抗癌性植物成分 GONIOTHALAMIN類似體之合成

中文摘要 自臺灣哥納香 (Goniothalamus amuyon,Annonaceae) 樹幹部份之乙醚抽取液，得到一種白色針狀結

晶，經光學儀器分析結果確定為 goniothalamin ，是屬於 αβ －不飽和的 δ-lactone 衍生物。其抗癌活性經美國北卡大學藥學院予以評估，發現對試驗動物之肺、大腸、鼻咽部、 CNS 之細胞病變及白血病，黑色素瘤等均具顯著效果，因此擬合成本化合物及其類似體，以進一步瞭解結構與活性之關係。

首先嘗試 Prins reaction 以 vinylacetic acid 與 cinnamaldehyde 之直接反應及利用 R-eformatsky reaction 直接合成 goniothalamin 均遭失敗。故以丁酮酸乙酯 (ethyl

acetoacetate) 形成之 dianion 與肉桂醛 (cinnamaldehyde) 結合成第四位置有 OH 基的 δ-lactone 基本架構，再經 o-tosylation 及氫硼化鈉還原則可得到 goniothalamin(1) 。另以巴豆油醛 (crotonaldehyde)替代肉桂醛進行同樣反應，得到其類似體 [6-(1-p-ropenyl)-5.6-dihydro-2-pyrone](13) 。另外由 2-butynoic acid 形成之 dianion 與肉桂醛結合後，經氫氣於 Lindlar catalyst 下還原，再加酸使內酯化 (lactonizatio-n) ，也獲得 goniothalamin 化合物。此外，尚採重氮甲烷 (Diazomethane) 甲基化， 2.3-dichloro-5.6-dicyano-1.4-benz-oquinone(DDQ) 的去氫化，或 4-OH 化合物之 Mannich 縮合反應合成二重體，總計除得到 (1) (13) 化合物外，尚有下列八種產物： 4-Hydroxygoniothalamin(5),4-Hydroxy-6-(1-propenyl)-5.6-dihydro-2-pyrone(14),Kawain(9),4-Methoxy-6-(1-propenyl)-5.6-dihydro-2-pyrone(16),Digoniothalaminol(12),3.3''''-Methylenebis[4-hydro-xy-6-(1-propenyl)-5,6-dihyro-2-pyrone](17),5.6-Dehydrogoniothalamin(10) 及 5.6-Dehydrokawain (11) 。

上述 10 種化合物，已知化合物 (1) 具有抗癌活性。本研究亦評估所有化合物在體外的血管鬆弛作用，抗血小板作用及抗菌等活性。結果各化合物在血管鬆弛作用與抗菌活性方面並無實質意義。但化合物 (1) 對花生四烯酸 (arachidonic acid;AA) 及膠原 (collagen) 所引起的血小板凝集與 ATP 的釋放均有明顯的抑制作用。此外，化合物 (9) (10) (11) 也有顯著的花生四烯酸抑制作用，可有效的抑制血小板凝集。