압타머 (Aptamer) 개발의 최근 연구 동향

장승훈, 정기준

한국과학기술원 생명화학공학과

압타머 (Aptamer)는 그 자체로 안정된 삼차구조를 가지면서 표적분자에 높

은 친화성과 특이성으로 결합할 수 있는 특징을 가진 단일가닥 핵산 (DNA,

RNA 또는 변형핵산)으로 “fitting”의 의미를 가지는 라틴어 “aptus”에서 그

어원이 유래했다. 압타머는 1990년에 Colorado 대학의 Larry Gold 연구팀에 의

해 SELEX (Systematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment)라는

압타머 발굴 기술이 처음 개발된 이후(1), 저분자 유기물, 펩타이드, 막 단백질까

지 다양한 표적분자에 결합할 수 있는 많은 압타머들이 계속해서 발굴되어 왔다.

압타머는 고유의 높은 친화성 (보통 pM 수준)과 특이성으로 표적분자에 결합할

수 있다는 특성 때문에 자주 단일 항체와 비교가 되고, 특별히 “ chemical

antibody”라고도 불리는 만큼 대체항체로서의 가능성도 매우 높다. 먼저 압타머

의 장점들을 살펴보면 다음과 같다.

1) 항체는 분자 구조가 크기 때문에 (~150 kDa) 생산하는데 어려움이 있고 변

형 (modification)또한 용이하지 못한 반면, 압타머는 약 20~60 mer 정도

길이의 핵산으로 구성되어 있는 작은 분자 구조이고, 여러 필요한 변형이 용

이한 장점을 가지고 있다.

2) 압타머는 항체에 비해 안정성이 매우 높다. 단백질이나 항체 의약품의 경우

실온에서 보관이나 운반이 불가능하지만 압타머는 가능하고, 심지어 멸균 후

에도 기능을 유지할 수 있으며, 만약 변성 (denaturation)이 되더라도 다시

짧은 시간에 재생 (regeneration)이 가능하기 때문에 특히 장시간 또 반복

사용이 요구되는 진단용으로의 응용이 매우 용이하다.

3) 항체의 경우 동물이나 세포를 이용하여 만들기 때문에 생산하는데 많은 시간

과 비용이 요구되며, 또한 만든 시기에 따라 기능성이 달라질 가능성도 있다

(batch to batch variation). 하지만 압타머는 화학적 합성방법을 이용하기

때문에 단시간에 적은 비용으로 생산이 가능하고, batch to batch variation이

거의 없으며 또한 고순도의 정제과정이 매우 용이하여 생산적인 측면에서 탁

월한 장점을 갖고 있다.

4) 항체나 다른 의약용 단백질의 경우에 쉽게 나타나는 생체내 면역거부반응이

거의 일어나지 않는 것으로 알려져 있으며, 이는 치료용으로의 개발연구에

매우 중요한 장점이 될 수 있다.

5) 항체를 만들기 어려운 독소 (toxin), 복잡한 단백질 복합체 또는 당과 단백

질 복합체에 대한 압타머를 만들 수 있으며, 또한 새로운 물질에 대한 결합

물질로의 변형이 용이하여 (flexibility) 새로운 압타머 발굴에 활발히 응용될

수 있다.

전세계 항체 의약품 시장을 살펴볼 때, 2007년 FDA 승인을 받은 22개의 제

품이 약 248억 달러 규모를 차지하였고, 2015년 엔 635억 달러 규모로 확대될

전망이다. 국내 시장 또한 2006년 300억원 규모에서 2016년 3,000억원 규모로

급성장할 것으로 전망하고 있다. 항체를 이용한 진단 시장 또한 2005년 전세계

에서 약 300억달러 규모이었고, 2020년경 약 800억 달러로 전망되고 있다(2,3).

이런 항체를 이용한 치료 및 진단시장에 비추어 압타머의 시장성을 가늠해 본다

면 항체보다 빠른 개발 시간, 낮은 생산 비용, 적은 면역 거부반응, 안정성 등의

장점을 갖고 있는 압타머가 앞으로 항체 시장의 일부를 대체하거나 틈새시장을

충분히 개척할 수 있을 것으로 보인다. 실제 압타머 시장 동향을 살펴 보면

2004년에 Macugen이 출시되어 2006년에만 1억 300만 달러의 매출을 기록하

여 압타머 시장의 가능성을 보여 주었고 이후 새로운 압타머 치료제를 개발하기

위해 대형 제약사들의 공동연구 참여가 급격히 늘어나고 있는 추세이다.

새로운 압타머 발굴 방법

SELEX를 통해 새로운 압타머를 선별하는 과정을 살펴보면 먼저 (i) DNA

합성 및 in vitro transcription 방법 (RNA인 경우) 을 이용하여 다양한 형태를

가지는 핵산 라이브러리 (>1015)를 만든다. (ii) 항체가 여러 종류의 항원과 결합

하는 것처럼 핵산 구조체 라이브러리 안에 있는 다양한 핵산 구조체들 (압타머

후보 분자들)은 다양한 표적물질과 결합할 수 있는 능력을 가지고 있고 따라서

다음 과정으로 원하는 표적분자와 결합할 수 있는 핵산 구조체만을 선별하는 과

정을 거치게 된다. (iii) Affinity chromatography 와 같은 방법을 통해 결합하지

않은 핵산 구조체는 제거되고(washing) 표적분자에 결합하는 것만을 선택적으로

얻을 수 있게 된다. (iv) 마지막으로 표적분자로부터 핵산 구조체를 분리(elution)

하게 되고 그 핵산을 증폭시킨 후 얻은 핵산 구조체를 이용하여 다시 이 과정들

을 5~15번 정도 더 반복함으로써 매우 우수한 결합력과 특이성을 보이는 압타

머를 발굴 할 수 있다.

그림 1. 새로운 압타머를 발굴하는 SELEX 과정.

1990년에 처음 개발된 SELEX 기술은 이후 많은 연구진에 의해 다양한 방

법의 변형된 SELEX 방법- Spiegelmer(4), Cell SELEX(5), capillary

electrophoresis SELEX (CE-SELEX)(6), counter-SELEX(7), Toggle

SELEX(8) 등-들이 개발되어 새로운 압타머 발굴에 활발하게 이용되고 있다. 예

를 들어 Cell-SELEX 방법은 특정 단백질과 결합하는 압타머를 발굴하기 위해

기존의 SELEX 방법은 정제된 단백질을 사용하는 반면, Cell SELEX 방법은 고

순도의 단백질 정제과정 없이 세포 표면에 존재하는 단백질과 결합하는 cell-

to-Aptamer 방식으로 직접 특이적 압타머를 발굴하는 방법이다. 이 방법의 장

점은 세포내에서 원형 그대로의 구조를 갖고 있는 표적단백질과 직접 결합할 수

있는 압타머를 발굴하는 것으로 기존의 대장균 등에서 생산하고 분리한 재조합

단백질에 대해 발굴한 압타머보다 실재 치료용 제제로서 더 가능성이 높은 압타

머를 발굴할 수 있다는 장점이 있다. 또 다른 방법인 CE-SELEX는 표적분자에

결합하는 압타머를 분리하는데 있어 통상적인 affinity chromatography 방법을

사용하지 않고 Capillary Electrophoresis 방법을 사용한다 (그림 2). 표적분자

와 결합한 압타머의 경우 분자량이 커지고 이로인해 전기영동에서 이동성이 떨어

지게 된다. 따라서 표적분자와 결합하고 있는 압타머를 결합하고 있지 않은 대부

분의 압타머 분자들로부터 직접적으로 선별해 낼 수 있어 여러번 반복해야 하는

selection 과정을 획기적으로 줄일 수 있다는 장점을 갖고 있다.

그림 2. CE-SELEX 방법을 이용한 압타머 발굴 방법

또 다른 Spiegelmer 방법은 표적물질에 반응하는 압타머를 찾는데 있어 정

상적인 압타머가 아닌 L-oligonucleotide를 이용한 거울상 압타머 (Spiegelmer)

를 이용하여 찾는 것인데 이는 정상적인 압타머는 핵산으로서 생체내에서 핵산

분해효소 (nuclease)에 의해 쉽게 분해가 되서 약효가 쉽게 없어지는 단점이 있

는 반면, Spiegelmer는 이러한 핵산 분해효소에 의해 분해되지 않기 때문에

Spiegelmer를 사용하여 SELEX를 수행할 경우 더 오래 안정적으로 약효를 유지

할 수 있는 압타머를 발굴해낼 수 있다.

위와같이 SELEX를 통해 얻어진 초기의 압타머 들은 더 안정적이고 강력한

압타머로 개량하고자 하는 post-SELEX 과정을 수행하기도 한다. 대표적인 예

로 RNA 압타머의 Ribose 2’-OH를 2’-F 나 2’-NH2, 2’-O-methyl

group으로 치환하는 것이다. 이런 변화를 거치게 되면 핵산 분해효소에 대한 저

항성이 우수하여 blood 내에서 안정성이 10,000배 이상 증가된 압타머를 얻을

수 있게 된다. 이 외에도 압타머를 polyethylene glycol (PEG)과 같은 고분자나

diacylglycerol 혹은 cholesterol 을 접합시켜 blood 내에서 빠르게 clearance

되는 것을 줄 일수 있다. 그리고 5’말단이나 3’말단에 biotin을 결합시킨 압타

머를 만들어 streptavidin support에 부착시켜 바이오 센서/칩 분야에서 사용 될

수 있다(9).

압타머 기반 치료제의 개발

다양한 종류의 표적분자에 결합하는 압타머가 보고 됨에 따라 여러 질환에 매개

되는 표적분자에 결합하는 압타머를 치료제로 이용하고자 하는 노력이 지속적으

로 진행되어 왔고 특히 질환을 유발하는 분자에 길항적으로 작용하는 압타머를

발굴하면 targeted therapy에 이용할 수 있을 것이란 기대를 하게 되었다. 그 결

과로 2004년 말에 Pfizer사와 Eyetech사가 공동으로 개발한 압타머 치료제인

Macugen이 처음으로 FDA로부터 신약 승인을 받고 판매되기 시작했다.

Macugen은 28개 nucleotide가 연결된 핵산구조이고 마지막 3 ’ 말단에

monomethoxy polyethylene glycol(~20 kDa)이 연결되어 있다 (그림 3). 노화

와 연관된 황반 변성 (age-related macular degeneration, AMD)을 유발하는

VEGF165 단백질과 특이적으로 결합하며 그 결과 VEGF165 단백질이 VEGF

리셉터와 결합하는 것을 막음으로써 AMD에 탁월한 치료 효능이 있다.

그림 3. 첫번째 FDA-승인 압타머인 Macugen (pegaptanib sodium) 의

분자구조

물론 Macugen은 전신에 투입되지 않고 국소 투입되는 치료제이고 아직까지

부작용이나 면역 거부반응에 대한 보고는 없는 상황이지만, 실제 효율적인 의약

품 제제로서는 전신에 투여했을 때 독성이나 면역거부반응이 없는 의약제제로서

의 압타머의 개발이 앞으로의 연구에 있어 매우 중요한 부분이라 할 수 있다. 현

재 대표적인 압타머 연구회사로서 Archemix사를 들 수 있으며 과도한 혈전 형

성을 유발하는 vWF에 선택적으로 결합함으로써 혈전형성을 억제하는 ARC1779

(혈전성 미세혈관 질환 치료)등을 비롯한 여러 신약 후보들을 개발하고 여러 임

상단계에 진입해 있다. Ophthotech사에서는 AMD 치료와 관련하여 platelet-

derived growth factor (PDGF)와 면역반응에서 작용하는 보체 (complement)

의 C5 component, 각각을 표적으로 하는 두 개의 다른 압타머 치료제를 개발

중에 있다. 바이러스가 매개하는 질환에 대한 압타머 치료제 연구도 활발하게 진

행되고 있는데, T4 DNA polymerase에 결합하는 압타머가 최초로 보고 된 이후

특히 HIV-1과 HCV가 만들어 내는 단백질에 대한 압타머가 많이 발굴되었다.

HIV-1의 reverse transcriptase (RT), Tat 그리고 Rev 단백질, HCV의

polymerase NS5B 과 프로테아제 NS3A 등이 그 예이다. 최근에는

Hemagglutinin에 대한 압타머가 개발되어 Influenza B virus가 숙주세포에 감염

되는 것을 저해하는 치료제가 연구 중에 있다. 아래의 표는 최근 보고된 현재 진

행 중인 압타머 치료제에 관하여 정리된 것이다 (표 1).

표1. 현재 개발 및 연구 중인 압타머 치료제 (10)

Aptamer (Company) Target Oligo

type Pathology/activity Status

Extracellular

NU172

(Archemix/Nuvelo)

ARC1779 (Archemix)

ARC1905 (Archemix)

RB006 (Regado

Biosciences)

ARC127 ou E10030

(Archemix/Ophthotech)

NOX-B11 (Noxxon)

NOX-E36 (Noxxon)

NX21909

11-1.41

Cell-membrane

AS1411

(Antisoma/Archemix)

A10

D4

Intracellular

R06

SE RNA

G9

R20

iaRNA

Thrombin

von Willebrand

factor

Complement C5

Factor IXa

PDGF-B

Ghrelin

MCP-1

hNE

Angiopoietin 2

Nucleolin

PSMA

RET

TAR element

(HIV)

NS3 protein (HCV)

NS3 protein (HCV)

NS5B protein

(HCV)

B52 protein

(Drosophila)

DNA

RNA

2’F-

RNA

2’F-

RNA

DNA

L-RNA

L-RNA

DNA

2’F-

RNA

DNA

2’F-

RNA

2’F-

RNA

RNA

RNA

RNA

RNA

RNA

CABG/PCI

PCI/ACS

AMD

CABG/PCI

AMD

Obesity

Inflammatory

diseases

Inflammatory

diseases

Tumor

angiogenesis

and growth

AML

Delivery

Multiple endocrine

neoplasia

Transcription

process

Helicase activity

Protease activity

Polymerase

activity

B52 antagonist

Phase 2

Phase 2b

Phase 1

Phase 2a

Phase 1

Preclinical

Research

Phase 1

Research

Research

Phase 2

Research

Research

Research

Research

Research

Research

Research

(CABG: coronary artery bypass graft; PCI: percutaneous intervention; ACS:

acute coronary syndrome; AMD: age-related macular degeneration;

AML:acute myeloid leukemia.)

(2) 진단 및 센서로의 응용

항체에 버금가는 표적 친화력을 가지고 있고 항체에 비해 크기가 월등히 작

고 또한다양한 표적분자들과 높은 결합력으로 결합할 수 있는 능력을 가지고 있

는 압타머의 진단 및 분석으로의 응용은 어찌 보면 매우 당연하다 볼 수 있다.

1997년 형광표지된 압타머를 이용한 Human-neutrophil elastase 를 광학적으

로 검출하는 압타머 센서(aptasensor)가 처음 개발된 이후(11) 크게 (i) 압타머

와 표적분자간의 결합 전후에 나타나는 전자 전달정도를 감응하여 반응하는 전기

화학적 (electrochemical) 방식의 센서, (ii) 형광물질등의 형광측정을 통한 광학

적 (optical) 방식의 센서, 그리고 (iii) 표적 물질과의 결합 전후에 나타나는 질

량의 차이를 분석하여 측정하는 질량 분석 (mass-sensitive) 방식의 압타머 센

서 들이 주로 개발되고 있다(12, 13). 전기화학적 방식의 예로서 Methylene blue

(MB)로 표지된 압타머를 전극에 고정화 하고 나서 표적물질과 결합을 하게 되

면 압타머의 구조 변화를 유발하면서 압타머에 표지된 MB가 전극으로부터 멀어

지게 되고 결과적으로 MB로부터의 전기화학적 신호가 줄어들게 되어 표적물질

결합 전후의 전기화학적 신호를 감지하면서 압타머와의 결합여부를 진단할 수 있

게 된다. 또한 압타머의 hairpin-loop 구조에 chelating 되어 있던 MB가 표적물

질 결합 후 나타나는 변형구조로인해 MB가 압타머로부터 빠져나가면서 신호의

감소를 주는 label-free 방식도 있다. 또한 전극대신 탄소 나노튜브(CNT-FET)

를 사용하는 방식은 표적물질 결합 전후에 나타나는 전기전도도 (conductance)

의 변화를 감응함으로써 신호를 얻을 수 있는 방식이다.

그림 4. 전기화학적 방식을 이용한 다양한 형태의 바이오 센서

광학적 방식의 센서는 특히 fluorescent dye의 압타머 분자에 연결이 용이

하기 때문에 서로 다른 파장을 갖는 두개의 형광염료(fluorescent dye)의

Quenching 및 FRET 효과를 이용한 센서들이 최근 개발되어 주목을 받고 있다

(14, 15)(그림 5). 그리고 질량분석 방식에는 evanescent wave 방식을 이용한

Surface plasmon resonance (SPR)(16), acoustic wave 방식의 Quartz crystal

microbalance (QCM)(17), surface acoustic wave (SAW), 그리고

micromechanical cantilever 방식 등의 바이오 센서등이 이용되고 있다

그림 5 Quenching 및 FRET 시스템의 응용을 통한 압타머 센서

현재 압타머 센서 개발을 진행하고 있는 회사들을 살펴보면 미국의

SomaLogic사가 변형핵산을 이용한 고효율 SELEX 기술을 이용하여 진단용

aptamer를 개발하고자 연구하고 있고, LC Science사는 압타머를 이용한 단백질

측정용 microarray 기술을 개발하고 있다. Promega사에는 광우병 진단에 이용

될 수 있는 prion detection 압타머 기술개발을 수행 중이다. 또한 말라카이트,

ATP, 에스트라다이올 등의 저분자 대사물질, 환경 또는 식품 유해물질들에 대한

압타머 개발 연구가 현재 진행되고 있고 특히 코카인과 같은 마약류를 검출하기

위한 압타머 센서에 대한 연구도 보고 되고 있다.

국내의 압타머 연구 현황

국내 압타머 개발은 아직 초기 단계이긴 하지만 주로 대학 연구소를 중심으

로 새로운 압타머의 개발 및 응용을 위한 연구들을 활발히 진행해 가고 있다. 특

히 포항공과대학의 압타머사업단 (www.aptamer.co.kr, 단장 류성호)을 주축으

로 신형 압타머 발굴, 암 및 면역질환 치료제로서의 신약개발, 변형 압타머를 이

용한 multiplex aptamer assay기술등을 포함한 체외진단 (IVC) 방법의 개발, 분

자 imaging, 조영재 개발 등의 연구들을 학교 및 연구소등과의 교류를 통해 활발

하게 진행하고 있다. 또한 단국대학교 BK21 RNA 전문인력 사업팀에서

(http://www.bk21rna.net) 항바이러스 압타머와 암세포 신호전달을 방해하는

압타머에 관하여 연구중이고, 이를 통함 새로운 (대장암) 항암제의 개발에 주력

하고 있다. 고려대학교 구만복 교수팀은 압타머를 이용한 바이오센서 연구를 진

행하고 있으며 최근 압타머를 금표면에 부착하고 SPR로 표적물질의 감지능력을

조사할 수 있는 압타머 센서를 개발하였다. 광주과학기술원에서는 양자점-압타

머 접합체 (Quantum Dot-aptamer conjugate)를 이용하여 암 전립선 암과 진

단이 가능한 압타머를 연구 중에 있다. 또한 동국대학교 나노바이오진단 연구실

에서는 질병진단과 환경유해물질 측정에 활용되는 압타머에 대해 연구하고 있다.

한국 화학연구원 이정오 박사팀에서는 압타머를 분자 인식물질로 사용한 탄소나

노튜브 기반 전계효과 트렌지스터 센서 (single-walled carbon nanotube field

effect transistor, SWCNT-FET)를 개발하였다. 기판에 직접 성장된 탄소나노

튜브에 CDI-Tween 20이란 링커로 트롬빈 압타머를 고정시켜 센서를 구성하였

으며, 압타머 자체의 음전하가 표적 물질 (트롬빈)과 결합하였을 때 사라지면서

탄소 나노튜브를 통한 전기전도도가 감소하는 특징을 이용하고 있다. 검출한도는

약 10 nM정도이고, 5회이상 반복사용해도 전혀 문제가 없을 정도록 높은 안정성

을 보여주었다(18).

결론 및 전망

압타머가 20년 전 처음 개발되고 난 이후 치료, 진단 및 센서 분야에서 새롭

게 이용할 수 있는 차세대 생체분자로 여겨져 많이 연구되어 왔고 그 결과 비교

적 짧은 기간에 FDA 승인을 받은 첫 번째 압타머 치료제가 나올 수 있었다. 지

금도 전 세계, 다양한 연구 기관에서 압타머 발굴 기술 (SELEX)을 좀 더 효과

적으로 향상시키기 위해 연구 중이고 다양한 분야에 이용 가능한 압타머를 발굴

하기 위해 노력하고 있기 때문에 앞으로 다양한 종류의 압타머가 개발되어 상용

화 될 것이라 기대한다. 앞에서 기술한 것처럼 지금까지 여러가지 응용기술들이

개발되어 왔지만 압타머 기술은 아직 태동기의 기술이라고 말할 수 있고 앞으로

해야 할 응용연구들이 무궁무진하다고 생각한다. 특히 기존의 진단 및 치료용의

주 용도를 벗어나 생물학적 연구의 중요한 tool로서 개발 연구 등이 최근 주목을

받고 있는데, 예를 들어 압타머를 PCR과 같은 유전자 증폭 (sequence

amplification)등에 응용하여 DNA detection등이 가능하고 또한 Sensor 시스템

과 병행하여 Real-time PCR로의 응용 연구도 보고가 되었다(19). 또한 siRNA와

압타머를 융합하여 drug delivery에 응용도 가능하며(20) 나노입자 (nanoparticle)

에 많은 양의 압타머를 결합시켜 높은 약물효과 등을 보여준 나노입자-압타머

복합체의 개발도 보고 되었으며(13) 이와 같이 앞으로 새로운 영역으로의 응용 사

례는 더욱더 증가할 것이라 본다. 따라서 우리나라의 바이오 연구진들이 좀 더

많은 관심과 노력을 기울여 압타머 기술과 같은 바이오 원천기술을 잘 이용할 수

있는 능력을 갖춘다면, 세계 바이오 분야에서 우리나라의 국가경쟁력을 향상시키

는데 이바지 할 수 있을 것으로 생각된다.

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