中国 / 欧盟 GMP 的异同

邓海根 SDA 培训中心兼职教授

江苏 无锡 华瑞制药有限公司

内容提要1. 背景2. 药品生命周期的相关法规3. 欧盟 GMP 概述4. 我国 GMP 规范与欧盟 GMP 的异

同5. 参考文献

背景说明 中国药品出口占比例很小，主要是原料药。 制剂，尤其是无菌制剂，除极少数合资企业外，

进不了先进工业国的市场 中药的加工，前处理与原料药生产相似，后处理

则按制剂处理 原料药已执行 ICH 的 Q7A- 原料药 GMP 指南 原料药进欧洲市场 COS- 欧洲药典适用性认证或 E

DMF/ASMF 中药企业要进步，应研究欧洲及国际上有关法规 本节提供一些基础资料

欧盟及其成员国 欧盟的前身是欧洲经济共同体，创建于 1951

年，当时只有法国、联邦德国、意大利、荷兰、比利时和卢森堡 6 个国家。

去年 5 月 1 日，《欧盟》完成历史上第五次扩大，马耳他、波兰等 10 国正式成为欧洲联盟的成员。

欧盟成员国现有 25 个国家，人口约 4.5 亿，经济总量与美国不相上下。

加入欧盟的条件 根据 1993 年欧盟首脑会议制定的标准，候选

国必须满足如下要求： 一个稳定的民主国家，尊重人权、法治、保护

多数人的利益 有一个运作良好的市场经济 执行欧盟的规定、标准和政策 简言之，就是政治民主化、经济市场化

加入欧盟的条件 - 续

加盟国必须把本国的社会、经济方面等法律、法规纳入欧盟的标准

而欧盟的各种立法共有 8 万页之多 GMP 只是沧海一粟 中国的药品，要进欧洲市场，必须研究欧盟的

GMP 和产品注册技术要求

与注册 /GMP 相关的机构 -1

EMEA ： The European Medicines

Agency 欧洲药品局 CHMP ： Committee for Medicinal

Products for Human Use 人用药品委员会

与注册 /GMP 相关的机构 -2

CVMP ： Committee for Medicinal Products for Veterinary Use 兽药委员会 HMPC ： The Committee on Herbal Medicinal Products was established in 2004 植物药品委员会（ 2004 年成立） 这个委员会对传统植物药提供科学的见解

PIC/S

The Pharmaceutical Inspection Convention 药品检查条约（国家组织） Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme 药品检查合作计划（技术权威） 现这二个“精兵简政”，联合办公（统称 PIC/S ） 是国家及药品检查主管权威间的 2 个国际性工具 他们共同积极并建设性地推动在 GMP领域中的合

作。

PIC/S 历史 PIC 药品检查条约组织， 1970 年 由 10 个国

家创建： Austria, Denmark, Finland, Iceland, Liechtenstein列支敦士登 , Norway, Portugal, Sweden, Switzerland and United Kingdom.

Australia 澳大利亚是 1993 年 PIC 药品检查条约的最后一个成员

PIC Scheme 药品检查合作计划于 1995 创建，同年与条约组织联合办公，成为 PIC/S

PIC/S 成员因历史原因，不局限于欧洲国家

PIC/S 现有 27 个成员国CANADA

AUSTRALIA

主要成员AUSTRALIA LIECHTENSTEIN

BELGIUM NETHERLANDS

CANADA NORWAY

CZECH REPUBLIC PORTUGAL

DENMARK ROMANIA

FINLAND SINGAPORE

FRANCE SLOVAK REPUBLIC

HUNGARY SPAIN

ICELAND SWEDEN

IRELAND SWITZERLAND (X2)

ITALY UNITED KINGDOM

PICGERMANY

PIC/S 的基本情况 始于 1995 年 11 月 2 日 药事主管部门之间非官方组织 建立网络、建立相互间的信任 交流 GMP 方面的信息及经验 为检查员建立完善质量系统 培训 GMP检查员 协调 GMP 国际标准 药品条约组织成员全部加盟前，二者同步运行

Main Features of PIC/S

Commenced operating on 2 Nov. 1995 An informal arrangement between Agencies Networking and confidence building Exchange of information and experience on GMP Development of Quality Systems for Inspectorates Training of inspectors International harmonisation of GMP Convention and Scheme run concurrently (until all

PIC members join PIC/S)

二者的区别与联系PIC Scheme 药品检查计划 PIC 药品检查条约

Scheme （计划 / 方案 / 策划） Convention 协定

An informal arrangement 非正式 A formal treaty 正式条约

Has no legal status 无法定地位 Has legal status 法定地位

Between Health authorities 技术权威间 Between countries 国家之间 Exchange of information信息交流

Mutual recognition of inspections

检查互认

ICH 介绍 ICH= The International Conference on Harmonisa

tion of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)

人用药品注册技术要求国际协调会 80 年代，欧共体（现欧盟）提出，先在欧洲试行

统一注册技术要求，获得成功，此后与日本及美国讨论。

1989 年， WHO开始准备 1990 年创建 ICH

ICH 成员 European Commission - European Union (EU)

欧盟 European Federation of Pharmaceutical Industries and

Associations (EFPIA) 欧洲制药工业联合会 Ministry of Health, Labor and Welfare, Japan (MHLW

) 日本卫生、劳动和福利部 Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JP

MA) 日本制药企业协会 US Food and Drug Administration (FDA) Pharmaceutical Research and Manufacturers of Ameri

ca (PhRMA) 美国药品研究和生产企业协会

ICH 观察员

Observers观察员： The World Health Organisation (WHO)

WHO home page The European Free Trade Area (EFTA),

欧洲自由贸易区 Swissmedic home page Canada, 加拿大 Health Products and Food Branch

内容提要1. 背景2. 药品生命周期的相关法规3. 欧盟 GMP 概述4. 我国 GMP 规范与欧盟 GMP 的异

同5. 参考文献

药品生命周期的相关法规

临床前阶段 :化学药学毒理学

一期 (确认药学作用和安全性 )二期 ( 剂量研究 ,50-100病例 )三期 ( 对照试验 500-5000病例 )

药政审查( 资料和工厂 )

生产 /四期临床

产品许可证

临床阶段 :

商业化生产

GLP

经商销

GCP

GMPGSP

批准 /转正

新药申请 (报临床 )/INDA报送药政批准

新药申请 (报生产 )/NDA报送药政

医院 /消费者GUP

GMP/GCP

药政检查

生产许可证

药品注册与 GMP检查的关系

在欧洲，给制剂厂发Marketing Authorization ，相当于我国的制剂生产批文

原料药不发注册证，只有 EDMF/ASMF 的编号 /批准书或欧洲药典适用性 COS/CEP 证书

GMP跟注册走，无制剂品种，没有注册问题可言 产品批准注册前，要审核所用原料的资料，此资

料按 ICH CTD 和 Guideline 上报 现场检查专家带着注册资料的审核意见和药厂 G

MP检查方面的问题进行现场 GMP检查

制剂的注册的 3 种形式 集中审评：高风险药品，如生物制品，报欧洲药

品局 EMEA ，一旦批准，全欧认可 主审国审评：如先向德国申请，如产品到瑞典或芬兰等其它国家，材料审核合格后，还应交辅审国审评；

独立审评：是即产品只有在某一个国家销售，只此只报一个国家。

这些均是由制剂厂提出申请，原料药厂不得到批件，只得到 EDMF/ASMF 的编号或 COS/CEP 证书，当然这也是一种认可。

国际上制药业遵循的法规 / 指南

制剂：欧盟新版 GMP 指南 原料：原料药 GMP 指南（ Q7A ） 原料药标准互认，欧、美、日一致，也

按这一标准上报材料，并按此标准对其它国家进行检查

制剂： FDA 对欧盟国家也需要 GMP检查

欧盟、 FDA 对无菌药品的检查十分严格

欧盟 GMP 的依据 Commission Directive 2003/94/EC, of 8 October 2003,

laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use

Replacement of Commission Directive 91/356/EC of 13 June 1991 to cover good manufacturing practice of investigational medicinal products.

2003 年 10 月 8 日，委员会指令 2003/94/EC ，下发了人用药品、人用临床研究药品的 GMP 指南，替代 1991 的版本 ******

欧盟 GMP- 总则 BASIC REQUIREMENTS 基本要求（通则）

第一章 Quality Management 质量管理

第二章“Product Quality Review - Addition to Chapter 1 to the EU guide to Good Manufacturing Practice” 产品质量汇总分析

第三章 Personnel 人员第四章 Premise and Equipment 厂房和设备第五章 Documentation 文件和记录第六章 Production 生产第七章 Quality Control 质量控制

第八章 “On going Stability - Addition to Chapter 6 to the EU Guide to good Manufacturing Practice“ 稳定性考察

第九章 Contract Manufacture and Analysis 委托加工

欧盟 GMP-附录

Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products 无菌药品的生产Annex 2 Manufacture of Biological Medicinal Products for Human Use

Annex 3 Manufacture of RadioPharmaceuticals

Annex 4Manufacture of Veterinary Medicinal Products other than

Immunological Veterinary Medicinal Products

Annex 5 Manufacture of Immunological Veterinary Medicinal Products

Annex 6 Manufacture of Medicinal Gases

Annex 7 Manufacture of Herbal Medicinal Products 植物药生产Annex 8 Sampling of Starting and Packaging Materials

Annex 9 Manufacture of Liquids, Creams and Ointments

ANNEXES

欧盟 GMP-附录续Annex 10

Manufacture of Pressurised Metered Dose Aerosol Preparations for Inhalation

Annex 11 Computerised Systems

Annex 12 Use of Ionising Radiation in the Manufacture of Medicinal Products

Annex 13 Manufacture of Investigational Medicinal Products

Annex 14Manufacture of Products derived from Human Blood or Human Plasma

Annex 15 Qualification and validation (July 2001) 确认和验证

Annex 16 Certification by a Qualified person and Batch Release (July 2001)

Annex 17 Parametric Release (July 2001) 参数放行

Annex 18Good manufacturing practice for active pharmaceutical ingredients (July 2001)

注意：附件 16 有资格人员资质的确认和批的放行！！

欧盟 GMP- 基本要求 第一章 质量管理 第二章 人员 第三章 厂房和设备 第四章 文件 第五章 生产（包括物料管理） 第六章 质量控制 第七章 委托加工和检验 第八章 投诉和产品撤回 第九章 自检

质量的概念及责任 基本概念：国际上采用《适用性质量》，我国目

前正从《符合性质量》 --即产品符合注册质量标准的要求向《适用性质量》过渡

欧盟 GMP ：制药企业必须对所生产药品的质量负责，确保其适用于预定的用途，符合药品注册证的要求，并不使患者承受安全、质量和疗效的风险。

实现这一质量目标是最高管理层的责任，但它要求制药企业内各个部门、不同层次的人员、供应商和承销商共同参与并承担各自的义务。

哲理和要素 - 方法 欧盟的法规比较原则。他们有非法规的法规，这

就是技术性指南，欧盟 GMP 指南有 153 页。 在WHO 指南中提到：应当将下述《指南》中内

容看作通用性指导原则，《指南》的实施需因地制宜，但所用方法或手段对质量保证的有效性及适用性应予验证

FDA 无菌药生产指南 -2004-09 指出：企业可以采用本指南以外的其它方法和手段，只要所采用的方法和手段能满足法规和条例的要求。

哲理和要素 - 方法续 Q7A: In this Guide the term "should" itentifes rec

ommendations, that when followed, will ensure compliance with CGMP. An alternative approach may be used if such approach satisfies the requirements of the applicable statues.

在原料药 Q7A引言中提到：本指南用 “ should-应当” 一词来表示“只要遵循，一定能符合 cGMP 要求” 的各种建议，但也可采用其它的方法及手段，只要它们能满足实际情况的具体要求。

科学态度和科学管理是国际 GMP 的基本特征

欧盟法规特殊要求① 药品生产必须符合 GMP 的要求② 制药企业必须向药事管理机构至少申报一名“ 资质

认定人” -- Qualified Person③ 制药企业必须接受药政机构的检查

注：欧盟的法律规定，资质认定人与企业法人共同承担质量责任；只有资质认定人方可批准药品上市。

在WHO GMP 中称 authorized person 被授权人：系指由国家药事主管部门认定、负责确保每批药品已经按照国家相关法律法规进行生产、检验和批准发放上市的人员

GMP 内容：每一章开始有原则 -principle 。条款……

内容提要1. 背景2. 药品生命周期的相关法规3. 欧盟 GMP 概述4. 我国 GMP 规范与欧盟 GMP 的异

同5. 参考文献

我国 GMP 规范与国际间异同 GMP 规范（ 98修订）篇幅比较短

有检查条款及指南 系统性不够强，规范规

定过死，条款缺乏广泛适用性

技术性指南少，权威性不强

重视条款，忽视指南 企业与检查人员重检查

条款

法规比较系统、原则 有技术性指南 另有技术性检查指南 与 FDA 及 WHO 的国际

标准间比较一致 规范中不列过细的技术

内容 指南是非法规的法规 企业和检查人员比较实

际，重视效果

药品生产质量管理规范GOOD MANUFACTURERING PRACTICE FOR

PHARMACEUTICAL PRODUCTS

国 家 药 品 监 督 管 理 局STATE DRUG ADMINISTRATION

中英对照版规范

通则（ 88 条）附录总则二、无菌药品三、非无菌药品四、原料药五、生物制品六、放射性药品七、中药制剂

中国 GMP （ 98修订）第一章 总则第二章 机构与人员第三章 厂房与设施第四章 设备第五章 物料第六章 卫生第七章 验证第八章 文件第九章 生产管理第十章 质量管理

第十一章 产品销售与收回第十二章 投诉与不良反应 报告第十三章 自检第十四章 附则（术语）总则为依据和范围将卫生、验证单独列一章其它章节框架相似

附录

一、总则二、无菌药品三、非无菌药品四、原料药五、生物制品六、放射性药品七、中药制剂

有几种印刷版形式正式版及供学习用

药品生产质量管理规范GOOD MANUFACTURERING PRACTICE FOR

PHARMACEUTICAL PRODUCTS

国 家 药 品 监 督 管 理 局STATE DRUG ADMINISTRATION

中英对照版规范

通则（ 88 条）附录一、总则二、无菌药品三、非无菌药品四、原料药五、生物制品六、放射性药品七、中药制剂

我国有关指南

药品生产质量管理规范实施指南药品生产验证指南中药生产验证指南

（ 2003 ）

国家食品药品监督管理局 组织编写药 品 安 全 监 管 司药品认证管理中心

化 学 工 业 出 版 社现代生物技术与医药科技出版中心

药品生产验证指南

学习国际标准，努力提高水平 我国 GMP 规范（ 98 ）第三十四条 纯化水、注射

用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。贮罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死管和盲管。贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可在 80C以上保温、 65C以上保温循环或 4℃以下存放。

此条款参考了 WHO GMP-1992 指南和欧盟 GMP

学习国际标准，努力提高水平 - 续 1

欧盟 GMP 2003 无菌药品附录第 35款有类似提法

水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行不应超越其设计能力。注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生长，例如，在 70℃以上保持循环。

学习国际标准，努力提高水平 - 续 2

WHO GMP 1992 无菌药品附录 17.24款与 2002版第 10.6款对水系统的提法完全一致，即：注射用水的生产、贮存和输送方式，应能防止微生物生长，例如在 70℃以上或 4℃以下连续循环。

原文： Water should be produced, stored, and distributed in a manner that prevents microbial growth - for example, by constant circulation at 80 or not more than 4 .℃ ℃

学习国际标准，努力提高水平 - 续 3

美国药典 28版在 1231章制药用水通则中，技术要求更为明确：

水的分配系统有二种方式，循环方式（回流）或定期冲洗，经验证明，采用循环方式比较容易保持，……

Distribution configuration should allow for the continuous flow of water in the piping by means of recirculation or should provide for the periodic flushing of the system. Experience has shown that continuously recirculated systems are easier to maintain.

谱写历史的明天 中国传统药物也有不少人材，在国外从事中药研究，给欧美等工业国家利用现代化手段研究传统植物药增添了活力

欧美日等国家对传统药的研究，许多方超过了中国，而且申请了专利，例如，治疗糖尿病药物 Aloe arborescens 芦荟荞木叶中的多糖阿勃朗 A 和 B ，国外已有专利

中国传统药物文明、灿烂地的历史只能说明我们的过去，未来靠我们去创造

传统药物的前景需要科学态度和求实精神 学习国外先进经、落实 GAP 和 GMP 等待规范，科学

求真，质量求善

网站查阅 法规及技术性指南可从网上查得： http://www.fda.gov/ http://www.phrma.org/ http://www.ich.org/ http://www.who.int/ http//www.emea.eu.int/ http://www.picscheme.org/pubs/pubs.htm http://www.efpia.org/

问题？dhg@wst.net.cn