

Μεταβολές σε οποιονδήποτε από αυτούς τους μοριακούς μηχανισμούς δράσης του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών οδηγεί σε μεταβολή της ευαι-σθησίας των ιστών στα γλυκοκορτικοειδή, η οποία μπορεί να πάρει τη μορφή της Αντίστασης στα Γλυκο-κορτικοειδή ή της Υπερευαισθησίας στα Γλυκοκορτικο-ειδή και μπορεί να συνοδεύεται από σημαντικού βαθμού νοσηρότητα.

Χαρακτηριστικό παράδειγμα γενικευμένης αντίστασης στα γλυκοκορτικοειδή αποτελεί το σύνδρομο της Πρωτοπαθούς Γενικευμένης Αντί-στασης στα Γλυκοκορτικοειδή (28). Η μοριακή βά-ση του συνδρόμου αυτού έχει αποδοθεί σε μεταλ-λάξεις του γονιδίου του hGR, οι οποίες τροποποι-ούν τους μοριακούς μηχανισμούς δράσης του υπο-δοχέα και μεταβάλλουν έτσι την ευαισθησία των ιστών στα γλυκοκορτικοειδή (28) (Εικόνα 4α). Εκτός από τις μεταλλάξεις αυτές, έχουν περιγρα-φεί και πολυμορφισμοί του γονιδίου του hGR, οι οποίοι επίσης μεταβάλλουν την ευαισθησία των ιστών στα γλυκοκορτικοειδή. Οι πολυμορφισμοί αυτοί βρίσκονται στο αμινο-τελικό άκρο της πρω-τεΐνης και κυρίως στο εξόνιο 2 του γονιδίου. Οι πο-λυμορφισμοί ER22/23EK συνοδεύονται από ελατ-τωμένη ευαισθησία στα γλυκοκορτικοειδή και άτο-μα που φέρουν τους πολυμορφισμούς αυτούς πα-ρουσιάζουν ελαττωμένες συγκεντρώσεις ινσουλί-νης νηστείας, αυξημένη ευαισθησία στην ινσουλί-νη, ελαττωμένες συγκεντρώσεις ολικής χοληστε-ρόλης, LDL χοληστερόλης και CRP, μειωμένο κίν-δυνο άνοιας στην τρίτη ηλικία και αυξημένο προσ-δόκιμο επιβίωσης (29-31). Από την άλλη πλευρά, οι πολυμορφισμοί N363S, D401H και Bcl Ι χαρα-κτηρίζονται από αυξημένη ευαισθησία στα γλυκο-κορτικοειδή, αύξηση του λιπώδους ιστού και ελάτ-τωση του μυϊκού ιστού, χαμηλή οστική πυκνότητα (BMD), αυξημένες συγκεντρώσεις ολικής χολη-στερόλης και τριγλυκεριδίων και αυξημένο κίνδυ-νο στεφανιαίας νόσου (29,32-36) (Εικόνα 4β).

Δράσεις των γλυκοκορτικοειδών Αύξηση και ανάπτυξη: Αν και η μικρή αύξηση των

συγκεντρώσεων της κορτιζόλης ασκεί διεγερτική δράση στην έκκριση της αυξητικής ορμόνης (GH) λόγω αύξησης των επιπέδων του αγγελιοφόρου ρι-βονουκλεϊκού οξέος (mRNA, messenger ribonucleic acid) της GH, καθώς και αύξησης της έκφρασης του γονιδίου της GH (37), η σημαντικού βαθμού χρόνια

υπερκορτιζολαιμία οδηγεί σε ελάττωση της έκκρι-σης της GH και καθυστέρηση της σωματικής αύξη-σης (38-40), ελάττωση της απάντησης της GH σε εξωγενή ερεθίσματα (41,42) και αναστολή των δρά-σεων του ινσουλινόμορφου αυξητικού παράγοντα Ι (IGF-I), όπως και άλλων αυξητικών παραγόντων στους ιστούς στόχους (38,39,43).

Τα γλυκοκορτικοειδή παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη του εμβρύου και στην ωρίμαν-ση των πνευμόνων γιατί διεγείρουν τη σύνθεση και την απελευθέρωση πρωτεϊνών του επιφανειοδρα-στικού παράγοντα (SP-A, SP-B, SP-C) (44,45). Πο-ντίκια που δεν εκφράζουν τον GR (GR-/- knock-out mice) παρουσιάζουν ατελεκτασικές βλάβες στους πνεύμονες και πεθαίνουν νωρίς (μερικές ώρες) με-τά τη γέννηση λόγω αναπνευστικής ανεπάρκειας (46). Τα γλυκοκορτικοειδή διεγείρουν επίσης το έν-ζυμο φαινυλαιθανολαμίνη Ν-μεθυλτρανσφεράση (phenylethanolamine-N-methyltransferase), το οποίο μετατρέπει την νορεπινεφρίνη σε επινεφρίνη στον μυελό των επινεφριδίων. Τα ποντίκια που δεν εκφράζουν τον GR δεν αναπτύσσουν τον μυελό των επινεφριδίων.

Χαρακτηριστικά παραδείγματα των δράσεων αυ-τών των γλυκοκορτικοειδών αποτελούν τα παιδιά με σύνδρομο Cushing, τα οποία παρουσιάζουν ση-μαντική επιβράδυνση της σωματικής αύξησης και αποκτούν τελικό ανάστημα το οποίο είναι 7,5-8,0 cm χαμηλότερο από το προβλεπόμενο ύψος τους (38). Επίσης, οι ασθενείς με την κλασική μορφή της Συγγενούς Υπερπλασίας των Επινεφριδίων παρου-σιάζουν σημαντικά χαμηλότερες συγκεντρώσεις επινεφρίνης (αδρεναλίνης) στο πλάσμα και στα ού-ρα συγκριτικά με φυσιολογικά άτομα, γεγονός που οφείλεται σε διαταραχές της ανάπτυξης του μυελού των επινεφριδίων, οι οποίες οδηγούν σε ελαττωμέ-νη παραγωγή κατεχολαμινών και των μεταβολιτών τους (47,48).

Θυρεοειδική λειτουργία και αναπαραγωγή: Τα γλυκοκορτικοειδή καταστέλλουν τον θυρεοειδικό άξονα, πιθανόν λόγω απευθείας δράσης στην έκκρι-ση της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) (1,49,50). Επιπλέον, αναστέλλουν τη δράση της 5-αποϊωδι-νάσης, η οποία καταλύει τη μετατροπή της θυροξί-νης (Τ4) σε τριιωδοθυρονίνη (Τ3). Τα γλυκοκορτι-κοειδή, επίσης, καταστέλλουν την έκκριση της ορ-μόνης έκλυσης των γοναδοτροπινών (GnRH) και κατά συνέπεια οδηγούν σε ελάττωση των συγκε-ντρώσεων της ωχρινοτρόπου (LH) και ωοθυλακιο-τρόπου (FSH) ορμόνης (1,49,50).

Μεταβολισμός υδατανθράκων, πρωτεϊνών και λι-πιδίων: Τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν τις συγκε-ντρώσεις της γλυκόζης στο πλάσμα διά μέσου της

167



δράσης τους στον μεταβολισμό του γλυκογόνου, πρωτεϊνών και λιπιδίων. Στο ήπαρ, τα γλυκοκορτι-κοειδή διεγείρoυν την εναπόθεση γλυκογόνου μέσω αύξησης της ενεργότητας της συνθάσης γλυκογό-νου και ελάττωσης της ενεργότητας της φωσφορυ-λάσης του γλυκογόνου (1). Η απελευθέρωση γλυκό-ζης από το ήπαρ αυξάνει λόγω ενεργοποίησης ενζύ-μων που συμμετέχουν στην γλυκονεογένεση, όπως της 6-φωσφορικής γλυκόζης και της φωσφοενολο-πυροσταφυλικής καρβοξυκινάσης. Στους περιφερι-κούς ιστούς, όπως στον μυϊκό και λιπώδη ιστό, τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλλoυν την πρόσληψη και χρησιμοποίηση της γλυκόζης. Στον λιπώδη ιστό ενεργοποιείται η λιπόλυση, οδηγώντας σε απελευ-θέρωση ελεύθερων λιπαρών οξέων στην κυκλοφο-ρία του αίματος, αύξηση των συγκεντρώσεων της ολικής χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων και ελάττωση της HDL χοληστερόλης. Τα γλυκοκορτι-κοειδή επίσης, διαμεσολαβούν για τη δράση άλλων ορμονών, όπως οι κατεχολαμίνες και η γλυκαγόνη, με αποτέλεσμα να προκαλείται ινσουλινοαντοχή και αύξηση των συγκεντρώσεων της γλυκόζης σε βάρος του καταβολισμού των πρωτεϊνών και λιπιδίων (1).

Τα γλυκοκορτικοειδή διεγείρουν τη διαφοροποί-ηση των λιποκυττάρων και προάγουν τη λιπογένεση διά μέσου ενεργοποίησης της μεταγραφής σημαντι-κών γονιδίων, όπως η λιποπρωτεϊνική λιπάση, η αφυδρογονάση της 3-φωσφορικής γλυκερόλης και η λεπτίνη (1). Η χρόνια υπερκορτιζολαιμία επιτείνει την εναπόθεση σπλαχνικού (κεντρικού, κοιλιακού) λίπους και οδηγεί στις κλινικές εκδηλώσεις χαρα-κτηριστικές του συνδρόμου Cushing. Η χαρακτηρι-στική αυτή σπλαχνική παχυσαρκία είναι πιθανόν να οφείλεται σε αυξημένη έκφραση των υποδοχέων των γλυκοκορτικοειδών, όπως και της 11β-υδροξυστεροειδικής αφυδρογονάσης τύπου 1 (11β-HSD1) στον σπλαχνικό σε σύγκριση με τον υποδό-ριο λιπώδη ιστό (1).

Δέρμα, μυϊκός ιστός και συνδετικός ιστός: Τα γλυ-κοκορτικοειδή ασκούν καταβολικές δράσεις στους μυς, το δέρμα και τον συνδετικό ιστό. Στο δέρμα και στον συνδετικό ιστό, τα γλυκοκορτικοειδή αναστέλ-λουν τη διαίρεση των κυττάρων της επιδερμίδας και τη σύνθεση DNA και ελαττώνουν τη σύνθεση και παραγωγή κολλαγόνου. Στον μυϊκό ιστό, τα γλυκο-κορτικοειδή ελαττώνουν την ευαισθησία στην ιν-σουλίνη, προκαλούν ατροφία (αλλά όχι νέκρωση) των μυϊκών ινών και ελαττώνουν τη σύνθεση των πρωτεϊνών (1). Επίσης, τα γλυκοκορτικοειδή ανα-στέλλουν τη λειτουργία των οστεοβλαστών και στη δράση τους αυτή οφείλεται η οστεοπενία και η οστεοπόρωση που χαρακτηρίζει καταστάσεις χρόνι-ας υπερκορτιζολαιμίας. Τα γλυκοκορτικοειδή προ-

καλούν αρνητικό ισοζύγιο ασβεστίου γιατί αναστέλ-λουν την απορρόφηση ασβεστίου από το έντερο και αυξάνουν την έκκριση ασβεστίου από τους νεφρούς. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της έκκρισης της παραθορμόνης (1).

Ομοιόσταση ύδατος και ηλεκτρολυτών και έλεγ-χος της αρτηριακής πίεσης: Τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν την αρτηριακή πίεση με ένα πλήθος μη-χανισμών που σχετίζονται με τις δράσεις τους στους νεφρούς και στα αγγεία. Στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων, τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν την ευαι-σθησία σε αγγειοσυσταλτικούς παράγοντες, όπως είναι οι κατεχολαμίνες και η αγγειοτενσίνη ΙΙ, ενώ ελαττώνουν την αγγειοδιαστολή που προκαλείται από το οξείδιο του αζώτου (1). Επίσης αυξάνουν τη σύνθεση του αγγειοτενσινογόνου. Στους νεφρούς και ανάλογα με τη δράση της 11β-HSD2, η κορτιζό-λη δρα στα άπω εσπειραμένα σωληνάρια και επιφέ-ρει κατακράτηση νατρίου (Νa) και απώλεια καλίου (Κ), δράσεις που προκαλούνται από τον υποδοχέα των αλατοκορτικοειδών (MR) (1,17). Οπουδήποτε αλλού κατά μήκος του νεφρώνα, τα γλυκοκορτικοει-δή αυξάνουν τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης, τη μετακίνηση Νa στα επιθηλιακά κύτταρα των εγ-γύς εσπειραμένων σωληναρίων και την απέκκριση ύδατος. Το γεγονός αυτό οφείλεται σε ανταγωνισμό της δράσης της βαζοπρεσσίνης και εξηγεί την υπο-νατριαιμία λόγω κατακράτησης ύδατος που παρα-τηρείται σε ασθενείς με γλυκοκορτικοειδική ανε-πάρκεια (1).

Αντιφλεγμονώδεις και ανοσοκατασταλτικές δρά-σεις: Τα γλυκοκορτικοειδή έχουν σημαντικές αντι-φλεγμονώδεις και ανοσοκατασταλτικές δράσεις και στις δράσεις τους αυτές στηρίχθηκε η δημιουργία φαρμακευτικών σκευασμάτων για τη θεραπεία πολ-λών αυτοάνοσων και φλεγμονωδών παθήσεων (1,49-52). Στο περιφερικό αίμα, τα γλυκοκορτικοειδή ελαττώνουν αιφνίδια τον αριθμό των λεμφοκυττά-ρων (Τ>Β) λόγω επανακατανομής τους από τον εν-δαγγειακό χώρο στον σπλήνα, τους λεμφαδένες και τον μυελό των οστών. Αντίθετα, ο αριθμός των ου-δετερόφιλων αυξάνει ύστερα από χορήγηση γλυκο-κορτικοειδών, ενώ ο αριθμός των εωσινόφιλων ελαττώνεται (1,49-52).

Οι ανοσολογικές δράσεις των γλυκοκορτικοει-δών περιλαμβάνουν άμεσες δράσεις στα Τ και Β λεμφοκύτταρα, οι οποίες περιλαμβάνουν τη σύνθε-ση ανοσοσφαιρινών και τη διέγερση της απόπτωσης των λεμφοκυττάρων. Η αναστολή της σύνθεσης των κυτοκινών από τα λεμφοκύτταρα πραγματοποιείται μέσω αναστολής του NF-κB (1,49-52). Ο NF-κB παί-ζει καθοριστικό ρόλο στο να προάγει τη μεταγραφή των γονιδίων των κυτοκινών. Τα γλυκοκορτικοειδή

168

συνδέονται απευθείας με τον NF-κB και παρεμπο-δίζουν τη μετακίνησή του στον πυρήνα, ενώ ταυτό-χρονα προάγουν τη σύνθεση του ΙκΒ, ενός αναστο-λέα του NF-κB, ο οποίος δεσμεύει τον NF-κB στο κυτταρόπλασμα, παρεμποδίζοντας έτσι τη δράση του (1,53).

Από την άλλη πλευρά, οι προφλεγμονώδεις κυ-τοκίνες, όπως οι IL-1, IL-6 και TNF-α, αυξάνουν την έκκριση της ACTH, είτε άμεσα είτε έμμεσα, με το να επαυξάνουν την δράση της CRH. Το γεγονός αυτό εξηγεί την απάντηση του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων σε φλεγμονώδη ερεθίσμα-τα και αποτελεί χαρακτηριστικό παράδειγμα αλλη-λεπίδρασης μεταξύ ενδοκρινικού και ανοσολογικού συστήματος. Επίσης, το φυσικό (σωματικό) στρες αυξάνει την έκκριση της ACTH και κορτιζόλης διά μέσου κεντρικής δράσης που προκαλείται από την CRH και AVP. Έτσι, η έκκριση της κορτιζόλης αυξά-νει σε απάντηση στον πυρετό, χειρουργικές επεμ-βάσεις, εγκαύματα, υπογλυκαιμία, υπόταση και άσκηση. Σε όλες αυτές τις περιπτώσεις η αύξηση της κορτιζόλης θεωρείται φυσιολογική αντιρυθμι-στική απάντηση στο στρες (1).

Κεντρικό νευρικό σύστημα: Κλινικές παρατηρή-σεις σε ασθενείς με υπερέκκριση ή ανεπάρκεια γλυ-κοκορτικοειδών δείχνουν ότι ο εγκέφαλος είναι ση-μαντικός στόχος των ορμονών αυτών. Τόσο οι υπο-δοχείς των γλυκοκορτικοειδών, όσο και οι υποδοχείς των αλατοκορτικοειδών εκφράζονται σε συγκεκριμέ-νες περιοχές του εγκεφάλου, όπως στον ιππόκαμπο, τον υποθάλαμο, την παρεγκεφαλίδα και τον φλοιό του εγκεφάλου (1,54). Τα γλυκοκορτικοειδή προκα-λούν θάνατο των νευρώνων, κυρίως στον ιππόκαμπο και στο γεγονός αυτό οφείλεται το επιστημονικό εν-διαφέρον σχετικά με τον ρόλο που παίζουν τα γλυκο-κορτικοειδή στις γνωστικές λειτουργίες, στη μνήμη, καθώς και σε νευροεκφυλιστικές παθήσεις, όπως η νόσος Alzheimer. Στα μάτια, τα γλυκοκορτικοειδή αυξάνουν την ενδοφθάλμια πίεση (1,55).

Γαστρεντερικό σύστημα: Η χρόνια χορήγηση γλυ-κοκορτικοειδών αυξάνει τον κίνδυνο ανάπτυξης έλ-κους του στομάχου ή του δωδεκαδακτύλου, όπως και παγκρεατίτιδας με λιπώδη νέκρωση (1). Ο GR εκ-φράζεται σε όλον τον γαστρεντερικό σωλήνα, ενώ ο MR στο άπω κόλον και οι υποδοχείς αυτοί διαμεσο-λαβούν για τις δράσεις των γλυκοκορτικοειδών στη μετακίνηση ιόντων στα επιθηλιακά κύτταρα (1).

Θεραπευτική χρήση των γλυκοκορτικοειδώνΦυσικά και συνθετικά γλυκοκορτικοειδή χρησι-

μοποιούνται για τη θεραπεία τόσο ενδοκρινικών όσο και μη ενδοκρινικών παθήσεων. Στην πράξη της ενδοκρινολογίας, τα γλυκοκορτικοειδή χρησι-

μοποιούνται για τη διάγνωση και διερεύνηση της αιτιολογίας του συνδρόμου Cushing, τη θεραπεία υποκατάστασης σε επινεφριδιακή ανεπάρκεια ή έλ-λειψη της ACTH και τη θεραπεία της Συγγενούς Υπερπλασίας των Επινεφριδίων. Σε ασθενείς με φυ-σιολογική λειτουργία των επινεφριδίων, φαρμακο-λογικές δόσεις γλυκοκορτικοειδών χορηγούνται για τη θεραπεία πλήθους ασθενειών, όπως φλεγμονώ-δεις, αλλεργικές και ανοσολογικές παθήσεις. Παρα-δείγματα παθήσεων που απαιτούν θεραπεία με γλυ-κοκορτικοειδή αναφέρονται στον Πίνακα 1 (1,56).

Οι ισοδύναμες αντιφλεγμονώδεις δόσεις των κορ-τικοστεροειδών φαίνονται στον Πίνακα 2. Όταν θέ-λουμε να συγκρίνουμε τη σχετική δραστικότητα/αποτελεσματικότητα των γλυκοκορτικοειδών ως προς την αντιφλεγμονώδη τους δράση, θα πρέπει να έχουμε υπ’ όψιν ότι η υψηλή γλυκοκορτικοειδική δράση είναι προτιμότερη όταν συνοδεύεται από χα-μηλή αλατοκορτικοειδική δράση, γιατί επιτρέπει τη χορήγηση υψηλών δόσεων γλυκοκορτικοειδών χωρίς να προκαλείται κατακράτηση Νa και ύδατος (56).

Η υδροκορτιζόνη και η κορτιζόνη είναι ιδανικά σκευάσματα για τη θεραπεία υποκατάστασης σε ανεπάρκεια του φλοιού των επινεφριδίων. Ωστόσο, η σχετικά υψηλή αλατοκορτικοειδική τους δράση και η κατακράτηση ύδατος που προκαλούν, τις κα-θιστούν ακατάλληλες για θεραπεία καταστολής


Πίνακας 1. Θεραπευτικές Ενδείξεις Γλυκοκορτικοειδών

Παθήσεις Παραδείγματα

Αλλεργικές αγγειονευρωτικό οίδημα, άσθμα, ουρτικάρια

Ενδοκρινικές συγγενής υπερπλασία των επινεφριδίων, Addison’s, έλλειψη ACTH

Γαστρεντερικές φλεγμονώδεις παθήσεις του εντέρου, χρόνια ενεργός ηπατίτιδα, μεταμόσχευση ήπατος

Αιματολογικές λευχαιμία, λέμφωμα, αιμολυτική αναιμία, ιδιοπαθής θρομβοπενική πορφύρα

Λοιμώξεις μηνιγγιτιδοκοκκική μηνιγγίτιδα, σηπτικό shock

Μυϊκές μυασθένεια Gravis, ρευματική πολυμυαλγία

Νευρολογικές εγκεφαλικό οίδημα, αυξημένη ενδοκρανιακή πίεση

Οφθαλμολογικές επιπεφυκίτιδα, οπτική νευρίτιδα, ιριδοκυκλίτιδα

Νεφρικές νεφρωσικό σύνδρομο, αγγειίτιδες, μεταμόσχευση νεφρών

Αναπνευστικές άσθμα, σαρκοείδωση, φυματίωση, σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας

Ρευματολογικές συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, οζώδης πολυαρτηρίτιδα, ρευματοειδής αρθρίτιδα

Δέρμα ατοπική δερματίτιδα, πέμφιγα


169



μακροπρόθεσμα. Επίσης, η υδροκορτιζόνη μπορεί να χορηγηθεί ενδοφλέβια, βραχυπρόθεσμα, για την επείγουσα αντιμετώπιση κάποιων παθήσεων. Η σχε-τικά μέτρια αντιφλεγμονώδης δράση που έχει η υδροκορτιζόνη την καθιστά χρήσιμη ως τοπικό κορ-τικοστεροειδές για την αντιμετώπιση ήπιων φλεγμο-νωδών παθήσεων του δέρματος (1,56). Η πρεδνιζο-λόνη έχει κυρίως γλυκοκορτικοειδική δράση και είναι το κορτικοστεροειδές που χρησιμοποιείται πιο συ-χνά σε θεραπεία από το στόμα για την καταστολή πολλών παθήσεων που απαιτούν μακροχρόνια θερα-πεία. Η βηταμεθαζόνη και δεξαμεθαζόνη έχουν υψηλή γλυκοκορτικοειδική δράση και αμελητέα αλα-τοκορτικοειδική δράση και για τον λόγο αυτό είναι ιδιαίτερα κατάλληλες για θεραπεία με υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών σε παθήσεις που δεν επιθυμούμε την κατακράτηση υγρών (π.χ. εγκεφαλικό οίδημα). Επίσης, η βηταμεθαζόνη και δεξαμεθαζόνη έχουν μακρά διάρκεια βιολογικής δράσης, γεγονός που τις κάνει κατάλληλες για θεραπεία παθήσεων που απαι-τούν καταστολή της έκκρισης της ACTH (π.χ. Συγγε-νής Υπερπλασία των Επινεφριδίων στην οποία η κα-ταστολή της ACTH δεν μπορεί να επιτευχθεί με θε-ραπεία με υδροκορτιζόνη) (1,56).

Ανεπιθύμητες ενέργειες των γλυκοκορτικοειδών

Η χρόνια θεραπεία με φαρμακολογικές δόσεις γλυκοκορτικοειδών έχει πολλές ανεπιθύμητες ενέρ-γειες, οι οποίες κυμαίνονται από καταστολή του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων και σύνδρομο Cushing, μέχρι λοιμώξεις και διαταρχές της νόησης και συμπεριφοράς. Παράγοντες που επηρεάζουν τις θεραπευτικές δράσεις και τις ανεπι-θύμητες ενέργειες των γλυκοκορτικοειδών περι-λαμβάνουν τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του σκευάσματος, την ημερήσια δόση, τον χρόνο χορή-γησής τους κατά τη διάρκεια του 24ώρου, τη διάρ-κεια της θεραπείας, όπως και τις μεταξύ ασθενών διαφορές στον μεταβολισμό των γλυκοκορτικοει-

δών. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες αναγρά-φονται στον Πίνακα 3 (1,56).

Καταστολή του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων

Όπως η ενδογενής κορτιζόλη, έτσι και τα συνθε-τικά γλυκοκορτικοειδή καταστέλλουν τον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων με τρόπο που είναι ανάλογος της δόσης και της διάρκειας θε-ραπείας. Κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με γλυκοκορτικοειδή, αναπτύσσεται ατροφία των επινεφριδίων, η οποία μπορεί να επιμείνει για χρό-νια μετά τη διακοπή της θεραπείας. Για να διαπι-στώσουμε κατά πόσο υπάρχει καταστολή των επι-νεφριδίων πρέπει να πραγματοποιήσουμε τη δοκι-μασία πρόκλησης με χαμηλή δόση ACTH (low-dose synacthen test). Η διακοπή των στεροειδών έπειτα από μακροχρόνια χορήγηση πρέπει να γίνει σταδια-κά, γιατί η απότομη διακοπή τους μπορεί να οδηγή-σει σε γλυκοκορτικοειδική ανεπάρκεια, υπόταση και θάνατο. Σταδιακή ελάττωση και διακοπή των στεροειδών θα πρέπει να γίνεται σε ασθενείς, στους οποίους χορηγήθηκε: α) πρόσφατη επαναλαμβανό-μενη θεραπεία με στεροειδή διάρκειας μεγαλύτερης των 2 εβδομάδων κάθε φορά· β) μικρής διάρκειας θεραπεία με στεροειδή σε χρονικό διάστημα μικρό-τερο από 1 χρόνο μετά τη διακοπή μακροχρόνιας θεραπείας με στεροειδή· γ) πρεδνιζολόνη (ή ισοδύ-ναμο) σε δόση μεγαλύτερη από 40 mg ημερησίως· δ) θεραπεία με στεροειδή διάρκειας μεγαλύτερης από 3 εβδομάδες (1).

Σε ασθενείς που λαμβάνουν χρόνια θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή και παρουσιάζουν καταστολή του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων, συνιστάται προσωρινή αύξηση της δόσης των κορτι-κοστεροειδών κατά τη διάρκεια εμπύρετων νοσημά-των, τραυματισμών ή χειρουργικών επεμβάσεων. Επο-μένως, οι αναισθησιολόγοι θα πρέπει να είναι ενημε-ρωμένοι σχετικά με το ότι οι ασθενείς αυτοί βρίσκο-νται σε μακροχρόνια θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή

Πίνακας 2. Ισοδύναμες αντιφλεγμονώδεις δόσεις κορτικοστεροειδών*

Ισοδύναμη δόση Κατακράτηση Νa Χρόνος ημίσειας Βιολογικός χρόνος ζωής πλάσματος (min) ημίσειας ζωής (ώρες)

Prednisolone 5 mg 0,75 90 18-36• Hydrocortisone 20 mg 1 60-80 8-12• Cortisone acetate 25 mg 80-118 8-12• Betamethasone 750 μg 0 300 36-54• Dexamethasone 750 μg 0 200 36-54• Methylprednisolone 4 mg 0,5 180 18-36• Triamcinolone 4 mg 225 30 18-36• Hydrocortisone 20 mg 1 60-80 8-12

*Προσαρμογή από τη βιβλιογραφική αναφορά 56.

170



για να καλύψουν τους ασθενείς περιεγχειρητικά με υδροκορτιζόνη, έτσι ώστε να αποφευχθεί η απότο-μη πτώση της αρτηριακής πίεσης κατά την αναισθη-σία ή την άμεση μετεγχειρητική περίοδο. Επίσης, οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει να φορούν Alert Bracelet και να έχουν πάντα μαζί τους την κάρτα θεραπείας με στεροειδή, στην οποία θα αναγράφεται η θερα-πεία που παίρνουν, όπως και ενέσιμη υδροκορτιζό-νη για επείγουσες περιπτώσεις (1,56).

ΛοιμώξειςΗ μακροχρόνια θεραπεία με φαρμακολογικές δό-

σεις γλυκοκορτικοειδών αυξάνει τόσο την προδιάθε-ση σε λοιμώξεις, όσο και τη βαρύτητα των λοιμώξε-ων. Σοβαρές λοιμώξεις, όπως η σηψαιμία ή η φυματί-ωση μπορεί να εξελιχθούν σε σημαντικό βαθμό πριν να γίνουν αντιληπτές. Σε ό,τι αφορά την ανεμευλο-γιά, εάν οι ασθενείς αυτοί δεν νόσησαν από ανεμευ-

λογιά θα πρέπει να θεωρείται ότι βρίσκονται σε αυξη-μένο κίνδυνο για τη νόσο. Κλινικές εκδηλώσεις περι-λαμβάνουν πνευμονία, ηπατίτιδα και διάχυτη ενδαγ-γειακή πήξη, ενώ το εξάνθημα μπορεί να μην είναι ιδιαίτερα έκδηλο. Ασθενείς που δεν έχουν ανοσία και βρίσκονται σε θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή ή δια-νύουν το πρώτο τρίμηνο από τη διακοπή της θερα-πείας με γλυκοκορτικοειδή, θα πρέπει να πάρουν την ειδική ανοσοσφαιρίνη μέσα σε 3 ημέρες από την έκ-θεση στον ιό και όχι αργότερα από 10 μέρες. Επίσης, ασθενείς που έρχονται σε επαφή με άτομα που έχουν ιλαρά μπορεί να χρειαστούν ενδομυϊκή χορήγηση ανοσοσφαιρίνης (56).

Αλληλεπίδραση των γλυκοκορτικοειδών με άλλα φαρμακευτικά σκευάσματα

Οι αλληλεπιδράσεις των γλυκοκορτικοειδών με άλλα φαρμακευτικά σκευάσματα αναγράφονται στον Πίνακα 4 (57).

Κύηση και ΓαλουχίαΤα κορτικοστεροειδή ποικίλουν σε ό,τι αφορά

την ικανότητά τους να διαπερνούν τον πλακούντα. Η βηταμεθαζόνη και η δεξαμεθαζόνη περνούν τον πλακούντα ελεύθερα, ενώ η υδροκορτιζόνη και το 85-90% της πρεδνιζολόνης αδρανοποιούνται από την 11β-HSD2 καθώς περνούν τον πλακούντα. Όταν η χορήγηση των γλυκοκορτικοειδών είναι παρατε-ταμένη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, μπορεί να προκληθεί καθυστέρηση της ενδομήτριας ανά-πτυξης του εμβρύου. Συνήθως, η καταστολή των επινεφριδίων στα νεογνά υποχωρεί αυτόματα, ωστόσο, εάν υπάρχει οποιαδήποτε υπόνοια, είναι ασφαλέστερο να γίνει δοκιμασία πρόκλησης με ACTH. Η πρεδνιζολόνη εκκρίνεται σε μικρές ποσό-τητες στο γάλα, αλλά δόσεις μέχρι και 40 mg ημερη-σίως δεν προκαλούν συστηματικές εκδηλώσεις στα νεογνά και βρέφη που θηλάζουν. Αν όμως οι μητέ-ρες παίρνουν υψηλότερες δόσεις και θηλάζουν, τα παιδιά αυτά θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για την πιθανότητα εκδήλωσης καταστολής των επινεφριδίων (56).

ΣυμπεράσματαΕκτός από τα αδιαμφισβήτητα οφέλη της θερα-

πείας με γλυκοκορτικοειδή, όταν και όπου αυτή είναι ενδεδειγμένη, παρατηρείται προοδευτικά αυξανόμε-νη κακή χρήση των κορτικοστεροειδών, ιδιαίτερα σε ασθενείς με αναπνευστικές και ρευματολογικές πα-θήσεις, σε βαθμό που χορηγείται θεραπεία με γλυκο-κορτικοειδή σε ποσοστό 0,5% του πληθυσμού. Δε-δομένου ότι η μακροχρόνια υπερκορτιζολαιμία συ-νοδεύεται από πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες, η

Πίνακας 3. Αποτελέσματα χρόνιας χορήγησης φαρμακολογικών δόσεων γλυκοκορτικοειδών

Ενδοκρινείς αδένες, ΜεταβολισμόςΚαταστολή του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίωνΚαθυστέρηση σωματικής αύξησης στα παιδιά Ινσουλινοαντοχή, δυσανοχή στην γλυκόζη, τύπου 2 ΔιαβήτηςΣημειολογία συνδρόμου CushingΔιαταραχές εμμηνορυσίαςΕλάττωση των συγκεντρώσεων των TSH και T3 Υποκαλιαιμία, μεταβολική αλκάλωση

Γαστρεντερικό ΣύστημαΓαστρίτιδα, Πεπτικό έλκοςΟξεία παγκρεατίτιδα (σπάνια)Λιπώδης διήθηση του ήπατος (σπάνια)

Αιμοποιητικό ΣύστημαΛευκοκυττάρωσηΟυδετεροφιλίαΜονοκυτταροπενίαΛεμφοπενίαΕωσινοπενία

Ανοσολογικό ΣύστημαΚαταστολή καθυστερημένης υπερευαισθησίαςΚαταστολή της πρωτοπαθούς αντιγονικής απάντησης

Μυοσκελετικό ΣύστημαΟστεοπόρωση, Αυτόματα κατάγματαΆσηπτη νέκρωση της κεφαλής του μηριαίου και άλλων οστώνΜυοπάθεια, μυϊκή αδυναμία

ΟφθαλμοίΚαταρράκτηςΑύξηση της ενδοφθάλμιας πίεσης / γλαύκωμα

Κεντρικό Νευρικό ΣύστημαΔιαταραχές ύπνου, αϋπνίαΕυφορία, κατάθλιψη, μανία, ψύχωσηΚαλοήθης ενδοκρανιακή υπέρταση

Καρδιοκυκλοφορικό ΣύστημαΥπέρτασηΣυμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (σε άτομα με προδιάθεση)

171Γλυκοκορτικοειδή

Πίνακας 4. Αλληλεπιδράσεις γλυκοκορτικοειδών με άλλα φαρμακευτικά σκευάσματα*

Αναστολείς του μετατρεπτικού Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσης ενζύμου της αγγειοτενσίνηςΑδρενεργικοί αναστολείς Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσης Άλφα-αναστολείς Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσης Ακεταζολαμίδη Αυξημένος κίνδυνος υποκαλιαιμίας Αμφοτερικίνη Β Αυξημένος κίνδυνος υποκαλιαιμίας Αναστολείς διαύλων ασβεστίου Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσης Ανταγωνιστές του υποδοχέα ΙΙ Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσης της αγγειοτενσίνηςΑντιδιαβητικά Ανταγωνισμός της υπογλυκαιμικής δράσης Ασπιρίνη Αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας και έλκους του γαστρεντερικού

Τα κορτικοστεροειδή ελαττώνουν την συγκέντρωση των σαλικυλικών στο πλάσμαΒαρβιτουρικά Αυξημένος μεταβολισμός των κορτικοστεροειδών (ελαττωμένη δράση) Βήτα-αναστολείς Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσης Βήτα 2-Συμπαθομημιτικά Αυξημένος κίνδυνος υποκαλιαιμίας σε παράλληλη χορήγηση υψηλών δόσεωνΔιαζοξίδη Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσης Διουρητικά Ανταγωνισμός της διουρητικής δράσηςΔιουρητικά (αγκύλης) Αυξημένος κίνδυνος υποκαλιαιμίαςΔιουρητικά (θιαζίδες) Αυξημένος κίνδυνος υποκαλιαιμίαςΕμβόλια Οι υψηλές δόσεις κορτικοστεροειδών έχουν ανοσοκατασταλτική δράση – συνιστάται αποφυγή

χορήγησης ζώντων εξασθενημένων ιώνΕρυθρομυκίνη Η ερυθρομυκίνη πιθανόν αναστέλλει τον μεταβολισμό των κορτικοστεροειδώνΘεοφυλλίνη Kίνδυνος υποκαλιαιμίαςΚαρβαμαζεπίνη Αυξημένος μεταβολισμός των κορτικοστεροειδών (ελαττωμένη δράση) Καρβενοξολόνη Αυξημένος κίνδυνος υποκαλιαιμίαςΚαρδιακές γλυκοσίδες Αυξημένος κίνδυνος υποκαλιαιμίαςΚλονιδίνη Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσης Κουμαρινικά Πιθανή μεταβολή της αντιπηκτικής δράσης Κετοκοναζόλη Η κετοκοναζόλη πιθανόν αναστέλλει τον μεταβολισμό των κορτικοστεροειδών Μεθοτρεξάτη Αυξημένος κίνδυνος τοξικής δράσης Μεθυλντόπα Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσηςΜη στεροειδή αντιφλεγμονώδη Αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας και έλκους του γαστρεντερικού Μινοξιδίλη Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσηςΜιφεπριστόνη Η δράση των κορτικοστεροειδών (συμπεριλαμβανομένων και των εισπνεόμενων) μπορεί να είναι

ελαττωμένη για 3-4 μέρες μετά τη χορήγηση μιφεπριστόνηςΜοξονιδίνη Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσηςΟιστρογόνα Τα αντισυλληπτικά από το στόμα αυξάνουν τις συγκεντρώσεις των κορτικοστεροειδών στο πλάσμαΠρογεσταγόνα Τα αντισυλληπτικά από το στόμα αυξάνουν τις συγκεντρώσεις των κορτικοστεροειδών στο πλάσμα Ριτοναβίρη Η ριτοναβίρη πιθανόν αυξάνει τις συγκεντρώσεις των κορτικοστεροειδών στο πλάσμαΡιφαμπικίνη Αυξημένος μεταβολισμός των κορτικοστεροειδών (ελαττωμένη δράση) Υδραλαζίνη Ανταγωνισμός της υποτασικής δράσηςΦαινυτοΐνη Αυξημένος μεταβολισμός των κορτικοστεροειδών (ελαττωμένη δράση) Σωματοτροπίνη Πιθανή αναστολή της αυξητικής δράσης

Η Δεξαμεθαζόνη ανήκει στα κορτικοστεροειδή και έχει τις ακόλουθες αλληλεπιδράσεις:Εφεδρίνη Επιτάχυνση του μεταβολισμού της δεξαμεθαζόνης Ινδιναβίρη Πιθανή ελάττωση των συγκεντρώσεων της ινδιναβίρης στο πλάσμαΛοπιναβίρη Πιθανή ελάττωση των συγκεντρώσεων της λοπιναβίρης στο πλάσμαΡιτοναβίρη Οι συγκεντρώσεις της δεξαμεθαζόνης στο πλάσμα πιθανόν αυξάνονται από τη ριτοναβίρη Σακιναβίρη Πιθανή ελάττωση των συγκεντρώσεων της σακιναβίρης στο πλάσμα

Η Μεθυλπρεδνιζολόνη ανήκει στα κορτικοστεροειδή και έχει τις ακόλουθες αλληλεπιδράσεις:Ερυθρομυκίνη Η ερυθρομυκίνη αναστέλλει τον μεταβολισμό της μεθυλπρεδνιζολόνης Ιτρακοναζόλη Η ιτρακοναζόλη είναι δυνατόν να αναστείλει τον μεταβολισμό της μεθυλπρεδνιζολόνηςΚετοκοναζόλη Η κετοκοναζόλη αναστέλλει τον μεταβολισμό της μεθυλπρεδνιζολόνηςΚυκλοσπορίνη Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης στο πλάσμα αυξάνονται μετά τη χορήγηση υψηλών δόσεων

μεθυλπρεδνιζολόνης (κίνδυνος σπασμών)

Η Πρεδνιζολόνη ανήκει στα κορτικοστεροειδή και έχει τις ακόλουθες αλληλεπιδράσεις:Κυκλοσπορίνη Αύξηση των συγκεντρώσεων της πρεδνιζολόνης στο πλάσμα Ριτοναβίρη Οι συγκεντρώσεις της πρεδνιζολόνης στο πλάσμα πιθανόν αυξάνονται από τη ριτοναβίρη

*Προσαρμογή από τη βιβλιογραφική αναφορά 57.


172



απόφαση σχετικά με τη χορήγηση γλυκοκορτικοει-δών θα πρέπει να είναι επιστημονικά τεκμηριωμένη και να υπόκειται σε διαρκή κριτική σχετικά με την αποτελεσματικότητά τους και τις ανεπιθύμητες ενέργειες των φαρμακευτικών αυτών σκευασμάτων. Οι Παιδίατροι Ενδοκρινολόγοι θα πρέπει να είναι πλήρως ενημερωμένοι σχετικά με τα αποτελέσματα της μακροχρόνιας χορήγησης των γλυκοκορτικοει-δών και να συμβουλεύουν τους Γενικούς Παιδιάτρους σχετικά με τη σταδιακή ελάττωση και διακοπή τους.

Βιβλιογραφία 1. Stewart PM. The adrenal cortex. In: Williams Textbook of

Endocrinology, Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polansky KS (Eds), 10th edition. Elsevier Science (USA). 2003; Chapter 14, pp. 491-551.

2. Miller WL. The adrenal cortex and its disorders. In: Brook’s Clinical Pediatric Endocrinology. Brook CGD, Clayton P, Brown R (Eds), 5th edition. Blackwell Publishing Ltd (UK). 2005; Chapter 15, pp. 293-351.

3. Galon J, Franchimont D, Hiroi N, Frey G, Boettner A, Ehrhart-Bornstein M et al. Gene profiling reveals unknown enhancing and suppressive actions of glucocorticoids on immune cells. FASEB J 2002;16:61-71.

4. Cole TJ, Blendy JA, Monaghan AP, Krieglstein K, Schmid W, Aguzzi A et al. Targeted disruption of the glucocorticoid receptor gene blocks adrenergic chromaffin cell development and severely retards lung maturation. Genes Dev 1995; 9(13):1608-1621.

5. Simpson ER, Waterman MR. Steroid biosynthesis in the adrenal cortex and its regulation by adrenocorticotropin. In: DeGroote LJ, Besser M, Burger HG, Jameson JL, Loriaux DL, Marshall JC, Odell WD, Potts JT Jr, Rubenstein AH (eds) Endocrinology. W. B. Saunders, Philadelphia, 1995; pp. 1630-1641.

6. Wallace WH, Crowne EC, Shalet SM, Moore C, Gibson S, Littley MD et al. Episodic ACTH and cortisol secretion in normal children. Clin Endocrinol (Oxf) 1991;34(3):215-221.

7. Krieger DT, Allen W, Rizzo F, Krieger HP. Characterization of the normal temporal pattern of plasma corticosteroid levels. J Clin Endocrinol Metab 1971;32(2):266-84.

8. Keller-Wood ME, Dallman M. Corticosteroid inhibition of ACTH secretion. Endocr Rev 1984;5:1-24.

9. Esteban NV, Yergey AL. Cortisol production rates measured by liquid chromatography/mass spectrometry. Steroids 1990;55(4):152-158.

10. Kerrigan JR, Veldhuis JD, Leyo SA, Iranmanesh A, Rogol AD. Estimation of daily cortisol production and clearance rates in normal pubertal males by deconvolution analysis. J Clin Endocrinol Metab 1993;76(6):1505-1510.

11. Brien TG. Human corticosteroid binding globulin. Clin Endocrinol (Oxf) 1981;14(2):193-212.

12. Mataradze GD, Kurabekova RM, Rozen VB. The role of sex steroids in the formation of sex-differentiated concentrations of corticosteroid-binding globulin in rats. J Endocrinol 1992;132(2):235-240.

13. Stolk RP, Lamberts SW, de Jong FH, Pols HA, Grobbee DE. Gender differences in the associations between cortisol and insulin in healthy subjects. J Endocrinol 1996;149(2): 313-318.

14. Gower DB. Steroid catabolism and urinary excretion. In: Makin HLJ (ed) Biochemistry of steroid hormones. Blackwell Science Ltd, Oxford, 1984; pp:349-382.

15. Iyer RB, Binstock JM, Scwartz IS, Gordon GG, Weinstein BI, Southren AL. Human hepatic cortisol reductase activities: enzymatic properties and substrate specificities of cytosolic cortisol Δ4-5β-reductase and dihydrocortisol-3α-oxidoreductase(s). Steroids 1990;55:495-500.

16. Abel SM, Maggs JL, Back DJ, Park BK. Cortisol metabolism by human liver in vitro – I. Metabolite identification and inter-individual variability. J Steroid Biochem Molec Biol 1992;43:713-719.

17. Stewart PM. 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase: impli-cations for clinical medicine. Clin Endocrinol (Oxf) 1996; 44:493-499.

18. Draper N, Stewart PM. 11beta-hydroxysteroid dehydro-genase and the pre-receptor regulation of corticosteroid hormone action. J Endocrinol 2005;186(2): 251-271.

19. Hollenberg SM, Weinberger C, Ong ES, Cerelli G, Oro A, Lebo R et L. Primary structure and expression of a functional human glucocorticoid receptor cDNA. Nature 1985;318(6047):635-641.

20. Hollenberg SM, Evans RM. Multiple and cooperative trans-activation domains of the human glucocorticoid receptor. Cell 1988;55(5):899-906.

21. Bamberger CM, Schulte HM, Chrousos GP. Molecular determinants of glucocorticoid receptor function and tissue sensitivity to glucocorticoids. Endocr Rev 1996;17(3):245-261.

22. Oakley RH, Sar M, Cidlowski JA. The human glucocorticoid receptor beta isoform. Expression, biochemical properties, and putative function. J Biol Chem 1996;271(16):9550-9559.

23. Charmandari E, Chrousos GP, Ichijo T, Bhattacharyya N, Vottero A, Souvatzoglou E et al. The human glucocorticoid receptor (hGR) beta isoform suppresses the transcriptional activity of hGRalpha by interfering with formation of active coactivator complexes. Mol Endocrinol 2005;19(1):52-64.

24. Lu NZ, Cidlowski JA. Translational regulatory mechanisms generate N-terminal glucocorticoid receptor isoforms with unique transcriptional target genes. Mol Cell 2005;18(3):331-342.

25. McKenna NJ, O'Malley BW. Combinatorial control of gene expression by nuclear receptors and coregulators. Cell 2002;108(4):465-474.

26. Auboeuf D, Honig A, Berget SM, O'Malley BW. Coordinate regulation of transcription and splicing by steroid receptor coregulators. Science 2002;298(5592):416-419.

27. Lösel R, Wehling M. Nongenomic actions of steroid hormones. Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4(1):46-56.

28. Charmandari E, Kino T, Ichijo T, Chrousos GP. Generalized glucocorticoid resistance: clinical aspects, molecular mechanisms, and implications of a rare genetic disorder. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(5):1563-1572.

29. van Rossum EF, Lamberts SW. Polymorphisms in the glucocorticoid receptor gene and their associations with metabolic parameters and body composition. Recent Prog Horm Res 2004;59:333-357.

30. van Rossum EF, Koper JW, Huizenga NA, Uitterlinden AG, Janssen JA, Brinkmann AO et al. A polymorphism in the glucocorticoid receptor gene, which decreases sensitivity

173


to glucocorticoids in vivo, is associated with low insulin and cholesterol levels. Diabetes 2002;51:3128-3134.

31. van Rossum EF, Feelders RA, van den Beld AW, Uitterlinden AG, Janssen JA, Ester W et al. Association of the ER22/23EK polymorphism in the glucocorticoid receptor gene with survival and C-reactive protein levels in elderly men. Am J Med 2004;117:158-162.

32. Huizenga NA, Koper JW, De Lange P, Pols HA, Stolk RP, Burger H et al. A polymorphism in the glucocorticoid receptor gene may be associated with an increased sensitivity to glucocorticoids in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:144-151.

33. Rosmond R, Chagnon YC, Holm G, Chagnon M, Pérusse L, Lindell K et al. A glucocorticoid receptor gene marker is associated with abdominal obesity, leptin, and dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Obes Res 2000;8:211-218.

34. Lin RC, Wang XL, Morris BJ. Association of coronary artery disease with glucocorticoid receptor N363S variant. Hypertension 2003;41:404-407.

35. Weaver JU, Hitman GA, Kopelman PG. An association between a Bc1I restriction fragment length polymorphism of the glucocorticoid receptor locus and hyperinsulinaemia in obese women. J Mol Endocrinol 1992;9:295-300.

36. Charmandari E, Ichijo T, Jubiz W, Baid S, Zachman K, Chrousos GP et al. A novel point mutation in the amino terminal domain of the human glucocorticoid receptor (hGR) gene enhancing hGR-mediated gene expression. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(12):4963-4968.

37. Miller TL, Mayo KE. Glucocorticoids regulate pituitary growth hormone-releasing hormone receptor messenger ribonucleic acid expression. Endocrinology 1999;138(6): 2458-2465.

38. Magiakou MA, Mastorakos G, Chrousos GP. Final stature in patients with endogenous Cushing's syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1994;79(4):1082-1085.

39. Magiakou MA, Mastorakos G, Gomez MT, Rose SR, Chrousos GP. Suppressed spontaneous and stimulated growth hormone secretion in patients with Cushing's disease before and after surgical cure. J Clin Endocrinol and Metab 1994;78(1):131-137.

40. Allen DB. Growth suppression by glucocorticoid therapy. Endocrinol Metab Clin North Am 1996;25(3):699-717.

41. Kaufmann S, Jones KL, Wehrenberg WB, Culler FL. Inhibition by prednisone of growth hormone (GH) response to GH-releasing hormone in normal men. J Clin Endocrinol Metab 1988;67(6):1258-1261.

42. Miell JP, Corder R, Pralong FP, Gaillard RC. Effects of dexamethasone on growth hormone (GH)-releasing hormone, arginine- and dopaminergic stimulated GH secretion, and total plasma insulin-like growth factor-I concentrations in normal male volunteers. J Clin Endocrinol Metab 1991;72(3):675-681.

43. Burguera B, Muruais C, Penalva A, Dieguez C, Casanueva FF. Dual and selective actions of glucocorticoids upon basal and stimulated growth hormone release in man. Neuroendocrinology 1990;51(1):51-58.

44. Iannuzzi DM, Ertsey R, Ballard PL. Biphasic glucocorticoid regulation of pulmonary SP-A: characterization of inhibitory process. Am J Physiol 1993;264(3 Pt 1):L236-244.

45. Ballard PL, Ertsey R, Gonzales LW, Gonzales J. Transcriptional regulation of human pulmonary surfactant proteins SP-B and SP-C by glucocorticoids. Am J Respir Cell Mol Biol 1996;14(6):599-607.

46. Cole TJ, Blendy JA, Monaghan AP, Krieglstein K, Schmid W, Aguzzi A et al. Targeted disruption of the glucocorticoid receptor gene blocks adrenergic chromaffin cell development and severely retards lung maturation. Genes Dev 1995;9(13):1608-1621.

47. Charmandari E, Weise M, Bornstein SR, Eisenhofer G, Keil MF, Chrousos GP et al. Children with classic congenital adrenal hyperplasia have elevated serum leptin concentrations and insulin resistance: potential clinical implications. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(5):2114-2120.

48. Charmandari E, Eisenhofer G, Mehlinger SL, Carlson A, Wesley R, Keil MF et al. Adrenomedullary function may predict phenotype and genotype in classic 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(7):3031-3037.

49. Charmandari E, Kino T, Souvatzoglou E, Chrousos GP. Pediatric stress: hormonal mediators and human development. Horm Res 2003;59(4):161-179.

50. Charmandari E, Tsigos C, Chrousos GP. Endocrinology of the stress response. Annual Reviews of Physiology 2005; 67: 259-284.

51. Chrousos GP. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediated inflammation. N Engl J Med 1995;332(20):1351-1362.

52. Boumpas DT, Chrousos GP, Wilder RL, Cupps TR, Balow JE. Glucocorticoid therapy for immune-mediated diseases: basic and clinical correlates. Ann Intern Med 1993;119(12):1198-1208.

53. Meduri GU, Muthiah MP, Carratu P, Eltorky M, Chrousos GP. Nuclear factor-κB- and glucocorticoid receptor α- mediated mechanisms in the regulation of systemic and pulmonary inflammation during sepsis and acute respiratory distress syndrome. Evidence for inflammation-induced target tissue resistance to glucocorticoids. Neuroimmunomodulation 2005;12(6):321-338.

54. McEwen BS, De Kloet ER, Rostene W. Adrenal steroid receptors and actions in the nervous system. Physiol Rev 1986;66(4):1121-1188.

55. Wordinger RJ, Clark AF. Effects of glucocorticoids on the trabecular meshwork: towards a better understanding of glaucoma. Prog Retin Eye Res 1999;18(5):629-667.

56. British National Formulary. Glucocorticoid therapy. In: BNF for Children. British Medical Association and The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. 2006; pp:421-430.

57. British National Formulary for Children. Interactions. In: BNF for Children. British Medical Association and The Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. 2006; Appendix 1, p: 767.


174


Neonatal Clinic, University Hospital of Heraklion, Crete

Correspondence:E. [email protected] Sorvolou St, 71305, Heraklion, Crete

Νεογνολογική Κλινική Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ηρακλείου, Κρήτη

Αλληλογραφία:Ευτυχία Κορακάκη[email protected]Σορβόλου 9, 71305, Ηράκλειο, Κρήτη

Χορήγηση γλυκοκορτικοστεροειδών στη μητέρα σε επαπειλούμενο πρόωρο τοκετό

Ε. Κορακάκη, Κ.-Μ. Μαργάρη

Περίληψη: Από το 1993, το Βρετανικό Κολλέγιο Μαιευτήρων και Νεογνολόγων και από το 1994 το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των ΗΠΑ (NIH) συνιστούν τη χορήγηση κορτικοστεροειδών κατά τη διάρκεια κύησης σε όλες τις εγκύους με ηλικία κύησης 24-34 εβδομάδων, που βρίσκονται σε κίνδυνο επαπειλού-μενου πρόωρου τοκετού. Το κύριο όφελος από την προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών είναι η σημαντική μείωση της συχνότητας του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας των νεογνών (ΣΑΔ) κατά 50%, καθώς και της βαρύτητάς του. Επίσης, η χορήγηση των κορτικοστεροειδών φαίνεται να έχει ευερ-γετική επίδραση στη μείωση της συχνότητας εμφάνισης εγκεφαλικής αιμορραγίας και περικοιλιακής λευκομαλακίας και, γενικά, στην ωρίμανση των συστημάτων του πρόωρου νεογνού. Κατά συνέπεια, έχουμε σημαντική μείωση της συνολικής νοσηρότητας και θνησιμότητας των πρόωρων νεογνών. Η προγεννητική χορήγηση απλού δοσολογικού σχήματος (βηταμεθαζόνη, 2 δόσεις, 12 mg ενδομυϊκά με μεσοδιάστημα 24 ωρών και δεξαμεθαζόνη, 4 δόσεις, 6 mg ενδομυϊκά ανά 12ωρο) φαίνεται ότι είναι ασφαλής, τόσο για την έγκυο, όσο και για το έμβρυο-νεογνό. Πολλαπλά δοσολογικά σχήματα δεν φαί-νεται να υπερέχουν ως προς τη μείωση της συχνότητας και της βαρύτητας του συνδρόμου αναπνευστι-κής δυσχέρειας (ΣΑΔ).

Λέξεις κλειδιά: Γλυκοκορτικοστεροειδή, πρόωρος τοκετός.

Glucocorticoid administration to pregnant women at risk of preterm birth

E. Korakaki, K.-M. Margari

Abstract: The British College of Obstetricians and Neonatologists and the National Institute of Health of the USA, since 1993 and 1994 respectively, have recommended the administration of corticosteroids dur-ing pregnancy to all women who are at risk of preterm delivery at 24-34 weeks’ gestation. The main ad-vantage of the antenatal administration of corticosteroids is the significant reduction in the frequency of neonatal respiratory distress syndrome, by 50%, and reduction in its severity, with a resultant significant reduction in the overall morbidity and mortality of premature newborn infants. The beneficial effects of antenatal corticosteroids also include reduction of cerebral haemorrhage and periventricular leukomalakia in premature newborn infants, and apparent promotion of the maturation of most of their vital systems. According to the most recent bibliography, antenatal administration of a single course of corticosteroids (betamethazone, 2 doses, 12 mg intramuscularly over 24 hours and dexamethazone, 4 doses, 6 mg intra-muscularly every 12 hours) appears to be safe for both the pregnant woman and the embryo-newborn. No data have been published to support the hypothesis that repeated courses of corticosteroids given to pregnant women are more effective than a single course regarding the frequency and severity of neonatal respiratory distress syndrome; thus administration of more than one course is not recommended.

Key words: Antenatal glucocorticoids, premature birth.


ΣυντομογραφίεςNIH National Institute of HealthΣΑΔ Σύνδρομο Αναπνευστικής ΔυσχέρειαςFPF Fibroblast Pneumocyte Factor

ΕισαγωγήΤο 1949 περιγράφηκε για πρώτη φορά από

τους Hence et al. η θεραπευτική δράση των γλυ-κοκορτικοειδών στην αντιμετώπιση της ρευμα-τοειδούς αρθρίτιδας. Η πρώτη αναφορά όσον

αφορά τη δράση των προγεννητικά χορηγούμε-νων κορτικοστεροειδών στην ωρίμανση των εμ-βρυϊκών πνευμόνων έγινε το 1969.

Το 1972 αναφέρθηκε για πρώτη φορά από τους Liggins και Howie ότι η χορήγηση κορτι-κοειδών κατά τη διάρκεια της κύησης σε περι-πτώσεις επαπειλούμενου πρόωρου τοκετού οδηγεί σε σημαντική μείωση της συχνότητας του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας των

175


πρόωρων νεογνών και της νεογνικής θνησιμότητας (1,2). Ακολούθησαν περισσότερες από 15 προοπτι-κές μελέτες οι οποίες επιβεβαίωσαν τη μείωση της συχνότητας εμφάνισης και της βαρύτητας του συν-δρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας ύστερα από προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών (3). Παρά όμως τα δεδομένα των μελετών, η προγεννη-τική χορήγηση κορτικοστεροειδών ήταν αμφιλεγό-μενη μέχρι τις αρχές του 1990.

Το 1993 συστήθηκε η προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών στις περιπτώσεις επαπειλούμε-νου πρόωρου τοκετού από το Βρετανικό Κολλέγιο Μαιευτήρων και Νεογνολόγων. Έναν χρόνο μετά, το 1994, το Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας των ΗΠΑ συνέ-στησε τη χορήγηση κορτικοστεροειδών κατά τη δι-άρκεια της κύησης σε όλες τις εγκύους με ηλικία κύησης 24 με 34 εβδομάδες, που βρίσκονται σε κίν-δυνο για πρόωρο τοκετό (4). Έκτοτε, η προγεννητι-κή χορήγηση κορτικοστεροειδών αποτελεί κοινή πρακτική στις περιπτώσεις επαπειλούμενου πρόω-ρου τοκετού. Η χορήγηση των κορτικοστεροειδών σε περιπτώσεις επαπειλούμενου πρόωρου τοκετού πριν από την ηλικία κύησης των 24 εβδομάδων εγεί-ρει ερωτηματικά. Η εξέλιξη του τοκετού σε αυτά τα πρόωρα νεογνά είναι συνήθως ταχεία και απρόβλε-πτη. Η δε βιωσιμότητά τους είναι οριακή. Για αυ-τούς τους λόγους, η χρήση γλυκοκορτικοειδών προ-γεννητικά σε ηλικία κύησης μικρότερη των 24 εβδο-μάδων δεν έχει δώσει τα ευεργετικά αποτελέσματα που έχει σε νεογνά με μεγαλύτερη ηλικία κύησης. Όσον αφορά τα νεογνά με ηλικία κύησης μεγαλύτε-ρη των 34 εβδομάδων, δεν έχει διαπιστωθεί βελτίω-ση της νοσηρότητας σε αυτή την ηλικιακή ομάδα ύστερα από προγεννητική χορήγηση κορτικοστερο-ειδούς και η χορήγηση πρέπει να περιορίζεται μόνο στις περιπτώσεις με αποδεδειγμένη πνευμονική ανωριμότητα (2). Η βηταμεθαζόνη και η δεξαμεθα-ζόνη είναι τα χορηγούμενα κατά τη διάρκεια της κύ-ησης κορτικοστεροειδή. Τα δύο αυτά κορτικοστερο-ειδή έχουν την ίδια βιολογική δράση, διαπερνούν τον πλακούντα στις βιολογικά δραστικές μορφές τους, δεν παρουσιάζουν αλατοκορτικοειδή δράση, έχουν μικρή ανοσοκατασταλτική δράση και μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής.

Τρόπος δράσης χορηγούμενων κορτικοστεροειδών

Πλακουντιακή βιοδραστικότητα της 11-β-υδροξυστεροειδικής-αφυδρογονάσης (11-b-HSD)Τα τελευταία χρόνια έχουν διεξαχθεί αρκετές με-

λέτες όσον αφορά τη σχέση των επιπέδων κορτιζό-λης της μητέρας με τα επίπεδα κορτιζόλης στην

εμβρυϊκή κυκλοφορία. Σύμφωνα με αυτές τις μελέ-τες, τα χορηγούμενα κορτικοστεροειδή περνούν από τη μητέρα στο έμβρυο μέσω του πλακούντα, καθώς είναι λιπόφιλα και έχουν την ικανότητα να διαπερνούν τους μεμβρανώδεις φραγμούς, όπως τον πλακούντα. Όμως, τα επίπεδα κορτικοστεροει-δούς του εμβρύου έχει διαπιστωθεί ότι είναι χαμη-λότερα σε σχέση με αυτά της μητέρας. Από μελέτες φαίνεται ότι η συγκέντρωση βηταμεθαζόνης στην ομφαλική φλέβα είναι περίπου 25-30% της συγκέ-ντρωσής της στην κυκλοφορία της μητέρας. Αυτό οφείλεται στο ότι ο πλακούντας αποτελεί μεταβολι-κό φραγμό και ρυθμίζει την έκθεση του εμβρύου στα μητρικά κορτικοστεροειδή. Ο ρυθμιστικός ρό-λος του πλακούντα επιτυγχάνεται χάρη στα δύο πλακουντιακά ένζυμα, τον τύπο 1 και τον τύπο 2 της 11-β-υδροξυστεροειδικής-αφυδρογονάσης (11-b-HSD), τα οποία καταλύουν τον μεταβολισμό των ενεργών κορτικοστεροειδών (κορτιζόλη και κορτι-κοστερόνη) σε ανενεργούς μεταβολίτες (κορτιζόνη και 11-δεϋδροκορτικοστερόνη) (5,6). Επίσης, τα έν-ζυμα αυτά, εκτός από τη ρύθμιση της διαπλακου-ντιακής διέλευσης των κορτικοστεροειδών, ρυθμί-ζουν τη σύνδεση των κορτικοστεροειδών με τους πλακουντιακούς υποδοχείς τους και κατά συνέπεια ρυθμίζουν τη δράση των κορτικοστεροειδών στον ίδιο τον πλακούντα (αυξητική και ορμονική δράση του πλακούντα). Η 11-b-HSD-2 αποτελεί τον κύριο τύπο του ένζυμου στον πλακούντα, αν και μελέτες δείχνουν ότι και οι δύο τύποι εκφράζονται στον πλακούντα, σε διαφορετικό βαθμό ο καθένας.

Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της κύησης ο πλακου-ντιακός φραγμός γίνεται ανεπαρκής, καθώς παρα-τηρούνται αλλαγές τόσο στην έκφραση όσο και στη βιοδραστικότητα της 11-b-HSD. Επιπρόσθετα, σύμ-φωνα με τους Benediktsson et al., η εξωγενής χορή-γηση κορτικοστεροειδών στη μητέρα κατά τη διάρ-κεια της κύησης δρα ανασταλτικά στη δράση της 11-b-HSD-2 (7,8). Η ανεπάρκεια του πλακουντια-κού φραγμού έχει ως συνέπεια τα κορτικοστεροειδή να εισέρχονται από τη μητρική στην εμβρυϊκή κυ-κλοφορία (5,6,9-11). Σύμφωνα με μελέτες, η δια-πλακουντιακή μεταφορά των κορτικοστεροειδών από τη μητέρα στο έμβρυο είναι μεγαλύτερη στο μέσο της κύησης.

Τις τελευταίες εβδομάδες της κύησης, επανε-νεργοποιείται μέσω οιστρογόνων η δράση της 11-b-HSD, με αποτέλεσμα τη μείωση της διαπλακουντια-κής διέλευσης των μητρικών κορτικοστεροειδών στην εμβρυϊκή κυκλοφορία. Τα μειωμένα επίπεδα μητρικών κορτικοστεροειδών στην εμβρυϊκή κυκλο-φορία τις τελευταίες εβδομάδες της κύησης, αντι-σταθμίζονται από τις ορμόνες του εμβρύου, καθώς

Γλυκοκορτικοστεροειδή και πρόωρος τοκετός

176


έχει αναπτυχθεί ο εμβρυϊκός άξονας υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια και εγκαθίσταται η αυτονο-μία του εμβρύου στη ρύθμιση των διεργασιών ωρί-μανσης που είναι απαραίτητες για τη μετάβασή του στην εξωμήτρια ζωή. Επίσης, τις τελευταίες εβδο-μάδες της κύησης παρατηρείται έκφραση της 11-b-HSD-2 στους περισσότερους εμβρυϊκούς ιστούς ρυθμίζοντας τη δράση των κορτικοστεροειδών στους ιστούς αυτή τη σημαντική περίοδο της εμ-βρυϊκής ζωής.

Επίδραση των κορτικοστεροειδών στους εμβρυϊκούς ιστούςΤα κορτικοστεροειδή είναι ορμόνες που μπορεί

να επηρεάσουν την κυτταρική λειτουργία όλων των συστημάτων του οργανισμού, κυρίως στη φάση της διαφοροποίησης και της ομοιόστασης. Έτσι, μετά τη διέλευση των κορτικοστεροειδών μέσω του πλακού-ντα από τη μητρική κυκλοφορία στην κυκλοφορία του εμβρύου, δεσμεύουν τους υποδοχείς κορτικο-στεροειδούς στους εμβρυϊκούς ιστούς. Μέσω υποδο-χέων διεγείρουν την ωρίμανση των πνευμόνων και άλλων συστημάτων του εμβρύου. Σύμφωνα με τα δε-δομένα μελετών, τα χορηγούμενα κορτικοστεροειδή δεσμεύουν το 75% των υποδοχέων κορτικοστεροει-δούς στο έμβρυο επιτυγχάνοντας περίπου τη μέγιστη διέγερση των εμβρυϊκών ιστών (4).

οφέλη προγεννητικης χορήγησης κορτικοστεροειδών

Σύνδρομο αναπνευστικής δυσχέρειας (ΣΑΔ)Το κύριο όφελος από την προγεννητική χορήγη-

ση κορτικοστεροειδών είναι η μείωση της συχνότη-τας του ΣΑΔ. Από μελέτες φαίνεται ότι η χορήγηση κορτικοστεροειδών κατά τη διάρκεια της κύησης οδηγεί σε μείωση της συχνότητας του ΣΑΔ κατά 50% (2). Επίσης, η χορήγηση κορτικοστεροειδών οδηγεί σε μείωση της βαρύτητας του ΣΑΔ, με απο-τέλεσμα μειωμένη διάρκεια παραμονής του νεογνού σε μηχανική υποστήριξη της αναπνοής και μειωμέ-νη ανάγκη χορήγησης οξυγόνου και επιφανειοδρα-στικού παράγοντα (12).

Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο τα προγεν-νητικά χορηγούμενα κορτικοστεροειδή βελτιώνουν την πνευμονική λειτουργία του νεογνού δεν είναι πλήρως γνωστός. Πιστεύεται ότι η δράση των προ-γεννητικά χορηγούμενων κορτικοστεροειδών στους εμβρυϊκούς πνεύμονες είναι πολλαπλή και εξαρτά-ται από τον τύπο του χορηγούμενου κορτικοστερο-ειδούς, το δοσολογικό σχήμα και την ηλικία κύησης κατά την οποία χορηγήθηκε (Εικόνα 1). Σύμφωνα με τα ευρήματα από πειραματικές μελέτες και μελέ-τες σε ζώα και στον άνθρωπο, η φυσιολογική ωρί-

μανση των εμβρυϊκών κυψελιδικών κυττάρων και η ικανότητά τους να παράγουν επιφανειοδραστικό παράγοντα εξαρτάται από την έκκριση των ενδογε-νών κορτικοστεροειδών από τον φλοιό των επινε-φριδίων του εμβρύου τις τελευταίες εβδομάδες της κύησης. Αυτός ο φυσιολογικός μηχανισμός ωρίμαν-σης των εμβρυϊκών πνευμόνων, ο οποίος δεν έχει ολοκληρωθεί στην περίπτωση του πρόωρου τοκε-τού, επιτυγχάνεται με τη χορήγηση κορτικοστεροει-δών στη μητέρα κατά τη διάρκεια της κύησης (13). Από in vitro μελέτες, έχει διαπιστωθεί ότι η χορήγη-ση κορτικοστεροειδών προγεννητικά, προκαλεί ωρίμανση των τύπου ΙΙ πνευμονοκυττάρων, στα οποία συντίθεται ο επιφανειοδραστικός παράγο-ντας. Τα κορτικοστερεοειδή, επίσης, διεγείρουν την παραγωγή του παράγοντα, FPF (Fibroblast Pneumocyte Factor), από τους πνευμονικούς ινο-βλάστες, ο οποίος δρα στα τύπου ΙΙ πνευμονοκύτ-ταρα διεγείροντας τη σύνθεση του επιφανειοδρα-στικού παράγοντα. Η αύξηση παραγωγής επιφα-νειoδραστικού παράγοντα αποτελεί τον κύριο μη-χανισμό δράσης των κορτικοστεροειδών, καθώς οδηγεί σε μείωση της επιφανειακής τάσης των κυ-ψελίδων και σε βελτίωση της πνευμονικής λειτουρ-γίας του νεογνού.

Επίσης, σύμφωνα με τα δεδομένα μελετών, τα προγεννητικά χορηγούμενα κορτικοστεροειδή, εκτός από την παραγωγή επιφανειοδραστικού πα-ράγοντα, προκαλούν και δομικές αλλαγές στο πνευ-μονικό παρέγχυμα. Αυτές οι δομικές αλλαγές έχουν ως συνέπεια τη βελτίωση των πνευμονικών λειτουρ-γιών του νεογνού, με αύξηση της ολικής χωρητικό-τητας, της ενδοτικότητας και της λειτουργικής υπο-λειπόμενης χωρητικότητας, μείωση της αγγειακής

Ε. Κορακάκη, Κ.Μ. Μαργάρη

Kορτικοστεροειδή

Ινοβλάστες

Παράγοντας FPF

Πνευμονοκύτταρατύπου ΙΙ

Πνευμονοκύτταρατύπου ΙΙ

Παραγωγή επιφανειοδραστικού

παράγοντα

Παραγωγή επιφανειοδραστικού

παράγοντα

Δομικές αλλαγές - στο πνευμονικό

παρέγχυμα

Εικόνα 1. Μηχανισμός δράσης κορτικοστεροειδών στους εμβρυϊ-κούς πνεύμονες.

177


διαπερατότητας και ενίσχυση της απορρόφησης του υγρού των πνευμόνων (11,14). Επιπρόσθετα, μελέτες έχουν δείξει ότι οι δομικές αλλαγές στο πνευμονικό παρέγχυμα μετά την προγεννητική χο-ρήγηση κορτικοστεροειδούς αυξάνουν την απάντη-ση των πνευμόνων στην εξωγενή χορήγηση επιφα-νειοδραστικού παράγοντα, δρώντας κατά συνέπεια συνεργικά με τον χορηγούμενο μετά τη γέννηση επιφανειοδραστικό παράγοντα (15,16).

Σύμφωνα με τα βιβλιογραφικά δεδομένα, τα αναφερόμενα οφέλη στην πνευμονική λειτουργία των πρόωρων νεογνών ύστερα από προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών, αφορούν κυρίως νε-ογνά με ηλικία κύησης μεγαλύτερη από 28 εβδομά-δες (17). Πρόωρα νεογνά με ηλικία κύησης κάτω των 24 εβδομάδων, πιθανώς να μην ωφελούνται από την προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών, λόγω της δομικής ανωριμότητας των κυψελίδων. Πρόωρα νεογνά με ηλικία κύησης άνω των 34 εβδο-μάδων έχουν ήδη πνευμονική ωριμότητα (8).

Επιπλοκές της προωρότητας και του ΣΑΔΚαθώς ο αριθμός των πρόωρων νεογνών που

επιβιώνουν αυξάνεται διαρκώς, παρατηρείται και αυξημένη συχνότητα των επιπλοκών που σχετίζο-νται με την προωρότητα και το ΣΑΔ, όπως εγκεφα-λική αιμορραγία, παραμονή ανοιχτού αρτηριακού πόρου, πνευμονική αιμορραγία, σηψαιμία, νεκρωτι-κή εντεροκολίτιδα και άλλες. Το ΣΑΔ και η εγκεφα-λική αιμορραγία αποτελούν τα δύο κύρια αίτια θνη-σιμότητας και νοσηρότητας των πρόωρων νεογνών. Σύμφωνα με τα βιβλιογραφικά δεδομένα, η χορήγη-ση κορτικοστεροειδών προγεννητικά προκαλεί μεί-ωση των επιπλοκών της προωρότητας και της συνο-λικής νεογνικής θνησιμότητας (4,18).

Εγκεφαλική αιμορραγία. Από μελέτες διαπιστώ-νεται μείωση της συχνότητας εγκεφαλικής αιμορρα-γίας στα πρόωρα νεογνά που εκτέθηκαν προγεννη-τικά σε κορτικοστεροειδή κατά 52% (2,17). Η επί-δραση των χορηγούμενων κορτικοστεροειδών στη συχνότητα εμφάνισης εγκεφαλικής αιμορραγίας, φαίνεται να είναι ανεξάρτητη από την επίδρασή τους στους εμβρυϊκούς πνεύμονες, καθώς τα κορτι-κοστεροειδή διεγείρουν άμεσα την ωρίμανση της βλαστικής στοιβάδας των αγγείων του εγκεφάλου.

Βρογχοπνευμονική δυσπλασία. Αναφέρεται μείω-ση της συχνότητας εμφάνισης βρογχοπνευμονικής δυσπλασίας στα νεογνά που εκτέθηκαν προγεννητι-κά σε κορτικοστεροειδές. Τα χορηγούμενα γλυκο-κορτικοστεροειδή, πιθανόν να μειώνουν τις προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες ενδομήτρια, οι οποίες αποτελούν παράγοντα κινδύνου για την πρόκληση βρογχοπνευμονικής δυσπλασίας. Επίσης, πειραμα-

τικές μελέτες δείχνουν ότι η προγεννητική χορήγη-ση κορτικοστεροειδών μειώνει τη διάχυση πρωτεϊ-νών στους πνεύμονες του νεογνού, με αποτέλεσμα τη μείωση της συχνότητας εμφάνισης βρογχοπνευ-μονικής δυσπλασίας (18,19).

Νεκρωτική εντεροκολίτιδα. Αναφέρεται επίσης, μείωση της συχνότητας εμφάνισης νεκρωτικής εντεροκολίτιδας στα νεογνά που εκτέθηκαν προ-γεννητικά σε κορτικοστεροειδές πιθανώς δευτε-ρογενώς, λόγω της δράσης των κορτικοστεροει-δών στην ωρίμανση του καρδιοαγγειακού συστή-ματος (19).

Περικοιλιακή λευκομαλακία. Επίσης, σε περιορι-σμένο αριθμό μελετών αναφέρεται μείωση της συ-χνότητας περικοιλιακής λευκομαλακίας μετά την προγεννητική χορήγηση βηταμεθαζόνης, αλλά όχι μετά τη χορήγηση δεξαμεθαζόνης.

Αμφιβληστροειδοπάθεια της προωρότητας. Η επί-δραση των προγεννητικά χορηγούμενων κορτικο-στεροειδών στη συχνότητα εμφάνισης αμφιβλη-στροειδοπάθειας της προωρότητας είναι αμφίβολη, πιθανώς λόγω του ότι η αιτιολογία της νόσου είναι πολυπαραγοντική (19).

Νεογνική θνησιμότηταΣύμφωνα με τα δεδομένα των μελετών, η χορήγη-

ση κορτικοστεροειδών κατά τη διάρκεια της κύησης έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση της συνολικής νεογνι-κής θνησιμότητας των πρόωρων νεογνών. Αναφέρεται μείωση της θνησιμότητας μέχρι και κατά 40%, ιδιαίτε-ρα σε παλαιότερες μελέτες, πριν από το 1980, όταν η θνησιμότητα των πρόωρων νεογνών λόγω ΣΑΔ ήταν αυξημένη (2,18,20).

Τα ευεργετικά αποτελέσματα της χορήγησης απλού σχήματος κορτικοστεροειδών προγεννητικά ξεκινούν 24 ώρες από την έναρξη της θεραπείας και διαρκούν 7-10 ημέρες (21). Λόγω έλλειψης κλινικών αποδείξεων για οφέλη πέραν των 7-10 ημερών από τη χορήγηση του απλού σχήματος κορτικοστεροειδών, χρησιμοποιήθηκε πολλαπλό σχήμα προγεννητικά χο-ρηγούμενων κορτικοστεροειδών (21).

Χορηγούμενα σχήματα κορτικοστεροειδώνΗ βηταμεθαζόνη χορηγείται σε δοσολογικό

σχήμα που αποτελείται από 2 δόσεις των 12 mg ενδομυϊκά, με μεσοδιάστημα 24 ώρες. Η δεξαμε-θαζόνη χορηγείται σε 4 δόσεις των 6 mg ενδομυϊ-κά, με μεσοδιάστημα 12 ώρες. Υψηλότερες ή με μικρότερο μεσοδιάστημα χορηγούμενες δόσεις έχει διαπιστωθεί ότι δεν αυξάνουν τα οφέλη από την προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών και πιθανόν να συνοδεύονται από ανεπιθύμητες επιδράσεις (4).


178


Έναρξη δράσης - ΔιάρκειαΣύμφωνα με μελέτες, το μέγιστο όφελος από την

προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών παρα-τηρείται όταν ο τοκετός συμβεί 24 ώρες μετά τη χο-ρήγησή τους και εντός 7 ημερών. Παρά ταύτα, μείω-ση της συχνότητας του ΣΑΔ και των υπόλοιπων επιπλοκών της προωρότητας παρατηρείται και στις περιπτώσεις που έχει προηγηθεί χορήγηση κορτι-κοστεροειδούς λιγότερο από 24 ώρες πριν από τον τοκετό και συνιστάται η χορήγησή τους και στις πε-ριπτώσεις ταχέως εξελισσόμενου πρόωρου τοκετού (4). Όσον αφορά τα οφέλη, όταν ο τοκετός συμβεί περισσότερες από 7 ημέρες από τη χορήγηση του κορτικοστεροειδούς, τα δεδομένα δεν είναι επαρκή. Από τα ευρήματα μελετών σε ιστούς πνεύμονα αν-θρώπου, φαίνεται ότι μετά τις 7 ημέρες εξαφανίζο-νται μεν οι βιοχημικές επιδράσεις των κορτικοστε-ροειδών, παραμένουν όμως οι δομικές (4).

Χορήγηση πολλαπλών δοσολογικών σχημάτων κορτικοστεροειδούς

Παρά το ότι η αποτελεσματικότητα της χορήγη-σης ενός δοσολογικού σχήματος κορτικοστεροει-δούς έχει αποδειχτεί, δεν είναι γνωστό αν οι θετικές επιδράσεις παραμένουν για χρονικό διάστημα άνω των 7 ημερών από τη χορήγηση του σχήματος. Αρχι-κές πειραματικές μελέτες έδειξαν ότι η δράση των προγεννητικά χορηγούμενων κορτικοστεροειδών στην ωρίμανση των πνευμόνων του εμβρύου, πιθα-νώς είναι παροδική και διαρκεί 2 με 7 ημέρες από τη χορήγηση. Τα δεδομένα αυτών των μελετών οδήγη-σαν στην πρακτική επαναχορήγησης σχήματος κορ-τικοστεροειδούς, στις περιπτώσεις που δεν έχει επέλθει τοκετός σε χρονικό διάστημα 7-10 ημέρες. Έτσι, αποτέλεσε κοινή πρακτική η χορήγηση πολ-λαπλών δοσολογικών σχημάτων κορτικοστεροει-δούς, συχνά ανά εβδομάδα, στις περιπτώσεις επα-πειλούμενου πρόωρου τοκετού (22,23).

Η αναγκαιότητα, όμως, χορήγησης πολλαπλών σχημάτων κορτικοστεροειδούς σε περίπτωση μη εξέλιξης του τοκετού δεν έχει αποδειχτεί. Επίσης, τα δεδομένα, όσον αφορά την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της χορήγησης πολλαπλών δοσο-λογικών σχημάτων κορτικοστεροειδούς προγεννη-τικά στις περιπτώσεις επαπειλούμενου πρόωρου τοκετού, είναι περιορισμένα (12,17,18,24,25).

Αρνητικές συνέπειες για τη μητέρα από την προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών

Η χορήγηση κορτικοστεροειδών στη μητέρα σε επαπειλούμενο πρόωρο τοκετό έχει συσχετιστεί με αυ-ξημένη συχνότητα μητρικών λοιμώξεων, όπως ουρο-λοιμώξεις, πυελονεφρίτιδα, πνευμονία, χοριοαμνιονίτι-

δα και ενδομητρίτιδα. Προκαλείται παροδική αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων και μείωση των λεμφοκυττά-ρων, η οποία υποχωρεί μετά την πάροδο τριών ημερών από τη χορήγηση των κορτικοστεροειδών. Παρατηρεί-ται αύξηση της συγκέντρωσης των περισσότερων αμι-νοξέων, αύξηση των επιπέδων σακχάρου αίματος και μείωση των επιπέδων κορτιζόλης και αδρενοκορτικο-τρόπου ορμόνης (ACTH). Όλες οι αναφερόμενες δια-ταραχές είναι παροδικές και υποχωρούν με την πτώση των επιπέδων των κορτικοστεροειδών (26,27).

Αρνητικές συνέπειες για το νεογνό από την προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών

Τα οφέλη που προκύπτουν από τη χορήγηση κορ-τικοστεροειδών προγεννητικά είναι ιδιαίτερα σημα-ντικά για το νεογνό. Εντούτοις, η χορήγηση των κορτι-κοστεροειδών κατά τη διάρκεια της κύησης είναι δυ-νατό να έχει σοβαρές ανεπιθύμητες συνέπειες για το έμβρυο και το νεογνό. Το τέλος του δεύτερου τριμή-νου και η αρχή του τρίτου αποτελούν περίοδο ταχείας ανάπτυξης του εμβρύου και του εγκεφάλου του. Η επίδραση οποιουδήποτε παράγοντα αυτή την περίοδο μπορεί να επηρεάσει σημαντικά τη φυσιολογική ενδο-μήτρια ωρίμανση (26).

Χορήγηση ενός δοσολογικού σχήματος κορτικοστεροειδούςΣύμφωνα με τα δεδομένα των περισσότερων μελε-

τών, η χορήγηση ενός μεμονωμένου σχήματος κορτι-κοστεροειδούς προγεννητικά δεν συνοδεύεται από ανεπιθύμητες επιδράσεις άμεσα ή μακροπρόθεσμα.

Ως προς τα μακροπρόθεσμα προβλήματα, σύμφω-να με κλινικές μελέτες, δεν διαπιστώθηκαν αρνητικές συνέπειες από τη χορήγηση ενός θεραπευτικού σχή-ματος κορτικοστεροειδούς όσον αφορά τη σωματική ανάπτυξη και την εμφάνιση προβλημάτων από το κε-ντρικό νευρικό, το καρδιοαγγειακό και το αναπνευστι-κό σύστημα (28-30). Συγκεκριμένα, σύμφωνα με μελέ-τη όπου εκτιμήθηκαν παιδιά μέχρι την ηλικία των 12 ετών, δεν διαπιστώθηκε διαφορά μεταξύ εκείνων που εκτέθηκαν σε ένα δοσολογικό σχήμα κορτικοστεροει-δούς και τους μάρτυρες, όσον αφορά τη σωματική ανάπτυξη και τη λειτουργία του αναπνευστικού και του κεντρικού νευρικού συστήματος. Επίσης, δεν δια-πιστώθηκαν διαφορές στη νοητική και κινητική ανά-πτυξη, τη σχολική απόδοση και την κοινωνικότητα μεταξύ των παιδιών που εκτέθηκαν ενδομήτρια σε κορτικοστεροειδή και την ομάδα των μαρτύρων (29).

Χορήγηση πολλαπλών δοσολογικών σχημάτων κορτικοστεροειδούςΣωματική ανάπτυξη - Ανάπτυξη εγκεφάλου - Ψυ-

χοκινητική ανάπτυξη. Σύμφωνα με τη μελέτη του


179


Bloom και των συνεργατών του (31), οι οποίοι με-λέτησαν 1000 νεογνά που εκτέθηκαν ενδομήτρια σε πολλαπλές δόσεις κορτικοστεροειδών, διαπι-στώθηκε μείωση του βάρους γέννησης. Ο εγκέφα-λος του εμβρύου αναπτύσσεται σημαντικά από τη 19η έως την 34η εβδομάδα της κύησης, όπως δια-πιστώνεται από μελέτη των δεικτών της βιοχημι-κής ωρίμανσης του εγκεφάλου. Διαταραχή της φυ-σιολογικής ανάπτυξης του εγκεφάλου σε αυτή την κρίσιμη περίοδο της εμβρυϊκής ζωής μπορεί να έχει σημαντικές επιπτώσεις στη μετέπειτα ζωή (30). Σε μελέτες αναφέρεται επίδραση των πολλα-πλών δόσεων κορτικοστεροειδών στην ανάπτυξη του εγκεφάλου. Αναφέρεται μείωση της περιμέ-τρου κεφαλής κατά 1 cm στη γέννηση, που αντι-στοιχεί σε μείωση όγκου εγκεφάλου κατά 11%. (13,19) Έλεγχος με μαγνητική τομογραφία εγκεφά-λου σε βρέφη έδειξε μείωση των ελίκων του εγκε-φάλου. (18) Από κλινικές μελέτες φαίνεται ότι η διαταραχή στη δομή και τη βιοχημεία του εγκεφά-λου μετά την προγεννητική χορήγηση πολλαπλών δοσολογικών σχημάτων κορτικοστεροειδούς, σχε-τίζεται με διαταραχές στις νοητικές λειτουργίες και μακροχρόνιες διαταραχές όσον αφορά την ψυ-χοκινητική ανάπτυξη και τη συμπεριφορά των παι-διών. Πρέπει να τονίσουμε ότι είναι δύσκολο να καθοριστεί ο βαθμός συμμετοχής της προωρότη-τας στην εμφάνιση των προαναφερόμενων προ-βλημάτων στη ψυχοκινητική και νοητική ανάπτυξη των παιδιών (30).

Λοίμωξη. Όσον αφορά την εμφάνιση λοίμωξης λόγω της ανοσοκατασταλτικής δράσης των κορτι-κοστεροειδών, οι μελέτες δεν υποδηλώνουν αύξηση της συχνότητας λοίμωξης στη μητέρα ή το νεογνό μετά τη χορήγηση ενός ή περισσότερων δοσολογι-κών σχημάτων κορτικοστεροειδούς (32). Τα δεδο-μένα αυτά ισχύουν και στις περιπτώσεις με πρόωρη ρήξη των εμβρυϊκών υμένων, όπου επίσης συνιστά-ται η χορήγηση κορτικοστεροειδούς (2,17,19,33). Μεμονωμένες μόνο μελέτες αναφέρουν αύξηση της συχνότητας νεογνικής σηψαιμίας μετά τη χορήγηση πολλαπλών δοσολογικών σχημάτων (32).

Καταστολή του υποθαλαμικού-υποφυσιακού-επινεφριδιακού άξονα. Η χορήγηση πολλαπλών σχη-μάτων κορτικοστεροειδούς είναι πιθανό να προκα-λέσει καταστολή του εμβρυϊκού άξονα υποθάλα-μος-υπόφυση-επινεφρίδια. Τα δεδομένα όμως από τις μελέτες ποικίλουν. Σε άλλες μελέτες αναφέρε-ται ήπια καταστολή των επινεφριδίων έπειτα από ενδομήτρια έκθεση σε κορτικοστεροειδές, σε άλλες αναφέρεται μείωση των επιπέδων κορτιζόλης του ομφαλίου λώρου, χωρίς όμως κλινικά σημεία, ενώ σε άλλες μελέτες δεν αναφέρεται καμία επίδραση

των χορηγούμενων κορτικοστεροειδών στην επινε-φριδιακή λειτουργία (17,32-35).

Σακχαρώδης διαβήτης - καρδιοαγγειακά προβλή-ματα. Έχει επίσης αναφερθεί αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης σακχαρώδη διαβήτη και καρδιοαγγεια-κών προβλημάτων κατά την ενήλικο ζωή, ύστερα από χορήγηση πολλαπλών δοσολογικών σχημάτων κορτικοστεροειδούς κατά τη διάρκεια της κύησης (19,32,36,37).

ΣυμπέρασμαΌσον αφορά την αναγκαιότητα χορήγησης πολ-

λαπλών δόσεων κορτικοστεροειδούς, πειραματικές μελέτες στον άνθρωπο έδειξαν ότι δεν υπερτερεί της χορήγησης ενός δοσολογικού σχήματος. Έτσι, σύμ-φωνα με τις περισσότερες κλινικές μελέτες, αρκεί η χορήγηση ενός μεμονωμένου σχήματος κορτικοστε-ροειδούς, καθώς οι θετικές επιδράσεις παραμένουν και μετά τις 7 ημέρες από τη χορήγηση. Σύμφωνα με τα δεδομένα αυτών των μελετών, η θετική επίδραση των χορηγούμενων κορτικοστεροειδών στη μείωση της συχνότητας εμφάνισης του ΣΑΔ και της εγκεφα-λικής αιμορραγίας και στη βελτίωση των υπόλοιπων παραμέτρων της αναπνευστικής λειτουργίας, είναι ανεξάρτητη από το χρονικό διάστημα που μεσολαβεί από τη χορήγηση του κορτικοστεροειδούς έως τον τοκετό (>7 ημέρες) (17). Τα δεδομένα αυτά επιβε-βαιώνονται από μελέτες σε ζώα, σύμφωνα με τις οποίες η παραγωγή επιφανειοδραστικού παράγοντα από τους εμβρυϊκούς πνεύμονες, επανέρχεται στα αρχικά επίπεδα μετά τη διακοπή χορήγησης του κορ-τικοστεροειδούς. Παραμένουν, όμως, οι δομικές αλ-λαγές στους πνεύμονες.

Σύμφωνα επίσης με την πλειονότητα των κλινι-κών μελετών, η χορήγηση πολλαπλών δοσολογικών σχημάτων δεν πλεονεκτεί έναντι της χορήγησης ενός σχήματος κορτικοστεροειδούς για τη μείωση της συ-χνότητας του ΣΑΔ και της εγκεφαλικής αιμορραγίας καθώς και της συνολικής νεογνικής θνησιμότητας (17,18,38). Επίσης, υπάρχει διαφορά στην αναπνευ-στική λειτουργία μεταξύ των νεογνών που εκτέθηκαν σε ένα σχήμα κορτικοστεροειδούς και σε εκείνα που εκτέθηκαν σε πολλαπλά δοσολογικά σχήματα (15).

Η χορήγηση πολλαπλών δοσολογικών σχημά-των, συνδέεται με αυξημένη πιθανότητα ανεπιθύ-μητων επιδράσεων για το έμβρυο και το νεογνό, όπως καθυστέρηση της σωματικής ανάπτυξης και της ανάπτυξης του εγκεφάλου, διαταραχή της μυε-λινοποίησης του κεντρικού νευρικού συστήματος και διαταραχή του άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-επινεφρίδια (18,28,39). Σύμφωνα με το NIH το 2000, συνιστάται η αποφυγή χορήγησης πολλα-πλών δοσολογικών σχημάτων κορτικοστεροειδούς


180



στις περιπτώσεις επαπειλούμενου πρόωρου τοκε-τού, έως ότου να υπάρχουν επαρκή δεδομένα από μεγάλες προοπτικές κλινικές μελέτες (12).

Αρχές χορήγησης κορτικοστεροειδών κατά τη διάρκεια της κύησης

Με βάση τα βιβλιογραφικά δεδομένα ως προς τα οφέλη και τα μειονεκτήματα από τη χορήγηση κορ-τικοστεροειδών κατά τη διάρκεια της κύησης, έχουν θεσπιστεί συστάσεις χορήγησης, τόσο από το Αμε-ρικανικό και Βρετανικό Κολλέγιο Μαιευτήρων, Γυ-ναικολόγων και Νεογνολόγων όσο και από την Αμε-ρικανική Ακαδημία Παιδιατρικής (12,40-44). Σύμ-φωνα με αυτές τις συστάσεις:

1. Συνιστάται η χορήγηση ενός σχήματος κορτι-κοστεροειδούς σε εγκύους με ηλικία κύησης 24 με 34 εβδομάδες, που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για πρόωρο τοκετό μέσα στις επόμενες 7 ημέρες.

2. Κορτικοστεροειδή εκλογής είναι η βηταμεθα-ζόνη, 2 δόσεις, 12 mg ενδομυϊκά με μεσοδιάστημα 24 ώρες και η δεξαμεθαζόνη, 4 δόσεις, 6 mg ενδομυϊ-κά ανά 12ωρο. Δεν έχει αποδειχτεί η αποτελεσματι-κότητα άλλων θεραπευτικών σχημάτων.

3. Συνιστάται η αποφυγή χορήγησης πολλαπλών δοσολογικών σχημάτων κορτικοστεροειδούς στις περιπτώσεις επαπειλούμενου πρόωρου τοκετού έως ότου να υπάρχουν επαρκή δεδομένα από μεγά-λες προοπτικές κλινικές μελέτες.

Βιβλιογραφία 1. Liggins GC, Howie RN. A controlled trial of antepartum

glucocorticoid treatment for prevention of respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics 1972;50:515-525.

2. Chien L-Y, Ohlsson A, Seshia MMK, Sankaran K, Lee SK. Variations in antenatal corticosteroid therapy: a persistent problem despite 30 years of evidence. Obstet Gynecol 2002;99:401-408.

3. Crowley P, Chalmens I, Keirse MJ. The effects of corticosteroid administration before preterm delivery: an overview of the evidence from controlled trials. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:411-425.

4. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Effect of corticosteroids for fetal maturation on perinatal outcome. Am J Obstet Gynecol 1995;173:246-252.

5. Burton PJ, Waddell BJ. Dual function of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase in placenta: modulating placental glucocorticoid passage and local steroid action. Biol Reprod 1999;60:234-240.

6. Seckl J. Glucocorticoids, feto-placental 11b-hydroxysteroid dehydrogenase type 2, and the early life origins of adult disease. Steroids 1997;62:89-94.

7. Benediktsson R, Calder AA, Edwards CRW, Seckl JR. Placental 11 β- hydroxysteroid dehydrogenase type 2 is the placental barrier to maternal glucocorticoids: ex vivo studies. Clin Endocrinol 1997;46:161-166.

8. Vidaeff AC, Doyle NM, Gilstrap LC. Antenatal corticosteroids for fetal maturation in women at risk for preterm delivery. Clin Perinatol 2003;30:825-840

9. Glover V, Miles R, Matta S, Modi N, Stevenson J. Glucocorticoid exposure in preterm babies predicts saliva cortisol response to immunization at 4 months. Pediatr Res 2005;58:1233-1237.

10. Gitau R, Cameron A, Fisk NM, Glover V. Featal exposure to maternal cortisol. Lancet 1998;352:707-708.

11. Ballard PL, Ballard RA. Scientific basis and therapeutic regimens for use of antenatal glucocorticoids. Am J Obstet Gynecol 1995;173:254-262.

12. National Institutes of Health Consensus Developmental Panel. Antenatal corticosteroids revisited: repeat courses-National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Obstet Gynecol 2001;98:144-150.

13. Cavaliery RL, Cohen WR. Antenatal steroid therapy: have we undervaluated the risks? J Matern Fetal Neonat Med 2006;19:265-269.

14. Ikegami M, Polk D, Tabor B, Lewis J, Yamada T, Jobe AH. Corticosteroid and thyrotropin-releasing hormone effects on preterm sheep lung function. J Appl Physiol 1991;70: 2268-2278.

15. McEvoy C, Bowling S, Williamson K, Lozeno D, Tolaymat L, Izquierdo L, et al. The effect of a single remote course versus weekly courses of antenatal corticosteroids on functional residual capacity in preterm infants: a randomized trial. Pediatrics 2002;110:280-284.

16. White A, Marcurcci G, Andrews E, Edwards K, Long W. Antenatal steroids and neonatal outcomes in controlled clinical trials of surfactant replacement. The American Exosurf Neonatal Study Group I and the Canadian Exosurf Neonatal Study Group. Am J Obstet Gynecol 1995;173: 286-290.

17. Smrcek JM, Schwartau N, Kohl M, Berg C, Geipel A, Krapp M, et al. Antenatal corticosteroid therapy in premature infants. Arch Gynecol Obstet 2005;271:26-32.

18. Abbasi S, Hirsch D, Davis J, Tolosa J, Stouffer N, Debbs R, et al. Effect of single versus multiple courses of antenatal corticosteroid on maternal and neonatal outcome. Am J Obstet Gynecol 2000;182:1243-1249.

19. Smith LM, Qureshi N, Chao CR. Effects of single and multiple courses of antenatal glucocorticoids in preterm newborns less than 30 weeks’ gestation. J Matern Fetal Neonat Med 2000;9:131-135.

20. Crowley P. Antenatal corticoid therapy: a meta-analysis of randomized trials, 1972 to 1994. Am J Obstet Gynecol 1995; 173:322-335.

21. Ogunyemi D. A comparison of the effectiveness of single-dose vs multi-dose antenatal corticosteroids in pre-term neonates. Obstet Gynecol 2005;25:756-760.

22. Quinlivan JA, Evans SF, Dunlop SA, Beazley LD, Newnham JP. Use of corticosteroids by Australian osbstetricians – a survey of clinical practice. Aust NZ J Obstet Gynaecol 1998; 38:1-7.

23. Brocklehurst P, Gates S, McKenzie-McHarg K, Alfirevic Z, Chamberlain G. Are we prescribing multiple courses of antenatal corticosteroids? A survey of practice in the UK. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:977-979.

24. McLaughlin KJ, Crowther CA, Walker N, Harding JE. Effects of a single course of corticosteroids given more than 7 days before birth: A systemic review. Aust NZ J Obstet Gynaecol 2003;43:101-106.

181



25. Guinn DA, Atkinson MW, Sullivan L, Lee M, MacGregor S, Parilla BV, et al. Single vs weekly courses of antenatal corticosteroids for women at risk for preterm delivery. A randomised controlled trial. JAMA 2001;286:1581-1587.

26. Μariotti V, Marconi A. M, Pardi G. Undesired effects of steroids during pregnancy. J Matern Fetal Med 2004;16:5-7.

27. Spencer C, Neals K. Antenatal corticosteroids to prevent neonatal respiratory distress syndrome. We do not know whether repeated doses are better than a single dose. BMJ 2000:320:325-326.

28. Crowther CA, Haslam RR, Hiller JE, Doyle LW, Robinson JS. Australasian Collaborative Trial of Repeat Doses of Steroids (ACTORDS) Study Group. Lancet 2006;367:1913-1919.

29. Dessens AB, Smolders-de Haas H, Koppe JG. Twenty-year follow-up of antenatal corticosteroid treatment. Pediatrics 2000;105:e77.

30. Dalziel SR, Rea HH, Walker NK, Parag V, Mantell C, Rodgers A, et al. Long term effects of antenatal betamethasone on lung function: 30 year follow up of a randomised controlled trial. Thorax 2006;61:678-683.

31. Bloom SL, Sheffield JS, Mc Intire DD, Leveno KJ. Antenatal dexamethasone and decreased birth weight. Obstet Gynecol 2001;97:485-490.

32. Thorp JA, Jones AM, Hunt C, Clark R. The effect of multidose antenatal betamethasone on maternal and infant outcomes. Am J Obstet Gynecol 2001;184:196-202.

33. Bradley BS, Kumar SP, Mehta PN, Ezhuthachan SG. Neonatal cushingoid syndrome resulting from serial courses of antenatal betamethasone. Obstet Gynecol 1994;83:869-872.

34. Banks BA, Merrill JD, Cnaan A, Morgan MA, Parer JT, Merrill JD, et.al. Multiple courses of antenatal corticosteroids and outcome of premature neonates. North American Thyrotropin- Releasing Hormone Study Group. Am J Obstet Gynecol 1999;181:709-17.

35. Parker CR Jr, Atkinson MW, Owen J, Andrews WW. Dynamics of the fetal adrenal, cholesterol and apolipoprotein β responses to antenatal betamethasone therapy. Am J Obstet Gynecol 1996;174:562-565.

36. Benediktsson R, Lindsay RM, Noble J, Seckl JR, Edwards CRW. Glucocorticoid exposure in utero: a new model for adult hypertension. Lancet 1993;341:339-41.

37. Dalziel SR, Walker NK, Parag V, Rea HH, Rodgers A, Harding JE. Cardiovascular risk factorsafter antenatal exposure to betamethasone: 30-year follow-up of a randomised controlled trial. Lancet 2005;365:1856-1862.

38. Smith GN, Kingdom JC, Penning DH, Matthews SG. Antenatal corticosteroids: is more better? Lancet 2000;355: 251-252.

39. Quinlivan JA, Dunlop SA, Newnham J, Evans SF, Beazley LD. Repeated, but not single, maternal administration of corticosteroids delays myelination in the brain of fetal sheep. Prenat Neonat KMed 1999;4:47-55.

40. Leung TN, Lam PM, Ng PC, Lau TK. Repeated courses of antenatal corticosteroids: is it justified? Acta Obstet Gynecol Scand 2003;82:589-596.

41. Walfisch A, Hallak M, Mazor M. Multiple courses of antenatal steroids: risks and benefits. Obstet Gynecol 2001;98:491-497.

42. Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2006;3: CD004454.

43. Wapner RJ, Sorokin Y, Thom EA, Johnson F, Dudley DJ, Spong CY, et al. National Institute of Child Health and Human Development Maternal Fetal Medicine Units Network. Single versus weekly courses of antenatal corticosteroids: Evaluation of safety and efficacy. Am J Obstet Gynecol 2006;195:633-642.

44. Crowley P. Antenatal corticosteroids-current thinking. Br J Obstet Gynaecol 2003;110:77-78.

182



Μονάδα Νεογνών, Α Παιδιατρική Κλινική Παν/μίου Αθηνών

Αλληλογραφία:Τάνια Σιαχανίδου[email protected]Α Παιδιατρική Κλινική Παν/μίου ΑθηνώνΝοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία»Θηβών και Λεβαδείας,Αθήνα, 11527

Neonatal Unit, 1st Department of Pediatrics, University of Athens

Correspondence:Tania [email protected] Department of PediatricsUniversity of Athens“Aghia Sophia” Children's Hospital115 27, Athens

Μετάγγιση ερυθρών και χορήγηση ερυθροποιητίνης στην αναιμία των προώρων: σύγχρονες απόψεις

Τ. Σιαχανίδου

Περίληψη: Τα πρόωρα νεογνά, ιδιαίτερα αυτά με βάρος γέννησης <1500 g, συχνά χρειάζονται μετάγγιση αίματος κατά τη νοσηλεία τους σε Μονάδα Νεογνών. Οι κίνδυνοι από τις μεταγγίσεις αίματος είναι δυνα-τόν να ελαχιστοποιηθούν με: 1) κατάλληλη προετοιμασία των ερυθρών, 2) ελάττωση του αριθμού των μεταγγίσεων με την πρόληψη της ιατρογενούς αναιμίας και την εφαρμογή αυστηρών κριτηρίων μετάγγι-σης, 3) χορήγηση αίματος από όσο το δυνατόν λιγότερους αιμοδότες με την εφαρμογή μακράς συντήρη-σης (35-42 ημέρες) των ερυθρών που λαμβάνονται από έναν αιμοδότη, τη χρησιμοποίηση αυτόλογου αίματος που λαμβάνεται από τον πλακούντα και την αύξηση του αιματοκρίτη του προώρου αμέσως μετά τη γέννηση, με καθυστέρηση της απολίνωσης του ομφαλίου λώρου ή έκθλιψη κατά μήκος του ομφαλίου λώρου με φορά από τον πλακούντα προς το νεογνό. Με στόχο την ελάττωση του αριθμού των μεταγγίσε-ων και του αριθμού των αιμοδοτών ανά μεταγγιζόμενο νεογνό, έχει χορηγηθεί ανθρώπινη ανασυνδυα-σμένη ερυθροποιητίνη σε πρόωρα νεογνά. Μέχρι σήμερα έχουν δημοσιευτεί περισσότερες από 50 τυχαι-οποιημένες μελέτες με αντιφατικά αποτελέσματα. Μεταανάλυση των αποτελεσμάτων των μελετών αυτών έδειξε ότι η χορήγηση ερυθροποιητίνης ελαττώνει τον αριθμό των μεταγγίσεων και τον αριθμό των αιμο-δοτών ανά νεογνό, αλλά η ελάττωση είναι μικρή (λιγότερο από μία μετάγγιση και λιγότερο από έναν αιμο-δότη/νεογνό) και αμφισβητούμενης κλινικής σημασίας. Η έναρξη της χορήγησης ερυθροποιητίνης πριν από την 8η ημέρα ζωής ενοχοποιήθηκε για την εμφάνιση αμφιβληστροειδοπάθειας των προώρων. Σήμε-ρα, η χορήγηση ερυθροποιητίνης ως θεραπεία ρουτίνας για την πρόληψη ή την αντιμετώπιση της αναιμί-ας των προώρων δεν αποτελεί κοινή πρακτική σε Μονάδες Νοσηλείας Νεογνών.

Λέξεις κλειδιά: Aναιμία, προωρότητα, πρόωρα νεογνά, ερυθροποιητίνη.

Red blood cell transfusion and administration of erythropoietin for anaemia of prematurity: current concepts

T. Siahanidou

Abstract: Preterm infants, especially those of very low birthweight (<1500 g), often need to be trans-fused with red blood cells during hospitalization in Neonatal Units. The risks to these babies associated with blood transfusions can be minimized by: 1) proper handling of packed red blood cells, 2) reducing the number of transfusions by preventing iatrogenic anaemia and using restrictive transfusion guide-lines, and 3) reducing the donor exposures by extended storage (up to 35-42 days) of red blood cells from one donor, using autologous umbilical cord blood cells for early transfusion needs of premature infants and increasing the haematocrit values of the newborn infants by delaying cord clamping or umbilical cord milking. Recombinant human erythropoietin has been administered to preterm infants in order to reduce the number of red blood cell transfusions and the donor exposures. More than 50 randomized controlled studies have been published so far, with conflicting results. Meta-analyses of the results of these studies shows that erythropoietin reduces the number of blood cell transfusions and the number of donors exposure but the reduction is small (less than one transfusion and less than one do-nor exposure per neonate) and of limited clinical importance. The initiation of erythropoietin before the eighth day of life has been implicated with the development of retinopathy of prematurity. Nowadays, routine use of erythropoietin for the prevention or treatment of anemia of prematurity is not a common practice in Neonatal Units.

Key words: Anaemia, prematurity, preterm infants, erythropoietin.

Η αύξηση του κορεσμού του οξυγόνου αμέσως μετά τη γέννηση οδηγεί σε απώλεια του υποξικού ερεθίσματος που χρειάζεται για την παραγωγή ερυθροποιητίνης, με αποτέλε-

σμα ταχεία ελάττωση της παραγωγής ερυθρο-ποιητίνης και ελάττωση της ερυθροποίησης (1). Στα τελειόμηνα νεογνά, τα επίπεδα αιμο-σφαιρίνης φυσιολογικά ελαττώνονται κατά

183


Μεταγγίσεις/ερυθροποιητίνη στην αναιμία των προώρων

τους πρώτους 2 μήνες ζωής και η μέγιστη ελάττω-ση παρατηρείται περί την 8η-12η εβδομάδα μετά τη γέννηση. Στα πρόωρα νεογνά, η ελάττωση της αιμοσφαιρίνης είναι μεγαλύτερη και εμφανίζεται νωρίτερα συγκριτικά με τα τελειόμηνα, συχνά δε οδηγεί σε νορμόχρωμη, νορμοκυτταρική αναιμία, γνωστή ως αναιμία της προωρότητας, η οποία χα-ρακτηρίζεται από χαμηλό αριθμό δικτυοερυθρο-κυττάρων και ελαττωμένα επίπεδα ερυθροποιητί-νης παρά τα χαμηλά επίπεδα αιμοσφαιρίνης (1-3). Ιατρογενείς και άλλοι παράγοντες, π.χ. χαμηλά επίπεδα αιμοσφαιρίνης στη γέννηση, συχνές αιμο-ληψίες, μειωμένος χρόνος ζωής των ερυθροκυττά-ρων, ταχεία σωματική αύξηση των προώρων και αύξηση του όγκου αίματος, επιδεινώνουν το πρό-βλημα (1). Τα δυσανάλογα χαμηλά σε σχέση με την αιμοσφαιρίνη επίπεδα ερυθροποιητίνης απο-δίδονται κυρίως στο γεγονός ότι στα πρόωρα επι-κρατεί η ηπατική παραγωγή ερυθροποιητίνης για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα συγκριτικά με τα τελειόμηνα, καθώς η μετατροπή (switch) της πα-ραγωγής ερυθροποιητίνης από το ήπαρ στον νε-φρό σχετίζεται με την ηλικία μετά τη σύλληψη και όχι με την ηλικία μετά τη γέννηση. Είναι γνωστό ότι τα κύτταρα που παράγουν ερυθροποιητίνη στο ήπαρ είναι λιγότερο ευαίσθητα στην υποξία και την αναιμία συγκριτικά με τα κύτταρα του νεφρού (2). Η συχνότητα και η βαρύτητα της αναιμίας των προώρων είναι αντιστρόφως ανάλογη της ηλικίας κύησης (1).

Οι μεταγγίσεις ερυθρών αποτελούν κύρια θερα-πευτική αντιμετώπιση της αναιμίας των προώρων νεογνών. Όσο μικρότερη είναι η ηλικία κύησης και το βάρος γέννησης των προώρων, τόσο είναι μεγαλύτε-ρη η πιθανότητα να απαιτηθεί μετάγγιση ερυθρών κατά τη νοσηλεία τους. Τα 2/3 και πλέον, των πολύ χαμηλού βάρους γέννησης προώρων (ΒΓ<1500 g) και όλα σχεδόν τα πρόωρα νεογνά εξαιρετικά χαμηλού βάρους γέννησης (ΒΓ<1000 g), θα χρειαστεί να με-ταγγισθούν τουλάχιστον μία φορά κατά τις τρεις πρώτες εβδομάδες της ζωής τους. Είναι αξιοσημείω-το ότι 80% των εξαιρετικά χαμηλού βάρους γέννησης προώρων θα χρειαστούν περισσότερες από μία με-ταγγίσεις και ο αριθμός τους μπορεί να ξεπεράσει τις 10 μεταγγίσεις ανά νεογνό (3-7).

Οι ανεπιθύμητες συνέπειες των μεταγγίσεων εί-ναι γνωστές (λοιμώξεις, μεταβολικές διαταραχές, αιματολογικές και ανοσολογικές αντιδράσεις), όπως επίσης είναι γνωστός και ο τρόπος αποφυγής τους (7-10). Στα μέτρα πρόληψης περιλαμβάνονται: 1) κατάλληλη προετοιμασία του αίματος, 2) αποφυγή/ελάττωση του αριθμού των μεταγγίσεων, 3) χορήγη-ση αίματος από όσο το δυνατόν λιγότερους αιμοδό-

τες και 4) χορήγηση ερυθροποιητίνης με στόχο την αποφυγή/ελάττωση του αριθμού των μεταγγίσεων και κατά συνέπεια, του αριθμού των αιμοδοτών ανά μεταγγιζόμενο νεογνό (7-10).

Προετοιμασία των ερυθρών Η κατάλληλη προετοιμασία, με έλεγχο συμβατό-

τητας και λοιμώξεων του αίματος που θα χορηγηθεί, θεωρείται δεδομένη (10). Τα πρόωρα νεογνά, ιδιαίτε-ρα τα πολύ χαμηλού βάρους γέννησης, έχουν ανώρι-μο ανοσοποιητικό σύστημα και αντιμετωπίζονται ως ανοσοκατασταλμένα όταν χρειάζονται μετάγγιση (9). Το αίμα που θα τους χορηγηθεί συνιστάται να είναι αρνητικό για τον κυτταρομεγαλοϊό και να έχουν απο-μακρυνθεί τα λευκοκύτταρα (9-13). Ακτινοβόληση του αίματος για την πρόληψη της νόσου μοσχεύμα-τος κατά ξενιστή συνιστάται ιδιαίτερα σε πρόωρα στα οποία έχει προηγηθεί ενδομήτρια μετάγγιση αίματος, ή εάν το χορηγούμενο αίμα χρησιμοποιείται για αφαι-μαξομετάγγιση ή προέρχεται από 1ου ή 2ου βαθμού συγγενείς του προώρου (9-11). Η νόσος μοσχεύμα-τος κατά ξενιστή είναι σπάνια έπειτα από μετάγγιση, αλλά η θνητότητα είναι εξαιρετικά μεγάλη (>90%) (11). Στα πρόωρα, η νόσος πιστεύεται ότι υποδιαγι-γνώσκεται διότι τα συμπτώματα μπορεί να καθυστε-ρήσουν να εμφανιστούν συγκριτικά με μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες (διάμεσος χρόνος εμφάνισης συ-μπτωμάτων 30 ημέρες μετά τη μετάγγιση στα πρόω-ρα, έναντι 8-10 ημερών σε μεγαλύτερα παιδιά και ενήλικες) και να αποδοθούν σε άλλα αίτια, π.χ. ση-ψαιμία (11,14).

Ελάττωση του αριθμού των μεταγγίσεων Ελάττωση του αριθμού των μεταγγίσεων σε πρό-

ωρα νεογνά μπορεί να επιτευχθεί με την πρόληψη της ιατρογενούς αναιμίας και με την εφαρμογή αυ-στηρών κριτηρίων μετάγγισης.

α) Πρόληψη της ιατρογενούς αναιμίαςΗ πρόληψη της ιατρογενούς αναιμίας στα πρόω-

ρα νεογνά είναι ιδιαίτερα σημαντική διότι η ποσότη-τα αίματος που λαμβάνεται με τις φλεβοκεντήσεις για τη διενέργεια εργαστηριακών εξετάσεων, ιδιαί-τερα στα πολύ χαμηλού βάρους γέννησης πρόωρα, κατά τις πρώτες εβδομάδες της ζωής τους, είναι πο-λύ μεγάλη σε σχέση με τον όγκο του αίματός τους. Υπολογίζεται σε 0,8 έως 3,1 ml/Kg*/24ωρο και αντι-στοιχεί σε συνολική απώλεια κατά τη διάρκεια της νοσηλείας τους ποσοστού 30% (που μπορεί να φτά-σει έως και 300%) του όγκου αίματος που είχαν κα-τά τη γέννηση (15,16). Για την πρόληψη της ιατρο-γενούς αναιμίας των προώρων προτείνονται η προ-σεκτική επιλογή των εργαστηριακών εξετάσεων στις

184


οποίες θα υποβληθούν, η διενέργεια εργαστηριακών εξετάσεων σε ελάχιστο δείγμα αίματος με μικροα-ναλυτικές τεχνικές, η εφαρμογή μη επεμβατικών τεχνικών για την παρακολούθηση (monitoring) των προώρων, π.χ. διαδερμική μέτρηση του κορεσμού της αιμοσφαιρίνης, της μερικής πίεσης οξυγόνου και διοξειδίου του άνθρακα, καθώς και η χρησιμο-ποίηση συσκευών που επιτρέπουν τον προσδιορι-σμό των αερίων αίματος και τη διενέργεια βιοχημι-κού ελέγχου χωρίς απώλεια αίματος μέσω αναλυτή προσαρμοσμένου στον καθετήρα της ομφαλικής αρτηρίας (17-19).

β) Εφαρμογή αυστηρών κριτηρίων μετάγγισης αίματοςΠαρότι τα πρόωρα νεογνά είναι μια από τις πιο συ-

χνά μεταγγιζόμενες ομάδες του πληθυσμού, μέχρι σή-μερα δεν υπάρχουν ομόφωνα αποδεκτά κριτήρια για τη χορήγηση μεταγγίσεων ερυθρών σε πρόωρα με αναιμία. Τούτο αποδίδεται κυρίως στην έλλειψη, στην καθ’ ημέρα κλινική πράξη, αξιόπιστων μεθόδων εκτί-μησης της οξυγόνωσης των ιστών για την αντικειμενι-κή αξιολόγηση του βαθμού της αναιμίας (20). Όμως, είναι σαφής τα τελευταία 15 περίπου χρόνια, η τάση εφαρμογής αυστηρών κριτηρίων μετάγγισης ερυθρών και στα πρόωρα, προκειμένου να περιοριστούν οι με-ταγγίσεις. Έχουν ελαττωθεί τα όρια των τιμών αιμο-σφαιρίνης, ως ένδειξη μετάγγισης, ακόμη και σε πολύ χαμηλού βάρους γέννησης πρόωρα, αν και στην από-φαση για μετάγγιση ερυθρών λαμβάνονται επιπλέον υπ’ όψιν, η ηλικία των προώρων, η συνυπάρχουσα νο-σηρότητα (και ιδιαίτερα η βαρύτητα της καρδιοανα-πνευστικής νόσου) και η ύπαρξη συμπτωμάτων αναι-μίας (1,21-24). Στα συμπτώματα αναιμίας περιλαμβά-νονται η ταχυκαρδία ή ταχύπνοια για περισσότερο από 24 ώρες χωρίς άλλη εμφανή αιτιολογία, η αύξηση των αναγκών του προώρου σε οξυγόνο, τα επεισόδια άπνοιας με βραδυκαρδία παρά τη θεραπεία με ξανθί-νες, και η ανεπαρκής πρόσληψη σωματικού βάρους για χρονικό διάστημα μεγαλύτερο από τέσσερα 24ωρα, παρά την επαρκή χορήγηση θερμίδων (1).

Σήμερα, οι περισσότεροι συμφωνούν ότι ενδεί-κνυται να χορηγηθεί μετάγγιση ερυθρών, εάν ο αιμα-τοκρίτης είναι μικρότερος από 35%-40%, σε πρόωρα που έχουν μεγάλες ανάγκες σε οξυγόνο (FiO2>35%) ή πρόωρα που χρειάζονται μηχανική υποστήριξη της αναπνοής με αναπνευστήρα θετικής πίεσης (IPPV) ή συνεχούς θετικής πίεσης αεραγωγών (CPAP) με εφαρμοζόμενη μέση πίεση >6 cm H2O (1,4). Σε πρό-ωρα που έχουν μικρές ανάγκες σε οξυγόνο (FiO2<35%) ή εμφανίζουν συμπτώματα αναιμίας, συνιστάται μετάγγιση ερυθρών εάν ο αιματοκρίτης είναι μικρότερος από 25%-30%, ενώ για τα «υγιή»

πρόωρα, δηλαδή τα πρόωρα που δεν χρειάζονται οξυγόνο και δεν εμφανίζουν συμπτώματα αναιμίας, συνιστάται μετάγγιση αν ο αιματοκρίτης είναι μικρό-τερος από 20%-25% και εφόσον ο απόλυτος αριθμός των δικτυοερυθροκυττάρων είναι μικρότερος από 100.000/μL (1,4). Τονίζεται ότι δεν αποτελεί πλέον ένδειξη μετάγγισης σε πρόωρα νεογνά η αντικατά-σταση του όγκου αίματος που αφαιρείται με τις φλε-βοκεντήσεις για εργαστηριακό έλεγχο.

Αναμφισβήτητα, η υιοθέτηση αυστηρών κριτηρί-ων μετάγγισης συνέβαλε σημαντικά στην ελάττωση του αριθμού των μεταγγίσεων των προώρων κατά τα τελευταία 15 χρόνια (20). Εύλογα, όμως, τίθεται το ερώτημα αν η εφαρμογή χαμηλών ορίων στις τιμές αιμοσφαιρίνης ως ένδειξη μετάγγισης είναι ασφαλής. Στο ερώτημα προσπάθησαν να απαντήσουν δύο πρό-σφατες μελέτες σε πρόωρα μέσου βάρους γέννησης <1000 g, η μελέτη των Bell και συν. (103 πρόωρα) και η μελέτη PINT (451 πρόωρα), οι οποίες είναι οι μο-ναδικές τυχαιοποιημένες μελέτες που έχουν δημοσι-ευτεί μέχρι σήμερα σχετικά με αυτό το θέμα (25,26). Στις δύο αυτές μελέτες, συγκρίθηκε η αποτελεσματι-κότητα ως προς την ελάττωση του αριθμού των με-ταγγίσεων και η ασφάλεια της εφαρμογής αυστηρών κριτηρίων μετάγγισης ερυθρών, δηλαδή χορήγησης μετάγγισης ερυθρών με χαμηλά όρια στις τιμές αιμο-σφαιρίνης (7,3-11,3 g/dl στη μελέτη των Bell και συν. και 7,5-11,5 g/dl στη μελέτη PINT), έναντι λιγότερο αυστηρών κριτηρίων και χορήγησης μετάγγισης ερυ-θρών με υψηλότερα όρια στις τιμές αιμοσφαιρίνης (10,0-15,3 g/dl στη μελέτη των Bell και συν. και 8,5-13,5 g/dl στη μελέτη PINT). Με την εφαρμογή αυστη-ρών κριτηρίων μετάγγισης, διαπιστώθηκε σημαντικό όφελος ως προς την ελάττωση του αριθμού των με-ταγγίσεων ή του αριθμού των αιμοδοτών ανά νεογνό, όπως εξάλλου αναμενόταν. Όμως, στη μελέτη των Bell και συν. μεγαλύτερο ποσοστό προώρων εμφάνι-σε εγκεφαλική βλάβη (ενδοκοιλιακή αιμορραγία ή περικοιλιακή λευκομαλάκυνση) στην ομάδα στην οποία εφαρμόστηκαν αυστηρά κριτήρια μετάγγισης. Τούτο δεν διαπιστώθηκε στη μελέτη PINT, η οποία περιελάμβανε πολύ μεγαλύτερο (τετραπλάσιο) αριθ-μό προώρων. Το υψηλότερο ποσοστό προώρων με εγκεφαλική βλάβη στην ομάδα στην οποία εφαρμό-στηκαν αυστηρά κριτήρια μετάγγισης της μελέτης των Bell και συν.αμφισβητήθηκε κι από άλλους ερευ-νητές (27) και θεωρήθηκε πιθανότερο οι εγκεφαλικές βλάβες να σχετίζονται με προγεννητικά ή περιγεννη-τικά αίτια παρά με την εφαρμογή αυστηρών κριτηρί-ων μετάγγισης. Αναμφισβήτητα, χρειάζονται περαι-τέρω μελέτες προκειμένου να απαντηθεί πόσο χαμη-λά μπορεί να είναι τα όρια των τιμών αιμοσφαιρίνης ως ένδειξη μετάγγισης σε πρόωρα νεογνά (28).


185


Ελάττωση του αριθμού των αιμοδοτών ανά μεταγγιζόμενο νεογνό

Εφόσον ελαττώνεται ο αριθμός των μεταγγίσε-ων, ελαττώνεται και ο αριθμός των αιμοδοτών ανά μεταγγιζόμενο πρόωρο νεογνό. Προκειμένου να μειωθεί, όμως, όσο το δυνατόν περισσότερο ο αριθ-μός των αιμοδοτών ανά νεογνό και, το ιδανικό, να μεταγγίζεται ένα νεογνό με ερυθροκύτταρα που λαμβάνονται από έναν μόνο αιμοδότη, συνιστάται η μακρά συντήρηση των ερυθροκυττάρων του συγκε-κριμένου δότη (7,9). Είναι εύλογο ότι μια μονάδα αίματος που λαμβάνεται από έναν ενήλικα αιμοδό-τη, συνήθως επαρκεί ακόμη και για πολλές μεταγγί-σεις που πιθανόν να χρειαστεί το πρόωρο νεογνό κατά τις πρώτες εβδομάδες της ζωής του. Η χρησι-μοποίηση συντηρητικών (π.χ. adenine-saline) παρέ-χει τη δυνατότητα ασφαλούς συντήρησης των ερυ-θροκυττάρων για χρονικό διάστημα 35 έως 42 ημε-ρών (7,9). Για μεταγγίσεις ερυθρών μέχρι 20 ml/Kg*, ποσότητα την οποία συνήθως δεν υπερβαίνουμε στην καθ’ ημέρα κλινική πράξη, δεν υπάρχει κίνδυ-νος υπερκαλιαιμίας, τοξικής επίδρασης των συντη-ρητικών ή δυσλειτουργίας των ερυθρών λόγω ελάτ-τωσης της 2,3-DPG από τη μακρά συντήρηση των ερυθροκυττάρων (9,29,30). Τούτο, όμως, δεν ισχύει για μεταγγίσεις ερυθρών μεγάλου όγκου (>25 ml/Kg), π.χ. σε περίπτωση αφαιμαξομετάγγισης ή μεί-ζονος χειρουργείου, οπότε και συνιστάται χορήγηση φρέσκων ερυθροκυττάρων (≤7 ημερών) (7). Είναι προφανές ότι για να αποδώσει η πρακτική τής μα-κράς συντήρησης ερυθρών στην ελάττωση του αριθ-μού των δοτών, χρειάζεται να υπάρχει συνεργασία νεογνολόγων και αιματολόγων, προκειμένου να χρησιμοποιηθεί ο ίδιος ασκός ερυθρών για 1 έως 2 πρόωρα. Έτσι, μπορεί να επιτευχθεί ελάττωση του αριθμού των αιμοδοτών κατά 60%-80% για κάθε πο-λυμεταγγιζόμενο πρόωρο νεογνό (7,30,31).

Μια ενδιαφέρουσα πρόταση που διατυπώνεται τα τελευταία χρόνια είναι η συλλογή, συντήρηση και επαναχορήγηση στο νεογνό (όταν χρειαστεί) αίμα-τος που λαμβάνεται από τον πλακούντα, αμέσως μετά τον τοκετό, μέσω της ομφαλικής φλέβας. Η ποσότητα του αίματος αυτού συνήθως επαρκεί για 1-2 μεταγγίσεις προώρων (αυτόλογες μεταγγίσεις) (6,32). Εντούτοις, υπάρχει κίνδυνος μικροβιακής επιμόλυνσης του αίματος και, επιπλέον, υπάρχουν τεχνικές δυσκολίες στη συλλογή του για πρόωρα βάρους γέννησης <1000 g (6,8). Επίσης, προτείνεται να καθυστερήσει η απολίνωση του ομφάλιου λώρου έως 60 sec σε σταθερά πρόωρα που δεν χρειάζονται ανάνηψη άμεσα (17,33) ή, εναλλακτικά, προτείνεται να γίνει έκθλιψη κατά μήκος του ομφάλιου λώρου με φορά από τον πλακούντα προς το νεογνό (33,34),

προκειμένου να αυξηθεί ο αιματοκρίτης του προώ-ρου μετά τη γέννηση. Με την πρακτική αυτή ελατ-τώνεται σημαντικά ο αριθμός των μεταγγίσεων ερυ-θρών στα πρόωρα και κατά συνέπεια και ο αριθμός των αιμοδοτών ανά νεογνό.

Χορήγηση ερυθροποιητίνης για την πρόληψη ή αντιμετώπιση της αναιμίας των προώρων

Με την κατάλληλη προετοιμασία του αίματος έχει επιτευχθεί σημαντική ελάττωση των ανεπιθύμητων συνεπειών των μεταγγίσεων (35,36). Σύμφωνα με στοιχεία που προέρχονται από τη Μ. Βρετανία, η συ-χνότητα σοβαρών ανεπιθύμητων συνεπειών έπειτα από μετάγγιση αίματος υπολογίζεται σε 13:100.000 με-ταγγίσεις σε ενήλικες, 18:100.000 μεταγγίσεις σε παι-διά ηλικίας <18 χρόνων και 37:100.000 μεταγγίσεις σε βρέφη ηλικίας <12 μηνών (37). Ο κίνδυνος μετάδοσης γνωστών ιογενών λοιμώξεων είναι πλέον πολύ μικρός, αν και ποικίλλει ανάλογα με το κέντρο προέλευσης των στοιχείων (1:1.800.000 έως 1:8.000.000 μεταγγίσεις για τον HIV, 1:1.935.000 έως 1:30.000.000 για την ηπα-τίτιδα C, και 1:171.000 έως 1:900.000 μεταγγίσεις για την ηπατίτιδα Β στον γενικό πληθυσμό) (35,36,38). Ο κίνδυνος είναι ακόμη μικρότερος σε πρόωρα νεογνά που μεταγγίζονται με αίμα που προέρχεται από έναν αιμοδότη (2,33). Επιπλέον, οι ανοσολογικές και οι μη ανοσολογικές αντιδράσεις έπειτα από μετάγγιση αίμα-τος είναι πολύ σπάνιες σε νεογνά και ιδιαίτερα σε πρό-ωρα (33). Όμως, παρά τη σπανιότητα των ανεπιθύμη-των αντιδράσεων και τον μικρό κίνδυνο μετάδοσης λοιμώξεων, η μετάγγιση αίματος και παραγώγων του ποτέ δεν είναι απόλυτα ασφαλής. Ο κίνδυνος έκθεσης του μεταγγιζόμενου ατόμου σε κάποιο νέο, άγνωστο μέχρι σήμερα, λοιμογόνο παράγοντα, καθώς και η πι-θανότητα «λάθους» στη χορήγηση αίματος, πρέπει επίσης να λαμβάνονται σοβαρά υπ’ όψιν (33,36,37).

Για την αποφυγή των μεταγγίσεων και κατ’ επέκτα-ση τη χορήγηση αίματος απ’ όσο το δυνατόν λιγότε-ρους αιμοδότες, ξεκίνησε το 1990 η χορήγηση ανθρώ-πινης, ανασυνδυασμένης ερυθροποιητίνης σε πρόωρα νεογνά (39). Μέχρι σήμερα έχουν δημοσιευτεί περισ-σότερες από 50 τυχαιοποιημένες μελέτες, πολλές από τις οποίες έδειξαν ότι η χορήγηση ερυθροποιητίνης σε συνδυασμό με τη χορήγηση σιδήρου διεγείρει την ερυ-θροποίηση και οδηγεί σε αύξηση του αριθμού των δι-κτυοερυθροκυττάρων και σε σταθερότερα επίπεδα αιμοσφαιρίνης, συγκριτικά με πρόωρα στα οποία δεν χορηγήθηκε ερυθροποιητίνη (1,2,7,40). Τα δικτυοε-ρυθροκύτταρα αυξάνουν σημαντικά μία εβδομάδα μετά την έναρξη της χορήγησης ερυθροποιητίνης και φτάνουν στη μέγιστη τιμή τους (peak) τη 2η εβδομά-δα (41). Εντούτοις, τα μικρότερα (ΒΓ<1000 g) ή αστα-θή πρόωρα απαντούν λιγότερο καλά στη χορήγηση


186


ερυθροποιητίνης συγκριτικά με τα μεγαλύτερα ή στα-θερά πρόωρα (42,43).

Αν και δεν αμφισβητείται ότι η ερυθροποιητίνη διεγείρει την ερυθροποίηση, δεν υπάρχει ομοφωνία εάν με τη χορήγησή της επιτυγχάνεται σημαντική ελάττωση ή πλήρης αποφυγή των μεταγγίσεων ερυ-θρών σε πρόωρα νεογνά (4,7). Η έλλειψη ομοφωνί-ας αποδόθηκε σε διαφορές μεταξύ των μελετών ως προς τη δόση της χορηγούμενης ερυθροποιητίνης (90 έως 1400 IU/Kg/εβδομάδα), τον χρόνο έναρξης της χορήγησης (από τις πρώτες ημέρες ζωής έως μετά τον πρώτο μήνα ζωής), τη διάρκεια χορήγησης ερυθροποιητίνης (2 έως 10 εβδομάδες), καθώς και ως προς τη δόση του συγχορηγούμενου σιδήρου (1 έως 10 mg/Kg/24ωρο), τα κλινικά χαρακτηριστικά των προώρων που μελετήθηκαν και τα κριτήρια με-τάγγισης που εφαρμόστηκαν (7,43). Προκειμένου να διευκρινιστεί η κλινική αποτελεσματικότητα της ερυθροποιητίνης στην αναιμία των προώρων, έγινε προσπάθεια μεταανάλυσης των αποτελεσμάτων των μελετών που αφορούν: α) στην «πρώιμη» (early) χορήγηση ερυθροποιητίνης, δηλαδή στην έναρξη της χορήγησης ερυθροποιητίνης μέχρι και την 7η ημέρα ζωής (23 μελέτες, 2074 πρόωρα) (44) και β) στην «όψιμη» (late) χορήγηση ερυθροποιητίνης, δη-λαδή έναρξη της χορήγησης μεταξύ 2ης και 4ης εβδομάδας ζωής (28 μελέτες, 1302 πρόωρα νεογνά) (45). Οι μετααναλύσεις αυτές έδειξαν ότι η χορήγη-ση ερυθροποιητίνης, πρώιμη ή όψιμη, είχε ως απο-τέλεσμα τη στατιστικά σημαντική ελάττωση του αριθμού των προώρων που χρειάστηκαν μετάγγιση ερυθρών κατά το χρονικό διάστημα χορήγησης του φαρμάκου. Η πιθανότητα να χρειαστεί ένα πρόωρο νεογνό μία ή περισσότερες μεταγγίσεις ερυθρών ελαττώθηκε με τη χορήγηση ερυθροποιητίνης, κατά 20% περίπου στην πρώιμη χορήγηση (44) και κατά 35% περίπου στην όψιμη χορήγηση (45). Στην πρώ-ιμη χορήγηση ερυθροποιητίνης, υψηλές δόσεις ερυ-θροποιητίνης (>500 IU/Kg*/εβδομάδα) ήταν περισ-σότερο αποτελεσματικές από χαμηλότερες δόσεις (≤500 IU/Kg*/εβδομάδα), ενώ στην όψιμη χορήγη-ση, η αποτελεσματικότητα υψηλών δόσεων ήταν παρόμοια με αυτή χαμηλότερων δόσεων (44,45).

Σε σύγκριση με τα πρόωρα που χρειάστηκαν με-ταγγίσεις ερυθρών παρά τη χορήγηση ερυθροποιητί-νης, τα πρόωρα που απέφυγαν τις μεταγγίσεις με την ερυθροποιητίνη ήταν μεγαλύτερης ηλικίας κύησης, μεγαλύτερου βάρους γέννησης, ήταν κορίτσια σε υψηλότερο ποσοστό (τα οποία, ως γνωστόν, έχουν μικρότερη νοσηρότητα), είχαν υψηλότερο αιματο-κρίτη κατά την ένταξη στη μελέτη, είχαν μικρότερη νοσηρότητα και μικρότερη απώλεια αίματος με τις φλεβοκεντήσεις, δηλαδή, ήταν τα μεγαλύτερα και

σταθερότερα πρόωρα (4). Όμως, τα μεγαλύτερα και σταθερότερα πρόωρα, ακόμη και χωρίς θεραπεία με ερυθροποιητίνη, χρειάζονται λίγες μεταγγίσεις κατά τη νοσηλεία τους (συνήθως 0-2 μεταγγίσεις) (42). Αντίθετα, τα μικρότερα (ΒΓ<1000 g) και τα ασταθέ-στερα πρόωρα είναι αυτά που συνήθως χρειάζονται πολλές μεταγγίσεις ερυθρών (42) και δεν αναμένεται να τις αποφύγουν πλήρως με τη χορήγηση ερυθρο-ποιητίνης διότι: 1) δεν απαντούν πολύ καλά στη ερυ-θροποιητίνη, όπως ήδη αναφέρθηκε (42,43) και 2) τα 2/3 σχεδόν των μεταγγίσεων χορηγούνται σε αυτά τα πρόωρα κατά τις πρώτες 2-3 εβδομάδες της ζωής τους, δηλαδή πριν προλάβει να δράσει η ερυθροποι-ητίνη, ακόμη κι αν η χορήγησή της ξεκινήσει νωρίς από τις πρώτες ημέρες ζωής (21-24).

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των δύο μεταανα-λύσεων (44,45), στο σύνολο των προώρων, το όφε-λος που προέκυψε από τη χορήγηση ερυθροποιητί-νης ως προς την ελάττωση του αριθμού των μεταγ-γίσεων, την ελάττωση του όγκου αίματος που χορη-γήθηκε και τη μείωση του αριθμού των αιμοδοτών ανά νεογνό, δεν ήταν μεγάλο. Διαπιστώθηκε ότι ο αριθμός των μεταγγίσεων ελαττώθηκε κατά λιγότε-ρο από 1 μετάγγιση ανά νεογνό (-0,27 μεταγγίσεις/νεογνό στην πρώιμη χορήγηση και -0,78 μεταγγί-σεις/νεογνό στην όψιμη χορήγηση ερυθροποιητί-νης), ο δε όγκος ερυθρών που χορηγήθηκε, ελαττώ-θηκε μόνον κατά 6 ml/Kg*/νεογνό στην πρώιμη χο-ρήγηση και κατά 7 ml/Kg*/νεογνό στην όψιμη χορή-γηση (44,45). Τα μεγέθη αυτά είναι μεν στατιστικά σημαντικά, αλλά αμφισβητούμενης κλινικής σημα-σίας. Ελάττωση του αριθμού των αιμοδοτών ανά νε-ογνό παρατηρήθηκε μόνο στην πρώιμη (και όχι στην όψιμη) χορήγηση ερυθροποιητίνης, αλλά το μέγε-θος της ελάττωσης ήταν μικρότερο από έναν αιμο-δότη ανά νεογνό (-0,63 αιμοδότες/νεογνό), που επί-σης αμφισβητείται αν έχει κλινική σημασία (44).

Αξίζει να σημειωθεί ότι για να αποφευχθεί η με-τάγγιση ερυθρών σε ένα πρόωρο νεογνό, χρειάστηκε πρώιμη ή όψιμη χορήγηση ερυθροποιητίνης σε 8 και 5 πρόωρα, αντίστοιχα (number needed to treat) (44,45). Είναι, επίσης, αξιοσημείωτο ότι στις δύο με-τααναλύσεις που αναφέρθηκαν, μελετήθηκε το όφε-λος ως προς τις μεταγγίσεις κατά τη διάρκεια της χο-ρήγησης ερυθροποιητίνης και όχι κατά τη συνολική διάρκεια της νοσηλείας των προώρων (44,45). Σημα-ντικό ποσοστό των προώρων που μελετήθηκαν (μέ-χρι 30%) είχε ήδη μεταγγισθεί πριν από την έναρξη της χορήγησης ερυθροποιητίνης. Επομένως, στον συνολικό χρόνο νοσηλείας, το πραγματικό όφελος ως προς τις μεταγγίσεις είναι ακόμη μικρότερο από αυτό που έδειξαν τα αποτελέσματα των μετααναλύσεων (44,45). Υποστηρίζεται δε από ορισμένους ότι η


187


εφαρμογή αυστηρών κριτηρίων μετάγγισης ερυθρών, οδηγεί σε παρόμοια οφέλη με αυτά της χορήγησης ερυθροποιητίνης, όσον αφορά στην ελάττωση του αριθμού των μεταγγίσεων και του αριθμού των αιμο-δοτών ανά νεογνό (21).

Ιδιαίτερα ανησυχητική ήταν η διαπίστωση αυξη-μένου κινδύνου αμφιβληστροειδοπάθειας σοβαρού βαθμού (>2ου) σε πρόωρα στα οποία χορηγήθηκε ερυθροποιητίνη νωρίς, από την 1η εβδομάδα ζωής [σχετικός κίνδυνος 1,71 (95% διάστημα αξιοπιστίας 1,15-2,54)] (44). Ο αυξημένος κίνδυνος αμφιβλη-στροειδοπάθειας μπορεί να είναι τυχαίο εύρημα, είναι όμως δυνατόν να οφείλεται στη χορήγηση υψηλών δόσεων σιδήρου, οι οποίες προκαλούν οξειδωτική βλάβη, ή/και στην ίδια την ερυθροποιη-τίνη ως παράγοντα που προκαλεί αγγειογένεση (46). Χρειάζεται να επιβεβαιωθεί αν η χορήγηση ερυθρο-ποιητίνης σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αμφι-βληστροειδοπάθειας, όμως, λόγω και του αμφισβη-τούμενου κλινικού οφέλους ως προς τις μεταγγίσεις, οι συγγραφείς της μεταανάλυσης -όπως εξάλλου και η Επιτροπή Μεταγγίσεων της Μ. Βρετανίας (British Committee for Standards in Haematology Transfusion Task Force)- δεν συνιστούν τη χορήγηση ερυθροποι-ητίνης ως θεραπεία ρουτίνας για την πρόληψη ή την αντιμετώπιση της αναιμίας των προώρων (44,45,10). Εντούτοις το θέμα εξακολουθεί να παραμένει αμφι-λεγόμενο και η πρακτική ως προς τη χορήγηση ερυ-θροποιητίνης, διαφέρει μεταξύ των Μονάδων Νο-σηλείας Νεογνών. Σε πολλές Μονάδες Νεογνών, όχι όμως σε όλες, η ερυθροποιητίνη δεν χορηγείται στην καθ’ ημέρα κλινική πράξη για την αναιμία των προώρων (1,2,7).

Σήμερα το ενδιαφέρον εστιάζεται σε άλλες δρά-σεις της ερυθροποιητίνης και κυρίως στη νευροτρο-φική και νευροπροστατευτική της δράση (47). Η δράση αυτή έχει διαφανεί από μελέτες σε πειραμα-τόζωα και ενήλικες, και επιτυγχάνεται με τη χορή-γηση υψηλών φαρμακολογικών δόσεων ερυθροποι-ητίνης (500-5000 IU/Kg/δόση) για βραχύ χρονικό διάστημα (1-3 ημέρες) (48,49). Σχετικές μελέτες σε πρόωρα νεογνά είναι σε εξέλιξη (50).

Συμπερασματικά, η αναιμία των προώρων εξα-κολουθεί να αποτελεί σημαντικό πρόβλημα για αυ-τή την ομάδα νεογνών, ακόμη και σήμερα. Ο αρχι-κός ενθουσιασμός από τη χορήγηση ερυθροποιητί-νης έχει υποχωρήσει και οι μεταγγίσεις ερυθρών, αν και έχουν ελαττωθεί, αποτελούν συνήθη πρακτική, τουλάχιστον για τα μικρότερα και ασταθέστερα πρό-ωρα. Εντούτοις, η περαιτέρω ελάττωση του αριθμού των μεταγγίσεων και η χορήγηση αίματος από όσο το δυνατόν λιγότερους αιμοδότες αποτελούν εφι-κτό στόχο. Ο ρόλος της ερυθροποιητίνης ως νευρο-

τροφικός/νευροπροστατευτικός παράγοντας σε πρόωρα νεογνά μέλλει να αποδειχθεί.

Βιβλιογραφία 1. Von Kohorn I, Ehrenkranz RA. Anemia in the preterm

infant: Erythropoietin versus erythrocyte transfusion-It’s not that simple. Clin Perinatol 2009;36:111-123.

2. Mainie P. Is there a role for erythropoietin in neonatal medicine? Early Hum Dev 2008;84:525-532.

3. Ohls RK. Erythropoietin to prevent and treat the anemia of prematurity. Curr Opin Pediatr 1999;11:108-114.

4. Carbonell-Estrany X, Figueras-Aloy J, Alvarez E. Erythropoietin and prematurity-where do we stand? J Perinat Med 2005;33:277-286.

5. Ringer SA, Richardson DK, Sacher RA, Keszler M, Hallowell W. Variations in transfusion practice in neonatal intensive care unit. Pediatrics 1998;101:194-200.

6. Jansen M, Brand A, von Lindern JS, Scherjon S, Walther FJ. Potential use of autologous umbilical cord blood red blood cells for early transfusion needs of premature infants. Transfusion 2006;46:1049-1056.

7. Strauss RG. Controversies in the management of the anemia of prematurity using single-donor red blood cell transfusions and/or recombinant human erythropoietin. Transfus Med Rev 2006;20:34-44.

8. Luban NLC. Neonatal red blood cell transfusions. Curr Opin Hematol 2002;9:533-536.

9. Strauss RG. Data-driven blood banking practices for neonatal RBC transfusions. Transfusion 2000;40:1528-1540.

10. British Committee for Standards in Heamatology. Transfusion guidelines for neonates and older children. Br J Haematol 2004;24:433-453.

11. Hume HA, Preiksaitis JB. Transfusion associated graft-versus-host disease, cytomegalovirus infection and HLA alloimunization in neonatal and pediatric patients. Transfusion Science 1999;21:73-95.

12. de Cates CR, Gray J, Roberton NR, Walker J. Acquisition of cytomegalovirus infection by premature neonates. J Infect 1994;28:25-30.

13. Gilbert GL, Haynes K, Hudson IL, James J. Prevention of transfusion-acquired cytomegalovirus infection in infants by blood filtration to remove leucocytes. Neonatal Cytomegalovirus Infection Study Group. Lancet 1989;1:1228-1231.

14. Ohto H, Anderson KC. Posttransfusion graft-versus-host disease in Japanese newborns. Transf 1996;36:117-123.

15. Strauss RG. Red blood cell transfusion practices in the neonate. Clin Perinatol 1995;22:641-655.

16. Madsen LP, Rasmussen MK, Bjerregaard LL. Impact of blood sampling in very preterm infants. Scand J Clin Lab Invest 2000;60:125-132.

17. Luban NLC. Management of anemia in the newborn. Early Hum Dev 2008;84:493-498.

18. Widness JA, Madan A, Grindeanu LA, Zimmerman MB, Wong DK, Stevenson DK. Reduction in red blood cell transfusions among preterm infants: results of a randomized trial with an in-line blood gas and chemistry monitor. Pediatrics 2005;115:1299-1306.

19. Bishara N, Ohls RK. Current controversies in the management of the anemia of prematurity. Semin Perinatol 2009;33:29-34.

20. Murray NA, Roberts IAG. Neonatal transfusion practice. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2004;89:F101-107.


188



21. Franz AR, Pohlandt F. Red blood cell transfusions in very and extremely low birth weight infants under restrictive transfusion guidelines: is exogenous erythropoietin necessary? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;84:F96-F100.

22. Beeram MR, Krauss DR, Riggs MW. Red blood cell transfusion practices in very low birth weight infants in 1990s postsurfactant era. J Natl Med Assoc 2001;93:405-409.

23. Maier RF, Sonntag J, Walka MM, Liu G, Metze BC, Obladen M. Changing practices of red blood cell transfusions in infants with birth weights less than 1000 g. J Pediatr 2000;136:220-224.

24. Widness JA, Seward VJ, Kromer IJ, Burmeister LF, Bell EF, Strauss RG. Changing patterns of red blood cell transfusion in very low birth weight infants. J Pediatr 1996;129:680-687.

25. Bell EF, Strauss RG, Widness JA, Mahoney LT, Mock DM, Seward VJ, et al. Randomized trial of liberal versus restrictive guidelines for red blood cell transfusion in preterm infants. Pediatrics 2005;115:1685-1691.

26. Kirpalani H, Whyte RK, Andersen C, Asztalos EV, Heddle N, Blajchman MA, et al. The premature infants in need of transfusion (PINT) study: A randomized, controlled trial of a restrictive (low) versus liberal (high) transfusion threshold for extremely low birth weight infants. J Pediatr 2006;149:301-307.

27. Meyer MP. Transfusion thresholds for preterm infants. J Pediatr 2007;150:e90-e91.

28. Bell EF. Transfusion threshholds for preterm infants: How low should we go? J Pediatr 2006;149:287-289.

29. Strauss RG, Burmeister LF, Johnson K, Cress G, Cordle D. Feasibility and safety of AS-3 red blood cells for neonatal transfusions. J Pediatr 2000;136:215-219.

30. Strauss RG, Burmeister LF, Johnson K, James T, Miller J, Cordle DG, et al. AS-1 red blood cells for neonatal transfusions: A randomized trial assessing donor exposure and safety. Transfusion 1996;36:873-878.

31. Mangel J, Goldman M, Garcia C, Spurll G. Reduction of donor exposures in premature infants by the use of designated adenine-saline preserved split red blood cell packs. J Perinatol 2001;21:363-367.

32. Brune T, Garritsen H, Witteler R, Schlake A, Wullenweber J, Louwen F, et al. Autologous placental blood transfusion for the therapy of anaemic neonates. Biol Neonate 2002;81:236-243.

33. Bell EF. When to transfuse preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008;93:F469-F473.

34. Hosono S, Mugishima H, Fujita H, Hosono A, Minato M, Okada T, et al. Umbilical cord milking reduces the need for red cell transfusions and improves neonatal adaptation in infants born less than 29 weeks’ gestation: a randomized controlled trial. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007; 93:F14-F19.

35. Galel SA, Fontaine MJ. Hazards of neonatal blood transfusion. NeoReviews 2006;7:e69-74.

36. Bolton-Maggs PHB, Murphy MF. Blood transfusion. Arch Dis Child 2004;89:4-7.

37. Stainsby D, Jones H, Wells AW, Gibson B, Cohen H, on behalf of the SHOT Steering Group. Adverse outcomes of blood transfusion in children: analysis of UK reports to the serious hazards of transfusion scheme 1996-2005. Br J Haematol 2008;141:73-79.

38. Bell MD. Consultation with the specialist. Red blood cell transfusions. Pediatr Rev 2007;28:299-304.

39. Halperin D, Wacker P, Lacourt G, Félix M, Babel JF, Aapro M, et al. Effects of recombinant human erythropoietin in infants with the anemia of prematurity: a pilot study. J Pediatr 1990;116:779-786.

40. Ohls R. The use of erythropoietin in neonates. Clin Perinatol 2000;27:681-696.

41. Ohls RK, Christensen RD. Recombinant erythropoietin compared with erythrocyte transfusion in the treatment of anemia of prematurity. J Pediatr 1991;119:781-788.

42. Soubasi V, Kremenopoulos G, Diamandi E, Tsantali C, Tsakiris D. In which neonates does early recombinant human erythropoietin treatment prevent anemia of prematurity? Results of a randomized, controlled study. Pediatr Res 1993;34:675-679.

43. Kotto-Kome AC, Garcia MG, Calhoun DA, Cristensen RD. Effect of beginning recombinant erythropoietin treatment within the first week of life among very-low-birth weight neonates on “early” and “late” erythrocyte transfusions: a meta-analysis. J Perinatol 2004;24:24-29.

44. Ohlsson A, Aher SM. Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD004863.

45. Aher S, Ohlsson A. Late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD004868.

46. Brown MS, Baron AE, France EK, Hamman RF. Association between higher cumulative doses of recombinant erythropoietin and risk for retinopathy of prematurity. J AAPOS 2006;10:143-149.

47. Sola A, Wen TC, Hamrick SEG, Ferriero DM. Potential for protection and repair following injury to the developing brain: A role for erythropoietin? Pediatr Res 2005;57:110R-117R.

48. Tonges L, Schlachetzki JC, Weishaupt JH, Bahr M. Hematopoietic cytokines-on the verge of conquering neurology. Curr Mol Med 2007;7:157-170.

49. Noguchi CT, Asavaritikrai P, Teng R, Jia Y. Role of erythropoietin in the brain. Crit Rev Oncol Hematol 2007;64:159-171.

50. Fauchere JC, Dame C, Vonthein R, Koller B, Arri S, Wolf M, Bucher HU. An approach to using recombinant erythropoietin for neuroprotection in very preterm infants. Pediatrics 2008;122:375-382.

189



1 Β Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών Α.Π.Θ, ΓΠΝ «Παπαγεωργίου», Θεσσαλονίκη

2 Εργαστήριο Ιατρικής Φυσικής, Α.Π.Θ.

Αλληλογραφία:Η. Χατζηιωαννίδης[email protected]Αγ. Τριάδος 3Β, 570 10 Πεύκα

1 2nd Unit of Neonatal Intensive Care, Aristotle University of Thessaloniki, General Hospital “Papageorgiou”, Thessaloniki

2 Laboratory of Medical Physics, Aristotle University of Thessaloniki

Correspondence:H. [email protected], Aghias Triados St., 570 10 Pefka, Thessaloniki

Εφαρμογή της Τομογραφίας Ηλεκτρικών Αντιστάσεων στη μελέτη του αναπνευστικού συστήματος των νεογνών - από τη θεωρία στην πράξη

Η. Χατζηιωαννίδης1, A. Σιούντας2, N. Νικολαΐδης1

Περίληψη: Η τομογραφία ηλεκτρικών αντιστάσεων (Τ.Η.Α.) είναι μια απεικονιστική μέθοδος που άρχι-σε να εφαρμόζεται στον χώρο της ιατρικής με κύρια εφαρμογή στους ενήλικες και κυρίως σε ερευνητικό επίπεδο. Με την τοποθέτηση οκτώ ή δεκαέξι ηλεκτροδίων στην περίμετρο του θώρακα και τη χρήση υψηλής συχνότητας εναλλασσόμενου ρεύματος, προσδιορίζονται διαφορές δυναμικού των ιστών των παρεμβαλλομένων μεταξύ των ηλεκτροδίων. Τα δεδομένα που συλλέγονται προσδιορίζουν την ειδική αγωγιμότητα των υπό μελέτη ιστών και μετατρέπονται σε εικόνες δύο διαστάσεων. Κυριότερα πεδία εφαρμογής της Τ.Η.Α. στην ιατρική είναι η μελέτη της λειτουργίας του αναπνευστικού και του πεπτικού συστήματος. Σε αρκετές εργασίες έχουν περιγραφεί οι πρακτικές δυσκολίες εφαρμογής της Τ.Η.Α. στα νεογνά, αφού η ανατομία και η φυσιολογία του αναπνευστικού συστήματος των νεογνών διαφέρει από αυτή των ενηλίκων. Η αντίσταση των πνευμόνων μεταβάλλεται με την ηλικία, τη συχνότητα του χορη-γούμενου ρεύματος, τη δομή και τη θερμοκρασία των ιστών του σώματος. Η εφαρμογή της Τ.Η.Α. είναι πολλά υποσχόμενη, δεδομένου ότι δεν υπάρχει ανταγωνιστική εκτίμηση της πνευμονικής λειτουργίας του νεογνού δίπλα στη θερμοκοιτίδα, χωρίς η μέθοδος προσδιορισμού να είναι παρεμβατική. Άλλα πλεονεκτήματα της μεθόδου είναι η ευκολία πολλαπλών μετρήσεων, το χαμηλό κόστος και η μη χρήση ιοντίζουσας ακτινοβολίας. Ωστόσο, από τη διεθνή βιβλιογραφία φαίνεται ότι οι κλινικές μελέτες εφαρμο-γής της Τ.Η.Α. είναι ελάχιστες. Το ενδιαφέρον για την προοπτική χρήσης της Τ.Η.Α. είναι μεγάλο και θεωρείται ότι μπορεί να συνεισφέρει στην πιο ολοκληρωμένη παρακολούθηση της λειτουργίας του καρ-διοαναπνευστικού συστήματος των νεογνών.

Λέξεις κλειδιά: Τομογραφία, αντίσταση, αγωγιμότητα, νεογνά.

Implementation of Electrical Impedance Tomography in the study of the respiratory system of neonates - from theory to practice

H. Chatziioannidis1, A. Siountas2, N. Nicolaidis1

Abstract: Electrical Impedance Tomography (E.I.T.) is an imaging method which has started to be implemented in the medical field, mainly in adults, but it is still at an investigatory stage. By placing eight or sixteen electrodes in the perimeter of the thorax and using a high frequency alternating cur-rent, the differences of potentials of the tissues that are interposed between the electrodes can be defined. The data collected define the electrical impedance of the tissues that are under study, which is converted into two dimensional images. The basic field for which E.I.T. is mostly implemented in medicine is in the study of the ways the respiratory and the digestive systems function. Numerous studies have described the difficulties arising during implementation of E.I.T. for the sudy of the res-piratory system in neonates, since the anatomy and physiology differ from that of adults. The resist-ance of the lungs changes depending on the age of the subject, the frequency of the electrical current supplied, and the structure and temperature of the body tissues. The implementation of E.I.T. holds considerable promise as a non-interventional method of investigation of the operation of the lungs of neonates in the incubator, in the absence of an alternative method. Further advantages of this meth-od are its convenience for multiple measurements, the low cost, and the non use of ionized radiation. However, according to the international literature, it appears that clinical studies relating to the im-plementation of E.I.T. are extremely few. Interest in the possible use of E.I.T. is increasing and it is apparent that it can contribute to a more complete observation of the function of the cardiorespira-tory system in neonates.

Key words: Tomography, resistance, impedance, neonates.

190 Η. Χατζηιωαννίδης και συν.


Εισαγωγή Η Τομογραφία Ηλεκτρικών Αντιστάσεων, T.H.A.,

(Εlectrical Impedance Tomography, EIT) είναι μια απεικονιστική μέθοδος που εφαρμόζεται στον χώρο της ιατρικής από εικοσαετίας (1). Η Τομογραφία Ηλεκτρικών Αντιστάσεων συνθέτει εικόνες από το όργανο που εξετάζει χρησιμοποιώντας ως παράμε-τρο τη μέτρηση της κατανομής της ηλεκτρικής αντί-στασης (impedance) σε μία τομή του σώματος (2). Η ανάπτυξη νέου λογισμικού και ο προσδιορισμός πο-σοτικών παραμέτρων σε πολλές συχνότητες, επι-πλέον των δημιουργούμενων εικόνων, έδωσε νέα ώθηση στην εφαρμογή της τομογραφίας στον χώρο της ιατρικής.

Με την Τ.Η.Α. προσδιορίζονται διαφορές δυνα-μικού στην επιφάνεια σώματος από μικρά εναλλασ-σόμενα ηλεκτρικά ρεύματα υψηλής συχνότητας. Χορηγείται εναλλασσόμενο ρεύμα μεταξύ δύο γει-τονικών ηλεκτροδίων και μετρώνται όλα τα δυναμι-κά που παράγονται μεταξύ των υπόλοιπων ζευγών ηλεκτροδίων, τα οποία τοποθετούνται γύρω από το σώμα του ασθενούς. Αυτή η διαδικασία επαναλαμ-βάνεται για όλα τα γειτονικά ζεύγη ηλεκτροδίων (3). Τα δεδομένα που συλλέγονται προσδιορίζουν την αντίσταση των υπό μελέτη ιστών και μετατρέπονται σε εικόνες δύο διαστάσεων. Κυριότερα πεδία εφαρ-μογής στην ιατρική είναι η μελέτη της λειτουργίας του αναπνευστικού και του πεπτικού συστήματος.

Η Τ.Η.Α. αποτελεί χρήσιμο διαγνωστικό εργα-λείο, με χαμηλό κόστος, που έχει εφαρμογή δίπλα στο νεογνό, χωρίς να αποτελεί παρεμβατική μέθοδο (4). Η χρήση της, σε σχέση με την ακτινογραφία θώ-ρακα, έχει το πλεονέκτημα παρακολούθησης της πνευμονικής λειτουργίας σε βάθος χρόνου, χωρίς τη χρήση ιοντίζουσας ακτινοβολίας. Αποτελεί δυναμι-κή μέθοδο, που προσφέρει ποιοτικές και ποσοτικές πληροφορίες σχετικές με τη λειτουργία του πνεύ-μονα, κάτι το οποίο δεν είναι εφικτό με την ακτινο-γραφία. Επιπλέον το μηχάνημα της Τ.Η.Α. είναι μι-κρού μεγέθους, που εύκολα μπορεί να χρησιμοποι-ηθεί σε Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών. Τα βασικά μειονεκτήματα της Τ.Η.Α. είναι οι χαμηλής ποιότητας εικόνες (χαμηλή ανάλυση) και η μετα-βλητότητά τους ανάλογα με τη χρησιμοποιούμενη συχνότητα.

Από 20ετίας υπάρχει κλινική και εργαστηριακή εμπειρία σε ενήλικες, όμως, μόλις πρόσφατα δό-θηκε η δυνατότητα εφαρμογής στα νεογνά (5-7). Καθώς αποτελεί καινούργια τεχνική παρακολού-θησης της αναπνευστικής λειτουργίας και προσδι-ορισμού ποσοτικών παραμέτρων σε πολλές συχνό-τητες, κρίνεται σκόπιμη μια πρώτη προσέγγιση των θεωρητικών αρχών πάνω στις οποίες αυτή

στηρίζεται. Οι προοπτικές για το μέλλον είναι ευ-οίωνες, αν και οι μέχρι τώρα κλινικές εφαρμογές είναι περιορισμένες (7,8).

Ιστορική αναδρομήΗ ιδέα μέτρησης της αντίστασης των βιολογι-

κών ιστών και η απεικόνισή της εμφανίζεται στις αρχές της δεκαετίας του 1970 από τον R. B. Pullan. Η δυνατότητα εφαρμογής της μεθόδου έγινε εφι-κτή μόνο μετά την αλματώδη ανάπτυξη των δυνα-τοτήτων και της χρήσης των ηλεκτρονικών υπολο-γιστών. Η πρώτη εικόνα αγώγιμου ιστού δημοσιεύ-θηκε από τους Henderson και Webster στα 1976, αν και η χρήση της Τ.Η.Α. στο πεδίο της ιατρικής θα μπορούσε να αποδοθεί στους D. C. Barber και Β. H. Brown. Τo μαθηματικό μοντέλο αναλύθηκε από τον A. Calderon και στη σχετική βιβλιογραφία ανα-φέρεται ως «θεώρημα Calderon». Οι Henderson και Webster χρησιμοποίησαν 100 ηλεκτρόδια στη ραχι-αία επιφάνεια του θώρακα και ένα στην πρόσθια προκειμένου να επιτύχουν την καταγραφή της αγωγιμότητας των ιστών. Η πρώτη φωτογραφία αγώγιμου ιστού δημοσιεύθηκε από τους Brown και συν. στα 1983, με χρήση 16 ηλεκτρόδιων (10-14) (Εικόνα 1). Η εργασία των Brown και Βarber έδωσε ώθηση σε νέους ερευνητές σε πανευρωπαϊκό επί-πεδο. Τα προγράμματα μελέτης στο πεδίο κατα-γραφής της αγωγιμότητας των ιστών οδήγησαν σε σειρά δημοσιεύσεων τη δεκαετία 1987-1997. Τα βασικά συμπεράσματα αυτών δημοσιεύθηκαν από τους Βοοne και συν. το 1997 σε άρθρο ανασκόπη-σης (15). Πολλοί τίτλοι έχουν δοθεί στην τεχνική, όπως Εlectrical Τomography (ET), Impedance Imaging (II), Resistance Imaging (RI), Electrical Resistance Tomography (ERT), Impedance Tomography (IT) και Applied Potential Tomography (APT). Τελικά, επικράτησε ο όρος Electrical Impedance Tomography (EIT) (16-19).

Εικόνα 1. Εικόνα τομογραφίας βραχίονα.

Βασικές γνώσεις Η ύπαρξη ηλεκτρικού πεδίου δημιουργεί την

κατάλληλη διαφορά δυναμικού ώστε να κινηθούν οι φορείς των ηλεκτρικών φορτίων και να υπάρξει ροή ηλεκτρικού ρεύματος. Η πυκνότητα του ηλεκτρικού ρεύματος, J, είναι ανάλογη της έντασης του ηλεκτρι-

κού πεδίου, Ε.→J=σ.

→Ε

Η σταθερά σ, καλείται ειδική αγωγιμότητα του υλικού (conductivity). Σε μεταβαλλόμενα ηλεκτρικά πεδία, η αγωγιμότητα ενός υλικού δεν είναι σταθε-ρή και εξαρτάται από τη συχνότητα του ηλεκτρικού πεδίου.

Το αντίστροφο της ειδικής αγωγιμότητας ορίζε-

ται ως ειδική αντίσταση, ρ (resistivity).1/σ=ρ1

Επίδραση του ηλεκτρικού ρεύματος στον άνθρωπο

Το εναλλασσόμενο ηλεκτρικό ρεύμα συχνότητας 50 Ηz, που χρησιμοποιείται από τις περισσότερες ηλεκτρικές συσκευές είναι επικίνδυνο για τον άν-θρωπο. Τα φαινόμενα που μπορούν να παρατηρη-θούν κατά τη διέλευση του ηλεκτρικού ρεύματος από το ανθρώπινο σώμα ποικίλλουν, ανάλογα με την ένταση του ρεύματος. Ως ανώτερο όριο ασφά-λειας, έχει θεσπιστεί ρεύμα έντασης 1 mΑ. Με την αύξηση, όμως, της συχνότητας, από 50 Hz σε kΗz και ΜΗz, το ηλεκτρικό ρεύμα δεν εισέρχεται εντός του σώματος αλλά επιφανειακά, οπότε μπορεί να χρησιμοποιηθεί ακίνδυνα.

Αρχές λειτουργίας Τ.Η.Α.Βάσει του νόμου του Ohm, όταν το ηλεκτρικό

ρεύμα διέρχεται διαμέσου κάποιου ιστού, η διαφο-ρά δυναμικού που προσδιορίζεται είναι ευθέως

ανάλογη της αντίστασής του. Επομένως, η μέτρηση της αντίστασης των ιστών, απαιτεί χορήγηση και δι-έλευση ηλεκτρικού ρεύματος προκειμένου να προσ-διοριστούν διαφορές δυναμικού. Το εφαρμοζόμενο ρεύμα αναφέρεται ως ρεύμα διέγερσης.

Η Τ.Η.Α. αποτελεί απεικονιστική τεχνική η οποία χρησιμοποιώντας μέσης και υψηλής συχνό-τητας εναλλασσόμενο ηλεκτρικό ρεύμα, μετρά δια-φορές δυναμικού. Το ρεύμα περνά από ζεύγη ηλε-κτροδίων τα οποία τοποθετούνται στην επιφάνεια του σώματος και μετρά τα δυναμικά μεταξύ των υπολοίπων ζευγών ηλεκτροδίων (10,20) (Εικόνα 2). Υπολογίζει την κατανομή της αντίστασης των υπό μελέτη ιστών σε εγκάρσια διατομή του σώματος και την καταγράφει σε σχέση με τον χρόνο ή/και τη συ-χνότητα του ηλεκτρικού ρεύματος. Συλλέγοντας τις μετρήσεις μπορεί να τις μετατρέψει σε εικόνα δύο διαστάσεων.

Τύπος συσκευής Τ.Η.Α.Στα νεογνά χρησιμοποιείται η συσκευή Mk 3.5

EIT/EIS system. Αποτελείται από τη μονάδα χορή-γησης ισχύος (Mk 3.5-PSU), τη μονάδα συλλογής στοιχείων (Data Acquisition Unit, DAS), και τον υπολογιστή, ο οποίος απαιτείται για τη συλλογή των δεδομένων, την επεξεργασία και την αποθήκευση με το λογισμικό πρόγραμμα Μatlab (Εικόνα 3). Η συσκευή στην πρόσθια επιφάνειά της διαθέτει 8 υποδοχείς που συνδέονται με τα ηλεκτρόδια κατα-γραφής σήματος και ένα ηλεκτρόδιο αναφοράς. Τα 8 ηλεκτρόδια τοποθετούνται στην περίμετρο του θώ-ρακα του νεογνού, στο ύψος περίπου των θηλών και με φορά αντιωρολογιακή (Εικόνα 4).

Οι μετρήσεις των ηλεκτρικών αντιστάσεων στα διάφορα όργανα ή τους ιστούς του οργανισμού γίνε-ται με εφαρμογή εναλλασσόμενου ηλεκτρικού ρεύ-ματος 212 μA και σε εύρος συχνοτήτων από 2 kHz έως 2 MHz. Ηλεκτρικό ρεύμα εφαρμόζεται ανάμεσα σε ένα ηλεκτρόδιο και το ηλεκτρόδιο αναφοράς και μετρούνται τα δυναμικά μεταξύ των υπολοίπων

CurrentSource

DataacquisitionControler

Imaging System

Amplifiers

Medium Ω

Electrical Impedance Tomography:Block Diagram

Mk3.5 PSU

DAS

Εικόνα 3. Διάγραμμα συσκευής Mk 3.5 EIT system (manual του Mk 3.5, Maltron International Ltd).

Εικόνα 2. Χορήγηση ρεύματος μεταξύ ζευγών ηλεκτροδίων στην επιφάνεια του σώματος και μέτρηση δυναμικών μεταξύ των υπο-λοίπων ζευγών ηλεκτροδίων (Βrown BH, 2003).

rotating current injection anterior

posterior

leftright

right lung

left lung

rotating voltage measurement

1 23

4

5

6

78910

11

12

13

14

1516

191Εφαρμογή της Τομογραφίας Ηλεκτρικών Αντιστάσεων σε νεογνά


ηλεκτροδίων από τα οποία διέρχεται το ρεύμα. Αυ-τή η διαδικασία επαναλαμβάνεται για όλα τα ηλε-κτρόδια (10,11,21). Η σχέση των δυναμικών προς το ηλεκτρικό ρεύμα προσδιορίζει την ηλεκτρική αντί-σταση.

Η συσκευή Mk 3.5 EIT δίνει 20 ανεξάρτητες μετρήσεις δυναμικού με ρυθμό 25 Hz, από τις οποίες πραγματοποιείται η ανασύσταση της εικό-νας του πνεύμονα με τη μέθοδο της οπισθοπρο-βολής (backprojection). Η απεικόνιση των πνευ-μόνων μεταβάλλεται ανάλογα με τις αυξομειώσεις του αναπνεόμενου όγκου αέρα (2). Σε αρκετές εργασίες έχουν περιγραφεί οι πρακτικές δυσκολί-ες εφαρμογής της Τ.Η.Α. στα νεογνά. Οι πρακτι-κές δυσκολίες αφορούν τη σωστή επαφή των ηλε-κτροδίων με το ανθρώπινο σώμα, την τοποθέτησή τους στο ίδιο επίπεδο τομής και τη βέλτιστη επι-λογή του αριθμού των ηλεκτροδίων προκειμένου να επιτευχθεί η καλύτερη απεικόνιση των πνευ-μόνων (20,22-24).

Είναι γνωστό ότι η ανατομία και φυσιολογία του αναπνευστικού συστήματος των νεογνών διαφέρει από αυτή των ενηλίκων (2). Στον θώρακα των νεο-γνών, το ηλεκτρικό σήμα διέρχεται από μικρότερης πυκνότητας μαλακούς ιστούς σε σχέση με αυτούς των ενηλίκων. Η εγκάρσια τομή του θώρακα των νε-ογνών είναι πιο κοντά στο σχήμα του κύκλου απ' ό,τι του ενήλικα, γεγονός που αποτελεί πλεονέκτη-μα, αφού οι μαθηματικοί αλγόριθμοι μέτρησης της αντίστασης βασίζονται στο κυκλικό σχήμα. Το επί-πεδο λήψης των μετρήσεων και η στάση του σώμα-τος του νεογνού παίζει ρόλο στην καλή ανάλυση της εικόνας. Επίσης, το μήκος των ηλεκτροδίων καθώς και ο θόρυβος στον παρακείμενο χώρο επηρεάζουν τις μετρήσεις. Δεδομένου ότι οι ιστοί του ανθρώπι-νου σώματος άγουν ηλεκτρικό ρεύμα, το σήμα της μετρούμενης αντίστασης των πνευμόνων (αέρας κατά την εισπνοή-εκπνοή) και εκείνο της καρδιάς (όγκος αίματος κατά τη συστολή-διαστολή) αλλη-

λεπιδρούν. Η επίδραση της καρδιακής λειτουργίας στη μεταβολή της αντίστασης κατά τον αναπνευστι-κό κύκλο μπορεί να περιοριστεί με εφαρμογή φίλ-τρου (filtering) ή ταυτόχρονο έλεγχο του σήματος της καρδιακής λειτουργίας (2,6,25,26).

Στις ελάχιστες υπάρχουσες μελέτες δεν αναφέ-ρονται επιπλοκές από τη χρήση της T.H.A. Εξάλλου, η ένταση του χορηγούμενου ρεύματος είναι πολύ χαμηλότερη από το όριο ασφαλείας (2).

Η T.H.A. δίνει τη δυνατότητα προσδιορισμού της απόλυτης αντίστασης (ΑbsR) των πνευμόνων, της πυκνότητας (lung density), του όγκου αέρα (lung air volume), της τοπικής πυκνότητας και αερισμού (regional density and ventilation), με ταυτόχρονη παράθεση και λειτουργικής εικόνας (functional image) (Εικόνα 5).

Ιδιότητες ιστών Η Τ.Η.Α. βασίζεται στη μέτρηση των ηλεκτρι-

κών ιδιοτήτων των βιολογικών ιστών του ανθρωπί-νου σώματος. Οι ιστοί άγουν τον ηλεκτρισμό, διότι



Πίνακας 1. Αντίσταση ιστών του ανθρωπίνου σώματος σε συγκεκριμένες συχνότητες

Iστός Αντίσταση Συχνότητα

ΕΝΥ 0,650 Ωm 1 kHz - 30 kHzΑίμα 1,46 - 1,76 Ωm 1 kHz - 100 kHzΣκελετικοί μύες 100 Hz - 1 kHz

- κατά μήκος 1,25 - 3,45 Ωm- εγκάρσια 6,75 - 18,0 Ωm

Πνεύμονας 100 kHz- εισπνοή 17,0 Ωm- εκπνοή 8,0 Ωm

ΚΝΣ - φαιά ουσία 2,8 Ωm- λευκή ουσία 6,8 Ωm

Λίπος 20 Ωm 1 kHz - 100 kHzΟστά >40 Ωm

Εικόνα 4. Τυπικές θέσεις ηλεκτροδίων στο θωρακικό τοίχωμα.Εικόνα 5. Παράθυρο με τις παραμέτρους μέτρησης της ανα-πνευστικής λειτουργίας (manual του Mk 3.5, Maltron International Ltd).

193Εφαρμογή της Τομογραφίας Ηλεκτρικών Αντιστάσεων σε νεογνά


περιέχουν ιόντα τα οποία λειτουργούν ως ενεργοί μεταφορείς. Οι ανθρώπινοι ιστοί εμφανίζουν δια-φορετικές τιμές ηλεκτρικής αντίστασης που μετα-βάλλονται σε φυσιολογικές και παθολογικές κατα-στάσεις.

Το εύρος των ηλεκτρικών ιδιοτήτων των ιστών είναι μεγάλο, λόγω διαφορών στη σύνθεση και στη δομή τους. Στον Πίνακα 1 φαίνεται η αντί-σταση των ιστών σε συγκεκριμένες συχνότητες. Η αλλαγή της συχνότητας μεταβάλλει και την ηλε-κτρική αντίσταση των ιστών. Ορισμένοι ιστοί άγουν ευκολότερα ηλεκτρισμό συγκριτικά με άλ-λους. Το αίμα και το πλάσμα έχουν πολύ μικρές τιμές ειδικής αντίστασης (περίπου 1,6 Ωm), ενώ ο λιπώδης ιστός και τα οστά, 20 και >40 Ωm αντί-στοιχα. Τα οστά και ο αέρας, λόγω της υψηλής αντίστασης, αποτελούν κακό αγωγό του ηλεκτρι-σμού, ενώ οι μύες και το νερό, λόγω της χαμηλής αντίστασης, αποτελούν καλό αγωγό του ηλεκτρι-σμού. Η αντίσταση των πνευμόνων στο ηλεκτρικό ρεύμα εξαρτάται από τον βαθμό της διάτασής τους κατά τη διάρκεια της αναπνοής και σε ενήλι-κες κυμαίνεται από 8-17 Ωm. Το εύρος τιμών της ηλεκτρικής αντίστασης των πνευμόνων οφείλεται στη μεταβολή του μεγέθους των κυψελίδων λόγω εισόδου του ατμοσφαιρικού αέρα, στη μεταβολή της αιμάτωσης και στην αλλαγή τους σχήματος του θωρακικού κλωβού.

Παράγοντες μεταβολής της αντίστασηςα) Μεταβολή της αντίστασης ιστών με την ηλικία Ο Brown, σε πρόσφατη εργασία, καθόρισε τιμές

αντίστασης σε νεογνά, βρέφη και νήπια μέχρι 3 ετών με τη χρήση Τ.Η.Α (ΕΙΤ Mk3.5 system) 8 ηλεκτροδί-ων (Πίνακας 2) (27). Τα αποτελέσματα έδειξαν αύ-ξηση της αντίστασης με την αύξηση της ηλικίας, από 5,8 Ωm στη γέννηση μέχρι 20,9 Ωm στα 3 έτη. Η μέση αντίσταση μετρήθηκε σε συχνότητα 4kHz - 813 kHz. Οι Bardin και συν., με την εφαρμογή 16 ηλεκτροδίων στα 8 kHz στον θώρακα 20 υγιών νεο-γνών, συνέκριναν την αγωγιμότητά τους με αυτή

των ενηλίκων (10,28). Διαπίστωσαν ότι η αγωγιμό-τητα στα νεογνά είναι τετραπλάσια αυτής των ενη-λίκων. Η μεταβολή του όγκου των πνευμόνων (άρα και του ανταλλασσόμενης ποσότητας αέρα κατά την αναπνοή) από το νεογνό στο νήπιο και ενήλικα (ο όγκος του θώρακα των νεογνών είναι 63 φορές μι-κρότερος από του ενήλικα) αυξάνει την αντίσταση του πνευμονικού ιστού (10,29).

β) Μεταβολή της αντίστασης με τη συχνότητα Η μεταβολή της αντίστασης με τη συχνότητα

του ηλεκτρικού ρεύματος θα μπορούσε να αιτιο-λογηθεί λόγω διασποράς του ρεύματος από τις μεμβράνες των κυττάρων και τον συνδετικό ιστό, που λειτουργούν ως μονωτικό υλικό στο αγγειακό δίκτυο και το αναπνευστικό δένδρο. H μελέτη της αντίστασης των ιστών (ιδιαίτερα των πνευμόνων) σε διαφορετικές συχνότητες αποτέλεσε θέμα με-λέτης (30,31). Η πρώτη δημοσίευση μελέτης της αντίστασης των πνευμόνων σε νεογνά, σε πολλα-πλές συχνότητες in vivo έγινε από τους Hamphshire και συν. το 1995 (32). Η μεταβολή της αντίστασης των ιστών σε συνάρτηση με τη συχνότητα αλλά και την ηλικία φαίνεται στην Εικόνα 6. Στην εικό-να διακρίνεται:

1) H μεταβολή της αντίστασης από τις χαμηλό-τερες στις υψηλότερες συχνότητες, με μεγαλύτερη πτώση στις μεγαλύτερες ηλικίες.

2) H αύξηση της αντίστασης με την ηλικία.3) Οι περιορισμένες μεταβολές της αντίστασης

στα νεογνά σε σχέση με τις μεγαλύτερες ηλικίες. Τα στοιχεία αυτά συμφωνούν με τη σχετικά

υψηλότερη σχέση συμπαγών ιστών προς αέρα στους πνεύμονες νεογνών απ’ ό,τι στα βρέφη και σε μεγαλύτερες ηλικίες (27). Οι μεταβολές αυτές είναι συμβατές με την ωρίμανση όλων των δομικών στοιχείων του πνεύμονα (πνεύμονες, αγγεία, διά-μεσος ιστός) από την παιδική ηλικία μέχρι την ενηλικίωση.

Πίνακας 2. Τιμές αντίστασης από μετρήσεις σε διάφορες ηλικιακές ομάδες. Σε εισαγωγικά περιλαμβάνονται οι σταθερές αποκλίσεις (SD). Οι τιμές μετρήθηκαν σε συχνότητες από 4kHz -813 kHz

Hλικία (μήνες) Μέση αντίσταση Αριθμός μετρήσεων πνευμόνων, Ωm (αριθμός παιδιών)

<1 5,7 (1,7) 114 (26)1-3,5 12,5 (5,1) 49 (11)4-12 15,3 (6,3) 149 (33)13-24 16,1 (4,9) 139 (32)25-38 20,7 (8,8) 163 (35)

Αντ

ίστα

ση τ

ων

πνε

υμόν

ων

(Ωm

)

Hλικία (μήνες)

Συχνότητα (ΚΗz)101 102 103

3020

100

50

40

30

20

10

0

Εικόνα 6. Αντίσταση των πνευμόνων σε σχέση με την ηλικία και τη συχνότητα (Βrown BH, 2003).



γ) Μεταβολή αντίστασης με τη θερμοκρασία Ο Gersing περιέγραψε τη σχέση της θερμοκρασί-

ας και αντίστασης των ιστών. Διαπίστωσε ότι αύξη-ση της θερμοκρασίας κατά 1οC μειώνει την αντίστα-ση κατά 1,7%. Η μεταβολή αυτή οφείλεται στη με-ταβολή της ευστάθειας των ιόντων αλλά και της δομής των ιστών (10,33).

δ) Μεταβολή της αντίστασης αναλόγως της δομής των ιστώνΗ μεταβολή της δομής και σύστασης των ιστών

μεταβάλλει και την αντίστασή τους. Η συγκέντρωση κυττάρων κατά ομάδες στον εξωκυττάριο χώρο αυ-ξάνει την ταχύτητα του ρεύματος, λόγω ταχύτερης διαφυγής διαμέσου των κυττάρων.

ΕπίλογοςΗ T.H.A. μπορεί να απεικονίσει αγώγιμους ιστούς

και όργανα, όπως οι πνεύμονες, η καρδιά, ο εγκέφα-λος, οι μαστοί και το πεπτικό σύστημα. Αποτελεί μη επεμβατική διαγνωστική μέθοδο, η οποία βασίζεται στη μέτρηση των ηλεκτρικών ιδιοτήτων των ιστών του ανθρωπίνου σώματος με δυνατότητα μέτρησης των παραμέτρων λειτουργίας τους. Κλινικές μελέτες σε ασθενείς που παρακολουθούνται σε Μονάδες Εντατι-κής Νοσηλείας, με τη μέθοδο Τ.Η.Α. δίνουν ενθαρρυ-ντικά αποτελέσματα. Στο μέλλον επιδιώκεται η κατα-σκευή συσκευών Τ.Η.Α. που θα δίνουν εικόνες ακόμη καλύτερης ανάλυσης με δυνατότητα καταγραφής της λειτουργίας των υπό μελέτη οργάνων στον χρόνο.

Απαιτούνται περισσότερες κλινικές μελέτες ώστε να καθιερωθεί η Τ.Η.Α. ως διαγνωστική μέθο-δος καθημερινής χρήσης στην παρακολούθηση του καρδιοαναπνευστικού συστήματος των νεογνών και στο πλαίσιο αυτό εντάσσεται και η δική μας προ-σπάθεια μελέτης του αναπνευστικού συστήματος των νεογνών, σε συνεργασία με το Εργαστήριο Ια-τρικής Φυσικής του Α.Π.Θ.

Βιβλιογραφία 1. Caples, Sean M., Hubmayr, Rolf D. Respiratory monitoring

tools in the intensive care unit. Critical Care 2003;9(3): 230-235.

2. Taktak A, Spencer A, Record P, Gadd R, Rolfe P. Feasibility of neonatal lung imaging using electrical impedance tomography. Early Human Development 1996;44: 131-138.

3. Wilson A, Milnes P, Waterworth AR, Brown BH. Mk3.5 a modular, multi-frequency successor to the Mk3.5a EIS/EIT system. Physiological Measurement 2001;22:49-54.

4. Wolf GK, Arnold JH. Electrical impedance tomography: Ready for prime time? Intensive Care Med 2006;32(9):1290-1292.

5. Murphy D, Burton P, Coombs R, Tarassenko L, Rolfe P. Impedance imaging in newborn. Clin. Physiol. Meas. 1987;8 (Suppl. A.):131-140.

6. Frerichs I, Hahn G, Shiffmann H, Berger C. Monitoring lung ventilation by Functional Electrical Impedance Tomography during Assisted Ventilation. Ann N Y Acad Sci 1999:873:493-505.

7. Brown BH, Barber DC, Seager AD. Applied potential tomography: possible clinical applications. Clin. Physiol. Meas. 1985; 6 (Suppl. A.):109-121.

8. Frerichs I, Schiffmann H, Hahn G, Hellige G. Non-invasive radiation-free monitoring of regional lung ventilation on critically ill infants. Intensive Care Med 2001;27(8):1385-1394.

9. Smallwood RH, Hampshire AR, Brown BH, Primhak PA. A comparison of neonatal and adult lung impedances derived from EIT images. Physiol Meas 1999;20:401-403.

10. Brown BH. Electrical impedance tomography (EIT): a review. J Med Eng Technol 2003;27(3):97-108.

11. Barber, DC, Brown BH, Freeston IL. Imaging spatial distributions of resistivity using applied potential tomography [Electronics Letters] 1983;19:93-95.

12. Brown BH. Tissue Impedance methods. In: Jackson DF, editor. Imaging with Non-ionizing Radiations. Guilford: University Studio Press; 1983.

13. Barber DC, Brown BH. Applied potential tomography. Journal of Physics E: Scientific Instruments 1984;17:723-733.

14. Seagar AD, Barber DC, Brown BH. Electrical impedance imaging. IEE Proceedings 1987; Part A, No 2, pp. 201-210.

15. Βoone K, Barber D, Brown B. Review : Imaging with electricity : report of the European Concerted Action on impedance tomography. Journal of Medical Engineering and Technology1997;21:202-232.

16. Brown BH, Barber DC, Jossinet JDS. Clinical Physics and Physiological Measurement [special issue on EIT] 1988;9 (Suppl A):147.

17. Brown BH, Barber DC. Clinical Physics and Physiological Measurement [special issue on EIT] 1992;13 (Suppl A):207.

18. Brown BH, Barber DC. Physiological Measurement [special issue on EIT] 1994;15 (Suppl. A):224.

19. Brown BH, Barber DC. Physiological Measurement [special issue on EIT] 1995;16 (Suppl 3A):266.

20. Pillow JJ, Frerichs I, Stocks J. Lung function tests in neonates and infants with chronic lung disease: global and regional ventilation inhomogeneity. Pediatr Pulmonol 2006;41(2):105-21.

21. Wilson AJ, Milnes P, Waterworth AR, Brown BH. Mk3.5 a modular, multi-frequency successor to the Mk 3.5 EIS/EIT system. Physiological Measurement 2001;22:49-54.

22. Hedenstierna G. Editorial Using Electric Impedance Tomography. American Journal of Respiratory and Critical Care 2004;169:777-778.

23. Victorino JA, Borges JB, Okamoto VN, Matos GFJ. Imbalances in regional lung ventilation: a validation study on electrical impedance tomography. Am J Respir Crit Care Med 2004;169:791-800.

24. Tang M, Wang W, Wheeler J, McCormick M. The number of electrodes and basis functions in EIT image reconstruction. Physiol Meas 2002;23:129-140.

25. Hahn G, Sipinkova I, Baisch F, Hellige G. Changes in thoracic impedance distribution under different ventilatory conditions. Physiol Meas 1995;16:A 161-A173.

26. Leathard AD, Brown BH, Campbell J, Zhang F., Morice AH, Tayler D. A comparison of ventilatory and cardiac realated changes in EIT images of normal human lungs


Εφαρμογή της Τομογραφίας Ηλεκτρικών Αντιστάσεων σε νεογνά 195

and of lungs with pulmonary emboli. Physiol Meas 1994; 15:A137-A146.

27. Brown BH, Primhak RA, Smallwood RH, Milnes P. Neonatal lungs- can absolute lung resistivity be determined non- invasively? Biol Eng Comput 2002;40:388-394.

28. Bardin V, Cherepevin V, Karpov A, Korjenevsky A, Korienko V, Kultyasov Y, Marshkov V. Static EIT- images of new-born lungs. Preliminary results. Proceedings of the XI Conference on Electrical Bioimpedance; 2001; Oslo June 17-21, ISBN 8291853 O5 3, p.457-460.

29. Brown B.H, Primhak RA, Smallwood RH, Milnes P. Neonatal lungs: maturational changes in lung resistivity spectra. Med Biol Eng Comput 2002;40:506-511.

30. Rigaud B, Hamzaoui L, Frikha MR, Chaveau N. In vitro tissue characterization and modelling using electrical impedance measurements in the 100Hz-10MHz frequency range. Physiol Meas 1995;(16 Suppl):A15-A28.

31. Osypka M, Gesing E. Tissue impedance spectra and appropriate frequencies for EIT. Physiol. Meas 1995;(16 Suppl):A49-A55.

32. Hampshire AR, Smallwood RH, Brown BH, Primhak RA. Multifrequency and parametric EIT images of neonatal lungs. Physiol. Meas 1995;16:A175- A189.

33. Gersing E. Monitoring temperature induced changes in tissue during hyperthermia by impedance methods. Annals of the New York Academy of Science 1999;873:335-345.

196


1 2nd Unit of Neonatal Intensive Care, Aristotle University of Thessaloniki, General Hospital “Papageorgiou”, Thessaloniki

2 Ν.Ε.Π.Θ.

Correspondence:Christos Tsakalidis [email protected] 7, G. Seferis St., 542 50, Thessaloniki

1 Β΄ Μονάδα Εντατικής Νοσηλείας Νεογνών Α.Π.Θ., ΓΠΝ «Παπαγεωργίου», Θεσσαλονίκη

2 Ν.Ε.Π.Θ.

Αλληλογραφία:Χρήστος Τσακαλίδης [email protected] Γ. Σεφέρη 7, Χαριλάου542 50, Θεσσαλονίκη

Νέες οδηγίες για την καρδιοαναπνευστική αναζωογόνηση του νεογνού

Χ. Τσακαλίδης1, Δ. Ράλλης2, Ν. Νικολαΐδης1

Περίληψη: Η International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR), καθώς και συναφείς οργανισμοί, όπως η Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρεία και η Αμερικανική Παιδιατρική Ακαδημία έχουν καθορίσει τις νέες οδηγίες για την ανάνηψη του νεογνού. Οι βασικότερες αλλαγές στις τελευταίες οδηγίες που συνιστώ-νται αφορούν: (α) μικρότερη έμφαση στη χρησιμοποίηση 100% Ο2 κατά τη διάρκεια της ανάνηψης, (β) αποφυγή στοματοφαρυγγικής ή ρινοφαρυγγικής αναρρόφησης ρουτίνας σε ζωηρά νεογνά με κεχρωσμέ-νο αμνιακό υγρό, (γ) χρήση θερμομονωτικής σακούλας σε πρόωρα νεογνά <28 εβδομάδων ώστε να αποφευχθεί η απώλεια θερμότητας, (δ) προτίμηση στην ενδοφλέβια παρά στην ενδοτραχειακή χορήγηση αδρεναλίνης, (ε) έμφαση στη συμμετοχή των γονέων στη λήψη αποφάσεων για συνέχιση ή μη της προ-σπάθειας ανάνηψης. Επίσης, μία νέα παράμετρος που προκύπτει είναι η αναγκαιότητα ή μη να παρευρί-σκεται εξειδικευμένος νεογνολόγος σε όλες τις καισαρικές τομές.

Λέξεις κλειδιά: Οδηγίες, καρδιοαναπνευστική αναζωογόνηση, νεογνά.

New guidelines for newborn resuscitation

C. Tsakalidis1, D. Rallis2, N. Nikolaidis1

Abstract: The International Liaison Committee on Resuscitation and American Heart Association/Ameri-can Academy of Pediatrics has established new guidelines for newborn resuscitation. The major changes are: (i) less emphasis on using 100% oxygen when initializing resuscitation, (ii) removal of routine intra-partum oropharyngeal and nasopharyngeal suctioning in vigorous infants born to mothers with meconi-um stained amniotic fluid, (iii) recommendation for occlusive wrapping of very low birth weight infants born at <28 weeks to reduce heat loss, (iv) preference for the intravenous versus endotracheal route for adrenaline, and (v) increased emphasis on parental autonomy at the threshold of viability. A further as-pect that should be addressed is whether or not a neonatologist should be present in the delivery room during every Caesarean section.

Key words: Guidelines, resuscitation, newborn.

ΚΛΙΝΙΚΕΣ οΔΗΓΙΕΣ ClINICAl GUIDElINES

Η International Liaison Committee on Resuscitation (ILCOR), καθώς και συναφείς ορ-γανισμοί, όπως η Αμερικανική Καρδιολογική Εταιρεία και η Αμερικανική Παιδιατρική Ακα-δημία έχουν καθορίσει νέες οδηγίες για την ανάνηψη του νεογνού (1,2). Η αναθεωρητική προσπάθεια του 1999/2000 είχε ως σκοπό να δι-ευκρινίσει κάποια θέματα που προέκυψαν από τις οδηγίες του 1992 (3-5). Η προσπάθεια αυτή συνεχίστηκε και το 2005/2006, οπότε εκδόθη-καν οι νέες οδηγίες που ισχύουν σήμερα (6).

Οι βασικότερες αλλαγές στις τελευταίες οδη-γίες που έχουν συνταχθεί αφορούν: (α) μικρότε-ρη έμφαση στη χρησιμοποίηση 100% Ο2 κατά τη διάρκεια της ανάνηψης, (β) αποφυγή στοματο-φαρυγγικής ή ρινοφαρυγγικής αναρρόφησης ρουτίνας σε ζωηρά νεογνά με κεχρωσμένο αμνια-κό υγρό, (γ) χρήση θερμομονωτικής σακούλας σε πρόωρα νεογνά <28 εβδομάδων ώστε να απο-

φευχθεί η απώλεια θερμότητας, (δ) προτίμηση στην ενδοφλέβια έναντι της ενδοτραχειακής χο-ρήγησης αδρεναλίνης, (ε) έμφαση στη συμμετο-χή των γονέων στη λήψη αποφάσεων για συνέχι-ση ή μη της προσπάθειας ανάνηψης (7).

Στις νέες οδηγίες τονίζεται ότι ο αποτελε-σματικός αερισμός παραμένει η βασική προτε-ραιότητα στην αντιμετώπιση του απνοϊκού νεο-γνού ή του νεογνού με βραδυκαρδία.

Επίσης, μία νέα παράμετρος που προκύπτει είναι η αναγκαιότητα ή μη να παρευρίσκεται εξειδικευμένος νεογνολόγος σε όλες τις καισα-ρικές τομές. Σε μελέτες των F. Gonzales και S. Juliano που πραγματοποιήθηκαν το 1997/1998, καθώς και σε έρευνα στο Hinchingbrooke Hospital το 2000, έγινε προσπάθεια να καθορι-στούν ποιοι τοκετοί ενέχουν αυξημένο κίνδυνο για το νεογνό, άρα χρήζουν παρουσίας εξειδι-κευμένου προσωπικού (8,9).

197


Νέες οδηγίες καρδιοαναπνευστικής αναζωογόνησης νεογνών

Στις προηγούμενες οδηγίες (10) είχαν τεθεί 5 ερωτήματα, τα οποία έπρεπε να απαντώνται σε κά-θε τοκετό:

1. Είναι διαυγές το αμνιακό υγρό;2. Το νεογνό αναπνέει ή κλαίει;3. Υπάρχει καλός μυϊκός τόνος;4. Το χρώμα του νεογνού είναι ροδαλό;5. Το νεογνό είναι τελειόμηνο;Σήμερα γνωρίζουμε ότι ένα νεογνό δεν χρειάζεται

να έχει ροδαλό χρώμα στα πρώτα λεπτά της ζωής (11). Επομένως, στις νέες οδηγίες (12,13) το ερώτη-μα που αφορά το χρώμα του νεογνού αφαιρείται. Εάν η απάντηση στα εναπομείναντα ερωτήματα είναι θε-τική, το νεογνό δεν χρήζει περαιτέρω παρέμβασης και δεν πρέπει να απομακρύνεται από τη μητέρα του. Εάν η απάντηση σε οποιοδήποτε από τα υπόλοιπα 4 ερωτήματα είναι αρνητική, τότε προχωρούμε σε μία ή περισσότερες παρεμβάσεις διαδοχικά: Α (Αεραγω-γός), Β (Αναπνοή), C (Κυκλοφορία), D (Φάρμακα). Η απόφαση για μετάβαση από το ένα στάδιο παρέμβα-σης στο επόμενο καθορίζεται από την ταυτόχρονη αξιολόγηση τριών ζωτικών σημείων: της αναπνευστι-κής και καρδιακής συχνότητας και του χρώματος. Κάθε στάδιο πρέπει να ολοκληρωθεί μέσα σε 30 δευ-τερόλεπτα επιτυχούς αερισμού. Κατόπιν το νεογνό επαναξιολογείται και, αν η απάντηση δεν είναι ικανο-ποιητική, προχωρούμε στο επόμενο βήμα.

1. Βασικά βήματα στη σταθεροποίηση: τοποθέτη-ση σε ανοικτή θερμοκοιτίδα, θέρμανση, καθαρι-σμός και διάνοιξη αεραγωγού, στέγνωμα, παροχή ερεθισμάτων.

2. Αερισμός: υποστήριξη της αναπνοής όταν το νεογνό είναι απνοϊκό ή η καρδιακή συχνότητα είναι χαμηλότερη από 100 σφύξεις/λεπτό.

3. Θωρακικές συμπιέσεις: υποστήριξη της κυκλο-φορίας με θωρακικές συμπιέσεις όταν η καρδιακή συχνότητα είναι μικρότερη από 60 σφύξεις/λεπτό, παρότι έχει επιτευχθεί αποτελεσματικός αερισμός.

4. Φάρμακα ή χορήγηση όγκου: χορηγούνται αν παρά τα προηγούμενα βήματα, η καρδιακή συχνό-τητα παραμένει χαμηλότερη από 60 σφύξεις/λεπτό.

Αν το νεογνό αναπνέει ικανοποιητικά ώστε να βελτιώσει το χρώμα του και να διατηρεί την καρδια-κή του συχνότητα πάνω από 100 σφύξεις/λεπτό, δεν χρειάζεται περαιτέρω τεχνητό αερισμό (12,13).

Στην Εικόνα 1 απεικονίζεται ο αλγόριθμος ανά-νηψης. Η καρδιακή συχνότητα (ΚΣ) είναι σε σφύ-ξεις/λεπτό.

Θερμορρύθμιση και προστασία από απώλεια θερμότητας

Πρωταρχικό μέλημα είναι η παροχή θερμότητας στο νεογνό τοποθετώντας το κάτω από τη θερμαντική

πηγή. Νεογνά πολύ χαμηλού βάρους γέννησης (<1500 gr) είναι πολύ πιθανό να υποστούν υποθερμία παρά τις συνήθεις κινήσεις του ανανήπτη. Σύμφωνα με τις νέες οδηγίες, όλα τα νεογνά ηλικίας κύησης 28 εβδομάδων ή λιγότερο πρέπει να τοποθετούνται άμεσα, χωρίς να σκουπίζονται, σε θερμομονωτική σακούλα που κλείνει έως τον λαιμό, ώστε να αποφεύγεται η απώλεια θερμό-τητας. Η θερμοκρασία του δέρματος του νεογνού πρέ-πει, ωστόσο, να παρακολουθείται στενά προς αποφυγή πρόκλησης υπερθερμίας. Η υπερθερμία έχει συσχετι-στεί, ύστερα από έρευνες σε πειραματόζωα, με πρόκλη-ση εγκεφαλικής βλάβης (14,15).

Καθαρισμός του αεραγωγού από μηκώνιοΔεν συνιστάται στοματοφαρυγγική ή ρινοφαρυγ-

γική αναρρόφηση ρουτίνας σε κάθε νεογνό που γεν-νιέται με κεχρωσμένο αμνιακό υγρό (16). Η άμεση διασωλήνωση και η αναρρόφηση από τον τραχειο-σωλήνα δεν ενδείκνυται στα ζωηρά νεογνά (που έχουν ισχυρή αναπνευστική προσπάθεια, καλό μυϊ-κό τόνο, καρδιακή συχνότητα >100 σφύξεις/λεπτό) (17). Αναρρόφηση διά μέσου του τραχειοσωλήνα πρέπει να εκτελείται σε όλα τα επηρεασμένα νεογνά με κεχρωσμένο αμνιακό υγρό.

ΑερισμόςΣτις νέες οδηγίες τονίζεται ότι ο σωστός αερι-

σμός με θετικές πιέσεις είναι αποτελεσματικός για την ανάνηψη όλων σχεδόν των απνοϊκών νεογνών,

Εικόνα 1. Ο αλγόριθμος ανάνηψης.

Αερισμός για 30 δευτερόλεπταΣυχνότητα: 40-60/λεπτόΠαρακολούθηση καρδιακής συχνότηταςΠίεση αερισμού: ορατή άνοδος του θωρακικού τοιχώματος

Συνέχισε αερισμόΣκέψου διασωλήνωση

Συνέχισε αερισμόΞεκίνα θωρακικές συμπιέσειςΣκέψου διασωλήνωση

ΦάρμακαΘεραπεία με όγκο

Έλεγχος για αυτόματη αναπνοή

ΚΣ 60-100

ΚΣ<60

ΚΣ<60

ΚΣ>100

Μετακίνηση από το ένα βήμα στο άλλο μετά 30΄΄ επιτυχούς αερισμού

Ενδείξεις αερισμού με ασκό-προσωπίδα ΚΣ <100 ή/και άπνοια

198


Χ. Τσακαλίδης και συν.

καθώς και των νεογνών με βραδυκαρδία. Αυτή είναι η πιο σημαντική παρέμβαση στα ασφυκτικά νεογνά που δεν αναπνέουν μετά τη γέννηση. Η γρήγορη αύξηση της καρδιακής συχνότητας είναι ένδειξη αποτελεσματικού αερισμού (18). Επίσης, η άνοδος του θωρακικού τοιχώματος είναι δείκτης επαρκούς αερισμού.

Σε έρευνα που αφορούσε 600 νεογνά τα οποία χρειάστηκαν ανάνηψη, επιτεύχθηκε μέση αύξηση στην καρδιακή συχνότητα από 90 σε 110 σφύξεις/λε-πτό, σε 60 με 90 δευτερόλεπτα ζωής (19). Η πίεση εμφυσήσεων 20 cm H2O μπορεί να είναι αποτελε-σματική, αλλά μπορεί να απαιτηθεί πίεση ≥30-40 cm H2O σε κάποια νεογνά. Η συχνότητα των εμφυσήσε-ων πρέπει να είναι 40-60 εμφυσήσεις/λεπτό (20).

Οι νέες κατευθυντήριες οδηγίες αποδέχονται τον αερισμό με αυτοδιατεινόμενο ασκό με προσωπίδα, με διατεινόμενο ασκό ροής και με τον σωλήνα Τ .

οξυγόνωσηΥπάρχουν σημαντικές αλλαγές στη χρήση Ο2 κα-

τά την ανάνηψη του νεογνού από τότε που εκδόθη-καν οι οδηγίες του 1992. Στις οδηγίες εκείνες αναφέ-ρεται ότι: «εάν παρατηρηθεί κυάνωση, βραδυκαρδία ή άλλα σημεία stress σε νεογνό που αναπνέει κατά τη σταθεροποίηση, είναι σημαντική η άμεση χορήγηση 100% Ο2». Επίσης αναφέρεται ότι: «ο κίνδυνος από τη χορήγηση Ο2 κατά τη σύντομη διάρκεια της ανά-νηψης δεν πρέπει να λαμβάνεται υπ’ όψιν» (3).

Σήμερα υπάρχουν στοιχεία ότι η πρώιμη χορή-γηση 100% Ο2 δεν διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ανάνηψη, ενώ μπορεί να ενέχει και σοβαρούς απώτερους κινδύνους (11,12). Σε μελέτες έχει απο-δειχθεί ότι υγιή τελειόμηνα νεογνά μπορεί να χρεια-στούν >10 λεπτά για να αποκτήσουν κορεσμό αιμο-σφαιρίνης σε Ο2>95% προσδιοριζόμενο πριν από τον αρτηριακό πόρο, και >1 ώρα για να αποκτήσουν κορεσμό αιμοσφαιρίνης σε Ο2>95% μετά τον αρτη-ριακό πόρο (21-23). Οι νέες οδηγίες αναφέρουν ότι: «δεν υπάρχουν σαφή στοιχεία που να καθορίζουν τη συγκέντρωση Ο2 στην ανάνηψη» και ότι «όταν έχει εξασφαλιστεί ο αερισμός, αν η καρδιακή συχνότητα παραμένει χαμηλή, δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποστηρίζουν την αλλαγή στη συγκέντρωση Ο2 που είχε χρησιμοποιηθεί αρχικά». Οι νέες οδηγίες ενα-ποθέτουν στην κρίση του ανανήπτη να αποφασίσει ποια συγκέντρωση Ο2 θα χρησιμοποιήσει.

Διασωλήνωση και καθορισμός εκπνεόμενου Cο2

Ελάχιστα τελειόμηνα ή σχεδόν τελειόμηνα νεο-γνά θα χρειαστούν διασωλήνωση, ενώ κυρίως θα χρειαστούν διασωλήνωση τα μικρά πρόωρα. Αν ο αερισμός με διατεινόμενο ασκό - μάσκα είναι ανεπι-

τυχής ή η διασωλήνωση ανέφικτη ή αποτυχημένη, μπορεί να χρησιμοποιηθεί η λαρυγγική μάσκα (LMA, Laryngeal Mask Airway).

Διασωλήνωση συνιστάται: (α) όταν απαιτείται εν-δοτραχειακή αναρρόφηση μηκωνίου, (β) αν ο αερι-σμός με ασκό είναι αναποτελεσματικός ή παρατετα-μένος, (γ) αν εκτελούνται θωρακικές συμπιέσεις, (δ) αν απαιτείται ενδοτραχειακή χορήγηση φαρμάκων, (ε) σε συγγενή διαφραγματοκήλη ή σε εξαιρετικά χα-μηλού βάρους γέννησης (<1000 gr) νεογνά (6).

Συνιστάται η χρήση μετρητή εκπνεόμενου CO2 για τον έλεγχο της θέσης του τραχειοσωλήνα. Οι με-τρητές είναι αξιόπιστοι ακόμα και στα μικρά πρόω-ρα νεογνά, εφόσον δεν υπάρχει καρδιακή ανακοπή (24). Παρόλα αυτά, επειδή μπορεί να παρατηρη-θούν ψευδώς θετικά αποτελέσματα, συνιστάται ο έλεγχος του τραχειοσωλήνα να γίνεται αρχικά με άμεση λαρυγγοσκόπηση.

Θωρακικές συμπιέσειςΟι θωρακικές συμπιέσεις έχουν ένδειξη αν η

καρδιακή συχνότητα παραμένει <60 σφύξεις/λεπτό παρά τον επιτυχή αερισμό και τη χορήγηση συμπλη-ρωματικού Ο2 για 30 δευτερόλεπτα. Η συχνότητα με την οποία εκτελούνται είναι 3 συμπιέσεις προς 1 εμφύσηση (90 συμπιέσεις και 30 εμφυσήσεις ανά λεπτό). Έλεγχος για αναπνευστικές κινήσεις, βελτί-ωση της καρδιακής συχνότητας και βελτίωση του χρώματος του νεογνού γίνεται κάθε 30 δευτερόλε-πτα. Συνδυασμένες θωρακικές συμπιέσεις και εμ-φυσήσεις εκτελούνται έως ότου η αυτόματη καρ-διακή συχνότητα γίνει ≥60 σφύξεις/λεπτό (6).

Χορήγηση φαρμάκων και όγκουΣπανίως απαιτείται η χορήγηση φαρμάκων γιατί

το 99,9% των νεογνών βελτιώνεται χωρίς αυτά. Έχο-ντας εξασφαλίσει επιτυχή αερισμό, λιγότερα από 2 στα 1000 νεογνά θα ωφεληθούν από τη χορήγηση αδρεναλίνης (25). Αν απαιτηθεί η χορήγηση φαρμά-κων στην οξεία φάση της ανάνηψης, η αδρεναλίνη είναι το σημαντικότερο φάρμακο. Σύμφωνα με τις οδηγίες, το διττανθρακικό νάτριο και η βαζοπρεσσί-νη μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν, αλλά πιο σπάνια. Η ενδοτραχειακή οδός χορήγησης αδρενα-λίνης δεν συνιστάται πλέον. Η ενδοφλέβια δόση της αδρεναλίνης είναι 0,01-0,03 mg/kg ανά δόση. Συνι-στάται η χρήση της αδρεναλίνης σε αραίωση 1:10.000 (0,1 mg/ml). Αν παρόλα αυτά δεν επιτευχθεί η ανεύ-ρεση ομφαλικού αγγείου και χρησιμοποιηθεί η εν-δοτραχειακή οδός, συνιστάται η χορήγηση υψηλό-τερης δόσης (μέχρι 0,1 mg/kg).

Στα τελειόμηνα ή σχεδόν τελειόμηνα νεογνά σπά-νια χρειάζεται η χορήγηση όγκου (26). Αν απαιτηθεί,

199



λύση εκλογής είναι η χορήγηση ισότονου κρυσταλ-λοειδούς διαλύματος σε δόση 10 ml/kg, η οποία μπορεί να επαναληφθεί. Η Αμερικανική Καρδιολο-γική Εταιρεία και η Αμερικανική Ακαδημία Παιδια-τρικής συνιστούν η έγχυση να διαρκεί 5-10 λεπτά.

Η χορήγηση ναλοξόνης δεν ενδείκνυται στην αίθουσα ανάνηψης σε νεογνά με άπνοια. Αν χορη-γηθεί, θα πρέπει να έχει αποκατασταθεί το χρώμα και η καρδιακή συχνότητα του νεογνού με υποστή-ριξη της αναπνοής. Οδός χορήγησης είναι η ενδο-φλέβια ή η ενδομυϊκή, ενώ δεν συνιστάται η ενδο-τραχειακή. Η δόση είναι 0,1 mg/kg. Σε νεογνό μη-τέρας εθισμένης στα οπιοειδή έχει αναφερθεί πρό-κληση σπασμών (27). Για τον λόγο αυτό, η ναλοξό-νη πρέπει να αποφεύγεται σε νεογνά μητέρων που έχουν κάνει μακροχρόνια χρήση οπιοειδών. Επει-δή ο χρόνος ημίσειας ζωής της ναλοξόνης είναι μι-κρότερος των μητρικών οπιοειδών, τα νεογνά πρέ-πει να παρακολουθούνται στενά για τον κίνδυνο εμφάνισης επεισοδίων άπνοιας ή υποαερισμού, καθώς μπορεί να απαιτηθούν επανειλημμένες δό-σεις ναλοξόνης (6).

Ηθικά διλήμματαΟι οδηγίες που δόθηκαν όσον αφορά τη διακοπή

της προσπάθειας ανάνηψης δεν διαφέρουν πολύ από τις προηγούμενες του 2000. Σε περιπτώσεις που συνδέονται με πτωχή έκβαση, είναι δικαιολο-γημένος ο προβληματισμός για παύση της ανάνη-ψης. Ιδιαίτερη έμφαση δίνεται στη συμμετοχή των γονέων στην απόφαση αυτή (28,29).

Όταν η ηλικία κύησης είναι <23 εβδομάδες, το βάρος γέννησης <400 gr ή υπάρχουν συγγενείς ανω-μαλίες που σχετίζονται με σχεδόν σίγουρο θάνατο, όπως η ανεγκεφαλία και οι χρωμοσωμικές ανωμαλί-ες ασύμβατες με τη ζωή (π.χ. τρισωμία 13), τότε η ανάνηψη δεν ενδείκνυται.

Σε περιπτώσεις που σχετίζονται με υψηλή συ-χνότητα επιβίωσης, όπως τα νεογνά με ηλικία κύη-σης ≥25 εβδομάδες (εκτός αν υπάρχουν στοιχεία εμβρυϊκής δυσφορίας, όπως η ενδομήτρια λοίμωξη ή υποξία - ισχαιμία) και τα νεογνά με συγγενείς δυ-σπλασίες (που δεν είναι ασυμβίβαστες με τη ζωή), ενδείκνυται η ανάνηψη.

Σε οριακές περιπτώσεις που η πρόγνωση είναι αβέβαιη, δίνεται έμφαση στη θέληση των γονέων και στην από κοινού λήψη απόφασης.

Επίσης, οι συστάσεις προβλέπουν ότι η προσπά-θεια καρδιοαναπνευστικής αναζωογόνησης μπορεί να εγκαταλειφθεί ύστερα από 10 λεπτά, αν το νεο-γνό έχει αποτύχει να εγκαταστήσει αυτόματη ανα-πνευστική και καρδιακή λειτουργία. Ο χρόνος αυτός είναι πολύ λίγος, ενώ ακόμα και σε νεογνά που χρει-

άστηκαν >10 λεπτά για να εγκαταστήσουν καρδιοα-ναπνευστική λειτουργία δεν παρατηρήθηκαν εγκε-φαλικές βλάβες. Ωστόσο, τα στοιχεία δείχνουν πως τα νεογνά με ασυστολία για 10 λεπτά έχουν πολύ πτωχή πρόγνωση (30).

Αναγκαιότητα παρουσίας εξειδικευμένου νεογνολόγου

Είναι γεγονός ότι μητρικοί και εμβρυϊκοί πα-ράγοντες μπορεί να επιβαρύνουν τη διαδικασία του τοκετού. Ο μαιευτήρας οφείλει να ζητήσει την παρουσία νεογνολόγου σε όλους τους τοκε-τούς στους οποίους υπάρχουν παράγοντες που θέτουν το νεογνό σε κίνδυνο. Τέτοιοι τοκετοί εί-ναι όλες οι περιπτώσεις επείγουσας καισαρικής τομής, τοκετοί όπου υπάρχει χρώση του αμνια-κού υγρού με μηκώνιο και τοκετοί στους οποίους γίνεται σικυουλκία ή εμβρυουλκία. Σε τοκετούς με προγραμματισμένη καισαρική τομή (ρουτίνας) ο κίνδυνος για το νεογνό είναι μικρός και παρεμ-φερής με τον κίνδυνο των κολπικών τοκετών (31-37). Η παρουσία εκπαιδευμένης μαίας στους το-κετούς αυτούς είναι αποδεκτή, εφόσον υπάρχει το υπόβαθρο της αντιμετώπισης έκτακτων κατα-στάσεων, αν προκύψουν (8,9).

ΔιχογνωμίεςΥπάρχουν ακόμα κάποια ερωτήματα που δεν

έχουν απαντηθεί. Η ILCOR (International Liaison Committee on Resuscitation) έχει θέσει τα εξής:

• Ποια είναι η ιδανική συχνότητα θωρακικών συ-μπιέσεων προς εμφυσήσεις στην ανάνηψη;

• Ποια τα πλεονεκτήματα και ποιοι οι κίνδυνοι της χορήγησης Ο2;

• Ποια τα πλεονεκτήματα και ποιοι οι κίνδυνοι της τεχνητής υποθερμίας που ακολουθεί την καρ-διακή ανακοπή του νεογνού;

Επίσης, άλλα θέματα που προκύπτουν είναι: • Ποιες είναι οι ενδείξεις θεραπείας με όγκο και

ποιο το καταλληλότερο διάλυμα; • Ποιο είναι το επιθυμητό επίπεδο σακχάρου αί-

ματος; • Ποιος είναι ο βέλτιστος τρόπος αερισμού; Ο

μεγάλος αναπνεόμενος όγκος μπορεί να είναι επι-βλαβής τόσο για τους πνεύμονες όσο και για τον εγκέφαλο, ενώ οι μικροί αναπνεόμενοι όγκοι ευνο-ούν τη φλεγμονώδη εξεργασία (38,39). Η αναπνοή με ασκό - μάσκα δεν είναι τόσο αποτελεσματική στην ανταλλαγή των αερίων σε σχέση με την αυτό-ματη αναπνοή (40). Αν το νεογνό αναπνέει μόνο του, δεν χρειάζεται καμία υποστήριξη.

• Πρέπει να χρησιμοποιείται η PEEP (Positive End - Expiratory Pressure) ή όχι; Είναι σαφές από

200


Χ. Τσακαλίδης και συν.

μελέτες σε ζώα ότι η ΡΕΕΡ (Positive End - Expiratory Pressure) βελτιώνει την οξυγόνωση (41). Λίγα στοι-χεία υπάρχουν για την εφαρμογή στα νεογνά (42).

Οι νέες οδηγίες συνιστούν μετάβαση από το ένα βήμα της ανάνηψης στο άλλο σε 30 δευτερόλεπτα. Ο χρόνος αυτός είναι πολύ λίγος. Οι Kilander και Tunell υποστηρίζουν ότι μπορεί να περάσουν 1-2 λεπτά ώστε να επιτευχθεί ανταλλαγή αερίων 2 ml/kg/min σε αερισμό με ασκό (40). Επίσης, αν η καρ-διακή συχνότητα είναι <60 σφύξεις/λεπτό, μετά 30 δευτερόλεπτα επιτυχούς αερισμού, η εμμένουσα βραδυκαρδία είναι μάλλον αναπνευστικής παρά καρδιακής αιτιολογίας. Η έναρξη θωρακικών συμπι-έσεων τόσο νωρίς δεν είναι βάσιμη.

Η συμπληρωματική χορήγηση Ο2 πρέπει να εγκαταλειφθεί. Σε ανασκοπικές μελέτες στο Cochrane Database αναφέρεται ότι η χρήση ατμο-σφαιρικού αέρα μειώνει τη θνητότητα κατά 30% (43). Απώτερες επιπλοκές της έστω και σύντομης χορήγησης Ο2 έχουν αποδειχθεί κλινικά και πει-ραματικά (44,45). Στον Καναδά και στη Σουηδία συνιστάται η ανάνηψη να ξεκινά με ατμοσφαιρικό αέρα. Πρέπει ακόμη να διευκρινιστεί αν υπάρ-χουν συνθήκες που χρειάζεται η χορήγηση Ο2 και ο τρόπος που θα γίνει (αρχικά σε χαμηλή συγκέ-ντρωση και σταδιακή αύξηση ή υψηλή αρχικά και γρήγορη μείωση;).

Όσον αφορά το CO2, πρέπει να καθοριστεί ποια η επιθυμητή τιμή PaCO2. Η υποκαπνία μάλλον δεν ωφελεί τον εγκέφαλο του νεογνού (46). Μάλιστα, μια μέτρια υπερκαπνία ίσως είναι επιθυμητή καθώς βοηθά στη φυσιολογική εγκεφαλική αιματική ροή.

ΣυμπεράσματαΗ ILCOR (International Liaison Committee on

Resuscitation) υπολογίζει ότι το 10% των νεογνών χρήζουν παρέμβασης κατά τη γέννηση και μόνο το 1% χρήζουν ανάνηψης (1). Αυτό σημαίνει ότι περί-που 1,5 εκατομμύριο νεογνά χρήζουν εντατικής φροντίδας ετησίως, παγκόσμια. Επομένως, οι κα-τευθυντήριες οδηγίες αποτελούν σημαντική πρόο-δο στον τομέα της ανάνηψης των νεογνών. Ωστόσο υπάρχουν ακόμα θέματα που πρέπει να ερευνη-θούν. Ο χρόνος μετάβασης των 30 δευτερολέπτων από το ένα βήμα ανάνηψης στο άλλο είναι πολύ λί-γος, ενώ η έναρξη θωρακικών συμπιέσεων 30 δευ-τερόλεπτα έπειτα από επιτυχή αερισμό είναι πολύ πρώιμη. Η χορήγηση 100% Ο2 τίθεται υπό αμφι-σβήτηση. Ο καταλληλότερος τρόπος αερισμού και ο αναπνεόμενος όγκος είναι θέματα που πρέπει να ερευνηθούν. Η χρήση ΡΕΕΡ (Positive End - Expiratory Pressure) και η ήπια υπερκαπνία, μάλ-λον ωφελούν το νεογνό.

Βιβλιογραφία 1. International Liaison Committee on Resuscitation. Part 7:

neonatal resuscitation. Resuscitation 2005;67:293-303. 2. American Heart Association. Neonatal Resuscitation.

Circulation 2005;112, (Suppl IV):188-95. 3. Guidelines for cardiopulmonary resuscitation and

emergency cardiac care: Emergency Cardiac Care Committee and Subcommittees, American Heart Association, part V: pediatric basic life support. JAMA 1992;268:2251-61.

4. Kattwinkel J, Niermeyer S, Nadkarni V, Tibbals J, Phillips B, Zideman D, et al. ILCOR advisory statement: resuscitation of the newly born infant: an advisory state-ment from the pediatric working group of the International Liaison Committee on Resuscitation. Circulation 1999;99: 1927-38.

5. Niermeyer S, Kattwinkel J, Van Reempts P, Nadkarni V, Phillips B, Zideman D, et al. International Guidelines for Neonatal Resuscitation: an excerpt from the Guidelines 2000 for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care: International Consensus on Science. Contributors and Reviewers for the Neonatal Resuscitation Guidelines. Pediatrics 2000;106:E29-E44.

6. 2005 American Heart Association (AHA) Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation (CPR) and Emergency Cardiovascular Care (ECC) of Pediatric and Neonatal Patients: Neonatal Resuscitation Guidelines American Heart Association, American Academy of Pediatrics. Pediatrics 2006;117;e1029-e1038.

7. Saugstad OD. New guidelines for newborn resuscitation. Acta Paediatr 2007;96:333-337.

8. Fernando Gonzalez DO, Susie Juliano RN. Is pediatric attendance necessary for all caesarean sections? JAOA 2002;3:102.

9. Davies P., Miles R., Harrington J., Lawrence S. Which Births Are High Risk?: Condition Of Neonates At Birth And Risk Of Intervention Associated With Type Of Delivery And Thickness Of Meconium In The District General Hospital Setting. The Internet Journal of Pediatrics and Neonatology 2003;3(1).

10. Kattwinkel J, editor. Textbook of neonatal resuscitation 4th edition. American Academy of Pediatrics, American Heart Association 2000.

11. Saugstad OD. Oxygen saturations immediately after birth. J Pediatr 2006;148:569-70.

12. Kattwinkel J, editor. Textbook of neonatal resuscitation 5th edition. American Academy of Pediatrics, American Heart Association 2006.

13. American Heart Association. 2005 American Heart Association (AHA) guidelines for cardiopulmonary resuscitation (CPR) and emergency cardiovascular care (ECC) of neonatal and pediatric patients: pediatric basic life support. Pediatrics 2006;117:e989-1004.

14. Petrova A, Demissie K, Rhoads GG, Smulian JC, Marcella S, Anath CV. Association of maternal fever during labor with neonatal and infant morbidity and mortality. Obstet Gynecol 2001;98:20-27.

15. Impley L, Greenwood C, MacQuillan K, Reynolds M, Sheil O. Fever in labour and neonatal encelophathy: a prospective cohot study. BJOG 2001;108:594-597.

16. Vain NE, Szyld EG, Prudent LM, Wiswell TE, Aguilar AM, Vivas NI. Oropharyngeal and nasopharyngeal suctioning of meconium-stained neonates before delivery of their

201



shoulders: multicentre randomised controlled trial. Lancet 2004;364:597-602.

17. Wiswell TE, Gannon CM, Jacob J, Goldsmith L, Szyld E, Weiss K, et al. Delivery room management of the apparently vigorous meconium-stained neonate: results of the multicenter, international collaborative trial. Pediatrics 2000;105:1-7.

18. Palme-Kilander C, Tunell R, Chiwei Y. Pulmonary gas exchange immediately after birth in spontaneously breathing infants. Arch Dis Child 1993;68:6-10.

19. Saugstad OD, Ramji S, Rootwelt T, Vento M. Response to resuscitation of the newborn: early prognostic variables. Acta Paediatr 2005;94:890-895.

20. Boon AW, Milner AD, Hopkin IE. Physiological responses of the newborn infant to resuscitation. Arch Dis Child 1979;54:492-498.

21. Harris AP, Sendak MJ, Donham RT. Changes in arterial oxygen saturation immediately after birth in the human neonate. J Pediatr 1986;109:117-119.

22. Reddy VK, Holzman IR, Wedgwood JF. Pulse oximetry saturations in the first 6 hours of life in normal term infants. Clin Pediatr (Phila) 1999;38:87-92.

23. Toth B, Becker A, Seelbach-Gobel B. Oxygen saturation in healthy newborn infants immediately after birth measured by pulse oximetry. Arch Gynecol Obstet 2002;266:105-107.

24. Bhende MS. End-tidal carbon dioxide monitoring in pediatrics – clinical applications. J Postgrad Med 2001;47: 215-218.

25. Pelman JM, Risser R. Cardiopulmonary resuscitation in the delivery room. Associated clinical events. Arch Pediatr Adolesc Med 1995;149:20-25.

26. Wyckoff MH, Perlman JM, Laptook AR. Use of volume expansion during delivery room in near, term and term infants. Pediatrics 2005;115:950-955.

27. Gibbs J, Newson T, Williams J, Davidson DC. Naloxone hazard in infant of opioid abuser. Lancet 1989;2 (8655): 159-160.

28. Costeloe K, Hennessy E, Gibson AT, Marlow N, Wilkinson AR. The EPICure study: outcomes to discharge from hospital for infants born at the threshold of viability. Pediatrics 2000;106:659-671.

29. Draper ES, Manktelow B, Field DJ, James D. Tables for predicting survival for preterm births are updated. BMJ 2003;327:872.

30. Haddad B, Mercer BM, Livingston JC, Talati A, Sibai BM. Outcome after successful resuscitation of babies born with apgar scores of 0 at both 1 and 5 minutes. Am J Obstet Gynecol 2000;182:1210-4.

31. Levine EM, Ghai V, Barton JC, Strom CM. Pediatrician attendance at cesarean delivery: Necessary or not? Obstet Gynecol 1999;93:338-340.

32. Press S, Tellechea C, Pregen S. Cesarean delivery of full term infants: Identification of those at high risk for requiring resuscitation. J Pediatr 1985;106:477-479.

33. Hogston P. Is a paediatrician required at cesarean section? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1987;26:91-93.

34. Primak RA, Herber SM, Whincup G, Milner RD. Which deliveries require paediatricians in attendance? BMJ 1984;289:16-18.

35. Jacob J, Pfenninger J. Caesarean deliveries: When is a pediatrician necessary? Obstet Gynecol 1997;89:217-220.

36. Ng PC, Wong MY, Nelson EA. Paediatrician attendance at caesarean section. Eur J Pediatr 1995;154:672-675.

37. Eidelman AI, Schimmel MS, Bromiker R, Hammerman C. Pediatric coverage of the delivery room: An analysis of manpower utilization. J Perinatol 1998;18:131-134.

38. Bjorklund LJ, Ingimarsson J, Curstedt T, John J, Robertson B, Werner O, et al. Manual ventilation with a few large breaths at birth compromises the therapeutic effect of subsequent surfactant replacement in immature lamps. Pediatr Res 1997; 42:348-355.

39. Tremblay L, Valenza F, Ribeiro SP, Li J, Slutsky AS. Injurious ventilatory strategies increase cytokines and c-fos m-RNA expression in an isolated rat lung model. J Clin Invest 1997; 999: 44-52.

40. Palme-Kilander C, Tunell R. Pulmonary gas exchange during facemask ventilation immediately after birth. Arch Dis Child 1993;68:11-6.

41. Probyn ME, Hooper SB, Dargaville PA, McCallion N, Harding R, Morley CJ. Effects of tidal volume and positive end-expiratory pressure during resuscitation of very premature lamps. Acta Paediatr 2005;94:1764-1770.

42. O’Donnell C, Davis P, Morley C. Positive end-expiratory pressure for resuscitation of newborn infants at birth. Cochrane Database Syst Rev 2004;4:CD004341.

43. Tan A, Schulze A, O’Donnell CP, Davis PG. Air versus oxygen for resuscitation of infants at birth. Cochrane Database Syst Rev 2005;2:CD002273.

44. Vento M, Sastre J, Asensi MA, Vina J. Room-air resuscitation causes less damage to heart and kidney than 100% oxygen. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1393-1398.

45. Munkeby BH, Borke WB, Bjornland K, Sikkeland LI, Borge GI, Halvorsen B, et al. Resuscitation with 100% O2 increases cerebral injury in hypoxemic piglets. Pediatr Res 2004;56:783-790.

46. Klinger G, Beyene J, Shah P, Perlman M. Do hyperoxaemia and hypocapnia add to the risk of brain injury after intrapartum asphyxia? Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005;90:F49-52.

202 ΕρΕΥΝΗΤΙΚΗ ΕρΓΑΣΙΑ ORIGINAl ARTIClE


1 First Paediatric Clinic, Aristotle University of Thessaloniki, Hippokration Hospital, Thessaloniki

2 Department of Child Psychology, Hippokration Hospital, Thessaloniki

Correspondence:Dimitrios [email protected], Egnatia St.,546 22, Thessaloniki, Greece

1 Α Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη

2 Παιδοψυχιατρικό Τμήμα, Ιπποκράτειο Νοσοκομείο, Θεσσαλονίκη

Αλληλογραφία:Δημήτριος Ζαφειρίου[email protected]Εγνατίας 106,546 22, Θεσσαλονίκη

Καταγραφή και διερεύνηση επιδημιολογικών, κλινικών και εργαστηριακών δεδομένων σε παιδιά με Διάχυτες Αναπτυξιακές Διαταραχές

Δ.Ι. Ζαφειρίου1, Α. Βέρβερη1, Ε. Βαργιάμη1, Β. Παπαδοπούλου2, Ε. Κοντόπουλος1, Ε. Κονταξή1, Δ. Τρύφωνας1

Περίληψη

Εισαγωγή: Οι Διάχυτες Αναπτυξιακές Διαταραχές (ΔΑΔ) αποτελούν χρόνιες νευροαναπτυξιακές παθήσεις με συχνότητα περίπου 0,6%. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι ο προσδιορισμός των επιδημιολογικών δεδομέ-νων και των συνοδών διαταραχών σε παιδιά με ΔΑΔ.

Υλικό και Μέθοδοι: Μελετήθηκαν αναδρομικά οι φάκελοι 222 ασθενών ηλικίας 1,5-9 ετών.

Αποτελέσματα: Αυτιστική διαταραχή παρουσίαζαν 206 ασθενείς, ενώ 11 έπασχαν από σύνδρομο Rett και 5 από σύνδρομο Asperger. Η μέση ηλικία διάγνωσης ήταν 43,7±17,6 μήνες, ενώ η αναλογία των φύλων, όσον αφορά τον αμιγή αυτισμό, ήταν 4 αγόρια:1 κορίτσι. Στατιστικώς σημαντικά νωρίτερα διαγιγνώσκονταν οι ασθενείς που εμφάνιζαν μεγαλοκεφαλία ή τάση προς αυτήν, καθώς και όσοι παρουσίαζαν νοητική υστέρηση ή συνοδές δια-ταραχές (επιληψία, βαρηκοΐα, γενετικό ή μεταβολικό σύνδρομο). Μεγαλοκεφαλία εμφάνιζαν 47 (21,2%) παι-διά, ενώ γενετικές διαταραχές εντοπίστηκαν σε 26 (11,7%) και μεταβολικές σε 6 (2,7%) ασθενείς. Νοητική υστέρηση εντοπίστηκε σε 51 (23,0%) παιδιά και ήταν στατιστικώς σημαντικά συχνότερη στους ασθενείς με συνοδές διαταραχές (επιληψία, βαρηκοΐα, γενετικό ή μεταβολικό σύνδρομο). Παροξυσμικές ανωμαλίες στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα παρουσίαζαν 60 (26,0%) ασθενείς, 43 από τους οποίους δεν εμφάνιζαν επιληψία. Παθολογικά ακουστικά προκλητά δυναμικά καταγράφηκαν σε 25 (11,3%) παιδιά, ενώ μαγνητική τομογραφία εγκεφάλου διενεργήθηκε σε 78 ασθενείς, εκ των οποίων οι 38 (48,7%) παρουσίαζαν καθυστέρηση μυελίνωσης, συγγενείς δυσπλασίες ή βλάβες της λευκής ουσίας.

Συμπεράσματα: Νωρίτερα διαγιγνώσκονται τα παιδιά που φέρουν ιδιαίτερα κλινικά χαρακτηριστικά, όπως αυτά ενός συνδρόμου. Είναι απαραίτητη η εφαρμογή προληπτικού ελέγχου (screening test) για την έγκαιρη εντόπιση όλων των παιδιών με ΔΑΔ, ενώ αναδεικνύεται και η ανάγκη παιδονευρολογικής εκτίμησης στο σύνολο των ασθενών, ασχέτως αν αυτοί φέρουν ιδιαίτερες ενδείξεις ή όχι.

Λέξεις κλειδιά: Διάχυτες αναπτυξιακές διαταραχές, αυτισμός, γενετικές διαταραχές, επιληψία, νοητική υστέρηση.

Epidemiological, clinical and laboratory data of children with Pervasive Developmental Disorders

D.I. Zafeiriou1, A. Ververi1, E. Vargiami1, V. Papadopoulou2, E. Kontopoulos1, Ε. Kontaxi1, D. Tryfonas1

AbstractBackground: Pervasive developmental disorders (PDD) are a group of neurobiological conditions appearing with a frequency of 0.6%. The purpose of this study was to describe epidemiological data and identify comorbid dis-eases in children with PDD.

Methods: Data were collected retrospectively for 222 children aged 1.5-9 years with a diagnosis of PDD.

Results: Autism was diagnosed in 206 children, 11 had Rett disorder and 5 had Asperger’s syndrome. As far as autistic disorder is concerned, the sex ratio was 4:1, and the mean age at diagnosis was 43.7±17.6 months. Diag-nosis was made significantly earlier in children with comorbid disorders (epilepsy, hearing/genetic/metabolic dis-orders), mental retardation and macrocephaly. Macrocephaly was found in 47 (21.2%) patients, genetic disorders in 26 (11.7%) and metabolic disorders in 6 (2.7%) children. Mental retardation was observed in 51 (23%) patients and was found significantly more often among children with comorbid disorders. Paroxysmal activity appeared in the electroencephalogram of 60 (26%) children and 25 (11.3%) demonstrated abnormal brainstem auditory evoked potentials. Of the 78 children who were submitted to brain magnetic resonance imaging 38 (48.7%) showed myelin delay, congenital dysplasia or white matter abnormalities.

Conclusions: In children with certain clinical features (such as those of a syndrome) the diagnosis of PDD is made earlier. It is of ultimate importance to identify children with PDD as early as possible, which could probably be done through the application of a special screening programme in Greece. In parallel the need is apparent for full devel-opmental/neurological evaluation of all children with PDD, whether or not they present specific indications.

Key words: Pervasive developmental disorders, autism, genetic disorders, epilepsy, mental retardation.

203


Επιδημιολογικά δεδομένα και συνοδές διαταραχές σε παιδιά με ΔΑΔ

ΕισαγωγήΟι Διάχυτες Αναπτυξιακές Διαταραχές (ΔΑΔ)

αποτελούν μια ομάδα νευροαναπτυξιακών παθήσε-ων, που περιλαμβάνει τον αυτισμό, τις διαταραχές Rett και Asperger, την παιδική αποδιοργανωτική δι-αταραχή και τη μη καθοριζόμενη διάχυτη αναπτυξι-ακή διαταραχή. Ο αυτισμός είναι η συχνότερη από τις ΔΑΔ και ορίζεται (σύμφωνα με την 4η έκδοση του Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - DSM-IV-TR) ως σύνδρομο που εκδηλώ-νεται με διαταραχή της κοινωνικής επαφής και αλ-ληλεπίδρασης, διαταραχή του αντιληπτικού και εκ-φραστικού λόγου και περιορισμένες, ασυνήθιστες και επαναληπτικές συμπεριφορές (1).

Η συχνότητα των ΔΑΔ έχει αυξηθεί ραγδαία τις τελευταίες δεκαετίες. Ο Fombonne σε ανασκοπική μελέτη του 2005 ανέφερε επιπολασμό περίπου 6/1000 για όλες τις ΔΑΔ και 1,3/1000 για τον αυτισμό συγκεκριμένα (2), ενώ σε πιο πρόσφατες δημοσιεύ-σεις η συχνότητα των ΔΑΔ φτάνει ακόμα και στο 1/150 (3). Η παρατηρούμενη αύξηση έχει συσχετι-στεί με τη διεύρυνση των διαγνωστικών κριτηρίων, αλλά και με την ενημέρωση και ευαισθητοποίηση γονέων και εκπαιδευτικών, καθώς και την πληρέ-στερη εκπαίδευση του ιατρικού προσωπικού, που οδηγούν, τελικά, σε περισσότερες και πιο έγκαιρες διαγνώσεις. Παράλληλα, όμως, αναφέρεται και αλη-θής αύξηση του επιπολασμού, πιθανώς σχετιζόμενη με περιβαλλοντικούς παράγοντες.

Η αιτιοπαθογένεια των ΔΑΔ εμπλέκει ποικίλα αί-τια, με σημαντικότερο αυτών την κληρονομικότητα, ενώ ιδιαίτερο ρόλο έχουν παράγοντες περιγεννητικοί και περιβαλλοντικοί, νευροχημικοί, νευροορμονικοί, ανοσολογικοί και νευροανατομικοί. Τέλος, σε ποσο-στό 5-10% των ασθενών με ΔΑΔ συνυπάρχουν γενε-τικά ή μεταβολικά νοσήματα (π.χ. οζώδης σκλήρυν-ση, σύνδρομο εύθραυστου Χ κ.λπ.) (4,5).

Τα κλινικά χαρακτηριστικά των ΔΑΔ και ειδικότε-ρα του αυτισμού, μπορούν να ταξινομηθούν, σύμφω-να με την τριάδα που πρώτες εισήγαγαν οι Wing και Gould, σε διαταραχές της κοινωνικής αλληλεπίδρα-σης (π.χ. αποφυγή της φυσικής και βλεμματικής επαφής), διαταραχές της επικοινωνίας (π.χ. καθυ-στέρηση ή απουσία ανάπτυξης λόγου, ηχολαλία κ.λπ.) και διαταραχές της φαντασίας και κοινωνικής μίμησης (π.χ. έντονη ενασχόληση με μη φυσιολογι-κά, ως προς την εστίαση ή την ένταση, ενδιαφέροντα, προσκόλληση σε ρουτίνες ή τελετουργίες κ.λπ.) (6).

Η μεγαλοκεφαλία [περίμετρος κεφαλής (ΠΚ)>97η εκατοστιαία θέση (ΕΘ)] απαντάται στο 30% των ασθενών με αυτισμό (7) και αντιστοιχεί σε πρώιμη αύξηση του όγκου του εγκεφάλου (μεγαλοεγκεφα-λία). Πρόσφατα, η μεγαλοκεφαλία συσχετίστηκε με

το γονίδιο HOXA1, καθώς και με το γονίδιο PTEN, που ανευρίσκεται σε σύνδρομα αμαρτωμάτων, όπως το Cowden (8).

Συχνό συνοδό νόσημα σε ασθενείς με ΔΑΔ είναι οι επιληπτικές κρίσεις, οι οποίες μάλιστα, αποτε-λούν ένα από τα πρώτα αίτια θανάτου τους (9). Η συχνότητά τους ποικίλλει σημαντικά στις διάφορες μελέτες και κυμαίνεται μεταξύ 5% και 40% (10), ενώ παθολογικό ΗΕΓ (επιληπτοειδείς διαταραχές) με απουσία κλινικής επιληψίας, εμφανίζει το 15%-30% παιδιών με ΔΑΔ. Μικρό ποσοστό ασθενών πα-ρουσιάζει βραδεία αλλοίωση του βασικού ρυθμού, χωρίς παροξυσμικές ανωμαλίες (11).

Οι διαταραχές ακοής εμφανίζονται σε ποσοστό μικρότερο του 10% (12) και είναι συχνότερα νευρο-αισθητηριακού τύπου, χωρίς να αποκλείονται και οι διαταραχές αγωγιμότητας. Οι τελευταίες συνδέο-νται κυρίως με συχνές ωτίτιδες (λόγω ανοσιακών ελλειμμάτων ή δυσμορφιών του έσω ωτός), ενώ η νευροαισθητηριακή βαρηκοΐα αποδίδεται σε διατα-ραχές του εγκεφαλικού στελέχους.

Η νοητική υστέρηση είναι ιδιαίτερα συχνή (70-80%) στους ασθενείς με αυτισμό, ενώ το ποσοστό είναι αρκετά χαμηλότερο (15-26%), όταν πρόκει-ται για πληθυσμό ατόμων με ΔΑΔ, γενικότερα (4). Μαθησιακές δυσκολίες συναντώνται στο 75% πε-ρίπου των παιδιών με αυτισμό (13), ενώ συχνές εί-ναι και οι ψυχιατρικές διαταραχές, όπως η κατά-θλιψη, η αγχώδης διαταραχή και οι διαταραχές συναισθήματος (4).

Ο αυτισμός μπορεί να διαγνωστεί αξιόπιστα από την ηλικία των 18 μηνών. Μάλιστα, σε αυτή την ηλι-κία εκφράζονται από την πλειονότητα των γονέων οι πρώτες ανησυχίες για την ανάπτυξη του παιδιού. Παρόλα αυτά, η διερεύνηση και τελική διάγνωση του ασθενούς καθυστερούν κατά 2-4 έτη, καθώς οι γενικοί παιδίατροι τείνουν να μην παραπέμπουν το παιδί, παρά μόνον όταν είναι σχεδόν βέβαιοι για τη διάγνωση. Στη Βρετανία, η μέση ηλικία διάγνωσης του αυτισμού φτάνει τα 3,8 έτη (14), ενώ πρόσφατες μελέτες στις ΗΠΑ υπολογίζουν την αντίστοιχη ηλι-κία στα 3,1 έτη για τον αυτισμό και 7,2 έτη για το σύνδρομο Asperger (15).

Η διαγνωστική προσέγγιση των ασθενών προϋ-ποθέτει, καταρχάς, τη συνεργασία μιας διεπιστημο-νικής ομάδας αποτελούμενης από παιδοψυχίατρο, παιδοψυχολόγο, παιδονευρολόγο ή/και αναπτυξιο-λόγο, παιδοακουολόγο, λογοθεραπευτή, εργοθερα-πευτή και φυσιοθεραπευτή.

Η διάγνωση της ΔΑΔ γίνεται συνηθέστερα από τον παιδοψυχίατρο σε συνεργασία με τον παιδονευ-ρολόγο/αναπτυξιολόγο και με τη συνδρομή διαγνω-στικών εργαλείων (κλίμακες αξιολόγησης) ή/και

204


Δ.Ι. Ζαφειρίου και συν.

των κριτηρίων του DSM-IV-TR (1). Ακολουθεί η εκτίμηση του ασθενούς από τον παιδονευρολόγο/αναπτυξιολόγο, η οποία, σύμφωνα με διεθνείς συ-στάσεις, περιλαμβάνει λήψη ιστορικού, κλινική εξέ-ταση, ακουολογικό έλεγχο, συνήθως με στελεχιαία ακουστικά προκλητά δυναμικά (BAEP), εκτίμηση επιπέδων μολύβδου στο αίμα (εάν υπάρχει αλλοτρι-οφαγία) και έλεγχο λειτουργίας θυρεοειδούς (μέ-τρηση Τ3, Τ4, TSH), καθώς και γενετικό και μεταβο-λικό έλεγχο, ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ) και νευροαπεικόνιση με μαγνητική τομογραφία εγκε-φάλου (MRI) (16) (Πίνακας 1).

Η παρούσα μελέτη αποσκοπεί στη συλλογή επι-δημιολογικών, κλινικών και εργαστηριακών δεδο-μένων από τους ασθενείς με ΔΑΔ που εξετάστηκαν στο Αναπτυξιολογικό Κέντρο «Α. Φωκάς» την τε-λευταία πενταετία. Η επεξεργασία των παραπάνω στοιχείων και η σύγκρισή τους, στη συνέχεια, με αντίστοιχα της διεθνούς βιβλιογραφίας, συντελεί στην αναγνώριση των προβλημάτων και των προ-κλήσεων, όσον αφορά τον έγκαιρο εντοπισμό και την έγκυρη διαγνωστική προσέγγιση των παιδιών με ΔΑΔ στη Βόρειο Ελλάδα, απ’ όπου προέρχεται ο πληθυσμός της μελέτης.

Υλικό και μέθοδοιΜελετήθηκαν αναδρομικά οι φάκελοι 222 μη επιλεγμένων

ασθενών, ηλικίας από 1,5 έως 9 ετών, που προσήλθαν για διε-ρεύνηση ΔΑΔ στο Κέντρο Αναπτυξιακής Ιατρικής «Απόστο-λος Φωκάς» της Α΄ Παιδιατρικής Κλινικής του ΓΝΘ Ιπποκρα-τείου, κατά την περίοδο Μάρτιος 2003-Μάρτιος 2008.

Κριτήριο εισόδου στη μελέτη ήταν η κλινική διάγνωση ΔΑΔ, που σε όλες τις περιπτώσεις τέθηκε από συνεργαζόμενο ή εξωτερικό παιδοψυχίατρο. Από κάθε φάκελο καταγράφη-καν: το φύλο, η ηλικία διάγνωσης (σε μήνες), το είδος της ΔΑΔ (αυτισμός, διαταραχή Rett, σύνδρομο Asperger, παιδική απο-διοργανωτική διαταραχή, μη καθοριζόμενη ΔΑΔ), η ΕΘ της ΠΚ κατά τη διάγνωση, η εντόπιση οποιουδήποτε γενετικού συνδρόμου ή μεταβολικού νοσήματος, η συνύπαρξη κλινικών σπασμών/επιληψίας από το ατομικό αναμνηστικό, η συνύ-παρξη ψυχοκινητικής καθυστέρησης ή νοητικής υστέρησης, τα ευρήματα του ΗΕΓ που διενεργήθηκε κατά τη διάγνωση, τα

ευρήματα των BAEP που διενεργήθηκαν κατά τη διάγνωση, τα ευρήματα της MRI που διενεργήθηκε κατά τη διάγνωση, στοι-χεία από το περιγεννητικό ιστορικό και η διάγνωση ΔΑΔ σε δίδυμους ή μη αδερφούς/αδερφές των ασθενών.

Το είδος της ΔΑΔ καθορίστηκε σε όλες τις περιπτώσεις από τον υπεύθυνο παιδοψυχίατρο, βάσει των κριτηρίων του DSM-IV-TR. Επιπλέον, διενεργήθηκε η δοκιμασία CARS (Childhood Autism Rating Scale) (17) σε ορισμένους ασθενείς που παρουσίαζαν ιδιαίτερο επιστημονικό ενδιαφέρον, λόγω της συνύπαρξης οργανικού υποστρώματος (π.χ. μεταβολικό νόσημα) και της ιδιαίτερης εξέλιξης της νόσου τους. Η δοκι-μασία CARS ή αλλιώς Κλίμακα Αξιολόγησης του Αυτισμού της Παιδικής Ηλικίας, είναι μέχρι στιγμής η μοναδική δοκιμασία που έχει σταθμιστεί στον ελληνικό πληθυσμό και χρησιμοποι-είται σε παιδιά ηλικίας άνω των 2 ετών για τη διάγνωση των ΔΑΔ, καθώς και για την αξιολόγηση της βαρύτητάς τους.

Η εκατοστιαία θέση της ΠΚ του ασθενούς υπολογίστηκε σύμφωνα με τις καμπύλες ανάπτυξης της Α΄ Παιδιατρικής Κλινικής ΑΠΘ (18). Ως ψυχοκινητική καθυστέρηση ή νοητι-κή υστέρηση ορίστηκε η εύρεση αναπτυξιακού δείκτη ή δεί-κτη νοημοσύνης μικρότερου του 70. Σε παιδιά ηλικίας μεγα-λύτερης των 6,5 ετών χρησιμοποιήθηκε η κλίμακα Wechsler Intelligence Scale for Children III (WISC III) (19), ενώ στους μικρότερους ασθενείς χρησιμοποιήθηκε η αναπτυξιακή δο-κιμασία Griffiths ΙΙ (20,21). Και στις δύο περιπτώσεις, ο έλεγ-χος διενεργήθηκε από τον υπεύθυνο παιδοψυχολόγο του Κέντρου.

Τα ΗΕΓ διαιρέθηκαν, ανάλογα με τα ευρήματά τους, σε φυσιολογικά, παθολογικά με μη ειδικές ανωμαλίες, όπως διάχυτη ή εστιακή βραδεία αλλοίωση του βασικού ρυθμού και παθολογικά με ειδικές παροξυσμικές ανωμαλίες επιλη-πτικού τύπου. Τα BAEP, ανάλογα με τα ευρήματά τους, ταξι-νομήθηκαν σε φυσιολογικά, παθολογικά ενδεικτικά βαρηκο-ΐας αγωγιμότητας και παθολογικά ενδεικτικά νευροαισθητη-ριακής βαρηκοΐας. Τέλος, τα ευρήματα των MRI διαιρέθηκαν σε φυσιολογικά, παθολογικά με καθυστέρηση μυελίνωσης, παθολογικά με συγγενείς δυσπλασίες και παθολογικά με βλάβες της λευκής ουσίας.

Όσον αφορά το περιγεννητικό ιστορικό, καταγράφηκε κατά κύριο λόγο η ύπαρξη προωρότητας και μάλιστα, με διάρκεια κύησης<35 εβδομάδες, που έχει βιβλιογραφικά συ-σχετιστεί με ΔΑΔ (22). Επιπρόσθετα, αναζητήθηκαν από το ατομικό αναμνηστικό στοιχεία συγγενών λοιμώξεων της ομάδας TORCH (τοξοπλάσμωση, ερυθρά, μεγαλοκυτταροϊ-ός, ιός του απλού έρπητα). Τέλος, η ύπαρξη ΔΑΔ σε αδερ-φό/ή του ασθενούς καταγράφηκε και σε όλες τις περιπτώ-σεις επιβεβαιώθηκε άμεσα, αφού ο αδερφός/ή είχε εξεταστεί και διέθετε ήδη ιατρικό φάκελο στο Κέντρο «Α. Φωκάς».

Η περιγραφή των δεδομένων πραγματοποιήθηκε με πε-ριγραφικές στατιστικές μεθόδους, ενώ για τη σύγκριση των ανεξάρτητων δειγμάτων χρησιμοποιήθηκαν οι μη παραμε-τρικές δοκιμασίες κατά Mann-Whitney (Mann-Whitney U test) και κατά Kruskal-Wallis (Kruskal-Wallis test). Οι συσχε-τίσεις, τέλος, μεταξύ ποιοτικών μεταβλητών πραγματοποιή-θηκαν με τη δοκιμασία χ2 (Chi-square test). Για τη διενέργεια της στατιστικής ανάλυσης χρησιμοποιήθηκε το βιοστατιστι-κό πακέτο «SPSS version 16.0 for Windows».

ΑποτελέσματαΑπό τους 222 ασθενείς με ΔΑΔ που μελετήθηκαν,

οι 170 (76,6%) ήταν αγόρια και οι υπόλοιποι 52

Πίνακας 1. Διαγνωστική προσέγγιση σε ασθενή με ΔΑΔ

Παιδοψυχιατρική εκτίμηση

Αναπτυξιολογική εκτίμησηΛήψη ιστορικούΚλινική/νευρολογική εξέτασηΑκουολογικό screening (BAEP)Γενετικός έλεγχος (καρυότυπος, FraX)Μεταβολικός έλεγχος (επί ενδείξεων)ΗΕΓMRI (επί ενδείξεων)

Εκτίμηση από παιδοψυχολόγο, εργοθεραπευτή, φυσιοθεραπευτή και λογοθεραπευτή

205

(23,4%) κορίτσια. Τα 206 από τα 222 παιδιά έπασχαν από αυτισμό, ενώ εντοπίστηκαν 11 θήλεις ασθενείς με σύνδρομο Rett και 5 άρρενες ασθενείς με σύνδρο-μο Asperger. Εάν στην ανάλυση συμπεριληφθούν μό-νον οι ασθενείς με αυτισμό, τότε τα αγόρια ήταν 165 (80,0%) και τα κορίτσια 41 (20,0%). Η αναλογία των φύλων, όσον αφορά τον αμιγή αυτισμό, ήταν 4:1.

Η ηλικία διάγνωσης των ασθενών κυμαινόταν από 18 έως 108 μήνες, δηλαδή από 1,5 έως 9 έτη, ενώ η μέση ηλικία ήταν 43,7±17,6 μήνες. Η μέση ηλικία δι-άγνωσης των κοριτσιών ήταν 38,2 μήνες, ενώ των αγοριών 45,1 μήνες, χωρίς η διαφορά να είναι στατι-στικώς σημαντική (p=0,08) (Mann-Whitney U test). Στα παιδιά με ΔΑΔ και συνοδές διαταραχές (επιλη-ψία, βαρηκοΐα, γενετικό ή μεταβολικό σύνδρομο), η μέση ηλικία διάγνωσης της ΔΑΔ ήταν 38,0 μήνες, ενώ στους ασθενείς χωρίς συνοδά προβλήματα ήταν 45,1 μήνες και, μάλιστα, η διαφορά ήταν στατιστικώς ση-μαντική (p=0,009) (Mann-Whitney U test). Επιπρό-σθετα, τα παιδιά που παρουσίαζαν μεγαλοκεφαλία ή μια τάση προς αυτήν (ΠΚ πάνω από την 75η ΕΘ), διαγιγνώσκονταν κατά μέσον όρο στους 43,4 μήνες, δηλαδή στατιστικώς σημαντικά νωρίτερα σε σχέση με τους ασθενείς με μικρότερη ΠΚ (p=0,03) (Mann-Whitney U test). Στατιστικώς σημαντικά νωρίτερα (p=0,008) διαγιγνώσκονταν και τα παιδιά με συνοδό ψυχοκινητική καθυστέρηση ή νοητική υστέρηση (Mann-Whitney U test) (Πίνακας 2).

Mεγαλοκεφαλία (ΠΚ πάνω από την 97η ΕΘ) πα-ρουσίαζαν 47 (21,2%) παιδιά, ενώ η ΠΚ άλλων 69 (31,1%) βρισκόταν μεταξύ 75ης και 97ης ΕΘ. Μόνον 17 (7,7%) ασθενείς εμφάνιζαν ΠΚ κάτω από την 25η ΕΘ. Η ΕΘ της ΠΚ δεν εξαρτιόταν από την ηλικία (p=0,38) (Kruskal-Wallis test) ή την παρουσία συνο-δών προβλημάτων (επιληψία, βαρηκοΐα, γενετικό ή μεταβολικό σύνδρομο) (p=0,223) (Chi-square test) και δεν συσχετιζόταν σε καμία περίπτωση με πα-ρουσία υδροκεφάλου (Εικόνα 1).

Γενετικές διαταραχές εντοπίστηκαν σε 26 (11,7%) ασθενείς, εκ των οποίων 2 έπασχαν από σύνδρομο FraX, 7 από σύνδρομο Sotos, 5 από σύνδρομο

Angelman, 3 από σύνδρομο Sturge-Weber, 1 από σύν-δομο Down, 1 από οζώδη σκλήρυνση, 1 από μυϊκή δυστροφία Duschenne και 5 από λισεγκεφαλία, ενώ 1 παρουσίαζε στην κυτταρογενετική ανάλυση μετάθε-ση χρωμοσωμικού υλικού μεταξύ των χρωμοσωμά-των 10 και 15 (t(10;15)(q24-qter;p11)). Μεταβολικές διαταραχές παρουσίαζαν 6 ασθενείς, εκ των οποίων 2 έπασχαν από βλεννοπολυσακχαρίδωση San Filippo, 1 από υποθυρεοειδισμό, 1 από L-2-υδροξυγλουταρική οξυουρία, 1 από αδιάγνωστη φαινυλκετονουρία και 1 από ανεπάρκεια βιταμίνης Β6 και σπασμούς. Επιπρό-σθετα, 2 ασθενείς παρουσίαζαν σχιζεγκεφαλία, 9 εγκεφαλική παράλυση και 1 συγγενή τοξοπλάσμωση. Δεν βρέθηκαν ασθενείς με αυτοάνοσες παθήσεις, αλ-λά εντοπίστηκε ένα αγόρι που σε ηλικία 5 ετών πα-ρουσίασε σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι. Ο ασθενής είχε έναν μεγαλύτερο αδερφό με σακχαρώδη διαβήτη τύπου Ι, αλλά χωρίς ΔΑΔ (Πίνακας 3).

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

25%

17 (7,7%)

89 (40,1%)

116 (52,2%)50%

25%

<25η ΕΘ 26η-75η ΕΘ >76η ΕΘ

Μάρτυρεςμε ΔΑΔ

Εικόνα 1. Σύγκριση της ΕΘ της ΠΚ σε ασθενείς με ΔΑΔ και μάρτυρες.



Πίνακας 2. Συσχέτιση της ηλικίας διάγνωσης με την ύπαρξη συνοδών διαταραχών (επιληψία, βαρηκοΐα, γενετικό ή μεταβολικό σύνδρομο), την ΕΘ της ΠΚ και την ύπαρξη νοητικής υστέρησης

Ηλικία διάγνωσης p (μήνες)

Χωρίς συνοδές διαταραχές 45,9 p=0,009Με συνοδές διαταραχές 39,2 ΠΚ<75η ΕΘ 47,5 p=0,03ΠΚ>75η ΕΘ 43,4 Χωρίς νοητική υστέρηση 46,2 p=0,008Με νοητική υστέρηση 37,3

Πίνακας 3. Συνοδές διαταραχές στους 222 ασθενείς με ΔΑΔ

Γενετικές διαταραχές 26 (11,7%)Σύνδρομο FraX 2Σύνδρομο Sotos 7Σύνδρομο Down 1Σύνδρομο Angelman 5Σύνδρομο Sturge - Weber 3Οζώδης σκλήρυνση 1Μυϊκή δυστροφία Duchenne 1Μετάθεση χρωμοσωμικού υλικού (10;15) 1Λισεγκεφαλία 5

Μεταβολικές διαταραχές 6 (2,7%)Βλεννοπολυσακχαρίδωση San Filippo 2L-2 υδροξυγλουταρική οξυουρία 1Φαινυλκετονουρία 1Ανεπάρκεια βιταμίνης Β6 και σπασμοί 1Υποθυρεοειδισμός 1

Άλλες διαταραχές 13 (5,9%)Εγκεφαλική παράλυση 9Σχιζεγκεφαλία 2Παραλλαγή Dandy - Walker 1Συγγενής τοξοπλάσμωση 1

206



Ψυχοκινητική καθυστέρηση ή νοητική υστέρηση εντοπίστηκε σε 51 από τα 222 παιδιά, δηλαδή, σε ποσοστό 23,0%. Η νοητική υστέρηση ήταν συχνότε-ρη στην ομάδα των παιδιών με συνοδές διαταραχές (επιληψία, βαρηκοΐα, γενετικό ή μεταβολικό σύν-δρομο) και, μάλιστα, η διαφορά ήταν στατιστικώς σημαντική (p<0,001) (Chi-square test). Πιο συγκε-κριμένα, το 45,5% της ομάδας των παιδιών με συνο-δές διαταραχές παρουσίαζε νοητική υστέρηση, ενώ το αντίστοιχο ποσοστό στην άλλη ομάδα ήταν 15,6%. Η παρουσία νοητικής υστέρησης δεν εξαρ-τιόταν στατιστικώς σημαντικά από το φύλο (p=0,439) (Chi-square test) ή την ΠΚ (p=0,098) (Chi-square test).

Από τους 222 ασθενείς, οι 60 (27,0%) εμφάνι-ζαν παθολογικό ΗΕΓ με ειδικές παροξυσμικές ανωμαλίες επιληπτικού τύπου, ενώ 16 (7,2%) εί-χαν μη ειδικές αλλοιώσεις, όπως διάχυτη ή εστια-κή βραδεία αλλοίωση του βασικού ρυθμού. Η πα-ρουσία παθολογικών ευρημάτων στο ΗΕΓ δεν εξαρτιόταν από την ηλικία (p=0,636) (Mann-Whitney U test) ή την παρουσία ψυχοκινητικής κα-θυστέρησης/νοητικής υστέρησης (p=0,902) (Chi-square test) ή παθολογικού BAEP (p=0,491) (Chi-square test), αλλά ήταν στατιστικώς σημαντικά συ-χνότερη (p<0,001) στους ασθενείς με σύνδρομο Rett. Από τους 60 ασθενείς με παροξυσμικές ανω-μαλίες στο ΗΕΓ, οι 17 (28,3%) παρουσίαζαν κλινι-κά επιληψία. Επί του συνόλου των 222 ασθενών, οι 17 ασθενείς με επιληψία αντιστοιχούν σε ποσοστό 7,7%, ενώ οι 43 ασθενείς με παροξυσμικές ανωμα-λίες, αλλά χωρίς επιληψία, αντιστοιχούν σε ποσο-στό 19,3% (Εικόνα 2).

Παθολογικά BAEP εμφάνιζαν 25 (11,3%) παιδιά, από τα οποία τα 16 είχαν βαρηκοΐα αγωγιμότητας και τα 9 είχαν νευροαισθητηριακή βαρηκοΐα. Δεν βρέθηκε στατιστικώς σημαντική συσχέτιση των πα-θολογικών BAEP με την ΕΘ της ΠΚ (p=0,683) (Chi-square test), την ηλικία (p=0,173) (Mann-Whitney U

test) και την παρουσία παθολογικού ΗΕΓ (p=0,491) (Chi-square test) ή ψυχοκινητικής καθυστέρησης/νοητικής υστέρησης (p=0,097) (Chi-square test).

Νευροαπεικονιστικός έλεγχος με MRI διενερ-γήθηκε στους 78 (35,1%) από τους 222 ασθενείς. Από αυτούς, οι 40 (51,3%) δεν είχαν παθολογικά ευρήματα, ενώ 12 (15,4%) παρουσίαζαν καθυστέ-ρηση μυελίνωσης, 12 (15,4%) εμφάνιζαν συγγενείς δυσπλασίες και οι υπόλοιποι 14 (17,9%) είχαν βλά-βες της λευκής ουσίας (Πίνακας 4). Στους ασθε-νείς με συγγενείς δυσπλασίες συμπεριλαμβάνο-νταν 5 παιδιά με λισεγκεφαλία, 3 με σύνδρομο Sturge-Weber, 1 με οζώδη σκλήρυνση, 2 με σχιζε-γκεφαλία (εκ των οποίων το 1 είχε και λέπτυνση μεσολοβίου), καθώς και 1 ασθενής με σύνδρομο FraX που παρουσίαζε υποπλασία παρεγκεφαλίδας και παραλλαγή δυσμορφίας Dandy-Walker. Όσον αφορά τις βλάβες της λευκής ουσίας, εμφανίζο-νταν σε 3 ασθενείς που, ακολούθως, διαγνώστηκαν με φαινυλκετονουρία, ανεπάρκεια βιταμίνης Β6 και L-2-υδροξυγλουταρική οξυουρία (23), καθώς και σε 9 παιδιά με εγκεφαλική παράλυση και περι-κοιλιακή λευκομαλακία και 2 ασθενείς με βλεννο-πολυσακχαρίδωση San-Filippo (και συνοδές βλά-βες της φαιάς ουσίας). Τα παθολογικά ευρήματα στην MRI ήταν στατιστικώς σημαντικά συχνότερα σε ασθενείς με νοητική υστέρηση (p=0,005) (Chi-square test), ενώ η παθολογική MRI δεν ήταν στα-τιστικώς σημαντικά συχνότερη στους ασθενείς με παθολογικό ΗΕΓ (p=0,338) (Chi-square test).

Μεταξύ των 222 ασθενών, εντοπίστηκαν 27 (12,2%) που γεννήθηκαν πρόωρα (και μάλιστα με διάρκεια κύησης<35 εβδομάδων), ενώ 1 παιδί έπα-σχε από συγγενή τοξοπλάσμωση. Στο δείγμα εντο-πίστηκαν, επίσης, 6 ζεύγη διδύμων, ανάμεσα στους οποίους υπήρχε μόνον ένα κορίτσι. Τα 5 από τα 6 ζεύγη είχαν, μάλιστα, γεννηθεί πρόωρα. Παράλλη-λα, υπήρχαν 2 ζεύγη μη δίδυμων αδερφών, εκ των οποίων το πρώτο αποτελούνταν από 1 αγόρι και 1 κορίτσι με αυτισμό, ενώ το δεύτερο από 2 αγόρια με αυτισμό και σύνδρομο Asperger. Συνολικά, 16 (7,2%) από τους ασθενείς είχαν αδερφό ή αδερφή με ΔΑΔ.

Πίνακας 4. Ευρήματα στους 78 ασθενείς στους οποίους διενερ-γήθηκε MRI

Ευρήματα Ν (%)

Φυσιολογικά 40 (51,3)Καθυστέρηση μυελίνωσης 12 (15,4)Συγγενείς δυσπλασίες 12 (15,4)Βλάβες λευκής ουσίας 14 (17,9)

Σύνολο 78

146 (65,8%)

16 (7,2%) 17 (7,7%)

43 (19,3%)

160140120100

80604020

0Φυσιολογικά Βραδεία

αλλοίωσηβασικού ρυθμού

Παροξυσμικέςεκφορτίσεις

(με επιληψία)

Παροξυσμικέςεκφορτίσεις

(χωρίς επιληψία)

Εικόνα 2. Αποτελέσματα ΗΕΓ στους 222 ασθενείς.

207



ΣυζήτησηΗ πλειοψηφία των ασθενών στην παρούσα μελέ-

τη έπασχε από αυτιστική διαταραχή, γεγονός που πιθανώς οφείλεται σε υποδιάγνωση ή σε μη παρα-πομπή των ασθενών με άλλες ΔΑΔ για περαιτέρω διερεύνηση σε παιδονευρολόγο/αναπτυξιολόγο. Αν και είναι γεγονός ότι οι συνοδές διαταραχές (π.χ. γε-νετικά σύνδρομα κ.λπ.) είναι συνηθέστερες σε παι-διά με αυτισμό ή μη καθοριζόμενη ΔΑΔ (24), παρό-λα αυτά, συχνές νευροφυσιολογικές διαταραχές έχουν αναφερθεί και σε ασθενείς με σύνδρομο Asperger (π.χ. παθολογικό ΗΕΓ στο 36% ενός πλη-θυσμού 56 ασθενών με σύνδρομο Asperger) (25). Η αναλογία των φύλων, όσον αφορά τον αμιγή αυτι-σμό, ήταν παρόμοια με τις ήδη αναφερόμενες σε άλλες εργασίες (26).

Η μέση ηλικία διάγνωσης εκτιμήθηκε στα 3,1 έτη, δηλαδή ήταν συγκρίσιμη με την αντίστοιχη ηλι-κία στις ΗΠΑ. Βέβαια, το παραπάνω αποτέλεσμα αφορά το συγκεκριμένο δείγμα ασθενών, που πιθα-νώς απολάμβανε υψηλού επιπέδου υγειονομική πε-ρίθαλψη. Επιπρόσθετα, η μέση ηλικία ήταν σημα-ντικά χαμηλότερη σε ασθενείς με μεγάλη ΠΚ (>75η ΕΘ) ή ψυχοκινητική καθυστέρηση/νοητική υστέρη-ση ή συνοδά προβλήματα (επιληψία, βαρηκοΐα, γε-νετικό ή μεταβολικό σύνδρομο), δηλαδή εξαρτιόταν από κλινικά χαρακτηριστικά που ευαισθητοποίησαν τους γονείς ή τον παραπέμποντα ιατρό. Είναι, άλ-λωστε, γεγονός ότι στην Ελλάδα δεν εφαρμόζονται μέχρι στιγμής κεντρικά προγράμματα προληπτικού ελέγχου (screening) για τον εντοπισμό ΔΑΔ στον γε-νικό πληθυσμό. Έτσι, παραπέμπονται και διαγιγνώ-σκονται έγκαιρα κυρίως οι ασθενείς που εμφανίζουν ιδιαίτερα κλινικά χαρακτηριστικά, όπως αυτά ενός συνδρόμου ή επιληψία και μεγαλοκεφαλία. Η ΠΚ, συγκεκριμένα, ήταν ιδιαίτερα αυξημένη στο δείγμα, ξεπερνώντας την 75η ΕΘ στο 52,2% των παιδιών.

Αυξημένη ήταν στον συγκεκριμένο πληθυσμό και η συχνότητα γενετικών διαταραχών. Στο 11,7% των παιδιών εντοπίστηκαν γενετικά νοσήματα, ενώ μεταβολικές διαταραχές παρουσίαζε το 2,7% των ασθενών. Το πρώτο ποσοστό είναι πιθανώς υψηλό, λόγω της παραπομπής από γενικούς ιατρούς/παι-δοψυχιάτρους κυρίως των ασθενών εκείνων με έντονες ενδείξεις συνύπαρξης συνδρόμου. Από τη στιγμή που δεν έχει διεξαχθεί μέχρι στιγμής έρευνα επιπολασμού των ΔΑΔ στον ελληνικό πληθυσμό, εί-ναι αδύνατο να εκτιμηθεί η ακριβής συχνότητα των συνοδών διαταραχών.

Είναι, παράλληλα, πιθανό ορισμένα παιδιά που δεν παραπέμφθηκαν να παρουσίαζαν συνοδές δια-ταραχές, που παρέμειναν αδιάγνωστες. Άλλωστε, πολλοί συγγραφείς προτείνουν τη διεξαγωγή ελέγ-

χου, π.χ. για σύνδρομο FraX, σε όλα τα αγόρια με ΔΑΔ και νοητική υστέρηση, ασχέτως της ύπαρξης δυσμορφικών στοιχείων ή άλλων ενδείξεων (27). Η εντόπιση κληρονομικών νοσημάτων σε ασθενείς με ΔΑΔ είναι καθοριστικής σημασίας σε πολλά επίπε-δα: πρόληψη άλλων διαταραχών που απορρέουν από το αρχικό νόσημα, πρόγνωση και καθορισμός της θεραπευτικής προσέγγισης του παιδιού, γενετι-κή συμβουλευτική στην οικογένεια, αλλά και συνει-σφορά στη συνεχιζόμενη έρευνα για την αποκάλυ-ψη της αιτιοπαθογένειας του αυτισμού. Πρέπει, όμως, να τονιστεί ότι η διεξαγωγή του γενετικού (και, όπου χρειάζεται, μεταβολικού ή άλλου ελέγ-χου) επιβαρύνει κατά ένα ποσοστό το περιβάλλον του ασθενούς, αφού, δυστυχώς, λίγες είναι οι εξετά-σεις που μπορούν να διενεργηθούν στη Θεσσαλονί-κη και καλύπτονται από τα ταμεία ασφάλισης.

Σχετικά με την παρουσία νοητικής υστέρησης, αυτή ήταν συχνότερη στα παιδιά με συνοδές διατα-ραχές (επιληψία, βαρηκοΐα, γενετικό ή μεταβολικό σύνδρομο), καθώς και σε εκείνα με παθολογική MRI. Φαίνεται, λοιπόν, ότι ο χαμηλός δείκτης νοη-μοσύνης αποτελεί ιδιαίτερη ένδειξη για περαιτέρω διερεύνηση του ασθενούς με ΔΑΔ.

Τα αποτελέσματα των ΗΕΓ αποδεικνύουν τη σημασία της διεξαγωγής νευροφυσιολογικού ελέγ-χου σε όλους τους ασθενείς, καθώς ένα αρκετά υψηλό ποσοστό (19,3%) παρουσίαζε παροξυσμι-κές εκφορτίσεις χωρίς να εμφανίζει επιληψία. Έχει αναφερθεί ότι η παρουσία υποκλινικών σπασμών με επιληπτοειδείς διαταραχές στο ΗΕΓ επιδρά αρ-νητικά στη γνωστική λειτουργία, τη γλωσσική ικα-νότητα, καθώς και τη συμπεριφορά παιδιών με ΔΑΔ. Αν και δεν υπάρχει ακόμη ομοφωνία ως προς τη θεραπευτική προσέγγιση αυτών των ασθενών, εντούτοις, ο εντοπισμός τους είναι απαραίτητος για την ένταξή τους σε πρόγραμμα συχνότερης πα-ρακολούθησης (28-30).

Τέλος, νευροαπεικονιστικός έλεγχος διενεργήθη-κε στο 35,1% των ασθενών και στις περισσότερες πε-ριπτώσεις είχε ιδιαίτερο ρόλο στη διαφοροδιάγνωση και περαιτέρω διαγνωστική προσέγγιση παιδιών με συνοδές γενετικές ή μεταβολικές διαταραχές.

Η παρούσα μελέτη καλύπτει μικρό και πιθανώς όχι αντιπροσωπευτικό δείγμα των ασθενών με ΔΑΔ στη Βόρειο Ελλάδα, ενώ χαρακτηρίζεται πιθανώς από όλους τους γνωστούς περιορισμούς των αναδρομικών μελετών. Παρόλα αυτά, αποτελεί την πρώτη επιδημι-ολογική έρευνα πληθυσμού με ΔΑΔ και αναδεικνύει ιδιαίτερους προβληματισμούς, αλλά και προκλήσεις για το μέλλον. Μεταξύ των προτάσεων που προκύ-πτουν είναι η κεντρική καταγραφή του πληθυσμού με ΔΑΔ και η διεξαγωγή μελέτης επιπολασμού σε εθνικό

208



επίπεδο, καθώς και η εφαρμογή προληπτικού ελέγχου (screening) στον γενικό πληθυσμό ηλικίας 18-24 μη-νών (31). Όσον αφορά τη διαγνωστική προσέγγιση, απαραίτητη είναι η συνεργασία διεπιστημονικών ομάδων, ώστε να σχεδιάζεται κατάλληλα ο έλεγχος κάθε ασθενούς, χωρίς να διενεργούνται περιττές εξε-τάσεις ή να παραλείπεται η αναγκαία διερεύνηση. Τέλος, σημαντική μελλοντικά είναι και η μελέτη της θεραπευτικής προσέγγισης των ασθενών, ώστε να προκύψουν συμπεράσματα και προβληματισμοί για τη συνολική διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγι-ση των παιδιών με ΔΑΔ στην Ελλάδα.

Βιβλιογραφία 1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical

manual of mental disorders, 4th ed., text revision: DSM-IV-TR. Washington (DC): APA, 2000.

2. Fombonne E. Epidemiology of autistic disorder and other pervasive developmental disorders. J Clin Psychiatry 2005; 66:3-8.

3. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Surveill Summ 2007;56:12-28.

4. Volkmar FR, Paul R, Klin A, Cohen D. Handbook of autism and pervasive developmental disorders. 3rd ed. New Jersey: Wiley; 2005.

5. Zafeiriou DI, Ververi A, Vargiami E. Childhood autism and associated comorbidities. Brain Dev 2007;29:257-272.

6. Wing L, Gould J. Severe impairments of social interaction and associated abnormalities in children: epidemiology and classification. J Autism Dev Disord 1979;9:11-29.

7. Miles JH, Takahashi TN, Hillman RE, Martin KL. Autism symptoms are less severe in girls with essential autism. Am J Hum Genet 2004;75:41.

8. Butler MG, Dasouki MJ, Zhou XP, Talebizadeh Z, Brown M, Takahashi TN, et al. Subset of individuals with autism spectrum disorders and extreme macrocephaly associated with germline PTEN tumour suppressor gene mutations. J Med Genet 2005;42:318-321.

9. Shavelle RM, Strauss DJ, Pickett J. Causes of death in autism. J Autism Dev Disord 2001;31:569-576.

10. Filipek PA, Accardo PJ, Ashwal S, Baranek GT, Cook EH Jr, Dawson G, et al. Practice parameter: screening and diagnosis of autism: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the Child Neurology Society. Neurology 2000;55:468-479.

11. Reinhold JA, Molloy CA, Manning-Courtney P. Electro-encephalogram abnormalities in children with autism spectrum disorders. J Neurosci Nurs 2005;37:136-138.

12. Kielinen M, Rantala H, Timonen E, Linna SL, Moilanen I. Associated medical disorders and disabilities in children with autistic disorder: a population-based study. Autism 2004;8:49-60.

13. Baird G, Cass H, Slonims V. Early diagnosis of autism. Br Med J 2003;327: 488-493.

14. Williams E, Thomas K, Sidebotham H, Emond A. Prevalence and characteristics of autistic spectrum disorders in the ALSPAC cohort. Dev Med Child Neurol 2008;50:672-677.

15. Mandell DS, Novak MM, Zubritsky CD. Factors associated with age of diagnosis among children with autism spectrum disorders. Pediatrics 2005;116:1480-1486.

16. Spence SJ, Sharifi P, Wiznitzer M. Autism spectrum disorder: screening, diagnosis, and medical evaluation. Semin Pediatr Neurol 2004;1:186-195.

17. Schopler E, Peichler R, Renner BR. The Childhood Autism rating Scale (CARS) for diagnostic screening and classification of autism. New York: Irvington Publishers; 1986.

18. Αϊβάζης Β. Το φυσιολογικό παιδί. Θεσσαλονίκη: Άρης, 1990.

19. Wechsler D. Manual of the Wechsler Intelligence Scale for Children. 3rd ed. New York: Psychological Corporation; 1992.

0. Griffiths R. The abilities of young children. A comprehensive system of mental measurement for the first eight years of life. London: The test agency Ltd; 1984.

21. Hanson R, Smith JA. Achievements of young children on items of the Griffiths Scales: 1980 compared with 1950. Child Care Health Dev 1987;13:181-189.

22. Larsson HJ, Eaton WW, Madsen KM, Vestergaard M, Olesen AV, Agerbo E, et al. Risk factors for autism: perinatal factors, parental psychiatric history, and socioeconomic status. Am J Epidemiol 2005;161:916-925.

23. Zafeiriou DI, Ververi A, Salomons GS, Vargiami E, Haas D, Papadopoulou V, et al. L-2-Hydroxyglutaric aciduria presenting with severe autistic features. Brain Dev 2008;30: 305-307.

24. Challman TD, Barbaresi WJ, Katusic SK, Weaver A. The yield of the medical evaluation of children with pervasive developmental disorders. J Autism Dev Disord 2003;33: 187-192.

25. Cederlund M, Gillberg C. One hundred males with Asperger syndrome: a clinical study of background and associated factors. Dev Med Child Neurol 2004;46:652-660.

26. Bartley JJ. An update on autism: science, gender, and the law. Gend Med 2006;3:73-78.

27. Herman GE, Henninger N, Ratliff-Schaub K, Pastore M, Fitzgerald S, McBride KL. Genetic testing in autism: how much is enough? Genet Med 2007;9:268-274.

28. Myers SM, Johnson CP; American Academy of Pediatrics Council on Children With Disabilities. Management of children with autism spectrum disorders. Pediatrics 2007; 120:1162-1182.

29. Ballaban-Gil K, Tuchman R. Epilepsy and epileptiform EEG: association with autism and language disorders. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2000;6:300-308.

30. Tuchman R, Rapin I. Epilepsy in autism. Lancet Neurol 2002;1:352-358.

31. California Department of Developmental Services. Autism Spectrum Disorders. Best Practice Guidelines for Screening, Diagnosis and Assessment. California: California Department of Developmental Services, 2002:12-16.

209


ΠρΑΚΤΙΚο ΘΕΜΑ PRACTICAl ISSUE

First Department of Pediatric Surgery, Aristotle University of Thessaloniki. “George Gennimatas” Hospital, Thessaloniki, Greece.

Correspondence:Xenophon Sinopidis [email protected], Michael Psellos St.542 50, Thessaloniki

Α Κλινική Χειρουργικής Παίδων, Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης.Νοσοκομείο «Γεώργιος Γεννηματάς», Θεσσαλονίκη

Αλληλογραφία:Ξενοφών Σινωπίδης[email protected]Μιχαήλ Ψελλού 6,542 50, Θεσσαλονίκη

Κριτήρια έγκαιρης διάγνωσης και θεραπείας του οξέος οσχέου στην παιδική ηλικία

Ξ. Σινωπίδης, Ε. Πραντσούδης, Ε. Ραχμάνη, Α. Ζαβιτσανάκης

Περίληψη

Εισαγωγή: Το οξύ όσχεο αποτελεί καθημερινό πρόβλημα για τους παιδιάτρους, τους παιδοχειρουργούς και τους ακτινολόγους που αντιμετωπίζουν επείγουσες καταστάσεις της παιδικής ηλικίας. Μέσα σε διάστη-μα λίγων ωρών πρέπει να λαμβάνονται διαγνωστικές και θεραπευτικές αποφάσεις. Όταν αυτές καθυστε-ρούν ή είναι λανθασμένες, το αποτέλεσμα είναι οδυνηρό. Οι συνέπειες μπορεί να επηρεάσουν τη γονιμό-τητα του ασθενούς ή και να προκαλέσουν νομικές επιπτώσεις για τους ιατρούς. Με τα παραπάνω δεδομέ-να, η μελέτη επιχειρεί να συμβάλει στη διαγνωστική και θεραπευτική προσέγγιση του οξέος οσχέου.

Υλικό και μέθοδοι: Πραγματοποιήθηκε ανάλυση της εμπειρίας τριών ετών (Ιανουάριος 2005 – Δεκέμβριος 2007), η οποία αφορά 85 περιπτώσεις οξέος οσχέου που αντιμετωπίστηκαν εγχειρητικά. Οι ασθενείς αυ-τοί επιλέχθηκαν με βάση συγκεκριμένα κριτήρια, κλινικά, διαγνωστικά και θεραπευτικά. Όλοι εισήχθησαν στο νοσοκομείο με δύο κύρια κλινικά ευρήματα, το οξύ άλγος και τη διόγκωση του οσχέου. Όλοι ανεξαι-ρέτως υποβλήθηκαν σε άμεσο έλεγχο με υπερηχογράφημα Doppler και ακολούθως σε επείγουσα χει-ρουργική διερεύνηση του οσχέου. Η διάγνωση σε κάθε περίπτωση τεκμηριώθηκε με ιστολογική εξέταση.

Αποτελέσματα: Τα αποτελέσματα της μελέτης είναι αρκετά ενδιαφέροντα όσον αφορά τις δύο συνηθέστε-ρες αιτίες του οξέος οσχέου, τη συστροφή της απόφυσης όρχεως και τη συστροφή του ιδίου του όρχεως. Αποδεικνύεται ότι οι παρακλινικές εξετάσεις δεν είναι αρκετές να θέσουν ασφαλή διάγνωση, ιδιαίτερα στη συστροφή της απόφυσης του όρχεως, όπου ένα μεγάλο ποσοστό υπερηχογραφημάτων θέτει λανθασμένα τη διάγνωση της επιδιδυμίτιδας.

Συμπέρασμα: Εξάγεται το συμπέρασμα ότι είναι απολύτως απαραίτητος ο συνδυασμός της κλινικής εκτί-μησης και του υπερηχογραφήματος, ενώ σε μερικές περιπτώσεις η χειρουργική διερεύνηση αποτελεί δια-γνωστική και θεραπευτική παρέμβαση.

Λέξεις κλειδιά: Οξύ όσχεο, συστροφή όρχεως, συστροφή απόφυσης όρχεως, παιδική ηλικία.

Criteria of prompt diagnosis and treatment of the acute scrotum in childhood

X. Sinopidis, E. Prantsoudis, E. Rahmani, A. Zavitsanakis

AbstractBackground: The acute scrotum is a serious everyday problem faced by paediatricians, paediatric sur-geons and radiologists who deal with emergency child care. The physician in these cases is obliged to make a decision about diagnosis and treatment within a few hours at the most. Delayed or mistaken diagnosis will have grave consequences for the patient as far as his fertility is concerned. There may also be serious legal repercussions. Under these circumstances, this study attempts to make a contribution to the treatment of the acute scrotum, based on clinical experience.

Methods: An analysis of a three-year study (January 2005 - December 2007) on 85 patients with surgi-cally treated acute scrotum was made. These patients were selected based on specific clinical, diagnos-tic and therapeutic criteria. They were admitted to hospital with two main clinical problems: acute scrotal pain and swelling. Each patient underwent ultrasound (US) Doppler scanning and exploratory operation on the scrotum. In every case, the diagnosis was confirmed histologically.

Results: The two most common causes of acute scrotum in this series were appendix testis torsion and testicular torsion. It has now been proved that US alone is not sufficient to provide a reliable diagnosis, especially in appendix testis torsion, where quite a high percentage of incorrectly diagnosed epididym-itis is evident.

Conclusions: It is deduced that a combination of clinical and US investigation is mandatory, although in some cases exploratory surgery may contribute to safe diagnosis and treatment intervention.

Key words: Acute scrotum, testis torsion, appendix testis torsion, childhood.

210


Ξ. Σινωπίδης και συν.

ΕισαγωγήΗ ορθή εκτίμηση του οξέος οσχέου αποτελεί μια

από τις πλέον επείγουσες και δύσκολες καταστά-σεις της καθημερινής παιδιατρικής πραγματικότη-τας (1). Αν και τα μέσα που παρέχει η τεχνολογία έχουν βοηθήσει πολύ το διαγνωστικό σκέλος της αντιμετώπισής του, εξακολουθούν να υπάρχουν ακόμη λανθασμένες εκτιμήσεις, καθυστερημένες αποφάσεις και περιττές παρεμβάσεις (2,3). Στο πα-θολογοανατομικό εργαστήριο, ακόμη και σήμερα εξετάζονται βιοψίες όρχεων που έχουν υποστεί ισχαιμία και νέκρωση μετά από συστροφή, ή αντίθε-τα ασθενείς με επιδιδυμίτιδα υποβάλλονται στην ταλαιπωρία μιας εγχείρησης που θα μπορούσε να είχε αποφευχθεί. Το οξύ όσχεο αναλύεται σε σχέση με την ηλικία των ασθενών, την ιδιαίτερη αιτιολογία που υποκρύπτεται κάτω από μια σχετικά παρόμοια κλινική εικόνα με μικρές έως ελάχιστες αποκλίσεις, τη χρήση των παρακλινικών μέσων για τη διάγνωση, τον καθορισμό και την κωδικοποίηση των ενδείξε-ων της συντηρητικής αντιμετώπισης ή της χειρουρ-γικής παρέμβασης.

Υλικό και μέθοδοιΣε χρονικό διάστημα τριών ετών, από τον Ιανουάριο 2005

έως τον Δεκέμβριο 2007, 85 αγόρια (ηλικία από 6 ημερών έως 14 ετών, μέσος όρος ηλικίας 8,7 έτη), υποβλήθηκαν σε επεί-γουσα ερευνητική επέμβαση, με σκοπό τη διερεύνηση και την αντιμετώπιση οξέος άλγους του οσχέου. Για την πραγμα-τοποίηση της μελέτης υπήρξε έγκριση της Επιτροπής Ηθι-κής και Δεοντολογίας του Νοσοκομείου και συγκατάθεση των γονέων.

Όλοι οι ασθενείς της μελέτης υποβλήθηκαν προεγχειρη-τικά σε κλινική εξέταση του οσχέου και της βουβωνικής πε-ριοχής και σε άμεση μελέτη με υπερηχογράφημα, τόσο της πάσχουσας, όσο και της υγιούς πλευράς του οσχέου. Για το υπερηχογράφημα χρησιμοποιήθηκε αναβαθμισμένος υπε-ρηχοτομογράφος General Electric Logic 500, με γραμμική (linear) επιφανειακή κεφαλή υψηλής διακριτικής ικανότη-τας 7-9 MHz ή 9-11 MHz, ενώ για την απεικόνιση της αιμά-τωσης του όρχεως χρησιμοποιήθηκε Power Doppler. Απο-κλείστηκαν από τη μελέτη ασθενείς στους οποίους δεν πραγματοποιήθηκε υπερηχογραφικός έλεγχος.

Τα δύο συμπτώματα που υπήρχαν σταθερά σε όλες τις πε-ριπτώσεις ήταν το οξύ άλγος και η διόγκωση της επώδυνης πλευράς του οσχέου, καταστάσεις που χαρακτηρίστηκαν ως κύρια κλινικά κριτήρια. Με μικρότερη συχνότητα εμφάνισης υπήρχαν ερυθρότητα του δέρματος του οσχέου, διάχυτο οίδη-μα των χιτώνων του οσχέου, συλλογή αντιδραστικού υγρού με μορφή υδροκήλης μεταξύ των πετάλων του ιδίου ελυτροει-δούς χιτώνα του όρχεως και επισκοπικά ορατό μελανό σημείο στον άνω πόλο του όρχεως κατά τη διαφανοσκόπηση του οσχέου (blue dot sign). Αυτά τα ευρήματα χαρακτηρίστηκαν ως σχετικά κλινικά κριτήρια (4).

Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθενείς που πληρούσαν τουλάχιστον τα δύο κύρια κριτήρια. Πρόκειται ουσιαστικά για αυτούς στους οποίους η επιλογή της ερευνητικής χει-ρουργικής προσπέλασης του οσχέου κρίθηκε απαραίτητη,

καθώς ασφαλής αποκλεισμός της συστροφής του όρχεως δεν ήταν δυνατό να εξασφαλιστεί με την κλινική εικόνα και τα απεικονιστικά μέσα. Συμπεριλήφθηκαν επίσης εκείνοι οι ασθενείς στους οποίους η εγχείρηση θεωρήθηκε εξαρχής απόλυτη προϋπόθεση για την επίτευξη ίασης, όπως για πα-ράδειγμα στις περιπτώσεις ισχυρής ένδειξης συστροφής του όρχεως. Μια τρίτη ομάδα ασθενών της μελέτης ήταν αυτοί που χειρουργήθηκαν με τη σχετική ένδειξη χειρουργικής παρέμβασης. Τέτοιοι ήταν εκείνοι με πιθανή συστροφή συγ-γενούς απόφυσης του όρχεως: η πρακτική αυτή εφαρμόστη-κε στις περιπτώσεις που λόγω μεγέθους της απόφυσης ή άσηπτης φλεγμονώδους αντίδρασης υπήρχε έντονη κλινική εικόνα, θέτοντας σε ορισμένες περιπτώσεις ακόμη και την υπόνοια της συστροφής του ίδιου του όρχεως. Σε όλους τους αναφερόμενους ασθενείς, η διάγνωση τεκμηριώθηκε με τη λήψη βιοψιών και την παθολογοανατομική εξέταση των δειγμάτων (Εικόνες 1 και 2).

Εκτός από τους 85 ασθενείς της μελέτης, την ίδια χρονι-κή περίοδο νοσηλεύθηκαν 207 άλλοι ασθενείς με οξύ όσχεο, οι οποίοι δεν υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση (ηλι-κία από 1 έτους έως 14 ετών, μέσος όρος ηλικίας 9 έτη). Στις περιπτώσεις αυτές η κλινική εικόνα ήταν ήπια. Το άλγος του

Εικόνα 2. Ιστολογικό παρασκεύασμα νεκρωμένης απόφυσης όρχεως (Morgagni).

Εικόνα 1. Ιστολογικό παρασκεύασμα όρχεως με ισχαιμικές αλ-λοιώσεις.

211

οσχέου δεν ήταν μεγάλης έντασης, η δε ψηλάφηση του όρχε-ως ήταν ανεκτή από τον ασθενή χωρίς έντονη ευαισθησία του όρχεως. Παράλληλα με την ήπια κλινική εικόνα, υπήρξε επιβεβαίωση με το υπερηχογράφημα ότι η αιμάτωση του όρ-χεως ήταν φυσιολογική. Τα συμπτώματα στους ασθενείς αυ-τούς υποχώρησαν μετά από ολιγοήμερη παρακολούθηση (2-4 ημέρες, μέσος όρος 3 ημέρες). Από τη μελέτη αποκλεί-στηκαν οι ασθενείς με διαταραχή της ανατομικής μορφολο-γίας της περιοχής του οσχέου ή του όρχεως (όγκοι, κρυψορ-χία, εκτοπία όρχεως, ιστορικό προηγούμενης χειρουργικής επέμβασης κλπ.).

ΑποτελέσματαΗ συχνότερη αιτία του άλγους σε 72 από τους

ασθενείς (ποσοστό 84,7% του συνόλου) αφορούσε τη συστροφή απόφυσης του όρχεως (Πίνακας 1). Σε 57 (67,1% του συνόλου) από αυτούς, με την ιστολο-γική μελέτη της απόφυσης που αφαιρέθηκε, επιβε-βαιώθηκε η συστροφή και η ισχαιμική νέκρωση της απόφυσης. Στους υπόλοιπους 15 (17,6% του συνό-λου) η μακροσκοπική εικόνα της απόφυσης παρου-σίαζε οίδημα και αλλοίωση του χρώματος, στοιχεία που αποδόθηκαν σε αρχικό στάδιο ισχαιμίας, ενώ σε μικροσκοπικό επίπεδο υπήρχαν ήδη εκφυλιστικές αλλοιώσεις. Η κλινική εικόνα της ομάδας αυτής, δεν διέφερε από εκείνη όπου η νέκρωση της απόφυσης ήταν ορατή και μακροσκοπικά. Στους 35 από τους 72 ασθενείς με συστροφή απόφυσης όρχεως, ο έλεγ-χος με το υπερηχογράφημα ήταν ακριβής (48% των περιπτώσεων συστροφής απόφυσης όρχεως). Η κα-τανομή των 35 αυτών περιπτώσεων ορθής διάγνω-σης με υπερηχογράφημα, ήταν επιμέρους 28/57 (49,1%) στις περιπτώσεις με ιστολογική επιβεβαίω-ση νέκρωσης και 7/15 (46,6%) στις περιπτώσεις με ισχαιμικές αλλοιώσεις της απόφυσης του όρχεως. Στις υπόλοιπες περιπτώσεις (52% των περιπτώσε-ων συστροφής απόφυσης όρχεως) τέθηκε ψευδώς η διάγνωση της φλεγμονής της επιδιδυμίδας. Η συνε-στραμμένη απόφυση δεν ήταν εμφανής στο υπερη-χογράφημα του οσχέου, καθώς μεταξύ των δύο πε-τάλων του οιδηματώδους ιδίου ελυτροειδούς χιτώ-να υπήρχε εξιδρωματικό υγρό, διόγκωση της επιδι-

δυμίδας, θέτοντας την ψευδή εντύπωση επιδιδυμί-τιδας. Με τη χειρουργική επέμβαση διαπιστώθηκε ότι επρόκειτο για δευτερογενή άσηπτη φλεγμονώ-δη αντίδραση της περιοχής, που οφειλόταν σε συ-στροφή απόφυσης του όρχεως (Εικόνα 3).

Σε 8 περιπτώσεις (9,4%) η αιτία του οξέος οσχέου ήταν η συστροφή του όρχεως. Το υπερη-χογράφημα του οσχέου και στις 8 περιπτώσεις έθεσε ορθά την ένδειξη της συστροφής του όρχε-ως. Σε τρεις από τους ασθενείς πραγματοποιήθη-κε αφαίρεση του νεκρωμένου όρχεως, καθώς δεν υπήρχε ένδειξη βιωσιμότητάς του. Στους υπόλοι-πους 5 των οποίων ο όρχις ήταν κυανού χρώμα-τος, με ενδείξεις βελτίωσης μετά την ανάταξη της συστροφής, ελήφθησαν βιοψίες. Η εγχείρηση ολοκληρώθηκε με καθήλωση του πάσχοντος όρ-χεως. Σε όλες τις περιπτώσεις συστροφής όρχε-ως, πραγματοποιήθηκε προληπτική καθήλωση του ετερόπλευρου υγιούς όρχεως. Από τους υπόλοι-πους 5 ασθενείς, τα ευρήματα ήταν σε τρεις περι-πτώσεις (3,5%) αυτά του ιδιοπαθούς οσχέου. Στις περιπτώσεις αυτές κατά την εγχειρητική διερεύνη-ση του οσχέου διαπιστώθηκε ότι ο όρχις και η επιδι-δυμίδα είχαν φυσιολογική εμφάνιση και αιμάτωση, ενώ υπήρχε διάχυτο οίδημα στους χιτώνες του οσχέου. Σε μία περίπτωση υπήρχε περισφιγμένη

Διάγνωση και θεραπεία του οξέος οσχέου σε παιδιά


Πίνακας 1. Αίτια οξέος οσχέου που αντιμετωπίστηκαν εγχειρητικά σε μια τριετία.

Παθήσεις 2005 2006 2007 Σύνολο Ποσοστό

Ερευνητική 26 29 30 85 100% επώδυνου οσχέουΑπόφυση όρχεως 23 23 26 72 84,7%Συστροφή όρχεως 2 3 3 8 9,4%Ιδιοπαθές όσχεο 0 2 1 3 3,5%Περισφιγμένη κήλη 1 0 0 1 1,2%Αιμορραγική κύστη 0 1 0 1 1,2% σπερματικού τόνου

Εικόνα 3. Υπερηχογράφημα συστροφής απόφυσης όρχεως (Απλό και Doppler). Η απόφυση (Μ) δύσκολα διακρίνεται κάτω από την οιδηματώδη επιδιδυμίδα (Ε) αριστερά του όρχεως (Ο).

ΕΟ

Μ

ΕΟ

Μ

212



βουβωνοκήλη, που προκαλούσε δευτεροπαθές οίδημα και ισχαιμία του όρχεως, ενώ σε μία περί-πτωση το αίτιο ήταν κύστη σπερματικού τόνου με αιμορραγικό περιεχόμενο. Ενδιαφέρουσα είναι η ηλικιακή κατανομή των ασθενών που έπασχαν από συστροφή απόφυσης όρχεως και από συστρο-φή όρχεως. Ο μέσος όρος ηλικίας των ασθενών με συστροφή απόφυσης του όρχεως ήταν 9,2 έτη (20 ημέρες-14 έτη), δηλαδή κατά ένα χρόνο μεγαλύ-τερος από τον μέσο όρο όλων συνολικά των περι-πτώσεων. Ο μέσος όρος αυτών με συστροφή του όρχεως ήταν 4,6 έτη (6 ημέρες-14 έτη). Η κατανο-μή όμως αυτών των ασθενών είναι διαφορετική, με σχεδόν τους μισούς ασθενείς να ανήκουν στη νεογνική και τους άλλους μισούς στην εφηβική ηλικία (Εικόνες 4 και 5).

ΣυζήτησηΤο οξύ όσχεο, παρά την εξέλιξη της ιατρικής τε-

χνολογίας και της διαγνωστικής ευκρίνειας των σύγχρονων μέσων, εξακολουθεί να προβληματίζει και να αποτελεί πρόκληση για τον κλινικό γιατρό, παιδίατρο ή χειρουργό παίδων (5). Το πρώτο δίλημ-μα που τίθεται με την κλινική εξέταση κάθε ασθε-νούς με οξύ όσχεο είναι και το πιο σημαντικό: πρό-κειται για συστροφή όρχεως ή όχι; Όλες οι άλλες παθήσεις του οσχέου εκτός από τη συστροφή του όρχεως έχουν την εναλλακτική επιλογή της συντη-ρητικής θεραπείας και παρακολούθησης, ώστε σε περίπτωση επιδείνωσης ή και λανθασμένης αρχικής εκτίμησης να επιδέχονται έστω και καθυστερημένα τη χειρουργική παρέμβαση. Στη συστροφή του όρ-χεως κάτι τέτοιο είναι γνωστό ότι δεν είναι εφικτό, καθώς η παρατεταμένη ισχαιμία του όρχεως οδηγεί στη δημιουργία μη αναστρέψιμων αλλοιώσεων ή και στη νέκρωσή του. Στο 90% των περιπτώσεων, η συ-στροφή είναι ενδοελυτροειδική και συνήθως συμ-βαίνει αιφνίδια, χωρίς την εμφανή παρουσία κά-

ποιου εκλυτικού παράγοντα (6). O βαθμός της ισχαιμίας του όρχεως εξαρτάται, όπως είναι φανερό, από τη διάρκεια της συστροφής και τον αριθμό των στροφών του σπερματικού τόνου (5).

Η ισχαιμία μπορεί να επέλθει από τις πρώτες τέσσερεις ώρες της έναρξης της κλινικής εικόνας και είναι σχεδόν βέβαιη έπειτα από 24 ώρες (5). Θε-ωρείται ότι στο 90% των περιπτώσεων συστροφής, ο όρχις μπορεί να επιβιώσει αν η παρέμβαση γίνει σε χρόνο μικρότερο των 6 ωρών από την έναρξη των συμπτωμάτων, με το ποσοστό αυτό να μειώνεται στο 50% μετά τις 12 ώρες και στο 10% μετά την πα-ρέλευση 24 ωρών (7).

Υπάρχουν μελέτες που θέτουν το ποσοστό της συστροφής του όρχεως μεταξύ 16-42% των περιπτώ-σεων οξέος οσχέου (8-10). Σε αναδρομική μελέτη επί 100 περιπτώσεων, το ποσοστό της συστροφής του όρχεως ήταν 12%, ενώ το 70% αφορούσε τη συστρο-φή απόφυσης όρχεως (11). Σε άλλη μεγάλη μελέτη επί 626 παιδιών με οξύ όσχεο, συστροφή όρχεως εί-χαν μόνο τα 36 (5,8%) (3). Σε άλλη μελέτη 121 ασθε-νών, η συστροφή του όρχεως ήταν στο 27%, με 57% τη συχνότητα της συστροφής απόφυσης όρχεως (12). Όσον αφορά τη συνηθέστερη αιτία οξέος οσχέου, τη συστροφή απόφυσης όρχεως, οι περισσότερες ανα-φορές την θέτουν γύρω στο 50-70% των περιπτώσε-ων (3,11,13,14). Στη δική μας μελέτη, η συστροφή όρχεως αντιστοιχεί στο 9,4% και η συστροφή της απόφυσης του όρχεως και στο 84,7%. Τα ποσοστά αυτά αναφέρονται όχι στο συνολικό ποσοστό των ασθενών με οξύ όσχεο που εξετάστηκαν ή νοσηλεύ-θηκαν, αλλά μόνο σε αυτούς που υποβλήθηκαν σε εγχείρηση και υπήρξε ιστολογική τεκμηρίωση της δι-άγνωσης.

Η ηλικιακή κατανομή μεταξύ των δύο συνηθέ-στερων καταστάσεων, της συστροφής απόφυσης

35

30

25

20

15

10

5

00-2 ετών

2-4 ετών

4-6 ετών

6-8 ετών

8-10 ετών

10-12 ετών

12-14 ετών

Εικόνα 4. Συστροφή απόφυσης όρχεως (72 περιπτώσεις). Κατα-νομή των ασθενών σε σχέση με την ηλικία.

0-1 ετών2-10 ετών10-12 ετών12-14 ετών

Εικόνα 5. Συστροφή όρχεως (8 περιπτώσεις). Είναι ορατή η αυ-ξημένη συχνότητα στον πρώτο χρόνο της ζωής και μεταξύ 10-14 ετών.

213



όρχεως και της συστροφής του ιδίου του όρχεως, έχει κάποια σημασία, ειδικά στη νεογνική ηλικία, όπου παρουσιάζεται μια αύξηση της κατανομής των περιπτώσεων συστροφής όρχεως, πολλών εκ των οποίων η εγκατάσταση έχει γίνει ενδομήτρια, με αποτέλεσμα η επιβίωση του όρχεως να έχει ελάχι-στες πιθανότητες. Στη δική μας σειρά ασθενών, οι δύο από τις τρεις περιπτώσεις ορχεκτομής αφορού-σαν νεογνά ηλικίας 6 και 40 ημερών. Η ηλικιακή κα-τανομή της συστροφής του όρχεως, γενικά, εντοπί-ζεται στα 8,2 έτη (3).

Ένα δεύτερο ερώτημα είναι κατά πόσο τα δια-γνωστικά μέσα μπορούν να συνεισφέρουν στην ορ-θή διάγνωση και αντιμετώπιση του οξέος οσχέου. Ουσιαστικά, τρεις διαγνωστικές επιλογές είναι στη διάθεση του κλινικού ιατρού, σε επικουρία της κλι-νικής εξέτασης: το υπερηχογράφημα, τα ισότοπα και η εγχειρητική παρέμβαση με στόχο την άμεση και ταχεία πρόσβαση στις εσωτερικές δομές του οσχέου (5).

Τα ευρήματα του υπερηχογραφήματος στη συ-στροφή όρχεως είναι η ελάττωση ή απουσία της ροής του αίματος μέσα στο ορχικό παρέγχυμα, η διόγκω-ση του όρχεως και η ελάττωση της ηχογένειας. Αντί-θετα, σε φλεγμονή, η ροή είναι αυξημένη. Το μέγε-θος του όρχεως δεν αυξάνεται στην επιδιδυμίτιδα ή στη συστροφή κύστης. Έχουν ωστόσο περιγραφεί ποσοστά 43% συνύπαρξης συστροφής όρχεως με διόγκωση της επιδιδυμίδας και 77% συνύπαρξης συστροφής απόφυσης όρχεως με διόγκωση της επι-διδυμίδας (15). Είναι πιθανό μια διογκωμένη επιδι-δυμίδα στο υπερηχογράφημα να θέσει τη διάγνωση της επιδιδυμίτιδας και να μη γίνει αντιληπτή η συ-στροφή του όρχεως ή της απόφυσης (16,17). Λανθα-σμένη διάγνωση μπορεί να προκύψει σε περιπτώ-σεις διαλείπουσας συστροφής, ή όταν η υπερηχο-γραφική μελέτη γίνει πρώιμα. Επίσης, λανθασμένα αποτελέσματα μπορεί να προκύψουν στις μικρές ηλικίες, όπου ένα σήμα που προέρχεται έξω από τον όρχι μπορεί να θεωρηθεί ως ενδοορχικό (3,5,18,19). Το σπινθηρογράφημα με τεχνήτιο 99m έχει σχεδόν 100% ευαισθησία στην ανίχνευση της συστροφής του όρχεως, δεν είναι όμως εξέταση πά-ντα διαθέσιμη και άμεσα εφαρμόσιμη (20).

Ένα τρίτο δίλημμα είναι ποια θα πρέπει να είναι η θεραπευτική παρέμβαση στην πλειονότητα των αιτίων του οξέος οσχέου, τη συστροφή των υπο-λειμματικών εμβρυϊκών αποφύσεων του όρχεως: συντηρητική αντιμετώπιση με φαρμακευτική υπο-στήριξη, ή χειρουργική επέμβαση;

Στο θέμα της συστροφής του όρχεως οι αποφά-σεις είναι ξεκάθαρες (11). Προτιμάται η ερευνητική χειρουργική διερεύνηση του οσχέου, ακόμη κι αν το

αποτέλεσμα αποβεί αρνητικό για την πάθηση. Μόνο η χειρουργική παρέμβαση είναι ικανή να παρέχει τε-λική και σίγουρη διάγνωση και θεραπεία (Εικόνα 6) (5,11,21). Ορισμένες μελέτες θεωρούν ακόμη και το υπερηχογράφημα περιττό, όταν η διάγνωση αυτή είναι αρκετά εμφανής με την κλινική εξέταση (11,22,23). Ωστόσο, δεν είναι υπερβολικά χρονοβό-ρος ένας υπερηχογραφικός έλεγχος λίγων λεπτών, όταν αυτός είναι διαθέσιμος άμεσα, τόσο για την ενίσχυση της κλινικής διάγνωσης, όσο και για άλ-λους λόγους, όπως είναι η επιστημονική τεκμηρίω-ση και μελέτη της διάγνωσης και η νομική κατοχύ-ρωση του θεράποντος ιατρού (12).

Όσον αφορά το θέμα της θεραπευτικής αντιμε-τώπισης της συστροφής απόφυσης του όρχεως υπάρχουν δύο τακτικές. Η πρώτη υποστηρίζει τη συντηρητική αντιμετώπιση της συστροφής. Αφού με την κλινική εξέταση και το υπερηχογράφημα αποκλειστεί η συστροφή του όρχεως, ακολουθεί μια περίοδος παρακολούθησης της εξέλιξης των συ-μπτωμάτων από το όσχεο. Με την προοπτική της υποχώρησης των συμπτωμάτων και την καθημερινή βελτίωση, που οφείλεται στην απορρόφηση της νε-κρωμένης απόφυσης, είναι δυνατόν να παρέχεται υποστήριξη με αντιφλεγμονώδη, αντιβιοτικά ή και όχι. Η δεύτερη τακτική είναι η χειρουργική παρέμ-βαση (12). Με γενική αναισθησία, το παιδί υποβάλ-λεται σε ερευνητική εγχείρηση στο όσχεο, με την οποία αφαιρείται η νεκρωμένη απόφυση, ενώ συγ-χρόνως ελέγχεται και ο όρχις.

Η δική μας επιλογή κλίνει προς τη δεύτερη άπο-ψη, με ορισμένες προϋποθέσεις. Ακολουθούμε τη συντηρητική μέθοδο στις περιπτώσεις όπου τα συ-μπτώματα είναι ξεκάθαρα σε ό,τι αφορά τον όρχι

Εικόνα 6. Συστροφή απόφυσης όρχεως. Εκτός της νεκρωμένης απόφυσης είναι δυνατός ο έλεγχος ενός φυσιολογικού όρχεως, του οιδήματος της επιδιδυμίδας και των χιτώνων του όρχεως, ενώ παράλληλα παροχετεύθηκε το αντιδραστικό υγρό ανάμεσα στους χιτώνες.

214



(ανώδυνος, χωρίς οίδημα, χωρίς ευαισθησία κατά την ψηλάφησή του, με παραγόμενο αντανακλαστικό του κρεμαστήρα) και τόσο ήπια όσον αφορά την κύστη που έχει συστραφεί (συνήθως πρόκειται για κύστεις μεγέθους μικρότερου των 3 mm, με ιστορικό έναρξης των συμπτωμάτων πάνω από διάστημα 24 ωρών, με πολύ ήπιο άλγος και ευαισθησία κατά την ψηλάφη-ση), ώστε να μην προκαλούν ιδιαίτερη ενόχληση στο παιδί (24,25). Στις περιπτώσεις αυτές επιλέγεται η νοσηλεία, η χορήγηση αντιβιοτικών ή και ήπιων αντι-φλεγμονωδών φαρμάκων (26,27). Στις περιπτώσεις αυτές, τα συμπτώματα υποχωρούν μέσα σε διάστημα 2-4 ημερών. Όταν τα συμπτώματα είναι έντονα, υπάρχει οίδημα, ερυθρότητα του δέρματος, άλγος μεγάλης έντασης και ευαισθησία κατά την ψηλάφηση του άνω πόλου του όρχεως και της επιδιδυμίδας -αλ-λά ενίοτε και ολοκλήρου του όρχεως-, καθώς και όταν η συμμετοχή του όρχεως στην κλινική εικόνα δεν μπορεί να αποκλειστεί, επιλέγεται η χειρουργική θεραπεία. Και στις δύο επιλογές θεραπευτικής τακτι-κής, το υπερηχογράφημα του οσχέου εκτιμάται, η απόφαση ωστόσο λαμβάνεται κυρίως με βάση την κλινική εικόνα του ασθενούς.

Η επιλογή της συντηρητικής αγωγής έχει το πλεονέκτημα της αποφυγής της διαδικασίας της χειρουργικής επέμβασης και όποιας άλλης σχετικής ταλαιπωρίας του ασθενούς συνεπάγεται αυτή. Έχει ωστόσο δύο μειονεκτήματα: την πιθανότητα λανθα-σμένης διάγνωσης σε περίπτωση ύπαρξης συστρο-φής όρχεως και την επιμήκυνση του χρόνου παρα-μονής των συμπτωμάτων και της νοσηλείας. Για τον λόγο αυτό, την επιλέγουμε στους ασθενείς που πλη-ρούν τις προϋποθέσεις που αναφέρθηκαν παραπά-νω. Η εγχειρητική παρέμβαση αντίθετα, ενέχει τους κινδύνους και τα προβλήματα κάθε χειρουργικής επέμβασης. Ωστόσο, πρόκειται για μια πολύ σύντο-μη επέμβαση, με εύκολη προσπέλαση με μικρή το-μή στο όσχεο. Με τη διάνοιξη του οσχέου γίνεται απόλυτη επιβεβαίωση της διάγνωσης και δεν υπάρ-χει περίπτωση να διαφύγει από λανθασμένη εκτίμη-ση πιθανή συστροφή του όρχεως. Τέλος, συνήθως υπάρχει άμεση υποχώρηση των συμπτωμάτων, το παιδί την ίδια μέρα ανακουφίζεται από το άλγος, μπορεί να κινηθεί και να σιτιστεί ελεύθερα, ενώ σε λίγες ημέρες επανέρχεται στις φυσιολογικές δρα-στηριότητές του.

Θεωρούμε, λοιπόν, ότι οι ενδείξεις και οι αποφά-σεις μπορούν να είναι ξεκάθαρες στη σκέψη του κλι-νικού γιατρού που θα αναλάβει το παιδί με οξύ όσχεο: πρώτα θα πρέπει να αποκλειστεί ή να επιβεβαιωθεί η συστροφή του όρχεως. Για τον σκοπό αυτό πρωταρχι-κό ρόλο θα πρέπει να έχει η προσεκτική κλινική εξέ-ταση, ενώ το υπερηχογράφημα θα πρέπει να συνεπι-

κουρεί στη διάγνωση και όχι να είναι το κύριο δια-γνωστικό κριτήριο. Η απόφαση θα πρέπει να ληφθεί έγκαιρα και θα είναι αυτή που θα βοηθήσει ουσιαστι-κά τον ασθενή, εφόσον η διαγνωστική προσπέλαση ακολουθήσει συγκεκριμένη αλληλουχία.

Βιβλιογραφία 1. Beasly SW. The acutely painful scrotum in children: how to

avoid the traps in diagnosis. N Z Med J 1999;112:375-376. 2. Merenciano Cortina FJ, Amat Cecilia M, Rafie Mazketli W,

Romero Perez P. Acute scrotum without technology. Act Urol Esp 1998;22:37-42.

3. Lam WW, Yap TL, Sundfor Jacobsen A, et al. Colour Doppler ultrasonography replacing surgical exploration for acute scrotum: myth or reality? Pediatr Radiol 2005;35: 597-600.

4. Melekos MD, Asbach HW, Markou SA. Etiology for acute scrotum in 100 boys with regard to age distribution. J Urol 1998;139:1023-1025.

5. Ringdall E, Teague L. Testicular torsion. Amer Fam Phys 2006;74:1739-1743.

6. Candocia FJ, Sack-Solomon K. An infant with testicular torsion in the inguinal canal. Pediatr Radiol 2003;17:381-382.

7. Davenport M. ABC of general surgery in children. Acute problems of the scrotum. BMJ 1996;312:435-437.

8. Al Mufti RA, Ogedegbe AK, Lafferty K. The use of Doppler ultrasound in the clinical management of acute testicular pain. Br J Urol 1995;76:625-627.

9. Lewis AG, Bukowski TO, Jarvis PD, Wacksman J, Sheldon CA. Evaluation of acute scrotum in the emergency department. J Pediatr Surg 1995;30:277-282.

10. Watkin NA, Reiger Na, Moisey CU. Is the conservative management of the acute scrotum justified on clinical grounds? Br J Urol 1996; 78:623-627.

11. McAndrew HF, Pemberton R, Kikiros CS, Collow I. The incidence and investigation of acute scrotal problems in children. Pediatr Surg Int 2002; 18:435-437.

12. Murphy FL, Fletcher L, Pease P. Early scrotal exploration in all cases is the investigation and intervention of choice in the acute paediatric scrotum. Pediatr Surg Int 2006;22: 413-416.

13. Sidler D, Brown AR, Millar AJ et al. A 25-year review of acute scrotal pain in children. S Afr Med 1997;87:1696-1698.

14. Kass EJ, Stone KT, Cacciarelli AA et al. Do all children with acute scrotum require exploration? J Urol 1993;150: 667-669.

15. Karmazin B, Steinberg R, Kornreich et al. Clinical and sonographic critera of acute scrotum in children: a retrospective study of 172 boys. Pediatr Radiol 2005;35: 302-310.

16. Albrecht T, Lotzof K, Hussain HK, et al. Power Doppler US of the normal prepubertal testis: does it live up to its promises? Radiology 1997;203:227-231.

17. Allen TD, Elder JS. Shortcomings of color Doppler sonography in the diagnosis of testicular torsion. J Urol 1995;154:1508-1510.

18. Steinhardt GF, Boyarsky S, Mackey R. Testicular torsion: pitfalls of color Doppler sonography. J Urol 1993;150: 461-462.

19. Luker GD, Siegel MJ. Scrotal US in pediatric patients;

215



comparison of power and standard Doppler US. Radiology 1996;381-385.

20. Wu HC, Sun SS, Kao A, Chuang FJ, Lin CC, Lee CC. Comparison of radionuclide imaging and ultrasonography in the differentiation of acute testicular torsion and inflammatory testicular disease. Clin Nucl Med 2002;27: 490-493.

21. Galejs LE. Diagnosis and treatment of the acute scrotum. Am Fam Phys 1999;59:817-24.

22. Kadish HA, Bolte GR. A retrospective review of pediatric patients with epididymitis, testicular torsion and torsion of testicular appendages. Pediatrics 1998;102:73-76.

23. Glabeke EV, Khairouni A, Larroquet M, et al. Acute scrotal pain in children: results of 543 surgical explorations. Pediatr Surg Int 1999;15:353-357.

24. Mushtaq I, Fung M, Glasson MJ. Retrospective review of paediatric patients with acute scrotum. ANZ J Surg 2003; 73:1-2.

25. Rabinowitz R. The importance of the cremasteric reflex in acute scrotal swellings in the child. J Urol 1984;132:89-90.

26. Hastie KJ, Charlton CA. Indications for the management of acute scrotal pain in children. Br J Surg 1990;77:309-11.

27. Fischer R, Walker J. The acute paediatric scrotum. Br J Hosp Med 1994;51:290-92.

216


ΕΝΔΙΑΦΕροΥΣΑ ΠΕρΙΠΤΩΣΗ CASE REPORT

1 Τμήμα Νεογέννητων, Β Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού»

2 Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία», Αθήνα

Αλληλογραφία:Σοφία Κίτσιου - Τζέλη[email protected]Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής Πανεπιστημίου Αθηνών,Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία» Θηβών και Λεβαδείας, 115 27, Αθήνα

1 Neonates Department, 2nd Pediatric Clinic, Kapodistrian University of Athens, “P. and A. Kyriakou” Children’s Hospital

2 Medical Genetics Laboratory, Kapodistrian University of Athens, “Aghia Sophia” Children’s Hospital, Athens

Correspondence:Sophia Kitsiou - [email protected] Genetics Laboratory, Kapodistrian University of Athens, “Aghia Sophia” Children’s Hospital, Thivon and Levadias,115 27, Athens

Κληρονομική μονοσωμία 18p

Γ. Κουράκης1, Ε. Γιαννάτου2, Ε. Λεζέ2, Α. Αλεξάκη1, Α. Κατάνα2, Α. Κολιαλέξη2, Α. Μαύρου2, Σ. Κίτσιου - Τζέλη2

Περίληψη: Η μονοσωμία 18p αφορά σε πλήρη ή μερική έλλειψη του βραχέος σκέλους του χρωμοσώμα-τος 18. Από το 1963 που περιγράφηκε από τους de Grounchy et al. μέχρι σήμερα, έχουν συγκεντρωθεί αρκετά στοιχεία για τα κλινικά χαρακτηριστικά και έχει μελετηθεί η συχνότητά τους. Παράλληλα, έχουν εντοπιστεί τα εύθραυστα σημεία του γονιδιώματος που αφορούν στο σκέλος 18p, καθώς και οι γονιδιακές περιοχές του 18p των οποίων η απώλεια ή η μετάλλαξη μπορεί να συνδέεται με τον φαινότυπο του συν-δρόμου. Παρουσιάζεται η περίπτωση θήλεος βρέφους 2 μηνών με υποπλασία του μεσολοβίου, κεντρικό άποιο διαβήτη, χειλεοσχιστία, υπερωιοσχιστία και βλεφαρόπτωση, που παραπέμφθηκε για γενετική εκτί-μηση. Ο χρωμοσωμικός έλεγχος στο βρέφος έδειξε πλήρη έλλειψη του 18p σε όλες τις μιτώσεις [46,ΧΧ,del(18)(pterp11.2)]. Ο καρυότυπος του πατέρα ήταν φυσιολογικός, ενώ η μητέρα είχε μωσαϊκι-σμό 46,XX,del(18)(pterp11.2)]/47,XX,del(18)(pterp11.2)+del(18)(qterp11.1) σε αναλογία 7% και 93% αντιστοίχως. Πρόκειται για την έβδομη καταγεγραμμένη κληρονομική περίπτωση μονοσωμίας 18p, αλλά την πρώτη με αυτού του τύπου τη χρωμοσωμική διαταραχή στη μητέρα. Επιπλέον γίνεται σύγκριση των φαινοτυπικών χαρακτηριστικών της ασθενούς με τα συνήθως απαντώμενα σε μονοσωμία 18p, όπως και αναφορά σε μελέτες σχετικές με το σύνδρομο αυτό.

Λέξεις κλειδιά: Ολοπροσεγκεφαλία, υποπλασία μεσολοβίου, οικογενής μονοσωμία 18p.

Familial monosomy 18p

G. Kourakis1, E. Giannatou2, E. Leze2, A. Alexaki1, A. Katana2, A. Kolialexi², A. Mavrou², S. Kitsiou - Tzeli2

Abstract: Monosomy 18p refers to the total or partial absence of the short arm of chromosome 18. Since 1963 when de Grounchy et al. described the syndrome, several records of the clinical characteristics and their incidence have been documented. In addition, the genomic cluster points of the 18p arm, and the genetic loci of 18p, the deletion or mutation of which is probably related to the syndrome phenotype, have been investigated. The case reported is of a 2 month old female infant with congenital hypoplasia of the corpus callosum, central type diabetes insipidus, cleft palate, cleft lip and ptosis, who was referred for genetic evalu-ation. Chromosomal analysis of the infant showed total deletion of 18p in all mitoses [46,ΧX,del(18)(pterp11.2)]. The father’s caryotype was normal while the mother had mosaicism 46,XX,del(18)(pterp11.2)]/47,XX,del(18)(pterp11.2)+del(18)(qterp11.1) in a proportion of 7% and 93% respec-tively. This is the seventh record of a familial case of 18p monosomy, but the first ever reported with this type of chromosomal anomaly of the mother. The phenotypic characteristics of this patient are compared with the most commom features of 18p monosomy and studies concerning this syndrome are discussed.

Key words: Holoprosencephaly, hypoplasia of corpus callosum, familial monosomy 18p.

ΕισαγωγήΗ μονοσωμία 18p αποτελεί δομική χρωμο-

σωμική διαταραχή και χαρακτηρίζεται από με-ρική ή ολική απουσία του βραχέος σκέλους του χρωμοσώματος 18. Περιγράφηκε για πρώτη φορά από τους de Grounchy et al. το 1963 (1) και μέχρι σήμερα έχουν καταγραφεί πάνω από 150 ασθενείς παγκοσμίως (1-3). Χαρακτηρίζε-ται από νοητική υστέρηση, ολοπροσεγκεφαλία, βλεφαρόπτωση και ανεπαρκή ανάπτυξη (4). Ο καρυότυπος των γονέων είναι απαραίτητος προκειμένου να αποκλεισθεί η πιθανότητα της ισοζυγισμένης μετάθεσης μεταξύ του χρωμο-

σώματος 18 και άλλου αυτοσωματικού χρωμο-σώματος ή άλλη χρωμοσωμική ανωμαλία που οδηγεί σε απόγονο με μονοσωμία 18p, ώστε να παρασχεθεί ακολούθως γενετική συμβουλευτι-κή. Η ετερογένεια του φαινοτύπου στη μονο-σωμία 18p προκαλεί το ενδιαφέρον των ερευ-νητών που επιδιώκουν με τη βοήθεια των σύγ-χρονων κυτταρογενετικών μεθόδων να εντοπί-σουν τα σημεία θραύσης και τη φαινοτυπική - γονοτυπική συσχέτιση. Περιγράφεται η περί-πτωση θήλεος βρέφους ηλικίας 2 μηνών στο οποίο η χρωμοσωμική ανάλυση έδειξε πλήρη έλλειψη του 18p σε όλες τις μιτώσεις [46,ΧΧ,

217


del(18)(pterp11.2)]. Ο καρυότυπος του πατέρα ήταν φυσιολογικός, ενώ η μητέρα είχε μωσαϊκισμό 46,XX,del(18)(pterp11.2)]/47,XX,del(18)(pterp11.2)+del(18)(qterp11.1) σε αναλογία 7% και 93% αντιστοίχως. Πρόκειται για την έβδομη κα-ταγεγραμμένη κληρονομική περίπτωση μονοσωμί-ας 18p, αλλά την πρώτη με αυτού του τύπου τη χρω-μοσωμική διαταραχή στη μητέρα.

Περιγραφή περιστατικούΠρόκειται για θήλυ βρέφος, το δεύτερο παιδί

φαινοτυπικά υγιών γονέων μη συγγενών μεταξύ τους. Γεννήθηκε με φυσιολογικό τοκετό ύστερα από κύηση 27+4 εβδομάδων με βάρος γέννησης 1240 gr (90ή ΕΘ), περίμετρο κεφαλής 26 cm (75η ΕΘ) και Apgar score 11 και 65. Στη γέννηση διαπιστώθηκαν χειλεοσχιστία, υπερωϊοσχιστία και πρόσθιος περι-νεϊκός πρωκτός.

Το βρέφος μεταφέρθηκε στη Μονάδα Εντατι-κής Νοσηλείας του τμήματος Νεογεννήτων, όπου στο U/S εγκεφάλου διαπιστώθηκε υποπλασία του μεσολοβίου, πάχυνση των χοριοειδών πλεγμάτων και μικρός οπίσθιος βόθρος, εικόνα συμβατή με Chiari II. Η MRI εγκεφάλου έδειξε συγγενή δυ-σπλασία του τύπου της ολοπροσεγκεφαλίας (λο-βώδης) σε συνδυασμό με μετωπιαία πολυμικρο-γυρία. Κατά τον υπερηχογραφικό καρδιολογικό έλεγχο διαπιστώθηκε η παρουσία ανοιχτού βο-τάλλειου πόρου, ο οποίος αντιμετωπίστηκε αρχι-κά συντηρητικά και ακολούθησε χειρουργική σύ-γκλειση. Ο ενδοκρινολογικός έλεγχος, ο έλεγχος ανοσοσφαιρινών και συγγενών λοιμώξεων, ο υπε-ρ η χ ο γ ρ α φ ι κ ό ς έ λ ε γ χ ο ς ν ε φ ρ ώ ν - κ ύ σ τ η ς -ουρητήρων, καθώς και ο οφθαλμολογικός έλεγχος ήταν φυσιολογικοί. Κατά τη διάρκεια της νοση-λείας του παρουσίασε άποιο διαβήτη κεντρικού τύπου και παροδικό υποθυρεοειδισμό.

Κατά την κλινική γενετική εκτίμηση σε ηλικία 2 μηνών διαπιστώθηκαν χειλεο- και υπερωϊο-σχιστία, μεγάλα προέχοντα ώτα με ανώμαλη ελίκωση, βλε-φαρόπτωση, μικρογναθία με προς τα κάτω γωνίω-ση του στόματος, βραχύς λαιμός, ευρύς θώρακας και σχετικά μικρά χέρια και πόδια. Η ανάπτυξη του βρέφους ακολουθούσε την 90ή ΕΘ.

Ακολούθησε κυτταρογενετικός έλεγχος από καλ-λιέργεια λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος και διαπιστώθηκε ότι σε 30 μιτώσεις περιέχονται 46 χρω-μοσώματα, με σύνθεση των χρωμοσωμάτων του φύ-λου ΧΧ. Ανάλυση με ταινίες –G αποκάλυψε έλλειμμα (μονοσωμία) του βραχέος σκέλους του ενός χρωμο-σώματος 18. Ο καρυότυπος του βρέφους είναι 46,ΧΧ,del(18)(pterp11.2). Στη συνέχεια, κρίθηκε σκόπιμος ο χρωμοσωμικός έλεγχος των γονέων προ-κειμένου να διερευνηθεί εάν πρόκειται για de novo χρωμοσωμική ανωμαλία ή αν προέρχεται από γονέα. Ο πατέρας του βρέφους έχει καρυότυπο φυσιολογι-κού άρρενος 46,ΧΥ. Η μητέρα έχει μωσαϊκό δύο κυτ-ταρικών σειρών. Η πρώτη έχει τον ίδιο καρυότυπο με το βρέφος: 46,ΧΧ,del(18)(pterp11.2) σε 4 μεταφά-σεις, ενώ η δεύτερη έχει καρυότυπο 47,XX,del(18)(pterp11.2)+del(18)(qterp11.1) σε 56 μεταφάσεις με αναλογία των δύο κυτταρικών σειρών 7% και 93% αντιστοίχως. Με δεδομένα τα ευρήματα αυτά συστή-θηκε χρωμοσωμικός έλεγχος στο άλλο παιδί της οι-κογένειας, στους συγγενείς πρώτου βαθμού της μη-τέρας και προγεννητικός χρωμοσωμικός έλεγχος σε κάθε επόμενη κύηση της μητέρας.

ΣυζήτησηΗ μονοσωμία 18p αποτελεί μια από τις πιο συ-

χνές δομικές αυτοσωματικές ανωμαλίες μετά τα σύνδρομα Cri du chat και το σύνδρομο Wolf-Hirschhorn και απαντάται σε συχνότητα 1:50.000 γεννήσεις με αναλογία θηλέων/άρρενα 3/2 (1,2).


Εικόνα 1. Η ασθενής σε ηλικία 2 μηνών. Εικόνα 2. Η ασθενής σε ηλικία 5 μηνών.

218


Έχει υπολογιστεί ότι στα 2/3 των περιπτώσεων πρόκειται για de novo απώλεια του 18p, ενώ στις υπόλοιπες περιπτώσεις η απώλεια οφείλεται σε οικογενή μετάθεση, αναστροφή ή απευθείας μετα-βίβαση από τον γονέα (2). Η οικογενής μεταβίβα-ση της μερικής μονοσωμίας 18p είναι ιδιαίτερα σπάνια και συνολικά έχουν καταγραφεί παγκοσμί-ως 6 περιπτώσεις (2,3).

Στη μονοσωμία του 18p το φάσμα των κλινικών εκδηλώσεων ποικίλλει σημαντικά και ενδέχεται να μην είναι τυπικό αμέσως μετά τη γέννηση, αλλά να ολοκληρώνεται σταδιακά ακόμα και μέχρι την ηλικία των 3 ετών (1,2). Η ετερογένεια των κλινικών εκδη-λώσεων εξηγείται από το γεγονός ότι οι περισσότε-ρες από τις πλήρεις μονοσωμίες 18p αφορούν σε ολόκληρο το βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 18. Εντούτοις, ακόμα και στις μερικές μονοσωμίες 18p, οι οποίες είναι αποτέλεσμα συνήθως μη ισοζυγισμέ-νης μετάθεσης, ο φαινότυπος ενδεχομένως επηρεά-ζεται από τη σύγχρονη ύπαρξη τρισωμίας (4).

Στο 70% των νεογνών με μονοσωμία 18p τα σω-ματομετρικά στοιχεία είναι εντός των φυσιολογικών εκατοστιαίων θέσεων, αλλά μετά τη νεογνική ηλικία η υπολειπόμενη ανάπτυξη και το κοντό ανάστημα απαντά στο 85% των πασχόντων. Τα κυριότερα γνω-ρίσματα του συνδρόμου είναι η ολοπροσεγκεφαλία, οι σχιστίες, το στρογγυλό πρόσωπο με βραχύ φίλ-τρο, η βλεφαρόπτωση, ο υπερτελορισμός, ο βραχύς αυχένας και το αυχενικό πτερύγιο, η δυσπλασία ώτων, η μικρογναθία κ.ά. (4). Συχνές είναι και οι εν-δοκρινολογικές διαταραχές όπως η ανεπάρκεια της GH. Επίσης, αναφέρεται IgA ανεπάρκεια, τόσο σε μονοσωμία 18p, όπως και σε περιπτώσεις με δακτυ-λιοειδές χρωμόσωμα 18, που εξ ορισμού έχει έλλει-ψη τμήματος του βραχέος και του μακρού σκέλους. Η ίδια ανεπάρκεια IgA παρατηρείται επίσης σε έλ-λειμμα 18q, ενώ δεν έχει βρεθεί γονίδιο για την ανο-σοσφαιρίνη στο χρωμόσωμα 18 (5).

Το βραχύ ανάστημα είναι συχνό σε ασθενείς με μονοσωμία 18p και θεωρείται ότι οφείλεται εν μέρει σε ανεπάρκεια της GH. Ωστόσο, βάσει του δεδομέ-νου ότι μόνο σε 7 περιπτώσεις μονοσωμίας 18p έχει αναφερθεί υποφυσιακή ανεπάρκεια, τίθεται η υπό-θεση ύπαρξης κάποιου άλλου παράγοντα στο χρω-μόσωμα 18 που να σχετίζεται με το χαμηλό ανάστη-μα (6). Οι Portnoï et al. μελέτησαν με μοριακή κυτ-ταρογενετική τεχνική FISH τρεις ασθενείς με έλ-λειμμα 18p και θεωρούν ότι υπάρχει μια κριτική περιοχή για την ανεπάρκεια της GH στο βραχύ σκέ-λος του χρωμοσώματος 18 και ειδικότερα μεταξύ των περιοχών 18p11.23 και 18pter. Στο χρωμοσωμι-κό αυτό τμήμα και συγκεκριμένα στην 18p11.32 πε-ριοχή, εδράζεται το γονίδιο για το υποφυσιακό πο-

λυπεπτίδιο ενεργοποίησης της αδενυλοκυκλάσης (PACAP) που ανήκει στην ίδια υπεροικογένεια ρυθ-μιστικών νευροπεπτιδίων με την εκλυτική ορμόνη της GH (6).

Όσον αφορά στην ολοπροσεγκεφαλία, τα γονίδια TGIF και HPE4, δύο από τα γονίδια με τα οποία έχει συσχετιστεί, βρίσκονται στην 18p11.3 περιοχή του χρωμοσώματος 18 (6). Ωστόσο, η παρουσία ολοπρο-σεγκεφαλίας μόνο στο 10% των ασθενών με μονο-σωμία 18p αφήνει να εννοηθεί ότι διαταραχές σε αυτά τα γονίδια δεν αρκούν για την εμφάνισή της.

Στο 100% των ασθενών με μονοσωμία 18p πα-ρατηρείται νοητική υστέρηση που συνηθέστερα είναι ελαφρά έως ήπια, αλλά σε συνδυασμό με την έντονη βραδυκινησία οδηγεί σε σοβαρή αναπηρία (2). Αναλυτικότερα, το νοητικό πηλίκο κυμαίνεται από 25 έως 75, αλλά στους περισσότερους ασθε-νείς υπολογίζεται στο 50, χωρίς να αποκλείεται και η πιθανότητα φυσιολογικής ή έστω οριακής νοη-μοσύνης (1). Η υστέρηση στην λεκτική ανάπτυξη εξάλλου, είναι συχνά πιο σοβαρή από την καθ’ εαυ-τή νοητική υστέρηση (2). Η υποτονία αποτελεί επίσης μέρος του συνδρόμου (1). Η εμφάνιση δυ-στονίας σε μερικούς ασθενείς με έλλειμμα 18p μπορεί εν μέρει να ερμηνευθεί με την απώλεια του γονιδιακού τόπου DYT7. Όπως διαπιστώθηκε με τη χρήση 14 DNA ανιχνευτών, η περιοχή αυτή εκτείνεται μεταξύ του τελομεριδίου του 18p και του DNA ανιχνευτή D18S1104 (7).

Στην ασθενή που περιγράφουμε με σημείο θραύ-σης στο 18p11.2, παρατηρήθηκε πως έφερε αρκετά από τα χαρακτηριστικά που ανήκουν στον φαινότυπο της μονοσωμίας 18p. Η υποπλασία του μεσολοβίου σε συνδυασμό με την υπερωιοσχιστία και τον παρο-δικό υποθυρεοειδισμό μπορεί να θεωρηθεί ότι συνι-στούν ήπια μορφής ολοπροσεγκεφαλία, χαρακτηρι-στικό που, όπως αναφέρθηκε, απαντά στο 10% των πασχόντων. Ο Πίνακας 1 (τροποποίηση του Πίνακα του Brenk) συνοψίζει τα ευρήματα στην ασθενή μας σε αντιπαραβολή με όσα ανήκουν στις κλινικές εκδη-λώσεις της μονοσωμίας 18p. Το ιδιαίτερο ενδιαφέρον της περίπτωσης που περιγράφεται είναι ότι πρόκει-ται για κληρονομική μεταβίβαση της μονοσωμίας 18p από τη μητέρα, η οποία φέρει μωσαϊκισμό δύο κυττα-ρικών σειρών. Μία κυτταρική σειρά έχει 46 χρωμοσώ-ματα με μονοσωμία του βραχέος σκέλους του ενός χρωμοσώματος 18, δηλαδή ταυτόσημη χρωμοσωμική ανωμαλία με του παιδιού. Η δεύτερη κυτταρική σει-ρά έχει 47 χρωμοσώματα με μονοσωμία του βραχέος σκέλους του ενός χρωμοσώματος 18 και ένα επιπλέ-ον χρωμοσωμικό τμήμα που αποτελεί το βραχύ σκέ-λος του χρωμοσώματος 18. Παρόμοια οικογένεια δεν έχει περιγραφεί μέχρι σήμερα στη βιβλιογραφία. Οι

Γ. Κουράκης και συν.

219


περισσότερες από τις 6 καταγεγραμμένες περιπτώ-σεις κληρονομικής μονοσωμίας 18p αφορούν σε ισο-ζυγισμένη μετάθεση. Σημειώνεται ότι και στις 6 αυ-τές οικογένειες η έλλειψη 18p ήταν μόνο μητρικής προέλευσης, σε αντίθεση με τις de novo ελλείψεις όπου η πατρική και η μητρική προέλευση είναι ίση (3,6). Τα προσβεβλημένα άτομα της καθεμίας από τις 6 αυτές οικογένειες διέφεραν ως προς τον φαινότυπο ή το νοητικό πηλίκο, παρά το ότι μοιράζονταν παρό-μοια χρωμοσωμική ανωμαλία (3). Στην περίπτωσή μας, η μητέρα της ασθενούς είχε απολύτως φυσιολο-γικό φαινότυπο.

Τελευταία εφαρμόζεται η μοριακή καρυοτυπι-κή ανάλυση ως μια εξαιρετικά χρήσιμη μέθοδος για τη μελέτη της συσχέτισης του γονοτύπου με τον φαινότυπο και είναι εφικτός ο προσδιορισμός των ελλειμμάτων του γονιδιώματος με τη χρήση ειδι-κών ανιχνευτών (probes) σε συνδυασμό με την κυτταρογενετική μοριακή ανάλυση FISH (4). Στη

μελέτη των Shaub et al., σε σύνολο 25 ατόμων με έλλειμμα 18p, διαπιστώθηκε ότι το σημείο θραύ-σης εντοπίζεται στην περι-κεντρομερική περιοχή του 18p στο 72% των περιπτώσεων και η εύθραυ-στη περιοχή ανιχνεύθηκε στο 18p11.1 (8). Επιπλέ-ον, το διάστημα μεταξύ 18p11.1 και 18p11.21 ενδέ-χεται να είναι κριτικής σημασίας για τη νοητική υστέρηση (2).

Στην ασθενή μας, η παρουσία πολλαπλών συγγε-νών ανωμαλιών σε συνδυασμό με την υποπλασία του μεσολοβίου οδήγησε ήδη στη νεογνική περίοδο στον χρωμοσωμικό έλεγχο και στη διάγνωση. Η έγκαιρη διάγνωση του συνδρόμου έδωσε τη δυνατότητα για προγραμματισμό της κλινικής και εργαστηριακής παρακολούθησης, καθώς και για έναρξη εργοθερα-πείας και αργότερα λογοθεραπείας ώστε να αντιμε-τωπιστούν κατά το δυνατό τα προβλήματα κινητικό-τητας και λόγου. Τέλος, μετά τον έλεγχο των γονέων και τη διαπίστωση του ελλείμματος 18p στη μητέρα,


Πίνακας 1. Κλινικές εκδηλώσεις της μονοσωμίας 18p και τα ευρήματα στην περιγραφόμενη περίπτωση

Χαρακτηριστικά σε ασθενή Συχνότητα χαρακτηριστικού Περιγραφόμενη περίπτωση με μονοσωμία 18p στη μονοσωμία 18p

Ανθρωπομετρικά στοιχεία Υπολειπόμενη ανάπτυξη μετά τη γέννηση 85% Φυσιολογικές μετρήσεις κατά τη γέννηση >70% + βάσει της ηλικίας κυήσεως (27 w)Μικροκεφαλία 29% + Δυσμορφίες Δυσπλασία εγκεφάλου +Συγγενής καρδιοπάθεια 10% +Δυσπλασία νεφρών 3% Υποπλασία/ δυσπλασία γεννητικών οργάνων 18% Βουβωνοκήλη 7% Λοιπές ανωμαλίες Νοητική υστέρηση 100% Συγγενές εξάρθρημα ισχίου 10% Ανωμαλίες οδόντων 29% Κρανιοπροσωπικές ανωμαλίες Βραχυκεφαλία 14% Προέχον μέτωπο 21% +Στρογγυλό πρόσωπο 50% +Επίκανθος 40% Βλεφαρόπτωση 38% +Προς τα κάτω φορά γωνιών στόματος 57% +Υπερτελορισμός/ τηλέκανθος 41% Μικρογναθία 35% +Δυσπλαστικά ώτα 53% + Ανωμαλίες αυχένα και κορμού Βραχύς αυχένας 42% +Αυχενικό πτερύγιο 25% Κλινοδακτυλία 21% Φαρδιά και βραχέα πέλματα και παλάμες 21% Συνδακτυλία, π.χ. δευτέρου-τρίτου δακτύλου 13%

220


η οικογένειά της και ιδιαίτερα οι α΄ βαθμού συγγενείς προγραμματίζεται να ελεγχθούν ώστε να τύχουν της κατάλληλης γενετικής συμβουλευτικής.

Βιβλιογραφία 1. Turleau C. Monosomy 18p. Orphanet J Rare Dis 2008;3:4. 2. Wester U, Bondenson ML, Edeby C, Annerén G. Clinical

and molecular characterization of individuals with 18p deletion: A genotype-phenotype correlation. Am J Med Genet 2006;140A(11):1164-1171.

3. Maranda B, Lemieux N, Lemyre E. Familiar deletion 18p syndrome: case report. BMC Med Genet 2006;7:60-66.

4. Brenk CH, Prott EC, Trost D, Hoischen A, Walldorf C, Randlwimmer B et al. Towards mapping phenotypical

traits in 18p- syndrome by array-based comparative genomic hybridisation and fluorescent in situ hybridisation. Eur J Hum Genet 2007;34-44.

5. Lomenick JP, Smith WJ, Rose SR. Autoimmune thyroiditis in 18q deletion syndrome. J Ped 2005;147(4):541-543.

6. Portnoï MF, Gruchy N, Marline S, Finkel L, Denoyelle F, Dubourg C et al. Midline defects in deletion 18p syndrome: clinical and molecular characterization of three patients. Clin Dysmorphol 2007;16(4):247-252.

7. Klein C, Page CE, LeWitt P, Gordon MF, de Leon D, Awaad Y et al. Genetic analysis of three patients with an 18p-syndrome and dystonia. Neurology 1999;52:649-651.

8. Schaub RL, Reveles XT, Baillargeon J, Leach RJ, Cody JD. Molecular characterization of 18p deletions: evidence for a breakpoint cluster. Genet Med 2002;4(1):15-19.

Γ. Κουράκης και συν.

221


Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής Πανεπιστημίου Αθηνών, Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία», Αθήνα

Αλληλογραφία:Σοφία Κίτσιου- Τζέλη[email protected]Εργαστήριο Ιατρικής Γενετικής Πανεπιστημίου Αθηνών,Νοσοκομείο Παίδων «Αγία Σοφία»Θηβών και Λεβαδείας, 115 27, Αθήνα

Medical Genetics Laboratory, Kapodistrian University of Athens, “Aghia Sophia” Children’s Hospital, Athens

Correspondence:Sophia Kitsiou - [email protected] Genetics Laboratory, Kapodistrian University of Athens, “Aghia Sophia” Children’s Hospital, Thivon and Levadias, 115 27, Athens

Μωσαϊκισμός τρισωμίας 18 σε βρέφος με μικρωτία, πάρεση προσωπικού και συγγενή καρδιοπάθεια

Ε. Λεζέ, Ε. Γιαννάτου, Α. Κατάνα, Α. Κολιαλέξη, Α. Μαύρου, Ε. Καναβάκης, Σ. Κίτσιου - Τζέλη

Περίληψη: Η τρισωμία 18 αποτελεί, μετά το σύνδρομο Down, την πιο συχνή μορφή ανευπλοειδισμού αυτοσωματικών χρωμοσωμάτων στον άνθρωπο και χαρακτηρίζεται από σοβαρές συγγενείς ανωμαλίες και νοητική υστέρηση. Στην περίπτωση του μωσαϊκισμού τρισωμίας 18, το φάσμα των κλινικών χαρακτη-ριστικών ποικίλλει από παθολογικό έως και σχεδόν φυσιολογικό, όπως συμβαίνει σε κάθε μωσαϊκισμό χρωμοσωμικής ανωμαλίας. Περιγράφεται η περίπτωση θήλεος βρέφους που παραπέμφθηκε σε ηλικία 9 μηνών και είχε ετερόπλευρη σοβαρή μικρωτία, απλασία έξω ακουστικού πόρου και μαστοειδούς απόφυ-σης, πάρεση προσωπικού και μεσοκοιλιακή επικοινωνία τύπου εισόδου με πνευμονική υπέρταση. Ο χρω-μοσωμικός έλεγχος έδειξε ότι πρόκειται για μωσαϊκισμό τρισωμίας 18 [46,XX/47,XX+18] σε αναλογία 52% και 48% αντιστοίχως. Η μικρωτία παρατηρείται σε συχνότητα που κυμαίνεται από 1,46-3,79/10.000 γεν-νήσεις στον γενικό πληθυσμό, ενώ ο συνδυασμός τρισωμίας 18 με μικρωτία/ανωτία αναφέρεται σε σπά-νια περιστατικά στη διεθνή βιβλιογραφία.

Λέξεις κλειδιά: Τρισωμία 18, μωσαϊκισμός, μικρωτία, ανωτία.

Trisomy 18 with mosaicism in an infant with microtia, facial palsy and congenital cardiac disease

E. Leze, E. Giannatou, A. Katana, A. Kolialexi, A Mavrou, E. Kanavakis, S. Kitsiou - Tzeli

Abstract: Trisomy 18 is the second most frequent autosomal aneuploidism in humans, after Down’s syn-drome. It causes severe congenital anomalies and mental retardation, although the phenotypic features, the clinical manifestations and prognosis vary occasionally. In cases of trisomy 18 mosaicism, the spectrum of clinical characteristics extends from pathological to almost normal, as in every chromosomal mosaicism. The case reported is of a 9 month old female infant referred to the Genetics Department for evaluation because of unilateral severe microtia, aplasia of the mastoid, hemifacial palsy and inlet type intraventricu-lar defect with pulmonary hypertension. Chromosomal investigation revealed a mosaic trisomy 18 [46,XX/47,XX+18] in a proportion of 52% and 48% respectively. Microtia/anotia is present in 1.46-3.79/ 10,000 live births in the general population while the combination of microtia/anotia with trisomy 18 has been reported in very few cases in the relevant bibliography.

Key words: Trisomy 18, mosaicism, microtia, anotia.


ΣυντομογραφίεςΕΘ Εκατοστιαία θέσηLA Left AtriumRA Right AtriumRPA Right Pulmonary ArteryLPA Left Pulmonary ArteryFISH Fluorescent In Situ Hybridization VCFS Velo-Cardio-Facial SyndromeΝΟΚ Νεφρών-Ουρητήρων-Κύστεως

ΕισαγωγήΗ τρισωμία 18 περιγράφηκε για πρώτη φορά

από τον Edwards το 1960 και αποτελεί, μετά το σύνδρομο Down, τη δεύτερη συχνότερη (1:3.000 - 1:8.000 νεογνά) ανευπλοειδία αυτοσωματικών χρωμοσωμάτων στον άνθρωπο (1). Το μωσαϊκό τρισωμίας 18 αποτελεί το 5% του συνόλου των

περιπτώσεων με τρισωμία 18 και το κλινικό φά-σμα ποικίλλει σημαντικά (2). Δυσπλασίες ώτων περιλαμβάνονται στο κλινικό φάσμα της τρισω-μίας 18, συνήθως με τη μορφή ελαφρών μορφο-λογικών ιδιομορφιών από το έξω ους και συνη-θέστερα από το μέσο και έσω ους. Σοβαρή μι-κρωτία με ατρησία του έξω ακουστικού πόρου, έως σήμερα, έχει καταγραφεί συνολικά μόνο σε 10 μεμονωμένες περιπτώσεις εμβρύων και νεο-γνών με τρισωμία 18 (1,3-8). Σε ανασκόπηση 16 βιβλιογραφικών αναφορών με ιστοπαθολογικές αλλοιώσεις του κροταφικού οστού σε ασθενείς με τρισωμία 18, σε 6 διαπιστώθηκε ατρησία του έξω ακουστικού πόρου (8). Τρισωμία 18 διαπι-στώθηκε σε 4 από 41 περιπτώσεις με ετερόπλευ-ρη μικρωτία που ελέγχθηκαν χρωμοσωμικά (4).

222


Η μικρωτία/ανωτία παρατηρείται σε συχνότητα που κυμαίνεται από 1,46-3,79/10.000 γεννήσεις στον γενι-κό πληθυσμό (3,4,9). Ο συνδυασμός τρισωμίας 18 με μικρωτία/ανωτία αναφέρεται σε σπάνια περιστατικά στη διεθνή βιβλιογραφία (1,3-8). Στο 85-95% η εντό-πιση είναι ετερόπλευρη και αφορά συνήθως στο δεξί ους (4,9,10), στο 96,1% συνδυάζεται με κώφωση αγω-γής, ενώ 9% με νευροαισθητήρια κώφωση· στο 59,2% η κώφωση είναι μετρίου βαθμού (41-55 db) και σοβα-ρή (71-90 db) στο 21,1% (10). Με χρωμοσωμικές ανωμαλίες συνδυάζεται σε ποσοστό 8-13% (4,9).

Περιγραφή περίπτωσηςΘήλυ βρέφος ηλικίας 9 μηνών, παραπέμφθηκε

για γενετική εκτίμηση λόγω μικρωτίας και άλλων συγγενών ανωμαλιών. Επρόκειτο για το δεύτερο παι-δί φαινοτυπικά υγιών γονέων. Η μητέρα είναι αλλο-δαπή, ηλικίας 33 ετών και ο πατέρας Έλληνας, 61 ετών. Η μητέρα κατά το 1ο τρίμηνο της κύησης λάμ-βανε ημερησίως ένα δισκίο συμπληρώματος πολυβι-ταμινών (Centrum®) στη συνιστώμενη δόση των 750 μg βιταμίνης Α (2500 IU). Η υπερηχογραφική παρα-κολούθηση του εμβρύου αναφέρεται φυσιολογική. Το βρέφος γεννήθηκε με φυσιολογικό τοκετό την 39η εβδομάδα κύησης, με βάρος γέννησης 2840 gr (3η ΕΘ), περίμετρο κεφαλής 34 cm (50ή ΕΘ) και μήκος σώματος 50 cm (50ή ΕΘ). Αμέσως μετά τη γέννηση διαπιστώθηκε σοβαρή δυσπλασία αριστερού ωτός, πάρεση δεξιού προσωπικού νεύρου με πτώση της γωνίας του στόματος, και κατά την ακρόαση, φύσημα Ι-ΙΙ/VI κατά το 4ο με 5ο μεσοπλεύριο διάστημα αρι-στερά. Κατά την παραμονή του νεογνού στο νεογνο-λογικό τμήμα, ο απεικονιστικός καρδιολογικός έλεγ-χος έδειξε ευρεία μεσοκοιλιακή επικοινωνία, τύπου εισόδου (inlet), διαμέτρου 5,2-5,4 mm με αμφίδρομη ροή και εξίσωση των πιέσεων των δυο κοιλιών. Δια-πιστώθηκε, επίσης, δευτερογενής μεσοκολπική επι-κοινωνία διαμέτρου 3,9 mm με περιοριστική ροή LA→RA και αρχόμενη επιπέδωση του μεσοκολπικού διαφράγματος. Η δεξιά κοιλία ήταν υπερτροφική με φυσιολογική συσταλτικότητα, ο σύστοιχος κόλπος ήταν σημαντικά διατεταμένος, όπως και το στέλεχος της πνευμονικής με RPA 6,8 mm, LPA 7 mm και αντί-στοιχες ταχύτητες ροής 1,76 m/sec και 2,33 m/sec. Επιπλέον, ο καρδιολογικός υπερηχογραφικός έλεγ-χος έδειξε 1+/4+ ανεπάρκεια της τριγλώχινας με υπολειπόμενη συστολική πίεση στη δεξιά κοιλία 69,2 mmHg (πνευμονική υπέρταση). Τέλος, η συσταλτι-κότητα της αριστερής κοιλίας ήταν φυσιολογική, ο ισθμός ελεύθερος και ανοιχτό το ωοειδές τρήμα. Λό-γω των καρδιολογικών ευρημάτων και της πνευμονι-κής υπέρτασης, το βρέφος διεκομίσθη σε Καρδιοχει-ρουργική Κλινική όπου και υπεβλήθη σε ηλικία 2

μηνών, σε ανακουφιστική περίδεση της πνευμονικής με τηλεμετρική συσκευή flowatch με peak –d-gr 100 mmHg και απολίνωση του μετρίου μεγέθους αρτηρι-ακού πόρου. Μετεγχειρητικά, παρουσίασε υποτρο-πιάζουσες λοιμώξεις του αναπνευστικού και σηψαι-μία από Enterococcus για τα οποία ετέθη σε αντιβίωση ενδοφλεβίως και ακολούθως σε χημειοπροφύλαξη για ενδοκαρδίτιδα, καθώς και αγωγή με διγοξίνη, φουροσεμίδη, σπειρονολακτόνη και καπτοπρίλη. Το βρέφος έκτοτε ήταν υπό τακτική καρδιοχειρουργική παρακολούθηση.

Η CT εγκεφάλου, που διενεργήθηκε κυρίως για τον καθορισμό των ανατομικών δομών του αριστερού έσω και μέσου ωτός, απεικόνισε απουσία του αριστε-ρού έξω ακουστικού πόρου, με συνοδό υποπλασία της αριστερής μαστοειδούς απόφυσης, ελαττωμένη πνευμάτωση, πιθανή υποπλασία της ακουστικής αλύσου συστοίχως και φυσιολογικό λιθοειδές. Η ανα-τομία του εγκεφάλου ήταν φυσιολογική. Η οφθαλμο-λογική εξέταση και η βυθοσκόπηση ήταν φυσιολογι-κές. Ο υπερηχογραφικός έλεγχος του ουροποιητικού συστήματος απεικόνισε μικρού βαθμού διάταση του πυελοκαλυκικού συστήματος άμφω.

Σε ηλικία 9 μηνών, παραπέμφθηκε για γενετικό έλεγχο προκειμένου να ελεγχθεί ο συνδυασμός μι-κρωτίας και συγγενούς καρδιοπάθειας (Εικόνες 1 και 2). Κατά την εξέταση διαπιστώθηκε πάρεση του δεξι-ού προσωπικού νεύρου, σοβαρά δυσπλαστικό και υποπλαστικό αριστερό έξω ους (ωτικό πτερύγιο, λοβίο) χωρίς βοθρία, προσεκβολές ή άλλες ανωμα-λίες. Υπήρχε επίσης πλαγιοκεφαλία, υπερτρίχωση, συνοφρύωση και προπέτεια της ξιφοειδούς απόφυ-σης και τα σωματομετρικά στοιχεία της ασθενούς αντιστοιχούσαν στην 3η ΕΘ. Συνεστήθη εξέταση καρυοτύπου για τον αποκλεισμό χρωμοσωμικής ανωμαλίας και μοριακή κυτταρογενετική ανάλυση

Ε. Λεζέ και συν.

Εικόνα 1. Η ασθενής σε ηλικία 9 μηνών. Διακρίνεται η πάρεση προσωπικού νεύρου και η μικρωτία αριστερά.

223


FISH για αποκλεισμό συνδρόμου Di George/VCFS. Η εξέταση των χρωμοσωμάτων σε 100 μιτώσεις έδειξε μωσαϊκισμό τρισωμίας 18 [46,ΧΧ/47XX+18] σε ανα-λογία 52% και 48% αντιστοίχως. Η μοριακή ανάλυση FISH για σύνδρομο Di George/VCFS ήταν αρνητική.

Σε επανεξέταση του βρέφους σε ηλικία 12 μη-νών, ορισμένα μορφολογικά χαρακτηριστικά, όπως η συνοφρύωση και η πλαγιοκεφαλία, είχαν βελτιω-θεί και η ψυχοκινητική του εξέλιξη ήταν σχετικά ομαλή (λέει «μαμά», «μπαμπά», κατανοεί απλές εντολές, κάθεται χωρίς υποστήριξη και άρχισε να βαδίζει).

ΣυζήτησηΤο μωσαϊκό τρισωμίας 18 αποτελεί το 5% του

συνόλου των περιπτώσεων με τρισωμία 18 (2). Επι-πρόσθετα, η μικρωτία παρατηρείται σε συχνότητα που κυμαίνεται από 1,46-3,79/10.000 γεννήσεις στον γενικό πληθυσμό, ενώ ο συνδυασμός τρισωμίας 18 με μικρωτία/ανωτία αναφέρεται σε σπάνια περιστα-τικά στη διεθνή βιβλιογραφία (1-8).

Ένας αριθμός μωσαϊκισμών τρισωμίας 18 προκύ-πτει από συλλήψεις με ελεύθερη και καθολική τρι-σωμία 18, που στη συνέχεια της κύησης, μεταπί-πτουν σε μωσαϊκισμό λόγω μεταζυγωτικής απώλει-ας του επιπλέον χρωμοσώματος μέσω του μηχανι-σμού της τρισωμικής διάσωσης (trisomic rescue) (2). Τα κλινικά χαρακτηριστικά των ατόμων με μωσαϊκι-σμό τρισωμίας 18 ποικίλλουν, από τον χαρακτηρι-στικό φαινότυπο τρισωμίας 18 έως πλήρη σχεδόν απουσία δυσμορφιών και ικανοποιητική νοημοσύνη (2). Όπως ισχύει για όλους τους χρωμοσωμικούς μωσαϊκισμούς, δεν έχει διαπιστωθεί συσχέτιση των κλινικών ευρημάτων και του νοητικού πηλίκου με

το ποσοστό των κυττάρων με τρισωμία 18 στο περι-φερικό αίμα ή στους ινοβλάστες του δέρματος. Κατ’ επέκταση, στην περίπτωσή μας, καθίσταται δυσχε-ρής η πρόγνωση, αν και θεωρείται καλύτερη εφόσον υπερέχει η φυσιολογική σειρά. Η επιβίωση στον μωσαϊκισμό τρισωμίας 18 είναι σαφώς καλύτερη απ’ ό,τι στην αμιγή τρισωμία 18 και ενίοτε, η διάγνωση τίθεται στην ενηλικίωση στα πλαίσια ελέγχου, π.χ. καθ’ έξιν αποβολών, υπογονιμότητας, χαμηλού ανα-στήματος, καθυστέρησης της ανάπτυξης (2).

Στα συχνότερα κλινικά ευρήματα μωσαϊκισμού τρισωμίας 18 ανήκουν η νεογνική υποτονία, υψηλή υπερώα, μικροκεφαλία, βραχυδακτυλία, μεσοκοιλι-ακή επικοινωνία, κλινοδακτυλία 5ου δακτύλου, ενώ λιγότερο συχνά αναφέρεται η ασυμμετρία προσώ-που, ευρύ ριζορρίνιο, διαταραχές οδόντων, δυσπλα-σία νεφρών και γεννητικών οργάνων (κρυψορχία, μικρό πέος) (2). Στις ενδοκρινολογικές διαταραχές περιλαμβάνονται η αμηνόρροια, καθυστέρηση ήβης και πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια (2). Σοβαρή δυ-σπλασία από τα ώτα αναφέρεται σε ποσοστό 25% και χαμηλή πρόσφυση ώτων διαπιστώνεται στο 33% των περιπτώσεων (2).

Στην ασθενή που περιγράφεται, κλινικά ευρήμα-τα συμβατά με τρισωμία 18 ήταν η συγγενής καρδι-οπάθεια, η ήπια ψυχοκινητική καθυστέρηση και υπολειπόμενη ανάπτυξη, και η μικρωτία στο αρι-στερό ους με συνοδό συγγενή κώφωση.

Με τον όρο μικρωτία περιγράφεται η ύπαρξη ιδαίτερα δυσπλαστικού ή/και υποπλαστικού πτε-ρυγίου του ωτός μικροτέρου σε μέγεθος, που συ-νοδεύεται από απουσία ή στένωση του έξω ακου-στικού πόρου, ενώ ως ανωτία ορίζεται η πλήρης απουσία των ανωτέρω δομών του έξω ωτός καθώς και του ακουστικού πόρου (3,4,9). Η παρουσία μι-κρωτίας χρήζει άμεσου ακουολογικού ελέγχου, αφού τα παιδιά με ετερόπλευρη μικρωτία εμφανί-ζουν σύστοιχα κώφωση αγωγής και ενίοτε νευροαι-σθητήρια κώφωση στο «υγιές» ους (10). Μεταξύ νεογνών χωρίς χρωμοσωμικές ανωμαλίες, η συχνό-τητα της μικρωτίας/ανωτίας ανέρχεται σε 2,16/10.000 (9). Στη μελέτη των Forester & Merz (4), η ανωτία συνιστούσε το 8,6% του συνόλου των περιπτώσεων, η μικρωτία το 90,8%, στο 0,8% συ-νυπήρχε μικρωτία με ανωτία, ενώ στο σύνολο των περιπτώσεων, οι βλάβες ήταν ετερόπλευρες στο 79,8%. Ο κίνδυνος μικρωτίας/ανωτίας ποικίλλει σημαντικά βάσει των παραπάνω και άλλων μελε-τών, ανάλογα με την ηλικία/εθνικότητα/φυλή της μητέρας, τη γεωγραφία, το φύλο του βρέφους και το βάρος γέννησης (4,9).

Ανωτία/μικρωτία απαντάται στα σύνδρομα Goldenhar, Treacher-Collins, Miller, CHARGE, Di

Τρισωμία 18 με μικρωτία

Εικόνα 2. Η ασθενής σε ηλικία 9 μηνών. Διακρίνεται το υποπλα-στικό και δυσπλαστικό πτερύγιο του αριστερού ωτός και η προ-πέτεια της ξιφοειδούς απόφυσης μετά την καρδιοχειρουργική επέμβαση.

224


George, ακροπροσωπική δυσόστωση Nager κ.ά. (11). Επιπλέον, αναφέρεται σε παιδιά διαβητικών και αλ-κοολικών μητέρων, καθώς και σε συνδυασμό με λή-ψη τερατογόνων (ρετινοϊκό οξύ, θαλιδομίδη) κατά την κύηση.

Στο πλαίσιο της διαφορικής διάγνωσης στην ασθενή μας, η απουσία κολοβωμάτων του κάτω βλεφάρου και υποπλαστικού ή τριφαλαγγικού αντίχειρα ή κερκιδοωλένιας συνόστωσης, απέ-κλεισαν το σύνδρομο Nager. Η αρνητική για κο-λοβώματα χοριοειδούς/αμφιβληστροειδούς βυ-θοσκόπηση, οι φυσιολογικές χοάνες, η απουσία ανωμαλιών εκ των γεννητικών οργάνων, απομά-κρυναν από το σύνδρομο CHARGE. Στο Treacher-Collins οι ωτικές ανωμαλίες είναι αμφοτερόπλευ-ρες και συνδυάζονται με έντονη υποπλασία άνω και κάτω γνάθου, ευρήματα που απουσιάζαν στην περίπτωση που περιγράφεται. Στο σύνδρομο Goldenhar (oculo-auriculo-vertebral syndrome) συνυπάρχουν ανωμαλίες σκελετικές (ημισπόν-δυλοι, ανωμαλίες πλευρών και κερκίδας), αγενε-σία μεσολοβίου, υδροκέφαλος, Arnold-Chiari, κυστεοουρητηρική παλινδρόμηση ή πολυκυστι-κοί νεφροί, διπλός ουρητήρας, χαρακτηριστικές προωτιαίες προσεκβολές, τα οποία δεν διαπι-στώθηκαν στην ασθενή μας. Η μοριακή κυτταρο-γενετική μελέτη FISH εξάλλου, απέκλεισε την πιθανότητα συνδρόμου Di George, στο οποίο εκτός της συγγενούς καρδιοπάθειας και των άλ-λων βλαβών, περιλαμβάνονται και ανωμαλίες ώτων. Τέλος, δεν θεωρήθηκε ότι η μικρωτία ήταν συνέπεια της ημερήσιας λήψης 750 μg (2500 IU) βιταμίνης Α από τη μητέρα, αφού η δόση αυτή δεν ασκεί την τερατογόνο επίδραση που έχουν μεγαλύτερες δόσεις (12).

Η αντιμετώπιση παιδιών με χρωμοσωμικές ανω-μαλίες και ιδιαίτερα αυτών που συνδυάζονται με σοβαρές συγγενείς δυσπλασίες, όπως στην περί-πτωση της ασθενούς μας, απαιτεί τη συνεργασία πολλών παιδιατρικών υποειδικοτήτων. Η παροχή γενετικής συμβουλευτικής αλλά και η ψυχολογική

υποστήριξη στους ασθενείς και στις οικογένειές τους είναι καθοριστικής σημασίας.

Βιβλιογραφία 1. Lin HY, Lin SP, Chen YJ, Hung HY, Kao HA, Hsu CH, et al.

Clinical characteristics and survival of trisomy 18 in a medical center in Taipei 1988-2004. Am J Med Genet 2006;140(9):945-951.

2. Tucker ME, Garringer HJ, Weaver DD. Phenotypic spectrum of mosaic trisomy 18: Two new patients, a literature review, and counseling issues. Am J Med Genet 2007;143A:505-517.

3. Mastroiacovo P, Corchia C, Botto LD, Lanni R, Zampino G, Fusco D. Epidemiology and genetics of microtia-anotia: a registry based study on over one million births. J Med Genet 1995;32:453-457.

4. Forrester MB, Merz RD. Descriptive epidemiology of anotia and microtia, Hawaii, 1986-2002. Congenit Anom (Kyoto) 2005;45(4):119-124.

5. Verloes A, Seret N, Bernier V, Gonzales M, Herens C, Koulischer L. Branchial arch anomalies in trisomy 18. Ann Genet 1991;34(1):22-24.

6. Miglets AW, Schuller D, Ruppert E, Lim DJ. Trisomy 18. A temporal bone report. Arch Otolaryngol 1975;101(7): 433-437.

7. Saito R, Jurado AB, Inokuchi I, Koide I, Tomotsu T, Mohammed MB et al. Temporal bone histopathology in trisomy 18 syndrome: a report of two cases. Acta Med Okayama 1987;41(3):125-131.

8. Tadaki T, Kamiyama R, Okamura H-O, Ohtani I. Anomalies of the auditory organ in trisomy 18 syndrome: human temporal bone histopathological study. J Laryngol Otol 2003;117:580-583.

9. Shaw GM, Suzan L, Kaidarova Z, Harris JA. Epidemio-logical characteristics of anotia and microtia in California, 1989-1997. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2004; 70(7):472-475.

10. Suutarla S, Rautio J, Ritvanen A, Ala-Mello S, Jero J, Klockars T. Microtia in Finland: comparison of characteristics in different populations. Int J Pediatr Otorhinolar 2007;71(8):1211-1217.

11. Firth HV, Hurst JA, Hall GJ. Ear anomalies In: Oxford Desk Reference, Clinical Genetics, 1st ed. New York: Oxford University Press; 2005, p.108.

12. Hendrickx AG, Peterson P, Hartmann D, Hummler H. Vitamin A teratogenicity risk assessment in the macaque retinoid model. Reprod Toxicol 2001;15(4):445-447.

Ε. Λεζέ και συν.

225


1 Παιδονευρολογική Κλινική Νοσοκομείου Παίδων Πεντέλης

2 Μικροβιολογικό Εργαστήριο Νοσοκομείου Παίδων Πεντέλης

Αλληλογραφία:Ελένη Μπαζίγου-Φωτοπούλου[email protected]Σπ. Μερκούρη 27, 116 34 Αθήνα

1 Department of Pediatric Neurology, Pendeli Children’s Hospital, Athens

2 Laboratory of Microbiology, Pendeli Children’s Hospital, Athens, Greece

Correspondence:Heleni [email protected], Sp. Merkouri St.,116 34 Athens

Πάρεση τροχιλιακού νεύρου από μυκόπλασμα της πνευμονίας

Ε. Μπαζίγου - Φωτοπούλου1, Α. Παπαβασιλείου1, Α. Βογιατζή2

Περίληψη: Περιγράφεται περίπτωση αγοριού, ηλικίας 14 ετών, με πρόσφατα εγκατεστημένα διπλωπία και ραιβόκρανο, τα οποία από τον εργαστηριακό έλεγχο αποδόθηκαν σε μεταλοιμώδη προσβολή του τροχιλιακού νεύρου από μυκόπλασμα της πνευμονίας. Η περίπτωση αυτή, απ’ όσο μπορούμε να γνωρί-ζουμε, είναι μοναδική στη βιβλιογραφία και η σπανιότητά της οφείλεται στην ασυνήθιστη εξωπνευμονική προσβολή από το μυκόπλασμα της πνευμονίας με τη συγκεκριμένη εντόπιση. Η διάγνωσή μας στηρίχτηκε βασικά στην αρχική ανεύρεση θετικών των αντισωμάτων ΙgM στο αίμα του ασθενούς, έναντι του μυκο-πλάσματος της πνευμονίας, τα οποία στη συνέχεια υποχώρησαν. Τα αρνητικά ευρήματα από τον υπόλοι-πο εργαστηριακό έλεγχο και η αποδρομή των συμπτωμάτων του ασθενούς με την κατάλληλη θεραπευτική αγωγή, αποτέλεσαν ισχυρές συμπληρωματικές ενδείξεις για πρόσφατη λοίμωξη από μυκόπλασμα της πνευμονίας και μεταλοιμώδη εντόπισή του στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα (ΚΝΣ). Η πορεία του ασθε-νούς, τους επόμενους έξι μήνες παρακολούθησής του, ήταν ομαλή.

Λέξεις κλειδιά: Μυκόπλασμα πνευμονίας, μονονευρίτιδα, τροχιλιακό νεύρο, κεντρικό νευρικό σύστημα.

Τrochlear nerve palsy associated with Mycoplasma pneumoniae infection

Η. Bazigou - Fotopoulou1, Α. Papavasiliou1, Α. Vogiatzi2

Abstract: This is a case report of a 14 year-old boy, who recently developed sudden diplopia and torticollis, which following laboratory studies were attributed to a postinfectious palsy of the tro-chlear nerve due to Mycoplasma pneumoniae. To the knowledge of the authors this case is unique in the literature, and its rarity is attributed to the unusual extra-pulmonary location of the Mycoplasma pneumoniae insult. The diagnosis was based on positive serum anti-Mycoplasma pneumoniae immuno-globulin M, that was initially detected and which subsequently disappeared. The negative findings in the remaining laboratory tests and the disappearance of the symptoms with appropriate therapy, are strong supportive evidence of recent infection and post-infectious involvement of the Central Nervous System (CNS) by Mycoplasma pneumoniae in this patient. The clinical course in the ensuing 6 months of follow-up was benign.

Key words: Mycoplasma pneumoniae infection, mononeuritis, trochlear nerve, central nervous system.


ΕισαγωγήΤο μυκόπλασμα της πνευμονίας αποτελεί

συχνό αιτιολογικό παράγοντα στις άτυπες πνευμονίες στα παιδιά, με ήπια συνήθως πο-ρεία έπειτα από κατάλληλη αντιμικροβιακή αγωγή. Η εξωπνευμονική εντόπιση, όμως, δεν είναι ιδιαίτερα συχνή, τόσο κατά τη διαδρομή της νόσου, όσο και μετά την αποθεραπεία (1).

Οι συνήθεις εξωπνευμονικές εστίες αφο-ρούν το δέρμα, το αίμα, την καρδιά, το πεπτικό σύστημα, τις αρθρώσεις και το ΚΝΣ, που απο-τελεί και τη συχνότερη εντόπιση (2,3). Οι πα-ρέσεις των κρανιακών νεύρων αποτελούν τις σπανιότερες εντοπίσεις και για τον λόγο αυτό συχνά δημιουργούν διαγνωστικό πρόβλημα, ιδίως όταν δεν έχει προηγηθεί εμφανής λοίμω-

ξη από το αναπνευστικό σύστημα. Η ανάπτυξη διαγνωστικών μεθόδων που βασίζονται σε μο-ριακές τεχνικές και η αναζήτηση αντισωμάτων στον ορό, έχουν συμβάλει σημαντικά στην ανα-γνώριση εξωπνευμονικών εντοπίσεων σε λοί-μωξη από μυκόπλασμα της πνευμονίας (2).

Περιγραφή περίπτωσηςΑγόρι ηλικίας 14 ετών προσήλθε στην κλινι-

κή μας για έλεγχο διπλωπίας στην κάτω αριστε-ρή βλεμματική θέση, η οποία είχε εγκατασταθεί από τριημέρου.

Είναι το δεύτερο παιδί της οικογένειάς του, που γεννήθηκε φυσιολογικά έπειτα από ομα-λή εγκυμοσύνη. Το ατομικό και κληρονομικό αναμνηστικό είναι ελεύθερο νοσημάτων, η δε

226


ψυχοκινητική εξέλιξη του ασθενούς αναφέρεται φυσιολογική. Η εγκατάσταση της διπλωπίας έγινε αιφνίδια και δεν συνοδευόταν από άλλα συμπτώμα-τα ή λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος τις προηγούμενες ημέρες.

Η φυσική κατάσταση του ασθενούς κατά την ει-σαγωγή ήταν άριστη. Από τη νευρολογική εξέταση διαπιστώθηκε μόνο πάρεση του αριστερού άνω λο-ξού οφθαλμικού μυός με αντιρροπιστικό ραιβόκρα-νο δεξιά. Από την οφθαλμολογική εξέταση, η βυθο-σκόπηση και η οπτική οξύτητα έδωσαν φυσιολογικά ευρήματα. Η εξέταση των υπολοίπων συστημάτων δεν έδειξε κάτι το παθολογικό.

Η γενική αίματος έδειξε 8.600 λευκά/κκχ με πο-λυμορφοπύρηνα 57%, λεμφοκύτταρα 30% και μονο-πύρηνα 10%. Η ταχύτητα καθίζησης ερυθρών ήταν 9 χιλιοστά την πρώτη ώρα, η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη ήταν σε φυσιολογική τιμή (0,1 mg /lt) και o τίτλος αντιστρεπτολυσίνης 230 IU/ml. Ο υπόλοιπος συνή-θης εργαστηριακός έλεγχος ήταν φυσιολογικός. Για τον αποκλεισμό πιθανής χωροκατακτητικής επεξερ-γασίας, έγινε άμεσα μαγνητική τομογραφία εγκεφά-λου και οφθαλμικών κόγχων με σκιαγραφικό υλικό χωρίς παθολογικά ευρήματα. Ακολούθησε οσφυονω-τιαία παρακέντηση με φυσιολογική σύσταση και πίε-ση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού. Παράλληλα, έγινε έλεγχος στο αίμα και ΕΝΥ για ιούς της γρίπης Α και Β, παραγρίπης, ερπητοϊούς, Picorna, κυτταρομεγαλοϊ-ούς, Epstein-Barr, ανεμευλογιάς, και για Borrelia, ο οποίος απέβη αρνητικός.

Την τέταρτη ημέρα νοσηλείας, ο ασθενής παρα-πονέθηκε για κεφαλαλγία, ενώ παρέμενε σταθερά η διπλωπία με ελαφρά επίταση του ραιβόκρανου. Νέα γενική αίματος έδειξε ελαφρά αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων σε σύγκριση με τη γενική αίματος κα-τά την είσοδο, (13.300/κκχ, πολυμορφοπύρηνα 60%, λεμφοκύτταρα 28%, και μονοπύρηνα 12%), ενώ οι υπόλοιποι δείκτες φλεγμονής παρέμειναν φυσιολο-γικοί. Η ακτινογραφία θώρακος δεν έδειξε ευρήμα-τα. Η επιμονή των συμπτωμάτων, η ελαφρά αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων και τα αρνητικά αποτελέ-σματα του ιολογικού ελέγχου, οδήγησαν στη συμ-πλήρωση του ελέγχου με τον προσδιορισμό αντισω-μάτων IgG και ΙgM στο αίμα έναντι του μυκοπλά-σματος της πνευμονίας με τις μεθόδους ELISA (Remel,USA) και Immunocard Igm EIA (Meridian, France), από τον οποίο βρέθηκαν θετικά IgM αντι-σώματα. Με τα αποτελέσματα αυτά ο ασθενής τέθη-κε σε αγωγή με ερυθρομυκίνη (2 gr/24ωρο) για 10 ημέρες και πρεδνιζόνη (2 mgr/kgr/24ωρο) με ανώ-τατη δόση 60 mg/24ωρο για 5 ημέρες, με σταδιακή μείωση τις επόμενες 5 ημέρες. Από την τέταρτη ημέρα θεραπείας, η διπλωπία και η κεφαλαλγία άρ-

χισαν προοδευτικά να υποχωρούν με παράλληλη βελτίωση του ραιβόκρανου. Ο ασθενής εξήλθε από το νοσοκομείο την έκτη ημέρα θεραπείας, ελεύθε-ρος συμπτωμάτων και με οδηγίες για συνέχιση της θεραπευτικής αγωγής στο σπίτι. Έξι μήνες αργότε-ρα, διάστημα κατά το οποίο ο ασθενής βρισκόταν σε συνεχή παρακολούθηση, ο τίτλος των IgM αντισω-μάτων ήταν αρνητικός και των IgG αντισωμάτων ήταν 1:80.

ΣυζήτησηΗ συσχέτιση του μυκοπλάσματος της πνευμονί-

ας με εκδηλώσεις από το ΚΝΣ αναφέρεται με συνε-χώς αυξανόμενη συχνότητα τα τελευταία χρόνια, με αποτέλεσμα να συμπεριλαμβάνεται πλέον συστη-ματικά στη διαφορική διάγνωση σε οξείες εκδηλώ-σεις από το σύστημα αυτό.

Η πρώτη αναφορά στη σχέση αυτή χρονολογεί-ται το 1938, όταν μία θανατηφόρα περίπτωση μηνιγ-γοεγκεφαλίτιδας αποδόθηκε σε επιπλοκή από άτυ-πη πνευμονία (4). Βιβλιογραφικά δεδομένα αναφέ-ρουν ότι 0,1% των ατόμων με λοίμωξη από μυκό-πλασμα της πνευμονίας γενικά, και 7% των νοση-λευομένων με πνευμονική λοίμωξη από τον ίδιο παράγοντα, είναι δυνατόν να εμφανίσουν μεταλοι-μώδη εντόπιση από το ΚΝΣ (5,6). Το μεσοδιάστημα από την πνευμονική λοίμωξη μέχρι την εμφάνιση των εξωπνευμονικών συμπτωμάτων κυμαίνεται από 2 έως 14 ημέρες (2). Αξίζει να σημειωθεί ότι ο ασθε-νής μας ανήκει στη κατηγορία των ατόμων εκείνων (20%) που δεν αναφέρουν εμφανή αναπνευστική λοίμωξη τις προηγούμενες ημέρες (1,2). Το ποσο-στό αυτό αφορά κυρίως άτομα μικρής ηλικίας (7).

Οι συνηθέστερες επιπλοκές από το ΚΝΣ είναι μηνιγγίτιδα, εγκεφαλίτιδα, ψύχωση, παρεγκεφαλι-δική αταξία, ημιπληγία, εγκαρσία μυελίτιδα, πολυ-ριζονευρίτιδα και πάρεση κρανιακών νεύρων (8). Άλλες σπανιότατες μεμονωμένες οφθαλμολογικές εκδηλώσεις από μυκόπλασμα της πνευμονίας είναι: οίδημα οπτικής θηλής, ατροφία οπτικού νεύρου, εξιδρώματα και αιμορραγίες του αμφιβληστροει-δούς (9).

Σε ποσοστό 20-30% των περιπτώσεων αυτών εί-ναι δυνατόν να παραμείνουν σοβαρές νευρολογικές διαταραχές (7). Το μυκόπλασμα της πνευμονίας θε-ωρείται σπάνιος αιτιολογικός παράγοντας πάρεσης κρανιακών νεύρων. Μέχρι τώρα έχει ενοχοποιηθεί για πάρεση του απαγωγού, κοινού κινητικού και προσωπικού νεύρου (5,10-12). Βιβλιογραφικά, η προσβολή των κρανιακών νεύρων από μυκόπλασμα της πνευμονίας συνυπάρχει συνήθως με άλλες εκ-δηλώσεις από το ΚΝΣ (5), ενώ η μεμονωμένη προ-σβολή κρανιακών νεύρων από το μυκόπλασμα της

Ε. Μπαζίγου-Φωτοπούλου και συν.

227


πνευμονίας, όπως παρατηρήθηκε στον ασθενή μας, είναι αρκετά ασυνήθης.

Ποικίλα αίτια μπορεί να προκαλέσουν μεμονω-μένη επίκτητη πάρεση τροχιλιακού νεύρου, ετερό-πλευρη ή αμφοτερόπλευρη.

Τα συνηθέστερα αίτια στην παιδική ηλικία είναι τα τραύματα (13). Άλλα σπανιότερα αίτια είναι μι-κροοργανισμοί (κρυπτόκοκκος (14), Borrelia (15)), όγκοι στελέχους (16), πολλαπλή σκλήρυνση, οζώ-δης πολυαρτηρίτιδα.

Η παθογένεια της μεταλοιμώδους νευρολογικής συνδρομής από μυκόπλασμα της πνευμονίας δεν έχει ακόμη εξακριβωθεί. Εντούτοις, έχουν αναπτυ-χθεί διάφορες θεωρίες που προσπαθούν να εξηγή-σουν την εξωπνευμονική εντόπιση. Οι επικρατέστε-ρες είναι η αυτοάνοση αντίδραση, καθώς και η άμεση προσβολή του ΚΝΣ από τον μικροβιακό παράγοντα (7,17). Στην τελευταία εκδοχή δεν είναι γνωστός ο ακριβής τρόπος βλάβης των νευρικών κυττάρων (17). Η αυτοάνοση αντίδραση χαρακτηρίζεται από σχημα-τισμό ανοσοσυμπλεγμάτων ή από παραγωγή νευρο-τοξίνης από το μυκόπλασμα ή ενδεχομένως από πα-ραγωγή αντισωμάτων με το φαινόμενο της «μοριακής απομίμησης» (molecular mimicry). Τελευταία, το εν-διαφέρον έχει επικεντρωθεί στην παραγωγή κυτοκι-νών (ιντερλευκίνη 6, 8, 18) σε άτομα με νευρολογική επιπλοκή από το μυκόπλασμα της πνευμονίας, χωρίς όμως το εύρημα αυτό να έχει συσχετιστεί ακόμη με την παθογένεια της νόσου (17).

Η ανίχνευση θετικών IgM αντισωμάτων για το μυκόπλασμα στον ορό του ασθενούς μας, με την εφαρμογή δύο ανιχνευτικών μεθόδων, η υποχώρη-ση μερικούς μήνες αργότερα, ο υπόλοιπος αρνητι-κός εργαστηριακός έλεγχος και η ανταπόκριση στην κατάλληλη θεραπεία, αποτελεί σοβαρό ενδεικτικό στοιχείο μεταλοιμώδους μονονευρίτιδος του τροχι-λιακού νεύρου από τον μικροβιακό αυτό παράγοντα (18). Οι μέθοδοι ELISA και Immunocard IgM EIA ενδείκνυνται για τη διάγνωση οξείας λοίμωξης από μυκόπλασμα της πνευμονίας σε ένα και μοναδικό δείγμα ορού και αποτελούν τον συνηθέστερο αλλά και πιο αξιόπιστο δείκτη πρόσφατης λοίμωξης από τον μικροοργανισμό αυτό (19). Η αλυσιδωτή αντί-δραση πολυμεράσης (PCR) στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό αποτελεί ισχυρότατη ένδειξη άμεσης προσβο-λής του ΚΝΣ από το μυκόπλασμα της πνευμονίας, κυρίως τις πρώτες ημέρες των συμπτωμάτων.

Η διάγνωση δεν επιβεβαιώθηκε στον ασθενή μας και με αυτή τη μέθοδο, προς αποφυγήν επανάλη-ψης της ΟΝΠ, καθόσον μία αρνητική PCR δεν θα απέκλειε προσβολή του ΚΝΣ με την αυτοάνοση αντίδραση (20). Σε οξεία λοίμωξη από μυκόπλασμα της πνευμονίας, τα ΙgM αντισώματα εμφανίζονται

7-10 ημέρες μετά την έναρξη της νόσου και μάλι-στα, νωρίτερα από την εμφάνιση των ΙgG (6).

Λόγω της μεγάλης όμως επικράτησης του μυκο-πλάσματος της πνευμονίας στον γενικό πληθυσμό (1-10%), η θετική ορολογική απάντηση δεν μπορεί να ενοχοποιήσει απόλυτα τον μικροοργανισμό αυτό ως το αίτιο των εξωπνευμονικών εκδηλώσεων, τόσο στον ασθενή μας, όσο και σε ανάλογες περιπτώσεις (6,17). Το πρόβλημα αυτό παραμένει ακόμη άλυτο. Για τον λόγο αυτό ο ασθενής τέθηκε σε παρακολού-θηση τους επόμενους έξι μήνες, για να ελαχιστοποι-ηθεί η πιθανότητα τυχαίας συνύπαρξης του μυκο-πλάσματος της πνευμονίας με άλλες εκδηλώσεις από το ΚΝΣ (17).

Για τη θεραπεία των νευρολογικών επιπλοκών από μυκόπλασμα της πνευμονίας έχουν προταθεί διάφορα θεραπευτικά σχήματα, όπως η χορήγηση αντιβιοτικών, κορτικοστεροιδών, ενδοφλέβιας γ-σφαιρίνης και πλασμαφαίρεση, με ποικίλα αποτε-λέσματα (2). Δεν υπάρχουν όμως τεκμηριωμένες μελέτες όσον αφορά την αποτελεσματικότητα κα-θεμίας ξεχωριστά ή του συνδυασμού τους. Η ευνοϊ-κή επίδραση των αντιβιοτικών στην πορεία της νό-σου αναφέρεται από πολλούς συγγραφείς (17), πα-ρά το γεγονός ότι η χρήση τους δικαιολογείται λιγό-τερο έναντι των άλλων μέτρων, λόγω του πιθανότε-ρου αυτοάνοσου παθογενετικού μηχανισμού.

Ο ασθενής μας έλαβε συνδυασμό ερυθρομυκίνης και κορτικοστεροειδών, σύμφωνα με τις περισσότε-ρες βιβλιογραφικές αναφορές, με άριστα αποτελέ-σματα (7,16).

Συμπερασματικά, νεότερα διαγνωστικά δεδομέ-να ενισχύουν και δικαιολογούν την αναζήτηση του μυκοβακτηριδίου της πνευμονίας ως αιτιολογικού παράγοντα σε οξείες νοσηρές καταστάσεις του ΚΝΣ, εμπύρετες και μη -ιδίως στα παιδιά-, ακόμη και σε απουσία πνευμονικής λοίμωξης.

Βιβλιογραφία 1. Powell D. Mycoplasma infections. In Behrman R, Kliegman

R, Jenson H. eds. Nelson .Textbook of Pediatrics, 16th ed. New York, Sauders Co, 2000; 914-915.

2. Tsiodras S, Kelesidis I, Kelesidis T, Stamboulis E, Giamarellou H. Central nervous system manifestations of Mycoplasma pneumoniae infections. J Infect 2005;51:343-354.

3. Garnier JM, Noel G, Retornaz K, Blanc P, Minodier P. Extrapulmonary infections due to Mycoplasma pneumoniae. Arch Pediatr 2005 Apr;12 Suppl 1:S2-6.

4. Reiman HA. An acute infection of respiratoty tract with atypical pneumonia. JAMA 1938;111:2377-2384.

5. Ching-Hung Wang, Ming-Liang Chou, Chieh-Hung Huang. Benign isolated abdunsens nerve palsy in mycoplasma pneumoniae infection. Pediatr Neurol 1998; 18:71-72.

6. Central nervous system complications of mycoplasma pneumoniae. Decaux D. Szyper M. Ectors M. Cornil.

Μονονευρίτιδα από μυκόπλασμα της πνευμονίας

228


Journ of Neurol Neurosurg and Psych 1980; 43:883-887. 7. Coelho M, Leite A, Reves A, Miranda C, Serra I, Brandao T

et al. Mycoplasma pneumoniae causing nervous system lesion and SIADH in the absence of pneumoniae. Clin Neurol Neurosurg 2004;106:129-131.

8. Timitilli A, Di Rocco M, Nattero G, Tachella A, Giacchino R. Unusual manifestations of infections due to mycoplasma pneumoniae in children. Infez Med 2004;12(2):113-117.

9. Salzman MB, Sood SK, Slavin ML, Rubin LG. Ocular manifestations of mycoplasma pneumoniae infection. Clin Infect Dis 1992;14(5)1137-1139.

10. Papaevangelou V, Falaina V, Syriopoulou Α, Theodoridou M. Bell’s palsy associated with mycoplasma pneumoniae infection. Pediat Infect Dis J 1999;18(11):1024-1026.

11. Klar A, Gross-Kieselstein E, Hurvitz H, Branski D. Bilateral Bell’s palsy due to Mycoplasma pneumoniae infection. Isr J Med Sci 1985;21(8):692-694.

12. Fink CG, Butler L. A cranial nerve palsy associated with mycoplasma pneumoniae infection. Brit J Ophthalmol 1993;77:750-751.

13. Kodsi S, Younge B. Acquired oculomotor, trochlear and

abducent cranial nerve palsies in paediatric patients. Am J Ophthalmol 1992;114:568-574.

14. Sadun F, De Negri AM, Santopadre P, Pivetti Pezzi P. J Neuroophthalmol 1999;19(2):118-119.

15. Muller D, Neubauer BA, Waltz S, Stephanni U. Neuro-borreliosis and isolated trochlear palsy, Eur J Neurol 1998;2(5):275-276.

16. Thompke F, Ringel K. Isolated superior oblique palsies with brainstem lesions. Neurology 1999;53(5):1126-1127.

17. Daxboeck F. Mycoplasma pneumoniae central nervous system infections. Curr Opin Neurol 2006;19(4):374-378.

18. Candler P. Dale. Three cases of central nervous system complications associated with mycoplasma pneumoniae. Pediatr Neurol 2004;31:133-138.

19. Waites KB, Rikihisa Y, Taylor-Robinson D. Mycoplasma and ureaplasma. Ellen Jo Baron, J Jorgesen, M Phaller, R Yolken editors. Manual of Clinical Microbiology. 8th edition. ASM Press Washington D.C. 2003, pp. 980-981.

20. Bitnun A, Lee Ford Jones E, Petric M, Mac Gregor D et al. Acute childhood encephalitis and mycoplasma pneumoniae. Clin Infect Dis 2001;32:1674-1684.

Ε. Μπαζίγου-Φωτοπούλου και συν.

229


1 Β Παιδιατρική Πανεπιστημιακή Κλινική, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

2 Νεφρολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού»

Αλληλογραφία:Ε. Κριτσέλη[email protected]

1 Second Department of Pediatrics, National and Kapodistrian University of Athens School of Medicine

2 Division of Nephrology, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, Athens, Greece

Correspondence:E. [email protected]

Μελέτες «ασθενών - μαρτύρων»: Από την κλινική στο εργαστήριο

Ε. Κριτσέλη1, Κ. Στεφανίδης2, Δ. Α. Καφετζής1

Περίληψη: Οι έρευνες «ασθενών - μαρτύρων» αποτελούν τις συνηθέστερες μελέτες για την αξιολόγηση των πιθανών αιτιολογικών σχέσεων μεταξύ της έκθεσης σε παράγοντες κινδύνου και την παρουσία λοιμω-δών ή/και χρόνιων παιδιατρικών νοσημάτων, και είναι ανεκτίμητες για την αξιολόγηση της αιτιολογίας σπάνιων παιδιατρικών παθήσεων. Στην παρούσα ανασκόπηση παρουσιάζονται η δομή και η μεθοδολο-γία, τόσο των μη εξομοιωμένων, όσο και των εξομοιωμένων ερευνών ασθενών - μαρτύρων. Επίσης, πα-ρουσιάζονται οι επιδημιολογικές και βιοστατιστικές παράμετροι που εφαρμόζονται για την αξιολόγηση της αιτιολογικής συσχέτισης ανάμεσα στην έκθεση σε δυνητικούς παράγοντες κινδύνου και την εκδήλωση παιδιατρικών νοσημάτων. Λόγω της ευκολίας διεξαγωγής και ερμηνείας τους, οι έρευνες ασθενών - μαρ-τύρων είναι πολύτιμο μέσον αξιολόγησης της αιτιολογίας παιδιατρικών παθήσεων βάσει κλινικών παρατη-ρήσεων και περαιτέρω εργαστηριακής έρευνας.

Λέξεις κλειδιά: Έρευνες ασθενών - μαρτύρων, επιδημιολογία, παιδιατρικά νοσήματα.

Case-control studies: From the patient’s bedside to the laboratory bench

E. Critselis1, C. Stefanidis2, D. A. Kafetzis1

Abstract: The case-control study is one of the most frequently applied study designs, utilized in paediatrics for the purposes of assessing aetiological associations of both infectious and chronic childhood diseases. Among paediatric study populations, the case control study is invaluable for assessing in particular the aetiology of rare diseases. A review of the study design and methodology of unmatched and matched case-control studies is presented. Epidemiological and statistical methods for evaluating the aetiological associations of paediatric diseases are discussed. Because of their relative ease of implementation and interpretation, case-control studies have become an essential tool for evaluating the aetiology of diseases based on a combination of clinical obser-vations at the patient’s bedside and further research applications at the laboratory bench.

Key words: Case-control study, epidemiology, paediatric disease.

ΣΥΓΧροΝΑ ΘΕΜΑΤΑ ΒΙοΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗΣ CURRENT ISSUES OF BIOSTATISTICS

ΕισαγωγήΟι έρευνες «ασθενών - μαρτύρων» (case-

control studies) αποτελούν τις συνηθέστερες μελέτες για την αξιολόγηση των πιθανών αι-τιολογικών σχέσεων μεταξύ της έκθεσης σε παράγοντες κινδύνου και την παρουσία νό-σου. Στην παρούσα ανασκόπηση παρουσιά-ζονται τα κύρια χαρακτηριστικά της δομής, της μεθοδολογίας και της διεξαγωγής των ερευνών ασθενών - μαρτύρων, όπως αυτές εφαρμόζονται για την αξιολόγηση των αιτιο-λογικών παραγόντων παιδιατρικών λοιμω-δών και χρόνιων νοσημάτων. Επιπλέον, πα-ρουσιάζονται οι μέθοδοι, καθώς επίσης και πρακτικά παραδείγματα των επιδημιολογι-κών και βιοστατιστικών παραμέτρων που χρησιμοποιούνται για την αξιολόγηση της αιτιολογικής συσχέτισης ανάμεσα στην έκ-θεση σε δυνητικούς παράγοντες κινδύνου και την επακόλουθη επέλευση παιδιατρικών νοσημάτων.

Περιγραφή ερευνών ασθενών - μαρτύρωνΧαρακτηριστικά ερευνών ασθενών - μαρτύρωνΚύρια χαρακτηριστικά των ερευνών ασθε-

νών - μαρτύρων είναι: 1. Τα άτομα στα οποία βασίζεται η έρευνα να

έχουν προσβληθεί (ασθενείς / cases) ή όχι (μάρ-τυρες / controls) από το υπό μελέτη νόσημα.

2. Ο καθορισμός αναδρομικά (π.χ. μέσω ερωτηματολογίων ή φακέλων ασθενών) της έκ-θεσης σε πιθανούς αιτιολογικούς παράγοντες τής προς αξιολόγηση νόσου.

3. Ο υπολογισμός της συχνότητας έκθεσης στους πιθανούς αιτιολογικούς παράγοντες νόσου, ξεχωριστά στις ομάδες ασθενών και μαρτύρων.

4. Η σύγκριση των ομάδων ασθενών και μαρτύρων ως προς τη συχνότητα έκθεσης στους πιθανούς αιτιολογικούς παράγοντες.

Με αυτόν τον τρόπο, στο πλαίσιο μιας μελέ-της ασθενών - μαρτύρων αναμένεται ότι, εφό-σον υπάρχει συσχέτιση μεταξύ του παράγοντα

230


Ε. Κριτσέλη και συν.

έκθεσης που ελέγχεται και της παρουσίας νόσου, τότε το ποσοστό εκτεθειμένων ασθενών οφείλει να είναι μεγαλύτερο από το ποσοστό εκτεθειμένων μαρτύρων.

Πλεονεκτήματα και μειονεκτήματαΜε τον συγκεκριμένο σχεδιασμό μελέτης είναι

δυνατόν να αξιολογηθεί η αιτιολογική συσχέτιση έκ-θεσης - νόσου, ιδιαίτερα σε σπάνια νοσήματα. Επι-πλέον, είναι δυνατόν να αξιολογηθούν προγνωστικοί παράγοντες της πορείας της υπό μελέτη νόσου. Ως μειονέκτημα της έρευνας ασθενών - μαρτύρων θεω-ρείται η περιορισμένη δυνατότητα γενίκευσης των αποτελεσμάτων της στον γενικό πληθυσμό.

Μεθοδολογία των ερευνών ασθενών - μαρτύρων

Επιλογή ομάδας μαρτύρων (Control group)Η επιλογή της ομάδας μαρτύρων είναι καθορι-

στικός παράγοντας αξιολόγησης της ποιότητας μιας έρευνας ασθενών - μαρτύρων και της εγκυρότητας των αποτελεσμάτων της. Ο λόγος είναι απλός: όπως έχει προαναφερθεί, στο πλαίσιο της έρευνας ασθε-νών - μαρτύρων γίνεται σύγκριση του ποσοστού των εκτεθειμένων ασθενών στον υπό αξιολόγηση αιτιο-λογικό παράγοντα, προς εκείνο των εκτεθειμένων μαρτύρων. Εάν βρεθεί ότι το ποσοστό έκθεσης στον πιθανό αιτιολογικό παράγοντα είναι υψηλότερο στην ομάδα μαρτύρων απ’ ό,τι στην ομάδα ασθενών, πιθανολογείται αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης στον εν λόγω παράγοντα και την παρουσία τής υπό μελέτη νόσου. Ως εκ τούτου, η επιλογή των μαρτύρων αποτελεί καθοριστικό παράγοντα για την εγκυρότητα παρομοίου συμπεράσματος.

Η ομάδα μαρτύρων μπορεί να επιλεγεί από τις ακόλουθες πηγές:

1. από τον γενικό πληθυσμό 2. από τους καλύτερους φίλους των ασθενών

(best-friends controls)3. από συγγενείς των μελών της ομάδας ασθενών4. από ασθενείς νοσηλευόμενους με άλλες πα-

θήσεις.Η επιλογή μαρτύρων από τον γενικό πληθυσμό

μπορεί να γίνει με τυχαία δειγματοληψία από παι-διά σε σχολεία ή από τις γεωγραφικές περιοχές προ-έλευσης των μελών της ομάδας ασθενών. Παρότι η επιλογή αυτή αποτελεί ιδανικό τρόπο δημιουργίας της ομάδας μαρτύρων, συχνά καθίσταται ανέφικτη, λόγω της περιορισμένης συμμόρφωσης και συμμε-τοχής των μαρτύρων. Η επιλογή μαρτύρων μεταξύ των καλύτερων φίλων των ασθενών (best-friends controls) προσδιορίζεται από τους ίδιους τους ασθε-νείς και επιλέγεται συχνά σε περιπτώσεις ερευνών

σε παιδιά. Εντούτοις, δεν ενδείκνυται επί παθήσεων που σχετίζονται με την ψυχική υγεία ή άλλα νοσή-ματα που ενδέχεται να έχουν επιπτώσεις στην ψυ-χοκοινωνική λειτουργία και τις επακόλουθες κοινω-νικές σχέσεις των ασθενών. Οι συγγενείς των μελών της ομάδας ασθενών, και ιδιαίτερα τα αδέλφια ασθε-νών, προτιμώνται, εφόσον κατά την αξιολόγηση αι-τιολογίας παιδιατρικών νοσημάτων θεωρείται ότι γενετικοί παράγοντες ενδεχομένως συμβάλλουν στην παθογένεια του υπό μελέτη νοσήματος. Τέλος, η επιλογή νοσηλευόμενων ασθενών με άλλες παθή-σεις είναι η συχνότερα χρησιμοποιημένη μέθοδος επιλογής ομάδας μαρτύρων. Τα νοσήματα, τα οποία συμπεριλαμβάνονται σε αυτή την κατηγορία θα πρέπει να μη σχετίζονται ούτε με την έκθεση στον υπό αξιολόγηση πιθανό αιτιολογικό παράγοντα νό-σου, ούτε με την επίπτωση ή/και εξέλιξη του υπό μελέτη νοσήματος. Εντούτοις, πρέπει να σημειωθεί ότι η χρήση της συγκεκριμένης κατηγορίας μαρτύ-ρων θέτει σημαντικούς περιορισμούς στη γενίκευση των αποτελεσμάτων της μελέτης στον γενικό πλη-θυσμό. Σε κάθε περίπτωση, πρέπει να αποκλειστεί η ύπαρξη υποκλινικής ή ασυμπτωματικής μορφής της διερευνώμενης νόσου στα μέλη της ομάδας μαρτύρων. Επίσης, η αξιολόγηση της έκθεσης στον πιθανό αιτιολογικό παράγοντα της υπό μελέτη νό-σου θα πρέπει να διεξαχθεί με την ίδια μέθοδο, τόσο στους ασθενείς, όσο και στους μάρτυρες.

Επιλογή πολλαπλών μαρτύρωνΓια την ενδυνάμωση της ισχύος (power) μιας με-

λέτης ασθενών - μαρτύρων, μπορεί να επιλεγούν περισσότεροι από έναν μάρτυρες για κάθε ασθενή. Αξιοσημείωτο είναι ότι κατά τη διαδικασία αυτή, εί-ναι δυνατή η επιλογή μαρτύρων είτε από τον ίδιο πληθυσμό (π.χ. μόνο νοσηλευόμενοι μάρτυρες), εί-τε από διαφορετικούς πληθυσμούς (π.χ. νοσηλευό-μενοι μάρτυρες και μάρτυρες από τον γενικό πλη-θυσμό). Υπογραμμίζεται ότι, ανάλογα με τη διαφο-ρετική έκθεση στον υπό διερεύνηση παράγοντα δι-αφορετικών πληθυσμών μαρτύρων, η επιλογή πολ-λαπλών μαρτύρων από διαφορετικούς πληθυσμούς παρέχει τη δυνατότητα διερεύνησης εναλλακτικών υποθέσεων της διερευνώμενης συσχέτισης. Σε κάθε περίπτωση, η αναλογία μαρτύρων προς κάθε ασθε-νή δεν θα πρέπει να είναι μεγαλύτερη του 4:1, αφού οποιαδήποτε περαιτέρω αύξηση της αναλογίας αυ-τής δεν αυξάνει σημαντικά την ισχύ της μελέτης.

Επιλογή ομάδας ασθενών (Case group)Η επιλογή των ασθενών στο πλαίσιο ερευνών

ασθενών - μαρτύρων μπορεί να γίνει από πολλές πηγές, όπως από:

231

1. ασθενείς, οι οποίοι προσέρχονται στα Εξωτε-ρικά Ιατρεία κέντρων υγείας

2. νοσηλευόμενους ασθενείς3. ασθενείς, οι οποίοι προσήλθαν για απεικονι-

στικό έλεγχο 4. ασθενείς, οι οποίοι καταγράφονται σε πρακτι-

κά χειρουργικών επεμβάσεων.Σε κάθε περίπτωση, ο καθορισμός των ασθενών

θα πρέπει να γίνεται με αμιγώς αντικειμενικά δια-γνωστικά κριτήρια, βάσει του συμβατικού ορισμού (operational definition) του υπό μελέτη νοσήματος.

Σημαντικό είναι το ερώτημα εάν στην επιλογή των ασθενών θα πρέπει να συμπεριληφθούν μόνο νέες πε-ριπτώσεις νόσου (incident cases) ή/και το σύνολο όλων των περιπτώσεων της νόσου (prevalent cases). Προς διευκόλυνση της μελέτης, με συλλογή επαρκούς αριθ-μού ασθενών σε σύντομο χρονικό διάστημα, συχνά επιλέγεται να μελετηθεί το σύνολο των περιπτώσεων νόσου. Παρ’ όλα αυτά, στο πλαίσιο ερευνών ασθενών - μαρτύρων με στόχο την αξιολόγηση της αιτιολογίας νόσου, προτιμότερο είναι να συλλέγονται μόνο νέες περιπτώσεις ασθενών. Τούτο, διότι σε περιπτώσεις προϋπάρχουσας νόσου, η έκθεση κατά το παρελθόν σε παράγοντες υπό αξιολόγηση, ενδέχεται να σχετίζεται περισσότερο με την πρόγνωση, ή/και την επιβίωση, παρά με την αιτιολογία της νόσου. Κατ’ επέκταση, εάν σκοπός της έρευνας ασθενών - μαρτύρων είναι η αξιο-λόγηση της πιθανής αιτιολογικής συσχέτισης μεταξύ της έκθεσης σε παράγοντα κινδύνου και της επέλευ-σης νόσου, τότε, προτιμητέα είναι η συλλογή μόνο νέ-ων περιπτώσεων νόσου.

Εξομoίωση ασθενών - μαρτύρων (Matching)Κατά τη διεξαγωγή έρευνας ασθενών - μαρτύ-

ρων, σημαντικό είναι εάν οι ασθενείς διαφέρουν από τους μάρτυρες, ως προς την κατανομή δημογραφι-κών και κοινωνικοοικονομικών χαρακτηριστικών ή/και την έκθεση σε αιτιολογικούς παράγοντες νόσου,

άλλων από εκείνους υπό μελέτη. Οι προαναφερθέ-ντες παράγοντες πιθανόν να διαδραματίζουν ρόλο συγχυτικού παράγοντα (confounding factor). Οι συγχυτικοί παράγοντες σχετίζονται ανεξάρτητα, τό-σο με τον αιτιολογικό παράγοντα, όσο και με το υπό μελέτη νόσημα. Έτσι, εμπλέκονται άμεσα στη διε-ρευνούμενη αιτιολογική συσχέτιση και επηρεάζουν την εγκυρότητα των αποτελεσμάτων της μελέτης.

Η εφαρμογή της εξομοίωσης (matching) κατά την επιλογή των μαρτύρων συμβάλλει στην εξουδετέρω-ση της επίδρασης γνωστών συγχυτικών παραγόντων στην αιτιολογική συσχέτιση μεταξύ της έκθεσης στον αιτιολογικό παράγοντα και την εξέλιξη της υπό διε-ρεύνηση νόσου. Η εξομοίωση ορίζεται ως η διαδικα-σία επιλογής μαρτύρων, ούτως ώστε να ομοιάζουν με τους ασθενείς ως προς την ύπαρξη δυνητικών συγχυ-τικών παραγόντων, όπως π.χ. ηλικία, φύλο, κοινωνι-κο-οικονομικό επίπεδο και εθνικότητα. Επισημαίνε-ται ότι οι παράγοντες οι οποίοι χρησιμοποιούνται κατά την εφαρμογή της εξομοίωσης δεν μπορούν να αξιολογηθούν περαιτέρω κατά τη διεξαγωγή της στα-τιστικής ανάλυσης της μελέτης.

Η εξομοίωση μπορεί να εφαρμοστεί είτε σε ομα-δικό επίπεδο (αναλογική εξομοίωση, frequency matching), είτε σε ατομικό επίπεδο (individual matching). Κατά την εφαρμογή της αναλογικής εξο-μοίωσης επιλέγονται οι μάρτυρες, με σκοπό να είναι ταυτόσημο το ποσοστό των ασθενών και των μαρτύ-ρων στους οποίους διαπιστώνεται η παρουσία ενός ή περισσότερων συγχυτικών παραγόντων. Για παρά-δειγμα, εάν το 25% των ασθενών της μελέτης είναι κορίτσια, τότε οι μάρτυρες θα επιλεγούν με τέτοιο τρόπο, ώστε να υπερτερούν τα αγόρια προς τα κορί-τσια σε αναλογία 3:1. Επισημαίνεται ότι κατά την αναλογική εξομοίωση, προαπαιτείται η ολοκλήρω-ση της συλλογής των ασθενών πριν από την έναρξη της συλλογής των μαρτύρων. Ως εκ τούτου, η ανα-λογική εξομοίωση δεν εφαρμόζεται συχνά.

Παράδειγμα έρευνας ασθενών - μαρτύρων

Σε έρευνα ασθενών - μαρτύρων με στόχο, π.χ. την αξιολόγηση της επίδρασης της έκθεσης στο παθητικό κάπνι-σμα στην εμφάνιση βρογχικού άσθματος κατά την εφηβεία, θα πρέπει να περιλαμβάνεται:

1. Η ομάδα ασθενών, αποτελούμενη από εφήβους με βρογχικό άσθμα που προσέρχονται για έλεγχο στα εξω-τερικά ιατρεία νοσοκομείων της Αττικής.

2. Η ομάδα μαρτύρων, η οποία θα περιλαμβάνει τον καλύτερο φίλο/φίλη των ασθενών, στους οποίους έχει αποκλεισθεί η παρουσία βρογχικού άσθματος.

3. Η αναδρομική αξιολόγηση της έκθεσης στο παθητικό κάπνισμα κατά την παιδική ηλικία (μέσω ερωτημα-τολογίου).

4. Η αξιολόγηση της αιτιολογικής συσχέτισης μεταξύ της έκθεσης κατά την παιδική ηλικία σε παθητικό κά-πνισμα και της εξέλιξης του βρογχικού άσθματος, εφόσον το ποσοστό έκθεσης στην ομάδα ασθενών υπερβαίνει αυτό της ομάδας μαρτύρων.


Μελέτες «ασθενών - μαρτύρων»

232


Ε. Κριτσέλη και συν.

Η εφαρμογή της ατομικής εξομοίωσης προϋπο-θέτει την επιλογή ενός μάρτυρα, ο οποίος να έχει ανάλογα χαρακτηριστικά, ως προς τους συγχυτικούς παράγοντες για τους οποίους διεξάγεται η εξομοίω-ση, για κάθε ασθενή ο οποίος εισάγεται στην μελέ-τη. Κατ’ αυτό τον τρόπο προκύπτουν εξομοιωμένα ζεύγη ασθενών - μαρτύρων (matched pairs). Η μέθο-δος αυτή εξομοίωσης χρησιμοποιείται συνήθως σε μελέτες ασθενών - μαρτύρων στις οποίες επιλέγο-νται μάρτυρες από τον νοσηλευόμενο πληθυσμό ενός νοσοκομείου.

Επιδημιολογικές και βιοστατιστικές παράμετροι

Μη εξομοιωμένη έρευνα ασθενών - μαρτύρωνΚύριος σκοπός των ερευνών ασθενών - μαρτύ-

ρων είναι η στατιστική εδραίωση της αιτιολογικής συσχέτισης ανάμεσα στην έκθεση σε δυνητικό πα-ράγοντα κινδύνου κατά το παρελθόν και την επα-κόλουθη εξέλιξη της υπό μελέτη νόσου. Στο ση-μείο αυτό επισημαίνεται ότι, λόγω της μεθόδου επιλογής του πληθυσμού της μελέτης, στην έρευ-να ασθενών-μαρτύρων δεν είναι δυνατόν να υπο-λογιστεί η επίπτωση της νόσου. Κατ’ επέκταση, ο Σχετικός Κίνδυνος (Odds Ratio, OR), ο οποίος ορί-ζεται ως το πηλίκον της πιθανότητας έκθεσης ασθενών προς την πιθανότητα έκθεσης μαρτύρων, υπολογίζεται για την αξιολόγηση της προαναφερ-θείσας αιτιολογικής συσχέτισης. Στον Πίνακα 1 παρουσιάζονται οι υπολογισμοί για τον Σχετικό Κίνδυνο σε έρευνες ασθενών - μαρτύρων, χωρίς την εφαρμογή εξομοίωσης.

O σχετικός κίνδυνος είναι το πηλίκον τoυ πο-σοστού έκθεσης στην ομάδα ασθενών προς το πο-σοστό έκθεσης στην ομάδα μαρτύρων, δηλαδή ΟR = ad/bc. Εάν η τιμή του σχετικού κινδύνου είναι ίση με τη μονάδα (ΟR=1), τότε η έκθεση στον υπό δι-ερεύνηση παράγοντα δεν συσχετίζεται με την εμ-φάνιση νόσου. Εάν η τιμή του σχετικού κινδύνου

είναι μεγαλύτερη από τη μονάδα (ΟR>1), τότε η έκθεση στον υπό διερεύνηση παράγοντα συμβάλ-λει στην εμφάνιση νόσου (ένδειξη αιτιολογικής συσχέτισης). Τέλος, εάν η τιμή του σχετικού κινδύ-νου είναι μικρότερη από τη μονάδα (ΟR<1), τότε η έκθεση στον παράγοντα συσχετίζεται αρνητικά με την εμφάνιση νόσου.

Εξομοιωμένη έρευνα ασθενών - μαρτύρωνΣτην περίπτωση έρευνας ασθενών - μαρτύρων

στην οποία έχει χρησιμοποιηθεί η μέθοδος της εξο-μοίωσης, προκύπτουν εξομοιωμένα ζεύγη ασθενών - μαρτύρων. Σχετικά με την έκθεση στον υπό αξιο-λόγηση παράγοντα, τα εξομοιωμένα ζεύγη εντάσσο-νται σε μία από τις ακόλουθες κατηγορίες:

1. ζεύγη-a, στα οποία τόσο ο ασθενής, όσο και ο μάρτυρας έχουν εκτεθεί

2. ζεύγη-b, στα οποία ο ασθενής, αλλά όχι ο μάρ-τυρας, έχει εκτεθεί

3. ζεύγη-c, στα οποία ο μάρτυρας, αλλά όχι ο ασθενής, έχει εκτεθεί

4. ζεύγη-d, στα οποία ούτε ο ασθενής ούτε ο μάρτυρας έχουν εκτεθεί.

Οι κατηγορίες των εξομοιωμένων ζευγών πα-ρουσιάζονται στον Πίνακα 2.

Στην περίπτωση έρευνας ασθενών - μαρτύρων με εξομοίωση, ο υπολογισμός του σχετικού κινδύ-νου βασίζεται μονάχα στα ζεύγη με διαφοροποιημέ-νη έκθεση στον υπό διερεύνηση παράγοντα (ζεύγη b και c, discordant matched pairs). Ο σχετικός κίνδυ-νος (OR) των εξομοιωμένων ζευγών ασθενών - μαρ-τύρων είναι το πηλίκον του αριθμού των ζευγών, στα οποία ο ασθενής, αλλά όχι ο μάρτυρας, έχει εκτεθεί (ζεύγη-b) και του αριθμού των ζευγών, στα οποία ο μάρτυρας, αλλά όχι ο ασθενής, έχει εκτεθεί (ζεύγη-c), οπότε προκύπτει: OR= ζεύγη-b / ζεύγη-c. Η ερμηνεία της τιμής του σχετικού κινδύνου είναι ίδια, όπως αυτή προαναφέρθηκε για μη εξομοιωμέ-νες μελέτες ασθενών - μαρτύρων.

Πίνακας 1. Υποθετική κατανομή πληθυσμού έρευνας ασθενών - μαρτύρων χωρίς εξομοίωση

Ασθενής Μάρτυρας (παρουσία νόσου) (απουσία νόσου)

Ιστορικό έκθεσης a b στον παράγοντα υπό αξιολόγηση Ιστορικό μη έκθεσης c d στον παράγοντα υπό αξιολόγηση Ποσοστό έκθεσης a / (a + c) b / (b + d) στον παράγοντα κινδύνου

Πίνακας 2. Υποθετική κατανομή πληθυσμού έρευνας ασθενών - μαρτύρων με εξομοίωση

ΜάρτυραςΑσθενής Ιστορικό Ιστορικό έκθεσης μη έκθεσης στον παράγοντα στον παράγοντα υπό αξιολόγηση υπό αξιολόγηση

Ιστορικό έκθεσης ζεύγη-a ζεύγη-b στον παράγοντα υπό αξιολόγηση Ιστορικό μη έκθεσης ζεύγη-c ζεύγη-d στον παράγοντα υπό αξιολόγηση

233


Μελέτες «ασθενών - μαρτύρων»

ΣυμπεράσματαΟι επιδημιολογικές μελέτες ασθενών - μαρτύ-

ρων είναι η συνηθέστερα χρησιμοποιούμενη τεχνι-κή για την εκτίμηση της αιτιολογικής συσχέτισης μεταξύ της έκθεσης στον παράγοντα κινδύνου και της εκδήλωσης νόσου. Παρουσιάζονται οι μέθοδοι σχεδιασμού μελετών ασθενών - μαρτύρων, όπως επίσης, οι ενδείξεις χρησιμοποίησής τους, οι μέθο-δοι στατιστικής ανάλυσης και η επιδημιολογική ερ-μηνεία της αιτιολογίας παιδιατρικών παθήσεων. Λόγω της ευκολίας διεξαγωγής και ερμηνείας τους, οι έρευνες ασθενών - μαρτύρων είναι πολύτιμο μέ-σον αξιολόγησης της αιτιολογίας παιδιατρικών πα-θήσεων βάσει κλινικών παρατηρήσεων και περαιτέ-ρω εργαστηριακής έρευνας.

Βιβλιογραφία1. L Gordis. Epidemiology. WB Saunders Company, ed.

Pennsylvania, USA; 1996.2. KJ Rothman, S Greenland. Modern Epidemiology, Second

Edition. Lippincott Williams & Wilkins, ed. Pennsylvania, USA; 1998.

3. M Szklo, FJ Nieto. Epidemiology: Beyond the Basics. Aspen Publishers. Maryland, USA; 2000.

4. Δ Τριχόπουλος. Γενική και Κλινική Επιδημιολογία. Εκδόσεις Παρισιάνος. Αθήνα, 1998.

1 Paediatric Oncology Department, General Hospital of Thessaloniki “Hippokration”, Thessaloniki, Greece

2 Second Internal Department of Medicine, General Hospital of Thessaloniki “Hippokration”, Aristotle University of Thessaloniki (AUTH), Thessaloniki, Greece

Correspondence:E. [email protected] St., 551 32, Kalamaria, Thessaloniki

234 ClINICAl QUIZ ΚΛΙΝΙΚο ΚοΥΙΖ

Paediatriki 2009;72:234,239-240

A ten year-old girl was referred with a one-week history of fever of up to 39oC and a temporary maculopapular rash on the trunk and extremities during febrile episodes. Haematological investigation revealed leukopenia (WBC: 989/μL – neutrophils 9.28%, lymphocytes 88%, monocytes 2.52%) and thrombocytopenia (PLT: 54.00 mm3). The parents reported that the girl had gingivitis and frequent gingival bleeding during the previous two months. On admission, she was afebrile and in good general condition. Physical examination revealed pallor, jaundice, petechiae and a maculopapular rash of the trunk and extremities. Mild gingivitis and mild gingival bleeding were also detected. Palpation revealed no organomegaly or lymphadenopathy.

Laboratory investigations showed raised ESR (35 mm) and increased blood levels of CRP (59 mg/dl), and D-Dimers (823 ng/dl). Serologic tests for Coxsackie B1-B6, Parvo B19, EBV, Toxoplasma gondii and HSV were negative. Chest X-ray findings were normal. Bone marrow morphology (Figure 1) and immunophenotype set the diagnosis that was confirmed by cytogenetic study (Figure 2).

Differential diagnosis:1. Acute lymphoblastic leukaemia (ALL)2. Acute myeloid leukaemia (AML)3. Chronic myelogenous leukaemia (CML) 4. Myelodysplastic syndrome (MDS)5. Leishmaniasis

A ten year-old girl with fever and maculopapular rashE.S. Hatzipantelis1, V. Tsotoulidou1, E. Vlachaki2, H. Tsantali1, V. Sidi - Fragandrea1, E. Papakonstantinou1, P. Panagopoulou1, A. Karakoli1, D.E. Koliouskas1

H απάντηση στη σελ. 239

Figure 2. Karyotype of the 10 year-old girl showing the t(15;17)(q22;q21) translocation.

Figure 1. Bone marrow aspirate infiltrated by promyelocytes.

235ΣΥΝΤοΜΑ ΠΑΙΔΙΑΤρΙΚΑ ΝΕΑ PAEDIATRIC NEWS IN BRIEF


Α. Nεότερες κατευθυντήριες οδηγίες (american heart association)

Xημειοπροφύλαξη λοιμώδους ενδοκαρδί-τιδας (ΛΕ): το τέλος μιας παράδοσης; Η χορή-γηση αντιβιοτικής αγωγής πριν από επεμβατι-κές πράξεις που διακόπτουν την ανατομική ακεραιότητα των ανατομικών φραγμών (βλεν-νογόνοι, δέρμα) σε ασθενείς με υποκείμενες ανατομικές ανωμαλίες του καρδιαγγειακού συ-στήματος -μια από τις παλαιότερες ενδείξεις χημειοπροφύλαξης- τίθεται πρόσφατα υπό αμ-φισβήτηση: αφενός απουσιάζουν τυχαιοποιη-μένες μελέτες που να τεκμηριώνουν την αποτε-λεσματικότητά της, ενώ παράλληλα αναγνωρί-στηκε η πιθανότητα αυτόματης μικροβιαιμίας και από καθημερινούς χειρισμούς (π.χ. πλύσιμο δοντιών). Η Αμερικανική Παιδιατρική Εταιρεία (AAP) έχει ήδη υιοθετήσει τις τροποποιημένες κατευθυντήριες οδηγίες της Αμερικανικής Καρ-διολογικής Εταιρείας (ΑΗΑ/ΑCC, διαθέσιμες στο διαδίκτυο: http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/CIRCULATIONAHA.106.183095v1.pdf). Σύμφωνα με αυτές, η χημειοπροφύλαξη Λ.Ε. (εφάπαξ αμοξυκιλίνη p. os 50 mg/kg, max 2 gr συνιστάται πλέον μόνο πριν (μισή ως μία ώρα) από οδοντιατρικούς χειρισμούς και αποκλει-στικά σε ασθενείς με τον υψηλότερο κίνδυνο επιπλοκών εάν προσβληθούν από λοιμώδη εν-δοκαρδίτιδα: α) προηγηθείσα Λ.Ε., β) παρουσία προσθετικής βαλβίδας ή ξένου υλικού για απο-κατάσταση βαλβίδας, γ) βαβλιδοπάθεια σε με-ταμόσχευση καρδιάς, δ) επιλεκτικές μορφές συγγενών καρδιοπαθειών (κυανωτικές καρδιο-

πάθειες, ατελής χειρουργική αποκατάσταση, αρχικό εξάμηνο μετά την τοποθέτηση ξένων υλικών). Καταργείται η ένδειξη χημειοπροφύ-λαξης σε ακυανωτικές καρδιοπάθειες (π.χ. δί-πτυχη αορτική βαλβίδα, πρόπτωση μιτροειδούς, υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια), καθώς και σε επεμβάσεις πεπτικού-ουρογεννητικού συστή-ματος ακόμα στους υψηλού κινδύνου Λ.Ε. ασθε-νείς. Στο Ηνωμένο Βασίλειο, οι πρόσφατες οδη-γίες του National Institute of Clinical Excellence (NICE) (Mάρτιος 2008) είναι ακόμα πιο ριζο-σπαστικές, καθώς εισηγούνται την πλήρη κα-τάργηση της χημειοπροφύλαξης Λ.Ε., σε κάθε περίπτωση (http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG64NICEguidance.pdf). Έχοντας όμως εγείρει σημαντικές ενστάσεις εντός της διεθνούς επιστημονικής κοινότητας, δεν έχουν γίνει προς το παρόν αλλού αποδεκτές. Οι ισχύουσες από το 2005 οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας (EHA) αναμένεται να αναθεωρηθούν σύντομα (http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/content/full/25/3/267).

Προφύλαξη ρευματικού πυρετού: η συνέ-χεια μιας παράδοσης. Η Αμερικανική Ακαδη-μία Παιδιατρικής υιοθέτησε (Μάρτιος 2009) τις πρόσφατες συστάσεις του AHA (Φεβρουάριος 2009) σχετικά με την προφύλαξη (πρωτογενή, δευτερογενή) από τον ρευματικό πυρετό (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/119/11/1541). Η πενικιλίνη παραμένει φάρ-μακο εκλογής για τη θεραπεία της στρεπτοκοκ-κικής φαρυγγίτιδας: Βενζαθενική Πενικιλίνη G

Εξελίξεις στην Παιδοκαρδιολογία

Ι. Γερμανάκης

Developments in Pediatric Cardiology

I. Germanakis

Παιδιατρική ΚλινικήΠανεπιστημίου Κρήτης

Αλληλογραφία:Ιωάννης Γερμανάκης[email protected]

Department of Pediatrics, University of Crete, Heraklion, Greece

Correspondence:Ioannis [email protected]

236 ΣΥΝΤοΜΑ ΠΑΙΔΙΑΤρΙΚΑ ΝΕΑ


(600.000 ή 1.200.000 IU εφάπαξ Ι.Μ.), Πενικιλί-νη V (δύο ή τρεις δόσεις p. os των 250 mg (ΒΣ<27 Κg), ή 500 mg (ΒΣ>27 Κg), σ.σ: 250 mg=400.000 IU) για 10 ημέρες. Παράλληλα, η πρόσφατα εγκριθείσα από το FDA μορφή βραδείας αποδέ-σμευσης αμοξικιλίνης (Moxatag; Middle-Brook Pharmaceuticals) για παιδιά άνω των 12 ετών, επιτρέπει την απλοποίηση της θεραπευτικής αγωγής (50 mg/kg, max 1 gr, σε μία δόση ημερη-σίως για 10 ημέρες). Σε αλλεργία στην πενικιλί-νη, συνιστάται η χορήγηση κεφαλοσπορίνης (προτίμηση σε στενού εύρους σκευάσματα όπως κεφαλεξίνη, κεφαδροξίλη), κλινδαμυκί-νης, κλαριθρομυκίνης (10 ημέρες) ή αζιθρομυ-κίνης (5 ημέρες). Για τη δευτερογενή προφύλα-ξη από ρευματικό πυρετό ενδείκνυται η μακρο-χρόνια χορήγηση βενζαθενικής πενικιλίνης G (ανά 3-4 εβδομάδες Ι.Μ.), πενικιλίνης V (δύο δόσεις 250 mg ημερησίως p. os), ή σουλφαδιαζί-νης (0,5 gr (ΒΣ<27 Κg) ή 1 gr p. os ημερησίως). Η παρουσία ρευματικής βαλβιδικής στένωσης ή ανεπάρκειας δεν αποτελεί πλέον ένδειξη χη-μειοπροφύλαξης ενδοκαρδίτιδας.

Καρδιακά φυσήματα - ενδείξεις περαιτέρω ελέγχου. Στις πρόσφατες (Οκτώβριος 2008) αναθεωρημένες οδηγίες της Αμερικανικής Καρ-διολογικής Εταιρείας (AHA) σχετικά με την πα-ρακολούθηση ασθενών με βαλβιδοπάθειες (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/118/15/e523) γίνεται εκτενής αναφορά και στον τρόπο ελέγχου ασθενών με φυσήματα. Μολονότι οι οδηγίες αφορούν κυρίως νέους ενήλικες, η εκτενής συζήτηση περιλαμβάνει και την καρδιακή ακρόαση σε νέους και παιδιά. Τονίζεται ότι η παρουσία μεσοσυστολικού φυ-σήματος μικρής έντασης (1-2/6) που χαρακτη-ρίζεται ως λειτουργικό ή αθώο από έμπειρο ια-τρό, δεν χρήζει υπερηχοκαρδιογραφικού ελέγ-χου (Class III ένδειξη, Level of Evidence C). Το-νίζεται όμως με έμφαση ότι ένδειξη περαιτέρω ελέγχου υπάρχει εάν: α) υπάρχουν συμπτώμα-τα συμβατά με καρδιαγγειακή νόσο, ενδοκαρδί-τιδα κτλ., β) το φύσημα αυξάνει σε ένταση στην όρθια θέση (δυναμική ακρόαση), γ) επεκτείνε-ται στον λαιμό ή στη ράχη, δ) συνοδεύεται από πρόσθετους ήχους (κλικ), ευρύ διχασμό 2ου τό-νου, ε) έχει άλλη μη τυπική χρονική εντόπιση (τελο-ολοσυστολικό, διαστολικό κτλ.). Παράλ-ληλα τονίζεται ότι η παρουσία μικρού βαθμού βαλβιδικής ανεπάρκειας στον υπερηχοκαρδιο-γραφικό έλεγχο δεν πρέπει να αξιολογείται, κα-θώς παρουσιάζεται σε μεγάλο ποσοστό φυσιο-

λογικών ατόμων και δεν αποτελεί ένδειξη χη-μειοπροφύλαξης ενδοκαρδίτιδας.

Η σωστή αξιολόγηση του ηλεκτροκαρδιο-γραφήματος αποτελεί το θέμα πρόσφατων οδηγιών της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας (Μάρτιος 2009). Αφορούν τη διά-γνωση της υπερτροφίας (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/119/10/e251), της αξιολό-γησης των διαστημάτων ST, QT (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/short/119/10/e241), του διαστήματος QRS (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/short/119/10/e235), ενώ αναφέ-ρονται αναλυτικά οι συνιστώμενες φυσιολογι-κές τιμές και η (περιορισμένη) βιβλιογραφία για την παιδική ηλικία, στοιχεία απαραίτητα για την σωστή ερμηνεία και αξιολόγηση και του παιδικού ηλεκτροκαρδιογραφήματος.

Η παιδική παχυσαρκία - μεταβολικό σύν-δρομο στα παιδιά αποτελεί πρώιμο παράγοντα κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου. Η ιδιαίτερη έμφαση που δίνει η ΑHA στο συγκεκριμένο θέ-μα, εκφράζεται με τις ιδιαίτερα πρόσφατες οδηγίες σχετικά με τη σωστή διατροφή (http://c i r c . a h a j o u r n a l s . o r g / c g i / c o n t e n t /full/119/8/1161) και τη σύγχρονη γνώση σχετικά με τη διάγνωση και αντιμετώπιση του μεταβο-λικού συνδρόμου στα παιδιά (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/119/4/628).

Β. Επιλεγμένες πρόσφατες παιδοκαρδιολογικές μελέτες

H χορήγηση anti-TNF μονοκλωνικού αντι-σώματος (Infiximab 5 mg/kg), σε ανθεκτική στην αρχική χορήγηση IVIG νόσο Kawasaki, αξιολογήθηκε ως ασφαλής και καλά ανεκτή θε-ραπεία με συγκρίσιμη κλινική και εργαστηριακή /υπερηχοκαρδιογραφική ανταπόκριση συγκρι-τικά με την επαναληπτική χορήγηση IVIG, σε τυχαιοποιημένη προοπτική πολυκεντρική με-λέτη με 24 παιδιά, από τους Burns και συν. (HΠΑ): Infliximab treatment of intravenous immunoglobulin-resistant Kawasaki disease. J Pediatr 2008 Dec;153(6):833-838.

Η ευεργετική επίδραση της χορήγησης δε-ξαμεθαζόνης στην έγκυο μητέρα με θετικά SSA/Ro-SSB/La αντισώματα, στην αναστροφή της εξέλιξης του κολποκοιλιακού αποκλεισμού στο έμβρυο, παρουσιάζεται από τους Rein και συν. (Ισραήλ): Early Diagnosis and Treatment of Atrioventricular Block in the Fetus Exposed to

237PAEDIATRIC NEWS IN BRIEF


Maternal Anti-SSA/Ro-SSB/La Antibodies. Circulation 2009;119:1867-1872.

Η χρήση κεντρικών φλεβικών καθετήρων συνδεδεμένων με ηπαρίνη σε βρέφη με συγγε-νή καρδιοπάθεια, δεν συνοδεύτηκε από μείωση των θρομβωτικών (κλινικών και υποκλινικών) επιπλοκών στην τυφλή, τυχαιοποιημένη προο-πτική μελέτη των Anton και συν. (Καναδάς): Heparin-bonded central venous catheters do not reduce thrombosis in infants with congenital heart disease: a blinded randomized, controlled trial. Pediatrics 2009 Mar;123(3):e453-458.

Η σημασία του σωστού σχεδιασμού μελετών με χρήση μαγνητικής τομογραφίας για την έγκαιρη ανίχνευση και παρακολούθηση της εγκεφαλικής βλάβης σε νεογνά με βαριές συγ-γενείς καρδιοπάθειες, παρουσιάζεται από τους Dyck J και συν. (Kαναδάς): Preventing brain injury in newborns with congenital heart disease: brain imaging and innovative trial designs. Stroke 2009 Jan;40(1):327-332. Τα παιδιά με συγγενείς καρδιοπάθειες εμφανίζουν συχνότερα νευροα-ναπτυξιακή υστέρηση, αλλά η νοημοσύνη τους παραμένει σε φυσιολογικά επίπεδα, αναφέρουν

σε πρόσφατη μετα-ανάλυση ο Massaro AN και συν. (HΠΑ): Factors associated with adverse neurodevelopmental outcomes in infants with congenital heart disease. Brain Dev 2008 Aug;30(7):437-446.

Η καθυστέρηση στην εμφάνιση του πλή-ρους φαινοτύπου του συνδρόμου Marfan στην παιδική ηλικία και η ακολούθως μειωμένη δυ-νατότητα να τεθεί η διάγνωση με τα ισχύοντα κλινικά κριτήρια (μόνο σε 56% των περιπτώσε-ων) παρουσιάζεται από τους Faivre L και συν. σε μια μεγάλη διεθνή πολυκεντρική μελέτη 320 παιδιών με γενετική ταυτοποίηση των FBN1 μεταλλάξεων. Τονίζεται η σημασία της υπερη-χοκαρδιογραφικής αξιολόγησης (71% ανίχνευ-ση διάτασης ανιούσας αορτής) η μικρή πιθανό-τητα επιπλοκών κατά την παιδική ηλικία (ρήξη αορτής 1%) και η σημασία της αναζήτησης των μεταλλάξεων και της διαχρονικής παρακολού-θησης σε κλινική υποψία του συνδρόμου: Clinical and Molecular Study of 320 Children with Marfan Syndrome and Related Type I Fibrillinopathies in a Series of 1009 Probands with Pathogenic FBN1 Mutations. Pediatrics 2009;123: 391-398.

238 νέα απο το ΔιαΔικτύο neWs froM the Internet

Ιστοσελίδα καρδιακών παθήσεων στα παιδιά

Γ. Γρηγοριάδου

Web page on heart disease in children

G. Grigoriadou

Τα τελευταία χρόνια, οι εξελίξεις στην Παιδι-ατρική Καρδιολογία είναι πολλές και σημαντι-κές. Η ποιότητα ζωής των περισσότερων παιδιών με συγγενή καρδιοπάθεια έχει βελτιωθεί σημα-ντικά, ενώ μεγάλος αριθμός αυτών θεραπεύονται πλήρως. Η ανάγκη συνεχούς ενημέρωσης του παιδιάτρου, για την παρακολούθηση των καρδι-οπαθών παιδιών είναι επιβεβλημένη. Η ιστοσε-λίδα http://pediatriccardiology.uchicago.edu του Πανεπιστημίου του Σικάγου είναι καταπληκτι-κή: ένα ανοικτό βιβλίο στον υπολογιστή μας.

Η ιστοσελίδα απευθύνεται στους παιδοκαρδιολόγους, με λεπτομερή στοιχεία για την εμβρυο-λογία, την παθοφυσιολογία, τη διάγνωση και τις πρόσφατες θεραπευτικές εξελίξεις των συγγενών καρδιοπαθειών.

Οι εξειδικευόμενοι στην παιδιατρική καρδιολογία μπορούν να βρουν τις απαραίτητες πληροφορίες για την εγγραφή και το τριετές αναλυτικό πρόγραμμα εξειδίκευσης του Πανεπιστημίου του Σικάγου, καθώς και εβδομαδιαίες εξετάσεις με ερωτήσεις πολλαπλής επιλογής και ακρόαση φυσημάτων.

Η ιστοσελίδα, απευθύνεται επίσης στους γο-νείς και τους ασθενείς με στόχο να τους προσεγ-γίσει μέσα από εικόνες και σκίτσα και να τους βοηθήσει στην πλήρη γνώση του προβλήματός τους και την κατανόηση της ανάγκης για συνεχή παρακολούθησή τους.

Μέσα από την ιστοσελίδα υπάρχει πρόσβα-ση με συναφείς ιστοσελίδες και περιοδικά όπως τα: Pediatric Cardiology, Circulation, American College of Cardiology (JACC). Το πε-ριοδικό American College of Cardiology www.cardiosource.com/jacc/index.asp αποτελεί ένα από τα περιοδικά αναφοράς στην καρδιολογία, με τρία επιμέρους εξειδικευμένα περιοδικά, στο οποίο υπάρχει επίσης, ελεύθερη πρόσβα-ση στις περιλήψεις των τελευταίων δημοσιεύ-σεων και πλήρες κείμενο για τις κατευθυντήρι-ες οδηγίες των σημαντικότερων καρδιολογι-κών παθήσεων.

Ελπίζω ότι η ιστοσελίδα του Πανεπιστημίου του Σικάγου http://pediatriccardiology.uchicago.edu θα αποτελέσει ανοικτό παράθυρο στην παι-διατρική καρδιολογία.

Καρδιολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Αθήνα

Αλληλογραφία:Γεωργία Γρηγοριάδου[email protected]Καρδιολογικό Τμήμα, Νοσοκομείο Παίδων «Π. & Α. Κυριακού», Αθήνα

Department of Cardiology, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, Athens, Greece

Correspondence:Georgia Grigoriadou [email protected] of Cardiology, “P. & A. Kyriakou” Children’s Hospital, Athens, Greece

Paediatriki 2009;72:238

239ClINICAl QUIZ ΚΛΙΝΙΚο ΚοΥΙΖ

Παιδιατρική 2009;72:234,239-240

The diagnosis was established of acute pro-myelocytic leukaemia (M3 subtype of acute my-eloid leukaemia). The bone marrow aspirate was 40% infiltrated by promyelocytes (Figure 1). Im-munohistochemistry revealed 40% immature cells that expressed CD45 (80%), CD33 (99%), CD13 (87%), MPO (99%) and cCD13 (99%) antigens, identifying myelocytes. Cytogenetics showed multiple structural chromosomal ab-normalities, the main abnormality of which was t(15;17)(q22;q21) translocation (Figure 2).

Acute myeloid leukaemia (AML), which ac-counts for 11% of all cases of childhood leukae-mia, has eight subtypes (M0 – M7), according to the French-American-British (FAB) classification. Acute promyelocytic leukaemia (APL) is the M3 subtype of acute myeloid leukaemia, representing 5-15% of all AML cases. The block in white cell maturation occurs at the promyelocyte stage. M3 cells generally are regarded as abnormal promyelo-cytes and are usually characterized by azurophilic granulation, bilobed nuclei and Auer rods. APL can be distinguished from other types of AML on the basis of the morphological examination of a bone marrow biopsy or aspirate (1,2). Flow cyto-metric immunophenotyping also differentiates M3 acute myeloid leukaemia among the AML subtypes: In M3 cells, CD13 and CD33 antigens are positive (3). The myeloperoxidase and Sudan black B stains are consistently positive while the non-specific esterase is usually negative (1). The evidence most diagnostic for M3 is the presence of numerous promyelocytes on the peripheral blood smear and in the bone marrow, often accompa-nied by a few blast cells. Cytogenetically, M3 is characterized by a balanced reciprocal transloca-tion between chromosomes 15 and 17 [t(15;17)], which results in the fusion between the promyelo-cytic leukaemia gene (PML) and the retinoic acid receptor α (RARα) (4). Definitive diagnosis re-quires testing for the RARα fusion gene by either polymerase chain reaction (PCR), fluorescent in situ hybridization (FISH), or conventional cy-togenetics of peripheral blood or bone marrow. The resultant fusion proteins disrupt the function of RARα which blocks the normal maturation of granulocytes. Although the chromosomal trans-location involving RARα is believed to be the ini-

tiating event, additional mutations are required for the development of leukaemia (5). This chro-mosomal translocation is detectable in almost 80% of APL cases (1,6). A few patients with APL show expression of a t(5;17) or a t(11;17) translo-cation (4). It appears that chromosome 17 pos-sesses the gene that, when mutated, initiates the leukaemogenic process (1,6-8).

The accumulation of promyelocytes in the bone marrow results in a reduction in the pro-duction of normal white blood cells, red blood cells and platelets, resulting in anaemia, throm-bocytopenia and susceptibility to infections. Pa-tients with APL suffer from fever, fatigue, weight loss or loss of appetite, shortness of breath on ex-ertion, anaemia, easy bruising or bleeding, pe-techiae, bone pain, joint pain and persistent or frequent infections. In addition APL is frequent-ly associated with bleeding due to disseminated intravascular coagulation (DIC) (1,5).

Chemotherapy with daunorubicin, idaru-bicin and cytosine arabinoside was the front-line treatment of APL. The introduction of all-trans retinoic acid (ATRA) to the treatment regime has increased the 5-year disease-free survival (DFS) to 74% from 35-45%. The use of arsenic trioxide (ATO), has further improved the clini-cal outcome of refractory or relapsed, as well as newly diagnosed APL. Monitoring for relapse using PCR tests for RARα allows early re-treat-ment which is successful in many cases. Bone marrow transplant is reserved for patients in re-lapse (1,5,7,8).

References 1. Randolph Tim R. Acute promyelocytic leukaemia

(AML-M3) – Part 1: Pathophysiology, clinical diag-nosis, and differentiation therapy, http://findarticles.com/p/articles/mi_qa3890/is_200004/ai_n8901981/, 2000.

2. Bennett IM, Catovsky D, Daniel M-T, Flandrin G, Galton DAG, Gralnick HR, et al. Proposals for the classification of the acute leukemias. Br I Haematol 1976;33:451-458.

3. Lewis RE, Cruse JM, Webb RN, Sanders CM, Beason K. Contrasting antigenic maturation patterns in M0–M2 versus M3 acute myeloid leukemias. Exp Mol Pathol. 2007;83(2):269-273.

4. Zhen-Yi Wang and Zhu Chen, Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable, Blood, 2008;111:2505-2515.

Clinical QuizDiagnosis - Comment

240 ΚΛΙΝΙΚο ΚοΥΙΖ

Paediatriki 2009;72:234,239-240

5. http://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Acute_promyelocytic_leukemia&action

6. Fenaux P, Chomienne C, Degos L. Acute promyelo-cytic leukemia: biology and treatment. Sem in Oncol 1997;24(1):92.

7. Early E and Dmitrovsky E. Acute Promyelocytic Leukemia: Retinoic Acid Response and Resistance. J Invest Med 1995;43(4):337.

8. Collins SJ. Acute promyelocytic leukemia: Relieving re-pression induced remission. Blood 1998;91(8): 2631.

xiiiΠροΣΕΧΗ ΣΥΝΕΔρΙΑ

19-21 Ιουνίου 2009 47ο Πανελλήνιο Παιδιατρικό Συνέδριο Minoa Palace Πληροφορίες: AC&C Professional Congress Organiser, hotel, Χανιά Πιερίας 1Α, 144 51 Μεταμόρφωση Αττικής Τηλ.: 210 6889 130 Fax: 210 6844 777 E-mail: [email protected] Website: www.acnc.gr

19-21 Ιουνίου 2009 9th International Congress on Pediatric Vienna, Austria Pulmonology (CIPP)

Πληροφορίες: Congress Secretariat, Annie Bidart, MD, 27, rue Masséna, 06000 Nice, France

Τηλ.: +33 (0) 497 038 597 Fax: +33 (0)497 038 598 E-mail: [email protected] Website: www.cipp-meeting.com

28-30 Ιουνίου 2009 ICPP 5, the CoUrse – International Course Cape Sounio on Pediatric Pulmonology hotel, athens, Πληροφορίες: ICPP Secretariat, Annie Bidart, MD, Greece 27, rue Masséna 06000 Nice, France Τηλ.: +33 (0) 497 038 597 Fax: +33 (0) 497 038 598 E-mail: [email protected]

3-6 Ιουλίου 2009 4th Europaediatrics 2009: East and West, North World Trade and South: Balanced paediatric care in Europe Center, Moscow

Πληροφορίες: AC&C International Professional Congress Organiser Τηλ.: 210 6889130 Fax: 210 6844777 E-mail: [email protected] Website: www.europaediatrics2009.org/

23-25 Ιουλίου 2009 International Symposium on Pediatric Radiology Rio De Janeiro, Πληροφορίες: Pedro Daltro Brazil Τηλ.: +54-11-47-918-110 Fax: +54-11-47-918-110 E-mail: [email protected]

18-20 Σεπτεμβρίου 2009 15o Πανελλήνιο Συνέδριο Περιγεννητικής Ιατρικής Ξενοδοχείο Πληροφορίες: Mdcongress hyatt regency Τηλ.: 210 6074200 Θεσσαλονίκη Ε-mail: [email protected] Website: www.15perinatal.mdcongress.gr

22-25 Σεπτεμβρίου 2009 The 12th International Congress of Pediatric Sharm hepatology, Gastroenterology and nutrition El-Sheikh, Egypt

Πληροφορίες: Mortada El-Shabrawi Τηλ.: +20-123-133-705 Fax: +20-237-619-012 E-mail: [email protected]

xiv

26 Σεπτεμβρίου 2009 Εκπαιδευτική Ημερίδα με θέμα: Επίκαιρα Θέματα Ξενοδοχείο King και Αντιγνωμίες στην Παιδιατρική George Palace Διοργάνωση: Α΄ Παιδιατρική Κλινική Νοσοκομείου Αθήνα Παίδων «Π.& Α. Κυριακού» Πληροφορίες: Congress World - Μ. Παπαπαναγιώτου Τηλ.: 210 7210052, 7210001 Fax: 210 7210051 Ε-mail: [email protected] Website: http://www.congressworld.gr

9-12 οκτωβρίου 2009 The 50th Annual Meeting of the European Society hamburg, for Pediatric Research - ESPR 2009 Germany

Πληροφορίες: Liraz Bregman Τηλ.: +41-229-080-488 Fax: +41-227-322-850 E-mail: [email protected]

11-15 οκτωβρίου 2009 37th Annual Meeting of the International Society los Angeles, for Pediatric Neurosurgery United States

Πληροφορίες: Gordon Mccomb E-mail: [email protected]

17-20 οκτωβρίου 2009 american academy of Pediatrics (aaP) Washington, DC, National Conference USA

Website: www.aapexperience.org/

24-25 οκτωβρίου 2009 10η Εκπαιδευτική Διημερίδα με θέμα: Συνεδριακό & Πρακτικά Παιδιατρικά Θέματα Πολιτιστικό Κέντρο Πληροφορίες: 1 Medical Science & Congress Πανεπιστημίου Τηλ.: 210 6722354, 462334-5 Πατρών, Πάτρα Fax: 210 6722345, 430098 E-mail: [email protected] Website: www.1medical.gr

5-7 Νοεμβρίου 2009 3rd International Tübingen-Symposium on Tübingen, Germany Pediatric Solid Tumors / local Control in Childhood Soft Tissue Sarcoma

Πληροφορίες: Doreen Wegner Τηλ.: +49-0-36-413-533-220 Fax: +49-0-3-641-353-324 E-mail: [email protected]

3-6 Δεκεμβρίου 2009 Excellence in Paediatrics Φλωρεντία, Ιταλία Πληροφορίες: C&C International Group of Companies Tηλ.: 210 6889130 Fax: 210 6844777 E-mail: [email protected] Website: www.excellence-in-paediatrics.org Προθεσμία υποβολής περιλήψεων: 14 Σεπτεμβρίου 2009

Documents

Παιδιατρική | Τόμος 72 • Τεύχος 3 • Ιούλιος - Αύγουστος - Σεπτέμβριος 2009