12/2/2014 1

Η HIV λοίμωξη σαν χρόνιο νόσημα

Ανάγνου Αθηνά

Αύξηση του προσδόκιμου ζωής με την βελτίωση της ART

Adapted from Lohse N, et al. Ann Intern Med 2007;146:87–95

Probab

ility of Survival

Pre-HAART

(1995–1996)

Early HAART

(1997–1999)

Survival from Age 25 Years

N= 3,990 1

0.75

0.5

0.25

0

25 30 35 40 45 50 55 60 65 70

Age, years

Late HAART

(2000–2005)

Population

controls

ΓΙΑΤΙ ΕΜΜΕΝΕΙ Η ΔΙΑΦΟΡΑ ΣΤΗΝ ΕΠΙΒΙΩΣΗ?

� ΚΑΘΥΣΤΕΡΗΣΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗΣ? ( “late presenters”)

– Βαρειά ανοσοκαταστολή

– Φλεγμονώδης διεργασία ( inflammation )

• ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΤΗΣ HAART – Εμμένων ιϊκός πολ/σμός μετά από μακροχρόνια έκθεση στην HAART

– Εμμένουσα ανοσοανεπάρκεια

– Eμμονή της φλεγμονώδους διεργασίας

� ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ HIV ή/και ΑRT με Non-AIDS-related ΝΟΣΗΡΟΤΗΤΑ

– Αυξημένη επίπτωση voσημάτων σχετιζόμενων με αυξημένη ηλικία?

– Aνεπιθύμητες ενέργειες της ART?

Παθογένεση “non –AIDS related” νοσηρότητας και θνητότητας υπό HAART

Ποσοστά “late presenters” προσερχόμενοι σε Κέντρα το 2008

HAART: Ασφάλεια, μακροπρόθεσμες επιπτώσεις?

Ageing

Antiviral

treatment

HIV infection

Αλληλεπίδραση χρόνου και νοσηρότητας

� Ο κίνδυνος

συννοσηροτήτων αυξάνει

όσο οι ασθενείς

μεγαλώνουν

� Αυτά τα νοσήματα δεν

οφείλονται στον HIV

� Όμως….

ο HIV και/ή η HAART

μπορεί να > κίνδυνο

� Καυτά ερωτήματα:

– Πόσο ο HIV και/ή η HAART είναι

επιπρόσθετος κίνδυνος?

- Είναι αναστρέψιμη η

επίπτωση αυτή ή μπορεί να προληφθει?

Μακροπρόθεσμες επιπλοκές HIV/ HAART

Δυσλιπιδαιμία/ΣΝ

Ηπατοτοξικότητα

Aισθητικές διαταραχές

Οι αισθητικές αλλαγές προκαλούν έντονες

ψυχοκοινωνικές επιπτώσεις – στίγμα

•Λιποατροφία •Εναπόθεση λίπους

Ψυχολογικές επιπτώσεις

•Χαμηλή αυτοεκτίμηση

•Άγχος

και κατάθλιψη

•Φόβος κοινωνικού αποκλεισμού

Κοινωνικές επιπτώσεις

• επίπτωση στις

κοινωνικές σχέσεις

Βιολογικές επιπτώσεις

Συνοδεύονται συχνά

από μεταβολικό σύνδρομο

Επιπτώσεις στην

σεξουαλική ζωή

Επίπτωση στην ποιότητα ζωής

Επίπτωση στην συμμόρφωση στη θεραπεία

Η λιποατροφία είναι συχνή σε HIV λοίμωξη

Jacobsen DL, et al. Clin Infect Dis 2005; 40:1837–1845 Miller J, et al. HIV Med 2003; 4:293–301 Lichtenstein KA, et al. AIDS 2001; 15:1389–1398

Συχνότητα λιποατροφίας σε διάφορες μελέτες

35

20

1314

27

23

0

5

10

15

20

25

30

35

40

Prä

va

len

z (

%)

Lipoatrophy alone

Lipoatrophy/Lipohypertrophy

Adherence Rate According to Time Since Self-reported Morphological Alterations

100

92 82

75

0 8

18 25

0−6 6−12 12−24 >24

Adherent

Non-adherent

Time Since Self-reported Morphological Alterations (Months)

Adherence rate declining by 7–9%

per year

Ad

he

rence

Ra

te (

%)

Η ύπαρξη λιποδυστροφίας συσχετίζεται με

μείωση στη συμμόρφωση1

100

50

N=83 pts Definition of treatment non-adherence: Having missed one or more doses of antiretroviral drugs during

the preceding week 1. Guaraldi G et al. HIV Clin Trials 2003;4:99−106

0

HIV/AIDS

• Genetic

• Environmental

HIV HIV HAART HAART

ART*

Παθογενετική προσέγγιση του μεταβολικού συνδρόμου

*συσχέτιση με διάρκεια, είδος ART

Μοντέλο λιποδυστροφίας – επίδραση

HAART

NRTI d4T > AZT

PI Ιδιαίτερα προφίλ

τοξικότητας

Μιτοχονδριακή τοξικότητα

Απώλεια ή/και ↓↓↓↓ λειτουργικότητας λιποκυττάρων

Αντίσταση στην ινσουλίνη

Δυσλιπιδαιμία

?

Συσσώρευση σπλαχνικού λίπους

«Λιποδυστροφία»

όχι λευκός, καθιστική ζωή, διατροφή Παράγοντες

ξενιστή

λευκός, ↑↑↑↑ ηλικία, TNF

Απώλεια υποδόριου λίπους

Παθογενετικοί μηχανισμοί του συνδρόμου της λιποδυστροφίας

� Δράση των PIs in vitro1

– Μειώνουν την έκφραση PPARγ και SREBP1 – Διαταραχές μεταβολισμού λιπιδίων και γλυκόζης �Εναπόθεση σπλαγχνικού λίπους

� Δράση των NRTIs in vitro2

– Αναστολή λειτουργίας της DNA πολυμεράσης – Άμεση αναστολή της έκφρασης του mtDNA στον

λιπώδη ιστό ασθενών HIV(+) με λιποδυστροφία – Αναστολή της έκφρασης mtRNA στον λιπώδη ιστό

HIV(-) ατόμων �Μείωση της έκφρασης PPARγ �Λιποατροφία

1. Brinkman et al. Lancet 1999; 354: 1112 2. Bastard et al. Lancet 2002; 359: 1026

…αλλά ο αθροιστικός κίνδυνος πιθανώς συσχετίζεται με την παθολογία του λιπώδους

ιστού, γενετικούς παράγοντες A

d4T > AZT Θεραπεία με NRTI

↓↓↓↓ Αδιπονεκτίνης

IL - 18 TNF - α IL - 6 IL - 8

B

Αντίσταση στην ινσουλίνη

IL - 18 TNF - α IL - 6 IL - 8

Αυτοκρινείς επιδράσεις

Παρακρινείς επιδράσεις

Αθροιστική επίδραση της μεσολαβούμενης

από NRTI απώλειας λίπους: αργή έναρξη, αργή αντιστάθμιση

Τουλάχιστον 3 από τα 5 κριτήρια

• Περιφέρεια μέσης> 102 cm (88 cm για γυναίκες )

• Tριγλυκερίδια ≥≥≥≥ 150 mg/dL • HDL < 40 mg/dL (50 mg/dL για γυναίκες) • Συστολική Α,Π ≥≥≥≥ 130 mmHg ή διαστολική

Α.Π ≥≥≥≥ 85 mmHg ή θεραπεία προηγούμενα διαγνωσθείσας υπέρτασης

• Σάκχαρο νήστεως ≥≥≥≥ 110 mg/dL ή prev προηγούμενα διαγνωσθέντος Σ.Δ τύπου 2

Παθογένεια καρδιαγγειακής νόσου Mεταβολικό σύνδρομο: Η επιδημία του 21ου αιώνα

Graham I et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehab 2007; 14 (Suppl 2): E1

2 x higher CV risk, 5-8 x higher T2D risk

Μεταβολικό σύνδρομο αθηρωμάτωση

Παθογένεια καρδιαγγειακής νόσου Mεταβολικό σύνδρομο: το ενδοκοιλιακό λίπος είναι μεταβολικά ενεργό

Adipose

tissue

↑ IL-6

↓ Adiponectin

↑ Leptin

↑ TNFα

↑ Adipsin (Complement D)

↑ PAI-1

↑ Resistin

↑ FFA

↑ Insulin

↑ Angiotensinogen

↑ Lipoprotein lipase

↑ Lactate

Φλεγμονή

Tύπου 2 διαβήτης

Υπέρταση

Δυσλιπιδαιμία

Θρόμβωση

Ταχεία αθηρωμάτωση

Eckel RH et al. Lancet 2005; 365: 1415

Trayhurn P et al. Br J Nutr 2004; 92: 347

Lyon CJ et al. Endocrinology 2003; 144: 2195

Αθηρωμάτωση

Aθηροσκλήρυνση - Παθογένεια

Φλεγμονή

Παχυσαρκία Διαβήτης LDL-χοληστερόλη

Iσχαιμική καρδιοπάθεια

Προθρομβωτικό στάδιο

Καρδιαγγειακή νόσος σε HIV

Mεταβολικές διαταραχές • Δυσλιπιδαιμία • Υπεργλυκαιμία • Παχυσαρκία

HIV ARV Life style (δίαιτα, άσκηση)

Iσχαιμική καρδιοπάθεια

Κάπνισμα

υπέρταση

αυξημένα επίπεδα ολικής και LDL

χοληστερόλης χαμηλά επίπεδα HDL

Σακχαρώδης διαβήτης

παχυσαρκία

Έλλειψη σωματικής άσκησης

υπέρταση αυξημένα επίπεδα ολικής και LDL-

C χαμηλά επίπεδα HDL-C

σακχαρώδης διαβήτης

παχυσαρκία

Παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο

http://info.med.yale.edu/library/heartbk/3.pdf; Grundy et al, J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1348–1359, Dubé et al. Clin Infect Dis 2003; 37: 613–627; Hackam et al. JAMA 2003; 290: 932–940

ηλικία οικογενειακό ιστορικό

Εθνικότητα

φύλο

Mη μεταβλητοί Mεταβλητοί

Με κόκκινα γράμματα, οι σημαντικοί παράγοντες δυνητικά συσχετιζόμενοι με την HIV και την HAART

Άλλοι παράγοντες δυνητικά

σχετιζόμενοι με την HIV

� Αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων

� Φλεγμονώδεις δείκτες

� Δυσλειτουργία ενδοθηλίου

� Αντοχή στην ινσουλινη

ART CVD

Φλεγμονώδης αντίδραση

υπερλιπιδαιμία

Αντοχή στην ινσουλίνη

ανοσοκαταστολή

Μηχανισμός δράσης της ART για εκδήλωση CVD: άμεσος ή έμμεσος;

� Όμως….η διακοπή καπνίσματος μειώνει τον κίνδυνο εμφράγματος και καρδιαγγειακής νόσου σε HIV- ασθενείς.

– No association of time since smoking cessation and mortality risk

Petoumenos K, et al. CROI 2010. Abstract 124.

*Adjusted for: age, cohort, calendar yr, antiretroviral treatment, family history of CVD, diabetes, time-updated lipids and blood pressure assessments.

Never Smoked Previous Current Baseline Smoking

< 1 yr 1-2 yrs 2-3 yrs 3+ yrs Stopped Smoking During Follow-up

5

IRR

of

MI*

1

0.5

1.73

3.40 3.73

3.00 2.62 2.07

Οι κλασσικοί παράγοντες κινδύνου είναι οι σημαντικότεροι για καρδιαγγειακή νόσο σε HIV

ασθενείς

*μέρος του μεταβολικού συνδρόμου. †η συμβολή της άγνωστη

Καρδιαγγειακός κίνδυνος

Νεοι δείκτες: Lp(a), CRP, IMT, και

ενδοθηλιακή

δυσλειτουργία Σ.Δ

Λιπίδια *

Κληρονομικό ιστορικό Κοιλιακό λίπος*

Υπέρταση*

Κάπνισμα

Υπεργλυκαιμία

Αντοχή στην ινσουλίνη*

Έλλειψη άσκησης, δίαιτας

HIV λοίμωξη†

Ηλικία

Φύλο

HAART†

Henry K et al. Lancet 1998; 351:1328.

Στην πρώιμη εποχή της HAART , Συσχέτιση χρήσης Piς με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου

Η HIV λοίμωξη είναι ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για αθηρωμάτωση

*p<0.01, **p<0.001, ***p<0.0001; †There was a significant gender interaction

Grünfeld C et al. AIDS 2009

Estimated effect (mm)

Characteristic Internal carotid

Common carotid

HIV infection 0.15** 0.033*

Male† 0.13*** 0.054***

Current smoker 0.17*** 0.020**

Past smoker 0.09*** 0.020***

Diabetes 0.12*** 0.026***

Age (per 10 years) 0.16*** 0.073***

Systolic BP (per 10 mmHg) 0.05*** 0.025***

Diastolic BP (per 10 mmHg) -0.07*** -0.026***

Total cholesterol (per 10 mg/dL) 0.009*** 0.004***

HDL (per 10 mg/dL) -0.020*** -0.011***

Ο κίνδυνος για καρδιαγγειακή νόσο είναι αυξημένος σε νεαρούς HIV ενήλικες

Men

*

*

*

*

*

†

Women

†

†

†

1994–2000; *p<0.01; †p<0.05 Currier JS et al. JAIDS. 2003;33:506-512

0

1

2

3

4

5

6

7

8

18-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 >75

Age category (years)

CH

D in

ciden

ce p

er

10

0 p

t-yrs

0

1

2

3

4

5

6

7

8

18-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 >75

Age category (years)

HIV infected (n=20,742)

Non-HIV infected (n=970,259)

HIV infected (n=7,771)

Non-HIV infected (n=2,084,437)

Η επίπτωση εμφράγματος του μυοκαρδίου αυξάνει με τον χρόνο έκθεσης σε HAART

στην Πανευρωπαϊκή μελέτη D:A:D

Law MG, et al. HIV Med. 2006;7:218-230.

Observed and Predicted MI Rates According to ART Exposure (D:A:D Study)

Είναι το Framingham score αξιόπιστος δείκτης εκτίμησης κινδύνου σε HIV ασθενείς?

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Duration of cART Exposure (Yrs)

Ra

tes

pe

r 1

00

0 P

ers

on

-Yrs

< 1 1-2 2-3 3-4 > 4

Observed rates

Best estimate

of predicted

rates

None

Η στυτική δυσλειτουργία αποτελεί δείκτη καρδιαγγειακού κινδύνου

Erectile Dysfunction = Endothelial Dysfunction

Penis is the barometer

of endothelial health

Solomon et al. Heart. 2003; 89:251-253

CAD and ED share the same risk factors

Σεξουαλικές διαταραχές σε άτομα που ζουν με HIV

• Ψυχοσωματικές διαταραχές σε άτομα με HIV λοίμωξη

• Ιδιαιτερότητες στην σεξουαλική συμπεριφορά σε MSM ( υψηλού κινδύνου συμπεριφορά, χρήση ουσιών )

• “HIV και/ή ART-related” σεξουαλική δυσλειτουργία

• Ύπαρξη συννοσηρότητας ( πχ Σ.Δ )

• Σεξουαλική δυσλειτουργία από συγχορηγούμενα φάρμακα

Χαμηλό φορτίο χαπιών αντιρετροϊκής θεραπείας, αλλά…

Εμτρισιταβίνη/ τενοφοβίρη

Αταζαναβίρη

Ριτοναβίρη

… Ένα νέο είδος «φορτίου φαρμάκων» για τη θεραπεία των μεταβολικών επιπλοκών

της HIV θεραπείας

Ατορβαστατίνη

Κάψουλες ιχθυελαίου

Μετφορμίνη

Πιογλιταζόνη

Εμτρισιταβίνη/ τενοφοβίρη

Αταζαναβίρη

Ριτοναβίρη

Viagra

Ηπατοτοξικότητα σε HIV λοίμωξη

Καιροσκοπικές λοιμώξεις

Κατάχρηση αλκοόλ/IVDU

Φάρμακα HIV

Ανοσοαποκατά-σταση

Ιογενείς ηπατίτιδες

HIV treatment NNRTIs, PIs, NRTIs

Προϋπάρχοντα νοσήματα

Λιπώδης διήθηση, στεατοηπατίτιδα

1. Courtesy of Mark Sulkowski

Αιτία θανάτου σε 1246 HIV(+) ασθενείς D:A:D Study (N = 23,441)

Pa

tie

nts

(%

)

100

80

60

40

20

0 AIDS Liver Cancer Cardiac Other

31.0

14.5 9.0 11.0

33.8

66% των θανάτων

ηπατικής

αιτιολογίας

οφείλονταν σε

HCV

Sulkowski MS. J Hepatol. 2008;48:353-367. Weber R, et al. Arch Intern Med. 2006;166:1632-1641.

Ηπατική νόσος: κύρια αιτία θανάτου την εποχή της HAART

1. Rosenthal E, et al. AIDS 2003; 17: 1803 2. Puoti M, et al. JAIDS 2000; 24: 211

3. Martín-Carbonero L, et al. AIDS Res Human Retrovirus 2001; 17: 1467 4. Soriano V, et al. Eur J Epidemiol 1999; 15: 1

5. Bica I, et al. Clin Infect Dis 2001; 32: 492

Θνητότητα από τελικού σταδίου ηπατική νόσο ( % του συνόλου των θανάτων )

0

10

20

30

40

50

60

Mo

rtality

(%

)

Italy (Brescia)2 Spain (Madrid)3,4 USA (Boston)5

13%

35%

5%

12%

45% 50%

Pre-HAART era

HAART era

France (Nice)1

1.5%

14%

HIV λοίμωξη και χρόνια ΗBV

Overlap των επιδημιών HBV και HIV

Χρόνια HBV HIV

380 εκατ

40 εκατ.

4 εκατομ. με

HIV/HBV

συλλοίμωξη

Θνητότητα από ηπατική νόσο σε HIV 1995–

2003 GERMIVIC

Rosenthal E, et al. J Viral Hepat 2007;14:183–8

� ESLD associated death:

% total mortality

� ESLD associated death:

% HBsAg+

φάρμακο HBV HIV

3TC / FTC ++ ++

Tenofovir +++ +++

Adefovir ++ ?

Entecavir +++ +

Telbivudine +++ -/+

IFN / Peg-IFN +++ +

Θεραπευτικές επιλογές σε συλλοίμωξη

HIV/HBV

Αγωγή έναντι HIV-HBV

�Απαραίτητη η χορήγηση φαρμάκων με διπλή δραστικότητα

�Κίνδυνος > ηπατικών ενζύμων σε έναρξη ART initiation ( “immune restoration” σε HBV )1

�Μεγαλύτερος κίνδυνος σοβαρού βαθμού ηπατίτιδας σε διακοπή ART2

� Kίνδυνος ιολογικής διαφυγής σε χορήγηση φαρµάκων µε χαµηλό γενετικό φραγµό (lamivudine, telbivudine, adefovir)

1Manegold C, et al. Clin Infect Dis 2001. 2Bonacini M. et al. Gastroenterol 2002

Επίπτωση της HCV σε ασθενείς HIV (+)

1. Sherman K, et al. Clin Infect Dis 2002; 34: 831 2. Strasfeld L, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 33: 356

3. Rockstroh J, et al. 9th European AIDS Conference 2003; Abstract F12/4 4. Roca B, et al. J Infect 2003; 47: 117

5. Dore G and Sasadeusz J, ed. Australasian Society for HIV Medicine 2003

Asia 26%

Europe3

34%* 75%†

Spain4 69%* 88%†

USA1,2 16%* 89%†

Australia5

13%*

30% of patients with HIV infection are co-infected with HCV; among HIV-infected intravenous drug users (IVDUs), this figure rises to 75–90%

* General HIV-infected population † IVDU population

HIV/HBV, HIV/HCV συλλοίμωξη

Αυξημένη

ιαιμία

Ταχεία εξέλιξη

σε ηπατική

ίνωση, κίρρωση,

ηπάτωμα

Σε HIV ασθενείς:

Patel P, et al. Ann Intern Med. 2008;148:728-736.

• Ca πρωκτού • Hodgkin λέμφωμα • Mελάνωμα • Ca πνεύμονα • Ca προστάτου • Ca ορθοσιγμοειδούς • Ca λάρυγγος…….

• Kaposi Sarcoma • Non-Hodgkin’s λέμφωμα • Πρωτοπαθές λέμφωμα εγκεφάλου • Ca τραχήλου μήτρας

Based on P < .05 for average change in incidence rates from

1992-1995 to 1996-1999 and 1996-1999 to 2000-2003

Νεοπλασίες σε HIV λοίμωξη

� Συσχετιζόμενες με AIDS

(σάρκωμα Kaposi , λέμφωμα ΚΝΣ)

� Συσχετιζόμενες με ήπια ανοσολογική δυσλειτουργία ή φλεγμονή

(λέμφωμα Hodgkin, σεμίνωμα, Ca ήπατος)

� Νεοπλασίες συσχετιζόμενες με εξωγενείς παράγοντες που είναι αυξημένοι σε HIV ασθενείς

( Ca πνεύμονα/κάπνισμα, Ca ορθού/HPV)

� Άλλες νεοπλασίες

Οι περισσότερες σχετιζόμενες με AIDS κακοήθειες

είναι ιογενούς προέλευσης

Kaposi’s sarcoma KSHV

Πρωτοπαθές λέμφωμα ΚΝΣ EBV

Πρωτοπαθές λέμφωμα ορογόνων (PEL)

KSHV, ≈ 80% EBV

Burkitt ≈ 50% EBV

Diffuse large B-cell lymphomas 30-80% EBV

Invasive cervical cancer HPV

Hodgkin λέμφωμα 70-100% EBV

Νόσος Castleman KSHV

Πλασμοβλασικό λέμφωμα ( στοματική κοιλότητα)

70% EBV

Λειομυοσάρκωμα ( παιδιά ) EBV

Ca πρωκτού HPV

Πρωτοπαθές ηπατοκυτταρικό HBV, HCV

Διαχρονική τάση νεοπλασμάτων σε HIV ασθενών

Shiels JNCI 2011

Αλλαγές οστικής πυκνότητας σε HIV

Women

Men

Peak

Μειωμένη συνολική οστική μάζα

Αυξημένος ρυθμός οστικής αφαλάτωσης

Age (Years)

Orwoll ES, et al. Endocr Rev. 1995;16:87-116.

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 30 60 80 10 40 20 50 70

0.1

0.3

0.5

0.7

0.9

Δευτερογενείς

Κλασσικοί

Παράγοντες κινδύνου για μειωμένη οστική πυκνότητα σε ασθενείς με HIV λοίμωξη

Diagram adapted from Glesby MJ. Clin Infect Dis 2003; 37(Suppl 2):S91–S95

Γυναικείο φύλο Μειωμένη σωματική δραστηριότητα

Κάπνισμα

Λευκή φυλή

Κληρ. ιστορικό

Aλκοόλ

> ηλικία

Aμηνόρροια/πρώιμη εμμηνόπαυση

Υπογοναδισμός

Χαμηλό BMI

Νεφρική νόσος

Φάρμακα ( κορτικοστεροειδή, αντιεπιληπτικά,

αντιπηκτικά)

Χρόνια νοσήματα (πχ .υπερθυρεοειδισμός,

υπερπαραθυρεοειδισμός, ηπατική νόσος, ρευματολογικά νοσήματα, υποθρεψία.)

Οστική πυκνότητα

HIV / HAART-related

κυταροκίνες ( TNFαααα , IL6) Νουκλεοσιδικά ανάλογα

/μιτοχονδριακή τοξικότητα

Αναστολείς πρωτεασών

Fra

ctu

re p

reva

lence/1

00 p

ers

ons

Population-based study 8,525 HIV-infected patients 2,208,792 non HIV-infected patients

Overall comparison p=0.002

HIV+

HIV-

30-39 40-49 50-59 60-69 70-79

Years

7

6

5

4

3

2

1

0

Επίπτωση καταγμάτων σε HIV οροθετικές και οροαρνητικές γυναίκες

Triant VA et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 3499-3504

Ανεπάρκεια βιταμίνης D είναι συχνή σε HIV (+) ασθενείς

34.8%

σοβαρή

ανεπάρκεια

Επίπτωση σοβαρής ανεπάρκειας βιταμίνης D σε 1077 HIV (+) ασθενείς

Risk factor Multivariate analysis

OR (95% CI) p-value

All patients (N=1077)

Black ethnicity 3.4 (2.5-4.7) <0.001

Female gender 0.8 (0.6-1.1) ns

Winter season 2.2 (1.6-2.9) <0.001

CD4 nadir < 200 1.4 (1.03-1.8) 0.03

Current ART 1.7 (1.2-2.3) <0.01

Patients on ART (N=845)

Black ethnicity 2.6 (1.8-3.7) <0.001

Female gender 1.1 (0.8-1.5) ns

Winter season 2.1 (1.6-2.9) <0.001

CD4 nadir < 200 1.4 (1-1.9) <0.05

Current EFV use 1.9 (1.3-2.7) <0.001

Current PI use 0.9 (0.6-1.3) ns

Παράγοντες σχετιζόμενοι με ανεπάρκεια βιταμίνης D

Welz et al. 5th IAS conference on HIV pathogenesis, treatment and prevention. Cape Town, July 2009 (abstract TUPEB186)

Θεραπεία σε οστεοπενία/oστεοπόρωση

�Αναγνώριση παραγόντων κινδύνου – Κληρονομικό ιστορικό αυτόματων καταγμάτων

�Ανάγκη για μέτρηση οστικής πυκνότητας ( DXA) / για

θεραπεία – FRAX® score http://www.shef.ac.uk/FRAX/

�Τροποποίηση μεταβλητών παραγόντων κινδύνου

– κάπνισμα, άσκηση

�Χορήγηση βιταμίνης D και Ca

� Χορήγηση διφοσφωνικών

� δεν υπάρχει ένδειξη οφέλους με τροποποίηση της

HAART

Αθροιστική έκθεση σε HAART και κίνδυνος νεφροτοξικότητας ( μελέτη EuroSIDA )

Kirk O, et al. CROI 2010. Abstract 107LB.

Agent Adjusted* IRR per Yr of

Exposure (95% CI)

� 6843 HIV ασθενείς με ≥ 3 μετρήσεις Creat με αντίστοιχη μέτρηση βάρους από την μελέτη EuroSIDA

– 21,482 pt-yrs σε follow-up

� Αθροιστική έκθεση σε TDF, ATV, LPV/RTV ή IDV συσχετιζόταν με > κίνδυνο νεφρικής νόσου ( Ν.Ν )

� Ο κίνδυνος για Ν.Ν, μετά από διακοπή του tenofovir (TDF ), παρέμενε για 1 χρόνο

� Ο κίνδυνος μετά από διακοπή ATV ή LPV/RTV ίδιος με αυτούς που δεν είχαν εκτεθεί σε αυτά

*Adjusted for baseline eGFR, AIDS during follow-up, use of nephrotoxic drugs, current CD4+, age, HIV-1 RNA, any CV event, arterial hypertension, diabetes, HCV coinfection, non-AIDS malignancy, and pt sex.

0.9 1.4

TDF

IDV

ATV

LPV/RTV

Cockcroft-Gault (n = 225)

MDRD (n = 277)

CKD-EPI (n = 258)

INSIGHT def (n = 129)

57

Σύνδρομο Fanconi:

• Υποφωσφαταιμία,2

• ήπιου, μέτριου βαθμού λευκωματουρία1,2

• γλυκοζουρία με φυσιολογικό σάκχαρο ορού1,2

Μόνιμα ευρήματα

• Yπο-ουριχαιμία1,2

• Mεταβολική οξέωση2

• Aμινοοξυουρία1,2

• Υποκαλιαιμία1

• Nεφρική απώλεια Νa2

• Renal failure2

Kλινικά χαρακτηριστικά (κλασσικά, αλλά μη ειδικά)

• οξεία σοβαρή αδυναμία, πολυδιψία2, πολυουρία2, αφυδάτωση2, οστικά άλγη (όψιμα)

1.Izzedine H. AIDS 2004; 18: 1074-1076; 2.Izzedine H. Am J Kidney Dis 2003; 41: 292-309

Μη σταθερά ευρήματα

Screening για νεφρική νόσο σε HIV (+) ασθενείς

Gupta SK, et al. Clin Infect Dis 2005; 40:1559–158 *Infectious Diseases Society of America

Baseline εκτίμηση:

Eκτίμηση eGFR ( ή CrCl)

Μικροσκόπηση για

πρωτεϊνουρία

• ≥ 1+ πρωτεϊνουρία σε dipstick

• eGFR ή CrCl < 60 ml/min

Παθολογικές τιμές

Φυσιολογικές τιμές • Ποσοτική μέρτηση

πρωτεϊνουρίας

(protein:creatinine )

• Υπέρηχο νεφρών

• Εκτίμηση από νεφρολόγο

# παράγοντες κινδύνου για ΧΝΝ: έγχρωμος, Σ.Δ., υπέρταση, HCV, CD4 counts < 200

cells/mm3, HIV RNA > 4000 copies/ml

Σε κίνδυνο# για ανάπτυξη

χρόνιας νεφρικής νόσου?

Ετήσια εκτίμηση GFR και

μικροσκοπικής ούρων

5 μήνες επιβίωση το 1993-1995 έως

38.5 μήνες το 1996-2000.

(Dore, AIDS 2003)

Προ HAART: • ‘υποφλοιώδεις βλάβες’: απάθεια και σοβαρή

ψυχοκινητική επιβράδυνση , απώλεια μνήμης.

Εξελισσόμενη .

• Εγκεφαλίτιδα από πολυπύρηνα γιγαντοκύτταρα και

απώλεια νευρώνων.

Μετά HAART: • Mεικτή ‘φλοιώδης και υποφλοιώδης προσβολή’,

ηπιότερος φαινότυπος, εξάρσεις και υφέσεις.

• Βλάβη συναπτοδενδριτική με λιγότερο ιϊκό πολ/σμό

στο ΚΝΣ.

Παρόν ….αλλαγή της HIV dementia με HAART

Συσχετιζόμενες με HIV νευρογνωσιακές διαταραχές ( Neurocognitive Disorders -

HAND)

Nευρογνωσιακή διαταραχή

(Nευροψυχολογικά tests)

Λειτουργική διαταραχή (επίπτωση στην

καθημερινότητα)

Asymptomatic Neurocognitive

Impairment (ANI) ≥ Ήπια Καμία

Mild Neurocognitive Disorder (MND)

≥ Ήπια > Ήπια

HIV-Associated Dementia (HAD)

≥ Mέτρια > Mέτρια

Woods, SP, et. al. Interrater reliability of clinical ratings and neurocognitive diagnoses in HIV. Journal of

Clinical and Experimental Neuropsychology, 2004,26, p 759-778.

Antinori A, et al. Neurology 2007; 69;1789-1799

Ορισμοί HAND

PubMed Search Results on “HAND” = 164 Hits (December 7, 2012)

Publication Date from January 2006 to present

Αυξημένη ερευνητική προσπάθεια για “HAND”

Asymptomatic neurocognitive impairment (ANI)

Screening - πότε?

� Νωρίς στο follow-up?

� Σε απουσία cART?

� Κατά την έναρξη cART?

� Όταν αναφέρει πρόβλημα ο ασθενής?

� Σε παρουσία παραγόντων κινδύνου?

ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ ΣΤΗΝ ΑΝΑΓΝΩΡΙΣΗ ΤΗΣ HAND

Η πλειοψηφία των ασθενών με HAND έχουν

ήπια ή καθόλου συμπτώματα

•Οι ασθενείς μπορεί να μην αναφέρουν τυχόν

προβλήματα

•Οι γιατροί να μην έχουν την εμπειρία

διάγνωσης και αντιμετώπισης HAND

•Πρακτικές δυσκολίες για έλεγχο ρουτίνας για

HAND

Οι παράγοντες κινδύνου για HAND μπορούν να οδηγήσουν σε μεγαλύτερο βαθμό κλινικής υποψίας

Παράγοντες ασθενούς Παράγοντες ασθενούς

Παράγοντες σχετιζόμενοι με τον HIV

Παράγοντες σχετιζόμενοι με τον HIV Συννοσηρότητες

AIDS Γενετικοί

Aναιμία

Θρομβοπενία

Υποθρεψία

Ηλικία

Χρήση

αμφεταμινών

Hπατίτιδα C

Κατάθλιψη HIV

υπότυπος

Αναπτυξη

αντοχής

Immune Activation

Letendre et al, J Infect Dis, 2007, 196: 361-70; Hightower et al, Virology, 2009; Ancuta et al, PLoS ONE, 3(6): e2516

Valcour et al, Neurology, 2004, 63: 822-7; Valcour et al, JAIDS, 2006,

43: 405-10; Cherner et al, Neurology, 2005, 64: 1343-7;

Gonzalez et al, PNAS, 2002, 99: 13795-800; Ranga et al, J Virol,

2004, 78: 2586-90;

Mεταβολικές Mεταβολικές

διαταραχές

SCREENING TESTS FOR HAND

•Mini-Mental State

•HIV Dementia Scale

•International HIV Dementia Scale

•Montreal Cognitive Assessment (MoCA)

•CogState (computerised testing system)

•Άλλα….

� Brief Neurocognitive Screen (ALLRT)

– Trailmaking A & B

– Digit Symbol Test

� Sensitivity up to 65%

� Specificity up to 84%

� Grooved Pegboard

� Computerized Testing

Woods SP et al, Neuropsychologia. 2005; 43:1144-51 Ellis RJ, et al. J Neurovirol 2005; 11: 503-11

Brief Neuropsychological Tests

Όσο οι ασθενείς μεγαλώνουν, νοσήματα , όπως στο γενικό πληθυσμό, επικρατούν

Είναι δύσκολο να αποδοθούν στην ίδια την HIV λοίμωξη ή την θεραπεία

HIV λοίμωξη και / ή

HAART

Non-HIV related

παράγοντες κινδύνου

Γενετικοί παράγοντες ΗΛΙΚΙΑ

Συννοσηρότητες

Μεγαλώνοντας με τον HIV…..

� Οι ασθενείς με HIV λοίμωξη μεγαλώνουν

� Τι προκλήσεις φέρνει η επιβίωση αυτή?

� Ποια πρέπει να είναι η προσέγγιση?

www.europeanaidsclinicalsociety.org

Prevention and Management

of Non-Infectious Co-Morbidities in HIV

λιποδυστροφία – αποκλεισμός &

στίγμα

Η θεραπεία για HIV διαδραματίζει ρόλο στην ποιότητα ζωής και έχει

επίπτωση στην κοινωνική ζωή