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新版 GMP 的主要变化与对策

2009.12 北京

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主要内容

第一部分：新 GMP 修订的背景与过程第二部分：新版 GMP 与 98 版之间的主要变化第三部分：新版 GMP 实施的对策

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第一部分：新 GMP 修订的背景与过程

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从“欣弗”事件给我们的启示？ 药品生产的目标是什么？ 药品风险意识

有什么风险 ? 从哪儿来 ? 对什么有影响 ? 严重程度怎样 ? 我们如何应对 ?

药品生产风险控制技术是一项系统工程 药物开发 工艺开发 设施、设备 生产过程控制 QC 检验

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什么是 GMP ？ 药品生产质量管理规范 GMP 是 Good Manufacturing Practice f

or Drugs 的简称。 是在生产全过程中，用科学、合理、规

范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。

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药品的质量缺陷：

第一类是设计质量缺陷。 在研发、临床试验中没被发现 “反应停事件”。 设计工艺转化为生产工艺困难。

第二类是生产质量缺陷。 原料原因、生产过程、贮运过程，漏检错判。

第三类是用药质量风险 使用过程中误用、错用、滥用等 或使用方法不正确。

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现代药品生产的特点 原料、辅料品种多，消耗大； 采用机械化生产方式，拥有比较复杂的

技术装备； 药品生产系统的复杂性、综合性； 产品质量要求严格； 生产管理法制化。

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实施 GMP 的目的 保证药品质量 防止生产中的污染、混淆、交叉污染和

人为差错的产生。

污染、混淆和人为差错

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GMP 认证过程中遇到的问题？ 工艺实现不了

工艺参数不合理 生产与工艺要求不匹配 缺乏有效的工艺控制装置

生产操作 设备与工艺要求有差异 生产效率低 生产能力不平衡 劳动强度大

清洁与灭菌 缺乏 SIP 和 CIP 清洁方法没有深入研究

检验方法与质量标准 检验方法的专属性、检出

限、定量限、线性、检测范围、稳定性、通用性、粗放度、

方法验证 过程控制项目、范围

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GMP 认证过程中遇到的问题？ 工程

设备、设施需求不明确

盲目设计 遗留问题

文件 / 资料 缺乏 遗失 系统性差

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质量的进步 质量控制：检查 / 检验 质量保证：预防 质量管理：设计、开发、执行 质量体系：全面的质量管理

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质量管理与 GMP 的发展历史

质量的进步

质量控制：检查与检验

质量保证：预防

质量管理：设计、开发、执行

质量体系：全面

GMP

ICH Q8 药物开发ICH Q9 质量风险管理

ICH Q10制药质量体系

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目前我们在哪里？ 建立区域性的 GMPs 1970s－ 制订 ISO9000 标准 1980s－ FDA21 实践计划 2002s－ ICH质量远景（ Q8 、 Q9 、 Q10） 2003s FDA质量体系指南 2006s ICHQ10 药品管理体系 2008?

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国外制药企业都在做什么？ 国外制药工业运行控制重点：

发展强有力的制造过程 改进制造过程 控制废物和缩短交货时间 控制产品的成本 库存管理

为什么 ? 几乎不要考虑成本 大部分过程的更改都需法规部门的批准

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21 世纪的制药行业生存环境 缺少新产品 /更新换代的产品 利润降低 / 竞争激烈 / 低成本资源 关注效率高，有效的组织 过程精细化

在质量管理的理论 / 实践方面制药行业均落后于其他行业

已上市的产品是安全和有效的 但是质量成本很高 常常事后反应，而不是将质量进行设计 / 预防

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我国 GMP 修订的出发点 加强对弄虚作假行为的制约 加强与药品注册、上市后监管的联系

药品放行 物料的来源和质量标准 产品的处方和工艺 药品召回

强化软件管理 强化无菌药品管理

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GMP 修订的准备 2005年国内外 GMP 标准对比调研

回顾了我国实施 GMP 的情况 详细阐述了世界主要国家和国际组织的 GM

P 现状与特点 对我国 GMP 修订的指导思想、参照标准、

GMP 的框架和具体内容提出了建议

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GMP 修订的过程 2009年 5月调研

吉林、陕西、四川和江苏 无菌制剂、生物制品、中药制剂

2009年 7月部分省的企业讨论 2009年 9月颁布征求意见稿 2009年 11月讨论修订 2009年 12月颁布征求意见稿

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GMP 修订的指导思想 根据企业和专家的建议，强化 GMP软件的全方位

管理 让前期药品生产企业实施药品 GMP改造的硬件投

入发挥最大效能，推动我国制药工业持续健康发展 顺应全球药品监管法规和技术标准不断走向统一的

大趋势，加快与国际接轨

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GMP 修订的要求 修订后的 GMP 标准较 98 版要大大提高

一步，提高新办药品企业准入门槛 修订的方向在完善、系统和科学管理上，

参考借鉴欧盟、 FDA、WHO的 GMP 强调与药品注册、上市后监管的联系 更具可操作性

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参照体系的选择 以欧盟 GMP 为参照体系 选择的理由

政策集中统一（注册及监管） 日常监管分级管理

EMEA管政策、集中审批及协调 各成员国管检查

欧盟 GMP框架与我国类似 有一很好的学习和借鉴国际标准的渠道

PIC/S-药品检查合作计划组织 药品市场约占国际的 40%，国际影响大

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参照体系的选择 WHO GMP

仿效欧盟的管理 日本 GMP

自从 ICH建立后，出台了许多政策，但仍与我们的格式及内容不一致

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新版 GMP 框架

GMP

基本要求

无菌药品

生物制品

血液制品

中药制剂

中药饮片

放射性药品

医用气体

原料药

确认和验证

计算机系统

原辅料和包装材料的取样

参数放行

药用辅料

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体现的核心思想 将“安全、有效、质量”的药品监管原则系统地融入到规范中 重点突出

药厂必须按注册批准的工艺进行生产 药厂必须按注册批准的质量标准和检验方法进行检验 药厂必须采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材

料 质量标准 来源

GMP 检查是整个药品监管承上启下的一个重要环节 以注册为依据对产品进行检查 与上市后药品的安全监管相联系

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第二部分：新版 GMP 与 98 版之间的主要变化

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第四章 厂房与设施

第一节 原则第二节 生产区第三节 仓储区第四节 质量控制区

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主要的变化项目 增加厂房与设施的总的原则

防止污染、交叉污染、混淆和差错的发生 根据不同区域需求规定基本要求 关键的洁净设施的设计原则的变化

洁净等级的变化，采用 ISO 14644 标准 没有具体的洁净区域温湿度的数值的要求 不同洁净等级直接的压差为 10Pa 扑尘装置硬性规定的取消

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主要变化项目第一节 原则第三十七条 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护

第四十条 应对厂房进行适当维护，应确保维修活动不影响药品的质量。应按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。

第四十三条 应采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的通道。

第四十四条 应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。

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主要变化项目第二节 生产区第四十五条 1）应综合考虑药品的特性和预定用途等

因素，确定共用厂房、生产设施和设备的可行性。第四十五条 5）非药用产品不得在药品生产厂房内生

产。第四十七条 应根据药品品种、生产操作要求及外部

环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。

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主要变化项目第二节 生产区洁净区与非洁净区之间、不同等级洁净区之间的压差

应不低于 10帕斯卡，相同洁净度等级不同功能的操作间之间应保持适当的压差梯度，以防止污染和交叉污染。口服液体和固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮外

用药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照无菌药品附录中 D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准要求和特性需要采取适宜的微生物监控措施。

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主要变化项目第二节 生产区

第五十二条 制剂的原辅料称量通常应在专门设计的称量室内进行。

第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应保持相对负压，应采取专门的措施防止尘埃扩散、避免交叉污染并便于清洁。

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主要变化项目第三节 仓储区第五十九条 高活性的物料或产品应储存在安全的区域。第六十条 接收、发放和发运区域应能保护物料、产品

免受外界天气（如雨、雪）的影响。接收区的布局和装备应能确保到货物料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。

第六十二条 通常应有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应能防止污染或交叉污染。

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主要变化项目第四节 质量控制区第六十三条 质量控制实验室、中药标本室通常应与生产

区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开。

第六十四条实验室的设计应确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品存放以及记录的保存。

第六十六条 处理生物或放射性样品等特殊物品的实验室应符合符合国家的有关要求。

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第五章 设备

第一节 原则第二节 设计与安装第三节 维护与维修第四节 使用、清洁及状态标志第五节 校准第六节 制药用水

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主要变化 强化了设备的设计、安装与维护的要求 强化了计量校验的管理

校准的概念提出 失效、失准的计量仪表的控制

制药用水的设计、安装与运行控制和监测措施进行了具体要求 注射水贮存方式的变化 水系统的日常监测与趋势分析

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主要变化项目第一节 原则

第七十二条 应建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。

第七十三条 应保存设备采购、安装、确认和验证、维修和维护、使用、清洁的文件和记录。

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主要变化项目第二节 设计与安装

第七十六条选择适当的清洗、清洁设备，以避免这类设备成为污染源。

第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。与药品直接接触的润滑剂应尽可能使用食用级。

第七十八条生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。

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主要变化项目第三节 维护与维修

第八十条应制订设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应有相应的记录。

第八十一条经改造或重大维修的设备应进行重新确认或验证，符合要求后方可用于生产。

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主要变化项目

第四节 使用、清洁及状态标识

第八十三条生产设备应在确认的参数范围内使用。 第八十四条已清洁的生产设备通常应在清洁、干燥的条

件下存放。 第八十五条用于药品生产或检验用的主要或关键设备，

应有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维修和维护情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。

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主要变化项目第五节 校准

第九十条 应按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。应特别注意校准的量程范围涵盖实际生产和检验的使用范围。

第九十二条 超出校准合格标准的衡器、量具、仪表、记录和控制的设备以及仪器不得使用。

第九十三条 如在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应按操作规程定期进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应有相应的记录。

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主要变化项目

第六节 制药用水

第九十九条 纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生，如注射用水可采用 70℃以上保温循环。

第一百条 应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道和及必要时包含其他供水管道，并有相关记录。操作规程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、纠偏限度和应采取的措施。

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第六章 物料与产品

第一节 原则第二节 原辅料第三节 中间产品与待包装产品第四节 包装材料第五节 成品第六节 特殊管理的物料和产品 第七节 其它

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主要变化的项目 物料管理的范围扩大

由原辅料扩展到中间产品、成品 物料管理基础管理的强化

物料代码 物料标示 物料的贮存条件与物料的贮存要求的一致 物料的贮存管理

增加特殊物料的管理的细化要求 印字包装材料的管理 不合格物料与产品的控制

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主要变化项目第一节 原则

第一百零一条 确保药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料符合该药品注册的质量标准，并不得对药品质量有不利影响。

第一百零三条 物料和产品的运输应能满足质量保证需要，对储运条件有特殊要求的物料和产品，其运输条件应予确认。

第一百零五条 改变物料供应商应对新的供应商进行质量审计或评估，改变主要物料供应商还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。

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主要变化项目第一节 原则

第一百零一条接收 应有原辅料、与药品直接接触的包装材料和印刷包装材料接收的操作规程，所有到货物料均应检查，以确保与订单一致，并来自于质量管理部门批准的供应商处。

物料的外包装应贴签标注明规定的信息，必要时，还应进行清洁，发现外包装损坏或其它可能影响物料质量的问题，应向质量管理部门报告并进行调查和记录。每次接收均应有记录，记录包括：

交货单和包装容器上所注物料的名称； 企业内部所用物料名称和（或）代码； 接收日期； 供应商和生产商（如不同）的名称； 供应商和生产商（如不同）的批号； 接收总量和包装容器数量； 接收后企业指定的批号或流水号； 有关说明（如包装状况）。

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主要变化项目第一节 原则

第一百零八条物料和产品应在企业规定的合适条件下，根据物料和产品性质有序分批储存和周转，防止污染、交叉污染、混淆和差错。

第一百零九条物料和产品的发放及发运应符合先进先出和近效期先出的原则。

第一百一十条使用计算机化仓储管理的，应有相应的操作规程防止因系统故障、停机等特殊情况而造成物料和产品的混淆和差错。

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主要变化项目第二节 原辅料

第一百一十三条由数个批次构成的一次收货的物料，应按批取样、检验、放行后使用。

第一百一十五条应有适当的操作规程或措施，确保每一包装内的原辅料正确无误。

第一百一十八条应由专门指定的人员按照操作规程进行配料，确保合格的物料经精确称量或计量，并作好适当标识。

第一百一十九条配制的每一物料及其重量或体积应由他人独立进行复核，并有复核记录。

第一百二十条用于同一批药品生产的所有配料应集中存放，并作好相应的明显标识。

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主要变化项目第三节 中间产品与待包装产品

第一百二十二条中间产品和待包装产品应有明确的标识，至少标明下述内容：

产品名称和企业内部的产品代码； 生产批号； 数量（如：毛重、净重、皮重）； 生产工序（必要时）； 物料状态（必要时，如：待验、合格、不合格、已取样）

使用完全计算机化的仓储管理系统进行识别的，则不必以可读的方式在标签上标出上述信息。

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主要变化项目第四节 包装材料

第一百二十六条 印刷包装材料的版本变更时，应特别注意采取措施，确保产品印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版印刷模版并予以销毁。

第一百二十七条 印刷包装材料应存放在足够安全的区域内，以免未经批准人员进入。切割式标签或其它散装印刷包装材料应分别置于密闭容器内储运，以防混淆。

第一百二十八条 印刷包装材料应由专人保管，并按照操作规程和需求量发放。

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主要变化项目

第五节 成品

第六节 特殊管理的物料和产品

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主要变化项目第七节 其它

第一百三十五条不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的任何处理均应经质量管理部门指定人员的批准并有相应记录。

第一百三十六条不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应有相应记录。制剂产品不得进行重新加工。

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主要项目变化第七节 其它

第一百三十七条 只有经预先批准，方可将以前生产的所有或部分批次合格的中间产品、待包装产品和成品，在某一确定的生产工序合并到同一产品的一个批次中予以回收。应对相关的质量风险进行充分评估后，方可按预定的操作规程进行回收处理。回收应有相应记录。回收批次的有效期应根据参与回收的最早批次产品的生产日期来确定。

第一百三十八条 对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。

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第七章 验证与确认 几个新感念的提出

确认、验证状态、验证主计划 验证寿命周期的控制

DQ-IQ-OQ-PQ 验证技术要求的提出

设备验证、工艺验证、清洁验证

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主要变化项目第一百四十一条 企业应确定需要进行的确认或验证工作，

以证明有关操作的关键要素能得到有效控制。确认或验证的范围和程度应经过风险评估来确定。

第一百四十二条 企业的厂房、设施、设备和检验仪器应经过确认或验证，应采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。

第一百四十三条 企业确认和验证工作的关键信息应在验证总计划中以文件形式清晰说明。

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主要变化项目第一百四十四条 应建立确认和验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：

1. 设计确认（ Design Qualification 或 DQ）应证明厂房、辅助设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；

2. 安装确认（ Installation Qualification 或 IQ）应证明厂房、辅助设施和设备的建造和安装符合设计标准；

3. 运行确认（ Operational Qualification 或 OQ）应证明厂房、辅助设施和设备的运行符合设计标准 ；

4. 性能确认（ Performance Qualification 或 PQ）应证明厂房、辅助设施和设备在正常操作方法和工艺条件下能持续有效地符合标准要求。

5. 工艺验证（ Process Validation 或 PV）应证明一个生产工艺在规定的工艺参数下能持续有效地生产出符合预定的用途、符合药品注册批准或规定的要求和质量标准的产品。

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主要变化项目第一百四十八条 清洁方法应经过验证，证实其清洁的效

果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

第一百四十九条 企业应在验证总计划或其它相关文件中作出相应的规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能保持持续的验证状态。

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第八章 文件

第一节 原则第二节 质量标准第三节 工艺规程第四节 批生产记录第五节 批包装记录第六节 操作规程和记录

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主要变化项目 文件管理的范围增加

增加记录和电子管理的要求 文件管理系统的严谨性控制

强调质量部对 GMP 文件管理的责任 文件和记录的保存时限规定

各类文件编写的具体内容的明确

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主要变化项目第一节 原则第一百五十三 良好的文件是质量保证系统的基本要素。本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。

应精心设计、制订、审核和发放文件，文件的内容应与药品生产许可、药品注册批准的相关要求一致，与本规范有关的文件应经过质量管理部门的审核。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、管理和操作规程以及记录。

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主要变化项目第一节 原则第一百六十一条 应尽可能采用生产和检验设备自动打印

的记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息，操作人应签注姓名和日期。

第一百六十三条与本规范有关的每项活动均应有记录，所有记录至少应保存至药品有效期后一年，确认和验证、稳定性考察的记录和报告等重要文件应长期保存，以保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。

每批药品应有批档案，包括批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录和文件。批档案应由质量管理部门负责管理。

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主要变化项目 第一百六十四条 如使用电子数据处理系统、照相技术

或其它可靠方式记录数据资料，应有所用系统的详细规程；记录的准确性应经过核对。如果使用电子数据处理系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，更改和删除情况应有记录；应使用密码或其它方式来限制数据系统的登录；关键数据输入后，应由他人独立进行复核。用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其它方法进行备份，

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主要变化项目第二节 质量标准

第一百六十六条 物料质量标准 原辅料、与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料的质量标准一般应包括：

1. 对物料的描述，包括：1. 企业统一指定的物料名称和内部使用的物料代码；2. 质量标准的依据；3. 经批准的供应商；4. 印刷包装材料的实样或样稿。

2. 取样、检验方法或相关操作规程编号； 3. 定性和定量的限度要求；4. 贮存条件和注意事项；5. 有效期或复验期。

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主要变化项目第三节 工艺规程

第一百七十一条 制剂的工艺规程的内容应包括：1. 生产处方

1. 产品名称和产品代码； 2. 产品剂型、规格和批量；3. 所用原辅料清单阐明每一物料的指定名称、唯一的代码和用量；如原辅料的用量需要折算时，还应说明计算方法；

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1. 生产操作要求1. 对生产场所和所用主要设备的说明（如操作间的位置和编号、洁净度级别、必要的温湿度要求、设备型号和编号等）；

2. 关键设备的准备所采用的方法（如清洗、组装、校准、灭菌等）或相应操作规程编号；

3. 详细的生产步骤说明（如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等）；

4. 所有中间控制方法及评判标准；5. 预期的最终产量限度，必要时，还应说明中间产品的产量

限度，以及物料平衡的计算方法和限度；6. 待包装产品的贮存要求，包括容器、标签及特殊贮存条件；7. 需要说明的特别注意事项。

2. 包装操作要求

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主要变化项目第一百七十七条 批生产记录的内容应包括：

1. 产品名称、规格、生产批号；2. 生产以及中间工序开始、结束的日期和时间；3. 每一生产工序的负责人签名；4. 生产步骤操作人员的签名；必要时，还应有操作（如称

量）复核人员的签名；5. 每一原辅料的批号和（或）检验控制号以及实际称量的数

量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）；6. 所有相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围，以及所

用主要生产设备的编号；7. 中间控制结果的记录以及操作人员的签名；8. 不同生产工序所得产量及必要时的物料平衡计算；9. 特殊问题的记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细

说明或调查报告，并经签字批准。

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主要变化项目第五节 批包装记录第一百八十三条 批包装记录的内容包括：

1. 产品名称、包装规格、生产批号、生产日期和有效期；2. 包装操作日期和时间；3. 包装操作负责人签名；4. 包装工序的操作人员签名；5. 每一包装材料的名称、批号和实际使用的数量；6. 根据工艺规程所进行的检查记录，包括中间控制结果；7. 包装操作的详细情况，包括所用设备及包装生产线的编号；8. 所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其它打

印内容；不易随批包装记录归档的印刷包装材料可采用印有上述内容的复制品；

9. 对特殊问题及异常事件的注释，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告，并经签字批准。

10. 所有印刷包装材料和待包装产品的名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库的数量、实际产量以及物料平衡检查。

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主要变化项目第六节 操作规程和记录 第一百八十四条 操作规程的内容应包括：题目、编号、版本号、颁发部门、

生效日期、分发部门以及制订人、审核人、批准人的签名并注明日期，标题、正文及变更历史。

下述活动应有相应的操作规程、所采取的措施或所得结果的相关记录：1. 验证；2. 设备的装配和校准；3. 厂房和设备的维护、清洁和消毒；4. 培训、着装及卫生等与人员相关的事宜；5. 环境监测；6. 虫害控制；7. 变更控制；8. 偏差处理；9. 投诉；10. 药品召回；11. 退货。

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第九章 生产管理

第一节 原则第二节 防止生产过程的污染与交叉污染第三节 生产操作第四节 包装操作

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主要变化项目 将原卫生管理的内容纳入生产管理 针对生产过程的质量风险提出控制要求

污染与交叉污染的预防 差错的预防

提出生产过程控制的要求

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主要变化项目第一节 原则

第一百九十二条 为防止混淆和差错，生产期间所有使用的物料、中间产品或待包装产品的容器、主要设备及必要的操作室应贴签标识或以其它方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产工序。

第一百九十四条 应检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其它设备连接，确保连接正确无误。

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主要变化项目第一节 原则

第一百九十六条 应尽可能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应立即报告主管人员和质量管理部门，并经签字批准，必要时，应由质量管理部门参与调查并做出处理。

第一百九十七条 生产厂房应仅限于经批准的人员出入。

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主要变化项目第二节 防止生产过程的污染和交叉污染第一百九十八条生产过程中应尽可能采取措施，防止污染和交

叉污染，如：1）在分隔的区域内生产不同品种的药品；2）采用阶段性生产方式；

4）应尽可能降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；

5）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应穿戴该区域专用的防护服；

7）采用密闭系统生产；8）干燥设备的进风应有空气过滤器，排风应有防止空气倒流装置；9）生产和清洁过程中应避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛

网时，应有防止因筛网断裂而造成污染的措施；10）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应在规定时间内完成；11）软膏剂、栓剂生产中的中间产品应规定储存期和储存条件。

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主要变化项目第二节 防止生产过程的污染和交叉污染

第一百九十九条应定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。

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主要变化项目第三节 生产操作

第二百条生产操作前，应采取措施，保证工作区和设备已处于清洁状态，没有任何与本批生产无关的原辅料、遗留产品、标签和文件。

第二百零一条生产操作前，应核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。

第二百零二条应进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。

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主要变化项目第四节 包装操作第二百零五条 包装操作前，应核对待包装产品和所用包

装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。

第二百零六条 每一包装操作场所或包装生产线，应有标明包装中的产品名称、批号和批量的生产状态标识。

第二百零七条 待分装容器在分装前应保持清洁，并注意清除容器中玻璃碎屑、金属颗粒等污染物

第二百零九条 任何单独打印或包装过程中的打印（如生产批号或有效期）均应进行检查，确保其正确无误，并予以记录。应特别注意手工打印情况并定期复核。

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主要变化项目第四节 包装操作

第二百一十三条 包装期间，产品的在线控制检查至少应包括下述各项内容：

1. 包装外观；2. 包装是否完整；3. 产品和包装材料是否正确；4. 打印内容是否正确；5. 在线监控装置的功能是否正常。

样品从包装生产线取走后不应再返还，以防止产品混淆或污染。

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第十章 质量控制与质量包装第一节 质量控制实验室管理第二节 物料和产品放行第三节 持续稳定性考察第四节 变更控制第五节 偏差处理第六节 纠正和预防措施第七节 供应商审计和批准第八节 产品质量信息回顾第九节 投诉

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主要变化项目 引入质量保证、 GMP 与 QC 的概念

QA 》 GMP 》 QC 的关系 强化实验室控制

规范实验室的流程 强调对实验室关键环节的控制 强调产品的稳定性考察的严谨性和系统性

建立动态的质量保证体系，强化质量保证的参与力度

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主要变化项目第一节 质量控制实验室管理第二百一十一条文件

1 质量控制实验室文件应符合第八章的原则，应有下列详细文件，如：

1)质量标准；2）取样操作规程和记录；3）检验操作规程和记录（包括检验记录或实验室工作记事簿）；4） 检验报告或证书；5）必要的环境监测操作规程、记录和报告；6）必要的检验方法验证记录；7）仪器校准和设备维护的操作规程及记录。

2每批药品的检验记录应包括中间产品、待包装产品和成品的质量检验记录，可追溯该批药品所有相关的质量检验情况。

3宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如：检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）。

4 除与批档案相关的资料信息外，还应保存其它原始资料，如实验室日志或记录，以方便查阅。

80

主要变化项目第二节 质量控制实验室管理第二百一十二条应有取样的操作规程，包括：经授权的取样人、取样方法、取样用设备、取样量、取样后剩余部分及样品的处置和标识，以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施等。

质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查。

应按照经批准的操作规程取样，操作规程应详细阐述： 1）取样方法； 2）所用器具； 3）样品量； 4）分样的方法； 5）存放样品容器的类型和状态； 6）样品容器的标识；

81

主要变化项目第二节 质量控制实验室管理

7）取样注意事项，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项；

8）贮存条件； 9）取样器具的清洁方法和贮存要求。

3 取样方法应科学、合理，以保证样品的代表性。4 留样应能代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其他

样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始或结束）。

5 样品的容器应贴有唯一性的标签标明内容物，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人。

6 样品应按规定的贮存条件保存，成品的样品应按照注册批准的成品贮存条件保存。

82

主要变化项目第二节 质量控制实验室管理

第二百二十三条检验 应有物料和不同生产阶段产品的书面检验操作规程，阐述所用方法、仪器和设备。检验结果应有记录。

1. 企业应确保药品按照注册批准的方法进行全项检验。 2. 符合下列情形之一的，应对检验方法进行验证：

（ 1）采用新的检验方法； （ 2）检验方法需变更的； （ 3）采用《中华人民共和国药典》及其它法定标准未收载的检验方法；

（ 4）法规规定的其它需要验证的检验方法。 3. 对不需要进行验证的检验方法，企业应对检验方法进行认证，以确保检验数据准确、可靠。

83

主要变化项目第二节 质量控制实验室管理

检验记录至少应包括以下内容(1)物料或产品的名称、剂型、规格、供货批号或生产批号，必要时注明供应

商和生产商（如不同）的名称或来源；(2)依据的质量标准和检验操作规程；(3)检验所用的仪器或设备的型号和编号；(4)检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号；(5)检验所用动物的相关信息；(6)检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温

湿度；(7)检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编

号；(8)检验日期；(9)检验人员的签名和日期；(10)检验、计算复核人员的签名和日期。

84

主要变化项目第二节 质量控制实验室管理

第二百二十四条 检验结果超标调查 质量控制实验室应建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。

85

主要变化项目第二节 质量控制实验室管理

第二百二十五条 留样1.企业按规定保存的、用于药品质量追溯或调查的物料、

产品样品为留样。用于产品稳定性考察的样品不属于留样。

2. 应按照经批准的操作规程对留样进行管理。3. 留样应能代表被取样批次的物料或产品。4. 成品留样 （ 1) 每批药品均应有留样；如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装应

至少保留一件最小市售包装的成品。 (2) 留样的包装形式应与药品市售包装形式相同，原料药的留样如不采用市售

包装形式的，可采用模拟包装。

86

主要变化项目第二节 质量控制实验室管理

(3) 每批药品的留样数量一般应至少能确保按照注册批准的质量标准完成二次全检（无菌检查和热原检查等除外）。

(4)如果不影响留样的包装完整性，保存期间内应至少每年对留样进行一次目检观察，如有异常，应进行彻底调查并采取相应的处理措施。

(5)留样观察应有记录。(6)留样应按注册批准的贮存条件至少保存至药品有效期后一年。

(7)如企业终止药品生产或关闭的，应将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样。

87

主要变化项目第二节 质量控制实验室管理

5. 物料的留样 (1)制剂生产用每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应有留样，与药品直接接触的包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样。

(2)物料的留样量应至少满足鉴别要求。 (3) 除稳定性较差的原辅料外，用于制剂生产的原辅料（不包括生产过程中使用的溶剂、气体或制药用水）和与药品直接接触的包装材料的留样应至少保存至药品有效期后一年。

物料的留样应按规定的条件贮存，必要时还应适当包装密封。

88

主要变化项目第二十二十六条 试剂、试液、培养基和检定菌1.试剂和培养基应从可靠的供应商处采购，必要时应对供应商进行评估。

3.应按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收或使用前，还应对试剂进行鉴别或其它检验。

5.每次配制的培养基使用时均应进行无菌性和灵敏度检查，并有相关记录。应有培养基使用的记录。

89

主要变化项目第二百二十七条 标准品或对照品

1.标准品或对照品应按规定贮存和使用。2.标准品或对照品应有适当的标识，内容至少包括名

称、批号、制备日期、有效期（如有）、首次开启日期、含量或效价、贮存条件。

3.企业自制工作标准品或对照品的，应建立工作标准品或对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效期，还应通过定期标化证明工作标准品或对照品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化应有相应的记录。

90

主要变化项目第二节 物料和产品放行第二百二十九条 物料的放行

1.物料的质量评价内容应至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性、密封性的检查情况和检验结果。

2.物料的质量评价应有明确的结论，如批准放行、不合格或其它决定。

3. 物料的放行应由指定人员（可不同于质量受权人）签名批准放行。

91

主要项目项目第二节 物料和产品放行第二百三十条 产品的放行 1.在批准放行前，药品及其生产应符合注册批准的要求和质量标准，主要

生产工艺和检验方法经过验证，保证药品的生产符合本规范要求，应对每批药品进行质量评价并确认符合以下各项要求：

(1)已完成所有必需的检查、检验，并综合考虑实际生产条件和生产记录；

（ 2）所有必须的生产和质量控制均已完成并由经相关主管人员签名； （ 3）变更已按照相关规程处理完毕，需要经药品监督管理部门批准的

变更已得到批准； （ 4）对变更或偏差已完成所有额外的取样、检查、检验和审核； （ 5）所有与该批产品有关的偏差均已有明确的解释或说明，或者已经

过彻底调查和适当处理；如偏差还涉及其它批次产品，应一并处理。2.药品的质量评价应有明确的结论，如批准放行、不合格或其它决定。3.每批经批准放行的药品均应由质量受权人签名放行。

92

主要变化项目第三节 持续稳定性考察

第二百三十一条应进行适当的持续稳定性考察，监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）。

第二百三十二条持续稳定性考察的目的是在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。

93

主要变化项目第三节 持续稳定性考察

第二百三十三条 持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完成包装前，或从生产厂运输到包装厂，还需要长期储存时，应在相应的环境条件下，评估其对包装后产品稳定性的影响。此外，还应考虑对储存时间较长的中间产品进行考察。

94

主要变化项目第三节 持续稳定性考察 第三百三十五条 考察方案应涵盖药品有效期，应至少包括以下内容：

1.每种规格、每种生产批量药品的考察批次； 2.相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳

定性考察专属的检验方法； 3.检验方法依据； 4.合格标准； 5.容器密封系统的描述； 6.试验间隔时间（测试时间点）； 7. 贮存条件（应采用与药品标示贮存条件相对应的《中华人民共

和国药典》长期稳定性试验的标准条件）； 8.检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应说

明理由。

95

第十一章 委托生产和委托检验

第一节 原则第二节 委托方第三节 受托方第四节 合同

96

主要变化项目 本规范仅规定技术层面的原则要求，具

体的实施方式、方法还需国家局在其他办法中予以明确如：新修订的《生产监督管理办法》等。

在 GMP 规定了委托方、受托方的责任 规范了委托生产、委托检验合同的内容

97

主要变化项目第一节 原则

第二百七十七条 为避免因误解而影响产品或工作质量，委托生产或检验必须正确界定、经双方同意并严格控制。委托方和受托方必须签订书面合同，明确规定各方的职责。合同必须明确说明质量受权人在批准放行销售每一批产品时，如何履行其全部职责。

第二百七十八条应有书面合同，阐明委托生产或委托检验的内容及相关的技术事项。

98

主要变化项目第二节 委托方

第二百八十条委托方应负责对受托方进行评估，对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行详细考查，确认其顺利完成委托工作的能力，确认采用委托方式仍能保证遵照执行本规范阐述的原则和要求。

第二百八十二条委托方应对受托生产或检验的全过程进行指导和监督。

第二百八十三条委托方应确保受托方发运来的所有已生产的产品和物料均符合相应的质量标准，或该产品已由质量受权人批准放行。

99

主要变化项目第三节 受托方

第二百八十四条 受托方必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及称职人员，以顺利完成委托方所委托的生产或检验工作。

第二百八十五条 受托方应确保所有收到的物料、中间产品和待包装产品适用于预定用途。

第二八八十六条 受托方不得从事任何可能对委托生产或检验的产品质量有不利影响的活动。

100

主要变化项目第四节 合同

第二百八十八条 合同应详细规定质量受权人批准放行销售每批药品的方式，确保每批产品都已按药品注册批准的要求完成生产和检验。

第二百八十九条 合同应阐明何方负责物料的采购、检验、批准放行使用、生产和质量控制（包括中间控制）；同时也应明确何方负责取样和检验。在委托检验的情况下，合同应阐明受托方是否在委托方的厂房内取样。

101

附录一：无菌产品第一章 范围第二章 原则第三章 洁净级别及监测第四章 隔离技术第五章 吹罐封技术第六章 人员第七章 厂房第八章 设备第九章 消毒

第十章 生产管理第十一章 灭菌第十二章 最终灭菌方法第十三章非最终灭菌产品

的过滤 第十四 无菌药品的最终处

理第十五章 质量控制

102

主要变化项目 范围的变化 洁净等级划分与控制要求的变化 轧盖间的环境要求 环境控制的方式和监控手段的变化 无菌生产风险控制的手段的完善

灭菌前微生物负荷控制的手段 无菌模拟灌装要求的具体化 。。。。

103

主要变化项目第一节：范围

第一条 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。

104

主要变化项目第二节 洁净级别与监测 第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下 4个级别： A级 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为 0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证。

在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用单向流或较低的风速。B级 指无菌配制和灌装等高风险操作 A级区所处的背景区域。C级和 D级 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。

105

洁净度级别

悬浮粒子最大允许数 /立方米

静态 动态 (3)

≥0.5μm ≥5μm(2) ≥0.5μm ≥5μm

A级 (1) 3520 20 3520 20

B级 3520 29 352000 2900

C级 352000 2900 3520000 29000

D级 3520000 29000 不作规定 不作规定

106

主要变化项目第二节 洁净级别与监测

第十条 应对洁净区的悬浮粒子进行动态监测。 1.根据洁净度级别和空调净化系统验证中获得的结果及风

险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。 2.在关键操作的全过程，包括设备组装、应对 A级区进行

微粒监测。工艺的污染（如活生物、放射危害）如可能损坏粒子计数仪时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。 A级区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，灌装点≥ 5μm粒子也许不能始终如一地符合标准，这种状况是可以接受的。

107

级别 浮游菌cfu/m3

沉降菌（ 90mm）

cfu /4小时 (2)

表面微生物

接触碟（ 55mm）

cfu /碟5指手套

cfu /手套

A级 1 1 1 1

B级 10 5 5 5

C级 100 50 25 －

D级 200 100 50 －

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洁净度级别

最终灭菌产品生产操作示例

C级背景下的局部 A级

高污染风险 (1)的产品灌装（或灌封）

C级

产品灌装（或灌封）高污染风险 (2)产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）

直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理

D级

轧盖灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗

109

洁净度级别

非最终灭菌产品的无菌生产示例

B级背景下A级

处于未完全密封 (1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖 (2)等

灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放

无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装

B级

处于未完全密封 (1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运

直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于完全密封容器内的转运和存放

C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤

D级 直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌

110

主要变化项目关于扎盖工序：1）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。2）轧盖也可在 C级背景下的 A级送风环境中操作。 A

级送风环境应至少符合 A级区的静态要求。

第三十七条由于轧盖会产生大量的微粒，应设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。

111

主要变化第六章 人员第二十六条 工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下：

D级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿合适的工作服和鞋子或鞋套。应采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。

C级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应不脱落纤维或微粒。

A/B级区：应用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应塞进脚套内，袖口应塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。

112

主要变化项目第七章 厂房第三十二条 更衣室应按照气锁方式设计使更衣的不同阶段分开，以

尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。

第三十五条 应能证明所用气流方式不会导致污染风险并记录（如烟雾试验的录像）。

第三十六条 应设送风机组故障的报警系统。应在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应定期记录或者归入有关文挡中。

113

主要变化项目第九章 消毒

第四十条应按照操作规程对洁净区进行必要的清洁和消毒。所采用消毒剂的种类应多于一种。为及时发现是否出现耐受菌株及其蔓延情况，应定期进行环境监测。紫外线杀菌效力有限，不能用以替代化学消毒剂。

第四十五条应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，配制后的消毒剂和清洁剂应存放在事先清洁过的容器内，存放期不得超过规定时限。 A/B级区应使用经除菌过滤的消毒剂和清洁剂。

114

主要变化项目第十章 生产管理

第四十七条 生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应采取措施降低污染。

第四十八条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基的模拟试验。

115

培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。对批量比较小的产品而言，培养基灌装的数量应至少等于产品的批量。培养基模拟试验的目标是不出现长菌，且遵循以下原则：

1.灌装少于 5000支时，不应检出污染品；2.灌装在 5000至 10000时：（ 1）有 1支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌装试

验（ 2） 2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由3.灌装超过 10000支时：(1)1支污染需进行调查(2)2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由4.发生任何微生物污染时，均应进行调查。

116

附录 5 中药制剂

第一章 范围第二章 原则第三章 机构与人员第四章 厂房第五章 物料第六章 文件管理

第七章 生产管理第八章 质量管理第九章 委托生产

117

主要变化项目 扩大中药制剂管理的范围 根据目前中药注射剂质量事故增加对

加强对中药材和中药饮片的物料、、生产和质量管理的要求

根据化学制剂的管理模式，对厂房设施、文件管理、生产管理、质量管理增加具体的技术条款规定

118

主要变化项目第一章 范围

第二条 民族药，如藏药、苗药、蒙药等参照本附录执行。

119

主要项目变化第二章 原则

第 3 条 中药制剂的质量与中药材和中药饮片的质量、中药材前处理和中药提取工艺密切相关。应对中药材和中药饮片的质量以及中药材前处理、中药提取工艺严格控制，防止在中药材前处理、中药提取、贮存和运输过程中的微生物污染和变质。为确保产品质量的控制，中药制剂质量标准在法定标准的基础上可适当增加新的检验项目。

第 5 条 厂房应根据生产工艺要求采取密闭、通风、排风、除尘、除湿、空气净化等措施。

120

主要变化项目第四章 厂房设施

第十条 中药材和中药饮片的取样、筛选、称重、粉碎、混合等操作，如易产生粉尘，应采取有效措施以控制粉尘扩散，避免污染和交叉污染，如安装捕尘设备、排风设施或设置专用厂房（操作间）等。

第十三条 中药提取、浓缩、收膏工艺宜采用密闭系统以防止污染。采用密闭系统生产的，其操作环境可在非洁净区；采用敞口方式生产的，其操作环境应与其制剂的配制岗位的洁净度级别相适应。

121

主要变化项目第四章 厂房设施

第十五条浸膏的配料、粉碎、混合、过筛等操作，其洁净级别应与其制剂的配制岗位的洁净度级别一致。用于直接入药净药材的粉碎、混合、过筛等厂房应能密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁净区管理。

第十六条 有无菌要求的中药制剂，其浓配前的精制工序应至少在 D级洁净区内完成。

122

主要变化项目 第五章 物料

第十九条 对每次接收的中药材来货按产地、采收时间、采集部位、药材等级、药材外形（如全株或切断）、包装形式等分类，分别编制批号并管理。

第二十条 应设置原药材库和净药材库分别贮存各类中药材和中药饮片，并按照法定质量标准项下规定的贮藏条件贮存；贮存鲜活中药材应有适宜的设施（如冷藏设施）。

123

主要变化项目第六章 文件管理

第二十六条应制定能有效控制产品质量的生产工艺规程和其他标准文件：

1.制订中药材和中药饮片养护制度，并分类制订养护操作规程；2.制订每种中药材前处理、中药提取、中药制剂的生产工艺和

工序操作规程，各关键工序的技术参数必须明确，如：标准投料量、提取、浓缩、精制、干燥、过筛、混和、贮存等要求，并明确相应的贮存条件及时限；

3.根据中药材和中药饮片质量、投料量等因素，制订和执行每种中药提取物的收率限度范围；

4.制订每种经过前处理后的中药材、中药提取物、中药制剂的质量标准和检验方法。必要时还应制定中药制剂中间产品的质量标准和检验方法。

124

主要变化项目第六章 文件管理

第二十六条应对从中药材的前处理到中药提取物整个生产过程中的生产管理、生产卫生管理以及质量管理情况进行记录。

1.当几个批号的中药材和中药饮片混合投料时，应记录本次投料所用每批中药材和中药饮片的批号和数量；

2.中药提取各生产工序操作记录应包括提取、浓缩、收膏、精制等； （ 1）中药材和中药饮片品名、批号、投料量及监督投料记录； (2)提取工艺的设备编号、相关溶媒、浸泡时间、升温时间、提取时间、

提取温度、提取次数、溶媒回收等记录； (3)浓缩和干燥工艺的设备编号、温度、浸膏干燥时间、浸膏数量记录； (4)精制工艺的设备编号、溶剂使用情况、精制条件、收率等记录； (5)其他工序的操作记录； (6)中药材和中药饮片的废渣处理记录。

125

主要变化项目第七章 生产管理

第二十九 条注射剂所需的中药材必须采购原药材由企业自行加工处理。

第三十条 鲜用中药材采收后应在规定的时限内投料，可存放的鲜用中药材应采取适当的措施保存，保存的条件和时限应有规定并经验证确认，不得对产品质量和预定用途有不利影响 。

第三十四条应有经批准的回收溶媒的方法，回收后溶媒的再使用不得对产品造成交叉污染，不得对产品的质量和安全性有不利影响。

126

主要变化项目第八章 质量管理

第三十六条中药提取、精制过程中使用有机溶剂的，如溶剂对产品质量和安全性有不利影响时，应在中药提取物和中药制剂的质量标准中增加残留溶剂限度。

第三十七条应对回收溶媒制订与其预定用途相适应的质量标准。

第四十一条 中药材和中药饮片、中间产品的贮存条件和贮存期限应根据其特性和包装方式以及稳定性考察的结果来确定。

第四十二条每批中药材或中药饮片应留样，留样量应至少能满足鉴别的需要，并保存至使用该批中药材生产的最后一批制剂产品放行后一年。

127

第三部分：新版 GMP 实施的对策

128

实施新版 GMP 的困难 药品监管部门和企业人员观念亟需转变 社会普遍存在的不诚信 标准的实施在提高质量的同时也将提高产品成本，需要政府支持

大部分非最终灭菌产品的企业面临新一轮的厂房改造和设备更新

国内缺乏某些无菌药品生产必备的检测仪器 D值测定仪

企业的微生物实验室能力薄弱 缺乏专业人员 缺乏菌种分离鉴别的条件和能力

129

实施新版 GMP 的困难 缺乏药品注册强有力的支持

原有批准文号的产品无注册批准的处方和工艺 产品研发极其薄弱，产品设计存在缺陷，甚至

是严重缺陷 物料的标准设定不完全合理，来源不固定 质量标准上没有无菌检查和微生物限度检查的具体检验方法

产品稳定性考察要求不严 产品的变更无系统性的要求，审批时间长

130

实施新版 GMP 的困难 法规体系不健全，缺乏法规依据

药品放行责任人制度 委托生产和检验

缺乏配套的支持性指南 缺乏配套的检查评定标准 缺乏专职的、受过良好职业培训的检查员队伍

131

GMP 的局限性 历史性的发明和改进受到限制

缺乏灵活性的法规环境 关注符合性，不是科学的和基于风险的方法 行业利润无法提供变更的动力

GMPs 没有提供“完全现代的”质量体系 始于 1970年代–仅增加了一些内容 没有将 ISO 质量管理思想植入需要完善

132

GMP 执行成熟程度的三个层次

第一层次：符合性 文件体系 基本执行

第二层次：有效性 质量风险的控制 质量体系的持续改进

第三层次：质量战略的树立 设计质量 质量文化（零缺陷）的建立

133

美国 USP注射剂无菌测试结果 试验目的：不合格的可能性 (%) 试验批量： 60,000支 试验方法：按美国药典无菌测试方法真实的不合格率

测试 20支样品不合格的可能性

测试 40支样品不合格的可能性

1％ 18.2% 33.1%

5％ 64.2% 87.2%

15％ 96.1% 99.8%

30％ 99.9% 100.0%

134

GMP 有效性的提高的途径

风险管理 验证状态的维护 质量保证技术 GMP 的技术的支撑

实验室控制 稳定性试验 计量管理 质量信息统计与回顾

质量体系的持续改进机制的建立

135

CAPA －质量持续改进来源（ Q10 ）环境监测

维修

校验 /维护

投诉 /退货

稳定性数据

偏差处理

物料平衡 /收率 审计

年度回顾

CAPA

纠正措施与预防措施

136

GMP 的技术基础 工艺分析－－批记录－－工艺验证 质量标准－－检验方法－－方法学验证 产品稳定性－－产品年度回顾 设施设计与验证

137

制药企业的质量系统组成

设施、设备

物料

包装与标签

制造

实验室控制

质量系统

质量系统：•审计•产品年度回顾•变更控制•偏差处理•质量调查•客户投诉•产品放行•质量教育•文件控制•不合格品处理

138

GMP 的技术基础 工艺分析－－批记录－－工艺验证 质量标准－－检验方法－－方法学验证 产品稳定性－－产品年度回顾 设施设计与验证

139

GMP(征求意见稿）对制药生产企业的影响

系统 现状 对策设施 工艺布局

辅助生产区域的缺陷洁净等级

改造与扩建的决策概念设计提前决策

设备 缺乏 SIP 和 CIP 装置密闭性设计设备可靠性验证的深度不够计量管理技术缺乏

工艺与物流搬运的分析URS 的编制验证的组织（ URS-RMS-DQ-IQ-OQ-PQ)

人员 风险意识和手段缺乏系统意识缺乏

培训参观

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GMP(征求意见稿）对制药生产企业的影响

系统 现状 对策清洁技术 清洁技术没有设计

手段和方法没有验证SOP 的不严谨性

QbD 的引入设备选型厂房设计的辅助区域的设计适宜的清洁剂和、消毒剂、杀孢子剂的使用

工艺和生产 缺乏工艺分析和学习没有工艺转移控制PBR与工艺验证的不同步，并缺乏深度工艺参数的控制与追随

工艺的分析与理解关键质量属性指定工艺验证策略修订设备的选型与工艺参数控制BPR修订

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GMP(征求意见稿）对制药生产企业的影响系统 现状 对策

质量保证系统

QA定位不清楚没有建立系统的 QA工作流程（变更控制、偏差处理）质量信息系统（ KPI 系统、系统回顾）CAPA机制没有建立

关键流程的建立QA人员的补充与培训质量信息数据库的建立

实验室控制 取样管理严谨性不够质量标准与方法学验证没有有效实施OOS 没有有效实施稳定性实验管理有效性不够

实验室控制的关键流程建立

取样管理质量文件管理方法学验证OOS 管理

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下一步的建议

意识与观念的转化 硬件改造的战略分析、评价与决策

法规变化的充分理解与分析 现状的调研 工作策略的制定与计划制定 概念设计或规划设计的先期开展

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下一步的建议 质量保证系统的完善

风险评估的开展 QA 质量保证工作的重新定位 关键流程的完善

变更管理 偏差处理 年度回顾 CAPA

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下一步的建议 工艺完善

工艺的分析 工艺阶段目标 关键参数设定值与目标值的确定

工艺验证的再验证的发起 工艺分品种、批量、工艺不同阶段的取样与评价 关键参数的评价与确定 批记录的修改

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谢谢