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+Fisiopatologia della cefalea emicranica nelle varie età della vita.
Headache Science Centre, IRCCS Fondazione “Istituto Neurologico Nazionale Fondazione C. Mondino”
University Cosortium for Adaptive Disoders and Head pain (UCADH)
Pavia, Italy
Cristina Tassorelli
La cefalea in età
pediatrica
Ferrara19-20 ottobre
2012
1. EMICRANIA
2. CEFALEA DI TIPO TENSIVO
3. CEFALEA A GRAPPOLO E ALTRE TACs
4. ALTRE CEFALEE PRIMARIE
5. CEFALEA ATTRIBUITA A TRAUMA CRANICO O DEL COLLO
6. CEFALEA ATTRIBUITA A MALATTIE VASCOLARI INTRACRANICHE O CERVICALI
7. CEFALEA ATTRIBUITA A MALATTIE INTRACRANICHE NON VASCOLARI
8. CEFALEA ATTRIBUITA ALL’UTILIZZO DI SOSTANZE O ALLA LORO SOSPENSIONE
9. CEFALEA ATTRIBUITA AD INFEZIONI
10. CEFALEA ATTRIBUITA AD ALTERAZIONI DELL’OMEOSTASI
11. CEFALEA O DOLORE FACCIALE ATTRIBUITO A PATOLOGIE DEL CRANIO, COLLO, OCCHI, ORECCHI, NASO, SENI, DENTI, BOCCA O ALTRE STRUTTURE CRANICHE O FACCIALI
12. CEFALEA ATTRIBUITA A PATOLOGIE PSICHIATRICHE
13. NEVRALGIE CRANICHE E CAUSE CENTRALI DI DOLORE FACCIALE
14. ALTRE CEFALEE, NEVRALGIE CRANICHE, DOLORE FACCIALE CENTRALE O PRIMARIO
CLASSIFICAZIONE IHS 2004
+Cefalee primarie
Emicrania senza aura (emicrania comune):
90% del totale
Emicrania con aura (emicrania classica):
10% del totale
Emicrania
+Esempio di paziente con attacco acuto di emicrania
+
Lashley 1941
Aumento progressivo delle macchie a forma di fagiolo (scotoma negativo) che occupano il
campo visivo di alcuni pazienti emicranici con aura
Esempio di aura
+
Rasmussen et al. (1991)
Emicrania: tipo e distribuzione dei sintomi associati
96%
86%
83%
82%
78%
62%
50%
Dolore aggravatodal movimento
Fonofobia
Fotofobia
Nausea
Dolore pulsante
Dolore unilaterale
Vomito
Pazienti con sintomi associati (%)
Studio danese su pazienti emicranici
+
Llewelyn et al. (1997)
Emicrania: sintomi più disabilitanti
80%
16%
14%
10%
8%
4%
Dolore
Interruzionedelle normali attività
Nausea
Fotofobia
Fonofobia
Vomito
Pazienti che riferiscono i sintomi come più disabilitanti (%)
Studio inglese su pazienti emicranici
(Lipton et al. 2001)
0
5
10
15
20
25
30
20 30 40 50 60 70 80 100Age (y)
Mig
rain
e p
reva
len
ce
(%)
Femmine
Maschi
PREVALENZA DELL’EMICRANIA PER ETA’ E PER SESSO
THE PATHOPHYSIOLOGY OF MIGRAINE
Gowers (1893): is the nature of the migraine attack
“VASCULAR” OR “NEURONAL”?
•Tratto
spinotalamico
• Tratto •spinotalamico
•Tratto •spinale del V
•Tratto •spinale del V
•Nucleo spinale del V
Nucleo spinale del V
STRUTTURE ALGOGENE DEL CAPO
CONTROL OF CRANIO-FACIAL CIRCULATION
Sympathetic innervation
Parasympathetic innervation
Trigeminovascular system
SYMPATHETIC INNERVATION OF CEREBRAL CIRCULATION
Hypothalamus
Brainstem
Superior cervical and stellate ganglia
Spinal cord
ACAMCAICAPCABA
BAVA
Noradrenaline
Neuropeptide Y
Serotonin
Adenosin-triphosphate
STRUCTURES MEDIATORS EFFECTS
Resting conditions: none
Counteraction of BP increases
(vasoconstriction and reduction
of cerebral blood flow)
PARASYMPATHETIC INNERVATION OF CEREBRAL CIRCULATION
Superior salivatorynucleus
Facial nerve
Otic and sphenopalatine gangliaIntracarotid microganglia
. Vasoactive intestinal
Pol.
. Peptidine histidine
isoleucine methionine
. Nitric oxide
. Acetilcholine
STRUCTURES MEDIATORS EFFECTS
Resting conditions: none
Neuroprotective role in
hypoxia and ischaemia
TRIGEMINOVASCULAR INNERVATION OF CEREBRAL CIRCULATION
Spinal cord
Brainstem
Trigeminal ganglion
. Substance P
. Calcitonin gene-related
peptide
. Neurokinin
. Cholecystokinin
. Nitric oxide
STRUCTURES MEDIATORS EFFECTS
Resting conditions: none
Hyperaemia during hypoxia
and post-seizures
Protection from vasospasmsTrigeminal nerve
(I branch)
Superficial vesselsMCA
Middle meningeal artery
+
5HT1D Trigeminal neuron
5HT1B/1D/1FTrigeminalneuron
5HT1B Bloodvessel
Dura mater
Brainstem
Trigeminalnucleus
C1 C2
Trigeminalganglion
Trigeminovascular system
5-HT, istamina, BK, PG, CGRPVasodilatazioneStravaso proteico plasmaticoAttivazione macrofagica
N. trigeminalecaudale
DOLORE
CortecciaTalamoTRIGGER
Neuronetrigeminale
Terminazioni trigeminaliperivascolari
Bra
inst
em
(adapted from Moskowitz, 80’s)
TEORIA TRIGEMINO-VASCOLARE
SP
SP
Emicrania
I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dell’emicrania sono teorici
Vasi sanguigni del cranio
Emicrania
I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dell’emicrania sono teorici
Vasi sanguigni del cranio
Ganglio trigeminale
Emicrania
I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dell’emicrania sono teorici
Vasi sanguigni del cranio
Ganglio trigeminale
Emicrania
I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dell’emicrania sono teorici
Vasi sanguigni del cranio
Nucleo caudale
Trigemino
Ganglio trigeminale
Emicrania
I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dell’emicrania sono teorici
Ganglio trigeminale
Vasi sanguigni del cranio
Nucleo dorsale del rafe
Locus coeruleus
I meccanismi rigorosi suggeriti nella fisiopatologia dell’emicrania sono teorici
Nucleo caudale
Trigemino
Emicrania
+
NANPY
SCG
VIPAchPHI
VII
SSN
V1
CGRPNKASP
TCC
+
Hamel et al., 2006
nocicezionenocicezione
NucleoDorsaledel Rafe
NucleoDorsaledel Rafe
• vasi cerebralivasi cerebrali• neuroni midollarineuroni midollari
NANA5HT5HT
circolazione cerebralecircolazione cerebralepermeabilità BEEpermeabilità BEE
LocusCoeruleus
LocusCoeruleus
modulazione globale CBF
arterie piali
g. sfenopalatino g. trigeminaleg. cervicale superiore
g. sfenopalatino g. trigeminaleg. cervicale superiore
Neuroni periferici
locus coeruleusnucleo dorsale del rafesubstantia nigra
locus coeruleusnucleo dorsale del rafesubstantia nigra
arteriole penetranticapillari
regolazione locale CBF modulazione BEE
Neuroni centrali
OROLOGIO BIOLOGICOINTEGRAZIONE AFFERENZE
StressStimoli afferenti
Soglia emicranica
Riflessi assonici
INFIAMMAZIONE NEUROGENAVASODILATAZIONEINFIAMMAZIONE NEUROGENAVASODILATAZIONE
Ridotto controllonocicettivo
Ridotto controllonocicettivo
DOLOREDOLORE
(readapted from Lance, 80’s)
TEORIE NEUROVASCOLARI
NST
LC
TRAITFamiliarityDysnociceptionNeuroendocrine ActivityPersonality / Mood Disorders Cardiovascular Risk Factors
TRIGGERSStressorsSchedule ShiftsGeoclimatic Changes Food Menstrual Cycle
MIGRAINEATTACK
THRESHOLDTHRESHOLD
THE CONCEPT OF
MIGRAINE THRESHOLD
(G. Nappi 1980’s)
THRESHOLD THEORY OF MIGRAINE INITIATION
. Internal and/or external factors . Internal and/or external factors
THRESHOLDTHRESHOLD
Late nightLate night
Long journey to workLong journey to work
Stress overworkStress overwork
Missed lunchMissed lunch
Hormonal trigger Hormonal trigger
Failure tobreachthreshold
Failure tobreachthreshold
Thresholdbreached Thresholdbreached
ATTACKATTACK
MacGregor, 1996MacGregor, 1996
+
Da Toga, UCLA
Presynaptic
Postsynaptic
MIGRAINE AS A CHRONIC PAIN CONDITION
+
Lashley 1941
+
CBF=cerebral blood flow
Laurizen M. Brain. 1994;118:199-210.
Blood Flow During Aura and Headache Phase
Cortical Spreading Depression
La spreading depression
OROLOGIO BIOLOGICOINTEGRAZIONE AFFERENZE
StressStimoli afferenti
Soglia emicranica
IschemiaS.D. corticaleIschemiaS.D. corticale
Riflessi assonici
INFIAMMAZIONE NEUROGENAVASODILATAZIONEINFIAMMAZIONE NEUROGENAVASODILATAZIONE
Ridotto controllonocicettivo
Ridotto controllonocicettivo
DOLOREDOLORE
ALTRI SINTOMI NEUROLOGICIALTRI SINTOMI NEUROLOGICI
(readapted from Lance, 80’s)
TEORIE NEUROVASCOLARI
NST
LC
FHM: geni e loci
Estevez et al. Hum Genet 2004
Tipo di emicrania Riferimento (i) Gene interessato
Sintomi clinici
FHM1, 19p13 Joutel et al. 1993
CACNA1A FHM, MA, SZ rara, PCA, NYS
Ophoff et al. 1996
FHM2, 1q23 Marconi et al. 2003
ATP1A2 FHM, MA, MO, MR
De Fusco et al. 2003
Terwindt et al. 1997
FHM o BFIC o FHM + BFIC
Vanmolkot et al. 2003
FHM
Fhm3, 2q24 Dichgans et al., 2005
SCN1A
Subnità alfa1 del canale del calcio voltaggio-dip Cav2.1
Subunità alfa2 dell’ATPasi sodio, potassio
Canale del sodio neuronale voltaggio-dip Nav1.1
FHM-1CACNA1A gene
Cav2.1Ca2+
Gain of function
FHM-2ATP1A2 gene
2-subunitNa+/K+ ATPase pump
Loss of function
FHM-3SCN1A gene
Sodium channel
Gain of function?
↑ GLU/↑ K+
CSD
MIGRAINE AS A CHANNELLOPATHY
AURA
1. Alteratogradiente ionico extracellulare
2. Alterataregolazione genica
3. Alterata sintesi di proteine e neurotramettitori
4. Depolarizzazione di membrana cronica
5. a) Alterato rilascio di neurotrasmettitori, neuropeptidi e neuroormoni con riduzione della soglia della CSD
b) Alterazioni dello sviluppo
Riduzione:• Buffering del K+
• scambio Na+/ Ca++
• potenz. di membrana
Incremento:• Na+ intra• Ca++ intra• Depolarizzazione corticale
Emicrania
+
Hamel et al., 2006
0
2
4
6
8
10
12
3-5 yrs 5-7 yrs 7-9 yrs 9-11 yrs
MIG
RA
INE
PR
EV
AL
EN
CE
%
MalesFemales
(Mortimer et al, 1992)
THE PREVALENCE OF MIGRAINE BY GENDERbefore puberty
Stewart et al.,1994
0
5
10
15
20
25
30
20 30 40 50 60 70 80 100
Age (years)
Pre
vale
nce o
f m
igra
ine (
%)
male
female
THE PREVALENCE OF MIGRAINE BY GENDERafter puberty
PREVALENCE OF PURE MENSTRUAL MIGRAINE AND MENSTRUALLY-RELATED MIGRAINE AMONG MIGRAINEURS
from Brandes et al., 2006
Source Migraine attack onset – Day of menstruation
Pure Menstrual
Menstrually-related
Granella et al., 1993 -2 through + 3 9.1 50.8
Mattsson, 2003 -2 through + 3 21.2 NA
McGregor et al., 1990 -2 through +2 7.2 34.5
Granella et al., 2000 -2 through +2 3.5 53.5
Dzoljic et al., 2002 -2 through +2 12.0 49.0
Prevalence of migraine %Attacks occur exclusively on days -2 to +3 of menstruation(ICHD-2004)
SEVERITY OF PURE MENSTRUAL MIGRAINE
Granella et al., 2004
0 10 20 30 40 50 60
Menstrual
Premenstrual
Non-menstrual
% of attacks with very severe pain
*
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3
Menstrual
Premenstrual
Non-menstrual
number of tablets per attack
*
6789
1011121314151617181920
Follicular Luteal
Tr
mA
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
Follicular Luteal
mA
Tp
RIII Reflex Threshold
Tassorelli et al., 2002
PAIN THRESHOLD & MENSTRUAL CYCLEPsychophysical Threshold
0
200
400
600
800
-6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6
Est
rad
iol
(pg
/ml)
Days of the cycleSomerville, 1972
Menstrual Cycle
Cycle plusestradiol
MigraineMigraine
EV10 mg
ESTRADIOL WITHDRAWAL & MIGRAINE
COURSE OF MIGRAINE IN PREGNANCY
0
20
40
60
80
100%
Pregravid 1st 2nd 3rdTrimesters
Pa
tie
nts
1-3 attacks/month
>3 attacks/month
No attacks
<1 attacks/month
Attack frequency during the 3 months preceding pregnancy and during the trimesters of pregnancy in 47 women affected by migraine without aura (MO). First trimester vs pre-gravid period: p=0.0001; second vs first trimester: p=0.0001; third vs second trimester: p=0.02.
Sances et al, 2003
EFFECT OF NATURAL MENOPAUSE ON MIGRAINE
Author/Year Improved
(%)
Unchanged
(%)
Worsened
(%)
Whitty/1968 8 69 23
Neri/1993 67 24 9
Granella/1995 25 45 29
Cupini/1995 30 27 42
Hodson/2000 36 48 16
Mueller/2000 24 40 36
7 14 21 28 7
****
ESTRADIOL CHANGES & REPRODUCTIVE LIFE
7 14 21 28 7
***
1° TRIM 2° TRIM 3° TRIM 3 6 9 12 15
MENSTRUAL CYCLE ORAL CONTRACEPTION
PREGNANCY MENOPAUSE
days days
months
Facchinetti, 2002
MIGRAINE & MENSTRUAL CYCLE
Menstruation
EstradiolPeak
Mig
rain
e W
ind
ow
MenstruationOvulation
(RE Nappi 2001)
Days
EstradiolWithdrawal
&Other
Triggers
EstradiolWithdrawal
&Other
Triggers
Migrain
e Win
dow
MIGRAINEATTACK
MIGRAINEATTACK
-EP5-HTDANA/ANOPGsMg++
Others
Simoncini et al., 2004
Estrogens and blood vessels1) regulation of nitric oxide (NO) synthesis and release
2) regulation of ionic fluxes
+Sites of action of estrogens -
Relevance for migraine
Endothelium
Brain
+Location of estrogen receptors inthe brain
Martin & Behbehani, 2006
Estrogen receptor-alpha (ER-a)immunocytochemistry
Martin & Behbehani, 2006
Activity of different neurotransmitting systems during different phases of the menstrual cycle
Early follicularHigh sympathetic Low GABALow serotonergic
tone
Mid-cycleHigh glutamatergicLow sympatheticHigh serotonergic
Mid-lutealHigh GABAergicHigh sympatheticLow serotonergic
Late lutealDecreasing GABAergicHigh sympatheticLow serotonergic
Estrogen
Progesterone
Hormone fluctuations > ? valueMid-cycle, late luteal phases
Effect on excitatory neurotransmitter systems
Effect on inhibitory neurotransmitter systems
Mismatch between nuclear and membrane effects
Sensitization of cortex, brainstem centres and trigeminal system
Decreased opioid, serotonergic and GABAergic tone
Enhanced glutamatergic tone
Increased vulnerability to migraine attacks
+
Da Toga, UCLA
Migriane attacks in children tend to be of shorter duration, less severe and easier to treat.They are often relieved by sleep and are more easily controlled.As children move through adolescence, theirmigraines begin to resemble migraine in adults.(Winner 2005; Guidetti & Canitano, 1992)
Menarca
XX
Ciclo mestruale
Perimenopausa
Menopausa
Gravidanza
Estrogeni in aumento
Estrogeni stabili/settimana sospensione
pillola
Estrogenielevati
Estrogeni bassi
Terapia sostitutiva
Estrogenierratici
Fluttuazioni dei livelli di estrogeni
EMICRANIA E TAPPE DELLA VITA RIPRODUTTIVA
Fig.
Invecchiamento
TRAITFamiliarityDysnociceptionPersonality / mood disorders Cardiovascular risk factors
TRIGGERSStressorsSchedule shiftsGeoclimatic changes Menstrual cycleFood
MIGRAINERuolo di fattori psicologici in età infantile-adolescenziale
Nappi, 1980-1990
Very good evidence that psychological treatments, principally relaxation and cognitive behavioral therapy, are effective in reducing the severity and frequency of chronic headache in children and adolescents(Eccleston 2003)
The efficacy of preventive drug therapy does not seem to be sufficiently proven(Hershey 2010)
0 10 20 30 40 50 60 70 ANNI
La storia naturale dell’emicrania: pietre miliariPUBERTA
’LA
VOR
OM
ATR
IMO
NIO
GR
AVID
AN
ZA
INTE
RVENTO C
HIRUG
ICO
VIAG
GIO
MEN
OPA
USA