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1 ●● 분 자 세 포 생 물 학 뉴 스
서론
염증 현상이란 외부로부터의 감염 및 물리적 조직 손상에
대해 인체가 문제를 해결하도록 신호를 보내고 유지해주는
현상이다. 일반적으로 나타나는 증상으로는 열 (calor), 홍반
(rubor), 부종 (tumor), 통증 (dolor) 이 전형적인 증상이며
문제가 해결되지 않은 경우 심하면 기능의 소실을 초래하게
된다1. 이러한 염증 현상의 질병 관점에서의 중요성은 2004
년 Time 지 표지에 “The Secret Killer” 라는 제목으로 강조
된 바 있다. 관절염과 건선, 치주염 같은 만성 염증 질환과
천식, 알츠하이머 질환, 심지어는 암도 질병과정에 염증이
관여하고 있다는 것이 인식되고 있다.
이러한 염증 과정은 시작과 종결의 두 단계에 다른 매개인
자들이 작용한다. 첫 단계에서 프로스타글란딘
(prostaglandin), 류코트라이엔 (leukotrienes) 등을 포함하
는 에이코사노이드 (eicosanoids) 들은 국소적인 염증 매개
인자로서 중요한 역할을 한다. 즉 염증 반응의 발달에 중요
한 역할을 하는 백혈구 (leukocytes) 들에게 강력한 화학주
성 반응 (chemotactic responses)을 불러 일으킨다. 활성화
된 백혈구는 염증 부위에서 염증성 싸이토카인 (Th1 유래)의
생성에도 관여한다2. 2번째 단계는 능동적으로 염증을 제한
하고 염증의 종결을 촉진하는 지질성 매개인자들의 생합성
과 연계되어 있다. 이러한 지질에는 ω-3 지방산에서 유래한
Lipoxins, Resolvins, Neuroprotectin/Protectin 등이 속
한다. 처음에 발견되었을 때는 그 기능과 중요성이 간과되었
다. 하지만 Serhan 등의 선구자적인 연구 결과들로부터 이
들 특별한 지질성 매개인자들이 염증 종결 현상을 유도한다
는 것이 알려지고 나서 염증의 종결 현상에 대한 연구는 최
근 들어 급격하게 증가되었다. 그 이후에 염증의 종결을 능
동적으로 촉진하는 Resolvins, Neuroprotectin/ Protectin,
Lipoxin류 들의 작용을 중개하는 수용체들도 규명되었다3
(그림 1). 특히 2009년 Resolvin의 치료 효과를 규명하는 임
상 연구 논문이 처음 보고되기도 하였다 (그림 1). 해외에서
는 염증의 종결을 유도하는 새로운 염증 종결인자들과 이들
의 작용점인 수용체에 관한 논문들이 많이 나오고 있지만 국
내에서는 2009년 Resolvin이 통증 채널에 미치는 영향에
관한 논문이 처음 보고되긴 하였지만 아직 활발한 연구가 이
특 별 기 고
이창훈
동국대학교 약학대학 염증 종결 지질체 연구실E-mail: [email protected]
염증 종결 현상과 이를 활용한 신약개발
●● 2웹진 8월 2012
루어지지는 않고 있다. 본 보고에서는 염증분야에서 새롭게
부각되는 염증 종결현상과 그 매개인자들에 대해 간단히 소
개하고 이 분야의 연구가 신약개발에서 가지는 잠재력과 활
용성에 대해 서술토록 하겠다.
염증 종결 현상이란?
염증 종결 현상을 이해하기 위해서는 염증의 시작과 종결
에 관여하는 세포들의 작용을 알아야한다. 염증의 시작과 종
결을 관여하는 세포의 입장에서 4단계로 나누어 기술 할 수
있다. 즉 첫 단계로 순환하는 비 정형성 단핵세포와 정주성
대식세포가 조직의 항상성에 문제가 생긴 것을 감지한다. 이
세포들은 면역시스템에 경고를 보내고 호중구를 소환하기
위해 빠르게 싸이토카인과 케모카인을 생성한다. 2번째 단계
에서는 경고가 사라진 직후에 호중구들이 손상 부위로 침윤
해서 염증성 단핵세포들의 혈관외유출을 촉진하는 과립 내
용물들을 유리하게 된다. 다음단계에서는 혈액 밖으로 나온
호중구들은 pro- 혹은 anti-apoptotic signals 에 의해 세
포 수명이 조절한다. 이러한 세포고사와 관련된 신호들의 몇
몇은 대식세포 (macrophages)에 의해 생성되어진다. 대식
세포와 세포고사된 호중구들은 혈액으로부터 호중구들이 조
직으로 더 이상 침윤되지 않도록 막는다. 반면에 세포고사된
호중구에 의해 유래된 신호들은 단핵세포들의 유입을 촉진
한다. 마지막 단계에서 세포 고사된 호중구의 제거가 대식세
포에서 항염증 프로그램을 촉진하게 되고 이 과정을 통해 궁
극적으로 조직의 항상성을 재구축하게 되는 것이다4 (그림 2
참조).
이러한 과정 중에서 특히 중요한 것은 죽은 세포들의 제거
과정이라고 할 수 있다. 100여년 전에 이미 Metchnikoff 등
은 몸의 항상성을 위해서 죽은 세포들이 제거 되는
efferocytosis 현상의 중요성을 인식하였다. 즉 세포의 사멸
과 사체의 제거 및 새로운 세포의 보충은 생명체의 항상성의
유지를 위해 필수 적인 현상이라는 것이다. 실례로 우리 몸
속의 호중구는 매일 1000억개가 죽고 새로운 것으로 대치되
고 있다. 이러한 죽은 호중구의 교체를 담당하는 것이 바로
대식세포, 수지상 세포 등에 의한 포식작용이며 염증 종결을
위한 가장 중요한 단계라고 할 수 있다 (그림 2).
그림 1. 염증 종결 연구의 과정 (Serhan의 논문 내용으로부터 그림)3.
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앞서 언급한 염증 현상의 cardinal sign인 열, 부종, 홍반,
통증 증상에 대비되는 염증 종결 현상의 cardinal sign으로
서 1) Polymorphonuclear neutrophil/ macrophage
clearance: efferocytosis : apoptosis + phagocytosis, 2)
Macrophage phenotype switching (M1 -> rM), 3)
Repopulation with resolution-phase lymphocytes 등이
제시되고 있다.
염증 종결을 매개하는 지질대사체들의 종류및 작용 메커니즘
염증의 해소 (Resolution) 현상을 능동적으로 매개하는
새로운 화합물군을 Serhan 등은 lipidomics approach를
사용하여 염증 삼출액으로부터 다양한 염증 종결 촉진 지질
체들을 분리 및 구조를 동정하였다. 이러한 지질대사체에는
EPA에서 유래된 E-series resolvin류 (RvE1 과 RVE2), 등
과 DHA에서 유래된 D-series resolvin류 (RvD1-D6),
neuroprotectin/protectin 류 (NPD1/PD1), maresin
(MaR1)등이 포함되어 있다 (그림 3).
이러한 염증 종결을 매개하는 지질체들의 생합성에는 흥
미롭게도 종래에 염증 현상에 주로 관여한다고 알려진
cycoloxygenase-2 (COX-2), 5-lipoxygenase (5-LO),
12-LO, 15-LO등이 관여한다. 이러한 지질체의 생합성에는
여러가지 세포가 관여한다고 알려져 있다. 이러한 염증 종결
매개 지질체들은 다핵 호중구 이 염증 부위로 소환 되는 것
을 멈추게 하고, 싸이토카인 유리와 단핵세포의 소환을 감소
시킨다. 또한 더욱 중요하게는 세포 고사된 다핵 호중구의
잔류물을 비염증성 식세포작용을 통해 제거하도록 촉진하여
조직이 다시 항상성을 회복하도록 유도한다.
이러한 다양한 작용들은 다핵호중구의 세포 표면에 존재
하는 ALX/FPR2, CysLT1, GPR32, CMLKLR1, BLT1 같
은 G-protein coupled receptor (GPCR)에 의해 중개되어
지는 것으로 보고되고 있다5 (그림 4).
특 별 기 고
그림 2. 염증과정에서의 Phagocyte 상호작용 (Soehnlein과 Lindbom의 그림으로부터의 변형)4
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그림 3. 염증 종결 매개 지질들의 종류 및 구조 (Lee 등의 논문에서 변형)5
그림 4. Arachidonic acid (AA), docosahexaenoic acid (DHA), eicosapentaenoic acid (EPA) 등에서 유래한 지질 매개인자들과 수용체 및 생합성 경로 (Lee의논문으로부터 변형)5. 약어는 논문 참조
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염증 종결 매개 지질대사체들의 작용
염증종결 매개 지질대사체들은 세포 및 동물 등에서 다양
한 작용을 나타내는 것이 보고되었다6. 그 중 몇가지 특징적
인 최근 결과들을 소개한다. Resolvin D1 (0.3 – 20 ng)을
국소 및 중추 경로로 투여 시 포르말린이나 카라지난
(carrageenan), 혹은 complete Freund’s adjuvant를 발
바닥에 주사하여 유도한 염증성 통증을 완화시켰고
Resolvin E1을 경막내로 투여시 capsaicin과 TNF-α로 유
도한 통증, 열 및 기계적인 과민증을 또한 억제하였다. 그 효
과는 마약성 진통제보다 좋다고 보고되었다7. 이는 염증 종결
촉진인자들이 효과적인 진통작용이 있음을 보여주는 예라고
할 수 있다. Resolvin 류는 sepsis 에도 효과적이다. 즉 맹장
묶음 (caecal ligation)과 천공으로 유발한 미생물성 패혈증
을 지닌 생쥐에서 Resolvin D2는 과도한 싸이토카인의 생성,
호중구의 소환등을 감소시켰으며 복강의 단핵세포와 대식세
포의 식세포 작용을 증가시켰다. Resolvin D2는 이러한 다
양한 수준의 염증 종결 작용들을 통해서 맹장 묶음과 천공
등에 의해 유발된 패혈증으로부터 생쥐의 생존율을 증가시
켰다8.
이 밖에도 Resolvin E1은 나노그램의 적은 량으로 폐에서
의 IL-23과 IL-6의 생성을 직접 억제함으로써 부분적으로
염증성 기도 반응의 종결을 촉진하였으며 Resolvin E1은 생
쥐의 폐에서의 높은 농도의 인터페론-감마의 생성을 유도하
였다9.
DHA 유래 Neuroprotectin D1은 뇌허혈-재관류 동물모
델에서 신경보호효과를 발현할 뿐만 아니라, 염증을 촉진하
는 유전자의 발현을 억제하고, βAPP processing에 영향을
미쳐 Aβ 펩타이드 유리를 감소시켰다10. 또한 Embryonic
stem cell (ESC)에서는 불포화 지방산의 분포가 높다는 것
이 발견되었는데 산화 정도가 높은 Neuroprotectin 등은
ESC들이 신경세포로 분화될 때 요구되는 것으로 관찰되었
으며 이는 Neuroprotectin이 신경세포의 분화에서도 중요
한 인자로 작용할 가능성을 시사한다11. 이밖에도 다양한 작
특 별 기 고
그림 5. 염증 종결의 실패를 유발하는 메커니즘과 그 결과들
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용들이 보고되고 있는 데 자세한 내용은 Serhan 등의 최신
review를 참고하면 좋을 듯 하다12.
염증 종결 이상과 질병
급성 염증은 염증원인이 해소되면 염증을 그치는
Resolution 과정을 거치게 되며 만성 염증 질환의 개념이
“지속적인 inflammatory cues에 의한 것”이라는 개념에 추
가적으로 “Resolution을 매개하는 인자들의 생성이 잘못되
면 염증 종결에 문제가 생길 수 있다. 개념이 새롭게 제시되
었다. 이러한 염증의 종결의 실패는 관절염, 천식, 심지어는
암 등을 포함하는 질환으로 이어질 수 있다13 (그림 5).
실제 염증성 질환에서 과연 이러한 염증 종결 촉진 인자들
의 생성이 감소되어 있는 지가 중요한 관건이라고 할 수 있
다. 실제로 궤양성 대장염을 겪는 환자의 대장염 조직시료에
서 염증 종결 인자들의 변동을 조사한 결과 염증 종결에 관
여하는 Lipoxin의 결핍이 보고되었다. 또한 환자의 조직에
서 Lipoxin A4 를 생성하는 능력이 건강한 대조군에 비해
감소되어져 있다는 것도 발견되었다14. 유사하게도 증증 천식
환자에서 분리한 말초 혈액의 백혈구에서 유사한 lipoxin
A4의 감소가 관찰되었다15.
염증 현상 중에 발생하는 세포고사된 호중구는 주위의 대
식세포나 수지상 세포 또는 특별한 경우에는 혈관내피세포
나 평활근세포, 진피세포 등에 의한 식세포작용에 의해 제거
되어지는 것이 염증 종결 현상의 필수 과정이라 할 수 있다.
이러한 세포고사된 세포잔류물의 제거가 실패하게 되면 이
러한 세포고사 잔류물에 의한 2차 괴사에 의하여 전신 홍반
루푸스, 2형 당뇨병, 낭성 섬유증, 만성 폐쇄 폐병 (COPD)
같은 자가면역특성을 가진 질환이 초래될 수 있다16. 이러한
문제들을 임상의들과 연구자들은 비교적 잘 이해하고 있었
지만 세포 고사 잔류물을 잘 청소하는 방법이 별로 없었기에
자가 면역치료에 있어서 큰 진전을 보지 못하였었다. 따라서
만일 앞서 언급한 Resolvin 류와 같이 염증 종결을 능동적으
로 촉진하는 물질들이 있다면 이는 자가 면역질환의 예방과
치료에 기회를 제공할 수 있을 것으로 보인다.
염증 종결인자를 이용한 의약품 개발 현황
염증 현상이 다양한 질환에서 중요한 의미를 갖고 있기 때
문에 다양한 항염증 의약품들이 만성 염증질환에서 사용되
고 있다. 하지만 이러한 의약품들은 여전히 부작용이 문제가
되어서 사용에 주의를 기울여야 한다. 예를 들어 스테로이드
는 골다공증을 유발하고 선택적인 cyclooxygenase-2 억제
제들은 혈관보호작용을 하는 프로스타싸이클린의 합성을 저
해하여 혈전증 (thrombosis)의 위험성을 높인다17. 상대적으
로 안전하다고 여겨지는 tumor necrosis factor-α중화 요
법 또한 다양한 부작용이 보고된 바 있다18. 그러므로 기존에
사용되는 항염증약의 단점을 극복하는 새로운 항염증 약의
개발이 계속 필요한 상황이다.
따라서 염증 종결 지질체를 의약품으로 개발하려는 시도
는 매우 의미가 있다고 생각된다. Resolvin 및 Lipoxin 류에
존재하는 불안정한 화학구조를 변형하고 물성을 좋게 하기
위한 유도체 연구들이 수행되어 현재 몇몇 유망한 화합물들
의 합성이 보고되었으며 in vivo 염증모델에서 약효가 확인
된 바 있다19.
또한 Resolvin E1, Protectin D1 및 이들의 대사적인 안
정성을 높인 유도체를 이용하여 Resolvyx라는 바이오벤처
제약사가 신약개발을 진행 중이다. 이비인후과 영역에서 중
요한 질환이자 미국에서만 2500 만명의 환자에 세계시장 규
모가 17억불 정도인 안구건조증에 대해서 RX-10045의 임
상 2상 연구 결과가 긍정적이어서 Celtic therapeutics 사는
RX-10045의 안과질환 영역의 권리를 모두 인도받아 phase
III 상 임상시험을 진행한다고 알려졌다. Resolvyx사는 또한
이밖에도 Retinal disease 임상 1상을 진행 중이다. RX-
10001 (Resolvin E1)은 천식, IBD, RA, 심혈관 질환등에서
임상 1상 중이며, RX-2001 (Neuroprotectin 1) 은 다양한
적응증에서 전임상 연구 중이다.
Resolvin의 구조에는 많은 이중결합과 hydroxyl group
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을 포함한다. 이러한 일부 불안정한 구조들은 대사적인 불활
성화를 유발한다. 그리고 Resolvins를 합성적인 방법으로
대량생산하는 것 또한 어렵다. 따라서 이러한 염증 종결물질
들의 대사 및 구조 특성을 개선할 수 있는 접근 법이 필요하
다. 우리는 염증 종결의 주요 현상인 phagocytosis에 관여
하는 신규 타겟과 새로운 지질 대사체를 발굴하고 있으며 이
와 병행하여 의약화학 연구자들과 공동 연구를 통해 이런
Resolvin 류의 구조를 합성이 용이하고 화학적으로 안정한
scaffold 구조를 가지는 유도체를 개발하고 있다.
염증 종결에 대한 새로운 지식은 우리에게 기존의약품들
의 drug repositioning과 독성에 대해 재평가 할 수 있는 기
회를 또한 제공해 준다. 기존에 사용되는 의약품들 중에서
COX-2 억제제들은 염증 종결현상에 유해한 의약품의 예가
될 수 있다. 반대로 항생제로 사용되는 Azithromycin은 염
증의 종결 유도에 효과적이라고 보고된바 있다20. 따라서 염
증의 종결을 유도하는 약으로의 개발 (drug repositioning)
을 기대할 수도 있다.
결론
염증의 시작과 끝에 대한 새로운 연구 결과들이 많이 나오
고 있다. 염증의 시작분야에서는 inflammasome 형성과 그
기능에 대한 연구가 활발히 되고 있고 염증의 끝 즉 종결에
서는 염증 종결 인자들과 이들의 작용이 주요 관심사이다.
그래서 혹자는 염증의 시작을 연구하는 것을 α biology라고
한다면 염증의 종결을 연구하는 것을 ω biology라 명명하고
이제 ω biology의 시대라고 이야기 하기도 한다. 의약품의
역사적인 관점에서 보면 아스피린의 작용기전이 규명되어
수백가지의 비스테로이드성 소염진통제들이 개발된 것처럼
염증의 종결에 관여하는 지질체로 Resolvin 류들이 발견된
것은 우리에게 새로운 의약품 군 (비스테로이드성 염증 종결
촉진 의약품) 의 출현을 예고할 지도 모른다. 비록 우리나라
에서 염증 종결에 대한 기초 연구에서는 늦었지만 염증 종결
지질체의 의약화학적인 변형과 이들의 약효규명에서는 경쟁
력을 가질 수 있다고 생각한다. 따라서 “염증의 종결” 과 관
련된 새로운 ω biology를 이용한 치료제 개발은 매우 흥미로
운 주제이자 어려움을 겪고 있는 국내제약회사들에게 큰 기
회를 제공해주리라고 기대한다.
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1995 서울대학교 약학대학 약학과, 박사 2001 N.I.H. visiting fellow2007 태평양 기술연구원 피부의약팀장2009 국립암센터 책임연구원 2012 동국대학교 약학대학 부교수
연구책임자이창훈
저 자 약 력
