ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

«ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ

НАЦІОНАЛЬНОЇ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ»

На правах рукопису

Марушко Ростислав Володимирович

УДК 616 – 093/- 098:616 – 053.36 – 036 – 084 - 08

ПРОГНОЗУВАННЯ, ДІАГНОСТИКА, ПРОФІЛАКТИКА ТА

ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ КИШЕЧНИКА

У ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ

14.01.10 – Педіатрія

Дисертація на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Науковий консультант:

Шадрін Олег Геннадійович

доктор медичних наук,

професор

Київ - 2016

2

ЗМІСТ

ПРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ ……………………………………….. 5

ВСТУП ……………………………………………………………………….. 6

РОЗДІЛ 1

ФУНКЦІОНАЛЬНІ ТА ЗАПАЛЬНІ ЗАХВОРЮВАННЯ

КИШЕЧНИКА У ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ (огляд літератури)

21

1.1 Сучасні уявлення про етіопатогенез функціональних та

запальних захворювань кишечника у дітей раннього віку …….

21

1.2 Роль цитопротекції в патогенезі захворювань кишечника …… 27

1.3 Інтестінальна мікробіота та її роль в формуванні захворювань

кишечника …………………………………………………………

37

1.4 Сучасні підходи до профілактики та лікування функціональних

та запальних захворювань кишечника …………………………

44

1.5 Функціональне харчування як перспективний напрямок

профілактики та лікування захворювань кишечника у дітей

раннього віку………………………………………………………

63

РОЗДІЛ 2 МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ…………………. 78

РОЗДІЛ 3 КЛІНІКО-ПАРАКЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ТА

ФАКТОРИ РИЗИКУ РОЗВИТКУ ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ТА

ОРГАНІЧНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ КИШЕЧНИКА У ДІТЕЙ

РАННЬОГО ВІКУ …………………………… ……………………

86

3.1 Аналіз анте-, пери- та постнатальних факторів ризику розвитку

функціональної та органічної патології кишечника у дітей

раннього віку ……………………………………………………...

87

3.2 Клініко-параклінічна характеристика хронічного

неспецифічного невиразкового коліту, функціонального

закрепу та функціональної діареї у обстежених дітей ………….

97

3.3 Cтан мікрофлори кишечника у дітей з функціональними

захворюваннями кишечника та хронічним неспецифічним

невиразковим колітом…………………………………………….

111

3

3.4 Стан гепатобіліарної системи у дітей раннього віку з

функціональною та органічною патологією кишечника ……..

120

РОЗДІЛ 4 ОСОБЛИВОСТІ ВИГОДОВУВАННЯ ТА ХАРЧУВАННЯ

ДІТЕЙ З ФУНКЦІОНАЛЬНИМИ ЗАХВОРЮВАННЯМИ

КИШЕЧНИКА ТА ХРОНІЧНИМ НЕСПЕЦИФІЧНИМ

НЕВИРАЗКОВИМ КОЛІТОМ ………………………………….

126

4.1 Особливості вигодовування та харчування хворих дітей …… 126

4.2 Вплив анте- та постнатального забезпечення омега-3

довголанцюговими поліненасиченими жирними кислотами на

стан здоров’я дітей раннього віку………………………………..

135

РОЗДІЛ 5 ОСОБЛИВОСТІ ОБМІНУ ЖИРНИХ КИСЛОТ У ДІТЕЙ З

ФУНКЦІОНАЛЬНИМ ЗАКРЕПОМ, ФУНКЦІОНАЛЬНОЮ

ДІАРЕЄЮ ТА ХРОНІЧНИМ НЕСПЕЦИФІЧНИМ

НЕВИРАЗКОВИМ КОЛІТОМ ………………………………….

143

РОЗДІЛ 6

ХАРАКТЕРИСТИКА ІМУНОЛОГІЧНОГО СТАТУСУ ДІТЕЙ З

ФУНКЦІОНАЛЬНИМИ ЗАХВОРЮВАННЯМИ КИШЕЧНИКА

ТА ХРОНІЧНИМ НЕСПЕЦИФІЧНИМ НЕВИРАЗКОВИМ

КОЛІТОМ ………………………………………………………….

153

6.1 Стан системи цитокінів у обстежених дітей …….…………….. 154

6.2 Характеристика місцевого імунітету у дітей раннього віку із

захворюваннями кишечника ..……….……………………………

162

РОЗДІЛ 7 ОСОБЛИВОСТІ ЦИТОПРОТЕКТОРНОГО ПОТЕНЦІАЛУ

КИШЕЧНИКУ У ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ З

ФУНКЦІОНАЛЬНИМИ ТА ХРОНІЧНИМИ ЗАПАЛЬНИМИ

ЗАХВОРЮВАННЯМИ КИШЕЧНИКА ……………………….

166

РОЗДІЛ 8 ПРОГНОЗУВАННЯ РОЗВИТКУ, ДИФЕРЕНЦІАЛЬНА

ДІАГНОСТИКА ТА ОБГРУНТУВАННЯ СИСТЕМИ

ЛІКУВАЛЬНО-ПРОФІЛАКТИЧНИХ ЗАХОДІВ ПРИ

ЗАХВОРЮВАНННЯХ КИШЕЧНИКА У ДІТЕЙ РАННЬОГО

4

ВІКУ ……………………………………………………………….. 177

8.1 Прогнозування розвитку функціональних та запальних

захворювань кишечника у дітей раннього віку…………………...

177

8.2 Диференціальна діагностика функціональних захворювань

кишечника та хронічного неспецифічного невиразкового коліту

188

8.3 Обґрунтування заходів профілактики та комплексу

аліментарно-медікаментозного лікування захворювань

кишечника у дітей раннього віку………………………………..

193

РОЗДІЛ 9 ВИЗНАЧЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ ЗАПРОПОНОВАНОГО

КОМПЛЕКСУ АЛІМЕНТАРНО-МЕДИКАМЕНТОЗНОГО

ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ КИШЕЧНИКА У ДІТЕЙ

РАННЬОГО ВІКУ …………………………………..………….

214

9.1 Ефективність запропонованого комплексу аліментарно-

медикаментозного лікування хронічного неспецифічного

невиразкового коліту у обстежених дітей ………………………

215

9.2 Ефективність комплексу аліментарно-медикаментозного

лікування у дітей з функціональним закрепом ……..…………

243

9.3 Ефективність комплексу аліментарно-медикаментозного

лікування у дітей з функціональною діареєю…………………

257

РОЗДІЛ 10 АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ

ДОСЛІДЖЕННЯ

271

ВИСНОВКИ ………………………………………………………. 313

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ …………………………………. 317

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ ………………………… 320

5

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

абс.ч. – абсолютне число

АК – арахідонова кислота

ГРВІ – гостра респіраторна вірусна інфекція

ДГК, ЕПК – докозагексаєнова, ейкозапентаєнова кислоти

ДЛ ПНЖК – довголанцюгові поліненасичені жирні кислоти

ІL -1β, ІL-4, ІL-6, ІL-8, ІL-10, TNF-α – інтерлейкіни

КУО – колонієутворюючі одиниці

М – середньоарифметична величина

НЖК – насичені жирні кислоти

НеЖК – ненасичені жирні кислоти

ОК, СК, ПК – олеїнова, стеаринова, пальмітинова кислоти

ПНЖК – поліненасичені жирні кислоти

р – вірогідність

УЗО – ультразвукове обстеження

ФД – функціональна діарея

ФЗ – функціональний закреп

ФЗК – функціональні захворювання кишечника

ФПГБС – функціональні порушення гепатобіліарної системи

ХННК – хронічний неспецифічний невиразковий коліт

ШКТ – шлунково-кишковий тракт

AR, RR – відносний ризик, абсолютний ризик

Ig A, IgG, IgM, SІgA, IgE – імуноглобуліни

ITF – інтестінальний трефоїловий фактор

m – середньоарифметична похибка

n – кількість дітей у групі

SІgA – секреторний ІgA

α-ЛК – α-ліноленова кислота

6

ВСТУП

Актуальність проблеми. Підтримка здоров’я і зниження захворюваності

актуальні в будь-якому віці, але особливо важливі в ранньому дитинстві, коли

закладаються основи здоров’я, активного довголіття та інтелектуального

потенціалу, тому розробка нових та удосконалення існуючих технологій щодо

збереження здоров’я дитини є найбільш пріоритетним соціальним завданням

педіатрії [3,54,84].

Останні десятиліття відбувається неухильне зростання захворювань

органів шлунково-кишкового тракту в усьому світі, в тому числі у дітей

раннього віку. На сьогодні в структурі захворюваності дитячого населення

захворювання органів травлення посідають четверте місце (3,62%), а середній

показник поширеності гастроентерологічних захворювань серед дітей в

Україні, які займають друге місце (7,25%) в структурі соматичної патології,

стабілізувався на достатньо високому рівні 140‰ [1, 24].

Велику стурбованість викликає зростання хронічної патології ШКТ у

дітей всіх вікових груп, і, особливо, її омолодження. Формуючись у періоді

найбільш інтенсивного зростання й розвитку дитини, ці захворювання

призводять до розвитку важкої патології в подальші вікові періоди,

обумовлюють розвиток непрацездатності та інвалідізації дорослого населення,

є причиною соціальної дизадаптації, обмеження життєдіяльності [11].

Виділений в останні роки як нозологічна одиниця хронічний

неспецифічний невиразковий коліт, незважаючи на питання щодо діагностики

та клінічного перебігу, особливо у дітей раннього віку, складає близько 10 %

всієї хронічної патології органів травлення, значно перевищуючи інші хронічні

запальні захворювання (НЯК, хвороба Крона). Хоча ХННК значно поширений

серед дітей, в педіатричній практиці діагноз цього захворювання

встановлюється рідко. Це пов’язано з відсутністю інформованості педіатрів

щодо цієї нозології, тому в педіатричній практиці частіше використовуються

7

діагнози хвороб або патологічних станів, які мають схожі клінічні прояви [15,

16].

Суттєве місце в структурі гастроентерологічних захворювань займає

функціональна патологія кишечника. Все більше даних вказують на те, що ці

захворювання можуть бути тригерними факторами розвитку хронічної

патології ШКТ. Серед функціональних захворювань кишечника (ФЗК) у дітей

раннього віку найбільш поширені функціональні закрепи та діарея. Частота цих

порушень коливається від 10 - 25 % до 70 % за даними різних авторів [10, 26,

330].

Хоча функціональним захворюванням ШКТ останні роки приділяється

все більше уваги в структурі патології органів травлення, особливості їх

діагностики та клінічного перебігу потребують подальшого вивчення. Це

сприятиме покращенню диференційованої діагностики функціональних

захворювань з органічними, удосконаленню профілактики і лікування,

запобіганню прогресування та хронізації патології.

У сучасний період, погіршення екологічної ситуації навколишнього

середовища, проблеми порушення харчування та їх наслідки для дитячого

організму набувають все більшої актуальності. Тому важливим напрямком

попередження народження дітей з різними патологічними відхиленнями та

формування захворювань є аналіз факторів ризику, прогнозування розвитку

захворювань та розробка заходів по зниженню впливу цих факторів на дитячий

організм, при цьому слід враховувати, що здоров'я дитини починає закладатися

задовго до її народження і багато в чому пов'язане зі станом вагітної жінки та

характером її харчування [136, 337].

Сучасні раціони харчування характеризуються дефіцитом багатьох

ессенціальних мікронутрієнтів, серед яких найбільш важливими є

мікронутрієнти ліпідного походження, а саме довголанцюгові поліненасичені

жирні кислоти [128, 231, 241]. За даними числених досліджень на сьогодні в

багатьох країнах широко розповсюджений дисбаланс двох основних класів

поліненасичених жирних кислот – сімейства омега-6 та омега-3 ДЛ ПНЖК, при

8

цьому відзначається дефіцит омега-3 ДЛ ПНЖК. Співвідношення омега-6 до

омега-3 ПНЖК складає у середньому 15-50/1, у той час як згідно із сучасними

рекомендаціями відомих вчених та аналізом жирнокислотного складу раціонів

людей у минулому, оптимальне споживання повинно бути 5-1/1 [104, 106].

Накопичення в організмі плода омега-3 ДЛ ПНЖК спостерігається в

третьому триместрі вагітності, після народження дитини основним джерелом

омега-3 ДЛ ПНЖК є материнське молоко, тому забезпечення організму

дитини цими мікронутрієнтами залежить від характеру харчування жінки.

Найбільш уразливими до незбалансованого за жировим складом харчування є

вагітні жінки та діти раннього віку [105,219].

Дефіцит омега-3 ДЛ ПНЖК в харчуванні жінок негативно впливає на

перебіг вагітності та пологів, а після пологів призводить до зниження

лактаційної функції. Такі зміни стану жінок, особливо при наявності

екстрагенітальних захворювань, негативно відображаються на формуванні

органів і систем плоду, нервової та імунної систем, знижують адаптаційні

можливості та резистентність до захворювань новонароджених і дітей раннього

віку [105, 366]. Окремі дані літератури свідчать про вплив недостатнього

споживання жінками в період вагітності та після народження дитини омега-3

ДЛ ПНЖК на захворюваність дітей раннього віку, зокрема, підвищення частоти

атопічних хвороб, захворювань респіраторної системи та ШКТ [293]. Тому

вивчення впливу аліментарного забезпечення омекга-3 ДЛ ПНЖК в анте- та

постнатальному періодах представляє не тільки науковий інтерес, а й має

практичне значення в напрямку зниження ризику та попередження формування

патології з боку ШКТ на ранніх етапах життя.

Омега-3 ДЛ ПНЖК є важливими структурними компонентами

фосфоліпідів клітинних мембран. Дефіцит цих жирних кислот в організмі

негативно впливає на функціональну активність клітин, в тому числі

інтестінальні епітеліоцити та клітини імунної системи. Це пов’язано з тим, що

функціонування клітини залежить від стану ліпідного прошарку, а порушення

функції мембран веде до зниження енергетичного обміну та метаболічних

9

процесів. В цих умовах порушується синтез муцинів, які є основною складовою

преепітеліальних структур, що веде до зниження захисних властивостей

слизової ШКТ, порушується експресія основних рецепторів місцевого імунітету

та функція імунокомпетентних клітин [304, 340, 253].

Іншою важливою дією омега-3 ДЛ ПНЖК є вплив на імунні реакції

організму. Позитивна фізіологічна дія омега-3 ДЛ ПНЖК здійснюється завдяки

достатньому вмісту цих жирних кислот в організмі та оптимальному

співвідношенню омега-6 та омега-3 ДЛ ПНЖК, яке залежить від раціонів

харчування. Збалансоване включення цих кислот в фосфоліпіди мембран

забезпечує оптимальне функціонування клітин [283]. Омега-3 ДЛ ПНЖК через

систему клітинних рецепторів та пригнічення нуклеарного фактору (NF-kB)

сприяють зниженню експресії прозапальних та активації продукції

протизапальних цитокінів та факторів росту, що відіграє значну роль в

патогенетичних механізмах формування патології в кишечнику [239, 241].

На сьогодні імунопатогенетична теорія походження запальних

захворювань, зокрема ШКТ, розглядається як одна із основних. В нормі

організм людини перебуває у стані «контрольованого» запалення,

регульованого складним балансом прозапальних та протизапальних цитокінів

[202]. Порушення імунної системи як на рівні загального імунітету, так і

локального імунного захисту, при яких ступінь активації прозапальних

цитокінів перестає бути адекватною, а експресія протизапальних цитокінів

недостатньою, ведуть до формування деструктивних процесів, зокрема в

слизовій кишечника, розвитку хронічного запального процесу [294].

Не зважаючи на здобуті на сьогодні дані, роль цитокінової ланки у

формуванні хронічних запальних захворювань залишається недостатньо

вивченою, крім того практично відсутні дані щодо функціональних

захворювань кишечника. Також представляє інтерес вивчення ролі факторів

росту та їх взаємозв’язок з прозапальними та протизапальними цитокінами, що

дозволить розширити розуміння особливостей патогенезу, удосконалити

методи діагностики та лікувальні заходи.

10

В сучасних умовах одним із найбільш розповсюджених патологічних

станів у дітей є порушення мікробного пейзажу товстої кишки, які виникають

під впливом різних несприятливих факторів. У дітей раннього віку частіше, ніж

у дорослих, виникають дисбіотичні порушення, що визначається морфо-

функціональною незрілістю ШКТ в цей віковий період [68,215]. Доведено, що

при порушеннях мікробіоти відбувається послаблення захисних сил,

підвищується сприйнятливість до інфекційних захворювань і ризик виникнення

алергічних реакцій, спостерігається порушення процесів травлення та

засвоєння нутрієнтів їжі. Як наслідок, дизбіоз кишечнику ускладнює та

збільшує терміни клінічного перебігу захворювань, знижує ефективність

лікування, сприяє розвитку затяжних та рецидивуючих форм захворювань [98,

190, 370]. У дітей раннього віку на тлі дизбіозу частіше виникають запальні

захворювання ШКТ, а раннє формування органічної патології веде до більш

тяжких форм та перебігу захворювань кишечника у старшому віці [142].

Доведено, що мікрофлора має значний вплив на стан моторної функції

ШКТ [50]. В умовах аномальних змін балансу мікробіоти кишечника

збільшується проникність інтестінальних епітеліоцитів, що веде до активації

імунних механізмів, підвищується чутливість пропріоцептивних сенсорних

шляхів та відбувається дизрегуляція ентеральної нервової системи [196]. Такі

зміни суттєво впливають на регуляцію моторної функції ШКТ та можуть бути

тригерними факторами розвитку функціональної патології.

З іншого боку, порушення моторної функції ШКТ є причиною розвитку

дисбіоза, а тривалі вегетовісцеральні порушення ШКТ можуть з часом втрачати

чисто функціональний характер та трансформуватися в органічну патологію.

На сьогодні значна увага зосереджена на вивченні кишкової цитопротекції,

яка забезпечується преепітеліальним слизовим бар’єром, імунними та іншими

захисними факторами в його складі, тісною взаємодією муцинових

глікопротеїнів, складових слизового бар’єру, з основними представниками

індигенної мікрофлори кишечника (біфідо-, лактобактерії та E.Coli) [362].

11

Незважаючи на еволюційно розвинуту систему відновлення муцинів

інтестінальними (Goblet cells) епітеліоцитами, вона характеризується високою

вразливістю. Пошкоження преепітеліального слизового бар’єру призводить до

зриву як системних, так і локальних імунних реакцій, деструкції та

пригніченню функціональної активності епітеліоцитів, що створює умови для

формування захворювань ШКТ [214]. В зв’язку з цим, дослідження складу та

змін муцинів слизового бар’єру кишечника при функціональних та запальних

захворювань кишечника становить не тільки науковий, але й практичний

інтерес, особливо це стосується дітей раннього віку. В літературі практично

відсутні дані таких досліджень.

Існуюча терапія функціональних та органічних захворювань кишечника у

дітей раннього віку сьогодні носить переважно симптоматичний характер.

Комплекс лікувальних заходів, який використовується, часто не має

достатнього лікувального ефекту. Подібні захворювання у дітей

характеризуються повільним періодом одужання, частими рецидивами та

ранньою хронізацією патології.

В останні роки серед заходів профілактики та лікування захворювань у

дітей все більша увага приділяється використанню препаратів або продуктів

функціонального харчування, біологічна та регулююча дія яких позитивно

впливає на основні патогенетичні механізми розвитку захворювань ШКТ [149,

312]. Таким вимогам відповідають препарати та продукти функціонального

харчування що містять пробіотики, пребіотики, омега-3 ДЛ ПНЖК та L-

карнітин.

Досліженнями вчених ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології

НАМН України» протягом останнього десятиліття довели, що серед

пробіотиків перевагу необхідно віддавати мультипробіотичним комплексам.

Мультипробіотики мають більш високий рівень адгезії до муцинів слизового

бар’єру, що забезпечує ефективне формування преепітеліальнизх структур

кишечника. Але для створення оптимальних умов життєдіяльності та

метаболічної активності індигенної мікрофлори необхідне надходження в

12

організм харчової клітковини у вигляді оліго-, полісахаридів. Синбіотична дія

мультипробіотичних комплексів та фруктоолігосахаридів або полісахаридів

(пребиотики) значно підвищує їх біологічну ефективність та сприяє

нормалізації внутрішньокишкового середовища та слизової кишечника. Стан

нормофлори кишечнику насамперед залежить не стільки від кількості

пробіотичних бактерій, які надходять до ШКТ, а й від стану всіх компонентів

слизової кишечника, з якими нормофлора постійно взаємодіє [85, 320].

Вважливу роль в процесах обміну речовин та енергії, імунних реакціях,

цитопротекції преепітеліальних структур, оптимального функціонування клітин

в організмі, в тому числі і епітеліоцитів, відіграють омега-3 ДЛ ПНЖК та L-

карнітин [219, 365].

Не дивлячись на велику кількість робіт, присвячених функціональним та

запальним захворюванням кишечника у дорослих, у дітей раннього віку ці

захворювання залишаються недостатньо вивченими. Основними напрямками

досліджень має бути вивчення факторів ризику розвитку та прогнозування

захворювань кишечника, особливостей клінічного перебігу та диференціальної

діагностики, патогенетичних механізмів, які задіяні в формуванні та підтримці

перебігу кишкової патології, серед яких вагомими ланками є порушення обміну

жирних кислот, зміни імунних реакцій як на рівні організму, так і локальних,

порушення цитопротекторних властивостей слизової та дисбаланс мікробної

флори кишечникаю. За допомогою проведених досліджень передбачається

отримати дані, які дозволять удосконалити систему профілактичних заходів та

критеріїв своєчасної діагностики, оптимізувати лікування захворювань

кишечника у дітей раннього віку.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація виконана згідно плану НДР ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і

гінекології НАМН України» і є фрагментом НДР: ”Вивчити патогенетичну роль

порушень імунітету при функціональних та органічних розладах органів

травлення у дітей раннього віку та розробити методи їх аліментарної корекції”

(державний реєстраційний номер 01.08.Ю001059).

13

Мета дослідження. Підвищення ефективності профілактики та лікування

функціональних та запальних захворювань кишечника у дітей раннього віку на

підставі вивчення клініко-параклінічних особливостей перебігу, харчування,

імунологічної реактивності організму, обміну жирних кислот та

цитопротективних властивостей кишечника шляхом розробки системи заходів

їх прогнозування, аліментарної та медикаментозної корекції.

Завдання дослідження.

1. Вивчити основні фактори ризику розвитку та клініко-параклінічні

особливості функціональних і запальних захворювань кишечника

(функціональний закреп, функціональна діарея та хронічний неспецифічний

невиразковий коліт) у дітей раннього віку.

2. Проаналізувати характер харчування дітей раннього віку, хворих на

функціональні та запальні захворювання кишечника, та його вплив на фізичний

розвиток і стан здоров’я дітей раннього віку.

3. Розробити математичну модель прогнозування ризику розвитку запальних

та функціональних захворювань кишечника у дітей раннього віку.

4. Вивчити особливості жирнокислотного складу сироватки крові (насичені,

ненасичені, поліненасичені жирні кислоти та їх представники – пальмітинова,

стеаринова, олеїнова, лінолева, альфа-ліноленова, арахідонова,

докозагексаєнова, єйкозапентаєнова кислоти) та проаналізувати особливості їх

змін при функціональних та запальних захворюваннях кишечника.

5. Дослідити стан імунологічної реактивності за даними цитокінового

профілю: інтерлейкіни (ІL-1β, ІL-4, ІL-6, ІL-8, ІL-10), фактор некрозу пухлин

(TNF-α), інтестінальний трефоїловий фактор (ITF) та місцевого гуморального

імунітету (SIgA) у дітей при захворюваннях кишечника.

6. Визначити цитопротективний потенціал кишечнику за біохімічними

показниками копрофільтратів (основні компоненти муцинових глікопротеїнів –

сіалова кислота та її зв’язані форми, фукоза вільна, загальна та сульфозв’язані

форми глікопротеїнів) при функціональних та запальних захворюваннях

кишечника.

14

7. Визначити кореляційні зв’язки між порушеннями обміну жирних кислот,

змінами імунологічної реактивності і цитопротективного потенціалу

кишечника та розробити критерії диференціальної діагностики функціональних

та запальних захворюваннях у дітей раннього віку.

8. Розробити та обґрунтувати алгоритм основних принципів профілактичних

заходів та аліментарно-медикаментозної корекції лікування хронічного

неспецифічного невиразкового коліту, функціонального закрепу та

функціональної діареї з використанням продуктів функціонального харчування,

лікарських засобів та дієтотерапії.

9.Вивчити ефективність розробленого комплексу аліментарно-

медикаментозної корекції лікування функціонального закрепу, функціональної

діареї та хронічного неспецифічного невиразкового коліту.

10. Запровадити в практику охорони здоров’я систему лікувально-

профілактичних заходів, спрямовану на зниження частоти захворювань

кишечника у дітей раннього віку, підвищення ефективності їх лікування та

реабілітації.

Об’єкт дослідження - функціональні та запальні захворювання

кишечника у дітей раннього віку.

Предмет дослідження – клінічні прояви та перинатальні фактори

ризику захворювань кишечника, порушення мікробіоценозу кишечника,

цитокіновий статус, показники обміну жирних кислот, стан слизової оболонки

кишечнику, показники загального та локального імунітету кишечника.

Методи дослідження – клінічні, анкето-опитувальні, біохімічні,

імунологічні, імуноферментні, бактеріологічні, математично-статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів Вперше на основі

поглибленого аналізу даних анте- та постнатального періодів життя дітей

раннього віку, хворих на функціональні захворювання кишечника

(функціональний закреп, функціональна діарея) і хронічний неспецифічний

невиразковий коліт, встановлено високий ризик розвитку цієї патології при

порушені принципів раціонального харчування матерів під час вагітності та

15

вигодовування і харчування дітей раннього віку, яке призводить до

недостатності та дефіциту омега-3 ДЛ ПНЖК в організмі матері та дитини. До

факторів ризику розвитку ФЗК та ХННК належать також екстрагенітальна

патологія у матерів хворих дітей, захворювання в період вагітності, патологічні

пологи, захворювання ШКТ та обтяжена спадковість,

Встановлено, що застосування омега-3 ДЛ ПНЖК жінками в період

вагітності та грудного вигодовування сприяє зменшенню частоти виникнення

ускладнень перебігу вагітності та пологів, підвищує ефективність лактаційної

функції у жінок, зменшує частоту гострих захворювань респіраторної системи,

функціональних розладів ШКТ та алергічних захворювань у дітей на першому

році життя.

Розширено наукові дані про особливості клінічного перебігу захворювань

кишечника у дітей раннього віку. Зокрема, встановлено, що особливістю ХННК

є невиразна клінічна симптоматика на ранніх стадіях розвитку, тривалий,

схильний до частих рецидивів перебіг, «маскування» симптоматикою

функціональних захворювань кишечника, наявність інтоксикаційного,

больового абдомінального та диспепсичного синдромів, порушення характеру

випорожнень, ураження дистальних відділів кишечника при відсутності грубих

морфологічних змін слизової. Перебіг ФЗ та ФД характеризується

порушеннями характеру випорожнень та поєднанням з іншими

функціональними захворюваннями ШКТ.

Вперше доведено, що у формуванні як хронічних запальних, так і

функціональних захворювань кишечника мають місце одні і ті ж патогенетичні

ланки розвитку патології – зміни в системі імунного захисту як в організмі в

цілому, так і на локальному рівні, порушення в системі цитопротекції слизової

кишечника та обміну жирних кислот, дисбаланс мікробної флори кишечника,

при цьому при ХННК такі зміни свідчать про більш глибокі порушення в цих

патогенетичних ланках.

Вперше встановлені особливості порушення цитопротекторного

потенціалу слизової кишечника при ХННК у дітей раннього віку, які

16

характеризуються якісними і кількісними змінами інтестінальних муцинових

глікопротеїнів, при цьому відмічається значне підвищення рівня сіалової

кислоти та її зв’язаних форм, фукози та зниження сульфовмісних компонентів

муцинів в копрофільтратах, що свідчить про значні деструктивні зміни

преепітеліальних структур кишечника в умовах хронічного запального процесу

в ньому. При ФЗК зміни цитопротекції також мають місце, але ці зміни

характеризуються достатнім рівнем компенсаторних синтетичних можливостей

до продукції основних компонентів муцинів.

Вперше встановлені порушення процесів відновлення преепітеліальних

структур слизової кишечника при ХННК, які характеризуються значним

пригніченням продукції інтестінального трефоїлового фактору, що

підтверджується зниженням його рівня на 38,7 % в умовах значної активації

TNF-α. При ФЗК інтестінальний трефоїловий фактор має тенденцію до

підвищення, що свідчить про значний рівень компенсації його синтезу та

достатній рівень захисту преепітеліальних структур кишечника.

Уточнено наукові дані про те, що при дисбалансі мікробної флори

кишечника як при хронічному запальному процесу, так і ФЗК основну роль

відіграє стан індигенної мікрофлори (Bifidobacterium spp., Lactobacterium spp.),

концентрація представників якої в кишечнику значно знижується.

Доповнено наукові дані про те, що у хворих з функціональними

захворюваннями кишечника та хронічним неспецифічним невиразковим

колітом має місце неспецифічна активація імунітету, що підтверджується

підвищенням експресії прозапальних цитокінів (IL1a, IL6, IL8, TNF-α) та

зниженням протизапальних цитокінів (IL4, IL10) у дітей з ХННК. На відміну

від ХННК при ФЗК спостерігається підвищення як прозапальних, так і

протизапальних цитокінів, що свідчить про менш виражені імунні зміни.

Вперше надане теоретичне узагальнення та на основі клініко-

лабораторних досліджень обґрунтовано та показана ефективність використання

комплексу препаратів та продуктів функціонального харчування (омега-3 ДЛ

ПНЖК, синбіотичної комбінації про- та пребіотиків, L-карнітин,

17

урсодезоксихолева кислота, лактаза) поряд з дієтотерапією в лікуванні

функціональних і запальних захворювань кишечника у дітей раннього віку, що

підтверджується більш швидкими темпами усунення основних проявів ФЗК та

ХННК, збільшенням кількості відмінних результатів лікування ХННК до 80,4

% проти 55,2 %, ФЗ до 82,8 % проти 54,0 %, ФД до 79,4 % проти 46,7 %.

Практичне значення одержаних результатів. На основі поглибленого

вивчення факторів ризику розвитку функціональних та хронічних запальних

захворювань кишечника у дітей раннього віку, розроблена та запропонована

модель математичного прогнозування, яка дає можливість своєчасно

формувати групи ризику зазначених захворювань, проводити їх ранню

діагностику та відповідні організаційні та профілактично-лікувальні заходи.

Розроблено новий спосіб діагностики ураження інтестінального бар’єру,

який полягає у визначенні концентрації нейтральних глікопротеїнів, а саме

вільних, білковозв’язаних та олігозв’язаних сіалових кислот в копрофільтратах.

При розвитку запального процесу концентрація вільних сіалових кислот

зростає від 5,3 мкМоль/мг білка та вище, білковозв’язаних та глікозв’язаних

сіалових кислот від 3,7 мкМоль/мг білка та від 1,9 мкМоль/мг білка відповідно,

що більш ніж в два рази перевищує показники у здорових дітей (Патент

України № 97195 від 10.01.2012 р.).

Розроблено спосіб оцінки порушень ліпідного метаболізму у дітей з

захворюваннями шлунково-кишкового тракту, що полягає в дослідженні в

сироватці крові концентрації пальмітинової, стеаринової та олеїнової жирних

кислот та розрахунку співвідношення суми пальмітинової та стеаринової

кислот до олеїнової кислоти. Зниження співвідношення цих кислот нижче 1

свідчать про порушення ліпідного метаболізму, що характеризує наявність

запального процесу в кишечнику (Патент України № 56488 від 10.01.2011 р.).

Розроблено метод діагностики органічних захворювань кишечника за

допомогою визначення концентрацій компонентів муцинових глікопротеїнів в

копрофільтратах, які можуть вважатися маркерами та дозволяють оцінити

ступінь пошкодження слизового бар’єру при хронічних запальних

18

захворюваннях кишечника (Патент України № 58455 від 11.04.2011 р.).

З урахуванням патогенетичних механізмів розвитку патології кишечника,

виявлених у дітей з функціональними та хронічними запальними його

захворюваннями, обґрунтована доцільність, розроблена, вивчена ефективність

та впроваджена в практику охорони здоров’я система лікувально-

профілактичних заходів корекції мікроекологічних, цитопротективних та

імунних порушень із застосуванням комплексу препаратів та продуктів

функціонального харчування з пре- і пробіотичною дією,

мембраностабілізуючими та енергозабезпечуючими властивостями, яка знижує

ризик захворюваності дітей на першому році життя, позитивно впливає на

перебіг функціональних захворювань (функціональний закреп, функціональна

діарея) та хронічний неспецифічний невиразковий коліт, дозволяє скоротити

строки лікування та знизити частоту рецидивів цих захворювань.

Результати дослідження впроваджено в роботу дитячих лікувально-

профілактичних закладів м. Києва, Черкаської, Чернівецької, Тернопільської

областей. Наукові розробки та матеріали дисертації використовуються на

курсах інформації та стажування при ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і

гінекології НАМН України». Матеріали дисертації відображені в навчально-

методичному посібнику «Гастроентерологія дітей раннього віку» м. Київ, 2010

(під редакцією О.Г. Шадріна, О.М. Муквіч), довіднику дитячого

гастроентеролога «Дитячий гастроентеролог» м. Київ, 2011, 2013 (під

редакцією М.Ф. Денісової, О.Г. Шадріна).

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є особистим

науковим дослідженням. Внесок автора в отримання наукових даних є

основним. Дисертантом самостійно проведено вивчення наукових джерел та

узагальнення сучасного стану проблеми, сформульовано мету і завдання

роботи, здійснено планування і набір клінічного матеріалу. Проведено клінічне

обстеження дітей, проаналізовано соціально-економічні і медико-біологічні

фактори ризику розвитку функціональних та хронічних запальних захворювань

у дітей раннього віку. Проводився забір матеріалу для бактеріологічних,

19

біохімічних та імунологічних досліджень. Обґрунтована і розроблена система

лікувально-профілактичних заходів корекції мікроекологічних та

цитопротективних порушень, підвищення резистентності локальної імунної

системи із застосуванням продуктів функціонального харчування з пре- і

пробіотичною дією, мембраностабілізуючими та енергозабезпечуючими

властивостями у дітей раннього віку. Автором написані всі розділи дисертації,

здійснена статистична обробка, проведено результативний аналіз даних, що

дало змогу автору сформулювати обґрунтовані висновки та розробити

практичні рекомендації, здійснено впровадження результатів наукових

досліджень у клінічну практику. Дисертантом підготовлено до друку статі, тези

і доповіді на наукових конференціях, конгресах та з’їздах, оформлено патенти

на винахід та корисну модель.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації було викладено на:

VI конгресі педіатрів України «Сучасні проблеми клінічної педіатрії» (Київ,

2009), 12-й з’їзді педіатрів України «Актуальні проблеми і напрямки розвитку

педіатрії на сучасному етапі» (Київ, 2010), VII конгресі педіатрів України

«Актуальні проблеми педіатрії» (Київ, 2011), VІIІ конгресі педіатрів України

«Актуальні проблеми і напрямки розвитку педіатрії на сучасному етапі» (Київ,

2012), ІX конгресі педіатрів України «Актуальні проблеми педіатрії» (Київ,

2013), науково-практичній конференції з міжнародною участю «Новітні

технології в педіатричній науці, практиці та освіті» (Одеса, 2011, 2012), 12-й

Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні проблеми

педіатрії» (Судак, 2012), Медичному форумі-2012 (Київ, 2012), V

національному конгресі «Людина та ліки» (Київ, 2012), V Конгресі Федерації

Педіатрів Країн СНД и VI Конгресі Педіатрів та Неонатологів Республіки

Молдова (Молдова, 2013), Всеукраїнській науково-практичній конференції

«Медико-соціальні проблеми дитячого віку» (Тернопіль, 2013),

Міжрегіональній науково-практичній конференції з міжнародною участю «Нові

медичні технології в педіатрії та сімейній медицині» (Одеса, 2013),

Республіканській науково-практичній конференції «Современные проблемы

20

педиатрии» (Алушта, 2013), наукових симпозіумах з міжнародною участю

«Проблемні питання медичної допомоги дітям та підліткам» (Київ, 2011, 2012,

2013, 2014).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 47 наукових праць, з

них в авторефераті наведено 30, в тому числі 27 – у провідних фахових

виданнях (з них 12 статей без співавторів, 6 статей у виданнях, які включені до

міжнародної наукометричної бази даних CrossRef, 9 статей – в Science Index, 27

статей – в Google Scholar). Матеріали проведених досліджень були

опубліковані в науково-практичних збірниках, матеріалах науково-практичних

конференцій, з’їздів та конгресів.

21

РОЗДІЛ 1

ФУНКЦІОНАЛЬНІ ТА ЗАПАЛЬНІ ЗАХВОРЮВАННЯ КИШЕЧНИКА У

ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ (огляд літератури)

1.1 Сучасні уявлення про етіопатогенез функціональних та хронічних

запальних захворювань кишечника у дітей раннього віку

Однією з найбільш серйозних проблем сучасної педіатрії є неухильне

зростання захворюваності шлунково-кишкового тракту у всьому світі, у тому

числі і в розвинених країнах. Відмічається тенденція до «омолодження» цієї

патології [12, 330].

Суттєве мiсце серед гастроентерологiчних захворювань у дiтей раннього

вiку займає патологiя кишечника, зокрема функцiональнi та хронiчнi запальнi

захворювання. За даними вiддiлення проблем харчування та соматичної

патологiї дiтей раннього вiку ДУ «Iнститут педiатрiї, акушерства i гiнекологiї

Нацiональної АМН України» у структурi госпiталiзованих дiтей хронiчнi

захворювання кишечника становлять близько 15%.

Серед функцiональних захворювань кишечника (ФЗК) найбiльш часто

зустрiчаються функцiональнi закрепи (ФЗ) та функціональна дiарея (ФД).

Частота цих порушень за даними рiзних авторiв вiдмiчається вiд 10-25 % до

70 % [6, 17, 156, 276]. Точнi цифри поширеностi цiєї патологiї у дiтей без

проведення клiнiко-епiдемiологiчних дослiджень встановити складно, так як

значна бiльшiсть захворювань ШКТ у дитячому вiцi не реєструється, що

пов’язано з низьким рiвнем звернень батькiв за медичною допомогою до

лiкувально-профiлактичних закладiв.

Однiєю з специфiчних особливостей патологiї дiтей раннього вiку є

значна поширенiсть функцiональних захворювань, зумовлених фiзiологiчною

та метаболiчною незрiлiстю органiзму дитини. Зокрема, цьому вiковому

перiоду властивi низька активнiсть травних ферментiв, пiдвищена проникнiсть

епiтелiоцитiв, знижена моторна функцiя кишечника, незрiлiсть i

22

дискоординацiя роботи сфiнктерiв. Наслiдком цього є виникнення рiзних

функцiональних порушень з боку органiв травлення, якi зустрiчаються

практично у всiх дiтей перших рокiв життя [13, 72]. Деякими авторами

висловлюється думка, що функцiональнi порушення кишечника є передумовою

розвитку бiльш серьозних захворювань, зокрема, запальних захворювань

кишечника [159].

Згiдно сучасним уявленням, функцiональнi захворювання - це

рiзноманiтна комбiнацiя симптомiв ШКТ без структурних або бiохiмiчних

порушень [227, 276]. У сучаснiй лiтературi питанням етiологiї i патогенезу

ФЗК у дiтей раннього вiку придiляється значна увага. Бiльшiсть дослiдникiв

вважають їх полiетiологiчними захворюваннями. Але не завжди просто

видiлити первинний чинник, який викликав порушення функцiй товстої кишки.

Iснує цiлий ряд факторiв, якi самостiйно або в сполученнi один з одним

призводять до розвитку ФЗК. Це - зростаючий несприятливий вплив факторiв

зовнiшнього середовища на органiзм дитини, нерацiональне або дефiцитне за

ессенцiальними нутрiєнтами харчування, навантаження ксенобiотиками,

харчова алергiя, соцiальнi й емоцiйнi фактори, що супроводжують

захворювання ШКТ, психiчнi порушення, зловживання медикаментами,

перенесенi кишковi iнфекцiї [12, 339].

Незважаючи на досягнутi в останнi роки успiхи у пiдвищеннi рiвня

природного вигодовування, значна частина дитячого населення отримує грудне

молоко тiльки в першi мiсяцi життя, лише невелика частина дiтей

вигодовується до 1 року. Перехiд на штучне вигодовування рiзко обриває

формування фiзiологiчного бар'єру кишечника, порушується його

антимiкробна, протиалергенна та iмунна захисна функцiя. Контамiнацiя

умовно-патогенною i, особливо, патогенною мiкробною флорою змiнює

мiкробiологiчний баланс кишечника. Дизбiотичнi порушення, що

супроводжуються пригнiченням облiгатної мiкробної флори, на думку деяких

дослiдникiв, - одна з найчастiших причин розвитку функцiональних порушень

шлунково-кишкового тракту [19]. Ця думка не роздiляється iншими авторами

23

[178], якi не заперечуючи у цiлому ролi кишкового дисбiозу в патогенезi

функцiональних захворювань кишечника, вважають його не стiльки основною

причиною функцiональних захворювань, скiльки наслiдком останнiх. Але все

бiльше наукових даних пiдтверджують, що дисбiоз є як наслiдок патологiчного

процесу, так i сприяє його розвитку i, в подальшому, стає однiєю iз серйозних

ознак функцiональних i запальних захворювань кишечника, обумовлюючи

важкiсть i тривалiсть їх перебiгу [14, 218, 277]. Певне значення при цьому

надається перинатальним ураженням нервової системи, психоемоційним і

неврогенним розладам, обумовленних дисфункцією центральної та

вегетативної нервових систем [69, 158, 347].

Сучасний рівень знань дає підставу вважати, що завершальна фаза

функціонального дозрівання кишечника починається після народження дитини

[66, 269, 299]. Згідно дослідженням останніх років переконливо підтверджено,

що в регуляції розвитку кишечника приймають участь амніотична рідина,

молозиво, грудне молоко, мікрофлора, фактори росту, глюкокортикоїди й інші

ендогенні фактори [260, 286].

До анатомо-фізіологічних особливостей кишечника дітей раннього віку

належить той факт, що в порівнянні з дорослими в немовлят він має велику

довжину і площу поверхні. Слизова оболонка кишечнику має більшу

проникність і, відповідно, не забезпечує надійну адаптацію травлення до

постійних змін у харчуванні та несприятливих зовнішніх впливів [354]. Це

актуально у зв'язку з тим, що у немовлят і дітей раннього віку реально виникає

адаптаційна вразливість організму, яка може служити передумовою до

розвитку патологічних станів, зокрема, ендогенної інтоксикації та харчової

алергії.

У цих умовах порушується захисний мукозальний прошарок кишечника,

на якому вiдбувається бiльшiсть iмунних реакцiй. Вiд стану слизового

кишкового бар'єру багато в чому залежить як робота iнативного (iмуннi реакцiї

швидкого реагування), так i ефективнiсть процесу формування («навчання»)

адаптивного iмунiтету [229, 281, 329].

24

Серед ФЗК функціональні закрепи є однiєю iз найбiльш актуальних

проблем педiатрiї [17, 154, 225, 378]. Iснують данi, що ФЗ спостерiгаються у

25-30 % дитячого населення та виявляються в три рази частiше у дiтей

дошкiльного вiку [55]. Згiдно з даними iнших авторiв частота ФЗ може досягати

70%, причому у бiльшостi випадкiв (до 95%) у дiтей не виявляється органiчна

патологiя кишечника [331].

Згiдно Римським критерiям (2006) дiагноз ФЗ встановлюється у дiтей

раннього вiку за наявностi, як мiнiмум, двох ознак протягом 2 мiсяцiв:

1. Подовження iнтервалiв мiж актами дефекацiї (бiльш, нiж 36 годин)

2. Принаймi один епiзод на тиждень нетримання калу

3. Регулярнi епiзоди затримки дефекацiї

4. Наявнiсть великої кiлькостi калових мас у прямiй кишцi.

5. Наявнiсть больового синдрому в товстому кишечнику

6. Випорожнення великими за дiаметром каловими масами, якi можуть

заважати акту дефекацiї [227].

У дiтей раннього вiку порушення моторики розглядається як основний

механiзм у патогенезi ФЗ. При цьому в кишечнику формуються несприятливi

умови як для функцiї травлення, так i всмоктування харчових нутрiєнтiв. За

даними рiзних авторiв, у 68-80% дiтей з ФЗ зустрiчається синдром ендогенної

iнтоксикацiї, обумовлений процесами бродiння та гниття в товстому

кишечнику, при цьому утворюються токсини i органiчнi кислоти, такi як, iндол,

скатол та iншi [55, 330].

Поширеним функцiональним порушенням кишечника у дiтей є ФД, яка

визначається як щоденна безболiзна дефекацiя протягом 4 тижнiв i бiльше, яка

повторюється бiльше 3 разiв на добу та характеризується неоформленим

стiльцем i спостерiгається у дiтей раннього вiку [226].

Функцiональна дiарея частiше спостерiгається у дiтей до 3 рокiв життя

(toddler’s diarrhea), при цьому серед усiх пролонгованих дiарей у цьому вiцi

функцiональна дiарея зустрiчається приблизно у 80 % випадкiв. Розвиток ФД

може бути пов'язаний iз введенням нових продуктiв харчування упродовж

25

перiоду прикорму та пiсля одного року життя, що можна розцiнювати як

формування адаптацiї кишечнику до засвоєння якiсно iншого харчування.

Споживання значної кiлькостi фруктових сокiв може сприяти розвитку

функцiональної дiареї. Це зв’язано iз наявнiстю в них сорбiтолу, який не

абсорбується у кишечнику, крiм того деякi соки мiстять значну концентрацiю

фруктози та глюкози. Цi особливостi у дiтей раннього вiку розцiнюються як

часта причина розвитку функцiональної дiареї. Не виключається дiя харчових

алергенiв та транзиторна лактазна недостатнiсть [159].

В цiлому при функцiональних дiареях вiдмiчається посилення

пропульсивної моторної функцiї кишечника, що веде до прискорення пасажу

кишкового вмiсту [118, 317].

Отже, ФЗК є розповсюдженою патологiєю у дiтей. Причини ФЗК у дiтей

раннього вiку чисельнi, але виходячи з окремих повiдомлень, прослiджується

взаємозв’язок мiж вiдносно функцiональною незрiлiстю кишечника, вiсцеро-

вегетативними розладами, станом мiкрофлори та становленням захисного

слизового бар’єру. Порушення протективного потенцiалу кишечника може

призводити до пiдвищення проникностi кишечника, пошкодженню

iнтестiнальних епiтелiоцитiв та слизової кишечника в цiлому. Не всi сторони

цих питань висвiтленi адекватно, зокрема, механiзмам взаємодiї мiж

мiкробiоценозом, преепiтелiальним слизовим бар’єром та окремими ланцюгами

iнативного iмунiтету. Безсумнiвно, новi данi в цiй областi дозволять пiдвищити

прогностичну оцiнку якостi здоров'я хворих дiтей та удосконалити пiдходи

лiкування функцiональних захворювань кишечника.

У дiтей раннього вiку перебiг запальних захворювань кишечника значно

вiдрiзняється у порiвняннi iз дiтьми старшого вiку. Невиражена клiнiчна

манiфестацiя, особливо на раннiх стадiях розвитку, є причиною несвоєчасної

дiагностики та лiкування, що веде до розвитку хронiчного запального процесу у

кишечнику у ранньому вiцi та серйозних ускладнень у дiтей старших вiкових

груп та дорослих [14, 16].

Незважаючи на те, що патогенез запальних захворювань кишечника

26

залишається до кiнця не з’ясованим, на сьогоднi досягнуто значного прогресу у

розумiннi патофiзiологiчних механiзмiв розвитку цих захворювань завдяки

екстенсивним дослiдженням, якi дозволяють мати уявлення про окремi

ланцюги розвитку цих захворювань як на бiологiчно-молекулярному рiвнi, так і

на рiвнi цiлого органiзму.

Останнiм часом обговорюються 4 основнi гiпотези розвитку запальних

захворювань кишечника.

1. В сучасних умовах одним iз найбiльш розповсюджених патологiчних

станiв у дiтей є порушення складу та функцiй мiкрофлори товстої кишки, якi

виникають пiд впливом рiзних несприятливих факторiв. Iснує точка зору, що

важкi, клiнiчно значимi форми дисбiотичних порушень у першi роки життя

можна розцiнювати як передумови для розвитку запальних захворювань

кишечнику [142, 177, 218].

2. Пiдвищена проникнiсть кишкового бар'єру та подальша надлишкова

активацiя постепiтелiальних iмунних механiзмiв антигенами умовно-

патогенних та/або коменсальних бактерiй, якi мають змiненi антигеннi

властивостi [59].

3. Порушення iмунної толерантностi до антигенiв коменсальних

мiкроорганiзмiв або харчових антигенiв, що пов’язано з порушеннями

iнативного iмунiтету [179, 265, 294].

4. Генетично обумовлена аномалiя локальної iмунної вiдповiдi на

коменсальнi або умовно-патогеннi бактерiї [87, 194].

Можливо також поєднання цих факторiв (успадкована недосконалiсть

механiзмiв контролю iмунологiчної толерантностi та iнтенсивностi iмунної

вiдповiдi в поєднаннi з пiдвищеною проникнiстю кишкового бар'єру). В

результатi формується каскад iмунних та аутоiмунних реакцiй на рiвнi

кишечника та органiзму в цiлому. Слизова оболонка кишечника є важливим

компонентом iмунної системи, яка вiдiграє значну роль у розвитку харчової

толерантностi та захисті проти патогенних органiзмiв [275]. В той же час

iмунна система слизової кишечника безперервно пiдвержена дiї значної

27

кiлькостi екзогенних (харчових) та ендогенних (бактерiальних) антигенiв [266].

Серед факторiв навколiшнього середовища, якi сприяють розвитку

запальних процесiв в кишечнику, найбiльш важливу роль вiдiграють антигени

iнтестiнальних бактерiй. Порушення толерантностi до iнтестiнальної

бактерiальної флори розглядається як анормальна iмунна вiдповiдь [263] та

проявляється в негативнiй реактивнiстi iмунної системи проти епiтелiальних

клiтин слизової кишечника [237, 344].

Iснують переконливi докази того, що порушення регуляцiї iнтестiнальної

(слизової) iмунної системи є одним з основних факторiв, якi лежать в основi

патогенезу запальних захворювань кишечника. [263]. Цi порушення пов’язанi

переважно iз змiнами захисного слизового бар’єру, станом епiтелiальних та

iмунокомпетентних клiтин кишечника та кишкового мiкробiоценозу [346],

дисбалансом мiж прозапальними та антизапальними медiаторами [307].

Численнi дослiдження останнiх рокiв свiдчать про значущiсть дисрегуляції

iмунної вiдповiдi до бактерiй кишечника [36, 356], при цьому бiльш вагому

роль вiдiграє дизрегуляцiя iнативного iмунiтету.

Отже, розвиток запального процесу в кишечнику розглядається як

результат дизрегуляцiї iмунної вiдповiдi на рiвнi слизової кишечника,

пов'язаної з порушеннями або дефектами функцiї епiтелiального бар’єру та

локальної iмунної системи, яка супроводжується гiперпродукцiєю цитокiнiв,

факторiв росту, молекул адгезiї та агресивних реактогенних метаболiтiв кисню,

що веде до ушкодження або деструкцiї тканин ШКТ. А патогенез запальних

захворювань кишечника вiрнiше називати iмунопатогенез, так як в основi

розвитку патологiї лежить iмунна дизрегуляцiя.

На сучасному етапi необхiдно подальше вивчення iмунопатогенезу

запальних захворювань кишечника. Особливо проведення таких дослiджень

має значення на раннiх етапах онтогенезу. Згiдно висловлюванням вiдомих

вчених, патологiчнi вiдхилення в органiзмі формуються в першi роки життя та

манiфестують в старшому вiцi [3, 5, 36].

Результати сучасних вiтчизняних i зарубiжних дослiджень вказують на

28

значну роль iндигенної мiкрофлори в патогенезi запальних захворювань

кишечника [15, 178, 179, 344]. Припускається, що при запальних

захворюваннях кишечника бар'єрна функцiя слизової оболонки порушена за

рахунок змiни мiжклiтинних зв’язкiв i зниження продукцiї слизового

муцинового прошарку, що дозволяє антигенам вiльно проникати у власну

пластинку слизової оболонки. При вивченнi моделi запальних захворювань

кишечника на експериментальних моделях неодноразово була

продемонстрована роль кишкових бактерiй при цiй патологiї [218]. Виявлено,

що при запальних захворюваннях кишечника спостерiгається виражена

мононуклеарна iнфiльтрацiя слизової оболонки, в той час як мононуклеарнi

клітини інтактної слизової оболонки не реагують на власнi бактерiї [272]. У

дослiдженнях, проведених in-vitro, було продемонстровано, що у пацiєнтiв з

запальними змiнами у кишечнику T-клiтини власної пластинки кишечника

реагують на антигени iндигенної мiкрофлори з розвитком вiдповiдi по Thl-

шляху, що вказує на зниження толерантностi до нормальної мiкрофлори [358].

Виходячи з цього, можна зробити висновок, що для виникнення запалення

недостатньо тiльки порушення з боку iмунної системи, а обов'язково повинен

бути присутнiй мiкробний компонент. Отже, дослiдження чiтко вказують, що

для розвитку запального процесу у кишечнику обов'язкова наявнiсть

мiкробного фактора.

Вiдомо, що при запальних захворюваннях вiдбуваються змiни продукцiї

багатьох цитокiнiв. Однак значення цих даних у патогенезi запальних

захворювань кишечника залишається не з’ясованим, крiм того, існують

протирiччя щодо їх інтерпретації, дійсно такi змiни вiдображають первинний

дефект регуляцiї iмунної системи або є вторинними наслiдками активацiї

iмунiтету [205].

Дослiдження останнiх рокiв значно розширили уявлення про роль змiн

iнативного та адаптивного iмунiтету в патогенезi запальних захворювань

кишечника. Отриманi данi пiдтверджують гiпотезу про генетичну

обумовленiсть порушень iмунорегуляцiї в слизовiй оболонцi кишечника та

29

вiдсутнiсть толерантностi до нормальної мiкрофлори [252]. Iнтенсивно

вивчаються механiзми взаємодiї мiкрофлори у виглядi їх патоген-

асоцiйованних молекулярних патернiв з рецепторами клiтин, включаючи

систему toll-подiбних рецепторiв [220]. Показано, що запальний процес є

наслiдком порушень взаємодiї вродженого iмунiтету з адаптивною iмунною

вiдповiддю, включаючи дисбаланс основних типiв ефекторних клітин,

активацiя яких опосередковується рiзними системами цитокiнiв [321].

Дослiдження критерiїв активностi запалення, диференцiальної

дiагностики i прогнозування рецидиву запального процесу є актуальними

питаннями у вивченнi запальних захворювань кишечника, а детальне вивчення

ланок патогенезу запалення кишечника дозволить iдентифiкувати конкретнi

причини, що викликають активацiю запального процесу та визначити

специфiчнi пiдходи до профілактики та лiкування. Важливим напрямком

наукових досліджень має бути також вивчення особливостей єтіопатогенезу

функціональних захворювань кишечника, з’ясування взаємозв’язків

патогенетичних механізмів функціональної та органічної патології кишечника,

особливо у дітей раннього віку.

1.2 Роль цитопротекції в патогенезі захворювань кишечника.

Протективна функція гастроінтестінального бар’єру протягом багатьох

років притягувала значну увагу вчених, про що свідчить значна кількість

присвячених цьому питанню наукових оглядів [61, 99, 279, 340].

Гастроінтестінальний епітелій покритий захисним слизовим гелем, склад

якого містить переважно глікопротеїни або муцини. Синтез цих глікопротеїнів

відбувається в епітеліальних клітинах (Goblet cells, бокаловидні клітини).

Завершенням секреції муцинів є формування слизового преепітеліального

інтестінального бар’єру. Зміни функції Goblet cells та хімічного складу

інтестінального слизового бар’єру відбуваються під впливом різних негативних

факторів, які виникають в кишечнику, серед яких значну роль відіграють зміни

30

нормальної мікробіоти [339, 362].

Існуючі дані вказують, що інтестінальна мікрофлора може впливати на

епітеліоцити, які синтезують глікопротеїни, та слизовий бар’єр безпосередньо

через стимуляцію продукції біоактивних факторів або опосередковано через

активацію імунокомпетентних клітин організму. Але регуляторні механізми, які

змінюють функціональну активність муцинпродукуючих клітин у відповідь на

негативні впливи кишкового середовища, до теперішнього часу повністю не

визначені. Уточнення цих механізмів може мати медико-біологічне значення

для практичного використання, тому що зміни муцинового бар’єру лежать в

основі та є причиною багатьох захворювань організму.

Слизовий преепітеліальний прошарок є інтегральним структурним

компонентом кишечника, який діє як засіб захисту, пом’ягшення та транспорту

між кишковим вмістом та лінією епітеліальних клітин. Віскозоеластичні,

полімерподібні властивості цьому прошарку надають гельформуючі муцинові

глікопротеїни. Муцини мають високу молекулярну масу, складаються із

центрально локалізованої білкової молекули з’єданної з олігосахаридами.

Білковий центр містить різні типи амінокислот і має так звану

«високогліколізовану» зону. Ця зона включає багаті цистеїном домени, які є

аналогічними D-доменам у факторі Віллебранда. Білковий центр всіх відомих

муцинових глікопротеїнів типується по числу послідовностей, які

повторюються, або варіабельному числу тандемних повторень (Variable Number

Tandem Repeats). В ньому в найбільш високих концентраціях виявляються

амінокислотні залишки серіна і треоніна, які за допомогою О-глікозидних

зв’язків з’єднуються з олігосахаридами [351,254]. Гліколізовані ділянки

складають від 60% до 80 % загальної маси молекули, при цьому ступінь

глікозування визначає різні властивості муцинових глікопротеїнів.

Муцинова олігосахаридна ланка закінчується сіаловою кислотою або

сульфатними групами. Сіалові олігосахаридні ланки додаються до муцинів

індивідуально за допомогою специфічних, мембранозв’язаних

глікозілтрансфераз, які транспортують моносахариди від нуклеотидних

31

донаторів сахарів в апараті Гольджі, у той час як сульфати переводяться до

периферійної або основної олігосахаридної ланки від 3’-фосфоаденозін-5’-

фосфат за допомогою сульфотрансфераз в апараті Гольджі. Характер та ступінь

глікозілування муцинів гастроінтестінального тракту варіює [319, 340].

Формування олігосахаридних ланцюгів регулюється серією специфічних

глікозілтрансфераз. В умовах розвитку запального процесу муцини зазнають

ряд важливих перетворень, які пов’язані перш за все із глікозілуванням та

сульфатуванням, при цьому якщо ступінь сульфатування молекули

глікопротеїнів знижується, компенсація дефіциту глікопротеїнів здійснюється

за рахунок підвищення утворення сіалових глікопротеїнів, активуються

процеси сіалування. Сульфатування та сіалування грають важливу роль в

забезпеченні ступіню резистентності муцинів до бактеріального руйнування

[271, 268].

Для типування муцинів використовуються гістохімічні тести, які

дозволяють поділити муцини на три групи. Перший тип – це сформований

макромолекулярний комплекс (завершена форма), який містить нейтральні,

сіалові глікопротеїни та сульфоглікопротеїни. Другій і третій типи –

«незавершений» комплекс, відсутність сульфомуцинів або сіаломуцинів [232,

304].

Хоча цитоархітектоніка Goblet cells та спосіб їх секреції відносно добре

описані, менше відомо про фактори, які сприяють глікопротеїновій

неоднорідністі в інтестінальному слизу або фактори, які впливають на

диференціацію стволових клітин до зрілих Goblet cells. Муциновий гель

безперервно покриває слизову від шлунку до товстої кишки, при цьому

товщина слизового прошарку змінюється. В шлунку товщина слизового

преепітеліального бар’еру досягає 450 ϻm. В товстій кишці товщина слизової

оболонки поступово збільшується з висхідної частини кишечника і досягає 285

ϻm у прямій кишці. Тонкий кишечник покритий тонким прошарком або

місцями не покритий слизовою оболонкою. Пеєрові бляшки зовсім не покриті

слизом, що дає можливість розпізнавати антигенні субстанції імунними

32

структурами, які знаходяться у цій частині кишечника [214].

Муцини класифікують як нейтральні та кислі, сульфатовані

(сульфомуцини) або несульфатовані (сіаломуцини) групи. Нейтральні муцини

переважно знаходяться у шлунковій слизовій. Експресія кислих муцинів

спостерігається в інтестінальному епітелію та домінують в товстому

кишечнику. Розподілення типів муцинів та клітин, які їх продукують, варіює в

гастроінтестінальному тракті [257].

Наші знання щодо слизової біоплівки, яка взаємодіє з мікробними

популяціями, які як в нормі, та і при патології колонізують інтестінальну

слизову, значно обмежені. Відомо, що муциновий бар’єр складається з 2

оболонок, зовнішньої та внутрішньої [271]. Бактерії послідовно розміщуються у

зовнішньому прошарку муцинового бар’єру. Це вказує на важливість

муцинового бар’єру попереджати пряму адгезію мікробів, в тому числі і

коменсальних, до епітеліальних клітин кишечника.

Фізіологічна значимість різних типів глікопротеїнів муцинів не зовсім

зрозуміла. Передбачається, що кислі муцини захищають проти бактеріальної

транслокації, тому що, зокрема, сульфомуцини є більш стійкими до глікозідаз

бактерій і протеаз організму. Ця ідея також узгоджується із спостереженнями,

що товстий кишечник містить найбільшу кількість бактерій, а

муцинпродукуючі клітини розміщені в ньому компактно та продукують

переважно кислі муцини. Сульфомуцини з’являються на 14 тижні гестаційного

віку в товстому кишечнику плода, безпосередньо після першої появи Goblet

cells, тоді як О-ацетіловані сіаломуцини з’являються після 23 тижня. Очевидна і

запрограмована поява кислих муцинів у стерильному товстому кишечнику

плода є інтригуючою, з погляду на те, що передбачається асоціація між

бактеріальною щільністю та присутністю кислих муцинів в постнатальному

періоді життя [251].

Муциновий профіль при народженні має схожі характеристики у дорослої

людини відносно переважної присутності кислих глікопротеїнів [61, 368].

Присутність кислих муцинів на ранніх етапах життя може бути особливо

33

важливим як елемент інативного захисного бар’єру, тому що набута імунна

система ще не функціонує на достатньому рівні в неонатальному кишечнику

[384]. Аналогічно зміни фракцій муцинів в онтогенезі можуть впливати на

частоту та тяжкість інтестінальних інфекцій [304].

Вивчення продукції муцинів в період після родів та відлучення від

грудного вигодовування обмежені. Тим не менш, наявні дані свідчать про

зростання концентрації муцинів на ранніх етапах розвитку дитини.

Співвідношення нейтральних до кислих муцинів зростає у цілому у період між

родами та відлученням від природного вигодовування, а потім знижується.

Найбільші відміни фракцій муцинів відмічаються після закінчення грудного

вигодовування [212].

Головним висновком багатьох наукових досліджень є те, що формування

муцинів посилюється при заселенні мікробами кишечника, яке також впливає

на розвиток набутого імунітету в кишечнику [209].

Поява сіаломуцинпродукуючих клітин в нижніх криптах та міграція

сульфомуцинпродукуючих клітин в верхні крипти відображає взаємозв’язок в

активації іммуної системи при колонізації кишечника бактеріями. Ця гіпотеза

підтримується науковими данними, які вказують на те, що формування муцинів

та їх розподілення не відбувається у стерильних мишей [185]. В умовах

відсутності сформованої імунної системи у плода та новонароджених, також як

і у стерильних тварин єдиним захисним механізмом є продукція

сульфоглікопротеїнів.

Деякі дослідження показали, що харчові фактори можуть значно

впливати на кількість Goblet cells та гетерогенність муцинів, а також

модулювати секреторну активність муцинпродукуючих клітин [345].

Парентеральне годування сприяє підвищенню загальної кількості

муцинпродукуючих клітин, зокрема сульфомуцинів у порівнянні з ентеральним

годуванням експериментальних тварин. При цьому такі зміни вірогідно

корелювали із значним підвищенням популяції Т-лімфоцитів в умовах розвитку

запального процесу в кишечнику. Паралельно проведені мікробіологічні

34

дослідження вказують на те, що зростання резидентних бактерій при

парентеральному харчуванні частково пов’язані з активним муколізом.

Деградація муцинів погіршує функцію епітеліального бар’єра, що веде до

бактеріальної транслокації в lamina propria та активації прозапальних клітин.

На сучасному етапі не з’ясовані регуляторні механізми впливу

інтестінальних сигналів на функціонування муцинпродукуючих клітин. Існує

два сценарія. Інтестінальна мікрофлора може безпосередньо впливати на

функцію Goblet cell через дію локальних біоактивних факторів.

Альтернативним сценарієм може бути дія біоактивних факторів, які

генеруються активованим епітелієм організму або клітинами lamina propria

після їх контакту з інтестінальним бактеріями. Докази існують для обох

можливостей [32, 243].

На сьогодні вивчення процесів синтезу та секреції муцинових

глікопротеїнів, особливостей структури слизового преепітеліального бар’єру

(слизової біоплівки) в організмі людини, які пов’язані з впливом різних

факторів наколішнього середовища, потребують продовження. Важливим є

вивичення змін структури муцинових глікопротеїнів, які лежать в основі

розвитку патологічного процесу, зокрема у кишечнику. Наукових даних у

цьому напрямку недостатньо, при цьому вивчення особливостей структури

глікопротеїнів та їх змін в умовах запальних захворювань кишечника у дітей

раннього віку практично відсутні.

Більшість наших знаннь про імунологічну регуляцію секреції муцинових

глікопротеїнів були здобуті через вивчення лінії Goblet cells. Дослідження

показали, що прозапальні цитокіни - інтерлейкін 1 (IL-1) стимулюють швидкий

екзоцитоз з муцинпродукуючих клітин в залежності від дози [216].

Прозапальний цитокін TNF-α стимулює продукцію муцинів та підвищує

експресію муцинових генів. Інші цитокіни (IL-4, IL-5) також приймають участь

у стимуляції секреції муцинів. Підвищення продукції муцинів є загальним

механізмом функціонування кишечника, метою якого є попередження

колонізації епітелія патогенними мікроорганізмами та їх транслокації у

35

внутрішнє середовище організму. Цей механізм опосередковується за

допомогою цитокінів.

Останні роки з’являється все більш підтверджень, що порушення

преепітеліального слизового бар’єру лежать в основі розвитку запальних

захворювань кишечника, крайніми проявами яких є виразковий коліт та

хвороба Крона. Крім зменшення товщини слизового прошарку та зміни

композиції муцинів, спостерігається модифікація білкової частини молекули

муцинових глікопротеїнів, до яких приєднуються олігосахариди. Ефективність

захисних властивостей слизового бар’єру знижується, швидше відбувається

руйнування глікопротеїнів патогенними бактеріями та їх продуктами, зокрема,

глікозидазами. Деградація муцинових глікопротеїнів характеризується

звільненням значної кількості вуглеводів, які використовуються бактеріями як

джерело енергії [360]. Дизрегуляцуія імунної відповіді як з боку інативного

імунітету (toll-like рецептори, дендритні клітини, та інші), так і адаптивної

імунної систем (ефекторні Т-клітини, регуляторні Т-клітини, еозинофіли,

нейтрофіли та інші) супроводжується появою макроскопічних ушкоджень

[245]. У зв’язку з тим, що при запальному процесі в кишечнику імунна

відповідь проявляється значною секрецією лейкотриєнів, останні діють

цитотоксично на епітеліальні клітини. Результатом такої дії є поява різних

типів антитіл проти епітеліальних клітин, в тому числі проти

муцинпродукуючих [302]. Ця гіпотеза потребує подальшого вивчення та

підтвердження.

Важливе значення у фукціонуванні слизового преепітеліального бар’єру

має група багатих на цистеїн пептидів, трефоїлові пептиди [372]. На сьогодні

відомо про існування трьох трефоїлових пептидів у людини. Згідно з сучасною

класифікацією вони називаються пептиди сімейства трефоїлових факторів

(trefoil factor family, TFF), TFF1 знаходиться у шлунку, TFF2 – в дистальній

частині шлунку та дванадцятипалій кишці. TFF3 був знайдений в тонкому та

товстому кишечнику [334].

Трефоїлові пептиди мають відношення до забезпечення резистентності

36

слизового захисного бар’єра, а також приймають участь в процесах регенерації

[236]. Також як і муцинові глікопротеїни трефоїлові пептиди продукуються

Goblet Cells. Молекулярні механізми, які лежать в основі реалізації

властивостей трефоїлових факторів не достатньо вивчені. Згідно із однією з

теорій, трефоїлові пептиди включаються в процесс полімеризації муцинових

глікопротеїнів, при цьому формується макромолекулярний комплекс муцин –

трефоїловий фактор. Така взаємодія сприяє зміцненню властивостей та

стабілізації преепітеліального слизового барьєра [282]. Експериментальні дані

свідчать про те, що добавлення трефоїлових пептидів до очищеного муцину

веде до значного підвищення його щільності та в’язкості. При ушкодженнях

слизового барьєру трефоїлові пептиди швидко продукуються та стимулюють

репарацію, процесс, який називається епітеліальна реституція [228, 349, 373].

Цікавим є те, що трефоїловий пептид зазвичай поєднуються тільки з

відповідними муцинами. Так, TFF1 асоціюється з MUC 5AC, TFF2 – з MUC 6,

а TFF 3 - з MUC 2.

Вивчення властивостей трефоїлових пептидів продовжується. На значних

кількостях моделей тварин та клітинах показано, що трефоїлові пептиди значно

поліпшують репарацію слизового бар’єру та стимулюють клітинну міграцію

через ушкоджене місце одночасно. Достатнє забезпечення TFF3

експериментальних тварин сприяло значному поліпшенню та відновленню

ушкоджень при індукованому хімічною речовиною коліті [228].

Підвищена схильність до шлунково-кишкових захворювань у дітей

раннього віку пояснюється незрілістю захисного кишкового бар’єру, який

здійснює захист між внутрішнім середовищем організму та постійно діючими

yнегативними факторами навколишнього середовища [70,255].

Різні негативні фактори, серед яких найважливішими є нераціональне або

дефіцитне за деякими нутрієнтами харчування, ведуть до розвитку

несприятливих умов функціонування епітеліальних клітин, які синтезують

муцини і трефоїли. Порушення синтезу глікопротеїнів і трефоїлових пептидів

сприяє зменшенню протективної функції преепітеліального слизового бар’єру,

37

зниженню резистентності до бактеріальної мікрофлори кишечника та

дисрегуляції імунних реакцій, що на сучасному етапі розглядається як один з

найважливіших патогенетичних механізмів розвитку функціональних та

запальних захворювань шлунково-кишкового тракту .

При захворюваннях кишечника відбувається розпад глікопротеїнів, при

цьому виділяються їх структурні компоненти, зокрема, вільні, білково- та

олігозв’язані форми. Концентрація продуктів розпаду слизового (мукозального)

бар’єру залежить від ступеню запального процесу, його тривалості та

розповсюдження. Такі зміни преепітеліального бар’єру призводять до якісних

та кількісних порушень мікрофлори кишечника, що значно погіршує перебіг та

процеси репарації при запальних процесах у кишечнику [297].

Таким чином, преепітеліальний слизовий бар’єр є інтегральним

компонентом інативного та адаптивного імунітету, який може модифікувати

свою структуру та властивості в залежності від процесів та змін, які

відбуваються в організмі. Унікальна структура слизового бар’єру та його

складність є дуже вразлива до різних аберрантних взаємодій з інтестінальною

мікрофлорою, що може вести до розвитку функціональних та запальних

захворювань кишечника. Представляє інтерес вивчення особливостей

цитопротекції у дітей раннього віку при захворюваннях кишечника. В

доступній нам літературі ми не зустріли повідомлень про такі дослідження.

1.3 Інтестінальна мікробіота та її роль в формуванні захворювань

кишечника

В останні роки в науковій літературі, яка присвячена захворюванням

травної системи, широко обговорюються питання мікробної екології людини та

її ролі в патології ШКТ. Це пов’язано з тим, що незважаючи на значні успіхи,

які були досягнуті у вивченні медико-біологічних та практичних аспектів

мікроекологічних порушень, спостерігається стійка тенденція до зростання

порушень мікробіоценозу травної системи, особливо серед дітей раннього віку

38

[78, 133, 178, 358]. За даними епідеміолгічних досліджень дисбіози

виявляються майже у 90 %, населення [94, 325].

При різних несприятливих умовах в організмі відбуваються кількісні та

якісні зміни складу нормальної мікрофлори травного тракту. Однак,

враховуючи багатофункціональну активність та адаптаційні можливості

мікробної екосистеми людини, ці зміни можуть бути нетривалими, без

клінічних наслідків та зникають після усунення провокуючого фактора. З іншої

сторони, ця система характеризується високою вразливістю, тому є

специфічним біологічним індикатором різних несприятливих впливів на

організм. Стійкі та виражені зміни у складі мікрофлори виникають як результат

захворювань травного тракту, нераціональної терапії, інших екзо- та

ендогенних факторів [145].

В основі відхилень біоцінозу лежить порушення рівноваги між

колонізуючою умовно-патогенною мікрофлорою, яка розмножується, та

захисними факторами організму дитини, включаючи симбіонтну мікрофлору,

яка перешкоджає цьому процесу. Але порушення мікробної екології

супроводжується не тільки змінами кількісної рівноваги між окремими видами

бактерій. Відбуваються більш глибокі процеси, при яких змінюється

співвідношення між різними представниками біоценоза (бактеріями, грибами,

вірусами, простішими), а також значно змінюються їх біологічні особливості та

механізми взаємодії з організмом. Згідно з думкою багатьох вчених, дисбіоз

кишечника слід розглядати як симптомокомплекс (синдром), а не як

захворювання [51, 178].

Отже, дисбактеріоз розглядається як клініко-лабораторний синдром, що

виникає при різних захворюваннях та патологічних станах на тлі

несприятливих факторів навколишнього середовища, і характеризується:

- змiною якiсного та/або кiлькiсного складу нормальної мiкрофлори;

- надмiрним зростанням та транслокацією рiзних видiв умовно-патогенних

та/або патогенних мiкроорганізмів у невластивi їм бiотопи;

- ознаками ураження кишечника [50].

39

З іншого боку, формування мікроекологічних порушень кишечника

супроводжується різким зниженням в калі біфідо- і лактобактерій.

Відзначається виражене збільшення числа умовно-патогенних мікроорганізмів,

які стають домінуючими в мікрофлорі кишечника. При цьому паралельно

відбувається процес контамінації тонкої кишки мікрофлорою з товстого

кишечника (синдром надлишкового бактеріального росту). Ця флора набуває

патогенних властивостей при поширенні її за межі кишечника (феномен

транслокації) та може викликати серьезні ускладнення та захворювання [338].

Порушення складу нормальної мікрофлори кишкового тракту призводять,

насамперед, до дисфункції кишечника. Зменшення рівня біфідо- і лактобактерій

призводить до зрушення рН середовища в кишечнику в лужну сторону і

зниження ферментативної активності симбіонтних мікроорганізмів, змінюється

колонізаційна резистентність кишечника. Продукти метаболізму і токсини

умовно-патогенних бактерій порушують дезінтоксикаційну здатність печінки,

змінюють проникність кишкової стінки, процеси регенерації інтестінальних

епітеліоцитів, порушують моторну функцію кишечника, що веде до

функціональних порушень ШКТ.

На сьогодні дисбактеріоз травного тракту розглядається як наслідок або

ускладнення будь-якої патології [324]. Клінічно встановлено, що перебіг

практично кожної хвороби асоціюється з мікроекологічними та імунними

порушеннями. Але питання ролі дисбіозів як причинного фактора або

синдрому, який розвивається як наслідок тієї чи іншої хровоби, залишається

предметом постійних дискусій. На думку багатьох вчених та спеціалістів,

дисбіоз є виключно вторинним станом, яке формується внаслідок негативних

впливів на склад та функції мікрофлори патологічних змін, які відбуваються в

організмі при різних захворюваннях інфекційного або соматичного ґенезу [76].

Порядь з цим, існує інша точка зору, згідно якій дисбіоз є самостійним

захворюванням, яке в свою чергу сприяє розвитку та хронізації багатьох іншиї

хвороб [57, 176].

40

В більшості випадків зміни мікробіоценозу кишечника проявляються

задовго до клінічних проявів та служать провісниками відхилень в клініко-

фізіологічному статусі організму дитини. Ці порушення з часом проявляються

локальними симптомами, а потім і загальними, які ускладнюють перебіг різних

захворювань та викликають трудощі у лікуванні. Все це створює негативний

преморбідний фон для перебігу захворювань як інфекційної, так і

неінфекційної природи, а при певних умовах стає патогенетичним фактором

розвитку різних захворювань дитини [15].

Невиражені клінічні симптоми протягом пролонгованого періоду

переходять до більш глибоких відхилень та розвитку серьозних ускладнень.

Підтвердженням ролі порушень кишкового біоценозу в розвитку запальних

захворювань кишечника є ряд наукових досліджень [15, 196]. Не менша

кількість досліджень існує відносно проблеми дисбіозу при функціональних

захворюваннях кишечника [71, 73].

Особливу роль у розвитку дизбіозів має широке розповсюдження

факторів, які сприяють порушенню формування кишкової мікрофлори в

перинатальному періоді. Зокрема, причиною дисбіозів є погіршення

репродуктивного стану здоров’я жінок, порушення умов догляду за

новонародженими, штучне вигодовування та нераціональна медикаментозна

терапія [107].

Відкриття «феномену бактеріальної транслокації» та дані інших наукових

досліджень показали, що формування нормального кишкового мікробіоценозу

починається ще внутрішньоутробно. Вже на початку другої половини

вагітності у плода людини знаходяться поодинокі кишкові палички та

біфідобактерії у кишечнику. При цьому встановлена ідентичність кишкових

штамів новонародженого та материнської флори [146]. Штами біфідобактерій в

перші дні життя дитини відповідають таким його матері і переважно

представлені штамами Bifidobacterium adolescentis і Bifidobacterium breve, які

характерні для дорослих. Можливо, ці мікроорганізми грають важливу роль у

формуванні первинного кишкового мікробіоценозу новонародженого [371].

41

Інші дослідження показали, що молочнокислі бактерії, які присутні в

плаценті, амніотичній рідині, також представлені в ШКТ дітей [234]. У зв’язку

з цим слід підкреслити важливість стану здоров’я матері, біоценозу її

кишечника та родових шляхів, оскільки вони є первинними джерелами

нормальної колонізації, в деяких випадках і інфікування новонародженої

дитини.

В умовах нормального первинного формування мікробіоценозу

кишечника є достатньо стабильним, стійким до дії багатьох факторів. Тільки

значні негативні дії, такі як нераціональне масивне застосування антибіотиків

та інших сильнодіючих засобів медикаментозної терапії, тривале перебування в

несприятливх екологічних умовах, значне порушення харчування може сприяти

розвитку значних мікроекологічних порушень та пов’язаних з цими

порушеннями вторинних захворювань. Тому широке розповсюдження серед

населення дисбіозів в значній мірі пов’язано з порушеннями формування

кишкового мікробіоценозу, яке має місце в постнатальному періоді.

Захисна функція кишкової мікробіоти проявляється в формуванні

колонізаційної резистентності по відношенню до патогенних або умовно-

патогенних мікрорганізмів за рахунок створення бактеріостатичних

низькомолекулярних метаболітів (коротко-ланцюгових жирних кислот, оксиду

азоту, гістаміну, лізоциму та ін.), деградації бактеріальних токсинів,

декон’югації жовчних кислот, продукції широкого спектру антимікробних

речовин [79, 379].

Одним із захисних механізмів колонізаційної резистентності є блокада

клітинних рецепторів - місць прикріплення патогенних мікроорганізмів

спеціальними поверхнево-активними речовинами, постійне оновлення

епітелію слизової оболонки кишечника, захист від адгезії патогенів. [63, 274,

284]. Нормофлора має перевагу в прикріпленні до епітелію, завдяки наявності

в її структурі спеціальних лігандів, адгезінів, ліпохолевих кислот та

забезпеченні в приепітеліальному прошарку негативного кислотно – лужного

потенціалу [152, 353].

42

Кишкова паличка, продукуючи бактеріоцини, здійснює бактерицидну

дію на ряд патогенних збудників, таких як шигели, сальмонели, холерний

вібріон, бацили сибірської виразки і ін. Лактобактерії здатні проявлять

інгібіторний ефект щодо бацил, клостридій, стрептококів, ентеробактерій,

псевдомонад, лістерій, грибів, утворюючи лактоцини, лактобревін,

лактострепцин, діплоцин і гельветіцин. Біфідобактерії активно пригнічують

розмноження гнилісних і гноєтворних бактерій, продукуючи біфідін і біфілонг

[133]. Одночасно з цим, індигенна мікрофлора, викликаючи стимулююче

антигенне подразнення слизових оболонок кишечника, сприяє формуванню

загального і локального імунітету [353].

Травна функція включає в себе синтез мікроорганізмами ферментів

дісахаридаз, полісахаридаз і глікозидаз, що розщеплюють некрахмальні

полісахариди та харчові волокна на мономери, які піддаються ферментації;

ліпаз, які завершують гідроліз жирів. Ключову роль в процесах

деполімеризації таких субстратів відіграють бактерії, які належать до сімейств

Bacteroides і Bifidobacterium. Декон'югація жовчних кислот мікроорганізмами

включає механізми зв’язування холестерину в товстому кишечнику та визначає

гіпохолестеринемічний еффект мікробіоти [342].

Метаболічна функція нормальної мікрофлори полягає в синтезі

есенціальних нутріентів, а детоксикаційна спроможність індигенної

мікрофлори кишечника цілком порівнянна з детоксикаційною функцією

печінки [187].

Імуномодулююча функція здійснюється як по відношенню до

неспецифічних факторів захисту, так і безпосередньо до адаптивного імунітету.

За рахунок нормофлори відбувається активація синтезу гуморальних і

клітинних факторів неспецифічного захисту. Вплив на імунітет включає в себе

стимуляцію дозрівання лімфоідного апарату кишечника, активацію синтеза

SIgA і стимуляцію продукції цитокінів та інтерферонів колоноцитов [192].

Всю мікрофлору товстої кишки умовно розподіляють на облігатну

(резидентну), факультатівную (непостійну) і транзиторну (випадкову). Кишкова

43

мікрофлора складається з двох взаємозв’язаних популяцій: порожнинної - 10-

15%, яка дуже мінлива, залежить від характеру харчування, внутрішнього

середовища, екології та не відображає стан кишки, і пристіночної (мукозальна)

- 85-90%, яка найбільш точно відображає стан кишечника і всього організму в

цілому.

За типом субстрату, який споживється, кишкову мікрофлору ділять на

протеолітичну (бактеріоїди, протей, клостридії, ешерихії) і сахаролітичну

(біфідобакетрії, лактобактерії, фекальні стрептококи). Протеолітична флора

використовує для свого метаболізму білки. Утворені при бактеріальному

гідролізі кінцеві продукти розпаду білків та амінокіслот - індол, скатол, фенол

активізують кишкову перистальтику і стимулюють нормальну пропульсивну

активність кишечника. Сахаролітіческая флора утилізує вуглеводи, переважно

харчові волокна, в результаті чого утворюються коротколанцюгові жирні

кислоти (оцтова, пропіонова, масляна, молочна). Нормалізація моторики кишки

здійснюється в результаті стимуляції експресії рецепторів L-клітин

коротколанцюговіми жирними кислотами в проксимальному відділі товстого

кишечника, при цьому виділяється регуляторний пептид YY, який уповільнює

моторику товстої і тонкої кишок [289]. У дистальних відділах товстої кишки

ефект КЦЖК протилежний, вони прискорють пасаж кишкового вмісту [389].

КЦЖК перешкоджають розмноженню гнилісних і патогенних мікроорганізмів,

регулюють апоптоз і володіють антиканцерогенною ефектом, снижують

проліфірацію клітин і підвищують їх диференренціровку [154, 213].

З біологічних позицій надзвичайно важливою особливістю для

збереження видової цілісності макроорганізму служить колонізація відразу

після народження тим набором штамів мікроорганизмов, які є притаманні

ареалу їх проживання у фізіологічних умовах. Тому необхідним є перший

контакт з матірью та прикладання до грудей відразу після народження, що

забезпечує заселення організма дитини материнською мікрофлорою та

отримання всього спектра специфічних і неспецифічних факторів захисту, що

сприяє фізіологічному перебігу складних процесів постнатальної адаптації

44

дитини до умов позаутробного життя. Масивна мікробна колонізація в перші

години і дні життя дитини стимулює лімфоїдну тканину ШКТ, що призводить

до збільшення кількості імуноглобулінпродукуючих клітин та

інтраепітеліальних лімфоцитів, при цьому підвищується концентрація

сироваткових імуноглобулінів [30, 186].

Реалізація імуномодулюючого ефекту кишкової мікрофлори обумовлена

впливом на диференціювання Тh-лімфоцитів в пейєрових бляшках. Процес

диференціювання, що визначає в подальшому характер імунної відповіді,

залежить не тільки від антигенпрезентуючих системи, але і від кількості,

структури антигену, часу його експозиції, мікрооточення [160, 207]. Показано,

що Т-клітини lamina propria слизової оболонки кишки інтактні до антигенів

індигенної флори, також як і SIgA не активний щодо нормальної кишкової

флори. Є підстави вважати, що в основі формування механізмів толерантності

до харчових антигенів та антигенів індигенной флори лежить активація

антигенпрезентуючих клітин [204, 249, 315].

Отже, аномальні зміни балансу мікробіоти кишечника активують імунні

механізми інативного імунітету, при цьому збільшується проникність

інтестінальних епітеліоцитів, підвищується експресія прозапальних цитокінів

та ейкозаноїдів, активується чутливість пропріоцептивних сенсорних шляхів,

відбувається дисрегуляція ентеральної нервової системи, зниження захисних

властивостей слизової та ушкодження ентероцитів, результатом таких змін є

формування таких умов в слизовій кишечника, які лежать в основі розвитку

патології [15, 277].

1.4 Сучасні підходи до профілактики та лікування функціональних та

запальних захворювань кишечника

Незважаючи на численні дослідження у вивченні патології шлунково-

кишкового тракту, проблема профілактики та лікування як функціональних, так

45

і запальних захворювань кишечника залишається складною та актуальною,

особливо це відноситься до дітей раннього віку. [5, 10, 350].

В цьому віковому періоді відбувається швидкий розвиток та зростання

дитини, продовжується формування органів та систем, в той же час анатомо-

фізіологічні особливості травного тракту, його функціональна та метаболічна

незрілість створюють умови для виникнення кишкової патології [60,132, 197].

Враховуючи вище згадане, впровадження профілактичних заходів та

лікування як функціональних, так і запальних затворювань кишечника має бути

індивідуальним з урахуванням причин розвитку, клінічного перебігу

захворювань кишечника, характеру харчування матері та вигодовування

дитини, особливостей формування кишкової мікробіоти, стану психічного та

емоційного оточення дитини.

Адекватна дієтична корекція залишається і на сьогодні ключовим

фактором лікування захворювань кишечника як у дорослих, так у дітей. Одним

із найбільш важливих компонентів профілактики та комплексної терапії

захворювань кишечника у дітей першого року життя є природне

вигодовування. Грудное молоко має широкий спектр захисних факторів,

забезпечує комунікацію між імунною системою матері та дитини, сприяє

позитивному метаболізму дитини у напрямку фізіологічного розвитку [39, 40,

188]. Багатьма дослідженнями показано, що природне вигодовування значно

зменшує ризик розвитку патології у дітей ранньогьо віку, зокрема, частота

захворювань кишечника значно нижча у дітей на грудному вигодовуванні у

порівнянні з дітьми, які вигодовувються штучно, при цьому ризик формування

та частота захворювань значно збільшується при переході на раннє штучне

вигодовування [104, 337].

Суттєву роль при грудному вигодовуванні має стан здоров’я матері та

характер її харчування. В разі стійких змін кишкової мікрофлори жінки, яка

годує, можливі порушення фізіологічного складу мікробіоти товстої кишки

дитини, що може грати тригерну роль у формуванні функціональних порушень

органів ШКТ. В системі спостереження за дитиною слід приділяти особливу

46

увагу дієтичним заходам у відношенні до матері дитини. Необхідно проводити

корекцію її харчування [45]. Слід виключати продукти з високим вмістом

тваринних жирів, обмежувати продукти, які сприяють газоутворенню (капуста,

цибуля, помідори, яблука, груші, виноград, бобові, гриби, рис, чорний хліб, а

також гострі, копчені, пряні продукти, соління) [47]. Рекомендовано включати

в раціон матері кисломолочні продукти та продукти з високим вмістом

харчових волокон: овочі, фрукти, сухофрукти, крупи, хліб грубого помолу,

дотримуватись оптимального питного режиму [73, 79, 141].

У дітей, що знаходяться на природному вигодовуванні, провідні педіатри

рекомендують оптимізувати режим годування дитини для виключення як

перекорму, так і недостатнього споживання грудного молока [74,184]. Дієтичні

підходи до лікування захворювань кишечника у дітей, що знаходяться на

природному і штучному вигодовуванні, різні, але в основі мають спільну мету:

- забезпечення фізіологічних потреб дитини в харчових речовинах і енергії;

- виключення надмірного споживання окремих харчових нутрієнтів, які

можуть порушувати моторну функцію кишечника;

- збагачення раціону харчовими волокнами;

- нормалізація мікрофлори кишечника [27, 151].

Оскільки функціональні захворювання кишечника у дітей грудного віку

можуть бути проявами гастроінтестинальної форми харчової алергії, частіше до

білків коров’ячого молока, із раціону харчування матері слід виключати

продукти з високим алергічним потенціалом, особливо коров'яче молоко, рибу,

горіхи, споживання яких служить найбільш розповсюдженою причиною

харчової алергії у дітей першого року життя [28, 88, 103].

Функціональні порушення кишечника у детей, які вигодовуються

материнським молоком, не є показанням для переведення їх на змішанне або

штучне вигодовування. Це може лише погіршити перебіг захворювання.

При недостатній кількості або відсутності грудного молока,

рекомендються адаптовані молочні суміші, які за своім нутрітивним складом не

тільки наближаються до грудного молока, але також містять різні оліго- та

47

полісахариди. Ці мікронутрієнти відносяться до харчовії клітчатки, сред яких

галакто-, фруктоолігосахариди, лактулоза, камедь (клійковина бобів рожкового

дерева), інулін. Властивостями цих інгередієнтів є те, що вони мають

біфіодгенний ефект, сприяють зростанню власної біфідо- та лактофлори,

стимулюють перистальтику товстої кишки, зменшують рН калу, характер стула

при цьому наближається до такого у дітей, які вигодовуються грудним молоком

[20, 189, 270]. Діти, які знаходяться на природному вигодовуванні, споживають

харчові волокна у вигляді галактоолігосахаридів, кількість яких в грудному

молоці залежить від достатнього їх споживання жінками. Але слід відмітити,

що на сьогодні спострігається загальний дефіцит харчової клітчатки в раціонах

харчування сучасної людини. Це пов’язано із зростаючою урбанізацією та

зміною характеру харчування (підвищення долі протеїнів, крохмалів, жирів,

рафінованих продуктів, зниження рослинної, особливо грубоволокнистої, іжі).

Крім того, інтенсифікація аграрного виробництва та виснаження грунтових

запасів, збільшення виробництва генетично модіфікованих культур, в яких

знижена доля харчових волокон, призвело до значного зменшення вітамінів,

мінералів та харчової клітковини [18, 210].

Зменшення частоти грудного вигодовування дітей першого року життя

веде до нестачі харчових волокон [20, 135]. Зниження споживання харчових

волокон також спостерігається при розширенні раціону та введенні прикормів.

Особливо актуальна проблема дефіциту харчової клітковини у дітей перших

років життя, коли відбувається переведення їх на «дорослий» стіл. Харчування

часто стає дефіцитним по харчовій клітковині. Це свідчить про те, що

важливим у попереджені розвитку захворювань кишечника є контроль раціонів

харчування матерів, які годують, а при відсутності грудного молока

рекомендується використовувати адаптовані молочні суміші, які мають

необхідну кількість оліго- і полісахаридів у своєму складі.

Прикорм у дітей, зокрема з функциональними закрепами, слід починати з

введення продуктів с високим вмістом харчових волокон: фруктові соки с

мякіттю (яблочний, сливовий, черносливовий, абрикосовий), фруктові пюре із

48

тих же плодів, потім овочеве пюре (пюре із кабачка, цвітної капусти і т.і.),

зерновий прикорм - гречана, кукурудзяна каші. Введення продуктів прикорму в

раціон харчування дітей як на грудному, так і при штучному вигодовуванні

повинно здійснюватися у відповідності до рекомендуємих схем [17].

При функціональній діареї оптимальним видом харчуванням є

материнське молоко, в раціоні матері рекомендується обмежити споживання

вуглеводів, які ферментуються в товстій кишці та містяться в таких продуктах,

як боби, капуста, виноград та продуктах, які є потенційно аллергенними [27].

При штучному вигодовуванні можна використовувати адаптовані

низьколактозні суміші при порушенні перетравлення та всмоктування

вуглеводів та молочні суміші, які містять легкозасвоювані середньоланцюгові

тригліцериди, при порушенні засвоєння жирних кислот.

Іншим важливим фактором лікування функціональних захворювань

кишечника у дітей раннього віку є правильно організований режим дня та

оптимальна фізична активність. Фізичні навантаження повинні бути

індивідуалізованими. Чередування массажу, оптимального харчування і часу

для сну, нормальних емоційних умов в сім’ї лежать в основі профілактики та

лікування функціональних захворювань у дітей раннього віку [154.].

При відсутності позитивних результатів необхідно призначення

медикаментозного терапії. В педіатричній практиці в якості ефективного і

безпечного лікувального засобу для забезпечення регулярного спорожнення

кишечника широко використовують препарати лактулози [318]. Лактулоза

представляє собою джерело вуглеводів, якому надають перевагу

лактатпродукуючі бактерії (особливо різні види Bifidobacterium і

Lactobacterium) і за рахунок цього значно збільшують свою масу. В товстій

кишці у процесі бактеріальної ферментації лактулоза розпадається на

коротколанцюгові жирні кислоти. Це призводить до підвищення осмотичного

тиску в просвіті кишки, що обумовлює послаблюючий ефект. Лактулоза не

розчіплюється в тонкій кишці, її прийом не впливає на електролітний склад

крові і не призводить до втрати електролітів через ШКТ. Ці два фактори мають

49

велике значення у немовлят і грудних дітей, схильних до розвитку ексикозу

[161, 235]. Прийом лактулози може бути достатньо тривалим, призначають

лактулозу курсами до 6 місяців для досягнення стійкого рефлексу на

дефекацію, а відміну препарату здійснюють поступово [114, 115].

Принципіально нову можливість регулярного спорожнення кишечника

забеспечує проносний препарат, який містить поліетиленгліколь [75,327].

Ефективність препарату обумовлена його фармакокінетичними і

фармакодинамічними властивостями, які забезпечують терапевтичну

ефективність, безпеку та можливість призначення тривалими курсами.

Встановлено, що біологічні реакції, за рахунок яких здійснюється послаблююча

дія данного лікарського засобу, заключається в тому, що макрогол 4000

підвищує внутрішньокишковий осмотичний тиск, посилює перистальтику та

нормалізує транзит хімусу по кишечнику. Даний препарат значно розширює

можливості його застосування в щоденній практиці, особиливо у дітей

раннього віку з функціональними закрепами. Він не адсорбується в тонкому

кишечнику, метаболічно абсолютно інертний, не руйнується під впливом

бактеріальних та харчових ферментів.

Серед препаратів проносної дії, які маюсть гідрофільний ефект, у дітей

раннього віку застосовують ламінарид. Відома широка група препаратів

проносної дії, які викликають хімічне подразнення рецепторів слизової

оболонки товстої кишки - група антрахінолонів: корінь ревеня, кора крушини,

листя сіни, касторове масло. Наявність у цих препаратів ряду побічних ефектів

виключає можливість застосування їх у дітей до 10-річного віку [75]. Серед

препаратів проносної дії, які маюсть гідрофільний ефект, у дітей раннього віку

застосовують ламінарид.

На сучасному етапі не існує прямої відповіді щодо різниці ефективності

між різними препаратами численного класу послаблюючих засобів. Аналіз

доказової бази свідчить, що рівень А існує тільки для лактулози та

поліетіленгліколя. [120,259].

50

Другу групу препаратів представляють прокінетики, які надають

первинно стимулюючу дію на пропульсивну активність товстої кишки.

Найбільш вивченим препаратом даної групи є цизаприд - антагоніст 5-НТ-4

рецепторів [167]. Його дія обумовлена збільшенням виділення ацетилхоліну із

постгангліонарних закінчень кишкових сплетінь. Враховуючи побічні ефекти

(кардіотоксична дія) і вплив на ЦНС, дана група препаратів при закрепах у

дітей грудного віку практично не використовується. Деякі з прокінетиків

(прозерин) використовуються тільки короткими курсами при хірургічній

патології.

В літературі останнні роки велике значення приділяють використанню

тримебутину - агоністу опіатних рецепторів. Цей перпарат модулює моторику

ШКТ в залежності від його вихідного рівня (спазмолітичний або прокінетичний

ефект). В поєднанні з форлаксом тримебутин ефективний як при гіпер-, так і

гіпомоторній дискінезії товстої кишки [114]. Тому цей препарат можна

застосовувати як при функціональних закрепах, так і функціональній діареї.

До третьої групи входять препарати жовчогінної дії. Доведено, що жовч є

природним стимулятором моторної функції товстої кишки. Ритмічне

надходження жовчі у дванадцятипалу кишку необхідно для нормального

функціонування ШКТ.

Гепатобіліарна система тісно зв’язана з роботою кишечника. При

запальних або функціональних захворюваннях кишечника виникає моторна

дисфункція жовчних шляхів, при цьому посилюються розлади процесів

травлення та дисбаланс мікробної флори. Продукти мікробного гідролізу білка

(аміак, аміни, індол, скатол) посилюють еногенну інтоксикацію, що веде до

навантаження роботи гепатоцитів. Підвищуються процеси детоксикації

печінки, підвищується активність ферментних систем та білоксинтезуюча

функція. Пролонгація негативного впливу кишечника на гепатобіліарну

систему може вести до порушень як кінетики жовчних протоків, а саме,

розвиток дискинезій, так і до опосередкованого ураження (вторинних

метаболічних порушень) гепатоцитів [162].

51

Тому застосування жовчогінних препаратів при захворюваннях

кишечника обґрунтоване. У дітей раннього віку останні роки широко

застосовується екстракт соку свіжих листів артишоку (Хофітол).

Фармакологічний ефект артишоку обумовлений біологічними речовинами, які

входять у склад цієї рослини, та мають жовчогонні та гепатопротекторні

властивості. Як рослинний препарат, артишок містить значну кількість

біофлавоноідів та поліфенольних сполук, які мають жовчовивідні властивості,

підвищують тонус та евакуацію вмісту жовчного міхура. Препарат має

антимікробні властивості проти різних видів патогенних бактерій та грибів.

Харчова клітковина є важливим харчовим нутрієнтом, від якої залежить

нормальне функціонування кишечника і зв’язаної з ним гепатобіліарної

системи. Препарат Хофітол, який містить інулін (полісахарид), забезпечує

організм достатнім вмістом харчової клітковини, що позитивно впливає на

роботу цих двох важливих систем в організмі [35, 191].

Згідно з етіопатогенетичною моделлю хронічних запальних захворювань

товстого кишечника, терапія хронічного коліту передбачає вплив на всі ланки,

які лежать в основі виникнення запалення слизової: зменшення антигенного

навантаження, використання протизапальних препаратів, поліпшення

мікроциркуляції слизової кишечника, детоксикація, нормалізація

мікробіоценозу кишечника, корекція дефіцитних станів, лікування наслідків

анет- та постнатальних порушень.

Лікування хронічного коліту у дітей раннього віку включає дієто- та

медикаментозну терапію. Для вибору оптимальної схеми лікування необхідно

уточнення діагнозу, визначення ступеню активності запального процесу та його

локалізації.

Велике значення в лікуванні хронічного коліту приділяється дієтотерапії,

Це пояснюється тим, що при хронічному перебігу запального процесу в

кишечнику відбуваються порушення нутрітивного статусу, які обумовлені

низкою причин [64,348]. До таких причин відноситься недостатнє надходження

харчових речовин в організм дитини в результаті зменшення всмоктувальної

52

поверхні слизової оболонки в умовах запального процесу та ферментативної

недостатності (синдром мальабсорбції), зниження апетиту або відмова від

прийому їжі зважаючи на больовий синдром, метеоризм, нудоту. При

запальному процесі відбувається підвищення втрат поживних речовин та

збільшення енерговитрат у зв'язку з розвитком системного запального процесу.

Крім того, відбувається гіперпродукція прозапальних цитокінів, які

пригнічують синтез факторів росту та стимулюють катаболізм м’язового білка

[171, 308,369].

Враховуючи вище викладене, дієтотерапію слід розглядати як одне із

основних направлень в комплексному лікуванні хронічних запальних

захворювань кишечника у дітей. Згідно результатам аналізу факторів, які

передують розвитку або загостренню хронічних запальних захворювань

кишечника, більш ніж у третини дітей в анамнезі спостерігається порушення

вигодовування або базисної дієти [144, 280].

Необхідно правильно підібрати дієту і режим харчування в залежності від

тяжкості хвороби та віку дитини. Дієта змінюється в залежності від віку

пацієнта, важкості перебігу запального процесу, його протяжності і локалізації.

У стадії загострення хронічного коліту використовується дієта № 4 по

Певзнеру, а в періоді ремісії - наближається до вікової [101].

Виключаються продукти, які індивідуально погано переносяться хворими

(коров'яче і козяче молоко, сирі овочі та фрукти, горіхи, жирні сорти м'яса і

риби), а також продукти, що сприяють підвищеного газоутворення. У періоді

загострення захворювання у частини пацієнтів спостерігається вторинна

лактазная недостатність, у зв'язку з чим виключаються молочні продукти. Існує

думка, що навіть в період стійкої ремісії хворим на хронічний коліт

протипоказані молоко і молочні продукти [64].

Дієта передбачає збільшення квоти білка на 15-20% по відношенню до

вікової норми (за рахунок продуктів тваринного походження: м'яса, риби, яєць),

при нормальному вмісті жирів і вуглеводів. У зв'язку з наявністю у хворих

хронічним колітом дітей харчової сенсибілізації насамперед до білків

53

коров'ячого молока, з раціону повністю виключаються коров’яче молоко, а

також облігатні алергени: мед, цитрусові, малина, кава, какао, тропічні фрукти,

гриби [49, 171].

У період загострення з харчування також виключаються продукти з

грубою клітковиною, що сприяють посиленню перистальтики кишечника та

розвитку метеоризму (білокачанна капуста, огірки, бобові, морква, буряк,

томати, ріпа, редис, слива), фрукти та соки (крім соку граната і чорноплідної

горобини ). При зменшенні діареї можливо обережне введення варених овочів

(кабачок, гарбуз), стиглої зеленої груші без шкірки, банана (з урахуванням

індивідуальної зносимості). Розширення дієти проводиться поступово, один

продукт - 1 раз в день з невеликою кількістю з подальшим спостереженням

протягом 2-3 днів. При погіршенні стільця продукт повинен бути негайно

виключений з харчування. У періоді ремісії в обмеженій кількості

дозволяються варення, печиво, зефір, фруктовий мармелад, волоські горіхи

[101].

Дієтична корекція мальабсорбції жирів полягає в заміні 50-60 % ліпідного

компонента дієти середньоланцюговими триглицеридами, які не потребують

емульгування та всмоктуються без участі жовчних кислот [64, 386].

У дітей раннього віку доцільне застосування лікувальних сумішей на

основі гідролізату білка зі зміненим жировим компонентом (средньоланцюгові

тригліцериди) і вуглеводним компонентом (мальтодекстрин, модифікованиний

крохмаль, полімери глюкози та ін.) У цих випадках рекомендуються такі

суміші, як «Прегестіміл», «Нутрілон Лікування Алергій», «Альфаре». У дітей

старше 1 року доцільно використовувати суміш «Фрісопеп АС», яка може

використовуватися до 10-річного віку. При необхідності ця суміш може бути

використана для зондового харчування [64].

У дітей старше року можна застосовувати суміш «Клінутрен Юніор» і

«Клінутрен Оптимум» з співвідношенням казеїну і сироваткових білків 50: 50.

Жировий компонент цих сумішей представлений середньоланцюговими

триглицеридами, вуглеводною сумішшю мальтодекстрин, суміш має

54

осмолярність 300 мосм/л. Дані продукти використовуються в якості

додаткового джерела енергії, мінералів [83].

Дефіцит вітамінів і мікроелементів відзначається у більшості хворих на

хронічний коліт [381]. Корекція дефіциту заліза забезпечується в дієті м'ясними

продуктами. Призначення препаратів заліза всередину слід уникати,

враховуючи їх побічну дію на шлунково-кишковий тракт з розвитком

діарейного синдрому, по показанням використовується парентеральне

(внутрішньом'язове, внутрішньовенне) їх введення. При хронічному коліті

порушується адсорбція вітамінів групи В. Дефіцит цинку викликає порушення

клітинного імунітету, поява екзематозних висипань, посилює діарейний

синдром, призводить до зниження смакових відчуттів і анорексії. Поряд з

втратою вітамінів і мікроелементів через кишечник причиною такого дефіциту

є терапія кортикостероїдами і сульфопрепаратами [170, 183].

Доцільно додаткове призначення препаратів фолієвої кислоти (на весь

період прийому сульфопрепаратів), проведення повторних курсів препаратів

кальцію з вітаміном D, полівітамінів з мікроелементами, вітамінів А і Е.

Можливість використання повного парентерального харчування як

первинного методу лікування та його здатність зменшувати активність тяжкості

перебігу хронічного коліту у дітей залишаються недостатньо вивченою.

Парентеральне харчування застосовується як додаткове у випадках вираженої

недостатності харчування або як повне при наявності таких ускладнень, як

кишкова непрохідність, токсична дилатація товстої кишки, тяжкі порушення

всмоктування [313].

На відміну від парентерального харчування, проведення нутритивної

підтримки за допомогою ентерального харчування не пов'язане з серьйозними

ускладненнями, є більш фізіологічним методом, тому що сприяє підтримці

функції гепатобіліарної системи і підшлункової залози, служить стимулом для

вироблення гастроінтестинальних пептидів, сприяє відновленню

всмоктувальної, моторно-евакуаторної функцій кишечника і збереженню

55

захисного бар'єру, що відокремлює патогенні мікроорганізми від системної

мікроциркуляції [311].

Для проведення ентерального харчування існують спеціальні суміші, до

складу яких входять всі компоненти, що забезпечують добові потреби пацієнта

в нутрієнтах [64, 375].

Виділяють три групи сумішей для ентерального харчування: елементні

дієти (суміші на основі амінокислот), напівелементні (дієти, що містять

олігопептиди) і полімерні дієти (високомолекулярні суміші на основі цільного

білка).

Компоненти елементної суміші у вигляді амінокислот, моносахаридів,

коротколанцюгових тригліцеридів повністю всмоктуються в проксимальному

відділі тонкої кишки, є безшлаковими, неантигенними. Суміші мають високу

осмолярність (до 800 мосмоль / л), неприємний смак. Переносимість даних

сумішей поліпшується їх крапельним введенням через зонд або за допомогою

насосного пристрою безперервно протягом 12-24 годин, що дозволяє зменшити

відчуття тяжкості і вираженість осмотичних побічних ефектів.

Напівелементні суміші мають ряд переваг перед амінокислотними і

білковими, так як краще всмоктуються у верхніх відділах тонкої кишки.

Білковий компонент представлений гідролізатами білка (казеїну або

сироваткових білків молока), що забезпечує їх низьку антигенність. Ці суміші

можуть використовуватися для введення через зонд, і як напої, тому що мають

більш приємний смак. Суміші також є безшлаковими, низько/або безлактозні.

Призначення сумішей на основі гідролізатів доцільно дітям молодшого віку, які

часто мають сенсибілізацію до білків коров'ячого молока, яєць, глютену, що

ускладнює перебіг хвороби.

Полімерні дієти є збалансованими сумішами на основі цільного білка

(частіше молочного, соєвого), що дещо обмежує їх застосування через

антигенні властивості.

Новим перспективним напрямком є лікувальне харчування з

використанням так званих імуномодулюючих продуктів [375]. Суміш збагачена

56

природним протизапальним фактором росту (Transforming Growth β2) -

поліпептидом, який бере участь в забезпеченні зростання і диференціювання

епітеліальних клітин кишечника, а також в імунній регуляції, пригнічуючи

синтез прозапальних цитокінів. Білковий компонент продукту представлений

казеїном, вуглеводний - полімерами глюкози і сахарозою, жировий - сумішшю

молочного жиру, кукурудзяного масла і середньоланцюговими тригліцеридами.

Продукт містить адекватну кількість вітамінів, мінеральних речовин, не містить

лактозу і глютен [226].

Ентеральне харчування застосовується в якості самостійного методу

лікування, а також у комбінації з медикаментозною терапією. Останні

дослідження показали високу ефективність ентерального харчування при

лікуванні хвороби Крона - досягалася не тільки корекція дистрофічних

порушень і дефіцитних станів, а й індукція ремісії не менш успішно, ніж при

застосуванні глюкокортикостероїдів [290, 357].

Отже, на сучасному етапі лікувальне харчування розглядається як один з

методів патогенетичної терапії хронічних запальних захворювань кишечника.

Дієтотерапія повинна будуватися індивідуально з урахуванням віку дитини,

нозології, фази патологічного процесу, характеру функціональних і

морфологічних змін кишечника, поєднаної патології органів травлення.

Перспективним напрямом є застосування ентерального (зондового та

сіппінгового) харчування з використанням спеціалізованих сумішей, як в якості

додаткової терапії до медикаментозного лікування з метою корекції білково-

енергетичної недостатності, так і в якості ефективної монотерапії з метою

індукції і підтримки ремісії.

Медикаментозна терапія є основним заходом лікування хронічних

запальних захворювань кишечника як у дорослих, так і дітей. Воно направлене

на припинення запального процессу, попередження рецидивів та розвиток

небезпечних для життя ускладнень [48, 291]. Основною вимогою до результатів

лікування є досягнення повної клініко-ендоскопічної ремісії з нормалізацією

загально-клінічних та біохімічних показників.

57

Медикаментозна терапія запальних захворювань товстої кишки

комплексна, включає різноманітні групи препаратів, що діють на різні

патогенетичні ланки.

На сучасному етапі традиційний підхід до базисного лікування запальних

захворювань товстої кишки передбачає призначення препаратів 5-

аміносаліцилової кислоти. З 1940 р. серед медикаментозних засобів

протизапальної дії провідна роль в терапії цих захворювань належить

азосполукам сульфаніламідів та 5 - аміносаліциловій кислоті (сульфасалазин,

салазопиридазин, салазодиметоксин та інші препарати). Вивчення

фармакокінетики салазопиридазина закріпило думку про основу його діючого

початку - 5-аміносаліцилової кислоті, яка впливає на обмін мукополісахаридів,

гальмує синтез лейкотрієнів [34, 114]. З іншого боку, є прихильники

негативного ставлення до сульфаніламідних компонентів, які розцінюються

ними лише як засіб доставки 5-аміносаліцилової кислоти до місця запалення і

джерело побічних ефектів, таких як: диспептичний синдром, агранулоцитоз,

гемолітична анемія, токсична дія на печінку і нирки, а також алергічні реакції.

Препарати 5-аміносаліцилової кислоти призначаються в середній добовій

дозі 30-50 мг/кг маси тіла по «месалазину» поділеної на 3 прийоми.

Максимальна добова доза у дітей до 12 років не повинна перевищувати 1,5 г.

Дітям у віці старше 2 років месалазін призначають по 20-30 мг на 1 кг маси

тіла. Приблизний курс прийому лікувальної дози, як правило, становить 4-8

тижнів. Зниження її проводиться повільно під прикриттям кишкових

антисептиків до підтримуючої дози, яка становить 30-50 % від лікувальної, або

до повної відміни. Вирішення питання про підтримуючу дозу залежить від

характеру перебігу захворювання: при безперервнорецидивуючому перебігу

підтримуюча доза залишається постійною, при рецидивуючому перебігу

препарати 5-аміносаліцилової кислоти в періоді ремісії знімаються повністю

[48, 250].

Ряд дослідників відзначають, що при вираженому запальному процесі в

кишечнику протизапальної дії препаратів 5-аміносаліцилової кислоти

58

недостатньо і вважають за необхідне додаткове призначення кортикостероїдів

[53, 144].

Успіх застосування гормональної терапії обумовлений здатністю цієї

групи препаратів надавати протизапальну та імуносупресивну дію шляхом

стабілізації клітинних мембран, пригнічення хелперної активності

Т-лімфоцитів, пригнічення синтезу простагландинів та інших медіаторів

запальної реакції, що в свою чергу сприяє зниженню інтенсивності таких

реакцій гуморального імунітету, як антитілоутворення. Призначення

глюкокортикостероїдів повинно проводитися згідно із строгими показаннями,

враховуючи можливий розвиток ускладненнь та легко виникаючої

гормональної залежності. Цей вид лікування показаний при тяжкому,

швидкопрогресуючому перебігу хвороби, з проявами вираженої інтоксикації,

при тривалій відсутності лікувального ефекту від препаратів

5-аміносаліцилової кислоти або їх побічної дії. Відомості про доцільність

призначення глюкокортикоїдів в залежності від тяжкості та періоду хвороби

досить суперечливі [180].

Останнім часом поряд з класичними кортикостероїдами (гідрокортизон,

преднізолон) призначають препарати, які мало всмоктуються у кишечнику і

володіють мінімальним системним впливом, - будесонід, метасульфобензоат

преднізолону, дипропіонат беклометазону. Ці препарати впливають на

патологічний процес в товстій кишці переважно місцево, навіть при прийомі

всередину, а системна дія не перевищує 10 % в порівнянні з адекватною дозою

преднізолону [309].

Незважаючи на те, що хронічний коліт у дітей раннього віку має свої

клініко-морфологічні особливості, не формує вираженої деструкції слизової

кишечника та тяжких позакишкових ускладнень, які спостерігаються при

неспецифічному виразковому коліті або хворобі Крона, терапія цього

захворювання з використанням кортікостероїдів та імунодепресантів

використовується тільки при наявності обґрунтованих показань.

59

Існує гіпотетичне припущення, що захворювання кишечника виникають

внаслідок змін внутрішньокишкового середовища, зокрема, розвиток

мікроекологічних порушень в ранньому віці є ендогенним резервуаром

постійної токсико-інфекційної дії на організм [50, 177]. Зміни мікробіоценозу

кишечника можуть розвиватися без клінічних симптомів або проявлятися як

функціональні відхилення в функціонуванні ШКТ, які при тривалому дизбіозі

можуть призводити до більш серьозних порушень слизової кишечника,

розвитку запального процесу. З цих позицій, проблема боротьби з

дисбактеріозом має значну актуальність в попередженні формування

патологічних відхилень, а проведення раціональних заходів відновлення

нормальної мікрофлори розглядається як один із шляхів підвищення

ефективності специфічного лікування.

Для лікування як функціональних, так і запальних захворювань

кишечника широко використовуються пробіотики - біологічні бактерійні

препарати на основі живих непатогенних мікроорганізмів. Механізми

стимуляції зростання нормальної мікрофлори пробіотиками включають:

- пригнічення росту патогенної мікрофлори шляхом продукції антимікробних

субстанцій;

- конкуренцію з ними за рецептори адгезії та харчових речовин;

- активацію імунокомпетентних клітин;

- стимуляцию росту індігенної мікрофлори шляхом продукції вітамінів та

інших стимулюючих факторів росту, нормалізації рН і нейтралізації токсинів;

- зміну мікробного метаболизму за допомогою підвищення або зниження

активності ферментів.

На сьогодні виділяють декілька поколінь пробіотиків, що відрізняються

за складом, кількістю штамів і концентрацією мікробних клітин. Аналіз

публікацій дає змогу впевнено стверджувати, що успіх терапії дисбіозу

кишечнику в дітей переважно визначається комплексним підходом до цієї

проблеми з урахуванням індивідуальних особливостей організму дитини і, що

60

надзвичайно важливо, клінічної картини, стадії і характеру перебігу основного

захворювання [4, 46].

В комплекс базисної терапії при захворюваннях кишечника включається

ентеросорбція. В даний час існує широкий вибір сорбентів: гранульовані,

волокнисті, порошкоподібні [122, 173]. Обгрунтуванням застосування

ентеросорбетнів є те, що в умовах порушень мікробіоти при запальних

захворюваннях кишечника підвищується інтестинальна проникність і зростає

рівень бактеріальної транслокації, збільшується ризик розвитку синдрому

ендогенної інтоксикації. Ендотоксикоз стає основним механізмом, який

підтримує метаболічні порушення в організмі. За допомогою ентеросорбції

відбувається вилучення, фіксація і виведення з ШКТ токсинів, продуктів

обміну, жовчних кислот, медіаторів запалення, умовно-патогенних

мікроорганізмів і вірусів.

Ентеросорбція реалізується шляхом введення в травний тракт речовин,

що володіють адсорбційною активністю, з метою трансформації компонентів

внутрішнього середовища організму, що веде до певних функціональних

перетворень, і в кінцевому підсумку до відновлення загальної реактивності

організму [113, 173]. Лікувальний ефект сорбентів зумовлений їх фізико-

хімічними властивостями, здатністю зв'язувати і виводити з організму токсичні

продукти.

На фармацевтичному ринку України існують сорбенти різних поколінь і

поряд з відомими препаратами (смекта, каопектат, аттапульгіт, ентеросгель) в

останні роки застосовуються нові препарати (силікс і атоксил) з великою

площею активної поверхні абсорбції.

Завдяки широкому спектру дії найбільш ефективним ентеросорбентом у

дітей раннього віку є Smectitum dioctaedricum (Смекта). Дослідження показали,

що у зв'язку з високою плинністю, здатністю до ефективного огортання, які

зумовлені особливостями структури сорбента, смектит володіє прямою

селективною антибактеріальною активністю щодо умовно-патогенних

мікроорганізмів. При цьому препарат не чинить негативного впливу на склад

61

нормальної мікрофлори товстої кишки [174]. Він здатен фіксувати на собі і

виводити мікроорганізми, ротавіруси, їх токсини і метаболіти, які викликають

найбільш важкі ушкодження кишкового слизового бар'єру, а також жовчні

кислоти, кишкові гази, неперетравлені вуглеводи. Смекта, володіючи високою

біологічною активністю, проникає в слизовий муциновий прошарок

кишечника, взаємодіє з глікокаліксом, утворюючи міцні зв'язки з

глікопротеїнами, при цьому сприяє підвищенню захисних властивостей

преепітелільного слизового бар’єру [139]. Завдяки можливості посилювати

захисні функції кишкового слизового бар'єру діоктаедріческій смектит

вважають цитомукопротектором поверхневого типу.

При захворюваннях кишечника у дітей раннього віку застосовується

імунотерапія, яка представлена як засобами неспецифічного захисту

(метилурацил, нуклеїнат натрію, лізоцим), так і специфічними

імуномодуляторами [181].

Ферментотерапія в комплексі з дієтотерапією спрямована на корекцію

вторинних порушень процесу травлення [147]. Вид і дози ферментів

підбираються залежно від переваження певних порушень

внутрішньокишкового травлення під контролем клінічних проявів та даних

копрограми. Перевагу віддають мікросферичним і мікротаблетованим формам.

Істотна роль в етіопатогенетичному лікуванні дітей з функціональними та

запальними захворюваннями кишечника надається селективній деконтамінації

патогенної та умовно-патогенної мікрофлори кишечника за допомогою

антибактеріальних або кишкових антисептиків широкого спектру дії (інтетрікс,

ніфуроксазид), пробіотичних препаратів, які містять культури бактерій

представників роду Bacillus (бактисуптіл,біоспорин), Saccharomyces boulardii

(ентерол), препаратів, які містять фільтрат культуральної рідини B. Subtilis

(бактістатин) та інші.

При вираженій контамінації мікробною флорою, а також у періоді

загострення запального процесу у кишечнику у поєднанні з вираженими

явищами кишкового дисбіозу використовуються антибактеріальні препарати,

62

частіше системні антибіотики, які відносяться до цефалоспоринів ІІІ-ІV

поколінь, макролідів II покоління. Однак при їх призначенні слід мати на увазі

можливі побічні реакції (у 3-4% хворих), обумовлені токсичною дією на

тканини. Це визначає необхідність ретельного контролю лікування з

урахуванням фармакокінетики препаратів.

Але є думка, що проведення антибактеріальної терапії при запальних

захворюваннях кишечника, спричинених умовно-патогенними бактеріями, у

дітей раннього віку не є обов'язковим і повинно бути виваженим та

виправданим у кожному конкретному випадку [2].

Одним із методів деконтамінації кишечнику є фаготерапія, яка є

нетоксичною, зазвичай не супроводжується виникненням побічних реакцій і не

пригнічує нормальну мікрофлору кишечнику. Практично всі фаги активні

відносно різних видів і сероварів одного збудника (полівалентні) або містять

фаги до декількох збудників (комбіновані), що забезпечує отримання

лікувального ефекту у разі мікробних асоціацій. Частіше використовують

поетапне проведення фаготерапії, часто поєднуючи різні шляхи введення.

Основним шляхом їх введення є оральний, але найефективнішою визнана

комбінація орального з ректальним. Бактеріофаги не рекомендується

призначати в період вираженої інтоксикації, оскілки під час лізису

мікроорганізмів вивільнюється велика кількість токсинів, що посилює прояви

інтоксикації [25].

Таким чином, насьогодні педіатрична наука має великий досвід

лікування захворювань ШКТ у дітей раннього віку, існує значний арсенал

препаратів, які застосовуються в лікуванні як функціональних, так і запальних

захворювань кишечника. Незважаючи на це, рівень цих захворювань зростає,

підвищилась частота формування хронічних запальних захворювань

кишечника. Тому необхідним є пошук нових підходів до патогенетичного

лікування захворювань кишечника у дітей перших років життя. Останнім часом

значна увага в комплексній терапії захворювань кишечника приділяється

функціональному харчуванню. Це відносно нова концепція, основою якої є

63

оптимізація мікробної екології травного тракту, покращення умов

функціонування слизової кишечника за допомогою включення в щоденний

раціон дітей продуктів природного походження, що містять живі біфідобактерії

і лактобацили, біфідогенні фактори, омега-3 ДЛ ПНЖК та продукти, які

підвищують енергетичні можливості клітинних структур.

1.5 Функціональне харчування як перспективний напрямок

профілактики та лікування захворювань кишечника у дітей раннього віку.

Загально визнано, що найбільш важливим періодом життя дитини є її

перші роки, а оптимальне та збалансоване харчування в цей період забезпечує

повноцінне зростання і розвиток дітей та є основним фактором становлення

здоров'я в наступні періоди життя.

В той же час численні дослідження [3, 26, 65] переконливо показують, що

в останнє століття відбулися суттєві зміни в якості харчування сучасної

людини, до яких відносяться:

- різке збільшення споживання рафінованих продуктів харчування;

- зміни складу та співвідношення у харчуванні компонентів їжі, які

приймають участь в забезпеченні організму пластичними та

регуляторними речовинами;

- розвиток дефіциту тих чи інших важливих харчових сполук, якому сприяє

виснаження ґрунтів;

- використання термічної обробки харчових продуктів та високих

гігієнічних вимог до приготування їжі;

- вплив антимікробних препаратів, консервантів, ксенобіотиків які

надходять до організму людини з продуктами харчування, і таке інше.

Недостатнє надходження багатьох мікронутрієнтів, яке спостерігається в

раціонах харчування, безпосередньо впливає на стан здоров’я та розвиток дітей

[26, 116].

64

У дітей раннього віку є особливості розвитку, при якому дефіцит

мікронутрієнтів як в пренатальному періоді, так і в перші місяці життя

залежить від особливостей харчування жінки. Дефіцитне харчування вагітної

сприяє зниженню накопичення плодом депо важливих ессенціальних

нутрієнтів, які необхідні після народження, а грудне молоко, якість якого

залежить від раціону харчування матері, може підтримувати недостатність цих

нутрієнтів після народження дитини [105].

Незважаючи на досягнуті в останні роки успіхи у підвищенні рівня

природного вигодовування, значна частина дитячого населення отримує грудне

молоко тільки в перші місяці життя, лише невелика частина дітей

вигодовується до 12 місяців. Після 1-го року діти переходять на «тверду» їжу,

такий перехід часто не співпадає з фізіологічними можливостям засвоєння

харчових нутрієнтів, а також потреб зростаючого організму дитини [44, 134].

Згідно з концепцією метаболічного програмування, оптимальне харчове

забезпечення як внутрішньоутробно, так і у ранньому віці суттєво впливає на

фізичний розвиток та зростання дитини, розвиток та тяжкість перебігу

захворювань, має вирішальний вплив на тривалість життя та активну діяльність

людини. Тому на сучасному етапі важливим є корекція раціонів харчування,

яка передбачає зменшення або ліквідацію дефіциту ессенціальних

мікронутрієнтів.

Важливим досягненням останніх років у цьому напрямку є розробка та

поступове втілення концепції «функціональне харчування», визначення якого

запропоновано японськими вченими в 1989 році [149, 195].

Функціональне харчування – використання препаратів, біологічно

активних додатків до їжі та продуктів харчування, які забезпечують організм не

стільки енергетичним і пластичним матеріалом, скільки контролюють та

модулюють певні фізіологічні та біохімічні функції, реакції поведінки,

сприяють підтримці здоров’я, знижують ризик виникнення захворювань та

прискорюють процес видужання [22, 217].

65

Визнано, що первинним механізмом позитивного ефекту продуктів

функціонального харчування на організм, його тканини, системи, органи та їх

функції є оптимізація мікроекологічного статусу шлунково-кишкового траку. А

зміни всіх інших фізіологічних функцій та біохімічних реакцій організму є

вторинним ефектом реакцій, які здійснюються у відповідь на дію активного

компоненту продуктів функціонального харчування [248].

До основних категорій продуктів функціонального харчування

відносяться вітаміни та провітаміни, омега-3 довголанцюгові поліненасичені

жирні кислоти (ДЛ ПНЖК), мінеральні речовини та мікроелементи, деякі

амінокислоти, пробіотики, полі-, олігосахариди та харчові волокна [247].

Значного розвитку сьогодні набули такі напрямки функціонального харчування

як збагачення продуктів харчування про-, пребіотиками та омега-3 ДЛ ПНЖК,

особливо це важливо у ранньому дитячому віці.

Пробіотики - категорія продуктів функціонального харчування на основі

мікроорганізмів, які забезпечують позитивні ефекти на фізіологічні та імунні

реакції організму людини через оптимізацію мікробної екології [124, 142].

За останні роки розроблена значна кількість пробіотичних препаратів, які

використовуються як біологічно активні добавки або продукти

функціонального харчування для профілактики та лікування захворювань з

порушеннями нормальної мікрофлори шлунково-кишкового тракту [332].

Різниця між ними полягає в тому, що концентрація діючої речовини в

препаратах та біологічно активних додатках значно перевищує фізіологічні,

тому вони зазвичай призначаються протягом певного часу. В продуктах

функціонального харчування концентрації пробіотиків близькі до

фізіологічних, тому такі продукти можуть застосовуватись невизначено довго.

Вважають, що харчовий продукт може бути віднесений до розряду продуктів

функціонального харчування, якщо вміст у ньому певного функціонального

інгредієнта становить не менше 30% добової потреби в цьому нутрієнті[237].

Найбільш часто для виготовлення пробіотиків на основі живих

мікроорганізмів використовують такі види мікроорганізмів: Bacillus subtilis,

66

Bifidobacterium adolescentis, В. bifidum, В. breve, B. infantis, B. longum,

Enterococcus faecalis, E. faecium, Eschcrichia coli, Lactobacillus acidophilus. L.

casei, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, L. helveticus, L. fermentum, L. lactis, L.

rhamnosus, L. salivarius, L. plantarum, Lactococcus, Leuconostoc, Pediococcus,

Propionibacterium acnes. Saccharomyces boulardii, Streptococcus cremoris, S.

lactis, S. salivarius subsp. thermophilus, Clostridium butiricum [140, 190],

У залежності від природи складових компонентів і форми використання,

виділяють такі основні групи препаратів, біологічно активних добавок і

продуктів функціонального харчування на основі мікроорганізмів [97]:

- Пробіотики, що містять живі мікроорганізми (монокультури або їх

комплекси);

- Пробіотики, що містять структурні компоненти мікроорганізмів -

представників нормальної мікрофлори або їх метаболіти;

- Пробіотики мікробного або іншого походження, що стимулюють зростання

і активність біфідобактерій і лактобацил - представників нормальної

мікрофлори;

- Пробіотики, що представляють собою комплекс живих мікроорганізмів, їх

структурних компонентів і метаболітів у різних поєднаннях і з'єднань, що

стимулюють ріст представників нормальної мікрофлори

- Пробіотики на основі генно - інженерних штамів мікроорганізмів, їх

структурних компонентів і метаболітів із заданими характеристиками

- Продукти функціонального харчування на основі живих мікроорганізмів, їх

метаболітів, інших сполук мікробного, рослинного або тваринного

походження, що здатні підтримувати і відновлювати здоров'я через корекцію

мікробної екології організму хазяїна.

До клінічно значимих ефектів пробіотиків відносять пригнічення росту

потенційно шкідливих мікроорганізмів в результаті продукції антимікробних

субстанцій, конкуренція з ними за рецептори адгезії та харчових речовин,

активізація імунно-компетентних клітин та стимуляція імунітету; стимуляція

росту представників індигенної флори за рахунок продукції вітамінів та інших

67

стимулюючих факторів; становлення та оптимізація функціонування

біологічної захисної плівки слизового прошарку ШКТ; вплив компонентів

мікробних клітин або їх метаболітів на ферментативні та інші клітинні реакції

органів і тканин організму. [364, 377].

Таким чином, пробіотичну мікрофлору можна розцінювати як

біокаталізатор багатьох життєво важливих процесів в організмі людини, які

здійснюються через вплив на функцію кишечника.

Пробіотики знайшли своє раціональне застосування як такі, що

стимулюють механізми імунобіологічної реактивності, використовуються в

монотерапії або комплексній терапії низки інфекційних і соматичних

захворювань, які супроводжуються мікроекологічними порушеннями.

Виключне значення пробіотики мають при використанні в профілактиці

первинних мікроєкологічних порушень у новонароджених та дітей раннього

віку, для попередження негативних ефектів антибактеріальної терапії, для

попередження дисбактеріозів та асоційованих з ними захворювань,

попередження рецидивів багатьох захворювань [129, 208, 376].

Пробіотики позитивно впливають як на організм у цілому, так і на окремі

органи та системи, є безпечними для організму, не мають негативних

вторинних ефектів [124, 198].

Крім пробіотиків, все більш широке поширення знаходять харчові

речовини, дія яких спрямована на регуляцію фізіологічних функцій та

біохімічних реакцій макроорганізму, харчові нутрієнти, які створюють

оптимальні умови для життєдіяльності нормальної мікрофлори шлунково-

кишкового тракту, мають біфідогенні властивості. До цієї групи відносяться

харчові волокна та їх компоненти, як тваринного, так і рослинного походження

(неперетравлювані вуглеводи, полі-, олігосахариди, серед яких галакто- і

фруктоолігосахариди та інші) [123, 148, 242].

Ці нутрієнти використовуються як самостійно, так і входять до складу

продуктів функціонального харчування, інколи в комплексі з різними

категоріями пробіотиків, що забезпечує синбіотичні властивості молочних

68

сумішей, які наближаються до властивостей грудного молока. Це сприяє

формуванню нормальної кишкової мікрофлори у дітей раннього віку і,

відповідно, повноцінного захисного бар’єру слизової оболонки кишечника, а

також модуляції захисних механізмів організму [153, 244].

В теперішній час все більше даних свідчать про те, що в раціонах

харчування сучасної людини відзначається дефіцит харчових волокон у всіх

вікових групах [382].

Цінність неперетравлюваних вуглеводів, які раніше розглядалися як

«непотрібний баласт» їжі, визначається тим, що вони вкрай необхідні для

життєдіяльності нормального мікробіоценозу кишечника, його мікробного

метаболізму. Не підлягаючи гідролізу власними ферментними системами і не

всмоктуючись у тонкій кишці, неперетравлювані вуглеводи надходять в нижні

відділи шлунково-кишкового тракту, де утилізуються мікрофлорою [148, 264].

Харчовим волокнам притаманні численні фізіологічні ефекти, що

визначає їхнє значення для нормального функціонування організму:

- вибірково стимулюють ріст і метаболізм мікроорганізмів, що мешкають в

товстій кишці, забезпечуючи нормальний склад кишкового

мікробіоценозу;

- утримують воду, впливаючи тим самим на осмотичний тиск у порожнині

шлунково-кишкового тракту, електролітний склад кишкового вмісту і

масу фекалій, збільшуючи їх обсяг і вагу, стимулюючи моторику

шлунково-кишкового тракту;

- мають високу адсорбційну здатність, чим пояснюється їх детоксикаційна

дія;

- є важливими регуляторами складу кишкової мікрофлори;

- забезпечують товстий кишечник енергетичним і пластичним матеріалом;

- беруть участь у метаболічних процесах слизової товстого кишечника за

рахунок утворення коротколанцюгових жирних кислот [42, 221].

Таким чином, неперетравлювані вуглеводи створюють оптимальні умови

для нормального функціонування епітеліоцитів, сприяють активізації росту і

69

життєдіяльності власної корисної мікрофлори, забезпечують фізіологічні

процеси в товстій кишці і її нормальну моторику. Крім того, вони є необхідним

структурним матеріалом для створення захисного муцинового прошарку

слизової кишечнику, від стану якої залежить ефективність адгезії і активна

життєдіяльність сімбіонтної мікрофлори.

У ранньому віці найважливішим джерелом компонентів харчової

клітковини є грудне молоко. Однією з важливих особливостей грудного молока

є те, що воно має виражені біфідогенні властивості. Це забезпечується за

рахунок присутності олігосахаридів, зокрема галактоолігосахаридів, які

виявляються виключно в жіночому молоці. Кількість олігосахаридів у зрілому

жіночому молоці становить 10 -12 г / л, ще більше в молозиві - 20-22 г / л. Це

другий за рівнем змісту вуглевод в жіночому молоці після лактози і становить

16 – 32 % від від загального її змісту. Слід зазначити, що в коров'ячому молоці

олігосахариди присутні в дуже малих концентраціях [109, 298].

Перехід на штучне вигодовування різко обриває формування

фізіологічного бар'єру кишечника, порушується його антимікробна,

протиалергенна та імунна захисна функція. Контамінація потенційно-

патогенною і, особливо, патогенною мікробною флорою змінює

мікробіологічний баланс кишечника. Зменшення надходження грудного молока

негативно впливає на середовище в товстому кишечнику, порушується його

нормальне функціонування, тобто, формується преморбідний фон для розвитку

захворювань шлунково-кишкового тракту.

Педіатрична література має вже достатньо переконливих даних щодо

клінічної ефективності адаптованих молочних сумішей з додаванням полі- та

олігосахаридів. Ці дані свідчать про виражений біфідогенний вплив на

мікробіоценоз і моторну функцію кишечника, а також позитивний вплив на

стан здоров'я дітей. Всі ці суміші в першу чергу розраховані для використання

у харчуванні дітей грудного віку, що у силу ряду причин були переведені на

штучне вигодовування [127].

70

Одним із важливих представників полісахаридів, які використовуються як

харчові домішки в молочних сумішах для харчування дітей перших років життя

є інулін. Інулін, який відноситься до фруктозополісахаридів, у великих

кількостях присутній в артишоку, бульбах і коренях жоржин і кульбаб (в

грудному молоці переважно містяться галактоолісахаріди). Джерелом інуліну в

деяких молочних сумішах є корінь цикорію [127, 352].

Інулін також, як і інші полісахариди, не піддається ферментному впливу у

верхніх відділах шлунково-кишкового тракту і в незмінному вигляді досягає

товстого кишечника. Як субстрат анаеробної сахаролітичної мікрофлори,

інулін утилізується біфідо- і лактобактеріями і активно стимулює їх зростання,

тобто має виражені пребіотичні властивлсті. Крім цього, інулін підвищує

всмоктування кальцію і впливає на метаболізм ліпідів [363].

В експериментальній роботі на тваринах показано, що дієта, збагачена

інуліном сприяє збільшенню мікробної маси в товстій кишці, зниженню рН

кишкового вмісту, збільшенню числа лактобактерій та зниженню коліформних

мікроорганізмів [383].

Цікавим є імуномодулюючий ефект інуліну, що було показано як в

експериментальних роботах, так і в клінічних дослідженнях. Механізм цієї дії

пов'язаний як з позитивним впливом на склад кишкової мікроробної флори та

підвищенням її імуномодулюючої ролі, так і з нормалізацією продукції

мікрофлорою коротколанцюгових жирних кислот, які активно беруть участь у

регуляції імунної відповіді [153, 380].

Серед продуктів функціонального харчування звертають увагу ті, що

містять галактоолігосахариди та фруктоолігосахариди. Не дивлячиь на те, що ці

олігосахариди не ідентичні олігосахаридам грудного молока, використання цієї

комбінації пребіотиків в адаптованих молочних сумішах сприяє стабілізації

кишкової мікрофлори, відновленню видового складу біфідобактерій, який

схожий із виявленим у дітей на грудному вигодовуванні [86, 385].

Отже, використання харчових волокон або їх компонентів слід визначити

як найбільш фізіологічний підхід до профілактики розвитку патології

71

шлунково-кишкового тракту, особливо у дітей раннього віку, так і лікуванню

функціональних та запальних захворювань травної та інших систем. Подолання

дефіциту пребіотиків шляхом збагачення раціонів харчування, особливо

дитячого населення, є необхідним фактором формування та підтримки

здоров’я.

В ранньому віці велике значення має достатнє надходження з їжею

ессенціальних мікронутрєнтів, які не синтезуються в організмі людини. До

таких ессенціальних нутрієнтів відносяться довго ланцюгові поліненасичені

жирні кислоти (ДЛ ПНЖК), які відносяться до продуктів функціонального

харчування. В останні роки значна увага приділяється використанню цих

мікронутрієнтів [223].

У сучасний період, погіршення екологічної ситуації навколишнього

середовища, проблеми порушення харчування та їх наслідки для дитячого

організму набувають більшої актуальності. Це у першу чергу стосується

існуючого харчового дисбалансу багатьох ессенціальних мікронутрієнтів,

зокрема, продуктів ліпідного походження, до яких в першу чергу відносять

довголанцюгові поліненасичені жирні кислоти (ДЛ ПНЖК). Вивчення

біологічної ролі цих жирних кислот є новим напрямком наукових досліджень в

останні роки [169, 310].

Відомо, що на сьогодні в раціонах харчування населення, яка проживає на

континентальній частині, відмічається дисбаланс омега-6 та омега-3 ПНЖК,

співвідношення яких складає 25-50 до 1, у той час як рекомендації комісії

Codex Alimentarius, Європейського товариства педіатрії, гастроентерології і

харчування и питания (ESPGAN) та директиви країн Європейського Союзу

1991 и 1996 рекомендують споживання цих кислот у співвідношенні 5-10 до 1

[374, 219].

Омега-3 ПНЖК, які вкрай необхідні для розвитку дитячого організму є

структурними компонентами біологічних мембран клітин, які безпосередньо

впливають на плинність ліпідного прошарку та проникність мембран,

активність ферментів, які зв’язані з мембранами, функціонування мембранних

72

рецепторів та розпізнавання антигенів, електрофізіологічні властивості

мембран клітин.

Відомо, що активний розвиток мозку немовляти починається в III

триместрі вагітності і зберігається перші 3 роки життя дитини. У цей період

активно протікають процеси миелінізації нервових волокон. Найважливішим

структурним компонентом клітинних мембран мозку і сітківки є

докозагексаєнова кислота, сімейства омега-3 ДЦ ПНЖК [43, 295].

Дефіцит докозагексаєнової кислоти порушує функціональний стан

клітин, змінює їх фізіологічні властивості і роботу синапсів. Затримка процесів

миелінізації нервової тканини у дітей раннього віку веде до негативних

наслідків розвитку нервової системи, зору, імунної реактивності, є причиною

формування вегетативно-вісцеральних дисфункцій, які ведуть до порушення

вегетативної нервової регуляції шлунково-кишкового тракту з розвитком

функціональних порушень [82, 252] .

Достатній вміст омега-3 ДЛПНЖК, основними представниками яких є

альфа-ліноленова, ейкозапентаєнова та докозагексаєнова кислоти, в мембранах

ентероцитів та імунокомпетентних клітин кишечника створює сприятливі

умови для їх функціонування, позитивно впливає на всі мембранні структури, в

тому числі сигнальні рецептори [165, 240].

В реалізації імунних механізмів на рівні шлунково-кишкового тракту

приймають участь нормальна мікрофлора та лімфоїдна тканина, асоційована із

слизовою оболонкою кишечника. Важливу роль відіграють такі імунні фактори,

як цитокіни, які здійснюють функцію міжклітинного взаємозв’язку.

Відомо, що в реакціях перекісного окислення з ДЛПНЖК утворюються

біологічно активні метаболіти ейкозаноїди, які в свою чергу індукують синтез

лейкотриєнів через різні механізми (зміни структури клітинних мембран,

клітинні сигнальні системи та експресію генів, відповідних на індукцію

цитокінів). З арахідоновї кислоти (омега-6 ДЛПНЖК) синтезуються так звані

«прозапальні» метаболіти, тоді як переважно ейкозапентаєнова кислота (омега-

73

3 ДЛ ПНЖК) є джерелом ейкозаноїдів, які мають менш агресивні прозапальні

властивості [41, 201].

Синтез омега-3 та омега-6 ДЛ ПНЖК з їх попередників (альфа-

ліноленової і лінолевої кислоти) відбувається з використанням тієї ж самої

ферментної ланки, тому переважне надходження омега-6 ДЛ ПНЖК пригнічує

синтез омега-3 ДЛ ПНЖК. Це стосується як докозагексаєнової, так і

ейкозапетаєнової кислоти. З зв’язку з цим, оптимальне співвідношення омега-6

і омега-3 пнжк в раціонах харчування вкрай необхідно для підтримки балансу

імунних процесів в організмі [219].

Дефіцит омега-3 ДЛ ПНЖК в організмі дитини в першу чергу впливає на

зниження функціональної активності мембран клітин, у тому числі

епітеліоцитів та імунних клітин кишечника. Зважаючи на те, що більшість

рецепторів імунної системи знаходиться в мембранах епітеліальних клітин

кишечника, їх функціонування залежить від стану ліпідного прошарку

мембран, а порушення функції мембран веде до зниження експресії основних

рецепторів місцевого імунітету [201].

З іншого боку, порушення структури мембран клітин та їх компонентів

знижує енергетичний обмін та метаболічні процеси. В цих умовах порушується

синтез деяких важливих речовин, зокрема відмічається недостатній синтез

муцинів, які є необхідним структурним матеріалом для слизової ШКТ. Від

особливостей формування захисного муцинового прошарку залежить

ефективність адгезії і активна життєдіяльність симбіонтної мікрофлори [201].

Наукові дані свідчать, що при недостатньому надходженні до організму

омега-3 ДЛ ПНЖК значно зростає ризик розвитку захворювань шлінково-

кишкового тракту, зокрема, підвищується рівень захворюваності

функціональними та запальними захворюваннями кишечника. [199, 200 ].

Останнім часом відзначається тенденція до створення адаптованих

молочних продуктів дитячого харчування, склад яких збагачується продуктами

функціонального харчування. Вони також забезпечують значну частину потреб

у важливих харчових ессенціальних речовинах.

74

Оптимізація жирнокислотного складу адаптованих молочних сумішей

досягається заміною молочного жиру коров'ячого молока рослинними оліями.

Рослинні олії містять есенціальні жирні кислоти - олеїнову (сімейство омега-6

ДЛ ПНЖК) і альфа-ліноленову (сімейство омега-3 ПНЖК), які не синтезуються

в організмі людини і повинні надходити їжею. Крім того, вони є

попередниками ДЛ ПНЖК, зокрема, альфа-ліноленова кислоти є попередником

докозагексаєнової та ейкозапентаєнової кислот. Коров'яче молоко практично не

містить ДЛ ПНЖК [49,58].

Співвідношення омега-6 до омега-3 ПНЖК у цих сумішах оптимізовано,

при цьому забезпечується максимальне наближення до грудного молока за

рахунок лінолевої і альфа-ліноленової кислот. Так як рослинні олії не містять

докозагексаєнової та ейкозапентаєнової кислот, останні роки жирнокислотний

склад сучасних молочних сумішей додатково збагачується цими жирними

кислотами [112].

До продуктів функціонального харчування, які поліпшують обмін жирних

кислот на рівні мембран клітини та сприяють підвищенню енергетичних

можливостей клітинних структур, належить L-карнітин. У дітей раннього віку

ендогенний синтез L-карнітину практично не здійснюється, тому його дефіцит

швидко розвивається в умовах недостатнього надходження та при різних

патологічних порушеннях стану здоров'я. Зокрема підвищення проявів

недиференційованої дисплазії сполучної тканини, яке спостерігається

останніми роками, значною мірою пов'язано з недостатньою кількістю L-

карнітину в організмі, особливо у дітей на штучному вигодовуванні. Тому

важливим є достатнє забезпечення L-карнітином організму дитини на всіх

етапах її розвитку [117, 365]. Підвищення енергетичного потенціалу

епітеліоцитів, яке відбувається при застосуванні L-карнітину, сприяє більш

ефективному їх функціонуванню, в тому числі й продукції муцинових

глікопротеїнів слизового бар'єру кишечнику.

Враховуючи наведені дані, дітям раннього віку патогенетично

обґрунтованим є введення продуктів функціонального харчування. При їх

75

комплексному застосуванні підвищується ефективність позитивного впливу їжі

на організм, при цьому вони відіграють вагому роль в процесах формування

імунної системи у цьому віці.

Основними механізмами дії продуктів функціонального харчування є

відновлення та підтримка оптимального складу мікрофлори та цілісності

епітеліального бар’єру кишечника, на якому відбувається більшість імунних

реакцій; створення оптимальних умов для функціонування імунокомпетентних

клітин, асоційованих із слизовою оболонкою кишечника; регуляція функцій

антиген-презентуючих клітин шляхом зниження їх надмірної активації,

забезпечення готовності імунної системи до адекватної відповіді; пригнічення

прозапальної спрямованості імунних реакцій в процесі хвороби; формування

імунологічної толерантності. В цих умовах відбувається повноцінне

становлення як місцевого, так загального імунітету у дітей раннього віку.

Оптимізація раціонів харчування за рахунок наявності в їх складі

фізіологічно функціональних харчових інгредієнтів буде сприяти підтримці та

поліпшенню здоров’я, зниженню ризику виникнення багатьох захворювань та

патологічних станів у дітей.

Таким чином, підсумовуючи дані, наведені в огляді літератури, слід

підкреслити, що сьогодні зібрано чималий матеріал, який дає змогу робити

висновки щодо головних етіопатогенетичних механізмів захворювань ШКТ у

дітей раннього віку. Разом з тим, до теперішнього часу не приділялося

достатньої уваги вивченню ролі преепітеліального слизового бар’єру в

формуванні патології кишечника та його взаємодії з імунними механізмами

захисту слизової кишечника та індигенною мікрофлорою. Проведення

досліджень в цьому напрямку буде сприяти уточненню механізмів розвитку

функціональних та запальних захворювань кишечника та дасть можливість

розробки та обґрунтування ефективних засобів профілактики і лікування цієї

патології у дітей раннього віку.

Залишається мало вивченими особливості експресії інтерлейкінів у дітей

раннього віку. Подальші дослідження повинні бути направлені на з’ясування

76

роль цитокінів в формуванні патології кишечника, чи є цитокінова відповідь

первинною ланкою в патогенезі захворювань кишечника чи експресія цитокінів

є вторинною в результаті відповіді інативної імунної системи з розвитком

наступних клінічних проявів. Також необхідні дослідження цитокіновго

профілю при функціональних захворюваннях, які часто співпадають з

порушеннями мікробного пейзажу, та їх зв’язок з формуванням хронічного

процесу.

Незважаючи на багатий арсенал існуючих методів і засобів лікування як

функціональних, так і запальних захворювань кишечника, їх не можна назвати

радикальними. Методи лікування цих захворювань є ще недостатньо

ефективнмии як в плані запобігання рецидиів, так і для перешкоджання

формування більш тяжких форм захворювання у дітей раннього віку.

Залишається нез’ясованим, яку роль грають функціональні порушення у

розвитку органічної патології кишечника. Тому необхідно вичення стану

кишкового мікробіоценозу, особливостей структури слизового

преепітеліального бар’єру та місцевого імунітету при функціональному закрепі

і функціональній діареї у співставленні із змінами кишкового середовища та

слизової у дітей раннього віку при хронічній патології кишечника.

Перспективним є розробка методів неспецифічної стимуляції імунної

системи кишечника за допомогою продуктів функціонального харчування, які

мають імуномодулюючі властивості та посилюють протизапальний потенціал

кишечника, для лікування і профілактики функціональних та хронічних

запальних захворюваннях кишечника.

Огляд доступних літературних джерел свідчить про невелику кількісь

даних щодо комплексного використання продуктів функціонального

харчування, зокрема, пробіотичних препаратів, пребіотиків, омега-3

довголанцюгоих поліненасичених жирних кислот та препаратів, які

підвищують енергетичні можливості інтестінальних епітеліоцитів. Немає

опублікованих даних відносно тривалого клінічного впливу використання

77

продуктів функціонального харчування при функціональних та хронічних

запальних захворюваннях кишечника.

Для підвищення ефективності профілактики та лікування як ФЗК, так і

запальних захворювань кишечника у дітей раннього віку подальші дослідження

мають базуватися на принципах безпеки, а лікувально-профілактичні заходи

мають впливати на основні патогенетичні механізми формування кишкової

патології.

Розробка основних принципів профілактичних заходів та комплексу

аліментарно-медикаментозної корекції лікування хронічного неспецифічного

невиразкового коліту, функціонального закрепу та функціональної діареї з

використанням продуктів функціонального харчування, лікарських засобів та

дієтотерапії дозволить підвищити ефективність профілактики та терапії

функціональних та хронічних запальних захворювань кишечника, зменшити

частоту їх рецидивів у дітей раннього віку та формування цієї патології у дітей

більш старших вікових

Все вищенаведене визначило науковий напрямок даної дисертації.

78

РОЗДІЛ 2

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Робота виконана у відділенні проблем харчування та соматичних

захворювань дітей раннього віку (керівник – доктор мед. наук, професор

Шадрін О. Г.), лабораторії імунології (керівник – доктор мед. наук, проф.

Чернишов В. П.), лабораторії біохімії (керівник – канд. біохім. наук Тищенко

В. К.), лабораторії бактеріології (керівник – канд. біол. наук Лісяна Т. О.) ДУ

«Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМНУ» (директор – академік

АМН України Антипкін Ю.Г.), лабораторії біохімії та патофізіології інституту

проблем патології національного медичного університету ім.. О.О.Богомольця

(керівник – професор Середа П.І.)

Для виконання поставлених задач обстежено 374 дітей віком від 9

місяців до трьох років життя, з них 146 дітей з хронічним неспецифічним

невиразковим колітом, 134 дітей з функціональним закрепом, 64 дітей хворих із

функціональною діареєю. Контрольну групу склали 30 практично здорових

дітей аналогічної вікової групи.

Всім хворим, що знаходились під спостереженням, проводилось

стандартне клініко-анамнестичне та параклінічне обстеження. Для аналізу

факторів ризику та прогнозування ризику виникнення захворювань, стану

здоров’я, клінічної оцінки та даних параклінічного обстеження

використовувалася анкета, яка була розроблена у відповідності до мети та

завдань дослідження.

Ретроспективні дослідження для виявлення характеру антенатального та

постнатального забезпечення дітей омега-3 ДЛ ПНЖК на їх фізичний розвиток

та захворюваність, в тому числі ШКТ, було проведено в дитячих лікувально-

профілактичних закладах м. Києва методом анкетування 250 матерів, діти яких

досягли віку одного року життя. Анкета для опитування матерів включала

наступні розділи: акушерський анамнез та харчування матерів, характер

вигодовування, показники фізичного розвитку, захворюваність дітей.

79

Розподілення проводилось наступним чином: до 1-ї групи увійшли 100 дітей,

матері яких споживали омега-3 ДЛ ПНЖК в період вагітності та лактації, 2-а

група (150 дітей) була групою порівняння.

Для встановлення діагнозів ФЗ та ФД в роботі використано Римські

критерії III [227].

Згідно з Римськими критеріями діагноз «функціональний закреп»

встановлюється за наявності, як мінімум, двох ознак протягом 1 місяця:

1. Подовження інтервалів між актами дефекації (більш, ніж 36 годин)

2. Принаймі один епізод на тиждень нетримання калу після набуття

навичок туалету.

3. Наявність епізодів затримки дефекації.

4. Наявність великої кількості калових мас у прямій кишці.

5. Випорожнення великими за діаметром каловими масами, які можуть

заважати акту дефекації.

Відповідно до Римських критеріїв, діагностичними критеріями функціональної

діареї є:

1. Щоденна безболісна дефекація з розрідженим або кашоподібним

стільцем, який повторюється більше трьох разів на добу, більше чотирьох

тижнів.

2. Маніфестація симптомів у віці від 6 місяців до 3 років життя.

3. Дефекація упродовж дня, коли дитина не спить.

4. Нормальний психо-фізичний розвиток дитини за умови достатньої

калорійності раціону харчування.

Для встановлення діагнозу хронічний неспецифічний невиразковий коліт

використовували класифікацію згідно наказу МОЗ України № 59 від 29.01.2013

року «Про затвердження уніфікованих клінічних протоколів медичної

допомоги дітям із захворюваннями органів травлення» [102].

Загальноклінічне обстеження включало оцінку фізичного та соматичного

статусу (маса тіла, зріст, сон, апетит), стан шкіри та слизових оболонок,

кісткової системи, внутрішніх органів, загальноклінічних аналізів крові і сечі,

80

характеру та частоти випорожнень, даних копрологічних досліджень. Всім

хворим, що знаходились під спостереженням, проводилось стандартне клініко-

анамнестичне та параклінічне обстеження.

Фізичний розвиток дітей оцінювали згідно наказу МОЗ України №149

від 20.03.2008 р. «Про затвердження Клінічного протоколу медичного догляду

за здоровою дитиною віком до 3 років [121]. Використовували

антропометричний метод із застосуванням центильних таблиць, в яких наведені

дані про розподіл показників маси і довжини тіла, індексу маси/довжини тіла за

"центильними коридорами" в стандартній популяції.

«Харчовий» статус дітей визначали за допомогою вивчення фактичного

харчування дітей і його відповідності рекомендованим фізіологічним нормам

потреб в основних поживних речовинах та енергії та виявлення клінічних

симптомів дефіциту або надлишку нутрієнтів.

Для верифікації діагнозу дітям поряд з клінічним проводили

лабораторно-інструментальне обстеження, яке включало: клінічний аналіз

крові, сечі, біохімічний аналіз крові, копрологічне дослідження,

бактеріологічне дослідження калу, УЗД органів черевної порожнини.

Ендоскопічне обстеження кишечнику в дітей раннього віку за

показаннями проводили класичним методом ректороманоскопії для виявлення

патології нижніх відділів кишечнику.

Стан слизової оболонки верхніх відділів ПІКТ (стравохід, шлунок,

дванадцятипала кишка) за показаннями вивчали методом

езофагогастродуоденоскопії, за допомогою гастроінтестинальних фіброскопів

фірми „Olympus" (Японія).

Мікробіологічну діагностику проводили за методами та вимогами

наказів: № 535 МОЗ СРСР від 22.04.1985р., №234 МОЗ України від 10.05.2007р.

та № 167 від 05.04.2007р. За допомогою бактеріологічних методів аналізували

кількісний та видовий склад мікрофлори кишечника у дітей. Використовували

розширений спектр селективних бактеріологічних середовищ для виділення

аеробних та анаеробних мікроорганізмів: кров'яний агар, жовтково-сольовий

81

агар, середовища Сабуро та Ендо, тіогликолеве середовище, MRS, Блаурокка,

кров'яно-телуритовий агар. Підраховували кількість мікроорганізмів кожного

виду окремо. Одержані результати перераховували в десяткові логарифми

залежно від кількості мікробних клітин та обробляли методами статистики за

Ст'юдентом.

В роботі використовувалась клініко-мікробіологічна класифікація

дисбіозу кишечнику Куваєвої І.Б. і Ладодо К.С. (1991) [81], Бережного В.В.

[21]:

Для вивчення особливостей патогенетичних механізів ФЗК та ХННК у

хворих дітей, проведились дослідження копрофільтратів та сироватки крові.

Визначення рівнів вищих жирних кислот ліпідів сироватки крові

проводили за газохроматографічним принципом. Екстракцію ліпідів проводили

наступним чином: загальні ліпіди сироватки крові екстрагували 5 мл

хлороформ-метаноловою сумішшю (у співвідношенні 1:2) і витримували

протягом 30 хвилин у холодильнику. Для кращого розподілу фаз додавали 1 мл

дистильованої води. Піпеткою Пастера відбирали хлороформну нижню фазу.

Для повної реакції етап екстракції повторювали двічі. Об'єднані хлороформні

екстракти концентрували випарюванням до об'єму однієї краплі під струменем

газоподібного азоту при 45°С на водяній бані. До сухого осаду ліпідів додавали

5 мл 1% H2S04 у метанолі і переносили в скляну ампулу ємністю 10 мл. Після

запаювання проводили гідроліз і метилювання в термостаті при t-85°C

протягом 20 хвилин. Екстракцію метильованих жирних кислот ліпідів

проводили двічі гексан-ефірною сумішшю (у співвідношенні 1:1) у кількості 5

мл. Для розподілу фаз додавали 1 мл дистильованої води. Піпеткою Пастера

відбирали верхню фазу. Об'єднані екстракти випарювали досуха в потоці азоту

при t-45°C на водяній базі. Сухий осад розчиняли в 40-50 мкл чистого гексану і

вводили у випарювач хроматографа в кількості 5 мкл.

Газохроматографічний аналіз спектру жирних кислот ліпідів здійснювали

на газових хроматографах серії „Цвет-500" в ізотермічному режимі із

полум'яно-іонізуючим детектором за наступних умов: для визначення спектру

82

жирних кислот ліпідів використовували скляну колонку (розміри 3,0 м х0,3 см),

заповненої фазою 5% поліетиленгліколь сукцинату (ПЕГС) на хромотоні N-

AW-HMDS (зернування 0,125-0,160 мм), температура колонки - 180°С,

температура випарювача - 250°С, затрати азоту та водню - 35 мл/хв., затрати

повітря - 200 мл/хв., швидкість діаграмної стрічки - 240 мм/год., чутливість

шкали підсилювача - 10-7 А, об'єм проби, що вводився - 3,0-5,0 мкл, тривалість

аналізу - 20 хвилин.

Кількісну оцінку спектру жирних кислот ліпідів проводили за методом

нормування шляхом вимірювання площі піків метильованих похідних жирних

кислот та визначення їх складу у відсотках (%). Похибка визначення становила

±10,0%.

Оцінка стану слизового бар’єру кишечнику проведена шляхом

визначення концентрації сіалових кислот та їх зв’язаних форм, фукози,

сульфоглікопротеїнів в копрофільтратах. Копрофільтрати (10,0 %) виготовляли

шляхом гомогенізації калу на фізіологічному розчині не пізніше 2-3 годин

після акту дефекації. Отриманий гомогенат центригували 20 хв. (8000 об/хв.) в

холодовій центрифузі К-24, потім фільтрували. В отриманих фільтратах

визначали концентрацію глікопротеїнів.

Концентрацію вільних, білковозв’язаних, глікозв’язаних сіалових кислот

(мкМоль/мг білка) та рівня білка, на 1 мг якого розраховували концентрацію

вищеназваних показників, визначали за методом Я.М. Вахрушева (1998) [31].

Визначення сульфоглікопротеїнів (мкмоль на 1 мг білка) проводили за

методом, розробленим В.В. Меньшиковим (1987) [93], а концентрацію білка

сульфоглікопротеїдів (мкг/мл) за методом O.H. Lowry (1951). Вміст вільної та

загальної фукози (мкмоль в 1 мг білка) визначали за методом П.Н. Шараєва

(1997) [166].

Імунологічний статус дітей оцінювали на підставі визначення

концентрацій інтерлейкінів в сироватці крові ( ІL-6, ІL-8, ІL-10, ІL-4, TNF-а),

83

фактору росту (ITF) в сироватці крові, SIgA в калі за методами

імуноферментного аналізу Enzyme – Immuno – Sorbent - Assay (ELISA) по

рекомендованим протоколам до відповідних тест - систем:

а) інтерлейкіни в сироватці крові – тест-системи Biosource, Netherlands;

б) інтестінальний трефоїловий фактор (ITF) – тест-системи Biovendor,

Check Republic;

в) SIgA в крові – тест-системи ООО «Хема-Медіка», Германія.

Зважаючи на результати досліджень та враховуючи клініко-

патогенетичні особливості ФЗК та ХННК у дітей раннього віку, було

обгрунтовано та розроблено алгоритм аліментарно-медикаментозної корекції

лікування з використанням продуктів функціонального харчування та

лікарських засобів. Для оцінки ефективності лікування хворі рандомізовано

були розподілені на дві групи: основну та групу порівняння. Основна група

дітей з ХННК складалася з 56 хворих, група порівняння включала 58 дітей.

Діти з ФЗК розподілялись наступним чином: основна група дітей з

функціональним закрепом (ФЗ) складалася з 58 хворих, группа порівняння з 50

дітей, відповідно діти з функціональною діареєю (ФД) – з 34 та 30 хворих

дітей.Групи були співставними за структурою визначених у дітей ФЗК та

ХННК (р>0,05).

Всі хворі діти, що приймали участь у дослідженні, отримували базисну

терапію згідно Наказу МОЗ України № 438 від 26.05.2010 «Про затвердження

протоколів діагностики та лікування захворювань органів травлення у дітей».

Діти, віднесені до основної групи, отримували модіфіковану нами комплексну

терапію, яка включала використання аліментарно-медикаментозної корекції.

Дієтична стратегія включала призначення дієтичного харчування з

моменту госпіталізації у відділення. Дітям з ХННК призначалося ентеральне

харчування із застосуванням лікувальних напівелементних сумішей з

поступовим переходом на адаптовані молочні суміші. Дітям з ФЗК

призначались адаптовані молочні суміші. В залежності від тяжкості перебігу та

провідного клінічного прояву захворювання проводилась дієтична корекція.

84

Всі діти основних груп на фоні базисної терапії отримували дієтичну

домішку омега-3 ДЛ ПНЖК (риб’ячий жир), додатково ці діти отримували

симбіотик, до складу якого входить мультипробіотичний комплекс

Lactobacillus casei, Lactobacillus rhamnosus, Streptococcus thermophylus,

Bifidobacterium breve, Lactobacillus acidophylus, Bifidobacterium infantis,

Lactobacillus bulgaricusта та фруктоолігосахарид інулін (пребіотик).

В комплексі аліментарно-медикаментозної корекції використовували

препарат L-карнітину та гепатопротектор урсофальк. На початку лікування

використовували препарат лактази.

Вивчення ефективності аліментарно-медикаментозної корекції при

лікуванні ХННК проводилося на підставі даних загально-клінічних та

лабораторних досліджень, в тому числі біохімічних, бактеріологічних та

імунологічних.

При проведенні оцінки активності ХННК проводився аналіз даних змін

основних клінічних синдромів (інтоксикаційного, больового абдомінального,

диспептичного) та частоти випорожнень в балах. Використовувався загальний

індекс активності ХННК, який розраховувався на підставі суми балів по вище

згаданим критеріям. Сума балів менше 2 відповідала клінічній картині ремісії,

3-5 балів – легка активність, 6-10 – помірна активність, 11-12 – тяжка форма

захворювання. Також застосовували індекс ендоскопічних змін слизової на

підставі критеріїв змін слизової кишечника в бальній системі із розрахунку: 0

балів – нормальний стан слизової, 1 бал – реконвалесценція, 2 бали – легкі

зміни, 3 бали – помірні зміни, 4 бали – значні зміни.

Ефективність застосування удосконаленої терапії при ФЗК оцінювали на

основі динаміки зникнення основних клінічних симптомів захворювання, в

балах, змінами ліпідного профілю в сироватці крові, даних імунологічних

досліджень та показників цитопротекції слизової кишечника. Проводилося

вивчення катамнезу захворювання у хворих ФЗК та ХННК протягом 6-

місячного спостереження. Вірогідність відмінностей результатів ефективності

85

лікування між основною групою та групою порівняння підтверджувався

даними статистичного аналізу.

Дані клінічних та лабораторних досліджень оброблені методами

математичної статистики, що прийняті в бiологiї та медицині [90, 92].

Зв’язок між показниками вивчали шляхом вимірювання кореляції рангів

за допомогою коефіцієнту Спірмана. Вірогідності вiдмiнностей між

порівнюваними показниками визначалися за критеріями (t) Ст’юдента та

методом кутового перетворення Фішера. Цифрові дані оброблялись за

допомогою варіабельної статистики, результати вважались вірогідними при

р<0,05. При значній кількості змінних, що брали участь в аналізі, для

оптимального поділу об’єктів на групи використовували метод покрокового

дискримінантного аналізу. Використовувалися непараметричні методи

(критерій згоди χ2, аналіз відносних ризиків (RR) із довірчими інтервалами (CI).

Статистична обробка проводилася за допомогою пакетів програм Statistica 6 та

Excell SP.

86

РОЗДІЛ 3

КЛІНІКО-ПАРАКЛІНІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ТА ФАКТОРИ

РИЗИКУ РОЗВИТКУ ФУНКЦІОНАЛЬНИХ ТА ОРГАНІЧНИХ

ЗАВОРЮВАНЬ КИШЕЧНИКА У ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ

На сьогоднi все бiльше уваги придiляється стану здоров’я дiтей раннього

вiку. Це зв’язано з тим, що цей вiковий перiод характеризується iнтенсивним

зростанням та розвитком дитини, при цьому механiзми резистентностi та

функцiонування органiв i систем органiзму дитини знаходяться на етапi

формування, коли вплив навiть незначних екзогенних або ендогенних факторiв

може призводити до розвитку значних порушень в органiзмi дитини та

захворювань.

Діагностика захворювань кишечнику у дітей раннього віку представляє

певні труднощі. Це пов’язано з тим, що клінічна симптоматика хронічних та

функціональних захворювань кишечника в цій віковій групі часто

характеризується однаковими симптомами. Тому клінічна картина цих

захворювань заслуговує детального вивчення, особливо це важливо для

проведення диференціальної діагностики у дітей в ранньому віці. Слід

підкреслити, що переважна кількість робіт, які присвячені функціональним та

хронічним захворюванням кишечника у дітей раннього віку, не несуть

достатньої інформації. В педіатричній літературі ці проблеми висвітлюються

лише в окремих роботах.

Відповідно до завдань даної роботи основну увагу в цьому розділі

сконцентровано на визначенні факторів ризику розвитку, клінічних

особливостях, стану гепато-біліарної ситеми та порушень мікрофлори

кишечника при хронічному неспецифічному невиразковому коліті,

функціональному закрепі та функціональній діареї.

87

3.1 Аналіз анте-, пери- та постнатальних факторів ризику розвитку

функціональної та органічної патології кишечника у дітей раннього віку

Формування функціональних та запальних захворювань кишечника, за

даними літератури, частіше пов’язують з негативними факторами

перинатального періоду, змінами в стані здоров’я матері, генетичного

успадкованого здоров’я від батьків хворої дитини. Між тим існує багато інших

факторів, які впливають на стан здоров’я дітей задовго до їх народження і

створюють умови для формування патологічних змін. Це значна група

соціально-біологічних та медико-організаційних факторів, які з різною

інтенсивністю діють на організм дитини як внутрішньоутробно, так і після її

народження [126, 136].

З огляду на вищевказане, ми вважали за необхідне проаналізувати

фактори, які прямо чи побічно впливають на формування захворювань товстого

кишечника або свідчать про їх наявність.

Завданням даного етапу дослідження було вивчення основних значимих

факторів, які впливали на організм дитини в анте-, пери- та постнатальному

періодах та могли б стати причиною розвитку ФЗК та ХННК у дітей раннього

віку.

Для вивчення факторів ризику розвитку та прогнозування захворювань

товстого кишечника ми провели аналіз даних анамнезу, отриманих при

анкетуванні батьків. Нами було проаналізовано анекети 344 дітей раннього

віку, в тому числі 198 анкет дітей з ФЗК (146 дітей з ФЗ і 64 дітей ФД) та 146 -

з ХННК.

В результаті дослідження несприятливих фонових факторів у матерів

виявлено, що від першої вагітності народилося 153 (44,5%) дітей, від другої -

138 (40,1%), від третьої - 53 (15,4 %), всі інші діти народилися від четвертої і

більшої кількості вагітностей. Отже, більшість дітей народилася від першої та

другої вагітності (84,6 %). Достовірної різниці за кількістю пологів у

порівняльних групах не спостерігалося.

88

Дані, наведені в табл. 3.1 свідчать, що у всіх групах дітей була досить

значна кількість анте- і інтранатальних факторів ризику з боку матері, здатних

несприятливо вплинути на організм дитини.

Таблиця 3.1 – Частота анте- та інтранатальних факторів ризику

обстежених дітей, абс.ч. / (%).

Фактори

ризику

Групи дітей, n Контроль

(n=30) ФЗ

(n=134)

ФД

(n=64)

ХННК

(n=146)

Всього

(n=344)

Обтяжений

акушерський

анамнез

37

(24,6)

16

(25,0)

111

(76,0)**

164

(47,7)

7

(23,3)

Екстра-

генітальна

патологія

54

(40,2)*

25

(39,1)*

113

(77,4)**

192

(55,8)*

3

(10,0)

Ускладнення

в період

вагітності

113

(84,3)*

49

(76,6)*

137

(93,8)*

299

(86,9)*

5

(16,7)

Патологія

пологів

80

(59,7)*

42

(65,6)*

122

(83,6)**

244

(70,9)*

8

(26,6)

Кількість на

1 дитину 2,1 2,0 3,6 2,6 0.7

Примітки:

1. * - p<0,05- різниця з показниками дітей контрольної групи.

2. ** - p<0,05- різниця з показниками дітей з ФЗ та ФД

Як видно із таблиці 3.1 обтяжений акушерський анамнез мали 123

(35,8%) матері всіх хворих дітей. Серед антенатальних факторів з найбільшою

частотою зустрічались: запальні гінекологічні процеси, фетоплацентарна

недостатність, самовільні викидні або аборти за медичними показаннями,

лікування безплідності із застосуванням протизапальних та гормональних

препаратів. Серед дітей, хворих на функціональні та запальні захворювання

89

товстого кишечника, у 39% матерів мала місце екстрагенітальна патологія

(піелонефріт, ревматичні захворювання, цукровий діабет, хвороби ШКТ та ін.).

Проте, найбільш питому вагу, на відміну від дітей контрольної групи, склали

різні ускладнення періоду вагітності – 86,9% (гестози першої та другої

половини вагітності, загроза переривання, анемія, гострі респіраторні

захворювання, інфекції сечостатевої системи, тощо), а також патологічні

пологи - 70,9% (слабкість пологової діяльності, пологи шляхом кесаревого

розтину, аномальне положення плоду, обвиття пуповиною та патологія

пуповини. Слід підкреслити, що частота факторів ризику у матерів дітей з з

хронічним колітом була більшою у порівнянні з групою матерів дітей хворих

на функціональні порушення кишечника (p<0,05).

Отже, в структурі інтра- та перинатальних факторів ризику розвитку

захворювань товстого кишечника найбільшу питому вагу склали ускладнення в

період вагітності та патологія пологів. Безперечно, відхилення від нормального

перебігу вагітності та пологів негативно впливають на внутрішньоутробний

розвиток плода та народження здорової дитини, при цьому створюються умови

для формування антенатальної гіпоксії, яка в першу чергу веде до ураження

центральної нервової системи. Поряд з цим внутрішньоутробна гіпоксія також

впливає на інші органи та системи організму дитини, зокрема, на розвиток та

диференціювання клітинних структур ШКТ.

В літературі є повідомлення про негативний вплив ускладненого

перебігу вагітності та пологів, які супроводжуються гострою та/або хронічною

гіпоксією, на функціональний стан епітеліоцитів за рахунок їх ішемічного

ушкодження, що пояснює високу частоту ФЗК у дітей з перинатальними

порушеннями центральної нервової систами [77, 164].

Аналіз перинатальних факторів ризику показав, що обтяжений

акушерський анамнез, екстагенітальні захворювання, ускладнення в період

вагітності та патологія пологів з найбільшою частотою зустрічались у матерів

дітей з ХННК (76,0 %), що вірогідно відрізнялось від частоти зустрічаємості

цих факторів в групах матерів дітей з ФЗК (p<0,05).

90

Серед факторів ризику слід відмітити високу питому вагу хронічних

захворювань органів травлення у батьків, що визначає успадковану схильність

до формування патології ШКТ у дітей раннього віку. Згідно анамнестичних

даних хронічні (холецистит, гастродуоденіт, коліт, панкреатит) та

функціональні (функціональна дисфункція жовчного міхура, СРК, закреп)

захворювання виявлені у 169 (49,1%) матерів. Найбільш часто в родинах

хворих дітей зустрічалися захворювання кишечника (хронічний ентероколіт,

СРК, хронічний закреп) – 59,8 %, хронічний гастрит - 17,1 %, функціональні

розлади жовчого міхура - 23,1 %. Обтяжена спадковість серед захворювань

травного тракту у хворих дітей за лінією батька була меншою, ніж за лінією

матері, і була виявлена у 36.0 %.

Звертає на себе увагу той факт, що екстрагенітальні фактори ризику

спостерігалися майже в 2 рази частіше у матерів дітей хворих на ХННК, ніж у

матерів дітей з функціональними порушеннями кишечника, при цьому

переважно за рахунок захворювань органів травлення. Це підтверджує

гіпотетичне припущення, що генетична схильність до хронічних запальних

захворювань товстої кишки відіграє значну роль в патогенезі цих захворювань.

Слід також відмітити, що у розвитку хронічного коліту у дітей фактори ризику

з боку матері мають більше значення у дітей раннього віку.

Результати проведеного аналізу (табл. 3.1) свідчать, що кількість факторів

ризику, які припадають на одну дитину, значно вище у дітей хворих на

хронічний коліт – 3,6, у порівнянні з групами дітей з функціональними

порушеннями кишечника (ФЗ - 2,1 та ФД - 2,0).

Крім захворювань ШКТ, виявлені також інші хронічні захворювання, які

характеризуються довготривалим перебуванням в організмі потенційно-

патогенних та патогенних бактерій та продуктів їх життєдіяльності. Хронічні

захворювання ротоглотки (тонзиліт), сечовивідної системи (пієлонефрит),

гінекологічні запальні захворювання та захворювання шкіри виявлені у 98 (62,3

%) матерів дітей з ХК, в той час як у матерів дітей хворих на ФД і ФЗ такі

91

захворювання виявлені у 14 (21,9 %) і 36 (26,9 %) матерів. В контрольній групі

таких захворювань у матерів не було виявлено.

Перебіг хронічних запальних захворювань у жінок свідчить, що має місце

порушення мікробіоценозу різних біотопів в організмі матерів, при цьому

наявність патогенних та/або потенційно-патогенних бактерій частіше

супроводжується зниженням нормальної мікрофлори. Враховуючи, що

основним джерелом бактерій для формування мікробіоценозу дитини в

перинатальному періоді є вагінальна, кишкова та мікрофлора шкіри,

дисбіотичні порушення з боку матері можуть сприяти порушенню процесів

нормальної колонізації організму новонародженої дитини, в першу чергу ШКТ.

Згідно з сучасними уявленнями, кишковий дисбактеріоз розглядається як один

із головних стимулів, які ведуть до формування неадекватних реакцій з боку

імунної системи, порушенню структури слизового преепітеліального бар’єру,

тобто, відбувається формування передумов для розвитку алергічних реакцій та

захворювань слизової кишечника. Такі зміни при наявності недосконалого

місцевого імунітету, який у дітей раннього віку знаходиться на стадії

формування, при тривалій персистенції патогенних або потенційно-патогенних

бактерій веде до розвитку запального процесу в кишечнику.

В свою чергу, наявність алергічного процесу, в особливості харчової

алергії серед батьків, також є важливим фактором ризику. Так, алергічна

реакцій слизової оболонки травного тракту, а також різні порушення з боку

функції органів травлення, змінюють середовище проживання кишкових

мікроорганізмів, при цьому порушуються імуногенні взаємодії, що впливає на

склад кишкового мікробіоценозу. Доведено, що у хворих з харчовою алергією

та алергічними захворюваннями з високою частотою виявляються різні

дисбіотичні порушення [7, 9]. Слід також сказати про можливість впливу таких

генетично детермінованих станів на плід. Наші спостереження показали, що

майже третина хворих дітей мали обтяжений сімейний алергологічний анамнез

(харчова алергія, екзема, нейродерміт, алергічний рініт, бронхіальна астма).

92

Серед факторів ризику доцільно виділити перинатальні інфекції, які були

діагностовано у період вагітності. Небезпечність виникнення таких інфекцій

пов’язана з високим ризиком впливати на формування загального та місцевого

імунітету плоду та новонародженої дитини [126].

Проведений аналіз частоти інфекційних захворювань, які були виявлені

під час вагітності, представлені в табл. 3.2.

Таблиця 3.2 - Частота інфекційної захворюваності у матерів в період

вагітності, абс.ч. (%).

Показник Групи дітей, n Контроль

(n=30) ФЗ

(n=134)

ФД

(n=64)

ХННК

(n=146)

Гострі інфекції

(респіраторних шляхів,

ШКТ, сечовивідних шляхів)

68(50,7) 36(56,3) 98(67,1)** 12(40,0)

Хронічні або персистуючі

інфекції:

- герпесвірус

- токсоплазмоз

- ЦМВ

- хламідіоз

- мікоплазмоз

57(42,5)*

15(11,9)*

2(1,4)*

18(13,4)*

15(11,2)*

9(6,7)*

24(37,5)*

6(9,4)*

1(1,5)*

6(9,3)*

8(12,5)*

5(7,8)*

90(61,6)**

26(17,8)**

16(11,0)**

14(9,3)*

18(12,0)*

19(13,0)*

5(16,7)

3(10,0)

-

-

2(6,7)

-

Кількість на 1 дитину 1,4 1,27 1,78 0.5

Примітки:

1. * - p<0,05- різниця з показниками дітей контрольної групи.

2. ** - p<0,05- різниця з показниками дітей з ФЗ та ФД

93

Встановлено, що більше половини вагітних хворіла на гострі інфекційні

захворювання (респіраторні інфекції, гастроентероколіти, сечовивідних

шляхів). Дані таблиці 3.2 показують, що матері дітей з ФЗК та ХННК значно

частіше хворіли на інфекційні захворювання, серед яких значна кількість

хвороб, які передаються статевим шляхом. Так, кількість таких хвороб у

матерів дітей з ФЗК досягала 40,0 %, з ХННК – 62,7 %, в той час як в

контрольній групі – 16,7 %. Слід відмітити, що у матерів хворих дітей значно

частіше ці захворювання мали рецидивуючий перебіг. Кількість факторів

ризику, які припадають на одну дитину, була вище у дітей хворих на ХННК –

1,78 у порівнянні з групами дітей з функціональними порушеннями кишечника

(ФЗ - 1,4 та ФД - 1,27).

В останні роки спостерігається погіршення репродуктивного здоров’я

населення в Україні [56], які пов’язують це з ускладненням умов та способу

життя, ростом психічного напруження, тощо. Значне зростання інфекційних

захворювань жінок як в преконцептульному періоді, так і в період вагітності,

свідчить про значні порушення системи імунного захисту та зниження

адаптаційних механізмів організму жінок, що має певні негативні наслідки на

розвиток дитини. Результатом інфекційної патології матері є зниження

фетоплацентарного захисту плода, яке може сприяти як його

внутрішньоутробному інфікуванню, так і порушенню формування

імунологічної толерантності до мікрофлори матері, що призводить до

порушення нормальної колонізації у новонародженої дитини, в першу чергу

ШКТ [107, 126, 328].

Перенесені внутрішньоутробне інфікування, гнійно-септичні інфекції

(омфаліти, мастити, кон’юнктивіти, отіти, остеомієліти та інші) або локальні

форми гнійно-запальних захворювань шкіри (везикулопустульоз, інфікована

пітниця, параніхії, панариції та інше) спостерігалися у 22 (16,4 %) дітей з ФЗ, у

15 (23,4 %) дітей з ФД, значно частіше у дітей з ХННК – 70 (47,9 %).

В анамнезі дітей, які знаходились під спостереженням, також

констатували респіраторну патологію неонатального періоду (пневмонії,

94

синдром дихальних порушень та інші пневмопатії), яка коливалась в межах від

10,1% у дітей з ФЗК до 20,5% у дітей з ХННК.

Наявність інфекційних захворювань в неонатальному періоді свідчить

про порушення ланок інативного імунітету, який забезпечує захист організму

на етапі формування набутого імунітету, паралельно з цим змінюється

кількісний та якісний склад нормофлори біотопів організму дитини,

утворюються патологічні біоценози, які набувають властивості ендогенної

інфекції. Такі зміни в значній мірі негативно впливають на процеси

формування локальних механізмів захисту та структури, які забезпечують їх

функціонування. Розвиток неадекватних імунних реакцій, імунодефіцитів

та/або аутоімунних реакцій в ранньому віці може бути причиною формування

патології в подальші періоди життя [8, 37]. Отже, аналіз результатів вивчення

анамнестичних даних показав, що розвиток функціональних та запальних

захворювань кишечника спостерігається переважно у дітей з обтяженим анте-

та пренатальним періодами, серед яких найбільш важливими є патологія

перебігу вагітності та ускладнення під час пологів, екстрагенітальні та

інфекційні захворювання жінок під час вагітності.

Ці фактори ризику ведуть до формування негативних

внутрішньоутробних умов, які сприяють ураженню як центральної нервової

системи, так і інших органів та систем, зокрема в результаті формування

внутрішньоутробної гіпоксії плода, впливають на морфофункціональну

зрілість, рівень основних процесів обміну новонародженого та імунного

захисту організму. Встановлено, що частота факторів ризику акушерської,

екстрагенітальної патології, кількість інфекційних захворювань у жінок була

найвищою у матерів, діти яких хворіли ХННК.

Відомо, що в залежності від складу мікрофлори вагітної жінки (еубіоз або

дисбіоз) і функціонального стану фетоплацентарної системи залежить

формування мікрофлори новонародженого (колонізація представниками

нормальної мікрофлори) і становлення його імунної системи[146]. Діти,

95

народжені від хворих жінок з дисбіотичними порушеннями, з самого початку

мають змінений мікробний склад мікробіоценозів організму.

Згідно з гіпотезою імунологічної толерантності до нормальної

мікрофлори, внутрішньоутробно до плода надходять фрагменти представників

нормальної мікрофлори кишечника матері, подібні з структурами клітин

організму, і до цих мікроорганізмів (у фізіологічних умовах - біфідо-і

лактобактерії) формується імунологічна толерантність (відсутність відповіді).

Ось чому до даних мікроорганізмів протягом всього життя не виробляються

захисні імуноглобуліни класу А. При порушенні біоценозу кишечника, піхви

(наявність бактеріального вагінозу, кандидозного вульвовагініту) у матері

дисбактеріоз закономірно розвивається і в дитини. При цьому відбувається

порушення мікробної колонізації кишечника індигенними бактеріями та

розповсюдження потенційно-патогенних бактерій.

Такі припущення підтверджується дослідженнями, проведеними в ДУ

«ІПАГ НАМН України». Вивчення особливостей становлення мікрофлори

кишечника новонароджених від матерів з порушеннями біоценозу різних

біотопів дозволили виявити наявність прямої залежності між ступенем

дисбіотичних порушень мікрофлори вагітних жінок та глибиною кишкового

дисбактеріозу в їх дітей у ранньому віці [89, 138]. Найбільш виражені негативні

зміни в складі анаеробної частини мікробіоценозу виявлені у дітей, що

народилися від матерів, які мають поєднання бактеріальних вагінозів з

дисбіозом інших біотопів (кишечник, ареола молочної залози).

Аналіз факторів ризку показав, що у матерів з екстрагенітальною та

акушерською патологією дисбіотичні стани виявляються в 82,5% випадків, при

цьому вони мають, як правило системний характер, тобто дисбактеріоз, який

виявляється в усіх біотопах. При цьому мікробні асоціації (2 та більше)

потенційно-патогенної флори (протей, клебсієлла, цитробактер, стафілококи,

гриби роду Кандида) виявляються більш, ніж у половини хворих жінок. Дані

бактеріологічного обстеження грудного молока у жінок з екстрагенітальною та

акушерською патологією свідчать про високу частоту його засемініння

96

патогенною та умовно-патогенною мікрофлорою. Так у 81,6% жінок групи

ризику зареєстровано висів в грудному молоці різних видів кокової

мікрофлори.

Клінічні спостереження виявили наявність різних інфекційно-запальних

захворювань в перші місяці життя у третини дітей, народжених від матерів з

екстрагенітальною та акушерською патологією. У таких дітей також

спостерігались порушення перебігу ранньої постнатальної адаптації, що

сприяло більш тривалому перебуванню дітей у пологовому будинку.

Таким чином, обтяжений анте- та перинатальний періоди розвитку має

значний вплив на формування загального мікроекологічного стану дитини,

при цьому відбувається порушення мікробної колонізації різних біотопів

організму. Враховуючи те, що мікробна колонізація починається із ШКТ,

дисбіотичні порушення кишечника є найбільш розповсюдженими та частими, а

зміни, які відбуваються при взаємодії патогенних та умовно-патогенних

бактерій та слизової системи кишечника, який є найбільшим імунним органом

в організмі, можуть лежати в основі розвитку патології.

Згідно з гіпотезою виникнення функціональних та хронічних запальних

захворювань кишечника, де інфекційний фактор є одним із значущих в

патогенезі їх формування, можна припустити, що передумови розвитку

патології ШКТ залежать від стану здоров’я жінки, при цьому виявлений тісний

взаємозв'язок між характером мікрофлори матері та дитини свідчить про

домінуючу роль мікроекології матері в формуванні мікроекологічного здоров’я

дитини.

Тому необхідниими превентивниими заходами зниження ризику розвитку

захворювань кишечника у дітей раннього віку є поліпшення здоров’я вагітних

та породіль, запобігання формування ектрагенітальних та розвитку інфекційних

захворювань, забезпечення сприятливих для оптимального перебігу вагітності

та пологів.

97

3.2 Клініко-параклінічна характеристика хронічного невиразкового

неспецифічного коліту, функціонального закрепу та функціональної діареї

у обстежених дітей

Вивчення стану здоров’я, фізичного розвитку, захворюваності проведено

у 374 дітей дітей раннього віку, які знаходились на лікуванні у відділенні

проблем харчування та соматичних захворювань дітей раннього віку і

спостерігались в Консультативній поліклініці ДУ «Інститут педіатрії,

акушерства і гінекології Національної АМН України». Всі діти були

розподілені на 3 групи, у яких на підставі клініко-параклінічного обстеження

були діагностовані функціональні або хронічні запальні захворювання

кишечника: 64 дітей з функціональною діареєю (I группа), 134 дітей з

функціональним закрепом (II группа) і 146 дітей, хворих на хронічний

неспецифічний невиразковий коліт (III група).

Контрольну групу склали 30 здорових дітей, які не мали ознак

соматичних захворювань на момент обстеження. Усі діти контрольної групи

народилися доношеними від першої або другої вагітності з оцінкою за шкалою

Апгар 8-10 балів і були своєчасно виписані із стаціонару. Переважна більшість

матерів цієї групи дітей народили вперше (76,7%) і були соматично здорові.

Діти контрольної групи були віднесені до І (56,7%) та IIA (43,3%) груп

здоров'я.

Аналіз розвитку захворювань кишечника серед дітей, які спостерігались,

свідчить, що функціональні захворювання кишечника частіше проявляються на

першому році життя, тоді як хронічні запальні хвороби товстої кишки

маніфестують після року.

Отримані дані свідчать, що в загальній кількості дітей захворювання

кишечника практично з однаковою частотою зустрічаються в хлопчиків та

дівчаток (48,8 % та 51,2 % відповідно, р>0,05). Але якщо характеризувати

окремі нозологічні форми, слід відмітити, що ХННК частіше діагностується у

дівчаток (24,7 % проти 17,7 %, р<0,05), а функціональні закрепи та

98

фукнціональна діарея – у хлопчиків, відповідно (22,1 % проти 16,8 %, р>0,05)

та (11,4 % проти 7,3 %, р>0,05). Розподіл дітей за статтю представлений в

таблиці 3.3.

Таблиця 3.3 - Розподіл обстежених дітей з ФЗК та ХННК за статтю,

абс (%).

Стать

Дітей

Групи дітей

Всього

(n=344)

I

(n=64)

II

(n=134)

III

(n=146)

абс.ч % абс.ч % абс.ч % абс.ч %

хлопчики 39 11,4 76 22,1 61 17,7* 168 48,8

дівчатка 25 7,3 58 16,8 85 24,7 176 51,2

Всього 64 18,5 134 38,9 146 42,4 344 100

Примітка: * - різниця достовірна у порівнянні з групою дівчаток, р<0,05

Аналіз історій захворювань дітей з ХННК показав, що у більшості дітей

(75,3 %) запальні захворювання кишечника розвивалися поступово, без

вираженої клінічної симптоматики на ранніх етапах захворювання. У 24,7 %

дітей відмічався гострий початок захворювання, частіше інфекційної етіології

з кишковим та вираженим інтоксикаційним синдромом. У всіх випадках

проводилась антибактеріальна терапія, призначення пробіотичних препаратів

не проводилось або призначався короткий курс лікування. До госпіталізації

дітей тривалість захворювання складала більше 3 місяців.

Легкий перебіг при хронічному коліті відмічався у 22 (15,1 %) дітей,

середньо-важкий перебіг захворювання у 90 (61,6 %) і тяжкий перебіг

захворювання відмічався у 24 (16,4 %) дітей.

Для характеристики особливостей клінічного перебігу ХННК у

обстежених дітей ми провели аналіз частоти основних симптомів, які були

99

пов’язані нами з ушкодженням ШКТ, в залежності від тяжкості захворювання

(табл. 3.4).

Таблиця 3.4 - Показники частоти клінічних симптомів у обстежених

дітей з ХННК в залежності від тяжкості перебігу захворювання, абс ( %)

Показники

Тяжкість перебігу захворювання Всього

(n=146) Легкий

(n=32)

Середньотяжкий

(n=90)

Тяжкий

(n=24)

1 2 3 4 5

Температурна

реакція:

-фебрильна

-субфебрильна

-

-

43 (47,8)*

31 (34,5)*

15 (62,5) ▲□

11 (45,8) □

58 (38,7)

35 (23,3)

Зригування - 31 (34,4)* 18 (75,0) ▲□ 49 (32,7)

Порушення апетиту 18 (22,2) 39 (43,3)* 23 (95,8) ▲□ 70 (46,7)

Млявість 5 (13,9) 33 (36,7)* 19 (79,2) ▲□ 57 (38,0)

Збудження 4(12,5) 48 (53,3)* 9 (37,5) □ 61 (41,8)

Колір шкіри:

-бліда

21 (58,3)

55 (61,1)

20 (83,3) □

96 (65,8)

-мармурова - 4 (4,5)* 9 (37,5) ▲□ 13 (8,9)

-суха - 9 (10,0)* 7 (29,1) ▲□ 16 (10,7)

-знижений тургір 11 (30,6) 41 (44,6)* 18 (75,0) ▲□ 70 (47,9)

Метеоризм 11 (34,4) 43 (47,8)* 18 (75,0) ▲□ 72 (49,3)

Кишкові колькі 5 (13,9) 41 (45,6)* 11 (45,8) □ 57 (39,0)

Больовий

абдомінальний біль 22(24,4) 78 (86,7) 24 (100,0) ▲□ 124 (84,9)

100

Продовження табл. 3.2.1

1 2 3 4 5

Характер

випорожнень:

Кашкоподібний

Фрагментований

Рідкий

Водянистий

23 (71,9)

6 (18,8)

3 (9,3)

-

32 (35,6)

23 (25,6)

30 (33,3)

5 (5,5)*

2 (8,3) ▲□

8 (33,3) □

7 (29,2)

7 (29,2) ▲□

57 (39,0)

37 (25,3)

40 (27,5)

12 (8,2)

Колір фекалій:

Жовтий

Зелений

19 (52,8)

5 (20,8)

33 (36,7)

57 (63,3)*

6 (25,0) □

18 (75,0) □

58 (38,7)

92 (61,3)

Патологічні домішки

у випорожненнях:

Слиз

Неперетравлена їжа

Прожилки крові

12 (33,3)

16 (44,0)

-

44 (48,9)

54 (60,0)

12 (13,3)*

17 (70,8) ▲□

16 (66,7) □

5 (20,8) □

71 (47,3)

86 (57,3)

17 (11,3)

Гепатомегалія - 31 (34,4)* 8 (33,3) □ 39 (26,7)

Спленомегалія - 10 (11,1)* 4 (16,7) □ 14 (9,5)

Зміни з боку інших

систем організму - 11 (12,2)* 6 (25,0) ▲□ 17 (11,3)

Примітки:

1. * - різниця вірогідна між групами дітей з середньотяжким та легким

перебігом захворювання, р<0,05;

2. ▲- різниця вірогідна між групами дітей з важким та середньотяжким

перебігом захворювання, р<0,05;

3. □ - різниця вірогідна між групами дітей з важким та легким перебігом

перебігом захворювання, р<0,05.

101

При аналізі основних клінічних симптомів, пов’язаних з ураженням

товстого кишечника, у дітей з ХННК відмічались ознаки: метеоризму у 49,3 %

дітей, кишкових кольок у 39,0 %, блювання та зригування 32,7 % дітей

відповідно, які розглядалися як ознаки диспептичного синдрому. Метеоризм

спостерігали у більшості дітей при діарейному синдромі, що свідчило про

розвиток бродильних процесів в товстому кишечнику внаслідок порушення

ферментоутворення та змін бактеріального складу індигенної мікрофлори

кишечника. При закрепах частіше відмічались кишкові кольки.

На фоні основного захворювання розвивався інтоксикаційний синдром.

Крім температурної реакції у дітей з хронічним колітом спостерігались такі

симптоми інтоксикації, як млявість (38,0 %) або збудженість (41,8 %),

порушення апетиту (46,7 %). Слід відмітити, що частота проявів інтоксикації

зростала з тяжкістю перебігу захворювання.

Поряд із розвитком інтоксикаційного синдрому спостерігався також

больовий абдомінальний синдроми (124 – 84,9 % дітей), що обумовлювало

тяжкістю перебігу основного захворювання. Больовий синдром частіше

виникав в другій половині дня та проявлявся періодичними неспокоєм,

збудливістю або плачем дитини.

Кишкові випорожнення у більшості дітей (59,6 %) мали нестійкий

характер, на перший план виступали наявність патологічних домішок у

випорожненнях: слиз у 47,3 % дітей, неперетравлена їжа у 57,3, прожилки крові

у 11,3 % хворих. Затримка кишкових випорожнень відмічалася у 37 (25,3 %)

дітей. Діарейний синдром, який характеризувався періодичним збільшенням

частоти дефекацій до 10 разів на добу, спостерігався у 12 (8,3 %) дітей.

При проведенні об'єктивного огляду спостерігалося помірне збільшення

розмірів живота за рахунок метеоризму, частіше у дітей з середньотяжким та

тяжким перебігом захворювання. При пальпації органів черевної порожнини

визначалась болючість переважно в області товстого кишечника (проекція

сигмовидної кишки) у 58,2 % дітей.

102

У третини хворих на ХННК спостерігався гепатолієнальний синдром.

Збільшення розмірів печінки виявлялося у 26,7 % і селезінки у 9,5 % хворих

дітей, що можна розцінювати як реакцію організму на розвиток запального

процесу. Перебіг ХННК супроводжувався порушеннями функції інших органів

травлення, розладами з боку ЦНС, функціональними змінами серцево-судинної

і кровотворної систем.

При обстеженні дітей з ХННК виявилені супутні захворювання, які

ускладнювали перебіг основного захворювання (таблиця 3.5). Аналіз

отриманих даних свідчить про високу частоту цих захворювань у хворих при

ХННК, причому частота їх виявлення залежала від тяжкості перебігу

захворювання. Для більшості дітей з ХННК характерна висока питома вага

хронічних розладів харчування (63,7 %), при цьому найбільш високі показники

були у дітей тяжким перебігом захворювання, практично всі діти цієї групи

мали гіпотрофію різного ступеню.

В умовах перебігу хронічного процесу в кишечнику, при якому

відбуваються порушення апетиту та всмоктування багатьох вітамінів, особливо

жиророзчинних, значно змінюється вітамінний та мінеральний баланс

організму з розвитком ознак гіповітамінозу. Більше ніж у половини всіх дітей з

ННК (54,8 %) спостерігались клінічні ознаки дефіциту вітамінів, при цьому при

тяжкому перебігу захворювання 83,3 % дітей, при середньотяжкому перебігу –

у 60,0 %, при легкому перебігу – у 16,7 % хворих.

Рахітичні деформації скелету відмічені у 57,5 % всіх дітей. При цьому

спостерігається чітка залежність ступеня вираженості рахіту від тяжкості

перебігу хронічного коліту. Так, при легкому перебігу захворювання рахіт І-II

ступеня відзначалися у 30,6 % дітей, при середньотяжкому та тяжкому перебігу

– у 54,4 % та 100,0 % дітей відповідно. III ступінь рахіту був виявлений у дітей

з середньотяжким та тяжким перебігом захворювання.

103

Таблиця 3.5 - Частота супутніх захворювань у дітей в залежності від

тяжкості перебігу ХННК, абс (%).

Показники

Тяжкість перебігу захворювання

Всього

(n=146) Легкий

(n=32)

Середньотяжкий

(n=90)

Тяжкий

(n=24

Гіпотрофія I ступеня 8 (25,0) 18 (20,0) 4 (16,7) ▲□ 30 (20,5)

Гіпотрофія II ступеня - 39 (41,1)* 8 (33,3) □ 47 (33,2)

Гіпотрофія III ступеня - 4 (4,4)* 12 (50,0) ▲□ 16 (11,0)

Рахіт І - II ступенів 11 (30,6) 40 (44,4) 18 (75,0) ▲□ 69 (47,3)

Рахіт III ступеня - 9 (10,)* 6 (25,0) ▲□ 15 (10,3)

Атопічний дерматит 7 (19,4) 26 (28,9) 13 (54,2) 46 (31,5)

Анемія 9 (28,1) 42 (46,7) 18 (75,0) ▲□ 69 (47,3)

Гіповітаміноз 6 (16,7) 54 (60,0)* 20 (83,3) ▲□ 80 (54,8)

Функціональні

порушення жовчного

міхура

16 (50,0) 59 (65,6)* 16 (66,7) ▲□ 91 (62,3)

Примітки:

1. * - різниця вірогідна між групами дітей з середньотяжким та легким

перебігом захворювання, р<0,05;

2. ▲- різниця вірогідна між групами дітей з важким та середньотяжким

перебігом захворювання, р<0,05;

3. □ - різниця вірогідна між групами дітей з важким та легким перебігом

перебігом захворювання, р<0,05.

Дані анамнезу і об'єктивного спостереження свідчать, що майже у кожної

третьої дитини з ХННК визначені клінічні ознаки атопічного дерматиту, який

характеризувався ураженням шкіри (алергійний діатез).

104

Значна частина дітей, хворих на ХННК 91 (62,3 %), мали симптоми

функціональних розладів жовчного міхура. Це підтверджує дані, які свідчать,

що в умовах тривалого запального процесу в кишечнику зростає навантаження

на печінку, що проявляється змінами метаболізму та стійкими порушеннями

гомеостазу.

Отже, проведений аналіз результатів спостереження дітей з ХННК

свідчить, що у дітей раннього віку основними клінічним синдромами є

інтоксикаційний, больовий абдомінальний та диспепсичний синдроми, з

високою частотою виявляються супутні захворювання та зміни з боку інших

органів і систем організму. Ступінь вираженості клінічних проявів ХННК

співпадає з тяжкістю перебігу захворювання

Оцінка клінічного перебігу ХННК також включала вивчення показників

периферійної крові, проводились біохімічні, копрологічні, інструментальні

(ректороманоскопія, колоноскопія), за показаннями, морфологічні дослідження.

При вивченні стану внутрішніх органів ШКТ проводили ультразвукове

дослідження.

Характерними змінами з боку периферійної крові були анемія,

лейкоцитоз та зміни у формулі крові. Так, майже у половини дітей, які

спостерігались, визначено зниження рівня гемоглобіну в крові нижче ніж 110

г/л. Найнижчі показники гемоглобіну були у хворих з тяжким перебігом

захворювання (75,0 %), при легкому та середньоважкому перебігу

захворювання анемія виявлена у 28,1% та 46,7 % дітей, відовідно. Зміни

лейкоцитарної формули крові спостерігалися у 112 (76,7 %) дітей з ХННК у

вигляді лейкоцитоз від 10 х 109/л до 14 х 109/л. Ці зміни характеризувалися

виявленням молодих форм лейкоцитів, підвищенням ШОЕ.

Рівень загального білка у крові хворих на ХННК був помірно знижений

порівняно з показниками здорових дітей (р<0,05), у в дітей з середньотяжким та

тяжким перебігом в середня концентрація загального білку була 51,6+1,8 г/л.

Також спостерігалося зниження концентрації Са++ до 1,5-2,0 ммоль/л (норма –

2,15 -2,5 ммоль/л) та рівня Р нижче 0,8 ммоль/л (норма - 0,81-1,45 ммоль/л), що

105

відображало наявність змін фосфорно-кальцієвого обміну характерних для

рахіту.

При проведенні ультразвукового дослідження паренхіматозних органів

черевної порожнини основні зміни спостерігалися з боку печінки, яка є

найбільш вразливим органом при патології ШКТ, при цьому у 114 (78,1%)

визначалися ущільнення внутрішньопечінкових жовчних протокiв та сосудiв

системи воротної вени, крiм того вiдзначенi ехогеннi змiни паренхiми печінки

(підвищення єхогенності паренхіми печіники). Функціональні порушення

жовчного міхура діагностувались у 91 (62,3 %) дітей з ХННК.

Особливістю копрологічних показників у дітей з ХННК була наявність

патологічних включень з великим вмістом слизу, більше ніж 10 лейкоцитів в

полі зору, кишкового епітелію, еритроцитів, поряд із кристалами підвищенним

вмістом жирних кислот, нейтрального жиру, м’язових та йодофільних волокон,

що свідчило про розвиток органічного ураження слизової кишечника.

Виконані ректороманоскопічні обстеження дітей з ХННК виявили зміни

слизової кишечника, характерні для запального процесу, що було

підтвердженням хронічного перебігу захворювання у хворих дітей, які

знаходились під спостереженням. У більшості дітей (90,4 %) характерною

ендоскопічною ознакою була наявність катарального проктосигмоїдиту з

рівномірною гіперемію та набряком слизової оболонки товстої кишки.

Катарально-ерозивні зміни слизової кишки відзначалися у 9,6 % дітей, на тлі

катаральних змін виявлялися окремі ерозивні дефекти в поєднанні з дрібними

ділянками геморагій на слизовій. Виявлені зміни в слизовій кишечника у

хворих дітей були головним критерієм для їх виділення в групу хворих ХННК

При морфологічному дослідженні у більшості дітей спостерігалося

зменшення келихоподібних (Goblet cells) клітини, у власній пластинці наявність

лімфоцитарно-плазмоцитарної інфільтрації переважно дифузного характеру.

Активність запального процесу визначалася по наявності сегментоядерних

лейкоцитів у запальному інфільтраті власної пластинки слизової оболонки, а

106

також в епітеліальному прошарку, що вистилає поверхню слизової оболонки та

формує кишкові крипти.

Активність запального процесу визначалася по наявності

сегментоядерних лейкоцитів у запальному інфільтраті власної пластинки

слизової оболонки, а також в епітеліальному прошарку, що вистилає поверхню

слизової оболонки та формує кишкові крипти. Якщо в епітеліальних шарі і

запальному інфільтраті виявлялись розсіяні поодинці сегментоядерні

лейкоцити, активність хронічного коліту оцінювалася як слабо виражена (+);

при формуванні сегментоядерними лейкоцитами скупчень у вигляді невеликих

груп - як помірно виражена (++); при утворенні внутрішньо епітеліальних

мікроабсцесів з фокальним руйнуванням епітеліального прошарку та/або при

накопиченні сегментоядерних лейкоцитів у просвіті кишкових крипт - як

виражена (+++).

Діагностика ФЗК базувалась на вивченні анамнезу та оцінці скарг хворої

дитини, допоміжними були лабораторні та інструментальні методи

дослідження. У повсякденній практиці використовувалися Римські критерії III

(2006). Враховуючи специфічні особливості функціональних захворювань

кишечника, одним із завдань нашої роботи було вивчення клінічного перебігу

ФЗ та ФД у дітей раннього віку.

При вивченні анамнезу виявлено, що у 149 (75,3 %) дітей маніфестація

функціональних захворювань кишечника спостерігалася в інтервалі від 3

місяців до 1 року життя, у 33,8 % початок ФЗК співпадав з ГРВІ, у 23,7 % - з

вживанням матерями-годувальницями різних продуктів харчування. У 24,7 %

дітей розвиток ФЗК спостерігався з перших днів життя.

Слід відмітити, що порушення характеру вигодовування на першому році

життя в значній мірі сприяє розвитку функціональних порушень кишечника.

Так, прояви функціонального закрепу 48,5 % дітей та функціональній діареї у

28,1 % безпосередньо зв’язані із зміною характеру вигодовування цих дітей.

При вивченні анамнестичних даних після 1 року у дітей спостерігається

підйом рівня функціональних порушень кишечника. У цьому віці більшість

107

дітей переходить на «загальний» стіл, що в багатьох випадках веде до

недостатнього споживання деяких важливих для розвитку та зростання дитини

мікронутрієнтів, крім того така їжа не відповідає функціональним можливостям

організму дитини, що є фактором ризику розвитку захворювань, зокрема,

функціональних порушень кишечника. Так, у 39,0 % дітей у віці від 1 до 3 років

після переходу на «дорослу» їжу спостерігалося формування або загострення

ФЗ, а у 21,9 % дітей – ФД.

Антропометричні показники обстежених дітей, мали показники

зріст/маса в межах 25-75 центиля, що не відрізняється від показників

контрольної групи.

Провідними скаргами дітей з функціональним закрепом були затримка

випорожнення у хворих, що супроводжувалося тривалим натужуванням у (81,5

%) дітей та болісною дефекацією у (60,9 %) пацієнтів. Переважна більшість

закрепів виникали поступово. Гострий початок захворювання було відмічено

тільки у 10,9 % хворих.

Крім затримки дефекації у обстежених нами дітей також постерігалися

больовий абдомінальний, диспептичний та інтоксикаційний синдроми.

Абдомінальний больовий синдром проявлявся у вигляді немотивованого

крику, плачу та кишкових кольок. Для диференціювання функціональної

кольки, які розглядаються як окрема нозологічна одиниця, та абдомінального

болю, пов’язаного з проявами функціонального закрепу, використовували

наступні критерії. Немотивовані крик і плач, які спостерігались в залежності

від випорожнення кишечника і проходили після стільця, розглядались нами як

абдомінальний біль, пов'язаний з закрепом. Критерієм функціональних кольок

були чітка часова залежність плачу протягом доби, відсутність будь-яких

причин та віковий діапазон дітей: перші місяці життя.

Диспептичний синдром у дітей з функціональним закрепом проявлявся

зригуванням та метеоризмом. У більшості дітей (62,8 %) відмічалося здуття

живота. Як рання ознака диспепсії, в основі метеоризму лежить недостатність

ферментних систем ШКТ та незрілий мікробний спектр кишки. Розвиток

108

метеоризму також може бути свідченням більш глибоких порушень

мікробіоценозу товстої кишки, а саме зменшення аеробної флори на фоні росту

газоутворюючої анаеробної. Підвищення абдомінального тиску в результаті

надмірного газоутворення є причиною збільшення частоти зригувань у дітей

раннього віку. В наших дослідженнях зригування при функціональоному

закрепі відмічались у 47,3 % дітей.

Для хворих із закрепами характерним був інтоксикаційний синдром. У

дітей раннього віку він включає температурну реакцію, збудливість або

млявість, зміну кольору шкіряних покривів, зниження їх тургору, порушення

апетиту, зменшення маси тіла або плоску вагову криву. У обстежених нами

дітей інтоксикаційний синдром був помірно виражений. Найчастіше

відмічались збудження (39,6 %), блідий колір шкіри (35,9 %) та порушення

апетиту (32,0 %).

За даними різних авторів, у 68-80 % дітей з функціональними закрепами

зустрічається синдром ендогенної інтоксикації, обумовлений процесами

бродіння та гниття в товстому кишечнику, при цьому утворюються токсини і

органічні кислоти, такі як, індол, скатол та інші [75].

В нашому дослідженні характерною ознакою, яка свідчила про ураження

кишечнику у дітей з ФЗК, були скарги на зміни частоти і характеру стільця. У

дітей раннього віку характер калу змінюється фізіологічно в залежності від

зрілості ШКТ і характеру вигодовування. Відповідно до цього ми оцінювали

характер випорожнень на момент первинного огляду дитини.

Відповідно до Брістольської шкали (1990) у обстежених нами дітей з Фз

характеристика калу коливалась від 2 до 5 типу. В жодному разі не відмічено 1

та 6 (кашкоподібного) і 7 (водянистого) типів. Другий тип калу відмічався у 28

(20,9 %) дітей, третій тип – у 42 (31,3 %), четвертий тип – у 38 (28,4 %) дитини,

п’ятий тип - у 26 (19,4 %) дитини.

Щільну консистенцію калу, якій відповідають 2 і 3 типи, мала переважна

більшість хворих (52,2 %) , а у 47,8 % дітей з ФЗ консистенція випорожнень не

відрізнялась від здорових (4 і 5 тип). Серед дітей з м'якими каловими масами у

109

83,1% відмічено кал з щільною першою порцією, який в літературі отримав

назву «закріпний пронос» [15].

У всіх хворих з ФД вранці або впродовж дня, після прийому їжі чи при

хвилюванні звичайно спостерігались випорожнення, при цьому дефекація була

безболісна. За Брістольською шкалою у цих пацієнтів було чередування 6 та 7

типів форми калу навіть на протязі доби, однак частіше у 76,7 % дітей

спостерігався 6 тип калу.

Характерною особливістю перебігу ФД було сполучення цього

порушення з кишковими кольками, які спостерігалися в перші місяці життя.

Напади виникали під час або відразу після прийому їжі, особливо у вечірній

час, тривалістю до 30 хвилин. У період між нападами загальний стан дітей був

задовільний. Наприкінці першого року життя частота кишкових кольок

знижувалась.

У дітей з функціональною діареєю стілець, як правило, був частий,

погано сформований (76,6 %), невеликими порціями, у (53,1 %) хворих

відмічалось виділення слизу у вигляді смужок, плівок, що свідчить про

підвищену секрецію муцинових компонентів слизового бар’єру внаслідок

подразнення епітеліоцитів в умовах значного підвищення моторної активності

кишечника та внутрішньокишкового газоутворення.

У дітей з функціональними захворюваннями кишечника реєструвались

супутні захворювання (табл. 3.6).

Найчастішою супутньою гастроентерологічною патологією, яка

супроводжує ФЗК у дітей раннього віку, є функціональні розлади жовчного

міхура, які спостерігались у 72,4 % дітей з ФЗ і у 53,1 % хворих з ФД.

Функціональні порушення гепатобіліарного тракту при патології кишечника є

проявом загального порушення моторики ШКТ.

У дітей з ФЗК ознаки полігіповітамінозу зустрічаються рідко. Анемія

зустрічалась у 28,4 % дітей з ФЗ та 23,4 % дітей з ФД. Алергічні захворювання

були відмічені у 45,3 % дітей з ФД та в у 31.3 % хворих при ФЗ, в той час як

прояви рахіту були виявлені у 12,9 % та 12,5 дітей відповідно.

110

Таблиця 3.6 - Частота супутньої патології у обстежених дітей, %.

Діти з ФЗК

Супутні

захворювання

Функціональний

закреп (n=134)

Функціональний

діарея (n=64)

Рахіт 17 (12,9) 8 (12,5)

Алергічні

захворювання 42 (31,3) 29 (45,3)

Анемія 38 (28,4) 15 (23,4)

Функціональні

розлади жовчного

міхура

97 (72,4) 34 (53,1)

Гіповітаміноз 8 (5,9) 5 (7,8)

Можна припустити, що висока частота супутніх захворювань, перш за

все, пов'язана з дисбіотичними порушеннями в кишечнику, які формуються в

при функціональних захворюваннях кишечника на тлі несприятливих

внутрішньокишкових умов, при цьому порушуються як процеси травлення, так

і всмоктування харчових нутрієнтів, підвищується антигенне навантаження на

кишечник, що в свою чергу порушує процеси кишкового метаболізму.

До плану комплексної клінічної оцінки стану дітей, які спостерігались,

входили показники периферійної крові, біохімічне та копрологічне

обстеження (в т.ч. аналіз кала на наявність глистів), ультразвукове та, за

показаннями, ректороманоскопічне і морфологічне дослідження.

Дані аналізу периферійної крові не виявили суттєвих порушень. Зміни

визначались у дітей, які мали супутню патологію і виражалися в розвитку

анемії та еозинофілії. Еозинофілія реєструвалась у 23,7 % дітей з ФЗ і у 34,0 %

дітей з ФД. Порушень з боку лейкоцитарної формули ми не виявили.

За показниками біохімічного аналізу сироватки крові порушень

білкового, водно-електролітного балансу і стану печінки в жодному випадку

ми також не відмітили.

111

При лабораторному дослідженні у всіх дітей з функціональними

розладами відмічались зміни в копрограмі, які проявлялися різними

копрологічними синдромами. В копрограмах майже в однаковому

співвідношенні зустрічаються такі синдроми, як порушення перетравлення

(високий вміст жирних, кислот, поява нейтрального жиру) та синдром

дисбіотичних змін (поява крохмалю, йодофільної флори, збільшення

кількості неперетравленої клітковини). Частіше реєструється синдром

порушення перетравлення жирів, який при ФЗ спостерігався у 57,4 % дітей, а

при ФД - у 53,1 % дітей. Синдром дисбіотичних змін спостерігався у 32,3% та

28,0 % відповідно.

Виражених змін, які характерні для копрологічного синдрому запалення

(поява слизу, значної кількості лейкоцитів, еритроцитів та злущеного

кишкового епітелію), у обстежених дітей не спостерігалося. Відмічались зміни

в копрограмі за рахунок надмірної кількості слизу, особливо у дітей з ФД.

Таким чином, проведений аналіз особливостей маніфестації ФЗК та

ХННК у дітей раннього віку дозволяє зробити висновок, що перебіг цих

захорювань має багато спільного в клінічній картині, що потребує проведення

диференціальної діагностики для встановлення відповідного діагнозу.

Необхідність такого підходу дозволить досягти кращих результатів у виборі

тактики лікування та попередження рецидивів цих захворювань.

3.3 Cтан мікрофлори кишечника у дітей з функціональними

захворюваннями кишечника та хронічним неспецифічним невиразковим

колітом

Незважаючи на те, що дисбактеріоз не розглядається як захворювання, на

сучасному етапі існує уявлення, що в основі патогенезу багатьох захворювань

лежать дисбіотичні порушення мікрофлори різних біотопів організму.

Оскільки мікробна екологічна система функціонує в нерозривному зв’язку з

112

іншими органами і системами організму, мікроекологічні порушення в

більшості випадків можуть бути пусковим механізмом широкого спектру

захворювань інфекційного та соматичного характеру.

У дітей раннього віку ризик виникнення дисбіотичних порушень значно

вищий, ніж у дорослих, що пов’язано з їх віковими особливостями. У цьому

віці відбувається процес формування нормальної мікрофлори і під впливом

різних змін як навколишнього середовища, так і внутрішнього гомеостазу

швидко виникають дисбіотичні зміни мікрофлори кишечника. Тому ми

проаналізували склад мікробної флори у дітей раннього віку при ХННК,

функціональному закрепі та функціональній діареї.

При аналізі мікробного пейзажу кишечнику у дітей з функціональними

захворюваннями кишечника виявлені дисбіотичні порушення різного ступеня

(табл.3.7).

Таблиця 3.7 - Розподіл дітей з функціональними захворюваннями

кишечника в залежності від ступеня дисбіозу, абс (%).

Ступінь дисбіозу

кишечника

Діти з ФД

(n=64)

Діти з ФЗ

(n=134)

Здорові діти

(n=30)

І 21 (32,8) 48 (35,8) 2 (6,7)

II 30 (46,9) 60 (44,8) -

III 13 (20,3) 26 (19,4) -

Всього 100 % 100 % 6,7 %

Виявлені нами порушення біоценозу кишечника зустрічались у всіх

хворих із ФЗК. Дисбіоз І ст. був виявлений у 69 (34,8 %) дітей з ФЗК не

залежно від виду порушення моторики кишечника, дисбіоз II ст. – у 90 (46,5

%) дітей, дисбіоз III ст. – у 39 (19,6 %). Дисбіоз IV ст. у обстежених дітей не

виявлявся. Таким чином, аналіз мікрофлори кишечника показав, що переважна

кількість дітей з ФЗК мала I-II ст. дисбіозу.

113

Кількісна оцінка інтестінальних бактерій показала, що у більшості

обстежених дітей (84,0 %) спостерігалося зниження вмісту індігенної

мікрофлори. Так, кількість біфідобактерій при ФД і ФЗ була [lg(6,8+0,4)КУО/г]

та [lg(6,1+0,5)КУО/г], лактобактерій [lg(7,2+0,4)КУО/г] та [lg(6,2+0,5)КУО/г],

відповідно. Також відмічалося зменшення вмісту кишкової палички (табл.

3.3.2).

У більшості дітей з ФЗК дисбіотичні порушення були обумовлені

стафілококами, що мали патогенні властивості (золотистим – 58,0 %,

епідермальним з гемолізом – 29,2 %). Відмічено також підвищення частоти

висівання ентеробактерій: кишкова паличка гемолітична – 28,8 %, кишкова

паличка із зміненими ферментними властивостями – 26 %, клебсієла – 34,8 %,

протей – 27,6 %, ентеробактер – 26,4 %, цитробактер – у 23,3 % . Значною була

частота контамінації грибами роду Кандіда – 39,2 %.

Слід відмітити, що у 44,8 % дітей з дисбіозом II ст. і у 79,6 % дітей з

дисбіозом III ст. встановлена асоціація декількох видів мікроорганізмів у

різних комбінаціях. До складу асоціацій входили різні види кокової флори

(золотистий стафілокок, стафілокок епідермальний із гемолізом, стафілокок

сапрофітний) та представники ентеробактерій (клебсієла, ентеробактер,

протей). Двовидові асоціації були у 26,4 % дітей, трьохвидові та

чотирьохвидові асоціації – у 48,8 % дітей з дизбіозом II та III ст.

Типовими проявами дисбіозу кишечника у дітей з закрепом було

збільшення кількості потенційно-патогенних бактерій: протею, цитробактеру,

сімейства бактерій стафілококу. У порівнянні з групою дітей з ФД ці

показники були більшими та вірогідно відрізнялися. У дітей з ФД характерним

було збільшення кількості клебсієли та кишкової палички з гемолізом (табл.

3.8).

Відмічена залежність ступеня дисбіозу від тривалості перебігу

захворювання. Дисбіоз кишечника III ступеня спостерігався у переважної

більшості дітей, які страждали на функціональні розлади більше 6 місяців

114

(20%), тоді як для дітей із перебігом захворювання менше 6 місяців

ступінь дисбіотичних порушень був нижчим, визначались I та II ступені.

Таблиця 3.8 - Кількісний склад основних видів мікрофлори кишечнику

у дітей ФД та ФЗ, Lg KУО/г

Вид

Мікроорганізму

Значення показнику в групах

ФД

(n=64)

ФЗ

(n=124)

Контроль

(n=30)

Bifidobacterium (6,8+0,4)* (6,1±0,5)* 9,1±0,7

Lacto-bacterium (7,2±0,7)* (6,2±0,7)* 8,4±0,8

St. Aureus (4,5±0,4)* (5,1±0,2)*▲ -

St. Epidermidis 3,0±0,8 3,7±0,8 3,0±0,2

St. еpid.(гем.) (3,9±0,4)* (4,7±0,6)* ▲ 2,6±0,4

Klebsiella (5,4±0,4)*▲ (4,4±0,5)* 2,3±0,2

Proteus (3,2±0,3)* (5,0±0,5)*▲ 2,6±0,7

Enterobacter (5,1±0,4)* (5,5±0,6)* 2,4±0,5

Citrobacter (5,4±0,4)* (6,1±0,6)*▲ -

E. coli 8,0±0,6 7,7±0,7 8,2±0,4

E. coli (гемоліз.) (5,6±0,8)*▲ (4,6±0,4)*▲ -

E.coli (зі слаб.

ферм. власт.) (5,1±0,7)* (5,1±0,7)* -

Candida albicans (4,2±0,3)* (4,4±0,3)* 2,3±0,5

Примітки:

1. * – різниця статистично вірогідна між показниками здорових та хворих

дітей, p<0,05;

2. ▲- різниця вірогідна між групами дітей з ФД та ФЗ, р<0,05;

115

Отже, бактеріологічні дослідження кишечника у дітей раннього віку з

ФЗК показали, що практично у всіх дітей з ФЗК спостерігаються порушення

кишкового мікробіоценозу, які характеризуються зниженням у випорожненнях

вмісту біфідо- та лактофлори, а також підвищенням видового спектру та

кількості умовно-патогенних бактерій (стафілококи, ентерококи, гриби роду

Кандіда).

До теперішнього часу не з’ясовано значення дисбактеріозу в патогенезі

функціональних порушень ШКТ, хоча цій проблемі присвячено багато

досліджень [27, 33]. Загальне уявлення полягає в тому, що дисбактеріоз є

наслідком моторної дисфункції кишечника. Зміни внутрішнього середовища

кишечника при ФЗК, які супроводжуються порушеннями процесів

перетравлення та всмоктування, структурно-морфологічними змінами та

вегето-вісцеральними порушеннями, негативно впливають на стан кишкової

мікрофлори. Можна припустити, що наслідки таких змін при функціональних

порушеннях кишечника в першу чергу ведуть до погіршення формування

нормальної бактеріальної мікрофлори з подальшим розвитоком дисбалансу

кишкової мікрофлори.

Разом з тим висловлюється думка, що порушення кишкової мікрофлори є

одним із важливих факторів ризику виникнення не тільки функціональних, але

і органічних захворювань [15]. Порушення умов та стартових механізмів

формування нормальної мікрофлори кишечника з перших днів народження в

результаті багатьох негативних чинників веде до розвитку дисбактеріозу, а

виникаючі при цьому несприятливі умови внутрішньо кишкового середовища

впливають на функціонування кишечника. Це підтверджується тим, що значне

зростання захворювань ШКТ супроводжується паралельним зростанням

дисбактеріозів в дитячому віці [3, 10].

Отже, можна сказати, що дисбактеріоз та дискинезії кишечника

підтримують розвиток один одного, при цьому порушення моторної функції

ШКТ можуть бути як наслідком, так і причиною розвитку дисбіотичних

порушень.

116

Паралельно з дослідженням мікрофлори кишечника при ФЗК проводився

аналіз інтестінальної мікробіоти у дітей з ХННК, який свідчив, що показники

мікробіоценозу у них суттєво відрізнялись від нормативних для даної вікової

категорії, а також показників у дітей з ФЗК [108, 314]. При бактеріологічному

досліджені мікробного пейзажу кишечника у дітей з ХННК виявлені

дисбіотичні порушення різного ступеня вираженості (табл.3.9).

Таблиця 3.9 - Заленжність між ступенем дисбактеріозу та тяжкістю

перебігу ХННК, абс (%).

Ступінь

дисбіозу

кишечника

Тяжкість перебігу захворювання

Всього

(n=146) Легкий

(n=32)

Середньотяжкий

(n=90)

Тяжкий

(n=24

I 11 (34,5) 11 (7,5)

II 21 (65,5) 11 (12,2) 33 (22,6)

III 61 (67,8) 13 (54,2) 74 (50,7)

IV 18 (20,0) 11 (45,8) 29 (19,3)

Всього 32 (100,0) 90 (100,0) 24 (100,0)

Виявлено залежність ступеня дисбіозу від тяжкості перебігу

захворювання. Як видно з даних табл. 3.9, дисбактеріоз III-IV ступенів

виявлено у всіх дітей, які страждали на тяжку форму хронічного коліту

(100,0%) та у 87,8 % дітей з середньотяжким перебігом. У цих дітей

спостерігалися найбільш виражені порушення складу кишкової мікрофлори.

Для дітей з легким перебігом хронічного коліту характерними були порушення

мікробного балансу І-ІІ ступенів.

У переважної більшості дітей, особливо з середньоважким та тяжким

перебігом, дисбіотичні порушення були обумовлені стафілококами, що мали

патогенні властивості (золотистим – 58,0 %, епідермальним з гемолізом – 40,0

%). Відмічено також підвищення частоти висівання ентеробактерій: кишкова

паличка гемолітична – 30,0 %, кишкова паличка із зміненими ферментативними

властивостями – 26,0 %, кишкова паличка лактозонегативна – 31,3 %, клебсієла

117

– 34,7 %, протей – 28,0 %, ентеробактер – 27,3 %. Значною була частота

контамінації кишечнику грибами роду Кандіда – 39,3 %.

У більшості дітей (86,6 %) встановлена асоціація різних видів умовно-

патогенних мікроорганізмів у різних комбінаціях. До складу асоціацій входили

різні види кокової флори (золотистий стафілокок, стафілокок епідермальний із

гемолізом, стафілокок сапрофітний) та представники ентеробактерій (клебсієла,

ентеробактер, протей). До складу асоціацій входили різні види кокової флори

(золотистий стафілокок, стафілокок епідермальний із гемолізом, стафілокок

сапрофітний) та представники ентеробактерій (клебсієла, ентеробактер,

протей). Двовидові асоціації були у 26,7 % дітей, трьохвидові та

чотирьохвидові асоціації – у 73,3 % дітей третьої групи.

Слід відмітити, що видовий спектр та частота різних видів

мікроорганізмів у дітей з ХННК не відрізнялись від таких при різних ступенях

тяжкості, однак абсолютна кількість бактерій на 1г випорожнень мала суттєву

різницю (таблиця 3.10).

Кількісна оцінка мікробної флори кишечнику дозволила встановити, що у

більшості дітей з ХННК виявлено зниження абсолютної кількості захисної

мікрофлори. Вірогідне пригнічення біфідобактерій та лактобактерій

спостерігалось у всіх дітей. Так, у дітей з легким перебігом захворювання

спостерігалось зниження кількості біфідобактерій до [lg(7,4±0,4)КУО/г] та

лактобактерій [lg(6,9±0,5)КУО/г], Р <0,05. Більш значні зміни відбувалися у

дітей з середньотяжким та тяжким перебігом хронічного коліту, які вірогідно

відрізнялись від показників у здорових та групи дітей з легким перебігом

захворювання. При середньотяжкому перебігу кількість біфідо- та

лактобактерій була на рівні [lg(4,9±0,3)КУО/г] та [lg(6,4±0,6)КУО/г]

відповідно, а при тяжкому перебігу -[lg(4,1±0,3)КУО/г] та [lg(5,8±0,6)КУО/г]

відповідно.

118

Таблиця 3.10 - Кількісний склад основних видів мікрофлори кишечнику

у дітей з ХННК при різних тяжкостях перебігу захворювання, Lg KУО/г

Вид

мікроорганізму

Значення показнику в групах,

Перебіг захворювання Контроль

(n=30) Легкий

(n=32)

Середньотяжкий

(n=90)

Тяжкий

(n=24

Bifidobacterium (7,2±0,4)* (4,9±0,3)*▪ (4,1±0,3)* □ 9,6±0,8

Lactobacterium (6,9±0,5)* (6,5±0,6)* (5,8±0,6) *□ 9,4±0,7

St. epidermidis 2,7±0,4 (4,7±0,8)*▪ (4,4±0,5) *□ 2,6±0,3

St. еpid.(гем.) 2,5±0,4 (4,4±0,4)*▪ (5,6±0,4) *□ 2,5±0,3

St. Aureus (3,4±0,4)* (6,7±0,6)*▪ (8,2±0,6) *□ -

Klebsiella (5,4±0,6)* (6,8±0,8)* (7,9±0,7) *□ 2,6±0,3

Proteus (5,0±0,3)* (6,6±0,5)* (7,4±0,4) *□ 2,4±0,6

Enterobacter (5,1±0,4)* (5,7±0,7)* (6,9±0,6) *□ 2,0±0,3

Citrobacter (4,5±0,4)* (5,9±0,4)*▪ (6,2±0,6) *□ -

E. coli 8,0±0,6 (7,2±0,6)* (6,8±0,4)*□ 8,9±0,7

E. coli (гемоліз.) (3,5±0,6)* 5,8±0,6*▪ (6,9±0,5) *□ -

E.coli (зі слаб.

ферм. власт.) (3,1±0,7)* (5,3±0,6) *▪ (6,6±0,7) *□ -

Candida albicans (3,2±0,3)* (5,6±0,5)*▪ (6,4±0,5) *□ 2,5±0,3

Примітки:

1. * - різниця вірогідна між показниками здорових та хворих дітей, р<0,05;

3. □ - різниця вірогідна між групами дітей з важким та легким перебігом

захворювання, р<0,05.

3. ▪ - різниця вірогідна між групами дітей з середньотяжким та легким

перебігом захворювання, р<0,05.

119

У дітей з тяжким перебігом хронічного коліту показники абсолютної

кількості умовно-патогенних бактерій були більш високими у порівнянні з

групою дітей з середньотяжким перебігом, але статистичний аналіз не

підтвердив вірогідну різницю між цими групами дітей.

Вивчення кількісного рівня умовно-патогенної флори у хворих на ХННК

дітей свідчить про активну контамінацію кишечнику стафілококом золотистим

та різними видами ентеробактерій: ентеробактер, кишкова паличка зі слабкими

ферментивними властивостями, гемолітична кишкова паличка, клебсієла,

протей. Кількісні показники їх висіву у дітей з середньотяжким та тяжким

перебігом захворювання суттєво перевищували показники здорових дітей та

статистично відрізнялись від дітей з легким перебігом хронічного коліту (р <

0,05).

Обсіменіння кишечнику грибами роду Кандіда складало у дітей з тяжким,

середньо тяжким та легким перебігом захворювання [lg(6,6±0,6) КУО/г],

[lg(5,6±0,5) КУО/г] та [lg(3,2±0,3) КУО/г] відповідно, що перевищувало рівень

нормальних допустимих меж, р<0,05.

Отже, бактеріологічні дослідження кишечнику у дітей з ХННК показали,

що система міокробіоценозу у них порушена, при цьому зміни кількісного та

якісного складу мікрофлори значно відрізняються та залежать від тяжкості

перебігу захворювання. Мікробний дисбаланс у хворих на ХННК дітей

характеризується зниженням у випорожненнях представників індігенної

мікрофлори, а також підвищенням видового спектру та кількості умовно-

патогенних бактерій (стафілококи, ентеробатерії, гриби роду Кандіда) у

кишечнику.

Безумовно, зміни мікробіоценозу кишечника в умовах прогредієнтного

запального процесу ведуть до значних порушень цілісності слизової, особливо

преепітеліального слизового бар’єру, і внутрішнього середовища кишечника.

Такі патологічні зміни, в свою чергу, проявляються у вигляді порушень

процесів травлення та всмоктування, метаболічних та імунних розладів,

порушень моторної функції кишечника.

120

Результатом таких змін є порушення захисних властивостей слизової

кишечника. Вторинний імунодефіцит, в свою чергу, підтримує перебіг

запального процесу, створює передумови для подальшого інфікування

ендогенною мікрофлорою, розвитку поліорганної недостатності та погіршенню

прогнозу захворювання.

Аналіз біктеріального профілю свідчить про суттєві порушення

мікробіоти кишечника у дітей раннього віку при ФЗК та ХННК. Зміни якісного

складу мікрофлори кишечника при цих захворюваннях свідчать про

послаблення захисних властивостей індигенної анаеробної мікрофлори, а

виявлені характерні асоціації умовно-патогенних бактерій вказують на

особливості змін внутрішньокишкового середовища в умовах перебігу ФЗК та

ХННК.

Проведені дослідження співпадаюь з іншими даними про провідну роль

стану індигенної мікрофлори у формуванні дисбактеріозів, а порушення її

складу лежать в основі патогенетичних механізмів розвитку захворювань

кишечника [100, 361].

Таким чином, здобуті дані по вивченню стану мікрофлори кишечника при

функціональному закрепі, функціональній діареї та хронічному

неспецифічному невиразковому коліті свідчать про доцільність застосування

методів лікування, які передбачають створення умов для відновлення та

нормалізації мікрофлори кишечнику з метою покращення моторної функції

кишечника, підвищення захисних механізмів як інтестінальної, так і імунної

системи організму, покращення клінічного перебігу захворювань кишечника.

3.4. Стан гепатобiлiарної системи у дiтей раннього вiку з

функцiональною та органiчною патологiєю кишечника

Органiзм має два основних органи, якi забезпечують детоксикацiю, -

печiнка, яка здiйснює захист органiзму за допомогою окислювальних реакцiй, i

травний тракт, мiкрофлора якого використовує для цiлей детоксикацiї

121

гидролiтичнi вiдновнi процеси. Порушення взаємодiї цих систем призводить до

взаємних функцiональних та структурних змiн в них самих та органiзмi в

цiлому.

Зниження детоксикацiйної функцiї мiкрофлори при дисбактерiозах

збiльшує навантаження на ферментативнi системи печiнки i сприяє

виникненню в нiй метаболiчно-структурних змiн та функцiональних порушень

[11]. Дисбаланс мiкробiоти травного тракту при збiльшеннi пропорцiї умовно-

патогенних грам негативних бактерiй веде до значного накопичення в просвiтi

кишечника ендотоксинiв. Останнi, проникаючи через слизову оболонку

кишечника в мiсцеву систему кровообiгу, а потiм через воротну вену в печiнку,

впливають на мононуклеари синусоїдiв та гепатоцити та потенцiюють

несприятливi дiї iнших токсикантiв. Слiд вiдмiтити, що до 90% всiх

ендотоксинiв вивiльнюється факультативно анаеробними грам негативними

бактерiями. Ендотоксини в надмiрнiй кiлькостi пошкоджують клiтиннi

мембрани, порушують iонний транспорт, викликають фрагментацiю

нуклеїнових кислот, iндукують утворення продуктiв вiльного радикального

окислення, iнiцiюють апоптоз i таке iнше.

Контамiнацiя кишечника умовно-патогенною та патогенною

мiкрофлорою у таких пацiєнтiв сприяє розладу пристiнкового травлення i

всмоктування мiкронутрiєнтiв, при цьому суттєво пiдвищується проникностi

стiнок кишечника для бактерiй, їх токсинiв, алергенiв, мiкро- i макромолекул,

зростає рiвень iнтоксикацiї в органiзмi. Потрапляючи в печiнку, токсини

негативно впливають на її функцiю, порушуються бiлково-жировий,

холестериновий та бiлiрубiновий обмiни, знижується рiвень захисної бар'єрної

функцiї печiнки, що безперечно має свої наслiдки на функцiю ШКТ. Можна

сказати, робота кишечника та печiнки настiльки тiсно пов’язанi, що порушення

функцiї одного органу негативно впливає на функцiю iншого i навпаки, що в

цiлому реалiзується в взаємопов’язаних ускладненнях та ураженнях як

кишечника, так i печiнки.

122

Так, при порушеннi жовчоутворюючої функцiї печiнки вiдбувається i

пошкодження кишечника. Дефiцит жовчних кислот сприяє зниженню

бактерицидностi жовчi та концентрацiї iндигенної кишкової мiкрофлори,

порушенню гiдролiзу лiпiдiв, уповiльненню моторики бiлiарної системи та

кишечника. Змiни, якi вiдбуваються в умовах кишкового дисбактерiозу,

супроводжуються надмiрною продукцiєю органiчних кислот, кишкового газу i

етанолу в результатi мiкробного гiдролiзу компонентiв їжi, що веде до

пiдвищення осмолярностi та зниження рН вмiсту кишечника, а також

бактерiальну декон'югацiю жовчних кислот i гiдроксилювання жирних кислот з

активацiєю секреторної функцiї кишкового епiтелiю. У рядi випадкiв це

супроводжується розвитком запальних змiн слизової оболонки кишечника в

результатi прямого цитотоксичного впливу бактерiальних ендо- та

екзотоксинiв, ферментiв, компонентiв бактерiальних клiтин або антигенної

стимуляцiї слизової оболонки з формуванням патологiчних iмунних механiзмiв.

Як було показано в попереднiй главi, порушення кишкової мiкрофлори

зустрiчаються у бiльшостi хворих дiтей з хронiчними запальними

захворюваннями, а також з функцiональними порушеннями кишечника, що

пiдтверджується також даними лiтератури [3, 12]. Поряд з цим, клiнiчнi

дослiдження показали, що у дiтей, якi знаходились пiд спостереженням,

найчастiшою супутньою гастроентерологiчною патологiєю були функцiональнi

порушення гепатобiлiарної системи (ФПГБС). Так, при ХННК функцiональнi

порушення гепатобiлiарної системи були вiдзначенi у 65,3 % дiтей, при ФЗ - у

72,4 %, при ФД – у 76, 6% дiтей.

Згiдно даним лiтератури основними скаргами у дiтей з ФПГБС є

перiодичнi, без чiткої локалiзацiї абдомiнальнi болi, у верхнiй частинi живота,

порушення апетиту, нестiйкий характер кишкових випорожнень, у бiльшостi

дiтей спостерiгаються закрепи. Але встановлення дiагнозу ФПГБС у дiтей,

хворих на ФЗК та ХННК, представляє певнi труднощi. Для вуточнення діагнозу

функцiональних захворювань жовчовивiдної системи у дiтей раннього вiку

123

використовується ультразвукове дослiдження бiлiарного тракту, яке, на

сьогоднi, є найбiльш зручним та безпечним.

В ходi обстеження дiтей iз захворюваннями кишечника, крiм звичайних

клiнiчних та лабораторних методiв дослiдження, проводилася ультразвукова

дiагностика органiв черевної порожнини. У роботi використовувався

ультразвуковий апарат Acuson X300 з датчиком 3,5-5 МГц. Дослiдження

проводили при горизонтальному положеннi дитини на спинi. Оцiнювалися стан

печiнки та жовчного мiхура.

Проводилося вимiрювання жовчного мiхура - довжини (L) i товщини (D)

у найширшiй частинi. Об'єм (V) мiхура обчислювався за такою формулою:

V = 0,523 • L • D2.

У зв’язку з тим, що ультразвукове дослiдження дозволяє з достатньою

точнiстю визначити об’єм видiленої жовчi та час її витiкання, для оцiнки стану

гепатобiлiарного тракту використовували показник об’ємних витрат видiленої

жовчi, який визначається як вiдношення об’єму видiленої жовчi до часу її

видiлення (витiкання).

Данi ультразвукового дослiдження показали, що розмiр жовчного мiхура

у хворих дiтей при ультразвуковому дослiдженнi дорiвнював в середньому

9,5+0,7мм3, в той час як у здорових дiтей - 7,8+0,7мм3. Статистичний аналiз

показав вiрогiдну рiзницю розмiрiв жовчного мiхура у обстежених дiтей

(р<0,05). Бiльший об’єм жовчного мiхура у хворих дiтей свiдчить про перебiг

функцiональних порушень у дiтей з кишковою патологiєю переважно по

гiпотонiчному типу.

Дослiдження стану гепатобiлiарної системи за допомогою

ультразвукового дослiдження показали змiни переважно в умовах перебiгу

хронiчного запального процесу. У 114 (78,4%) дiтей з ХННК визначалися

ущільнення внутрішньопечінкових жовчних протокiв та сосудiв системи

воотної вени, крiм того вiдзначенi ехогеннi змiни паренхiми печінки

(підвищення єхогенності паренхіми печіники).

124

Це свiдчить про те, що в умовах прогредiєнтного перебiгу запального

процесу в кишечнику зростає навантаження на печiнку, що проявляється

змiнами її метаболiзму, порушеннями основних функцiй. Наші дані

співпадають з іншими науковими дослідженнями, які свідчать про високу

частоту поєднаної патологiї гепатобiлiарної системи та кишечнику. Порушення

локальних iмунних захисних механiзмiв в кишечнику призводить до розвитку

неадекватних iмунних реакцiй, експресiї цитокiнiв та інших факторів, якi дiють

не тiльки на рiвнi кишечника, але, будучи неспецифiчним факторами iмунної

системи, розповсюджуються в органiзмi, їх пiдвищення спостерiгається i в

паренхiмi печiнки. Такі зміни можуть призводити до значних порушень в

гепатобiлiарнiй системi з формуванням структурно-метаболiчних змiн

паренхiми печiнки та розвитком патологiї вiд реактивного гепатиту до фiброзу.

При ультразвуковому дослiдженнi ФЗК ехогеннi змiни з боку паренхiми

печiнки були менш вираженi, але дослiдження жовчного мiхура виявляли

високу частоту функцiональних порушень гепатобiлiарної системи.

Функцiональнi порушення гепатобiлiарної системи не тiльки пов’язанi з

процесами травлення ШКТ, але i впливають на мiсцевi регуляторнi механiзми

функцiонування кишечника, що веде до порушень активностi перистальтики

кишечника. Це негативно впливає на внутрiшньокишкове середовище,

поглиблює дисбаланс мiкробної флори кишечника, сприяє порушенням

преепiтелiальних та епiтелiальних захисних структур слизової кишечника. В

результатi таких змiн створюються умови для формування захворювань

кишечника, а при наявностi захворювань – поглиблення патологiчного процесу.

Таким чином, незаперечним є тiсний взаємозв'язок печiнки та кишечника

як в нормi, так i особливо при рiзних захворювання. Значна кiлькiсть

спостережень доводять значну частоту поєднаної патологiї цих органiв [95].

Проведеннi дослiдження пiдтверджують залежнiсть стану гепатобiлiрної

системи вiд патологiї ШКТ, особливо кишечника. Це обґрунтовує необхiднiсть

корекцiї патологiчних змiн, пов’язаних як з вираженими дисбiотичними

порушеннями кишечника, якi ведуть до порушень функцiї гепатобiлiарної

125

системи, так i власне порушень самої гепатобiлiрної системи iз застосуванням

гепатопротекторiв. Адекватна корекцiя цих важливих механiзмiв патологiчного

процесу значно покращить якiсть терапiї функцiональних порушень

кишечника, буде сприяти прискоренню видужання та зменшення виникнення

кiлькостi рецидивiв при хронiчному неспецифiчному невиразковому колiтi.

126

РОЗДIЛ 4.

ОСОБЛИВОСТІ ВИГОДОВУВАННЯ ТА ХАРЧУВАННЯ ДІТЕЙ З

ФУНКЦІОНАЛЬНИМИ ЗАХВОРЮВАННЯМИ КИШЕЧНИКА ТА

ХРОНІЧНИМ НЕСПЕЦИФІЧНИМ НЕВИРАЗКОВИМ КОЛІТОМ

4.1. Особливосіт вигодовування та харчування хворих дітей

Роль аліментарного фактора, як значимого фактору ризику в формуванні

патології ШКТ, має значення вже з моменту народження дитини і проявляється

цілим комплексом порушень принципів раціонального вигодовування та

харчування: ранній перехід на змішане або штучне вигодовування,

використання неадаптованих молочних сумішей та порушення при введенні

прикорму, споживання харчових продуктів, які не відповідають віковим

фізіологічним потребам дитини, складу по основним харчовим інгредієнтам.

Відомо, що надзвичайно важливе значення для новонародженого є перші

хвилини і години життя, які суттєво впливають на формування здоров’я та

подальший психоемоційний розвиток дитини. Дані таблиці 4.1 свідчать, що

основними чинниками, які були значимими в плані формування патології ШКТ,

зокрема товстого кишечника, є час прикладання до грудей (перші 30 хвилин),

раннє штучне вигодовування та сумісне перебування матері та дитини в

пологовому будинку.

За даними наших спостережень 21,8 % всіх дітей зі захворюваннями

кишечника були прикладені до грудей в строки пізніше, ніж 30-60 хв. після

пологів, при цьому більшість з них через 24 години, з них 14,9% дітей з ФЗ,

17,2% - з ФЗ, 28,7% з ХННК, що вірогідно відрізнялося від показників в групі

здорових дітей (р<0,05).

Природне вигодовування з народження не отримували 70 (20,3 %) всіх

хворих у зв’язку із важким станом матері після пологів та захворюваннями, які

лікувалися із застосуванням антибіотиків Серед інших причин початку

раннього штучного вигодовування були первинна агалактія у породіль, а також

127

відмова новонароджених від ссання. Слід підкреслити, що у дітей з ХННК

частота початку раннього штучного вигодовування приблизно в 3 рази

перевищувала такий показник у дітей з ФЗК.

Таблиця 4.1 - Характер вигодовування дітей на першому році життя як

фактори ризику формування патології кишечника, абс.ч. (%).

Показник

Групи дітей, (n)

ФЗ

(n=134)

ФД

(n=64)

ХННК

(n=146)

Всього

(n=344)

Контроль

(n=30)

Пізнє прикла-

дання до грудей 20(14,9)* 11(17,2)* 42 (28,7)** 73 (21,8)* 2(6,6)

Раннє штучне

вигодовування 8 (5,9)* 8 (12,5)* 54 (36,9)** 70 (20,3)* -

Порушення

вигодовування:

-часта зміна

сумішей

-відсутність

питного режиму

-перекорм

15(11,2)*

17(12,7)*

33(24,6)*

7 (10,9)*

21(32,8)*

8 (12,5)*

24 (16,4)*

23 (15,7)*

21 (14,4)*

46 (13,4)*

61 (17,7)*

72 (20,9)*

1 (3,3)

5 (16,6)

2 (6,6)

Порушення правил

і часу введення

прикорму

61 (45,5)* 29 (45,3)* 74 (50,7)** 164 (7,7)* 5 (16,6)

Примітки:

1. * - p<0,05- різниця з показниками дітей контрольної групи.

2. ** - p<0,05- різниця з показниками дітей з ФЗ та ФД

128

Відомо, що домінуючим фактором, який зумовлює особливості

становлення мікроекології дитини, є умови перебування в пологовому

стаціонарі. Період новонародженості та перші місяці життя є критичними з

точки зору імунного захисту. Відразу після народження власна імунна система

дитини не функціонує, а захист організму забезпечується факторами пасивного

імунітету: сироваткові імуноглобуліни матері, які проникають в організм плоду

трансплацентарно, забезпечують загальний імунітет, а імунні фактори молозива

та грудного молока — місцевий імунітет. Протягом перших місяців життя

відбувається імунологічна адаптація дитини, під час якої починає

функціонувати та інтенсивно розвивається власна імунна система. Тому вимоги

до харчування з точки зору імунологічної підтримки організму в цей віковий

період найбільші.

Отримані дані свідчать, що вже з перших днів після народження одна

п’ята частина дітей була позбавлена такого важливого фізіологічного фактору,

як біологічний зв’язок матері і дитини (сумісне перебування, вигодовування

грудним молоком відразу після народження), що, безперечно, знижує

можливості пристосування та адаптації таких дітей до навколишнього

середовища, негативно впливає на їх розвиток та формування основних

захисних механізмів їх організму, створює умови до розвитку патології вже на

початку життя [110, 111]. Іншим порушеннями режиму вигодовування

протягом першого року життя були часта зміна молочних сумішей при

змішаному або штучному годуванні, перекорм дітей, порушення питного

режиму.

Отримані нами дані по тривалості грудного вигодовування у дітей, які

знаходились під спостереженням, показали, що тільки половина з них

вигодовувалась грудним молоком до 3 міс, в подальшому кількість дітей, які

знаходяться на грудному вигодовуванні зменшувалась і при досягненні віку

один рік тільки від 3,0 % до 4,7 % дітей вигодовувалися груддю (табл. 4.2).

129

Таблиця 4.2 - Тривалість грудного вигодовування, абс.ч. (%).

Тривалість

грудного

вигодовування

Групи дітей, (n)

ФЗ

(n=134)

ФД

(n=64)

ХННК

(n=146)

Всього

(n=344)

Контроль

(n=30)

До 3 міс. 76 (56,7)* 33 (51,5)* 86 (58,9)* 195 (56,7) -

4 – 6 міс 41 (30,6)* 20(31,3)* 52(35,6)* 113(32,8) 6 (20,0)

7 – 9 міс. 13(9,7)* 8(12,5)* 8(5,5)* 29(8,4) 14(46,7)

9-12 міс. 4 (3,0%)* 3(4,7%)* - 7(2,0) 10(33,3)

Всього 134(100,0) 64 (100,0) 146(100,0) 344(100,0) 30(100,0)

Примітки:

1. * - p<0,05- різниця з показниками дітей контрольної групи.

Наші дані відрізняються від даних досліджень, проведених методом

анкетування в різних регіонах України [110]. Згідно проведеному нами аналізу,

серед всіх хворих до 3-місячного віку на грудному вигодовуванні

знаходилось56,7 % дітей, у віці до 6 міс. - 32,8 %, до 9 міс. — 8,4 %, у віці до 1

року – 2,0 %. Меншу тривалість грудного вигодовування в наших

дослідженнях можна пояснити тим, що значна частина матерів мала обтяжений

акушерський анамнез та екстрагенітальні захворювання, ускладнений перебіг

вагітності та пологів, що безперечно має значний вплив на лактаційну функцію

жінок, які годують.

Основними причинами раннього відлучення дитини від грудей були:

нестача молока (60,0%), хвороба дитини (25,5%); відмова дитини від грудей

(6,0%). Іншими причинами були хвороба матері, захворювання молочних залоз.

130

Серед усіх дітей, які отримували грудне молоко, на виключно грудному

вигодовуванні не було жодної дитини, навіть у період новонародженості. Вже

на першому місяці життя всі діти отримували додатково кип'ячену воду для

пиття, а частина з них і соки. На переважно грудному вигодовуванні в 1 міс

було 93 (27,1%) дітей, у 4 міс - 35 (10,2%) дітей, в 6 міс - 26 (7,6%) дітей.

Отже, слід зазначити малу тривалість переважно грудного вигодовування

- в середньому 3-4 міс. На штучному або змішанному вигодовуванні у віці 3

міс. було 43,3 % дітей, в 6 міс. – 67,2 %, у віці 9 міс. – 91,6% дітей.

Приштучному або змішаному вигодовуванні у вигляді основного блюда у

більшості дітей виступали адаптовані суміші як вітчизняного, так і

закордонного виробництва. Надання переваги адаптованим молочним сумішам

в разі необхідності проведення штучного вигодовування дітей слід розглядати

як позитивний фактор, бо при цьому забезпечується більш повноцінне

харчування, ніж при використанні неадаптованих молочних продуктів.

Наші дослідження показали, що серед всіх хворих дітей близько пятої

чаcтини (19,2 %) дітей при переході на змішане вигодовування отримували

коров'яче молоко. При відміні грудного вигодовування та переході на штучне

58,7 % дітям призначали адаптовані молочні суміші, 30,9 % дітей отримували

коров'яче або козине молоко і 10,4 % - кисломолочні суміші. Обсяг

неадаптованих сумішей досягав 600-800 мл, включаючи молоко для

приготування каш.

Всупереч рекомендаціям ВООЗ, неадаптовані молочні продукти

вводилися в харчування дітей вже в першому півріччі життя, причому

неадаптовані молочні продукти частіше рекомендували родичі і знайомі (71,2

%), а в 28,2 % випадків - медичні працівники. Причиною скасування

адаптованих сумішей у половини дітей послужив перехід на вигодовування

коров'ячим молоком, оскільки матері вважали цей продукт більш прийнятним в

плані фінансових можливостей та корисним для дитини. У 39,8 % дітей

приводом для скасування адаптованих сумішей був вік дитини (старше 1 року)

131

- на думку матері малюк вже вийшов з грудного віку і тому його можна

годувати з загального столу.

Адаптовані молочні суміші в харчуванні дітей використовувалися досить

довго: протягом 6 міс - у 27,9 % дітей, протягом року - у 34,9 % і більше 1 року

- у 16,3 % дітей, при цьому обсяг молочної суміші за добу у більшості дітей

(61,8 %) перевершував 800 мл.

Отже, більшість дітей, які перебували під спостереженням, були

переведені на штучне вигодовування вже в першому півріччі життя. Основним

продуктом харчування дітей на змішаному і штучному вигодовуванні були

адаптовані молочні суміші, які вводилися в харчування більшості дітей (64,8%).

Однак необхідно відзначити, що і на змішаному і на штучному вигодовуванні

були такі варіанти харчування, коли дитина отримувала і адаптовану, і

неадаптовану суміш як в якості догодовування, так і у вигляді основного

продукту (13,1%).

Надзвичайно важливі критерії готовності дитини до введення прикормів.

Певні фізіолого-біохімічні обґрунтування найбільш оптимальних термінів

введення прикормів ґрунтуються на строках дозрівання ферментативних

систем, місцевого імунітету та зниження проникності слизової кишечника.

При аналізі введення прикорму у обстежених дітей відзначено ряд

відхилень: продукти прикорму вводилися в харчування дітей раніше

рекомендованого терміну, нерідко з порушенням правильної послідовності, не

дотримувалися принципи поступовості та терміни інтервалів між введенням

нових продуктів. Наприклад, до 3 міс у харчування дітей були введені: соки (у

26,1%), каші (у 28,2%), сир (у 17,3 %), жовток (у 2,1%). У віці від 3 до 6 міс

половині дітей вводили соки, 52,9% - каші, 70,0% - овочеве пюре, 17,0% - м'ясні

вироби, 34,0% - сир. При цьому каші були частіше глютеновміщуючі (вівсяна і,

пізніше, манна – 59,8%). Гречана каша застосовувалася лише в 26,0% випадків,

а рисова ще рідше (у 13,0% дітей). В оcновному саме каші виступали в якості

першого прикорму, а в другому півріччі у 26,0% дітей вони були основним

продуктом харчування. Cлід відзначити, що передчасне (раніше 4-5 міс)

132

введення в харчування дітей глютеновміщуючих каш часто зумовлювало

розвиток алергічних реакцій і гаcтроінтестинальних порушень.

Оцінюючи харчову цінність соків, слід зазначити, що їх харчова цінність

в раціоні дорівнює 0,3-0,5% по вітамінам і мінеральним речовинам, загальна

кількість вуглеводів в них дорівнює 11-16 г/100 мл продукту (для порівняння:

грудне молоко або адаптована молочна суміш містять близько 7 г/100 мл) [137].

Високий рівень вуглеводів у фруктових соках визначає і величину їх

осмоляльності. Оcмоляльність більшості cокiв в 2 і більше рази перевищує

осмоляльність грудного молока (290-300 мосм / кг) і молочної сумiшi (290-310

мосм / кг), що, безумовно, може відбитися на їх переносимості i спроможністю

до засвоєння дитиною грудного віку, особливо на раннiх етапах розвитку

дитини [125].

На взаємозв'язок неадекватного застосування фруктових сокiв з

функцiональними порушеннями шлунково-кишкового тракту, обумовлену

зниженим засвоєнням вуглеводiв з фруктових сокiв у дiтей раннього вiку,

вказується i в iнших роботах. На думку дослiдникiв, переносимiсть соку в

значнiй мiрi залежить вiд наявностi в ньому сорбiтолу та спiввiдношення

фруктоза / глюкоза [246].

Слiд вiдзначити, що соки, якi в педiатричнiй практицi традицiйно

рекомендують вводити першими, мають досить високе спiввiдношення

фруктоза / глюкоза.

Наші дослідження показали, що раннє введення соків сприяє розвитку

функціональних порушень кишечника, особливо функціональної діареї у дітей

на першому році життя. При цьому чим раніше відбувається введення соків в

раціон дитини, тим частіше спостерігаються випадки його незадовільної

переносимості: алергічні реакції, диспепсичні порушення, кишкова коліка,

метеоризм, зригування. У більшості дітей відзначалися порушення

мікробіоценозу кишечника.

Отже, аналіз анамнестичних даних дітей на першому році життя показав,

що характер їх вигодовування мав свої особливості, а саме, пізнє прикладання

133

до грудей, зменшення термінів годування грудним молоком, ранній перехід на

штучне та змішане вигодовування, недотримання правил введення блюд

прикорму, використання неадаптованих молочних сумішей.

Менш вивченою є проблема харчування дітей після одного року життя.

Це пов’язано з тим, діти цієї вікової групи в більшості випадків переходять на

«загальний» стіл, а їхній стан здоров’я значно менше контролюється педіатром.

Важко уявити, що після одного року життя обмін речовин, потреби та

фізіологічні особливості дітей змінюються кардинальним чином. Саме цей

період відрізняється найвищими потребами дітей в харчових речовинах і

енергії, найбільший швидкістю росту, і саме в цьому періоді відбувається

програмування функціонального стану органів і систем організму [65]. З іншого

боку, в останні роки все більшій інтерес зосереджується на зв’язку харчування

дітей на ранніх етапах розвитку з станом здоров’я дорослої людини.

Наші дослідження показали, що особливістю харчування дітей, хворих на

функціональні захворювання та ХННК, пов’язані з активним використанням

коров’ячого молока та його кисломолочних дериватів в раціонах. Більшість

дітей (92,8 %) після одного року життя вигодовувались неадаптованими

молочними сумішами з коров’ячого молока, при цьому його добове

споживання перевищувало 500 мл. Ці дані співпадають дослідженнями

проведеними в 2010 році в Київській та Львівській областях країни [111].

Доведено, що раннє споживання коров'ячого молока має кілька

патологічних механізмів, які можуть діяти синергічно, посилюючи небажані

наслідки. Відсутність олігосахаридів й інших необхідних біологічно активних

речовин у коров'ячому молоці призводить до порушень у формуванні кишкової

мікробіоти дитини, адекватних механізмів імунного захисту, харчової

толерантності. Коров'яче молоко містить високий рівень насичених жирних

кислот та низький рівень поліненасичених жирних кислот.

Малий вміст заліза з поганою біодоступністю у коров'ячому молоці

збільшує ризик розвитку залізодефіцитної анемії та інших дефіцитних станів.

Значний вміст кальцію й казеїну в коров'ячому молоці додатково порушує

134

всмоктування заліза в кишечнику, посилюючи його нестачу в дитячому

організмі [367].

Діти, які споживають коров'яче молоко, отримують набагато більше білка

й мінеральних речовин, що збільшує навантаження на нирки, змушуючи їх

посилено працювати і виділяти більше рідини. Коров’яче молоко містить ряд

білкових алергенів, які провокують різноманітні алергічні реакції.

У подальшому невідповідність складу коров'ячого молока фізіологічним

потребам дитини може сприяти розвитку різних захворювань, в тому числі

захворювань кишечника. Усе більше накопичується даних, що розвиток

багатьох захворювань у дорослому віці тісно пов'язаний з характером

харчування в перші роки життя [104, 106, 199, 322].

Наші дослідження, проведені в 2009 році методом анкетування показали

[172], що більше, ніж у половини підлітків (58,3 %), харчування яких було

оцінено як нераціональне в ранньому віці, відмічали різні порушення стану

здоров`я, такі як дисфункції органів травлення, зниження опірності та часті

простудні захворювання, підвищену втомлюваність, метеочутливість, часті

головні болі та болі в області серця, нездатність до тривалих фізичних та

розумових навантажень. 26,8 % дітей цієї групи скаржились на регулярні болі в

животі, дисфукнції з боку ШКТ та зниження апетиту. В той же час в групі

підлітків, харчування яких було оцінено як раціональне, всі оцінили стан свого

здоров`я як задовільний.

На сучасному етапі немає достатньої кількості наукових даних щодо

практики харчування дітей раннього віку, але існуючі на сьогодні вказують на

різноманітні порушення організації харчування. Такі порушення проявляються

не тільки в надлишковому споживанні протеїнів та енергії, але і в

недостатньому споживанні деяких мікронутрієнтів, серед яких найбільш

важливими для дітей є омега-3ДЛ ПНЖК. Дефіцит цих мікронутрієнтів в

організмі дитини спостерігається вже внутрішньоутробно. Накопичення омега-

3 ДЛ ПНЖК організмом плода починаться в третьому триместрі вагітності і

відбувається за допомогою механізмів, які відносяться до трансплацентарного

135

переносу цих жирних кислот. Дефіцит омега-3 ДЛ ПНЖК, який спостерігається

у населення в цілому, не забезпечує достанього надходження цих жирних

кислот в організм жінки. Таким чином, як у плода, так і в новонародженої

дитини має місце дефіцит омега-3 ДЛ ПНЖК. В подальшому недостаній рівень

омега-3 ДЛ ПНЖК в грудному молоці не забезпечує достанє надходження цих

кислот в організм дитини, а при змішаному або штучному вигодовуванні цей

дефіцит посилюється [224].

Аналіз результатів вивчення анамнестичних даних показав, що більшість

матерів дітей (94,5%), які знаходились під спостереженням, не споживали або

нерегулярно споживали морські продукти та харчові добавки з омега-3ДЛ

ПНЖК. В той же час, вивчення раціонів харчування хворих дітей також

показало недостатнє споживання продукті або препаратів, які містять омега-3

ДЛ ПНЖК. Можна припустити, що ліпідний статус дітей, які знаходились під

спостереженням, характеризувався низькім рівнем омега-3 ДЛ ПНЖК в

організмі вже з перших днів життя. Враховуючи значну роль цього сімейства

жирних кислот в формуванні структурних компонентів клітинних мембран,

особливо інтестінальних епітеліоцитів, процесах обміну та функціонуванні

імунної системи в організмі дитини, яка розвивається, можна думати, що

недостатнє споживання жінками омега-3 ДЛ ПНЖК в період вагітності,

лактації, а також дітьми перших років життя має свої наслідки та безумовно

впливає на формування здоров’я та розвиток патологічних станів та

захворювань у дітей.

4.2. Вплив анте- та постнатального забезпечення омега-3

довголанцюговими поліненасиченими жирними кислотами на стан

здоров’я дітей раннього віку

Відомо, що здоров'я дитини починає закладатися задовго до її

народження і багато в чому пов'язане зі станом вагітної жінки та характером її

харчування [388]. Раціональне і збалансоване харчування жінок у період

136

вагітності передбачає адекватне споживання ессенціальних мікронутрієнтів,

зокрема довголанцюгових поліненасичених жирних кислот (ДЛ ПНЖК),

вивчення біологічної ролі яких є новим напрямком наукових досліджень в

останні роки.

Відомо, що дизбаланс або порушення обміну жирних кислот, особливо

ДЛ ПНЖК, є одним із патогенетичних механізмів розвитку таких захворювань,

як атеросклероз, ішемічна хвороба серця, гіпертонія, метаболічний синдром та

цукровий діабет, функціональні та запальні захворювання кишечника, бронхо-

легеневої системи [199, 359].

Недостатність ДЛ ПНЖК у період вагітності сприяє більш тяжкому

перебігу екстрагенітальної патології та хронічних захворювань, розвитку

акушерських ускладнень, а несприятливі внутрішньоутробні умови негативно

відображаються на формуванні органів і систем плоду, особливо нервової та

імунної, зниженні адаптаційних можливостей та резистентності до

захворювань новонароджених та дітей раннього віку [230].

Інтенсивне накопичення ДЛ ПНЖК в організмі дитини починається на

початку третього триместру внутрішньоутробного розвитку і значною мірою

залежить від забезпеченості материнського організму цими жирними

кислотами і достатнього їх надходження з продуктами харчування, причому

важливим є збалансованість співвідношення омега-6 та омега-3 ДЛ ПНЖК.

Перевага одного із класів ПНЖК може змінити направленість

метаболізму і, таким чином, порушити баланс фізіологічних процесів в

організмі.

Дослідженнями останніх років доведено, що ДЛ ПНЖК відіграють

важливу роль у формуванні та розвитку багатьох органів та систем дитини, в

першу чергу, нервової системи, органів зору, загального та місцевого імунітету.

Особливо це стосується омега-3 ДЛ ПНЖК, важливими представниками яких є

докозагексаєнова (ДГК) та ейкозапентаєнова жирні кислоти (ЕПК). Так,

доведено, що ДГК виконує пластичну функцію і входить до складу

фосфоліпідів клітинних мембран багатьох органів, її концентрація у тканинах

137

мозку та сітківці ока дитини грудного віку складає відповідно 35–40% та 60%

[219 ].

Зменшення трансплацентарного надходження та недостатнє накопичення

ДГК у тканинах плоду призводить до порушень розвитку нервової системи та

органів зору новонародженої дитини з негативними наслідками у подальші

періоди життя.

Можливості синтезу ДГК та АК з їх попередника альфа-ліноленової

кислоти як у плода, так і у дітей перших місяців життя досить обмежені і

складають біля 50 % необхідної кількості, тому достатнє надходження омега-3

ДЛ ПНЖК трансплацентарно в періоді утробного розвитку, а після народження

з молоком матері дуже важливо для подальшого нормального розвитку та

зміцнення імунного статусу дитини раннього віку [288, 326].

На континентальній території населення вживає продукти, які

переважно містять омега-6 жирні кислоти. За даними різних авторів вміст

омега-6 жирних кислот у раціонах харчування у 10-30 разів вище за вміст

омега-3 жирних кислот, у той час як згідно із сучасними рекомендаціями з

харчування оптимальне їх співвідношення повинно бути 5-10/1. Це означає, що

сучасні раціони харчування дефіцитні у відношенні до омега-3 жирних кислот.

Поряд з перевагою омега-6 жирних кислот у порівнянні з омега-3 жирними

кислотами у сучасних раціонах харчування (Western diet) багато насичених

жирних кислот, а також trans-жирних кислот [219].

У дітей лише окремі спостереження показали прямий зв'язок

недостатнього акумулювання омега-3 ДЛ ПНЖК в періоді вагітності з

розвитком алергічних захворювань та порушень шлунково-кишкового тракту.

Саме тому нам вважається актуальним вивчення впливу споживання

омега-3 ДЛ ПНЖК вагітними та матерями, які годують грудним молоком, на

стан здоров’я дітей раннього віку.

Одним із засобів усунення дизбалансу ДЛ ПНЖК та поліпшення раціонів

вагітних та жінок, які годують, є використання продуктів функціонального

харчування, зокрема морських продуктів, які багаті на вміст омега-3 ДЛ

138

ПНЖК.

Ретроспективні дослідження, проведені шляхом опитування 300 матерів,

діти яких у 2008-2009 рр. досягли віку одного року життя, з метою вивчення

впливу споживання під час вагітності та грудного вигодовування морських

продуктів із переважною кількістю омега-3 ДЛ ПНЖК на лактаційну функцію

жінок, фізичний розвиток та стан здоров’я їх дітей протягом першого року

життя.

Для аналізу відібрано 250 анкет (виключено 50 анкет, які були мало

інформативні), які були розподілені у дві групи:

1-а – 100 жінок, які споживали морські продукти у період вагітності та

після народження дитини;

2-а -150 жінок, які не споживали морські продукти.

Дані досліджень оброблені методами математичної статистики,

використовувалися непараметричні методи (критерій згоди Ӽ2), аналіз

відносних ризиків (RR) з довірчими інтервалами (CI), атрибутивного ризику

(AR). Критичне значення рівня значимості приймалося рівним 5 %. Аналіз

даних проводився за допомогою пакетів програм STATISTICA 6 та Excell XP.

За результатами аналізу анкет харчування вагітних жінок та матерів-

годувальниць встановлено, що усі досліджені жінки споживали у своїх

раціонах соняшникову та кукурудзяну олії, у яких лінолева кислота (омега-3)

складає від 42,0 до 74,0 г/100мл, у той час як альфа-ліноленова жирна кислота

(омега-3) - 0,2 - 0,3г/100мл.

Поряд з цим, жінки 1-ї групи у період вагітності та після народження

дитини споживали морські продукти у вигляді жирних сортів морської риби у

середньому 2 рази на тиждень. Одна порція дорівнювала 100-150 г морської

риби. Згідно із рекомендаціями Всесвітньої Асоціації Перинатальної

Медицини, и споживання двух порцій морської риби 2 рази на тиждень

еквівалентне споживанню 200 мг на добу докозагексаєнової жирної кислоти

(ДГК), що розцінюється як оптимальне споживання омега-3 ДЛ ПНЖК, яке

сприяє більш позитивному перебігу вагітності та пологів, оптимальному

139

розвитку плода та новонародженої дитини. З іншого боку, споживання

морських продуктів під час вагітності та лактації не повинно бути також

надмірним, тому що в такому випадку збільшується ризик надмірного

надходження токсичних речовин (зокрема тяжких металів), які накопичуються

в риб’ячому жирі, до організму дитини. Тому міжнародні рекомендації щодо

харчування вагітних жінок обмежують частоту споживання морепродуктів до 2

разів на тиждень, що вважається адекватним по забезпеченню ДГК і безпечним

по відношенню до контамінантів навколишнього середовища [219].

Серед взятих для аналізу анкет 250 дітей було 135 хлопчиків та 115

дівчат. Усі діти народилися доношеними з оцінкою по шкалі Апгар не менше

7-8 балів, не мали вираженої неврологічної та/або соматичної патології, а

також значних відхилень від нормального розвитку, маса тіла дітей обох груп

не відрізнялась і складала при народженні (3340,0 16,4) г, зріст (52,4 1,2) см.

Більшість дітей народилися від першої вагітності (53,6 %) та перших

пологів (70,4 %). Перебіг вагітності у більшості жінок (74,0 %) був

нормальний, у 17,7 % був обтяженим, за рахунок токсикозу I чи II половини,

нефропатії, загрози переривання вагітності. В анамнезі у 8,3 % матерів

відмічені різні хронічні захворювання. Основна маса дітей народилися від

фізіологічних пологів (92,0 %).

Фізичний розвиток (середні значення ваги) згідно даним анкетування на

протязі року відповідав віковим нормативам. У 3-місячному віці вага дітей

складала (5896,51,7) г, у 6-місячному віці – (7822,52,3) г, у віці 1 рік –

(10650,64,5) г.

Аналіз вигодовування показав, що на природному вигодовуванні від

народження знаходилися всі діти.

Терміни прикладання новонароджених до грудей, згідно з даними

анкетування, становили: в 1-й групі протягом перших двох годин після

пологів було прикладено – 70,0 %, від двох до 24 годин – 24,0 %, на другу

добу або пізніше – 6,0 %, в 2-й групі протягом перших двох годин після пологів

140

- 56,0 % дітей, від двох до 24 годин – 22,0 % дітей, на другу добу або пізніше

– 32,0 % дітей;

Кількість дітей, які були прикладені до грудей у першу добу, була

вбільшою (94,0±6,2 %) у 1-й групі у порівнянні з дітьми 2-ї групи (78,0+ 6,5) %,

P<0,001. Крім того, в 1-й групі середня тривалість грудного вигодовування

дітей була вірогідно більшою, ніж в 2-й групі - відповідно (7,0+0,6) міс. та

(4,8+0,2) міс. (P<0,01).

Аналіз вигодовування дітей в 5 – 6-місячному віці показав, що 45,0 %

дітей 1-ї групи знаходились на виключно грудному вигодовуванні, в то час як в

2-й групі тільки 4,0 % дітей.

Отже, аналіз отриманих результатів свідчить, що споживання

морських продуктів із переважним вмістом омега-3 ДЛ ПНЖК у період

вагітності та після народження дитини позитивно впливає на лактаційну

функцію жінок, покращує повноцінність грудного вигодовування та збільшує

його тривалість.

Аналіз захворюваності гострими респіраторними інфекціями,

розповсюдженості алергічних захворювань та функціональних порушень

шлунково-кишкового тракту був проведений методом оцінки відносних ризиків

(RR) за допомогою таблиці спряженості та визначення критерію χ2 (значення р

для відносних величин).

Ретроспективні клінічні спостереження за станом здоров‘я дітей в

динаміці 1-го року життя представлені у таблиці 4.3.

Як видно із таблиці, у дітей 1-ї групи захворюваність на гострі

респіраторні інфекції була менша, ніж у дітей 2-ї групи, але математичний

аналіз показав, що частість першого захворювання не відрізнялась в обох

групах. В той же час частота повторних захворювань на гострі респіраторні

інфекції у дітей 2-х групи була вірогідно вища (р<0,05). Аналогічні дані

отримані і у відношенні захворювання на гострий та обструктивний бронхіт

(RR 0,27 CI 95 0,10 – 0,85), аналіз критерію χ2 підтверджує відмінності цих

показників (p=0,025).

141

Дані математичного аналізу функціональних порушень шлунково-

кишкового тракту показали, що у дітей, матері яких споживали морські

продукти в період вагітності, була вірогідно меншою частота зригувань (в 3,7

рази), блювання (в 4 рази), закрепів (в 2 рази), кишкових кольок (в 1,6 разів).

Таблиця 4.3 - Показники стану здоров’я дітей в динаміці 1-го року життя,

абс.ч (%).

Захворювання

дітей

1 группа

(n=100)

2 група

(n=150) AR, % ОR (95% CI) P

ГРВІ

- перший раз

- повторні

49 (49,0)

14 (14,0)

89 (59,3)

40 (26,7)

10,0

12,7

0,66 (0,39 – 1,09)

0,28 (0,15 – 0,56)

>0,05

<0,05

Бронхіт 4 (4,0) 18 (12,0) 16,0 0,24 (0,08 – 0,68) <0,05

Зригування 22 (22,0) 83 (55,3) 33,0 0,14 (0,08 – 0,25) <0,001

Блювання 7 (7,0) 28 (18,6) 11,0 0,33 (0,14 – 0,80) <0,05

Закрепи 20 (20,0) 60 (40,0) 20,0 0,38 (0,21 – 0,68) <0,001

Проноси 12 (12,0) 50 (33,3) 21,0 0,27 (0,14 – 0,55) <0,001

Кишкові

кольки 35 (35,0) 84 (56,0) 21,0 0,42 (0,25 – 0,71) <0,01

Алергічні

захворювання 30 (30,0) 72 (48,0) 18,0 0,46 (0,27 – 0,79) <0,01

Алергічні захворювання протягом першого року життя були встановлені

у 102 (40,8 %) дітей. При цьому в другій групі дітей, матері яких споживали

омега-3 ДЛ ПНЖК, ці захворювання виникали в 2,4 рази частіше (48,0 % проти

30,0 %), що підтверджує позитивний вплив аліментарного забезпечення

материнського організму омега-3 ДЛ ПНЖК на зниження алергічних

захворювань серед дітей.

142

Отже, ретроспективний аналіз стану здоров’я дітей протягом першого

року життя показав, що споживання омега-3 ПНЖК жінками у періоді

вагітності та лактації позитивно впливає на адаптаційні можливості та імунну

резистентність дитячого організму, сприяє зниженню гострих респіраторних

захворювань та їх ускладнень, поліпшенню функціонування шлунково-

кишкового тракту, зменшує ризик розвитку алергічних захворювань.

На нашу думку, це може бути зв’язано з тим, що додаткове споживання

омега-3 ПНЖК у період вагітності та лактації зменшує дисбаланс між омега-6

та омега-3 ДЛ ПНЖК в організмі жінки, що сприяє поліпшенню стану її

здоров’я. При цьому створюються позитивні умови для більш ефективного

акумулювання таких біологічно важливих жирних кислот, таких як ДГК та

ЕПК, організмом дитини в перинатальному періоді життя. Створення

достатнього депо цих кислот у дитини досягається в результаті метаболічного

шунтування омега-3 ДЛ ПНЖК, при якому зменшується необхідність продукції

ДГК і ЕПК в умовах обмежених можливостей організму дитини до синтезу з їх

попередника альфа-ліноленової кислоти.

Результати проведених досліджень свідчать про позитивний вплив

споживання жінками в період вагітності та лактації морських продуктів із

переважним вмістом омега-3 довголанцюгових поліненасичених жирних

кислот на лактаційну функцію та стан здоров’я дітей протягом першого року

життя.

Виявлено, що регулярне і достатнє споживання морепродуктів сприяє

збільшенню тривалості та повноцінності грудного вигодовування, покращенню

якості життя дітей (зменшення респіраторної захворюваності, алергічних

реакцій та розповсюдження функціональних порушень шлунково-кишкового

тракту).

Дані дослідження обґрунтовують необхідність спроживання продуктів

або препаратів омега-3 ДЛ ПНЖК не тільки для профілактики, а також

включення омега-3 ДЛ ПНЖК в комплексну терапію функціональних та

запальних захворювань кишечника.

143

РОЗДІЛ 5.

ОСОБЛИВОСТІ ОБМІНУ ЖИРНИХ КИСЛОТ У ДІТЕЙ З

ФУНКЦІОНАЛЬНИМ ЗАКРЕПОМ, ФУНКЦІОНАЛЬНОЮ ДІАРЕЄЮ ТА

ХРОНІЧНИМ НЕСПЕЦИФІЧНИМ НЕВИРАЗКОВИМ КОЛІТОМ

Поліненасичені жирні кислоти (ПНЖК) є предметом значної уваги

дослідників впродовж останніх років. Накопичено великий обсяг наукових

даних, які вказують на важливу роль цих сполук в реалізації численних

фізіологічних і біохімічних процесів в організмі як в нормі, так і при

патологічних станах [38, 283]. При формуванні запального процесу

спостерігається порушення цілістності ліпідного біслоя клітинних мембран в

результаті деструкції епітеліоцитів. Ліпідний дисбаланс веде до змін в регуляції

мембрано-зв‛язаних ферментів, зниженню проникності та обміну речовин в

мембранах, впливає на експресію мембрано-пов‛язаних рецепторів та імунних

реакцій [201, 261].

В результаті деструктивних процесів відбувається вихід ненасичених

фракцій жирних кислот в сироватку крови, що веде до зміни ліпідного профілю

в організмі. Відомо, що характер співвідношення ліпідних показників

сироватки крові відображають специфіку та направленність змін структури

мембран клітин організму, в тому числі і інтестінальних епітеліоцитів.

Враховуючи важливу роль жирних кислот, в тому числі ПНЖК, в

етіопатогенезі захворювань ШКТ та обмежену кількість наукових досліджень з

вивчення жирнокислотного обміну при функціональних та запальних

захворюваннях кишечника у дітей, досить обґрунтованим є вивчення ліпідного

профілю в сироватці крові у дітей раннього віку при даній патології.

Дослідження жирнокислотного обміну у 152 обстежених дітей виявили

порушення ліпідного профілю сироватки крові, при цьому спостерігалися зміни

співвідношення як фракцій жирних кислот, так і вмісту їх деяких

представників (Табл.5.1).

144

Таблиця 5.1 – Структура фракцiй жирних кислот сироватки кровi при ФД,

ФЗ та ХННК у дiтей раннього вiку, (%).

Жирнi кислоти

Групи обстежених дiтей, n

ФД

(n=48)

ФЗ

(n=51)

ХННК

(n=53) Контроль

Насичені жирні

кислоти 53,9±1,9 54,9±1,9 (49,7±2,2)*▲□ 56,9±2,3

Ненасичені жирні

кислоти 41,5±2,1 (46,5±2,1)* (50,3±2,0)* ▲□ 42,3±1,8

Поліненасичені

жирні кислоти 19,4±2,5 (24,4±2,5)* (36,6±3,3)* ▲□ 19,9±1,6

НЖК/ПНЖК 2,78 2,25 1,34 2,9

Примiтки:

1. * - рiзниця достовiрна з контрольною групою, р<0,05

2. ▲ - рiзниця достовiрна з групою дiтей з ФЗ, р<0,05

3. □ - рiзниця достовiрна з групою дiтей з ФД, р<0,05

У дітей з ХННК відмічалося зниження вмісту насичених жирних кислот

(НЖК), середнє значення цих кислот дорівнювало (49,7±2,2) %, що було

вірогідно нижче показників у здорових дітей (56,9±2,3) %, р<0,05. Паралельно

з цим відбувалося збільшення рівня ненасичених жирних кислот (НеЖК) до

(50,3±3,2) %, у здорових дітей – (42,3±1,8), р<0,01.

Такі зміни можуть бути наслідком підвищення енергетичних потреб

організму в умовах перебігу патологічного процесу, при цьому збільшується

використання насичених жирних кислот в якості енергетичного субстрату. З

іншого боку, зниження насичених жирних кислот при хронічному коліті може

бути пов’язано з порушеннями загального метаболізму в організмі в цілому, а

також на рівні клітинних мембран, в результаті чого відбувається

145

перерозподіл фракцій жирних кислот, змінюється співвідношення насичених і

ненасичених жирних кислот в бік значного підвищення ненасичених жирних

кислот. Так, в контрольній групі співвідношення ненасичених жирних кислот

до насичених дорівнювало 0,76, при ХННК – 1,01, що свідчить про значні зміни

ліпідного профілю при хронічному коліті.

Підвищення вмісту в організмі рівня ненасичених жирних кислот є

негативною ознакою стану ліпідного обміну та перебігу патології ШКТ,

особливо при захворюваннях кишечника. Це пов’язано з тим, що ненасичені

жирні кислоти в першу чергу піддаються процесам перекисного окислення

ліпідів.

Крім інтенсифікації процесів перекисного окислення в розвитку

запального процесу та при його тривалому перебігу відбувається також

активація процесу ліполізу (гідроліз ліпідів з утворенням неестерифицированих

або вільних жирних кислот та гліцерину). Збільшення рівня вільних жирних

кислот, до складу яких входять як мононенасичені, так і деякі ПНЖК,

здійснює токсичний (ліпотоксичний) ефект на β-клітини підшлункової залози,

гепатоцити. Ліпотоксичний ефект є причиною ушкодження клітин і інших

органів. Результатом такої дії є погіршення функції ШКТ, а при тривалій

активації перекисного окислення ліпідів може сприяти розвитку хронічного

запального процесу [101, 199].

В умовах запального процесу, деструктивної дії бактеріальних

ліпополісахаридних комплексів та інтенсифікації процесів перекисного

окислення ліпідів відбувається значне зменшення кількості ненасичених

фосфоліпідів в мембранах. Вибіркова деліпідизація мембран викликає

збільшення співвідношення вмісту холестерину до фосфоліпідів в ліпідному

біпрошарку, що сприяє порушенню фізико-хімічних властивостей

цитомембран. В той же час, в результаті деструкції ліпідної структури клітини

спостерігається значний вихід ПНЖК, які і визначаються в сироватці крові

[119].

146

Підтвердженням цього є дослідження стану ПНЖК у дітей з

захворюванням кишечника, які показали, що рівень цих кислот в сироватці

крові дітей з ХННК збільшувався в 1,8 рази, що вірогідно відрізнялося від

показників у дітей контрольної групи (р<0,05).

У дітей з функціональними захворюваннями кишечника також відмічалися

зміни жирно-кислотного обміну, але не такі виражені, як у хворих ХННК

(Табл.5.1). Спостерігалася тенденція до зниження НЖК як у дітей з ФД, так і

ФЗ, але у порівнянні з групою контролю ці зміни статистично не відрізнялися.

У відношенні НеЖК та ПНЖК в групах дітей з ФД та ФЗ відбувалося

збільшення цих показників, які вірогідно відрізнялися тільки у дітей з ФЗ. В

тоже час показники фракцій НЖК, НеЖК та ПНЖК у дітей з ХННК

статистично відрізнялись від таких же показників у дітей функціональними

захворюваннями (р<0,05). Найбільш виражені зміни ліпідного профілю

спостерігалися при запальному процесі в кишечнику

Зміни фракцій жирних кислот при ФЗК та ХННК мали різнонаправлений

характер, що може бути використано в якості одного із критеріїв при

диференційній діагностиці захворювань кишечника. Дослідження показали, що

співвідношення НЖК/ПНЖК у дітей з ФД дорівнювало 2,78, у хворих ФЗ –

2,25, а у дітей з ХННК – 1,34 (норма – 2,9). Отже, при співвідношенні

НЖК/ПНЖК нижче 2 можна розцінювати як характерні для хронічного

запального процесу в слизовій та служити маркером ХННК. Співідношення

НЖК/ПНЖК вище 2 відображає зміни обміну жирних кислот, які характерні

для захворювань функціонального ґенезу.

В таблиці 5.2 представлені результати вивчення жирних кислот сироватки

крові у хворих дітей, які знаходились під спостереженням.

Аналіз вивчення обміну пальмітинової (ПК) та стеаринової (СК) кислот

показав, що при ХННК концентрація ПК дорівнювала (27,6±3,2) %, що було

вирогідно нижче, ніж у дітей контрольної групи (37,0±2,6) %, р<0,001. У дітей з

функціональними порушеннями кишечника зміни цього показника статистично

не відрізнялись від показників дітей групи контролю. Але слід відмітити, що

147

при ФЗ спростерігалася тенденція до зниження рівня ПК, а у дітей з ФД,

навпаки, тенденція до підвищення рівня цього показника.

Таблиця 5.2 – Концентрація жирних кислот в сироватці крові при ФД, ФЗ

та ХННК, %.

Жирні кислоти

Групи обстежених дітей, n

ФД

(n=50)

ФЗ

(n=50)

ХННК

(n=50)

Контроль

(n=30)

Пальмітинова кислота (39,5±3,1) (31,1±2,1)* (27,3±3,2)* □ 37,0±2,6

Стеаринова кислота (14,9±1,9) (12,3±1,3)* (11,3±1,2)*▲□ 15,0±1,72

Олеїнова кислота (19,5±2,1)* (18,5±2,1)* (17,3±3,2)* 24,3±0,63

Лінолева кислота (19,4±2,5)* (24,4±2,6)* (27,3±3,3)* □ 13,7±1,4

α-Ліноленова кислота (0,41±0,02)* (0,54±0,02)* (1,1±0,2)*▲□ 0,32±0,02

Арахідонова кислота (6,2±0,03)* (5,8±0,03)* (8,4±0,7)*▲□ 2,7±0,3

Ейкозапентаєнова

кислота

(0,73±0,05) (0,82±0,02) (0,54±0,03)*▲□ 0,83±0,05

Докозагексаєнова

кислота

(2,1±0,3) (1,9±0,2)* (1,7±0,2)* ▲□ 2,7±0,3

Примiтки:

1. * - рiзниця достовiрна з контрольною групою, р<0,05

2. ▲ - рiзниця достовiрна з групою дiтей з ФЗ, р<0,05

3. □ - рiзниця достовiрна з групою дiтей з ФД, р<0,05

Такі ж зміни відмічалися відносно рівня стеаринової кислоти. При цьому

зниження концентрації СК спостерігалося як у дітей з ХННК, так і з ФЗ. Так,

при ХННК і ФЗ цей показник був вірогідно нижче групи контроль і дорівнював

відповідно (11,3±1,2) % і (12,3±1,3) %, р<0,05. У дітей з ФД концентрація СК

дітей не відрізнялася від рівня у дітей контрольної групи (р>0,05).

148

Відомо, що як ПК, так і СК відносяться до одноосновних насичених

жирних кислот. ПК має 16 атомів вуглецю, синтезується головним чином в

цитоплазмі печінкових клітин, а в мітохондріях гепатоцитів як з вже

синтезованої ПК, так і з жирних кислот екзогенного походження, які надходять

з кишечника, утворюються жирні кислоти, що містять 18 і більше вуглецевих

атома. Значне зниження як ПК, так і СК в сироватці крові у дітей з хронічним

колітом свідчить про пригнічення синтезу жирних кислот в печінці, як

наслідок негативного впливу порушень в умовах функціональних захворювань

та запального процесу слизової кишечника.

Зниження концентрації СК та ПК в сироватці крові має свої негативні

наслідки на рівень інших жирних кислот. Це пов’язано з тим, що синтез жирних

кислот з більшим числом атомів вуглецю в основному відбувається шляхом

подовження існуючих ланцюгів жирних кислот.

Вивчення концентрації олеїнової кислоти (ОК) в сироватці крові

обстежених дітей показав, що як при функціональних порушеннях та

хронічному неспецифічному не виразковому коліті спостерігалося зниження

рівня цієї жирної кислоти. При ФД цей показник дорівнював (19,5±2,1) %,

при ФЗ - (18,5±2,1) %, при ХННК - 17,3±3,2) %, що вірогідно відрізнялося від

рівня олеїнової кислоти у дітей групи контролю (24,3±0,6) %, р<0,05.

У зв’язку з тим, що олеїнова кислота синтезується з пальмітинової та

стеаринової кислот, їх низький рівень обмежував синтез достатньої

концентрації олеїнової кислоти. Розрахунки концентрації суми цих кислот

показали найнижчий їх рівень в групі дітей з ХННК (55,4±6,4) %, тоді як

сума цих кислот при ФД та ФЗ дорівнювала (73,9±6,4) % та (62,9±6,3) %

відповідно, що статистично вирогідно не відрізнялося від показників у дітей

групи контролю (76,3±5,6) %, р<0,05.

Оскільки ці жирні кислоти і особливо олеїнова кислота входять до складу

ліпідів, що беруть участь у побудові біологічних мембран і в значній мірі

визначають їх властивості, зниження їх рівня може призводити до порушення

формування щільних зв’язків (tight junctions) міжепітеліальних контактів, при

149

цьому підвищується кишкова проникность [203]. Результатом таких змін є

посилення транслокації мікроорганізмів з внутрішньокишкового просвіту,

всмоктування токсичних метаболітів та бактеріальних токсинів, що посилює

прояви інтоксикації у дітей з кишковою патологією та підвищує навантаження

на печінку.

Наші клінічні дослідження показали, що в більшості дітей з кишковою

патологією відзначалися прояви порушень з боку гепатобіліарної системи, що

проявлялось гепато- та спленомегалєю, функціональними розладами жовчного

міхура, зміною ехогенності паренхіми печінки за данними ультразвукового

дослідження. Все це свідчить про тісний зв’язок перебігу захворювань

кишечника із змінами з боку гепатобіліарної системи та обгрунтування

призначення гепатопротекторів при проведенні лікувальних заходів при

захворюваннях кишечника.

Серед загальної кількості ненасичених жирних кислот одна п’ята частина

належить поліненасиченим жирним кислотам (ПНЖК). Аналіз вивчення стану

ПНЖК у дітей з ФЗК та ХННК показав підвищення їх концентрації в сироватці

крові переважно за рахунок омега-6 ПНЖК, зокрема, її представників лінолевої

(ЛК) та арахідонової (АК) кислот. Лінолева кислота є попередником цілої низки

омега-6 ПНЖК, до яких відноситься арахідонова кислота. Відомо, що

арахідонова кислота є субстратом продукції прозапальних ейкозаноїдів, які

відіграють значну роль в патогенезі багатьох захворювань.

У обстежених дітей відмічалося значне підвищення концентрації ЛК та

АК в сироватці крові. При ХННК у хворих дітей рівень ЛК майже в два ризи, а

концентрація АК в три рази перевищували цей показник у здорових дітей. При

функціональному діареї та закрепі концентрація ЛК дорівнювала в відповідно

(19,4±2,5 % та (24,4±2,6) %, що було вірогідно вище, ніж у дітей групи

контролю (13,7±1,4) %, р<0,01.

Відносно α-ліноленової кислоти (α-ЛК) також відмічалося підвищення її

вмісту в сироватці крові. У дітей з ХННК рівень цієї кислоти був значно

вищим (1,1±0,2 %) у порівнянні з групою контрою (0,32±0,02 %, р<0,05). Також

150

спостерігалося підвищення рівня α-ЛК у дітей з функціональним

захворюваннями (р<0,05).

Підвищений рівень α-ЛК, яка є представником омега-3 ПНЖК, можна

було б розцінювати як позитивну відзнаку, але слід брати до уваги значний

рівень омега-6 ПНЖК в крові дітей з захворюваннями кишечника. Враховуючи

те, що синтез цих кислот відбувається за допомогою одних і тих же

ферментних систем (циклоксигеназний та ліпоксигеназний шляхи), значна

перевага лінолевої кислоти, яка є попередником продукції високаоненасичених

омега-6 ПНЖК, по відношенню до α-ліноленової кислоти веде до гальмування

механізмів перетворення останньої в більш ненасичені, зокрема, омега-3

довголанцюгові поліненасичені жирні кислоти, до яких відносяться

ейкозапентаєнова (ЕПК) та докозагексаєнова (ДГК) кислоти [201].

Аналіз вивчення ЕПК та ДГК показав, що рівень цих кислот мав найбільші

зміни у дітей, хворих на ХННК. Так, рівень ЕПК та ДГК був вірогідно нижчим

у цих дітей (Р<0,05), в той час як у дітей з функціональною діареєю показники

ЕПК та ДГК статистично не відрізнялися від показників дітей групи контролю

(р>0,05). При ФЗ тільки концентрація ДГК знижувалась у порівнянні з групою

контролю (р<0,05).

Представляється цікавим визначення співвідношення АК (омега-6 ПНЖК)

до ДГК (омега-3 ПНЖК), яке може відображати баланс прозапального та

протизапального потенціалу жирнокислотного спектру. Результати

розрахунків, представлені на рис. 5.1, показали, що у здорових дітей

співвідношення АК/ДГК дорівнює 1,0. При ХННК співвідношення АК/ДГК

майже в 5 разів, а при ФЗК майже в 3 рази перевищувало цей показник в групі

здорових дітей.

151

Рис. 5.1 Співвідношення арахідоновї кислоти до докозагексєнової кислоти

у дітей з захворюваннями кишечника.

Отже, особливістю порушень обміну ПНЖК при ФЗК та ХННК є високий

рівень омега-6 ПНЖК при низьких показниках основних представників омега-3

ПНЖК. Встановлена різниця в спектрі деяких ПНЖК може служити одним з

критеріїв для диференціальної діагностики захворювань кишечника. Зокрема,

співвідношення АК/ДГК в інтервалі від 4 до 6 можна розцінювати як

характерне для перебігу запального процесу в кишечнику, а саме, ХННК,

співвідношення в інтервалі від 2 до 4 – для функціональних захворювань

кишечника.

Зміни ліпідного спектру крові впливають на структуру клітинних

мембран, що відображається на функції епітеліоцитів кишечника як

муцинпродукуючих, так і імунних [210]. При цьому відбувається порушення

регуляції мембрано-зв‛язаних ферментів та експресії імунних рецепторів,

зниження проникності та обміну речовин в епітеліоцитах, тобто дисбаланс

жирних кислот відіграє важливу роль в метаболічних процесах в організмі

дитини.

Збільшення поліненасичених жирних кислот відбувається переважно за

рахунок омега-6 ПНЖК. Це свідчить про виражений прозапальний потенціал

жирового спектру в організмі хворих дітей, що є характерним для порушень

жирнокислотного обміну при патології кишечника у дітей раннього віку, крім

152

того відображає склад сучасних раціонів, які характеризуються надмірним

споживанням жирних кислот сімейства омега-6 ПНЖК та дефіцитом омега-3

ДЛ ПНЖК.

При функціональних захворюваннях кишечника зміни профілю ДЛ

ПНЖК можна розцінювати як фактори ризику формування хронічного

запального процесу, оскільки система імунного захисту має прозапальну

направленість, а в умовах прогредієнтного перебігу функціональних порушень

кишечнику експресія прозапальних цитокінів та інших факторів можуть

сприяти поступовому перетворенню функціональної патології в органічну.

Таким чином, порушення обміну жирних кислот є однією з

патогенетичних ланок, які відіграють суттєву роль в формуванні та підтримці

перебігу кишкової патології, яка супроводжується порушеннями з боку

гепатобіліарної системи. У зв’язку з цим виникає необхідність проведення

корекції виявленого дисбалансу в обміні жирних кислот, що буде сприяти

нормалізації як метаболічних процесів, так і імунних реакцій в організмі.

В цьому напрямку обґрунтованим є використання препаратів або

продуктів функціонального харчування, зокрема, омега-3 ДЛ ПНЖК, L-

карнітину та гепатопротекторів, біологічна дія яких полягає в нормалізації

функціонування клітинного складу слизової кишечника, гепатоцитів та

імуноцитів через стабілізацію їх мембранних структур, покращенню

метаболічних процесів та енергетичного обміну. Споживання омега-3 ДЛ

ПНЖК в комплексі з іншими продуктами функціонального харчування

дозволить більш ефективно забезпечити організм дитини цими кислотами в

умовах їх дефіциту, особливо при захворюваннях кишечника, та обмежених

можливостей до синтезу цих жирних у дітей раннього віку.

153

РОЗДІЛ 6

ХАРАКТЕРИСТИКА ІМУНОЛОГІЧНОГО СТАТУСУ ДІТЕЙ З

ФУНКЦІОНАЛЬНИМИ ЗАКРЕПАМИ ТА ХРОНІЧНИМ

НЕСПЕЦИФІЧНИМ НЕВИРАЗКОВИМ КОЛІТОМ

Останні роки значна увага приділяється вивченню етіопатогенетичних

механізмів формування патології ШКТ у дітей. Найбільш вивченою є

імунопатогенетична теорія формування хронічної патології в кишечнику. З

позиції цієї теорії, формування запального хронічного процесу в слизовій

кишечника обумовлено успадкованою недосконалістю механізмів контролю

імунологічної толерантності та інтенсивності імунної відповіді. Недостатність

імунної регуляції призводить до неконтрольованих відповідей на різноманітні

агенти, серед яких, згідно останнім науковим даним, головну роль мають

порушення балансу мікрофлори кишечника. Неадекватні реакції на рівні

локальної імунної системи ведуть до ушкодження слизової кишечника,

сприяють розвитку запального процесу.

Є всі підстави припустити, що при функціональних захворюваннях

кишечника виникають несприятливі умови внутрішньо кишкового середовища,

серед яких домінуюче значення мають дисбіотичні порушення. Негативні зміни

в слизовій впливають на систему локального імунного захисту, при цьому

імунна система зі зміненою реактивністю нездатна адекватно реагувати на

стимуляцію. Імунна відповідь може приймати патологічний характер. Тривалий

перебіг функціональних порушень кишечника веде до порушень бар'єрної

функції кишечника, слизоутворення, метаболічних та дизрегуляторних

розладів, подальших змін в слизовій кишечника та розвитку органічної

патології.

Незважаючи на значну кількість наукових досліджень відносно

з’ясування патогенетичних механізмів формування патології в слизовій ШКТ,

до кінця не з’ясовано роль імунних факторів, таких як цитокіни та фактори

росту у розвитку запального процесу в слизовій кишечника. Зокрема, до цього

154

часу не з’ясовано, чи порушення експресії медіаторів запалення виникають

первинно або вторинно. Тобто, цитокінова відповідь є вторинним феноменом у

відповідь на подразнення або ж, навпаки, експресія відповідних цитокінів

визначає реактивність організму з розвитком подальших клінічних проявів.

В цьому напрямку представляє інтерес проведення досліджень по

вивченню експресії цитокінів, виконаних при патології кишечника без

органічних змін, якими є функціональні захворювання кишечника, у порівнянні

з особливостями імунних реакцій при хронічному запальному процесі.

Актуальним також є вивчення стану загального та місцевого імунітету

кишечнику при функціональних порушеннях кишечника та хронічному

неспецифічному не виразковому коліті у дітей раннього віку. Визначення

особливостей імунних реакцій при цих захворюваннях може мати як

діагностичне, так і прогностичне значення.

6.1 Стан системи цитокінів у обстежених дітей

Цитокінам належить важлива роль в розвитку і перебігу захворювань

різних органів і систем, у тому числі органів травлення. Це пов’язано з тим, що

цитокіни приймають безпосередню участь у формуванні як неспецифічного

захисту, так і специфічної імунної відповіді. Вони є важливою складовою

комплексу єдиної інтегративної клітинно-гуморальної системи захисту

організму в результаті дій патогенних агентів, антигенного подразнення або

при ушкодженні тканинних структур.

З точки зору діагностичної цінності цитокінового статусу при

захворюваннях кишечника, його зміни не мають істотних якісних або

специфічних особливостей, однак визначення сироваткових цитокінів, які є

найбільш чутливими показниками патологічного процесу в організмі, має

істотне прогностичне значення, оскільки рівень про- і протизапальних

цитокінів, їх співвідношення відображає інтенсивність альтеративно-

155

деструктивних і регенераторно-відновних процесів, їх динаміку, прогресування

захворювання, а також ефективність лікувальних заходів.

Згідно до поставлених задач проведено вивчення сироваткових

інтерлейкінів у дітей з ХННК та ФЗК. Обстежено 145 дітей віком від 9 місяців

до 3 років розподілених на три групи: 49 дітей з ХННК, 49 дітей з ФЗ та 47

дітей з ФД.

Дані вивчення сироваткових цитокінів у дітей з захворюваннями

кишечника представлені в табл. 6.1.

Таблиця 6.1 – Показники концентрацiї сироваткових цитокiнiв у

обстежених дiтей, (pg/ml).

Цитокiни

Групи обстежених дiтей, n

ФД

(n=47)

ФЗ

(n=49)

ХННК

(n=49)

Контроль

(n=30)

IL-1β (13,45±1,42)* (15,56±1,42)* (21,69±1,42) *▲□ 11,6±0,42

IL-6 0,31±0,13 (0,76±0,13)* (1,52±0,13) *▲□ 0,2±0,02

IL-8 7,42±0,93 (10,42±0,93)* (21,42±0,93) *▲□ 6,20±0,38

TNF-a (14,28±1,70)* (19,28 ±1,70) * (31,28±1,70) *▲□ 7,43±1,20

IL-4 1,54±0,06 1,22±0,06 (0,54±0,06) *▲□ 1,44±0,23

IL-10 (3,23±0,16)* (4,5±0,16)* (1,13±0,16) *▲□ 1,89±0,18

Примiтки:

1. * - рiзниця достовiрна з контрольною групою, р<0,05

2. ▲ - рiзниця достовiрна з групою дiтей з ФЗ, р<0,05

3. □ - рiзниця достовiрна з групою дiтей з ФД, р<0,05

За результатами імунологічного дослідження сироваткових цитонінів у

дітей з ХННК встановлено вірогідне підвищення вмісту прозапальних цитокінів

156

(IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α) в сироватці крові в порівняні з показниками групи

здорових дітей (p<0,05).

На сьогоднішній день відомо, що IL-1β одним з перших включається в

реакцію організму при дії патогенних факторів та розвитку запального процесу

в кишечнику. Надмірний синтез інтерлейкіну 1β може сприяти інтенсивному

наростанню пулу проліферуючих клітин та розвитку диспластичних змін

кишкового епітелію, при цьому його рівень корелює з активністю запального

процесу та ступенем ушкодження слизової. Отримані результати про

підвищення рівня IL-1β в сироватці крові у обстежених дітей співпадають з

дослідженнями інших авторів [211].

Крім активації Т- і В-лімфоцитів, IL-1β індукує синтез та діє синергічно з

цитокінами IL-6 та TNF-α. Результати представлених в табл. 6.1 досліджень

свідчать, що у дітей з ХННК відзначається значне підвищення IL-6 та TNF-α,

порівняно з контрольною групою (p<0,05).

TNF-α - ключовий багатофункціональний цитокін системної дії, який грає

домінуючу роль у розвитку місцевих і загальних патологічних процесів,

стимулює синтез прозапальних інтерлейкінів, проліферацію клітин ендотелію,

регулює тонус кровоносних судин. TNF-α посилює окислювальний стрес, надає

потужний цитотоксичний ефект, індукує некроз пухлинних, інфікованих та

інших уражених клітин. Стимулюючи цитотоксичну, фагоцитарну активність,

утилізацію дефектних клітин, нейтралізуючи бактеріальні токсини, TNF-α бере

участь у формуванні захисних реакцій організму. Однак інтенсивний тривалий

синтез даного цитокіну сприяє розладу гемодинаміки, розвитку гіпертермії,

кахексії, некрозу, токсичного септичного шоку, поліорганної недостатності

[206].

Відносно цитокінів ІL-8 та IL6, відмічалося також вірогідне підвищення

їх вмісту у дітей з ХННК. Властивості ІЛ-8 викликати міграцію лейкоцитів та

сприяти їх адгезії визначають цей хімокін як активний регулюючий фактор

імунної системи при запаленнях, в тому числі при загостреннях перебігу

хронічного процесу. ІЛ-6 проявляє не тільки про-, але і протизапальний ефект,

157

завершує гостру фазу запалення, активує В-лімфоцити, регулює проліферацію

клітин [206 ].

Наші дослідження показали кореляційну залежність між концентрацією

TNF-α та IL-1β, IL-6 і IL-8. Встановлено прямий лінійний зв’язок між

концентрацією TNF-α та IL-1β: значення коефіцієнта кореляції (r=+0,432) при

рівні значимості коефіцієнта кореляції (р=0,03); TNF-α та IL-6: (r=+0,537,

р=0,002); TNF-α та IL-8: (r=+0,435, р=0,04). Подібна залежність свідчить про

те, що TNF-α є не тільки найбільш представленим прозапальним цитокіном в

ланці імунних реакцій організму, але і індуктором продукції інших

прозапальних цитокінів.

Визначення кореляційної залежності між концентрацією TNF-α та

абсолютною кількістю представників індигенної мікрофлори (біфідобактерій та

лактобактерій, КУО/г) показало зворотнiй лінійний зв’язок, відповідно

(r=-0,637, р=0,003) та (r=-0,437, р=0,04). Подібна залежність свідчить, що

зниження рівня біфідо- та лактобактерій, які найбільш представлені в

кишечнику у дітей раннього віку, є однією з ланок формування патології

кишечника, враховуючи на те, створюються умови для формування

дисбіотичних порушень.

Отже, існує тісний зв’язок між змінами цитокінового профілю у дітей з

ХННК та порушеннями балансу кишкової мікрофлори, а саме, підвищення

експресії генів прозапальних цитокінов у відповідь на антигенну стимуляцію

патогенних або умовно-патогенних бактерій. Як відомо, бактеріальні антигени

є одними з найбільш сильних індукторів синтезу цитокінів. Це підтверджується

дослідженнями, які показали, що при хронічних колітах в кишечнику

спостерігаються значні дизбіотичні порушення з наявністю високого вмісту

умовно-патогенних бактерій [36].

Дослідження IL-4 та IL-10 в сироватці крові виявили зниження рівня цих

цитокінів, які вірогідно відрізнявся від показників групи контролю (p<0,05).

IL-4 та IL-10 відносяться до протизапальних цитокінів, основною дією яких є

пригнічення спонтанної та індукованої продукції прозапальних цитокінів IL-1β,

158

IL-6, IL-8, TNF-α моноцитами і макрофагами. Крім того, вони блокують

продукцію супероксидних радикалів та прозапальних ейкозаноїдів [335].

Отже, проведені дослідження активності цитокінів у дітей з ХННК

показали, що має місце дисбаланс цитокінового профілю - гіперпродукція

прозапальних і дефіцит протизапальних цитокінів. В умовах прогредієнтного

перебігу запального процесу надлишкова продукція та секреція агресивних

радикалів та молекул може сприяти погіршенню патологічного процесу в

слизовій кишечника, подальшому ушкодженню інтестінальних епітеліоцитів та

пов’язаним з цим порушенням продукції компонентів преепітеліального

слизового бар’єру. В цьому випадку цитокіни відіграють роль патогенетичних

факторів, які сприяють розвитку хронічного процесу в слизовій кишечника.

Останнім часом увагу вчених привернули можливі

цітокінопосередкованих механізмів розвитку функціональних захворювань

ШКТ, зокрема функціональних порушень кишечника. До теперішнього часу

дані про вивчення цитокінів при ФЗК у дітей раннього віку практично відсутні,

у зв'язку з цим нам уявлялося актуальним оцінити стан цитокінової ланки

імунітету при ФД та ФЗ.

В результаті проведених нами досліджень встановлено, що діти як з ФД,

так і ФЗ характеризувалися змінами цитокінового профілю. Згідно отриманих

результатів, середні показники вмісту досліджуваних цитокінів у хворих дітей

перевищували аналогічні параметри у здорових дітей. У хворих з

функціональним закрепом виявлено достовірне підвищення рівня всіх

прозапальних цитокінів, серед протизапальних достовірне підвищення

спостерігалось відносно лейкотрієна IL-10 (р<0,05). У дітей з функціональною

діареєю виявлено достовірне підвищення концентрації прозапальних цитокінів

IL-1β, TNF-a, поряд із збільшенням експресії протизапального цитокіна IL-10

(р<0,05).

Слід зазначити, що середні показники цитокінів у дітей з

функціональними захворюваннями значно відрізнялися від таких же показників

у дітей, хворих на ХННК, показники яких були значно вищими. Статистично

159

достовірні відмінності спостерігалися як у відношенні прозапальних, так і

протизапальних цитокінів, що свідчить про значні зміни системи імунного

захисту в умовах перебігу хронічного запального процесу в слизовій

кишечника.

Причетність імунної системи до патогенезу функціональних захворювань

кишечника вчені довгий час не розглядали і дослідження в цьому напрямку не

проводились, зокрема у дітей раннього віку. Існують окремі наукові дані

вивчення цитокінів при функціональних захворюваннях ЖКТ, зокрема при

синдромі подразненого кишечника, але у дорослих [267б 316].

Зміни цитокінового профілю при ФЗК можуть бути пов’язані із

порушеннями балансу мікробної флори в кишечнику. Цілий ряд бактеріальних

антигенів, які присутні у внутрішньокишковому середовищі, здійснюють вплив

на слизову кишечника, її імуннокомпетентні компоненти. Збільшення

концентрації прозапальних сироваткових цитокінів обумовлюється значною

кількістю як патогенних, так і умовно-патогенних бактерій, які здійснюють

індукуючий ефект на локальну систему імунного захисту в кишечнику, при

цьому не виключається генетична схильність до розвитку патології кишечника,

пов’язану з особливостями експресії генів прозапальних та протизапальних

інтерлейкінів.

Поряд з цим слід відмітити, що в наших дослідженнях встановлено

підвищення вмісту протизапального цитокіну IL10 як при ФД, так і ФЗ, що слід

розглядати як адекватну реакцію імунної систему у відповідь на збільшення

експресії прозапальних цитокінів IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α, на відміну від

показників протизапальних цитокінів при ХННК, вміст яких була значно

знижений.

Фактором, який приймає активну участь в захисті слизової кишечника та

її регенерації при різних негативних впливах, є інтестінальний трефоїловий

фактор (ITF). Дані вивчення ITF у дітей з захворюваннями кишечника

представлені на рис. 6.1.

160

Рисунок 6.1 Вміст інтестінального трефоїлового фактору у дітей раннього

віку із захворюваннями кишечника, нг/мл.

Поведені дослідження показали, що у дітей з ХННК експресія ITF була

знижена, концентрація цього фактору в сироватці крові у хворих дітей

становила (0,76±0,05) нг/мл проти (1,24±0,08 нг/мл у здорових дітей (р<0,05).

При проведенні кореляційного аналізу виявлено зворотну пропорційну

залежність між TNF-a та ITF (r = - 0,458, р = 0,016). Низький рівень ITF можна

пояснити інгібуючим впливом прозапальних цитокінів на епітеліальні клітини

(Goblet cell), які синтезують трефоїлови пептиди. Це підтверджується даними,

що генна транскрипція ITF пригнічується в умовах активації TNF-α за участю

нуклеарного фактору kB [373].

Враховуючи той факт, що синтез трефоїлових пептидів здійснюється

одними і тими ж клітинами, які синтезують муцини [168], достовірне зниження

рівня ITF в сироватці крові в умовах тривалого перебігу запального процесу у

дітей раннього віку з ХННК свідчить, що синтез трефоїлових пептидів

обмежений, тобто, в умовах перебігу запального процесу епітеліоцити не

забезпечують відновлення трефлоїлових факторів, при цьому спостерігається

зниження їх рівня в організмі. Порушення взаємозв’язків трефоїлових пептидів

та муцинів, безперечно, знижує резистентність слизового бар’єру кишечника,

що може сприяти погіршенню та поглибленню структурних ушкоджень

161

слизової кишечника в умовах прогредієнтного перебігу запального процесу та

тривалого впливу тригерних факторів.

При функціональних захворюваннях кишечника концентрація ITF,

навпаки, мала тенденцію до підвищення. Статистичний аналіз результатів

дослідження інтестінального трефоїлового фактору показав статистично

вірогідне підвищенні цього показника у дітей як при ФД, так і ФЗ (р<0,05).

Відомо, що сімейство трефоїлових факторів виконує важливу

стабілізуючу та регенеративну функцію у відношенні до всіх слизових в

організмі людини. Різні негативні фактори, які викликають порушення

цілісності слизових, в тому числі і кишечника, викликають відповідні захисні

реакції організму людини, однією з яких є експресія трефоїлових факторів.

Підвищення вмісту трефоїлових факторів при ФЗК свідчить про порушення

епітелію кишечника, які не мають характер глибоких ушкоджень слизової

кишечника, тобто відбуваються на рівні структурних змін захисного слизового

прошарку та мембран епітеліоцитів, що свідчить про достатній рівень

функціонування захисних механізмів мукозального епітелію при

функціональних порушеннях кишечника.

Отже, визначення цитокінового статусу при захворюваннях кишечника

має важливе прогностичне значення, оскільки зміни рівня про-, протизапальних

цитокінів та факторів росту відображають інтенсивність альтеративно-

деструктивних і регенераторно-відновлюваних процесів, їх динаміку і

прогресування захворювань. Використання цих показників в клінічній

педіатричній практиці дозволить поліпшити діагностику запальних процесів та

може стати критерієм одним із критеріїв ефективності профілактичних та

лікувальних заходів.

6.2 Характеристика місцевого імунітету у дітей раннього віку із

захворюваннями кишечника

162

Імунна система ШКТ є частиною загальної імунної системи організму і в

той же час відрізняється певною автономністю. Захист слизових здійснюється

системою GALT (gut associated lymphoid tissue), яка відноситься до адаптивного

імунітету. У специфічному гуморальному захисті кишечника основну роль

відіграють імуноглобуліни, серед яких найльш представленим є секреторний

IgA (SIgA).

Для оцінки стану місцевого імунітету дітей були проведені дослідження

по визначенню концентрації секреторного IgA в копрофільтратах дітей з

функціональними захворюваннями та хронічним неспецифічним невиразковим

колітом (рис. 6.2).

Рис. 6.2 Концентрація SIgА в копрофільтратах дітей з функціональними

захворюваннями кишечника та ХННК (g/L).

В результаті проведенних досліджень встановлено, що у дітей з ХННК

спостерігалось достовірне зниження концентрація SIgA в копрофільтратах

(р<0,05). Відомо, що SIgA, на відміну від інших імуноглобулінів, виконує

функцію специфічного імунного бар’єру. Зв’язуючи антигени на поверхності

епітелію і перешкоджаючи їх проникненню всередину організму, SIgA тим

163

самим знижує активність надлишкової імунної відповіді, зменшуючи таким

чином ризик розвитку запальних та атопічних процесів.

Зменшення SIgA у дітей з ХННК можна пояснити інтенсифікацією

процесів його зв’язування з бактеріальними антгенами в умовах вираженних

дисбіотичних змін внутріньокишковго середовища, які спостерігаються при

перебігу хронічного запального процесу. Враховуючи те, що характерним для

порушення балансу мікробної флори у дітей раннього віку є зниження

індигенної флори, зокрема біфідо- і лактобактерій, визначена нами кореляційна

залежність між цими бактеріями та рівнем SIgA, а саме, пряма лінійна

залежність сильного ступеню, відповідно (r=+0,725, р=0,046) та (r=+0,768,

р=0,03), вказує на визначену роль змін вмісту представників індигенної

мікрофлори на стан локального імунного захисту.

З іншого боку, в умовах значних деструктивних процесів

преепітеліального слизового бар’єру порушуються процес приєднання

секреторного компоненту до IgA та фіксація SIgA до муцинів. Результатом

таких змін є порушення місцевого імунітету, що створює умови для

подальшого надходження та збільшення кількості патогенних та умовно-

патогенних бактерій та прогресування патологічного процесу в слизовій

кишечника. Виходячи с того, що у дітей при функціональних захворюваннях

кишечника також спостерігаються дисбіотичні порушення, хоча і не на такому

рівні, як у хворих з ХННК, можна думати про можливість змін локального

імунітету у дітей з ФЗК.

Для уточнення можливих порушень місіцевого імунітету у дітей при

функціональних захворюваннях кишечника ми дослідили концентрацію SIgA у

копрофільтратах у дітей з ФЗ та ФД. Дані дослідження представлені на рис. 6.1.

При аналізі отриманих результатів встановлено вірогідне зниження SIgA

у дітей як з ФД, так і ФЗ у порівнянні із показниками у здорових дітей (р<0,05),

при цьому концентрація SIgA не досягала рівня у дітей з ХННК (р<0,05).

Різниці в показниках при ФЗ та ФД не відмічено, що свідчить, при ФЗК

відбуваються зміни, які не розцінюються як органічні, тобто, відсутні виражені

164

деструктивні процеси в слизовій кишечника. Відбуваються порушення на рівні

клітинних структур, які супроводжуються зниженням активності факторів

специфічного та неспецифічного імунного захисту в результаті розвитку

несприятливих умов внутрішньокишкового середовища.

Визначення кореляційних зв’язків між рівнем біфідо-, лактобактеріями та

концентрацією SIgA показала пряму лінійну залежність середнього ступеню,

відповідно (r=+0,525, р=0,002) та (r=+0,468, р=0,04). Визначені зміни основного

представника локальної імунної системи кишечника, яким є SIgA, паралельно з

дисбалансом кишкової мікрофлори із зниженим вмістом представників

індигенної мікрофлори, можна розцінювати як порушення формування

колонізаційної резистентності та системи локального імунного захисту.

Враховуючи, що у формуванні імунної системи у дітей раннього віку вагому

роль виконує кишечник, зміни внутрішньокишкового середовища, притаманні

функціональним захворюванням кишечника, можуть бути причиною не тільки

відхилення нормального розвитку імунної системи, але й призводити до

розвитку неадекватних імунних реакцій, а саме до формування запального

патологічного процесу із залученням слизової.

Отримані дані співпадають з даними інших авторів, які встановили

залежність синтезу SIgA від стану, в першу чергу, нормальної мікрофлори, що

колонізує слизові поверхні та ряду інших факторів [384]. Необхідною умовою

функціонування SIgA є його зв’язок з муцинами, основним складовими

преепітеліального слизового бар’єру, та їх достатній синтез бокаловидними

клітинами (Goblet cells). Пошкодження приепітеліальних структур кишечнику

веде до зниження вмісту SIgA та інших імуноглобулінів в слизовій кишечника,

збільшується проникність стінки кишечнику до бактерій і бактеріальних

токсинів, відбуваються порушення структури інтестіціальних епітеліоцитів та

їх функціонування, розвивається недостатність системи локального імунного

захисту.

Слід брати до уваги, що у дітей раннього віку адаптивний імунітет

знаходиться на етапі формування, при цьому спостерігається частковий

165

селективний імунодефіцит SIgA. Різні фактори ризику, такі як ранній перехід

на змішане або штучне вигодовування, коли обмежується аліментарне

надходження захисних факторів з грудним материнським молоком, а також

несприятливі фактори внутрішньокишкового середовища, а саме, формування

дисбіозу на тлі перебігу функціональних захворювань кишечника, можуть

сприяти більш серьозним імунним порушенням, в тому числі і аутоімунним, з

формуванням органічної патології як кишечнику, так і інших орагнів. Отже,

наявність потужного місцевого імунітету є надійною перепоною для

проникнення патогенних мікробів у внутрішнє середовище організму з

розвитком запального процесу, виникнення якого завжди є наслідком зниження

в тій чи іншій мірі як місцевого, так і системного імунітету. Крім того,

важливість такого захисту необхідна і при фукнціональних порушеннях

кишечника, які розцінюються як донозологічна форма запального процессу в

кишечнику.

Тому, перспективним є розробка методів, які б впливали на

патогенетичні механізми формування та перебігу кишкової патології, сприяли

нормалізації функціональної активності імунної системи та всіх компонентів

слизової кишечника. Результатом таких заходів буде забезпечення захисту

слизової кишечника від інвазії патогенними та умовно-патогенними

мікроорганізмами та більш ефективне вирішення проблеми лікування

захворювань кишечника та їх профілактики.

РОЗДІЛ 7

166

ОСОБЛИВОСТІ ЦИТОПРОТЕКТОРНОГО ПОТЕНЦІАЛУ

КИШЕЧНИКУ У ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ З ФУНКЦІОНАЛЬНИМИ ТА

ХРОНІЧНИМИ ЗАПАЛЬНИМИ ЗАХВОРЮВАННЯМИ КИШЕЧНИКА

Кишкова цитопротекція при різних захворюваннях ШКТ є одним із

напрямків наукових досліджень на сучасному етапі. Це пов’язано з тим, що

незважаючи на певні досягнення, не до кінця з’ясовані патогенетичні механізми

формування кишкової патології та роль порушень захисного бар’єру слизової в

патогенезі патології кишечника. Слід відмітити, що дані щодо досліджень

особливостей цитопротекції у дітей раннього віку при захворюваннях

кишечника як фукнціонального, так і запального хронічного процесу практично

відсутні.

Преепітеліальна слизова плівка, яка покриває кишковий епітелій, є

анатомічною структурою, захисні функції якої раніше розглядалися в контексті

її хімічних та фізичних властивостей та як статичні і постійні. Але останні

наукові дані вказують, що слизова плівка функціонує як динамічний захисний

бар’єр. Онтогенетичні зміни в складі інтестінального слизу, які корелюють з

нормальним розвитком індігенної мікрофлори та формуванням набутого

імунітету, також пов’язані із слизовим бар’єром, який грає значну роль в

підтримці кишкового гомеостазу [271, 340].

На сьогодні структура преепітеліального слизового бар’єру достатньо

вивчена. Доведено, що вона складається з великої групи глікопротеїнів, або

муцинів, які розподіляються на дві групи – секреторні та трансмембранні.

Трансмембранні глікопротеїни вбудовані в мембрани епітеліоцитів і виконують

«якірну» функцію. Секреторні муцини прикріпляються до трансмембранних та

формують гелеподібний прошарок або слизову плівку [99].

Встановлено, що слизовий прошарок має значну кількість як

неспецифічних факторів захисту (в’язкість, рН, низькомолекулярні метаболіти),

так і містить спеціалізовану систему захисту, в якій приймають участь імунні

фактори, зокрема, секреторний IgА, який є основним фактором захисту

167

слизової кишечника, та інші [193, 292].

Достатній рівень синтезу та екскрецїї муцинів інтестінальними (Goblet

cells) епітеліоцитами є важливим механізмом в ланці підтримки захисту

слизової кишечника. Незважаючи на те, що еволюційно система відновлення

муцинів інтестінальними епітеліоцитами достатньо розвинута, вона також

характеризується високою вразливістю. Різні негативні фактори можуть

призводити до пригнічення синтезу та секреції муцинів, зміні структури їх

основних компонентів – сіалової кислоти та її зв’язаних форм, фукози та

сульфоглікопротеїнів.

В умовах розвитку запалення слизової кишечника, крім розпаду

муцинових глікопротеїнів, відбувається недостанє їх відновлення, що пов’язано

з деструктивними та функціональними змінами стану епітеліоцитів. Розпад

муцинів супроводжується виділенням їх структурних компонентів в просвіт

кишечника, зокрема з’являються такі структурні компоненти глікопротеїнів як

іх вільні, білково- та олігозв’язані форми. На сьогодні не з’ясовано, як

відбувається процес розпаду та за рахунок яких компонентів слизова

кишечника відновлюється, яка залежність існує між процесами

розпаду/відновлення від ступеню запального процесу, його тривалості та

розповсюдження [52].

При функціональних порушеннях кишечника не відбувається глибоких

деструктивних змін в слизовій кишечника, але дискінетичні порушення, в

першу чергу призводять до змін метаболічної активності епітеліальних клітин

товстої кишки, які регулюють якість слизової плівки, представленої

муциновими глікопротеїнами, та її кількісний склад [262]. Можна припустити,

що при ФЗК також відбуваються зміни захисного слизового бар’єру, але на

сьогодні таких досліджень в сучасній науковій літературі немає.

Враховуючи викладене, оцінка стану слизового бар’єру кишечника може

бути проведена шляхом визначення концентрації структурних компонентів

глікопротеїнів в копрофільтратах, вихід яких в порожнину кишечника є

168

результатом розпаду та відновлення слизового прошарку, яке постійно має

місце як в нормі, так і, особливо, в умовах розвитку патології.

Одним із важливих компонентів муцинів є сіалова кислота (аміносахар N-

ацетилнейрамінової кислоти). Приєднання цієї кислоти в складі олігосахаридів

до молекули глікопротеїнів надає їм кислі властивості. При розпаді муцинів

сіалова кислота виділяється у вільній формі, а також білково- та глікозв’язаній

формах.

Нами проведено вивчення вмісту сіалової кислоти, її білковозв’язаної та

глікозв’язаної форм в копрофільтратах у дітей раннього віку при

функціональних захворюваннях кишечника та ХННК. Дані представлені в

таблиці 7.1.

Таблиця 7.1 – Концентрацiя вiльної сiалової кислоти та її зв’язаних форм

в копрофiльтратах обстежених дiтей, мкМоль/мг білка.

Показники

Групи обстежених дiтей, n

ФД

(n=46)

ФЗ

(n=49)

ХННК

(n=49)

Контроль

(n=30)

Вiльна сiалова кислота, 5,9±0,3)* (6,2±0,4)* (7,4±0,3) *▲□ 5,3±0,2

Бiлковозв’язана

сiалова кислота 3,5±0,3 (4,5±0,3)* (5,4±0,2) *▲□ 3,7±0,3

Глiкозв’язана

сiалова кислота, (2,5±0,2)* (3,2±0,3)* (3,7±0,3) *▲□ 1,9±0,1

Примiтки:

1. * - рiзниця достовiрна з контрольною групою, р<0,05

2. ▲ - рiзниця достовiрна з групою дiтей з ФЗ, р<0,05

3. □ - рiзниця достовiрна з групою дiтей з ФД, р<0,05

169

За результатами біохімічного дослідження копрофільтратів дітей з ХННК

встановлено, що концентрація вільних сіалових кислот дорівнювала (7,4±0,3)

мкМоль/мг білка, білковозв’язаних (5,4±0,2) мкМоль/мг білка та глікозв’язаних

сіалових кислот (3,7±0,3) мкМоль/мг білка, що значно перевищувало ці

показникив групі здорових дітей, відповідно (5,3±0,2), (3,7±0,3) та (1,9±0,1)

мкМоль/мг білка, р<0,001.

Значне збільшення вмісту як вільних сіалових кислот, так і їх білково- та

глікозв’язаних компонентів в копрофільтратах дітей, хворих ХННК, свідчить

про деструктивні процеси, які відбуваються в слизовій оболонці кишечника в

умовах перебігу хронічного запального процесу, при цьому порушуються не

тільки зв’язки муцинових глікопротеїнів з мембранами епітеліоцитів, також

відбувається деструкція клітинних структур. Це обумовлено тим,

глікопротеїни, в склад яких входить сіалова кислота, є молекулярним

елементом багатьох ендогенних структур кишкової порожнини, пристінкової

зони травного каналу і основним структурним компонентом шару слизу на

поверхні травного тракту.

Важливо підкреслити, що вихід сіалової кислоти також пов’язаний з

руйнуванням бактерій, мембрани яких також містять сіалову кислоту, що є

проявом дії захисних механізмів слизової кишечника у відповідь на агресію

патогенних та умовно-патогенних бактерій. Компенсація втрат слизової

біоплівки відбувається шляхом активації муцинпродукуючих клітин, а

гіперпродукція сіалових глікопротеїнів має важливе значення в обмеженні як

впливу патогенних або умовно-патогенних бактерій, так і їх ферментів на

епітелій кишечника.

Згідно даним літератури, сіалові кислоти присутні у всіх тканинах і

входять до складу глікопротеїнів секретів всіх слизових оболонок в організмі,

підвищення їх рівня в сироватці крові, так же як і їх структурних компонентів

спостерігаєься при ряді захворювань, які супроводжуються запальним

процесами, тобто сіалові кислоти є маркерами запального процесу та процесів

деструкції в організмі [233]. Отримані нами дані суттевого підвищення рівняь

170

сіалової кислоти та її продуктів при ХННК відображають наявність запально-

деструктивного процесу в слизовій кишечника, при цьому більш високий

рівень сіалової кислоти та її компонентів відповідає більш вираженим змінам

слизової кишкового тракту.

Вивчення структурних компонентів сіалових глікопротеїнів в

копрофільтратах у хворих дітей при функціональних захворюваннях свідчать

про зміни в структурі слизової товстого кишечника. Так, при ФЗ рівень сіалової

кислоти та її зв’язаних форм був вищим і вірогідно відрізнявся від показників

групи контролю (р<0,05). В той же час концентрація цих показників була

значно нижче у порівнянні з дітьми з ХННК (р<0,05).

У дітей з ФД спостерігалась підвищення концентрації вільної та

глікозв’язаної форм. Ці показники були вірогідно вищими у порівнянні з

групою контролю (р<0,05). Рівень білковозв’язаної форми був таким же як і у

здорових дітей.

Отримані дані свідчать, що при функціональних порушеннях

відбуваються зміни структури преепітеліального бар’єру слизової кишечника,

але не такі виражені, як при ХННК. При порівнянні вивчених показників в

копрофільтратах хворих дітей з функціональним захворюваннями слід

відмітити, що при функціональному закрепі слизова біоплівки зазнає більших

змін, ніж при функціональній діареї. Можна припустити, що уповільнення

транзиту в товстій кишці має більш негативні наслідки на слизову кишечника.

Одним із пояснень може бути те, що при тривалому проходженні калових

мас розвивається синдром ендогенної інтоксикації, обумовлений процесам

гниття у кишечнику, утворення токсинів і органічних кислот (індол, скатол та

ін.), що негативно впливає як на стан слизової кишечника, так і організм хворої

дитини в цілому [114].

Крім того, патологічні зміни при функціональних захворюваннях

кишечнику, особливо при закрепах, значно частіше поєднується з проявами

кишкового дисбактеріозу, в умовах якого відзначається зниження продукції

метаболітів нормальної мікрофлори, зокрема молочної кислоти. Такі зміни

171

призводять до порушень енергетичного забезпечення епітеліоцитів, зниженню

їх функціональної активності, що безперечно впливає функціональний стан

преепітеліального бар’єру.

Іншим не менш важливим вуглеводним компонентом муцинових

глікопротеїнів є фукоза. Переважна кількість фукози в складі преепітеліального

слизового бар’єру значно підвищують в’язкість слизу. Фукоза в складі муцинів

забезпечує стійкість до дії різних агресивних факторів внутрикишкового

середовища, таких як бактеріальні ферменти і токсини, різних ксенобіотиків.

У зв’язку з цим становив інтерес визначення вмісту загальної та вільної

фукози у копрофільтратах хворих дітей. Дані представлені в таблиці 7.2

Таблиця 7.2 – Концентрація вільної та загальної фукози в

копрофільтратах обстежених дітей, мкмоль/мг білка

Показники

Групи обстежених дітей

ФД

(n=46)

ФЗ

(n=49)

ХННК

(n=49)

Контроль

(n=30)

Загальна фукоза 2,1±0,1 (4,2±0,3)* (5,9±0,6) *▲□ 1,8±0,2

Вільна фукоза 1,1±0,1 (3,6±0,2)* (4,2±0,4) *▲□ 0,9±0,4

Вільна фукоза/

загальна фукоза, % 54,6 85,5 68,5 50,2

Примiтки:

1. * - рiзниця достовiрна з контрольною групою, р<0,05

2. ▲ - рiзниця достовiрна з групою дiтей з ФЗ, р<0,05

3. □ - рiзниця достовiрна з групою дiтей з ФД, р<0,05

Результати досліджень свідчили, що концентрація загальної фукози у

дітей з ХННК більше, ніж в 3,0 рази перевищувала її концентрацію у здорових

172

дітей, відповідно (5,9±0,6) мкмоль/мг білка проти (1,8±0,2) мкмоль/мг білка

(р<0,001). При цьому відсоток вільної до загальної фукози у дітей з ХННК

складав 68,5 % проти 50,2 % у дітей групи контролю (р<0,05).

У кишечнику фукоза є важливим вуглеводним компонентом як

глікопротеїнів преепітеліального слизового бар’єру кишечника, так і

глікопротеїнів, які є складовими імуноглобулінів та клітинних рецепторів.

Виражене збільшення вмісту фукози в копрофільтраті дітей з ХННК вказує на

інтенсивні деструктивні процеси в слизовій оболонці кишечника, а також

руйнування компонентів локальної імунної системи, що веде до зниження її

захисних властивостей.

При функціональних захворюваннях кишечника слід відмітити значні

зміни концентрації фукози у дітей з ФЗ, в той час як при ФД показники

загальної та вільної фукози не мали достовірних змін у порівняні з групою

контролю. При функціональному закрепі спостерігалося підвищення вмісту

загальної та вільної фукози до (4,2±0,3) мкмоль/мг білка та (3,6±0,2) мкмоль/мг

білка відповідно (р<0,05), при цьому співвідношення вільноїх фукоза до

загальної фукози у цих дітей складало 85,6 %, що значно перевищувало такі

показники інших груп та групи контролю.

Можна припустити, що особливістю структурних змін, які відбуваються в

слизовій кишечника при закрепах, є підвищення продукції фукози. Маючи

гідрофобні властивості, значна кількість фукози в складі глікопротеїнів може

впливати на в’язкість слизу. Такі зміни можна розцінювати як особливості

формування захисного слизового прошарку на молекулярному рівні та бути

патогенетично значимими у дітей з ФЗ.

В умовах розвитку запального процесу муцини зазнають ряд важливих

змін, які пов’язані перш за все із глікозилюванням (приєднання олігосахаридів

до молекули глікопротеїну) та сульфатуванням. Сульфатування глікопротеїнів

найбільш інтенсивно відбувається у товстій кишці, яка є місцем скопичення

найбільшої кількості бактерій. Цей процес грає важливу роль у забезпеченні

резистентності муцинів до бактеріального руйнування.

173

Для з’ясування особливостей процесу сульфатування в товстому

кишечнику при функціональних захворюванях та ХННК, були вивченні такі

показники, як рівень сульфоглікопротеїнів та концентрація білку в цих

глікопротеїнах в копрофільтратах (табл. 7.3).

Аналіз проведених досліджень свідчить, що рівень сульфоглікопротеїнів

у дітей з ХННК був нижчим, ніж у здорових, відповідно (0,67±0,19) мкмоль/мг

білка та (1,64±0,23) мкмоль/мг білка (р<0,001). Концентрація білку

сульфоглікопротеїнів у хворих дітей також була значно нижчою показників

здорових дітей, (482,8±34,7) мкг/мл проти (838,3±59,7) мкг/мл, р<0,01.

Таблиця 7.3 – Концентрація сульфоглікопротеїнів та білку

сульфоглікопротеїнів в копрофільтратах обстежених дітей, мкмоль/мг білка.

Структурні

компоненти

Групи обстежених дітей, n

ФД

(n=45)

ФЗ

(n=90)

ХННК

(n=100)

Контроль

(n=30)

Сульфо-

глікопротеїни (1,12±0,09)* (0,98±0,35)* 0,67±0,19)*▲□ 1,64±0,23

Білок сульфо-

глікопротеїнів,

мкг/мл

(782,8±56,4) (682,8±46,6)* (482,8±34,7)*▲□ 838,3±59,7

Примiтки:

1. * - рiзниця достовiрна з контрольною групою, р<0,05

2. ▲ - рiзниця достовiрна з групою дiтей з ФЗ, р<0,05

3. □ - рiзниця достовiрна з групою дiтей з ФД, р<0,05

Найбільш виражені зміни концентрації сульфоглікопротеїнів відбувалися

при тяжкому перебігу запального процесу у кишечнику – (0,53±0,07) мкмоль/мг

174

білка, при середньоважкому – (0,68±0,08) мкмоль/мг білка і легкому перебігу

(0,99±0,09) мкмоль/мг білка, р<0,05.

При функціональних захворюваннях кишечника також спостерігалось

зниження концентрації сульфоглікопротеїнів, але не таке виражене як при

ХННК. Показники рівня сульфоглікопротеїнів при ФД та ФЗ дорівнювали

(1,12±0,09) мкмоль/мг білка та (0,98±0,35) мкмоль/мг білка (р<0,05). Білок

сульфоглікопротеїнів був вирогідно нижчим при ФЗ (р<0,05).

Зниження концентрації сульфоглікопротеїнів та білку

сульфоглікопротеїнів при функціональних захворюваннях товстого кишечника

та ХННК є свідченням порушення процесу сульфатування, яке відбуваються у

високоспеціалізованих бокаловидних клітинах інтестінального епітелію, що,

можливо, обумовлює зниження стійкості слизової біоплівки до дії патогенів в

умовах формування патології кишечника.

Отже, проведені дослідження показали, що у дітей раннього віку при

функціональних захворюваннях кишечника (функціональний закреп,

функціональна діарея) і, особливо, в умовах перебігу ХННК відбуваються

порушення якості преепітеліального слизового бар'єру, що відображає

деструктивні зміни його метаболізму.

Підвищений рівень компонентів сіалової кислоти та фукози в

копрофільтратах при ХННК свідчить не тільки про значні деструктивні процеси

в слизовій товстого кишечника. В умовах тривалого перебігу запального

процесу в слизовій кишечника організм дитини посилює свої адаптаційно-

компенсаторні механізми, направлені на гіперпродукцію та включення в

структуру муцинів сіалової кислоти та фукози як компенсацію значних втрат

цих компонентів та паралельного зниження ефективності процесу

сульфатування муцинових глікопротеїнів.

Це збігається з даними літератури, в яких повідомляється, що в умовах

розвитку запального процесу в структурі муцинів відбувається ряд важливих

перетворень, які пов’язані з процесами їх синтезу, а саме, при зниженні

спроможності епітеліоцитів до синтезу одних видів структурних компонентів

175

глікопротеїнів, компенсаторно підвищується продукція інших компонентів для

забезпечення цитопротекції слизової кишечника [62].

Обмежені можливості сульфатування муцинових глікопротеїнів у дітей

раннього віку можуть бути пов’язані з особливостями метаболізму

сульфовмісних амінокислот, серед яких важливе місце займає амінокислота

цистеїн. Відомо, що залишки цистеїна залучені до формування дисульфідних

зв’язків, які з’єднуть як внутрішньомолекулярні структури, так і

макромолекули глікопротеїнів між собою. Слід підкреслити, що муцини

слизової біоплівки товстого кишечника містять значну кількість цистеїнових

залишків, які знаходяться в основній протеїновій частині глікопротеїну, до якої

приєднуються олігосахариди. В комбінації з іншими амінокислотами цистеїн,

таким чином, забезпечує повноцінну олігомеризацію молекул глікопротеїнів

[62].

Важливу роль цистеїнові залишки мають у формуванні гелєподібних

властивостей слизової плівки. Відповідно сучасним уявленням, муцини

являють собою олігомери різної довжини, молекули яких пов'язані між собою

дисульфідними містками. Знижений рівень сульфатування свідчить про

порушення міцності структури слизової біоплівки, що сприяє зниженню

стійкості слизу до дії бактеріальних ферментів. Враховуючи роль дисульфідних

зв’язків в процесах синтезу муцинів, а також в зв’язуванні молекул муцинів між

собою та з інтестінальними трефоїловими факторами, зниження синтетичної

спроможності організму дітей раннього віку до продукції сірковмісних

молекулярних структур сприяє зниженню міцності преепітеліального слизового

бар’єру та підвищує ризик формування кишкової патології.

При функціональних захворюваннях кишечника також відбуваються

порушення якості преепітеліального слизового бар’єру, але ці зміни мають

менш виражений характер, ніж у дітей з ХННК. При порівнянні змін слизової

біоплівки при функціональних захворюваннях, у дітей з ФЗ порушення в

структурі слизового бар’єру більш виражені, ніж у дітей з ФД. Такі зміни

свідчать, що незважаючи на функціональний характер патології, як при ФЗ, так

176

і при ФД мають місце структурні зміни преепітеліального слизового бар’єру,

які безперечно впливають на його захисні властивості.

Враховуючи отримані дані, слід брати до уваги, що тривалий перебіг

функціональних захворювань кишечника на тлі подовженого впливу

негативних факторів веде до зниження регенеративної спроможності

відновлення муцинових глікопротеїнів, в результаті створюються умови до

появи ускладнень та формування органічної патології в кишечнику.

Таким чином, можна стверджувати, що зміни структури

преепітеліального слизового бар’єру в умовах хронічного запального процесу є

одною із патогенетичних ланок формування та маніфестації цієї патології, а при

функціональних захворюваннях - факторами ризику розвитку більш глибоких

патологічних змін в слизовій кишечника. Отримані результати диктують

необхідність диференційованого підходу як до профілактичних заходів, так і

терапії захворювань кишечника у дітей раннього віку.

Одним із напрямків удосконалення лікувально-профілактичних заходів

при функціональних та хронічних запальних захворюваннях кишечника є

використання продуктів функціонального харчування, які в комплексі із

загальноприйнятою терапією, будуть сприяти значному покращенню та

відновленню стану преепітеліального слизового бар’єру, прискоренню

процесів реституції інтестінальних епітеліоцитів та репарації слизової

кишечника.

177

РОЗДІЛ 8

ПРОГНОЗУВАННЯ РОЗВИТКУ, ДИФЕРЕНЦІАЛЬНА ДІАГНОСТИКА

ТА ОБГРУНТУВАННЯ СИСТЕМИ ЛІКУВАЛЬНО-ПРОФІЛАКТИЧНИХ

ЗАХОДІВ ПРИ ЗАХВОРЮВАННЯХ КИШЕЧНИКА У ДІТЕЙ РАННЬОГО

ВІКУ

Захворювання кишечника залишаються актуальною і до кінця не

вирішеною проблемою в сучасній гастроентерології, незважаючи на досягнуті в

останні роки успіхи у вивченні їх патогенезу, розробку нових методів

діагностики і вдосконалення лікування. Особливе значення ця патологія

набуває серед дітей перших років життя. Відомо, що в останні роки у дітей

раннього віку характерним є суттєве зростання захворюваності

функціональними порушеннями, а серед запальних захворювань значно

частіше спостерігається формування хронічної патології кишечника [3, 14, 238].

На сьогодні захворювання кишечника розглядаються як мультифакторні

захворювання, причиною яких можуть бути в рівній мірі як екзогенні, так і

ендогенні фактори. Тому обґрунтування та удосконалення існуючих схем

лікування патології кишечника повинно базуватися на усвідомленні факторів

ризику та причин, які сприяють розвитку патології, при цьому прогнозування є

одним із вагомих напрямків ефективного попередження розвитку захворювань

ШКТ, в тому числі кишечника.

8.1 Прогнозування розвитку функціональних та запальних

захворювань кишечника у дітей раннього віку

На сучасному етапі розвитку медицини все частіше впроваджуються

математичні методи, зокрема, математично-статистичний аналіз факторів

ризику розвитку патологічних станів у дітей. Такі дослідження необхідні для

прогнозування ризику формування захворювань та розробки ефективних

профілактично-лікувальних заходів.

178

Вивчення анамнестичних даних у дітей з ФЗК та ХННК дозволило

виявити ряд факторів ризику, які можуть бути визначальними для розвитку цих

захворювань. Характеристика факторів ризику була вивчена за допомогою

розробленої анкети з бальною оцінкою, яка вміщувала соціально-економічні,

медико-біологічні фактори та інші чинники (табл. 8.1).

Таблиця 8.1 - Ознаки, які використовувались для прогнозування виникнення

захворювань кишечника у дітей раннього віку та їх індикація

№

п/п Назва ознаки Варіанти

Індикація

ознаки

Соціально-економічні фактори

1 Экологічна ситуація в

районі проживания

- сприятлива зона

- несриятлива

1

0

2 Якість житла Упорядковане

Невпорядковане

1

0

3 Дохід родини (грн./на

людину)

Більше прожиткового мінімуму

Менше прожиткового мінімуму

1

0

4. Тип родини: Повна (батько і мати)

Неповна (без батька)

Неповна (без матері)

Без батьків

3

2

1

0

5. Кількість членів родини,

що проживають разом з

дитиною

Два

Три

Чотири-п’ять

Більше шести

3

2

1

0

6. Взаємовідносини

між батьками

Хороші

Задовільні

Часті конфлікти

2

1

0

179

№

п/п Назва ознаки Варіанти

Індикація

ознаки

7. Захворювання ШКТ

батьків

Не має

Так

1

0

Медико-біологічні фактории

8. Характер харчування

матері в період вагітності

Збалансований

Незбалансований

1

0

9 Вживання морських

продуктів під час

вагітності

Кожний день

2 раза на таждень

Ні

2

1

0

10 Вживання препаратів

ПНЖК

Так

Ні

1

0

11. Екстрагенітальні

захворювання в період

вагітності

Не має

Так

1

0

12. Обтяжений акушерський

анамнез

Не має

Так

1

0

13. Перебіг вагітності Фізіологічний,

Патологічний

1

0

14. Наявність ускладнень в

пологах і після

пологовому періоді

Не має

Так

1

0

15. Наявність інфекційних

захворювань в постната-

льному періоді

Не має

Так

1

0

16 Оцінка стану дитини при

народжені по шкалі

Апгар

9-10 балів

7-8 балів

5-6 балів

Менше 4 балів

3

2

1

0

180

№

п/п Назва ознаки Варіанти

Індикація

ознаки

17 Час початку грудного

вигодовування

В перші 30 хв. після пологів

В першу добу

Після другої доби

Не прикладався

3

2

1

0

18 Грудне вигодовування

До 1 року

До 6 міс.

До 3 міс.

Штучне з дня народження

3

2

1

0

19. Наявність гіпоксично-

ішемічних уражень

Не має

Так

1

0

20. Термін народження Термін гестації 38 -40 тиж.)

Переношеним (>40тижн.)

Недоношеним (<38тижн.)

2

1

0

21. Сумісне перебування в

пологовому будинку

Так

Ні

1

0

22. Характер вигодовування

після народження

Грудне

Змішане

Штучне

2

1

0

23. Характер вигодовування

на першому році життя

Природне

Змішане

Штучне

2

1

0

24. Характер штучного

вигодовування:

Адаптовані молочні суміші

Неадаптовані молочні суміші

1

0

25. Перенесені протягом

першого року життя

хвороби

- Не має

- Хвороби органів дихання

С Хвороби ШКТ

2

1

0

181

№

п/п Назва ознаки Варіанти

Індикація

ознаки

26. Частота гострих

захворювань на першому

році та/або загострення

основного

Не хворів

1-3 разів на рік

4-6 разів на рік

> шести разів на рік

3

2

1

0

27. Фізичний розвиток:

маса,кг/вік,міс

В межах норми

Більше норми

Менше норми

2

1

0

28. Фізичний розвиток:

маса,кг/довжина,см

В межах норми

Більше норми

Менше норми

2

1

0

29 Наявність преморбідного

фону

Не має

Так (рахіт, гіпотофія, алергія,

неврологічні порушення,

гіповитаміноз)

1

0

30 Профілактичні щеплення

Так

Ні

1

0

31 Наявність дисбактеріозу

до госпіталізації

Ні

Так

1

0

32 Алергія на харчові

продукти

Не має

Так

1

0

33 Антибіотикотерапія до

госпіталізації

Ні

Так

1

0

34 Вживання пре- та

пробіотиків

Так

Ні

1

0

35 Вживання продуктів або

препаратів омега-3

ПНЖК

Так

Ні

1

0

182

№

п/п Назва ознаки Варіанти

Індикація

ознаки

36. Функціональні

дисфункції ШКТ

Не має

Так

1

0

37 Попередні захворювання

Не має

ГРВІ

Кишкові інфекції

2

1

0

38. Наявність

інтоксикаційного

синдрому

Ні

Так

1

0

39. Астеноневротичні реакції Не має

Так

1

0

40. Больовий синдром Не має

Так

1

0

41. Характер випорожнень

Кашоподібний

Фрагментований

Рідкий, водянистий

2

1

0

42. Патологічні домішки в

копрограмі

Відсутні,

Виявлені помірно,

Виявлені в великій кількості

2

1

0

43. Колір калу Жовто-коричневий

Змінений

1

0

44. Ураження інших органів

ШКТ (жовчовивідних

шляхів, підшлункової

залози, печінки)

Не має

Так

1

0

45. Ферментопатії (лактазна

недостатність, глютенова

ентеропатія)

Не має

Так

1

0

183

№

п/п Назва ознаки Варіанти

Індикація

ознаки

46. Незносимість білків

коров’ячого молока

Не має

Так

1

0

47. Клінічні ознаки

полігіповітамінозу

Не має

Так

1

0

48. Анемія:

Не має

I ст.

II ст.

2

1

0

49. Рахіт

Немає

1 ст.

11 ст.

2

1

0

50. Лікування в стаціонарі з

приводу даного

захворювання

Ні

1 раз

2 рази та більше

2

1

0

51. Наявність аномалій

развитку ЖКТ та

оперативні втручання

Не має

Так

1

0

Для створення математичної моделі прогнозування функціональних

захворювань кишечника та хронічного неспецифічного невиразкового коліту у

дітей раннього віку здійснено ретроспективний аналіз факторів ризику у 334

хворих дітей, серед яких 146 дітей, хворих ХННК, 134 дітей із функціональним

закрепом та 64 дітей з функціональною діареєю. Необхідний обсяг вибірки для

створення математичної моделі відповідав поставленій задачі і складав 62 - 175

дітей.

Для статистичного аналізу застосовували метод дискримінантного

аналізу [143]. Вибір дискримінантних функцій проводився покроковим

методом шляхом виключення (включення) вхідних змінних (предикторів)

184

відповідно до їх рівня толерантності - мірою надмірності предикторів для

класифікації. Даний метод математичного аналізу дозволяє констатувати

наявність суттєвої дистанції між порівнюваними групами. Якщо отримане

значення вірогідності менше 0,05, що відповідає статистичної достовірності з

ймовірністю більше 95%, отримана дискримінантна функція придатна для

розділення спостереження на групи.

Таблиця 8.2 - Дискримінантні фактори при визначенні прогнозування

розвитку ХННК у дітей раннього віку та значення діагностичних коефіцієнтів.

Позначення

фактору Ознака

Стандартизовані

коефіцієнти

1 функція 2 функція

X7 Захворювання ШКТ батьків 6,41 4,43

X9 Вживання морських продуктів під

час вагітності 3,45 0,66

X12 Обтяжений акушерський анамнез 1,39 0,19

X15 Наявність інфекційних

захворювань в постнатальному

періоді

3,76

0,72

X23 Характер вигодовування на

першому році життя 0,48 3,32

X25 Перенесені протягом першого

року життя хвороби

4,76

1,72

X36 Функціональні дисфункції ШКТ 5,45 0,88

X42 Патологічні домішки в калі 9,08 2,92

Значення постіних - 52,68 - 8,36

Для визначення істотних чинників, які впливають на формування

185

захворювань кишечника у дітей раннього віку була проаналізована 51 ознака.

При математичній обробці факторів ризику відбиралися дискимінантні змінні

«Х», які мають найбільший внесок у ймовірність виникнення захворювань, та

розраховувалися значення стандартизованих коефіцієнтів. Дані представлені в

таблицях 8.2, 8.3.

Таблиця 8.3 - Дискримінантні фактори при визначенні прогнозування

розвитку функціональних захворювань у дітей раннього віку та значення

діагностичних коефіцієнтів.

Позначення

фактору Ознака

Стандартизовані

коефіцієнти

1 функція 2 функція

X7 Захворювання ШКТ батьків 6,41 4,43

X11 Екстрагенітальні захворювання в

період вагітності 17,63 7,79

X19 Наявність гіпоксично-ішемічних

уражень 8,24 3,77

X23 Характер вигодовування на

першому році життя 1,24 3,32

X25 Перенесені протягом першого

року життя хвороби (ГРВІ, ФЗК) 7,79 4,95

X42 Патологічні домішки в калі 6,47 3,68

X46

Незносимість білків коров’ячого

молока 8,07 5,51

Значення постіних - 57,18 - 18,79

Спосіб прогнозування ймовірності виникнення захворювання у дітей

здійснюються таким чином: отримані цифрові значення факторів ризику

186

відповідно індикації «Х» за таблицею підсталяють у відповідні формули для

підрахунку F1 и F2.

Для розрахунку ймовірності виникнення ХННК у дітей раннього віку

цифрові значення факторів ризику вводяться у формулу 8.1 та 8.2:

F1 = - 52,68+9,08Х42 +5,46X36 +4,76X25 +0,48X23 +3,76X15+1,39X12+3,45X9 +6,41Х7

(8.1)

F2 = - 8,36+2,92X42+0,88Х36 +1,72X25+3,32X23+0,72X15+0,19X12+0,66Х9 + 4,43Х7

(8.2)

Для розрахунку ймовірності виникнення функціональних захворювань

кишечника у дітей раннього віку цифрові значення факторів ризику вводяться у

формулу 8.3 та 8.4:

F1 = - 57,18 + 6,41Х7 + 17,63X11 + 8,24X19 + 1,24X23 + 7,79X25 + 6,47X42 + 8,07Х46

(8.3)

F2 = - 18,79 + 4,43X7 +7,79Х11+ 3,77X19 + 3,32X23 + 4,95X25 + 3,68X42 + 5,51Х46

(8.4)

F1 – апостеріорна ймовірність переходу у групу здорових,

F2 – апостеріорна ймовірність ризику розвитку захворювання,

X –фактори ризику,

[мінус 52,68] та [мінус 8,36] – два постійних вільних члена формул 8.1 та

8.2, [мінус 57,18] та [мінус 18,79]– два постійних вільних члена формул 8.3 та

8.4.

При F1 < F2 прогнозують ймовірність виникнення захворювань

кишечника у дітей раннього віку, при F1 > F2 таку ймовірність вважають

відсутньою.

При обробці даних вивчення факторів ризику формування ХННК у дітей

раннього віку відібрано 9 змінних «Х», які мають найбільший внесок у

ймовірність виникнення цього захворювання у дітей раннього віку (табл. 8.2).

За результатами анкетування виявлено значний вплив на захворюваність

дітей грудного віку ХННК спадкового фактору (наявність захворювань ШКТ у

187

батьків), інфекційний фактор (гінекологічні запальні захворювання в період

вагітності, інфекційні захворювання дитини в постнатальному періоді та

протягом першого року життя). Також має значне характер вигодовування як

вагітної, так і дитини, наявність функціональних захворювань.

При обробці даних вивчення факторів ризику формування

функціональних захворювань кишечника у дітей раннього віку функціональних

захворювань кишечника відібрано 7 змінних «Х», які є вагоми факторами

ризику при формуванні цієї патології (табл. 8.3). Серед факторів ризику слід

відмітити стани, які спричиняють гіпоксичні ураження ЦНС у плода та

новонародженої дитини, порушення характеру вигодовування та захворювання

дитини на першому році життя, спадковий фактор.

Таким чином, проведення покрокового дискрімінатного аналізу дає

можливість прогнозувати виникнення патологічного стану та розробки і/або

корекції відповідних профілактичних заходів.

Суть способу пояснимо прикладами:

Приклад 1. Хворий М., 8 міс. Амбулаторна картка № 234.

Клінічний діагноз: затяжний ентероколіт.

Оцінка факторів ризику: у матері дитини хронічний коліт в стадії ремісії,

(X7 = 0); відсутність вживання морських продуктів під час вагітності (X9 = 0);

обтяжений акушерський анамнез (X12 = 0); відсутність інфекційних

захворювань в постнатальному періодів (X15 = 1); характер вигодовування –

змішане (X23 = 1); впродовж життя - ГРВІ 1 раз (X25 =1); у дитини

функціональна діарея (X36 = 0), патологічні домішки в калі виявлені помірно

(X42 = 1).

F1 = - 52,68 + 9,08х1+ 5,46х0 + 4,76х1 + 0,48х1 + 3,76х1+ 1,39х0 + 3,45х0 + 6,41х0

F2 = - 8,36 + 2,92х1 + 0,88х0 + 1,72х1+ 3,32х1 + 0,72х1+ 0,19х0 + 0,66х0 + 4,43х0

F2 = -0,32; F1 = -34,6; F1 < F2 .

У дитини встановлена вірогідна імовірність виникнення хронічного

неспецифічного невиразкового коліту з високою .

Рівень ймовірності виникнення ХННК розраховувався:

188

K1 = (-34,6) – (-0,32)=-34,28

1 1

F1 = ----------------------- = ----------- = 0,995

2,718 -33,46 + 1 1,00405

Вірогідність виникнення ХННК висока. Рекомендовано проведення

відповідного обстеження дитини. Зкореговано вигодовування з використанням

високо адаптованих молочних сумішей з про-, пребіотиками, призначена

адекватна терапія.

Приклад 2. Хвора Н., 7 міс. Історія хвороби № 152.

Клінічний діагноз: Функціональний закреп.

Оцінка факторів ризику: у батька синдром подразненого кишечника (X7 =

0); відсутність екстрагенітальних захворювань у матері (X11 = 1); у дитини

спостерігалися перинатальне гіпокисчне ураження ЦНС (X19 = 0); штучне

вигодовування з першого місяця життя (X23 = 0); відмічалося ГРВІ – один раз

(X25 = 1); патологічні домішки в калі виявлені помірно (X42 = 0); незносимість

до білків коров’ячого молока відсутня (X46 = 1).

F1 = - 57,18 + 6,41х0 + 17,63х1+ 8,24х0 + 1,24х0+ 7,79х1 + 6,47х0 + 8,07х1

F2 = - 18,79 + 4,43х0 +7,79х1 + 3,77х0 + 3,32х0 + 4,95х1 + 3,68х0 + 5,51х1

F1= -23,75; F2 = -0,54; F1 < F2.

У дитини встановлена вірогідна ймовірність виникнення

функціонального порушення кишечника.

Зкореговано вигодовування дитини та призначена адекватна терапія.

Стан дитини нормалізувався.

8.2 Диференціальна діагностика функціональних захворювань

кишечника та хронічного неспецифічного невиразкового коліту

Проблема діагностики захворювань кишечника є важливою і актуальною

з урахуванням значної поширеності даної патології в дитячому віці. Крім того,

питання діагностики кишкової патології викликають певні труднощі серед

педіатрів та дитячих гастроентерологів.

189

ХННК коліт відноситься до органічних захворювань і представляє собою

достатньо серйозну патологію. До функціональних захворювань, згідно

Римським критеріям III, відносяться функціональний закреп та функціональна

діарея [227]. Вважається, що функціональні захворювання зустрічаються

частіше, але захворюваність хронічними колітами у дітей раннього віку часто

недооцінюється, а згідно даним деяких авторів за кількістю перевищує

функціональні захворювання [16, 29, 130]. Крім того, слід зауважити, що

перебіг ХННК частіше маскується схожими симптомами, характерними як для

ФЗ, так і ФД. Тому важливим є проведення диференціальної діагностики цих

нозологічних одиниць.

При проведенні диференціальної діагностики захворювань кишечника

важливим є проведення ретельного аналізу анамнестичних даних. Якщо

захворювання характеризується подовженням інтервалів між актами дефекації

більш, ніж 36 годин, впродовж одного місяця, відповідно до Римських критеріїв

III, можна думати про перебіг функціонального закрепу, при щоденній

безболісній дефекації з розрідженим або кашоподібним стільцем, який

повторюється більше трьох разів на добу, більше чотирьох тижнів, з

найбільшою ймовірністю можна діагностувати функціональну діарею (таблиця

8.4).

ХННК характеризується більш тривалим перебігом (більше 3 місяців).

Кишкові випорожнення при цій патології у більшості дітей мають нестійкий

характер, на перший план виступають наявність патологічних домішок у

випорожненнях (слиз, прожилки крові, неперетравлена їжа, стеато- та

амілорея). Разом з тим, може спостерігатися як затримка кишкових

випорожнень у 25,0 % дітей, так і діарейний синдром.

Якщо брати до уваги генетичну схильність до захворювань кишечника у

дітей раннього віку, вона не має диференційованого діагностичного значення,

так як зустрічається однаково у батьків хворих дітей. Генетичну схильність

требі розцінювати як один із факторів ризику розвитку кишкової патології.

190

Таблиця 8.4 - Диференціальна діагностика функціональних захворювань

кишечника та хронічного неспецифічного невиразкового коліту

Клінічні симптоми, лабораторні та

інструментальні дослідження ХННК ФЗ ФД

1 2 3 4

Щоденна дефекація 3 і більше разів на добу Так Ні Так

Затримка дефекації більше 36 годин Так Так Ні

Генетична схильність Так Так Так

Больовоий абдомінальні синдром Так Так Ні

Інтоксикаційний синдром Так Так Ні

Диспептичний синдром Так Так Так

Гепатолієнальний синдром Так Ні Ні

Кишкові коліки та метеоризм Так Так Так

Запальні зміни слизової кишечника при

ректороманоскопии Так Ні Ні

Кількість лейкоцитів в полі зору в

копрограмі >10 < 5 < 5

Кількість лейкоцитів крові в полі зору >10х109/л. <

10х109/л.

<

10х109/л.

Bifidobacterium, х 10 Lg KУО/г < 6,0 >6,0 >6,0

Lactobacterium, х Lg KУО/г < 6,0 >6,0 >6,0

Ультразвукові зміни з боку паренхіми

печінки Так Ні Ні

Функціональні порушення жовчного міхура

при УЗ дослідженні Так Так Так

Співвідношення арахідонової кислоти до

докозагексаєнової кислоти в сироватка

крові

4-6 2-4 2-4

191

Продовження таблиці 8.4

1 2 3 4

Концентрація TNF-a в сироватці крові

pg/ml, > 20,0 < 20,0 < 20,0

Загальна фукоза в копрофільтратах,

мкмоль/мг білка > 5,5 3,5-5,5 < 3,5

Вільна сіалова кислота в копрофільтратах,

мкмоль/мг білка > 6,5 < 6,5 < 6,5

Абдомінальний больовий, інтоксикаційний, диспепсичний та

гепатолієнальний синдроми найбільш характерні для ХННК та ФЗ. Кишкові

кольки найбільш часто супроводжують ФД.

Безумовно, інструментальна діагностика є золотим стандартом в

диференціальної діагностики запальних і функціональних захворювань

кишечника. Найбільш розповсюдженим методом є ректороманоскопия. У дітей

раннього віку при ХННК зміни слизової кишечника характеризуються

ознаками катарального проктосигмоїдиту, в то час як при ФЗК змін запального

характеру не спостерігається. Однак цей метод досить трудомісткий та

потребує попередньої підготовки хворого. Тому логічним є використання більш

простих методів діагностики, наприклад лабораторних.

Для диференціальної діагностики важливим показниками є кількість

лейкоцитів в крові та копрофільтратах. Підвищення кількості лейкоцитів

більше 10 в полі зору в копрофільтратах та більше 10х109/л при дослідженні

формули крові свідчить про запальних характер перебігу захворювання. Крім

того характерними для ХННК є підвищення ШОЕ, нейтрофільний лейкоцитоз

зі здвигом лейкоцитарної формули вліво та анемія з показником гемоглобіну

нижче 110 г/л.

Дослідження кишкової мікрофлори може допомогти в диференціальній

діагностиці хронічного запального процесу та функціональної патології. На

практиці більш виражені порушення мікробіоценозу характерні для ХННК.

192

Так, рівень біфідо- та лактобактрій нижчий, ніж 6,0х10 Lg KУО/г може

свідчити про наявність органічної патології.

Слід відмітити супутню патологію захворювань кишечника. У значної

кількості дітей спостерігаються порушення гепатобіліарної системи, що

свідчить про тісний зв’язок цієї системи з ШКТ. При проведенні

ультразвукового дослідження при ХННК визначається ущільнення

внутрішньопечінкових жовчних протокiв та сосудiв системи воротної вени,

крiм того вiдзначенi ехогеннi змiни паренхiми печінки – помірне підвищення

ехогенності. Функціональні порушення жовчного міхура є частою супутньою

патологію захворювань кишечника як органічного, так і функціонального

ґенезу.

Значний інтерес представляє визначення маркерів запалення кишечника

як з боку крові, так і фекальних маркерів. Серед маркерів крові можна

визначити показники порушень обміну жирних кислот та імунологічних

реакцій організму.

Порушення обміну жирних кислот при патології кишечника

характеризується підвищенням співвідношення омега-6 ДЛ ПНЖК до омега-3

ДЛ ПНЖК, що відображає прозапальну направленість обміну жирних кислот.

Співвідношення арахідонової кислоти (омега-6 ДЛ ПНЖК) до

докозагексаєнової кислоти (омега-3 ДЛ ПНЖК) в інтервалі 4-6 відображає

перебіг хронічного запального процесі, нижче 4 – більш характерно до

функціональних захворювань кишечника.

При патології кишечника, особливо запального ґенезу, визначається

гіперпродукція прозапальних цитокінів. Для диференціальної діагностики

запальних та функціональних захворювань кишечника можна використовувати

показники основного прозапального цитокіну TNF-α. Якщо концентрація цього

цитокіну перевищує 20,0 pg/ml в сироватці крові, такі зміни характерні для

прогредієнтного перебігу запалення в слизовій кишечника.

Серед фекальних маркерів слід виділити маркерів показники сіалової

кислоти та фукози. Підвищення концентрації цих маркерів, зокрема сіалової

193

кислоти вище 5,5 мкмоль/мг білка та 6,5 мкмоль/мг білка в копрофільтратах,

характеризу зміни в слизовій кишечника при ХННК.

Отже, враховуючи вище викладене, слід відзначити, що діагностика

захворювань кишечника базується на вивченні особливостей перебігу та

значення окремих діагностичних показників та процедур, серед яких

інструментальні дослідження стану слизової кишечника є основними у

визначенні хронічного запального процесу. Для більш точної діагностики та

диференціації кишкової патології перевагою є використаня значень маркерів

запалення, які корелюють з активністю ХННК, дозволяють оцінити

ефіективність лікування та прогнозувати можливість виникнення загострень у

хворих в період ремісії. В діагностиці функціональних захворювань кишечника

слід керуватися рекомендаціями Римських критеріїв III, а також даних

клінічного обстеження та лабораторних досліджень.

Розроблена нами диференціальна діагностика хронічного неспецифічного

невиразкового коліту та функціональних захворювань кишечника є необхідною

ланкою в комплексі підвищення якості медичної допомоги дітям раннього віку

із захворюваннями

8.3 Обґрунтування заходів профілактики та комплексу аліментарно-

медікаментозного лікування захворювань кишечника у дітей раннього

віку

В системі комплексного підходу до зниження захворювань кишечника

важливим питанням є профілактичні заходи, які повинні базуватися на

усвідомленні факторів ризику та причин, які сприяють розвитку патології. В

ранньому віці це має особливо важливе значення, оскільки в цей віковий період

організм дитини знаходяться на етапі формування, коли вплив навіть незначних

негативних факторів веде до формування патологічних відхилень в стані

здоров’я [126].

194

В наших дослідженнях на основі анамнестичних даних вивчені основні

значущі фактори, які впливали на організм дитини в анте- пери- та

постнатальному періодах та могли стати причиною розвитку функціональних

порушень та хронічного неспецифічного невиразкового коліту у дітей раннього

віку. В структурі цих факторів ризику найбільшу питому вагу складали

захворювання та ускладнення в період вагітності та патологія пологів у жінок,

що суттєво впливає на внутрішньоутробний розвиток плода, при цьому

створюються умови для формування антенатальної гіпоксії, яка веде до

ураження центральної нервової системи та органів травлення, захворювання

жінок, які супроводжувалися дисбіотичними порушеннями різних біотопів

організму, хронічні захворювання органів травлення у батьків, що визначає

успадковану схильність до виникнення патології ШКТ, в тому числі і

захворювань кишечника, порушення характеру вигодовування та

нераціональне харчування дітей, особливо на першому році життя. Наші данні

узгоджуються з даними літератури, які стверджують, що формування

функціональних та запальних захворювань кишечника у дітей раннього віку

частіше пов’язують з негативними факторами анте-, перинатального періоду,

змінами в стані здоров’я матері, генетичного успадкованого здоров’я від

батьків хворої дитини, характером вигодовування та харчування дітей [66, 275,

322].

Важливим фактором ризику, який був визначений в наших дослідженнях

та має суттєвий вплив на захворюваність дітей раннього віку, є дефіцит або

недостатнє споживання жінками в період вагітності та грудного вигодовування

омега-3 ДЛ ПНЖК, які розглядаються як мікронутрієнти, що відіграють

важливу роль в формуванні патології кишечника [266, 301].

На теперішній час значна кількість наукових досліджень свідчить про

дисбаланс та дефіцит мікронутрієнтів в раціонах харчування сучасної людини,

серед яких важливе місце посідають жирні кислоти. В раціонах харчування

населення, яке проживає на континентальній території, відмічається дисбаланс

споживання омега-6 та омега-3 ДЛ ПНЖК, при цьому рівень омега-6 ДЛ

195

ПНЖК значно перевищує рівень омега-3 ПНЖК. Незбалансоване

співвідношення цих важливих жирних кислот негативно впливає на

метаболічні процеси в організмі в цілому, а на рівні слизової кишечника - на

основні функції епітеліоцитів, серед яких важливими є енергетичний обмін,

синтез муцинів та імунних факторів, які забезпечують цитопротекцію слизової.

Всі ці порушення лежать в основі патогенетичних механізмів формування

захворювань кишечника та зв’язаних з ними патологічних відхилень з боку

гепатобіліарної системи. Забезпеченість організму дитини омега-3 ДЛ ПНЖК

починається внутрішньоутробно в третьому триместрі і залежить від характеру

харчування вагітної, материнських запасів цих жирних кислот, а також від

активності транспорту через плаценту. Різні захворювання матері

екстрагенітальною або акушерською патологією безпосередньо впливають на

рівень накопичення цих ПНЖК у плода. Як показали наші дослідження,

більшість матерів хворих дітей мали захворювання або патологічні стани, які,

безперечно, впливають на транспорт омега-3 ДЛ ПНЖК від матері та

обмежують накопичення цих жирних кислот в депо печінки та жировій тканині

плода В постнатальному періоді основним джерелом ПНЖК є материнське

молоко, а їх склад залежить від раціону матері. Низький рівень ДЛ ПНЖК,

особливо сімейства омега-3 ДЛ ПНЖК, який спостерігається в сучасних

раціонах, веде до низького забезпечення цими кислотами організму дитини, що

впливає на зростання та розвиток дитини та розцінюється як фактор ризику

розвитку патологічних відхилень або захворювань.

Слід відмітити, що внутрішньоутробно та з грудним молоком дитина

отримує омега-3 ДЛ ПНЖК у вигляді докозагексаєнової (ДГК) та

ейкозапентаєнової (ЕПК) кислот. При переході на змішане або штучне

вигодовування надходження цих кислот суттєво знижується. При обмежених

запасах в організмі та низькому надходженні омега-3 ДЛ ПНЖК створюються

такі умови, які можуть сприяти формуванню патологічних відхилень.

Отже, достатнє споживання омега-3 ДЛ ПНЖК на всіх етапах розвитку

дитини (анетанатальний період, період грудного вигодовування) шляхом

196

запезчення вагітних та матерів, які годують, які годують, цими

мікронутрієнтами, а при штучному вигодовуванні використання адаптованих

молочних сумішей з паралельним включенням омега-3 ДЛ ПНЖК є необхідною

умовою забезпечення нормального розвитку та зростання дитини на ранніх

етапах життя та зниження ризику виникнення в них захворювань.

На відміну від грудного, коров’яче молоко не має омега-3 ДЛ ПНЖК.

Багато років представником омега-3 ПНЖК в стандартних молочних сумішах

була а-ліноленова кислот, яка, як відомо, є джерелом синтезу ДГК та ЕПК.

Враховуючи низьку спроможність дітей раннього віку синтезувати ДГК та ЕПК

з а-ліноленової кислоти, останні роки адаптовані молочні суміші почали

збагачуватися ДГК та ЕПК, але вміст їх не відповідає вмісту в грудному молоці.

Тому обґрунтованим є призначення цих мікронутрієнтів дітям раннього віку як

з метою профілактики, так і, особливо, в умовах розвитку захворювань.

Згідно з консенсусом, прийнятим експертами всіх європейських комітетів

з питань харчування, омега-3 ДЛ ПНЖК мають бути в достатній кількості в

складі харчування як вагітних та жінок, які годують, так і дітей раннього віку

[219]. З метою покращення нутрітивного статусу дітей раннього віку загально

визнано необхідність додавання омега-3 ДЛ ПНЖК при їх вигодовуванні, при

цьому це стосується як здорових, так і дітей з різними відхиленнями в стані

здоров’я.

Враховуючи вище викладене, в комплексі профілактичних заходів,

направлених на попередження формування функціональних та хронічних

запальних захворювань кишечника у дітей раннього віку, доцільним є

використання принципів, які базуються на урахуванні питомих факторів ризику

та причин цієї патології.

Алгоритм основних принципів профілактики функціональних

захворювань кишечника та хронічного неспецифічного невиразкового коліту:

1. Попередження розвитку захворювань, патологічного перебігу вагітності

та ускладнень пологів у жінок.

197

2. Своєчасне виявлення патології ШКТ (кишечника, гепатобіліарної

системи), корекція порушень мікрофлори різних біотопів у жінок.

3. Раціональне харчування жінок, достатнє споживання омега-3 ДЛ ПНЖК,

про- та пребіотиків в період вагітності та грудного вигодовування.

4. Заохочення та підтримка грудного вигодовування при наймі до 6 місяців.

5. Раціональне харчування дітей раннього віку з оптимальним

забезпеченням їх організму омега-3 ДЛ ПНЖК.

Важливим напрямком сучасної педіатрії є удосконалення існуючих схем

лікування захворювань кишечника, це пов’язано з тим, що існуюча терапія

функціональних та хронічних запальних захворювань кишечника у дітей

раннього віку носить переважно симптоматичний характер, часто не має

достатнього лікувального ефекту та характеризується повільним періодом

одужання та частими рецидивами [157].

Розроблені схеми медикаментозної терапії хронічних запальних

захворювань кишечника включають використання медикаментозної терапії,

направленої на пригнічення відомих ланок запального каскаду.

Використовуються аміносаліцилати, кортикостероїди, в тяжких випадках

імунодепресанти, які здійснюють неселективну імунносупресивну та

протизапальну дію, при цьому можуть пригнічувати як патологічні, так і

захисні реакції організму. Але ці препарати мають ряд протипоказань для

використання у дітей перших років життя.

Тому для підвищення ефективності лікування хронічних запальних

захворювань кишечника подальші дослідження повинні базуватися на

принципах безпеки терапевтичних заходів та впливати на основні

патогенетичні механізми, які приймають участь в формуванні патології

товстого кишечника у дітей раннього віку. Такі ж принципи патогенетичної

терапії необхідно здійснювати при розробці схем лікування функціональних

захворювань кишечника.

Проведені нами біохімічні, імунологічні та бактеріологічні дослідження у

дітей, які знаходились під спостереженням, підтверджують вагому роль

198

порушень обміну жирних кислот, загальних і локальних імунних реакцій в

організмі, зниження цитопротективних властивостей слизової та змін

кишкового мікробіоценозу в патогенетичних механізмах формування та

перебігу ФЗК та ХННК, при цьому характерним є схожа направленість змін

основних ланок патогенезу в цій патології.

Характерними порушеннями обміну жирних кислот як при ФЗК, так і

ХННК були зміни співвідношення насичених та ненасичених жирних кислот, а

також кількісні відмінності окремих їх представників, які є результатом

патологічних змін з боку кишечника та залучення гепатобіліарної системи, яка

виконує синтетичну функцію та забезпечує процеси обміну жирних кислот в

організмі. Аналіз складу ПНЖК у хворих дітей показав дисбаланс омега-6 та

омега-3 ПНЖК, при цьому рівень омега-6 ДЛ ПНЖК значно перевищував

рівень омега-3 ДЛ ПНЖК. Найбільш виражені зміни спостерігалися при ХННК.

Так, при ХННК співвідношення АК (омега-6 ДЛ ПНЖК) до ДГК (омега-3 ДЛ

ПНЖК) майже в 5 разів, в при при ФЗК в 3 рази перевищувало цей показник в

групі здорових дітей.

Відомо, що омега-6 ДЛ ПНЖК є попередниками синтезу прозапальних

ейкозаноїдів та приймають участь в модуляції інших агресивних факторів

імунної системи, в першу чергу прозапальних цитокінів. Такий профіль ДЛ

ПНЖК в організмі відображає прозапальну направленість реакцій імунної

системи, яка в умовах розвитку та перебігу кишкової патології реалізується

значною продукцією, в першу чергу, прозапальних цитокінів [263].

Ці теоретичні дані узгоджуються з результатами наших досліджень

цитокінового профілю у дітей з патологією кишечника, які свідчать про

дисбаланс експресії цитокінів, а саме, визначалась гіперпродукція

прозапальних і дефіцит протизапальних цитокінів. Так, концентрація одного із

ключових прозапальних цитокінів TNF-a у дітей з ХННК дорівнювала 31,28

±1,70 pg/ml, що більше, ніж в 4 рази перевищувала рівень цього імунного

фактору в групі здорових дітей (7,43±1,20). При функціональних

захворюваннях ці показники статистично вірогідно перевищували

199

концентрацію TNF-a в групі контролю та були в межах від 14,28±1,70 до 19,28

±1,70 pg/ml.

Такі зміни є підставою для призначення медикаментозних засобів, які б

сприяли нормалізації жирно-кислотного обміну та корекції дисбалансу ДЛ

ПНЖК, а також позитивно впливали на імунннопатогенетичні механізми

патології ШКТ та обмін ПНЖК, зокрема експресію цитокінів. До таких засобів

відносяться омега-3 ДЛ ПНЖК. Підтвердженням цього є наукові дослідження,

які стверджують про сприятливий вплив використання омега-3 ДЛ ПНЖК при

хронічних запальних захворюваннях. Більшість робіт присвячені використання

цих жирних кислот у дорослих [336], але є і окремі дослідження у дітей [222].

Відомо, що омега-3 ДЛ ПНЖК (риб’ячий жир) відносяться до основних

категорій продуктів функціонального харчування, а найбільш важливими

представниками цього сімейства жирних кислот є α-ліноленова кислота,

ейкозапентаєнова і докозагексаєнова кислоти. Використання цих

мікронутрієнтів відповідає принципам безпеки лікування та позитивно впливає

на основні патогенетичні ланки розвитку кишкової патології, а саме,

порушення обміну жирних кислот, сприяє нормалізації реакцій системи

імунного захисту, підвищує цитопротекторні властивості ШКТ, які пов’язані з

ефективним функціонуванням епітеліоцитів та імунних клітин слизової

кишечника[312].

Важливою особливістю дії омега-3 ДЛ ПНЖК є ефект пригнічення

процесів запалення. На рисунку 8.1 представлена схема протизапальних

властивостей омега-3 ДЛ ПНЖК. Головні представники цього сімейства

жирних кислот ДГК та ЕПК взаємодіють з інтрацелюлярними рецепторами

GPR120 та PPAR-γ. Ці рецептори безпосередньо залучені до пригнічення

активації нуклєарного фактора NFkB, активатора експресії прозапальних

факторів в системі імунного захисту, до яких відносяться цитокіни, молекули

адгезії та інші [200]. Крім того, ДГК та ЕПК інгібують метаболізм арахідонової

кислоти в системі циклооксігеназного циклу, що веде до зниження продукції

прозапальних дериватів цієї жирної кислоти, а саме, прозапальних ейкозаноїдів

200

– простагландинів та тромбоксанів серії 2 та лейкотрієнів серії 4. В той же час,

дериватами омега-3 ДЛ ПНЖК є простагландіни та тромбоксани серії 3 та

лейкотрієни серії 5, які мають протизапальні властивості.

Стимулятори

запалення

Позаклітинні

омега-3 ДЛ ПНЖК

(ДГК та ЕПК)

Позаклітинні

омега-6 ДЛ ПНЖК

(арахідонова

кислота)

GPR

120

Кл

іти

нн

а

мем

бр

ан

а

ДГК та ЕПК

в фосфоліпідах

АА в

фосфоліпідах

Вільні

ДГК та ЕПК

Вільна АА

NFkB

PPAR-γ

Протизапальні

ейкозаноїди

Прозапальні

ейкозаноїди

Прозапальні цитокіни, adhision molecules,

COX-2, iNOS, MMP

Простагландины,

тромбоксаны (серии 2)

лейкотриены (серии 4)

Простагландины

тромбоксаны (серии 3)

лейкотриены (серии 5)

Рис. 8.1 Протизапальні властивості омега-3 ДЛ ПНЖК (адаптовано,

M.Viladomiu et al., 2013).

Примітки: (ДГК – докозагексаєнова кислота, ЕПК – ейкозапентаєнова кислота,

АА – арахідонова кислота, adhision molecules – молекули адгезії, NFkB –

нуклеарний фактор кВ, COX-2 - циклооксігеназа, iNOS - синтетаза індукуючий

нітрат оксид, MMP – металопротеїназа.

Проведенні нами дослідження показали, що при функціональних

захворюваннях кишечника та хронічному неспецифічному невиразковому

коліті характерним є зміни балансу мікробної флори кишечника практично у

всіх дітей. Одним із механізмів, який може сприяти розвитку дисбактеріозу,

може бути порушення обміну жирних кислот. Дисбаланс ДЛ ПНЖК негативно

впливає на функціонування клітинних мембран, а саме, плинність ліпідного

З’єднання

прошарків

мембран

201

прошарку та проникність мембран, щільність між епітеліальних зв’язків (tight

junctions), активність ферментів, які зв'язані з мембранами, функціонування

мембранних рецепторів, електрофізіологічні властивості мембран [96, 336], що

веде до погіршення функціонування епітеліоцитів та інших клітинних

компонентів (мітохондрії, муцинпродукуючі вакуолі, та ін.). В слизовій

кишечника розвивається недостатнє формування преепітеліального слизового

бар’єру, знижуються його адгезивні та цитопротекторні особливості.

Результатом таких змін є порушення життєдіяльності та функціонування

індігенної або коменсальної мікробної флори кишечника, що сприяє

формуванню дисбіотичних порушень.

Крім того слід брати до уваги, що при переважанні омега-6 ДЛ ПНЖК

має місце прозапальна направленість імунних реакцій, тому довготривала

антигенна стимуляція умовно-патогенними або патогенними бактеріями

призводить до експресії переважно прозапальних цитокінів та інших

прозапальних факторів імунної системи, негативна взаємодія яких з

мембранами клітин кишечнику також веде до погіршення функціональних

властивостей епітеліоцитів.

Отже, формування патологічних мікробіоценозів в організмі дітей може

бути результатом порушень обміну жирних кислот та дисбалансу ДЛ ПНЖК,

характерним для якого є низький рівень омега-3 ДЛ ПНЖК. Така

патогенетична ланка формування дисбактеріозів значно підвищує ризик

розвитку кишкової патології та посилює вже існуючі патологічні зміни

внутрішньокишкового середовища та слизової ШКТ [312].

Порушення складу та функцій мікрофлори товстої кишки на сьогодні є

одним з найбільш розповсюджених патологічних станів у дітей, які виникають

під впливом різних несприятливих факторів. Провідна роль у формуванні

дисбактеріозу кишечника належить порушенню популяційного рівня біфідо- і

лактобактерій. Заслуговує встановлений факт формування дефіциту цілого ряду

мікроорганізмів, насамперед біфідо- і лактобактерій. В цих умовах ймовірно

значне зниження природних захисних систем організму, основними ланками

202

яких є мікрофлора, преепітеліальний слизовий бар'єр, епітеліоцити та система

локального імунного захисту. На сьогодні доведено, що важливою ланкою

патогенезу захворювань ШКТ є взаємодія мікрофлори кишечника з організмом

людини [351, 356].

Аномальні зміни балансу мікробіоти кишечника активують імунні

механізми інативного імунітету, при цьому збільшується проникність

інтестінальних епітеліоцитів, підвищується експресія прозапальних цитокінів

та ейкозаноїдів, активується чутливість пропріоцептивних сенсорних шляхів,

відбувається дисзегуляція ентеральної нервової системи, відбувається зниження

захисних властивостей слизової та ушкодження ентероцитів [277].

В дитячому віці мікроекологічна система кишечника кишечника

переживає період становлення та адаптації до розширення харчового

навантаження. Це робить саму мікроекологічну систему нестабільною і

особливо вразливою по відношенню до впливу несприятливих факторів. Існує

точка зору, що тяжкі клінічно значимі форми дисбіотичних порушень у перші

роки життя можна розцінювати як передумови для розвитку запальних

захворювань кишечнику [142].

Цікавим є питання зв’язку функціональних та дисбіотичних порушень

кишечника у дітей раннього віку. Не зважаючи на те, що багатьма відомими

науковцями признається переважна роль нервової системи в розвитку

функціональних порушень ШКТ, зокрема товстого кишечника, до

теперішнього часу не з’ясовано значення дисбактеріозу в патогенезі цих

порушень. Виражені або тривалі вегетовісцеральні порушення регуляції

моторної функції ШКТ швидко втрачають чисто функціональний характер.

Несприятливі умови, які виникають на тлі дискінезії кишечника, ведуть до

погіршення формування індигенної мікрофлори, а саме розвитку дисбактеріозу

[30, 46]. З іншого боку, можна припустити, що дисбіоз кишечника може бути

також провокуючим фактором розвитку функціональних порушень ШКТ.

Порушення умов та стартових механізмів формування нормальної мікрофлори

кишечника з перших днів народження в результаті багатьох негативних

203

чинників, веде до агресії патогенної або умовно-патогенної мікрофлори, при

цьому відбуваються структурно-морфологічні зміни слизової. Такі зміни

здійснюють негативний вплив на функціонування кишечника з порушенням

його моторної функції [67].

Це підтверджується тим, що поряд із значним зростанням рівня

дисбактеріозів у населення в цілому і, особливо у дітей раннього віку,

спостерігається підвищення рівня функціональних захворювань кишечника в

останні роки [19, 70].

Отже, інтестінальна мікробіота та її порушення відіграють суттєву роль в

регуляції моторної функції кишечника, а зміни, які відбуваються в ШКТ при

дисбактеріозах, можуть бути причиною розвитку функціональної патології

ШКТ. Можна сказати, що дисбіоз та дискинезії кишечника підтримують

розвиток один одного, при цьому порушення моторної функції ШКТ може

бути як наслідком, так і причиною розвитку дисбіоза.

Наші дослідження показали, що при функціональних захворюваннях

кишечника відбуваються зміни якісного та кількісного складу мікрофлори

кишечника, що свідчить про послаблення захисних властивостей індігенної

анаеробної мікрофлори, а виявлені характерні асоціації умовно-патогенних

бактерій відображають особливості змін внутрішньо кишкового середовища в

умовах перебігу цих захворювань.

Таки ж зміни, але більш виражені спостерігалися і у дітей з хронічним

неспецифічним невиразковим колітом. Отримані дані дають підставу вважати

та підтверджують, що дисбіотичні порушення є однією з найважливіших ланок

формування патологічного процесу при ХННК у дітей, при цьому можна

припустити, що саме дисбактеріоз може бути тригерним механізмом розвитку

хронічного запального процесу, який можна представити таким чином:

дисбактеріоз → функціональні порушення кишечника → хронічний коліт.

Отже, дисбактеріоз кишечника слід розглядати не тільки як клініко-

мікробіологічний синдром, але і як один з найважливіших факторів ризику

розвитку функціональних і запальних захворювань кишечника у дітей, що має

204

етіопатогенетичну роль в розвитку патологічного процесу. Вираженість

дисбіотичних змін відображається на перебігу (тяжкість проявів, тривалість)

захворювань практично всіх систем і органів. З одного боку, патологічний

процес будь-якої локалізації може призводити до змін в кишковому

мікробіоценозі, з іншого - наявність дисбіозу є фактором, що погіршує перебіг

основного захворювання. Таке уявлення про зв'язок дисбактеріозу кишечника і

основного захворювання ставить нормалізацію кишкового мікробіоценозу в ряд

необхідних умов адекватної терапевтичної тактики.

В даний час в якості засобів корекції кишкового мікробіоценозу

використовуються продукти функціонального харчування на основі

мікроорганізмів (пробіотики), які забезпечують позитивні ефекти на

фізіологічні та імунні реакції організму людини через оптимізацію мікробної

екології [97].

В таблиці 8.5 представлені клінічно значимі біологічні ефекти

пробіотиків, які можна розцінювати як біокаталізатори багатьох життєво

важливих процесів в організмі людини, реалізація яких здійснюються через

вплив на функцію кишечнику.

Таблиця 8.5 - Біологічні ефекти пробіотиків

1 Пригнічення росту потенційно шкідливих мікроорганізмів в результаті

продукції антимікробних субстанцій та конкуренції з ними за рецептори

адгезії та харчових речовин

2 Активізація імунокомпетентних клітин та стимуляція імунітету

3 Стимуляція росту представників індигенної флори за рахунок продукції

вітамінів та інших стимулюючих факторів

4 Становлення та оптимізація функціонування біологічної захисної плівки

слизового прошарку ШКТ

5 Оптимізація ферментативних та інших клітинних реакцій органів і

тканин організму за рахунок дії компонентів пробіотичних бактерій або

їх метаболітів

205

У клінічній практиці пробіотики знайшли широке застосування для

профілактики і лікування ряду захворювань ШКТ, переважно асоційованих з

інфекцією, а також патологічних процесів, у патогенезі яких важлива роль

належить імунологічним розладів. В даний час пробіотики використовують у

вигляді біологічно активних добавок до їжі, пробіотичних продуктів та

лікарських препаратів (ліофілізовані або рідкі ), що містять як представників

тільки одного виду бактерій (монопробіотики), так і асоціацію штамів

декількох видів мікроорганізмів (асоційовані або полікомпонентні

мультипробіотики). До складу більшості пробіотиків входят живі штами

нормальної кишкової мікрофлори, яким притаманні більшість властивостей і

функцій останньої.

Бактерії, що входять до складу пробіотиків, повинні володіти рядом

важливих властивостей, що дозволяють надавати тільки позитивний ефект на

макроорганізм [300] (табл. 8.6).

Таблиця 8.6 - Необхідні характеристики пробіотичних препаратів при

використанні в клінічній практиці

1 Резистентність до дії жовчних кислот, соляної кислоти, панкреатичних

ферментів та збереження життєздатності при проходженні через ШКТ

2 Здатність до адгезії до кишкового епітелію

3 Спроможність швидко розмножуватися і колонізувати кишечник

4 Натуральне походження і безпечність при застосуванні у людини

5 Здатність до антагонізму до патогенних і умовно-патогенних

мікроорганізмів

6 Клінічно підтверджений позитивний ефект на здоров'я людини

7 Стабільність при зберіганні

Біологічні властивості та функції пробіотичних бактерій істотно

розрізняються. Основною властивістю значної частини пробіотичних бактерій

є продукція біологічних антибактеріальних засобів стосовно патогенної та

206

умовно-патогенної кишкової мікрофлори (перший рівень). Дані штами

виконують свої функції на першому рівні - пригнічують ріст патогенної та

умовно-патогенної мікрофлори в порожнині кишечника [175].

Інша група пробіотиків (другий рівень) характеризуються стійкістю до дії

більшості антибіотиків, і препарати, до складу яких вони входять, можуть

призначатися одночасно з антибактеріальними засобами [306].

В даний час для лікування захворювань, у патогенезі яких провідна роль

відводиться імунологічним розладам (алергія, хронічні запальні захворювання

кишечника та ін.) використовуються пробіотичні штами, що діють на третьому

рівні, здатні ще і модулювати як локальні, так і системні імунні реакції [387].

Запропонована класифікація пробіотичних продуктів, яка виділяє одно

штамові, що містять один штам, мультиштамові, до складу яких входять

декілька штамів одного виду мікроорганізмів і мультивидове, що складаються

з штамів різних видів. Мультивидові пробіотики мають явну перевагу над

одноштаммовимі і навіть над мультиштамовими пробіотиками, оскільки здатні

здійснювати свою дію на трьох рівнях, в різних біотопах ШКТ і відтворювати

складну екосистему в просвіті кишечника [303].

Досвід вивчення одноштамових пробіотиків свідчить, що їх позитивний

клініко-бактеріологічний ефект має місце тільки у незначної кількості дітей, у

решти терапевтичного ефект був короткочасним або зовсім не відмічався [296].

В межах одного штаму чи виду мікрофлори неможливо сконцентрувати

пробіотичні властивості, які склалися в багатокомпонентній і

поліфункціональній мікроекологічній системі здорової людини.

На сучасному етапі розвитку мікробіології доцільним є використання

полікомпонентних пробіотиків, оцінка позитивних властивостей яких була

підтверджена багатьма спеціалістами в різних галузях медицини. Розробка

полікомпонентних пробіотиків, які існують в стані мутуалістичного симбіозу, а

при надходженні в кишкову порожнину є біосумісними з резидентною флорою,

є значним досягненням медичної науки [182, 209].

Численними дослідженнями встановлено, що регулярне споживання

207

продуктів, які мають властивості пробіотиків, веде до швидкого відновлення

нормофлори в кишечнику, сприяє підвищенню ефективності лікування

захворювань ШКТ [97]. Особливо ці продукти ефективні для профілактики

захворювань органів травлення. Однак застосування тільки пробіотиків не

завжди веде до позитивних результатів в лікуванні захворювань кишечнику, а

також при проведенні профілактичних заходів.

Частіше лікувальна дія пробіотичних продуктів спостерігається протягом

їх застосування, але після відміни симптоматика захворювань відновлюється.

Це свідчить про те, що біфідо- і лактобактерії, які переважно використовуються

і входять у склад пробіотичних продуктів, потребують оптимальних умов для їх

ефективної адаптації в кишечнику — адгезії до преепітеліального слизового

бар'єру та спроможності до функціональної життєдіяльності [142].

Іншими словами, стан нормофлори кишечнику насамперед залежить не

стільки від кількості пробіотичних бактерій, які надходять до ШКТ, а від стану

всіх компонентів слизової кишечнику, з якими нормофлора постійно взаємодіє.

Сьогодні тривають дослідження та обґрунтування комплексного

використання продуктів функціонального харчування. Поряд із продуктами

пробіотичної дії використовуються пребіотики або препарати, які мають

біфідогенні властивості. До них відносять компоненти харчової клітковини

(харчові волокна, оліго- та полісахариди) [86, 312].

Пребіотики використовуються індігенною мікрофлорою як нутрітивний

матеріал, вони стимулюють ріст та метаболізм індігенної мікрофлори,

забезпечуючи нормальний склад кишкового мікробіоценозу. Утворення

коротколанцюгових жирних кислот з непетравлюваних волокон (оліго- та

полісахариди) в результаті їх утилізації мікроорганізмами забезпечує

єнергетичну підтримку епітеліоцитів та покращує їх функціональний стан. Крім

того, пребіотики використовуються як пластичнй матеріал для відновлення

муцинів в складі преепітеліального слизового бар’єру, що посилює

цитопротективні властивості слизової кишечника, покращує адгезію як

208

резидентної мікрофлори кишечника, так і пробіотичної культури, яка

використовуєься в лікуванні, до поверхні слизової ШКТ [333].

Симбіотична комбінація про- та пребіотиків значно підвищує

ефективність як профілактичних, так і лікувальних заходів при захворюваннях

ШКТ, що обґрунтовує використання мультипробіотиків та пребіотиків при

патології кишечника у дітей раннього віку [258, 332, 323, 333].

До інших продуктів функціонального харчування, які поліпшують

енергетичний та обмін жирних кислот на клітинному рівні та сприяють

підтримці фізіологічної стабільності клітин та їх компонентів, серед яких,

зокрема, муцинпродукуючі вакуолі інтестінальних епітеліоцитів (Goblet cells),

належить L-карнітин.

Одним із дієвих ефектів L-карнітину є підвищення енергетичного

потенціалу епітеліоцитів, що сприяє більш ефективному їх функціонуванню,

зокрема, продукції муцинових глікопротеїнів слизового бар'єру кишечнику. Як

показали наші дослідження, як при функціональних захворюваннях, так і,

особливо, при ХННК, відбуваються значні порушення синтезу муцинових

глікопротеїнів, одного із важливих патогенетичних механізмів захворювань

ШКТ. Тому оптимізація процесу екскрецїї муцинів інтестинальними (Goblet

cells) епітеліоцитами є ефективним механізмом терапевтичного підходу до

підтримки цитопротекторних властивостей слизової кишечнику. Необхідність

застосування цього мікронутрієнту також обґрунтована тим, у дітей раннього

віку ендогенний синтез L-карнітину практично не здійснюється, тому його

дефіцит швидко розвивається в умовах недостатнього надходження при різних

захворюваннях ШКТ, особливо в умовах порушення процесів всмоктування в

слизовій [117, 365].

Отже, використання комплексу препаратів та продуктів функціонального

харчування (про-, пребіотики, омега-3 ДЛ ПНЖК та L-карнітин) відповідає

сучасним вимогам наукових досліджень, а саме, безпечне застосування

медикаментозних засобів, позитивний вплив на основні патогенетичні ланки

209

формування та розвитку патології кишечника, що є обґрунтуванням їх

клінічного застосування.

На рисунку 8.2 представлені узагальнені дані основних патогенетичних

механізмів формування функціональних захворювань кишечника та ХННК у

дітей раннього віку, а також принципи їх профілактики та аліментарно-

медикаментозн корекції із застосуванням продуктів функціонального

харчування.

Важливе місце в профілактиці та лікуванні захворювань кишечника

відводиться нутрітивній підтримці та лікувальним дієтам. Залишається

актуальним підтримка грудного вигодовування дітей раннього віку. При

переході на змішане або штучне вигодовування повинні використовуватися

адаптовані молочні. Слід відмітити, що все більше використовуються молочні

суміші, збагачені різними категоріями продуктів функціонального харчування,

такими як про- і пребіотики, крім того, останнім часом вони збагачуються

довголанцюговими поліненасиченими жирними кислотами, зокрема

докозагексаєновою кислотою та ейкозапентаєновою жирними кислотами, які

належать до сімейства омега-3 ДЛ ПНЖК із збалансованим вмістом

арахідонової кислот (омега-6 ДЛ ПНЖК).

Використання адаптованих молочних сумішей відповідає фізіологічним

потребам дітей раннього віку, вони рекомендуються для застосування у

здорових дітей раннього віку. При функціональних захворюваннях кишечника

використовуються лікувальні суміші, які відрізняються від стандартних

сумішей за складом деяких інгредієнтів. Вони також забепечують основні

потреби організму дитини в харчових нутрієнтах. Але використання

адаптованих сумішей розглядається як елемент дієтотерапії в лікуванні ФЗК, а

не як лікувальний захід.

При прогредієнтному перебігу хронічного запального процесу, в умовах

значних деструктивних змін, суттєвого зниження цитопротекції, метаболічних

процесів та неадекватних імунних реакціях в слизовій кишечника,

обґрунтованим є застосування ентерального харчування на початкових етапах

210

лікування.

Суміші для ентерального харчування вміщує всі необхідні компоненти,

які відповідають фізіологічним потребам дитини, при цьому забезпечують

зберігання структури та функціональної цілісності кишечника. Такий вид

харчування веде до покращення кровообігу в кишечнику, відновлює

енерговитрати та процеси перетравлення, сприяє попередженню надмірної

колонізації внутрішньокишкового середовища [163]. В Україні на сьогодні

зареєстровано декілька сумішей спеціального призначення, що застосовуються

в ентеральній нутриціології.

В умовах запального процесу, так же як і при функціональних розладах

кишечника має місце порушеннями його секреторної функції, при цьому має

місце зменшення лактазної активності, яка може проявляється як діарейним

синдромом, так і іншими порушеннями характеру випорожнень. Такі зміни в

кишечнику обґрунтовують призначення препарату лактази в доповнення до

загальноприйнятих заходів лікування, що буде сприяти більш швидкому

відновленню інтестінальних епітеліоцитів та нормалізації їх секреторних

функцій.

Відомо, що ШКТ та гепатобіліарна система тісно пов'язані між собою.

Такий зв’язок має важливе значення в забезпеченні процесів травлення та

засвоєння харчових нутрієнтів організмом. Суттєвий вплив на порушення

гепатобіліарної системи мають хронічні запальні захворювання кишечника.

Зміни, які відбуваються в паренхімі печінки, можуть характеризуватися

реактивним гепатитом та функціональними порушеннями, а при тривалому

перебігу кишкової патології поступової трансформації в більш серйозні

ускладнення [256, 355].

Слід відмітити, що симптоми порушень з боку гепатобіліарної системи

при захворюваннях кишечника частіше маскуються симптомами, характерними

для кишкової патології, або мають схожі клінічні прояви, зокрема, абдомінальні

болі, диспепсичний та антено-вегетативний синдроми. Тому патологія

гепатобіліарної системи асоційована з захворюваннями ШКТ залишається без

211

уваги. Згідно нашим даним, майже дві третини дітей (65,7%), хворих на

хронічний коліт, мали симптоми фукнціональних розладів жовчного міхура.

При ФЗК функціональні розлади жовчного міхура постерігалась у 73,8 % дітей

з ФЗ і у 53,1 % хворих на ФД. Функціональні порушення гепатобіліарного

тракту при патології кишечника є проявом загального порушення моторики.

Найчастіше ця патологія виявляється при проведенні ультразвукової

діагностики. Згідно нашим даним, у значної частини дітей 114 (78,1%) дітей з

ХННК основні ультразвукові зміни спостерігалися з боку печінки, яка є

найбільш вразливим органом при патології ШКТ, при цьому визначалися

стовщення стінок жовчного міхура, жовчних протоків та сосудів печінки,

ехогенні зміни паренхіми печінки, ознаками дискінетичних змін

гепатобіліарної системи. Це підтверджує дані, які свідчать, що в умовах

тривалого запального процесу в кишечнику зростає навантаження на печінку,

що проявляється змінами її метаболізму, порушеннями основних функцій,

зокрема, участь в обміні ліпідів та продукції жирних кислот, та формуванням

структурних змін від реактивного гепатиту до фіброзу.

При ультразвуковому дослідженні ФЗК ехогенні зміни з боку паренхіми

печінки були менш виражені, але функціональні дослідження жовчного міхура

виявляли функціональні порушення.

Здобуті дані підтверджують залежність стану гепатобіліарної системи від

змін, які виникають при патології кишечника. Це обґрунтовує необхідність

проведення корекції патологічних змін як боку паренхіми печінки та

жовчовивідних шляхів, так і функціональних порушень жовчного міхура.

Застосування гепатопротекторів, зокрема урсофальку, в системі лікувальних

заходів ХННК буде сприяти покращенню функціонування гепатобіліарної

системи, позитивно впливати на ліпідний обмін, а завдяки імуномодулюючим

властивостям цього препарату, на стан імуного захисту організму дитини.

Покращення функціонування гепатобілірної системи буде сприяти та впливати

на основні функції травної системи, позитивно впливати на нормалізацію

патологічних порушень, які виникають внаслідок патології ШКТ.

213

Надане теоретичне узагальнення обґрунтовує використання продуктів

функціонального харчування та лікарських засобів з метою аліментарно-

медікаментозної корекції в лікуванні функціональних та хронічних запальних

захворювань кишечника. Така корекція базується особливостях клінічного

перебігу захворювань кишечника і, що особливо важливо, враховує вагомі

патогенетичні механізми розвитку та перебігу кишкової патології.

Раціональне застосування накопиченого досвіду та його впровадження в

практику може стати одним з основних напрямків в удосконаленні

профілактичних заходів та досягнення максимальної ефективності терапії

найбільш поширених захворювань кишечника у дітей раннього віку.

214

РОЗДІЛ 9.

ВИЗНАЧЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ ЗАПРОПОНОВАНОГО КОМПЛЕКСУ

АЛІМЕНТАРНО-МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛІКУВАННЯ

ЗАХВОРЮВАНЬ КИШЕЧНИКА У ДІТЕЙ РАННЬОГО ВІКУ

Необхідність нових підходів до фармакотерапії захворювань кишечника на

сучасному етапі обумовлена недостатньою ефективністю існуючих схем

лікування цієї патології, яке не забезпечує стійкого ефекту, не зупиняють

подальшого розвитку патологічного процесу. Слід відмітити недостатню

інформованість лікарів-педіатрів та лікарів сімейної медицини щодо основних

уявлень про кишкову патологію в ранньому віці, а застосування значного

арсеналу медикаментів при проведенні терапевтичних заходів базується лише

на принципах симптоматичної терапії.

Проведені нами дослідження доводять суттєве значення порушень

жирнокислотного обміну, особливо ПНЖК, та імунних реакцій, змін

цитопротекторних властивостей кишечника та дисбалансу мікробної флори

внутрішньокишкового середовища, які є результатом як патологічних змін в

умовах перебігу кишкової патології, так і наслідком різних факторів ризику, в

тому числі і аліментарних. Враховуючи дані літератури та отримані нами

результати обстеження дітей з кишковою патологією, встає необхідність в

оптимізації лікувальних заходів з урахуванням клініко-патогенетичних

особливостей захворювань кишечника та визначення ефективного впливу на

основні патогенетичні механізми, які відіграють суттєву роль в формуванні та

підтримці патологічного процесу.

Нами був обґрунтований комплекс аліментарно-медикаментозної корекції

лікування хронічного неспецифічного невиразкового коліту, функціонального

закрепу та функціональної діареї з використанням продуктів функціонального

харчування та лікарських засобів, які відповідають поставленим задачам по

підвищенню ефективності лікування функціональних та хронічних запальних

215

захворювань. Результати вивчення ефективності запропонованого комплексу

представлені в цьому розділі.

9.1. Ефективність запропонованого комплексу аліментарно-

медикаментозного лікування хронічного неспецифічного невиразкового

коліту у обстежених дітей

Клінічні та лабораторно-інструментальні дослідження з метою оцінки

ефективності застосування удосконаленого комплексу лікування у хворих із

ХННК були проведені у 114 дітей у віці від 9 місяців до 3 років.

Середньоважкий перебіг захворювання відмічався у 90 (79,0 %) і тяжкий

перебіг захворювання відмічався у 24 (21,0 %) дітей. Хлопчиків серед

обстежених було 54 (47,4 %), дівчаток - 60 (52,6 %). Відповідно до поставленої

задачі, обстежувані діти з ХННК методом рандомізації були розподілені на дві

групи: до 1-ї основної групи увійшло 56 дітей, яким проводили аліментарно-

медикаментозну корекцію лікування, 2-а група була групою порівняння, 58

дітей (табл. 9.1). .

Таблиця 9.1 - Розподіл обстежених дітей залежно від ступеня тяжкості перебігу

хронічного неспецифічного невиразкового коліту, абс. (%)

Ступінь тяжкості

ХННК

Основна група

(п=56)

Група порівняння

(п=58)

Абс.ч. % Абс.ч. %

Середньотяжкий

перебіг 43 76,8 47 81,0

Важкий перебіг

13 23,2 11 19,0

Кількість дітей з різним перебігом захворювання в основній та групі порівняння

відображає структуру хворих у стаціонарі, суттєвих розбіжностей в групах

216

обстежених дітей виявлено не було. Відмічені нами у обстежених дітей клінічні

прояви ХННК не відрізнялися від вже описаних.

Всі хворі діти, що приймали участь у дослідженні, отримували базисну терапію

згідно Наказу МОЗ України № 438 від 26.05.2010 «Про затвердження

протоколів діагностики та лікування захворювань органів травлення у дітей».

Медикаментозна терапія включала проведення селективної деконтамінації з

використанням кишкових антисептиків широкого спектру та сорбентів (смекта,

ентеросгель) курсами від 5 до 10 днів. У разі поєднання ХННК з іншими

бактеріальними ускладненнями, вираженими дисбіотичними порушеннями в

кишечнику використовували антибіотики (цефалоспорини, макроліди) спочатку

шляхом парентерального введення з подальшим переходом на пероральне. При

необхідності призначалися протигрибкові препарати.

В терапії хворих дітей використовували комбіновані бактеріофаги, при цьому

використовували поетапне проведення фаготерапії, часто поєднуючи різні

шляхи введення, наприклад орального з ректальним. З метою нормалізації

складу кишкової мікрофлори призначали пробіотичні препарати курсом 2 - 3

тижні.

Тривалі порушення роботи кишечника призводять не тільки до змін його

мікробіоценозу, але і процесів травлення. Тому до схеми базисної терапії

введені ферментні препарати (креон, пангрол). Ферментотерапію проводили в

стадії репарації курсом від 2-х до 4-х тижнів. Для нормалізації моторно-

евакуатороної функції ШКТ використовували спазмолітичні засоби (но-шпа).

У дітей з ХННК, перебіг яких характеризувався закрепами, ми застосовували

послаблюючі засоби (лактулоза, нормазе). Дози підбирали індивідуально. Після

визначення ефективної дози препарат призначали на 3-4 тижні з поступовим

скасуванням. При діарейних проявах захворювання використовували препарати

з обволікуючими та адсорбуючими властивостями (смекта в вікових

дозуваннях, протягом 7-10 діб).

217

Удосконалення терапії ХННК полягало в проведенні аліментарно-

медикаментозної корекції з використанням продуктів функціонального

харчування, медикаментоних препаратів та дієтотерапії.

На початку терапії всім дітям основної групи призначалося ентеральне

харчування із застосуванням напівелементної суміші. Ця суміш заміщувала

молочні суміші, які використовувалися до госпіталізації, і призначалася

порційно впродовж 2 тижнів. Після покращення клінічних проявів ХННК

проводився поступовий перехід на адаптовані молочні суміші.

Окрім базисної терапії, діти основної групи отримували дієтичну домішку

омега-3 ДЛ ПНЖК (риб’ячий жир), яку дозували таким чином: хворим віком

від 6 до 12 міс призначали по 2,5 мл на добу (починаючи із кількох крапель)

змішуючи з їжею або соком, дітям від 1 до 2 років - по 5 мл на добу, дітям від 2

до 3 років – 7,5 мл на добу. Додатково діти цієї групи отримували також

препарати, до складу яких входять продукти функціонального харчування про-

та пребіотичної дії. Препарат лактиале (мультипробіотичний комплекс

Lactobacillus casei, Lactobacillus rhamnosus, Streptococcus thermophylus,

Bifidobacterium breve, Lactobacillus acidophylus, Bifidobacterium infantis,

Lactobacillus bulgaricusта та фруктоолігосахарид інулін), який призначався по 1

пакетику один раз на добу з 6 місяців до 2 років, після 2 років – по 1 пакетику 2

рази на добу.

На початку лікування використовували дієтичну добавку лактази. Препарат

призначали із розрахунку 700 ОД лактази на 100 мл молоточної суміші. При

кожному годуванні фермент додавали в невелику кількість молочної суміші

(10–15 мл), залишали на 5–10 хвилин для ферментації і давали дитині на

початку годування.

В комплексі аліментарно-медикаментозної корекції використовували препарат

L-карнітину з розрахунку 50 мг/кг маси тіла дитини на добу та гепатопротектор

урсофальк з розрахунку 10 мг/кг на добу.

У періоді репарації і реконвалесценції з метою відновлення проникності

клітинних мембран, підвищення їх біопотенціалу використовували вітаміни,

218

фітотерапію і фізіотерапевтичні методи лікування. Надзвичайно велике

значення мали сприятливі гігієнічні умови, які виключають перехресне

інфікування та сприяють найшвидшому одужанню дитини.

Результати клінічного дослідження дітей основної групи, які почали

отримувати продукти функціонального харчування, показали: діти охоче

сприймали продукти функціонального харчування. Негативних проявів стану

здоров’я у вигляді збільшення диспептичних розладів, проявів функціональних

порушень ШКТ та алергічних реакцій не відмічалося.

Ефективність застосування лікувальних комплексів оцінювали за динамікою

зникнення основних клінічних симптомів захворювання, в балах, змінами

ліпідного профілю в сироватці крові, даних імунологічних досліджень та

показників цитопротекції слизової кишечника у дітей, хворих на ХННК.

Симптоми ХННК у дітей оцінювали в балах:

0- відсутність ознаки;

1- слабка виразність ознаки;

2- помірна виразність ознаки;

З-значна виразність ознаки.

В динаміці оцінювались наступні клінічні синдроми захворювання:

больовий абдомінальний, інтоксикаційний (зниження апетиту, млявість

збудженість, розлади сну), диспептичний (метеоризм, зригування, кишкові

кольки) синдроми, характер випорожнень. Відмінним вважали результат при

повній ліквідації основних клінічних симптомів захворювання, нормалізації

показників імунологічних, біохімічних та бактеріологічних методів

дослідження.

При аналізі клінічної ефективності запропонованого нами комплексу

лікувальних заходів, встановлено, що удосконалена терапія, яка була

застосована у пацієнтів основної групи, за своєю ефективністю перевищувала

загальноприйняту терапію. Про це свідчать, зокрема, дані аналізу динаміки

основних синдромів у дітей з ХННК.

219

Таблиця 9.2 – Динаміка змін частоти випорожнень у дітей із хронічним

неспецифічним невиразковим колітом, абс. ч.

Кількість

випорожнень

Кількість пацієнтів, n

Початок

спостереження Через 2 тижні Через 30 днів

1-а

група

2-а

група

1-а

група

2-а

група

1-а

група

2-а

група

0 балів

(1 раз на день) - - 6 2 46 32

1 бал

(1 раз в 2 дні

або 2-3 рази на день)

8 7 26 14 7 14

2 бали

(1 раз в 3-4 дня

або 3-4 рази на день)

17 19 24 19 3 6

3 бали

(1 раз в 5 днів або

більше 5 разів/день)

31 32 - 23 - 6

Середній бал 2,42

±0,19

2,45

±0,21

(1,14

±0,13)*

(1,75

±0,15)*

(0,23

±0,02)*

(0,93

±0,03)**

Примітки:

1. * - різниця достовірна у порівнянні з початком спостереження (р<0,05)

2. ** - різниця достовірна між основною та групою порівняння та початком

спостереження (р<0,05).

Спостереження показали, що в результаті проведення лікувальних заходів

майже у третини (34,1 %) хворих дітей основної групи відмічалася позитивна

динаміка випорожнень з другого тижня госпіталізації, в той час як у дітей групи

220

порівняння спостерігалася лише тенденція до покращення, при цьому такі

зміни спостерігалися як у відношенні до дітей, які мали збільшену частоту

випорожнень, так і у дітей з затримкою акту дефекації (таблиця 9.2).

Наприкінці лікування динаміка нормалізації характеру випорожнень в

порівняльних групах значно відрізнялася. У дітей основної групи відмінні

результати від застосування удосконаленого комплексу лікування були значно

вищими, ніж у дітей групи порівняння. Так, нормалізація стільця визначена у

82,1 % хворих основної групи, в той час як в групі порівняння у 55,2 % дітей.

Статистичний аналіз із застосуванням непараметричних критеріїв (критерій

згоди χ2 та відношення шансів для оцінки відносного ризику) показав, що

величина відносного ризику (RR) у порівняльних групах дорівнювала 1,48 при

довірчих інтервалах (СI) 1,09 – 1,88 при рівні значимості достовірності

розходження р=0,004 або р<0,05 за критерієм χ2.

Серед дітей, у яких наприкінці перебування в стаціонарі, як і взагалі після

лікування, не було досягнуто повної нормалізації моторно-евакуаторної функції

кишечника, були хворі переважно із закрепами. В основній групі повної

нормалізації кишкових порушень не спостерігалося у 17,9 % дітей, а в групі

порівняння – у 44,8 % хворих.

Відносно клінічних проявів больового синдрому, темп зникнення синдрому в

обох групах був менш виражений (табл. 9.3). Абдомінальні болі різного

характеру зустрічалися практично у всіх хворих на ХННК на початку терапії. В

кінці другого тижня в основній групі абдомінальні болі зникли у 16,1 %, а в

групі порівняння – у 8,6 %.

Більш значні зміни наявності больового синдрому зареєстровано в кінці

лікування: стійки позитивний ефект отримано у 92,8 % хворих дітей основної

групи що вище, ніж у дітей групи порівняння – 77,6 %.

Статистичний аналіз порівняння результатів лікування із застосування

удосконаленої терапії із використанням продуктів функціонального харчування

показав статистично вірогідну відмінність кількості хворих з больовим

синдромом в порівняльних групах, найбільш позитивні зміни відбувалися в

221

основній групі (RR 1,19, СI 1,01 – 1,38) при значимості достовірності

розходження р=0,043 за критерієм χ2.

Таблиця 9.3 – Динаміка змін вираженості больового абдомінального синдрому

у дітей із ХННК, абс.ч.

Больовий

абдомінальний

синдром

Кількість пацієнтів, n

Початок

спостереження Через 2 тижні Через 30 днів

1-а

група

2-а

група

1-а

група

2-а

група

1-а

група

2-а

група

0 балів - - 9 5 52 45

1 бал 17 18 35 37 4 13

2 бали 26 25 12 15 - -

3 бали 13 15 - - - -

Середній бал 1,93

±0,13

1,96

±0,21

(1,05

±0,13)*

(1,56

±0,14)**

(0,07

±0,02)*

(0,22

±0,03)**

Примітки:

1. * - різниця достовірна у порівнянні з початком спостереження (р<0,05)

2. ** - різниця достовірна між основною та групою порівняння та початком

спостереження (р<0,05).

Підтвердженням вірогідної відмінності показників в основній групі та групі

порівняння є дані статистичного аналізу на підставі дослідження відносних

ризиків (RR 1,59 CI 95 1,20–1,98) та критерію χ2 при р=0,001.

Найбільш стійкі прояви інтоксикаційного синдрому (табл. 9.4) можуть бути

пов’язані з тим, що крім порушень структури слизової кишечника, при яких

значно підвищуються процеси всмоктування та порушуються процеси

перетравлення в умовах наявності дисбалансу кишкової мікрофлори, також

222

відбуваються порушення з боку інших органів травної системи, які відіграють

значну роль в підтримці функціонування кишечника і, таким чином,

потребують корекції препаратами, які б впливали на прискорення механізмів

відновлення в умовах перебігу запального процесу.

Таблиця 9.4 – Динаміка змін вираженості інтоксикаційного синдрому у дітей із

ХННК, абс.ч.

Вираженість

інтоксикаційного

синдрома

Кількість пацієнтів, n

Начало

спостереження Через 2 тижні Через 30 днів

1-а

група

2-а

група

1-а

група

2-а

група

1-а

група

2-а

група

0 балів

-

-

5

6

50

33

1 бал

19

17

26

29

6

19

2 бали

27

29

10

17

-

7

3 бали

10

12

5

6

-

-

Середній бал 1,81

±0,15

1,91

±0,21

(1,08

±0,13)*

(1,39

±0,14)*

(0,11

±0,02)*

(0,57

±0,03)**

Примітки:

1. * - різниця достовірна у порівнянні з початком спостереження (р<0,05)

2. ** - різниця достовірна між основною та групою порівняння та початком

спостереження (р<0,05).

Така ж картина спостерігалася і у відношенні до динаміки змін диспептичного

синдрому у хворих дітей на тлі лікування (таблиця 9.5). Після двох тижнів

лікування позитивна динаміка спостерігалася у 14,3 % дітей основної групи та

223

8,6 % групи порівняння. У інших дітей зменшувалися прояви диспептичного

синдрому, але повного зникнення основних проявів диспепсичного синдрому

не відмічалося.

Таблиця 9.5 – Динаміка змін вираженості диспепсичного синдрому у дітей із

ХННК, абс.ч.

Вираженість

диспептичного

синдрому

Кількість пацієнтів, n

Начало

спостереження Через 2 тижні Через 30 днів

1-а

група

2-а

група

1-а

група

2-а

група

1-а

група

2-а

група

0 балів - - 8 5 47 27

1 бал 9 10 27 19 7 19

2 бали 30 29 17 29 2 7

3 бали 17 19 4 5 - 5

Середній бал 2,14

±0,19

2,15

±0,23

(1,26

±0,13)*

(1,58

±0,15)*

(0,19

±0,01)*

(0,83

±0,04)**

Примітки:

1. * - різниця достовірна у порівнянні з початком спостереження (р<0,05)

2. ** - різниця достовірна між основною та групою порівняння та початком

спостереження (р<0,05)

Слід зазначити, що серед дітей с повільним темпом зникнення диспептичного

синдрому переважали хворі із супутньою патологією травної системи,зокрема,

гепатобіліарної. Виражені прояви функціональних порушень ШКТ у мовах

перебігу запального процесу в товстому кишечнику є характерними для дітей

224

раннього віку. Це свідчить про, що як функціональні порушення, які

розцінюються як такі без органічних змін слизової кишечника, можуть бути

попередниками та тригерним механізмом в патогенезі формування запального

процесу. Тривалі несприятливі умови внутрішньокишкового середовища, які

спостерігаються в умовах функціональних порушень ШКТ, поряд з іншими

негативними факторами, поступово ведуть до значних структурних змін

слизової кишечника, а кінцевим результатом таких змін є розвиток запального

процесу, при цьому відсутня гостра фаза запалення слизової.

Вірогідність відмінностей між основною та групою порівняння

підтверджується даними проведеного статистичного аналізу, так величина

відносних ризиків між досліджуваними групами була (RR 1,81 CI 95 1,26 – 2,3)

р=0,001 згідно критерію χ2.

На підставі здобутих результатів можна зробити наступне узагальнення: існує

статистично значуща відмінність між основною групою та групою порівняння.

Це свідчить про те, що використання комплексу продуктів функціонального

харчування в лікуванні дітей з ХННК позитивно впливає на перебіг

захворювання, зокрема, сприяє значному покращенню характеру випорожнень

у дітей при даній патології. Наприкінці лікування прояви диспептичного

синдрому у дітей основної групи відмічалися у 83,8 % дітей, в групі порівняння

у 46,5 % дітей.

Динаміка активності хронічного неспецифічного невиразкового коліту в групах

дітей, які знаходились під спостереженням, оцінювалась за допомогою індексу

клінічної активності, використовуючи при цьому дані аналізу основних

патологічних синдромів в балах, а саме, динаміку зникнення больового

абдомінального, диспептичного та інтоксикаційного синдромів, а також

динаміку змін частоти випорожнень у дітей основної та групи порівняння.

Використання такого підходу є більш прийнятним при аналізі активності

ХННК у дітей раннього віку виходячи з того, що клінічна картина цього

захворювання в цій віковій групі відрізняється від такої у більш старших дітей

та дорослих. Тому індекси активності, які використовуються для оцінки

225

активності запального процесу при неспецифічному виразковому коліті та

хворобі Крона, не мають практичного застосування. А розроблений нами індекс

активності ХННК може використовуватися у дітей раннього віку при оцінці

динаміки змін активності запального процесу при використанні різних схем

лікування.

Оцінку активності запального процесу кишечнику проводили за даними

змін основних синдромів (інтоксикаційного, больового, диспептичного) та

частоти випорожнень в балах. При цьому, загальний індекс активності

розраховувався на підставі суми балів по вище згаданим критеріям. Сума балів

менше 2 відповідала клінічній картині ремісії, 3-5 балів – легка активність, 6-10

– помірна активність, 11-12 – тяжка форма захворювання.

Динаміка активності неспецифічного невиразкового коліту у дітей основної

групи та групи порівняння ілюструє рисунок 9.1.

На рисунку видно, що в динаміці лікування спостерігається вірогідне зниження

індексу клінічної активності ХННК в обох групах, при цьому зниження

активності запального процесу у дітей основної групи мало більш виражений

характер ніж у дітей групи порівняння. На початку спостереження як у дітей

основаної, так і групи порівняння індекс активності ХННК був приблизно

однаковий (8,32±0,71 та 8,47±0,81 балів відповідно), що відповідало помірній

активності запального процесу в кишечнику. Через два тижні цей індекс

дорівнював в основній групі (4,16±0,35) бали, а в групі порівняння – (6,22±0,55)

бали, р<0,05. Оцінюючи динаміку активності запального процесу в обох

групах, можна сказати, що в основній групі репаративні процеси відбуваються

швидше, ніж у дітей групи порівняння, що свідчить про позивний вплив

удосконаленого комплексу лікування на перебіг захворювання.

226

Рисунок 9.1 Індекс активності ХННК в динаміці лікування у дітей раннього

віку.

Наприкінці лікування активність запального процесу продовжувала

знижуватися. В основній групі індекс активності ХННК дорівнював (0,6±0,45)

балів, в групі порівняння – (2,55±0,23) бали, р<0,05.

Отже, можна стверджувати, що як загальноприйнята терапія, так і з

застосуванням комплексу продуктів функціонального харчування є достатньо

ефективними засобами для досягнення клінічного ефекту в лікуванні ХННК у

дітей раннього віку. Але в основній групі хворих дітей індекс активності

ХННК був 0,6 бали, тобто менше 2 балів, що відповідає стадії ремісії

захворювання, в той час як в групі порівняння цей індекс дорівнював

(2,55±0,15) балів, що можна розцінювати як збереження активності запального

процесу, хоча і на мінімальному рівні.

Незважаючи на те, що клінічна картина ХННК характеризувалася позитивною

динамікою в обох групах в результаті проведеної терапії, при наявності більш

вираженого ефекту при застосуванні комплексу продуктів функціонального

харчування, аналіз ендоскопічних обстежень в динаміці лікування хворих дітей

основної та групи порівняння показав деякі відмінності процесу загоєння

слизової кишечника.

227

Слід відмітити, що вираженість запальних змін слизової при ендоскопічному

дослідженні у дітей раннього віку з ХННК значно відрізняються від таких при

виразковому коліті та хворобі Крона, які спостерігаються у старших за віком

дітей та дорослих. Значні деструктивні зміни слизової кишечника при цих

захворюваннях характеризуються наявністю множинних ерозійно-виразкових

та атрофічних проявів з ураженням практично всіх прошарків слизової.

Для оцінки ефективності лікувальних заходів у дітей основної групи та групи

порівняння ми застосували індекс ендоскопічних змін слизової на підставі

критеріїв змін слизової кишечника в бальній системі із розрахунку: 0 балів –

нормальний стан слизової, 1 бал – реконвалесценція, 2 бали – легкі зміни, 3

бали – помірні зміни, 4 бали – значні зміни. Така схема оцінки стану слизової

кишечника була адаптована нами для кількісной оцінки визначення змін

слизової кишечника у дітей раннього віку враховуючи особливості перебігу

хронічного запального процесу та змін в слизовій товстого кишечника.

Дані оцінки індексу ендоскопічних змін у дітей порівняльних груп представдені

в таблиці 9.6.

В таблиці 9.6 та на рисунку 9.2 видно, що у дітей основної та групи порівняння

на початку лікування індекс ендоскопічних змін слизової кишечника був

приблизно однаковий, середні показники були відповідно (2,98±0,27) та

(2,93±0,27) балів, р˃0,05. Характерним було те, що переважна більшість дітей

обох груп мали значні та помірні зміни запалення слизової кишечника при

проведенні ендоскопічного дослідження: 75,0 % дітей основної групи та 74,1 %

дітей групи порівняння, легкі зміни відповідно 25, 0 % та 24,9 %. Змін слизової

кишечника, характерних для нормального стану або реконвалесценції у дітей

обох груп не спостерігалося.

Через 30 днів цей індекс дорівнював в основній групі (1,86±0,16) балів, а в групі

порівняння – (2,57±0,24) балів, що статистично вірогідно відрізнялося між

обома групами (р<0,05). Такі зміни свідчать про біль ефективну дію

удосконаленої терапії на репаративні процеси в слизовій кишечника при

хронічному запальному процесі.

228

Таблиця 9.6 – Динаміка ендоскопічних слизової кишечнику у дітей раннього

віку із ХННК, абс.ч.

Оцінка змін

слизової кишечника

Кількість пацієнтів, n

Початок

спостереження Через 30 днів

1-а

група

2-а

група

1-а

група

2-а

група

0 балів - - - -

1 бал - - 34 6

2 бали 14 15 14 11

3 бали 29 32 8 30

4 бали 13 11 -

Середній бал 2,98

±0,27

2,93

±0,27

(1,86

±0,16)*

(2,57

±0,24)**

Примітки:

1. * - різниця достовірна у порівнянні з початком спостереження (р<0,05)

2. ** - різниця достовірна між основною та групою порівняння та початком

спостереження (р<0,05)

Однак слід відмітити, що повного відновлення стану слизової кишечника в

обох групах після 30-денного лікування не спостерігалося. Зниження індексу

ендоскопічних змін в обох групах свідчить про позитивний ефект проведеної

терапії, але динаміка клінічного перебігу не співпадає із змінами, які

відбуваються в слизовій. Це свідчить про те, що після завершення

загальноприйнятих терапевтичних заходів та клінічного покращення стану

дітей необхідно подальше спостереження за хворими, проведення

профілактичних заходів, які включають раціональне харчування, попередження

229

інфекційних захворювань, та відновлюваної терапії. Головною метою такого

підходу є досягнення стійкої ремісії та попередження рецидивів у хворих на

ХННК.

Рисунок 9.2 Індекс ендоскопічних змін слизової кишечника у дітей основної

групи та групи порівняння в динаміці лікування.

Враховуючи значний позитивний ефект удосконаленої терапії ХННК з

включенням продуктів функціонального харчування (про-, пребіотикі, омега-3

ДЛ ПНЖК та карнітин), обґрунтованим є продовження використання цих

продуктів в періоді реконвалесценції.

В наших дослідженнях було показано, що при хронічному запальному процесі

у дітей раннього віку преепітеліальний слизовий бар'єр зазнає змін, які ведуть

до зниження його захисних властивостей. Це пов’язано з тим, що змінюється

структура муцинових глікопротеїнів захисної біоплівки в умовах деструкції

епітеліоцитів та пригнічення їх муцинпродукуючої функції.

Таблиця 9.7 – Концентрація структурних компонентів муцинових

глікопротеїнів в копрофільтратах у хворих дітей в динаміці лікування,

мкМоль/мг білка.

230

Показники

Кількість пацієнтів

Початок

спостереження Через 30 днів

Контроль 1-а

група

2-а

група

1-а

група

2-а

група

Вільна сіалова

кислота

7,4

±0,6

7,5

±0,7

(5,5

±0,4)*

(6,1

±0,5)**

5,3

±0,2

Білковозв’язана

сіалова кислота

5,6

±0,4

5,7

±0,3

(4,2

±0,5)*

(5,1

±0,2)**

3,7

±0,3

Глікозв’язана

сіалова кислота

3,7

±0,3

3,4

±0,3

(2,1

±0,3)*

(2,9

±0,3)**

1,9

±0,1

Загальна фукоза 5,9

±0,6

5,6

±0,6

(3,2

±0,2)*

(4,2

±0,3)**

1,8

±0,2

Вільна фукоза 4,2

±0,3

4,1

±0,4

(1,9

±0,2)*

(2,9

±0,2)**

0,9

±0,1

Сульфо-

глікопротеїди

0,59

±0,19

0,69

±0,19

(1,2

±0,1)*

(0,9

±0,5)*

1,6

±0,2

Примітки:

1. * - різниця достовірна у порівнянні з початком спостереження (р<0,05)

2. ** - різниця достовірна між основною та групою порівняння та початком

спостереження (р<0,05)

Виявлені нами значні зміни жирно кислотного спектру сироватки крові при

ХННК характеризуються збільшенням фракції ненасичених жирних кислот

сироватки крові та зниженням насичених. На початку лікування

співвідношення ненасичених жирних кислот до насичених при ХННК

дорівнювало 1,01 (група контролю - 0,76).

231

Дослідження змін жирнокислотного профілю в сироватці крові у хворих на

ХННК дітей в динаміці лікування, представлені на рис. 9.3 та рис. 9.4,

показали, що як концентрація фракції насичених жирних кислот, так і НеЖК у

дітей в групі порівняння хоча і мали тенденцію до позитивних змін, але ці зміни

не мали вірогідної різниці. Залишалися високими також і показники ПНЖК,

які значно зменшились (р<0,05), але не досягали показників у здорових дітей.

Показники спектру як НЖН, так і НеЖК у дітей основної групи після

проведеної терапії вірогідно відрізнялись від показників групи порівняння

(р<0,05) та значно наближалися до показників групи здорових дітей. Слід

відмітити, що у дітей основної групи співвідношення ненасичених жирних

кислот до насичених після лікування практично дорівнювало показникам групи

контролю 0,81 (група контролю - 0,76), в той час як у дітей групи порівняння це

співвідношення було 0,95.

Рисунок 9.3 Динаміка насиченості жирних кислот в сироватці крові у дітей при

ХННК під впливом загальноприйнятої терапії, %.

В той же час концентрація ПНЖК в сироватці крові хоча і мала суттєві зміни, а

саме, зниження з 37,2±2,3 % до 25,6±2,4 % (р<0,05), в той же час відрізнялися

від показників групи контролю (р<0,05). Це свідчить проте, що незважаючи на

232

проведену терапію, у дітей групі порівняння зберігається лабільність структури

ліпідного прошарку мембран епітеліоцитів з потенціальним ризиком продукції

прозапальних ейкозаноїдів та інтрелейкінів та розвитку загострення запального

процесу в умовах дії несприятливих факторів. Враховуючи значні позитивні

зміни показників НЖК та НеЖК в динаміці лікування, ризик розвитку

загострення у дітей значно менший.

Певний інтерес представляє також вивчення окремих фракцій ПНЖК, які

відіграють значну роль в стабілізації мембранних структур, а також в

направленості відповідних реакцій імунної системи організму в умовах

патології ШКТ, а саме, формуванні прозапального або протизапального

потенціалу.

Рисунок 9.4 Динаміка насиченості жирних кислот в сироватці крові у дітей при

ХННК під впливом удосконаленої терапії, %.

Серед цих жирних кислот слід виділити представників сімейства омега-3 ДЛ

ПНЖК (α-ліноленова кислота, докозагексаєнова та єйкозапентаєнова кислоти)

та сімейства омега-6 ДЛ ПНЖК (лінолева та арахідонова кислоти).

Дослідження концентрації представників омега-6 ДЛ ПНЖК арахідонової та

лінолевої кислоти в динаміці лікування представлені на рисунку 9.5.

233

Рисунок 9.5 Динаміка вмісту жирних кислот сімейства омега-6 ДЛ ПНЖК в

динаміці лікування у дітей основної групи та груп порівняння, %.

Дослідження концентрації лінолевої та арахідонової кислот на початку

обстеження показали, що вміст цих кислот в сироватці крові значно

перевищував їх вміст в порівнянні з групою дітей групи контролю, збільшення

концентрації лінолевої кислоти було в два рази, а арахідонової кислоти майже в

три рази вище.

Проведення терапевтичних заходів сприяло зниженню рівня ЛК та АК в обох

групах хворих дітей, при цьому більш позитивні результати спостерігалися у

дітей основної групи. Зниження лінолевої та арахідонової кислот в сироватці

крові свідчить про те, що як в організмі цілому, так і на рівні клітинних

структур знижується ризик розвитку імунних реакцій прозапальної

направленості та відбуваються позитивні зміни на рівні клітинних мембран,

зокрема інтестінальних епітеліоцитів.

Результати дослідження вмісту жирних кислот сімейства омега-3 ДЛ ПНЖК,

концентрація яких на початку лікування була вирогідно нижчою, в динаміці

лікування показали підвищення концентрації АК та ЕПК в обох групах (рис.

9.6). У дітей основної групи концентрація цих жирних кислот перевищувала

рівень у дітей групи контролю (р<0,05), в той час як в групі порівняння вміст

цих кислот тільки наближався до показників у здорових дітей (р˃0,05).

234

Відносно α-ЛК, концентрація цієї жирної кислоти у дітей основної групи

практично не змінювалася, а у дітей групи порівняння мала тенденцію до

підвищення.

Значне підвищення вмісту омега-3 ДЛ ПНЖК, зокрема, ДК та ЕПК у дітей

основної групи, з одного боку свідчить про добре засвоєння цих жирних

кислот при застосуванні риб’ячого жиру, який входить в комплекс лікування

цих дітей, з іншого боку, підвищення омега-3 ДЛ ПНЖК сприяє зменшенню

концентрації омега-6 ДЛ ПНЖК, зокрема арахідонової кислоти. Це

підтверджено нашими дослідженнями, які свідчать про значне зниження вмісту

арахідонової кислоти в сироватці крові у дітей, які споживали продукти

функціонального харчування, одним із складових яких був риб’ячий жир.

Рисунок 9.6 Динаміка вмісту жирних кислот сімейства омега-3 ДЛ ПНЖК в

динаміці лікування у дітей основної групи та груп порівняння, %.

Такі позитивні зміни складу ПНЖК при використанні удосконаленої терапії

сприяють зменшенню прозапальних реакцій в умовах тривалого

прогредієнтного перебігу запального процесу, що безперечно відображається

на відновленні слизової кишечника та її репаративних процесах.

235

Згідно завданням роботи було дослідження імунних реакцій в організмі дітей,

хворих ХННК. Основними імунними факторами, які відіграють значну роль в

патогенезі розвитку хронічного запалення в кишечнику є цитокіни, серед яких

ключовим є TNF-α. Загально визнано, що значна експресія TNF-α в організмі

безпосередньо асоціюється з виникненням запалення в товстому кишечнику.

Наші дослідження на початку спостереження підтвердили значне підвищення

концентрації TNF-α майже 3 рази.

Враховуючи визначену роль TNF-α в патогенезі формування хронічного

запалення в кишечнику, а також його роль в стимуляції продукції інших

прозапальних цитокінів, визначення TNF-α як на початку дослідження для

підтвердження наявності та активності запального процесу, а також

дослідження ефективності лікувальних заходів, є найбільш інформативним.

Тому для аналізу ефективності удосконаленої терапії ХННК у дітей, які

знаходились під спостереженням, ми використали визначення концентрації

цього інтерлейкіна. Поряд з цим, також важливим є дослідження факторів

росту, які відіграють значну роль в процесах реституції епітеліоцитів та

відновлення епітеліального прошарку слизової кишечника. В наших

дослідженням ми проводили дослідження інтестінального трефоїлового

фактору (ITF).

Дослідження концентрації TNF-α в динаміці лікування у дітей, хворих ХННК,

представлені на рисунку 9.7.

Результати дослідження показали, що в динаміці лікування відбувається

зменшення рівня TNF-α в сироватці крові. У дітей основної групи концентрація

цього цитокіну досягала рівня здорових дітей, в той час як в групі порівняння

хоча і відбувалося зменшення рівня TNF-α, концентрація його була вірогідно

вищою у порівнянні з групою контролю (р˂0,05).

236

Рисунок 9.7 Експресія TNF-α в сироватці крові у дітей з ХННК в динаміці

лікування.

На рисунку 9.8 представлені дані визначення ITF в динаміці дослідження у

дітей основної групи та групи порівняння.

Рисунок 9.8 Вміст інтестінального трефоїлового фактору у дітей раннього віку

з ХННК в динаміці лікування.

На початку спостереження визначено значне зниження інтестінального

трефоїлового фактора. Зниження вмісту ITF в сироватці крові свідчить про те, в

237

умовах тривалої маніфестації запального процесу відбувається пригнічення

синтезу цього фактору у зв’язку з деструктивними процесами в слизовій та

зниженням спроможності функціонування інтестінальних епітеліоцитів,

зокрема Goblet Cells в умовах патології, відомо, що специфічною функцією цих

клітин є продукція муцинів паралельно з синтезом трефоїлових факторів.

Таким чином, при наявності порушень слизо- або муциноутворення слід

думати про асоційоване порушення синтезу сімейства трефоїлових пептидів,

основним представником яких в товстому кишечнику є інтестінальний

трефоїловий фактор. Дані такі порушення підтверджені в наших дослідженнях

та представлені в попередніх матеріалах роботи.

Застосування продуктів функціонального харчування при ХННК здійснює

позитивний ефект на відновлення функції епітеліоцитів та підвищення синтезу

ITF. У дітей основної групи концентрація ITF значно підвищувалася і

наближалася до показників групи здорових дітей, в той час як у дітей групи

порівняння цей показник практично не змінювався в динаміці лікування

(p>0,05).

Аналізуючи результати здобутих даних можна знайти можливу залежність між

концентрацією TNF-α та вмістом ITF, так як в динаміці лікування у дітей, які

споживали комплекс продуктів функціонального харчування відбувалися

значні зміни цих показників – зниження вмісту прозапального цитокіну TNF-α

та підвищення фактору росту ITF.

Статистичний аналіз даних цих показників показав негативну кореляційну

залежність середнього ступеню лінійного зв’язку між концентрацією TNF-α та

ITF (r=0,48, p˂0,05), що свідчить про позитивний вплив удосконаленої

терапії з використанням мікронутрієнтів функціонального харчування на

функціонування епітеліоцитів, в тому числі і Goblet Cells, шляхом підвищення

їх енергетичного потенціалу, покращення складу клітинних мембран та їх

фізико-хімічних властивостей, відновлення захисних властивостей

преепітеліального бар’єру та зниження антигенного навантаження внутрішньо

кишкового середовища на слизову кишечника.

238

Важливим ланцюгом в патогенезі розвитку хронічного запального процесу

кишечника є стан мікробіоценозу кишечника. В наших дослідженнях виявлені

значні порушення балансу кишкової мікрофлори при ХННК у дітей раннього

віку. Мікробний баланс у цих дітей характеризується зниженням у

випорожненнях вмісту біфідо- та лактобактерій, а також підвищенням видового

спектру та кількості умовно-патогенних бактрій (стафілококи, ентерококи,

гриби роду Кандіда, клебсієла) в кишечнику. Результати наших досліджень

свідчать про доцільність застосування відновлюваних методів з використанням

пробіотиків та інших продуктів функціонального харчування, які сприяють

підвищенню ефективності біотерапії.

В наших дослідженнях визначались найбільш представлені в ранньому

дитячому віці мікроорганізми, які належать до комменсальних анаеробів,

асоційованих із слизовою оболонкою. До таких бактерій належать

біфідобактерії і лактобактерії. Ми виявили значне зниження кількості цих

бактерій у всіх пацієнтів з ХННК. На початку дослідження, рівень

біфідобактерій був (5,1±0,3) КУО/л (нормальний рівень - (9,1±0,7) КУО/л), а

рівень лактобактерій був (5,9±0,3) КУО/л (нормальний рівень –

(8,4±0,8) КУО/л).

Поряд з виявленим низьким рівнем біфідо- та лактобактрій, також

спостерігалася висока частота висівання та концентрація умовно-патогенних

бактерій (табл. 8.9). У більшості дітей (66,7 %) виявлені асоціації умовно

патогенних бактерій.

Проведені дослідження стану мікробної флори до та після проведеної

терапії у дітей з ХННК показали неоднозначність здобутих даних (табл. 9.8). У

дітей основної групи після проведення лікувальних заходів спостерігалася

позитивна динаміка змін мікробної флори кишечника. Дисбаланс між

індигенною мікрофлорою та УПБ значно зменшувався, при цьому

Bifidobacterium, Lactobacterium та E. Coli досягали рівня дітей групи контролю.

Паралельно з цим реєструвалося значне зниження частоти обсіменіння

кишечнику грампозитивними коками, ентеробактером, грибами роду Кандіда.

239

Концентрація золотистого стафілококу, клебсієли, гемолітичної кишкової

палички було вірогідно більш низькою у порівнянні з початком спостереження.

Таблиця 9.8 - Концентрація деяких представників мікрофлори кишечника у

дітей з ХННК в динаміці лікування, Lg KУО/г,

Вид

мікроорганізму

Значення показнику

Початок

спостереження Через 30 днів

1-а

група

2-а

група

1-а

група

2-а

група

Контроль

Bifidobacterium 5,1±0,4 4,9±0,4 (9,3±0,6)* (7,3±0,4)** 9,1±0,7

Lactobacterium 6,1±0,3 5,9±0,5 (8,9±0,4)* (6,9±0,5)** 8,4±0,8

E. coli 7,0±0,7 7,2 ±0,4 (8,9±0,5)* (7,7 ±0,4)** 8,2 ±0,4

E. coli (гемоліз.) 4,6±0,8 4,3±0,4 - (2,3±0,4)** -

St. aureus 7,7±0,2 7,4±0,2 (3,7±0,2)* (4,7±0,2)** -

St. epidermidis 4,4±0,5 4,4±0,5 (3,4±0,5)* 4,4±0,5 3,0±0,2

St. еpid.(гем.) 5,1±0,3 5,1±0,3 - (3,1±0,3)** 2,6±0,4

Klebsiella 7,6±0,3 7,3±0,3 (4,3±0,3)* (6,3±0,3)** 2,3±0,2

Proteus 6,7±0,4 6,9±0,4 5,2±0,4 6,1±0,4 2,6±0,7

Enterobacter 7,4±0,2 7,4±0,2 - 3,4±0,2 2,4±0,5

Candida albicans 5,8±0, 4 5,4±0,4 - 3,4±0,4 2,3±0,5

Примітки:

1. * - різниця достовірна у порівнянні з началом спостереження (р<0,05)

2. ** - різниця достовірна між основною та групою порівняння та началом

спостереження (р<0,05).

Значне підвищення представників індигенної мікрофлори свідчить про достатнє

забезпечення цими мікроорганізмами внутрішньо кишкового середовища при

240

застосуванні мультикомпонентного пробіотика. Висока концентрація біфідо-,

лактобактерій та кишкової палички з нормальними властивостями в кишечнику

дозволяє знизити вплив на слизову кишечника патогенних та УПБ, що значно

підвищує спроможність власної мікрофлори до відновлення, її адгезії до

слизового бар’єру, результатом такого механізму є підвищення цитопротекції

слизової кишечника. В цих умовах створюються сприятливі умови до

реституції ушкоджених епітеліоцитів та регенерації епітелію, що позитивно

впливає на перебіг хронічного запального процесу в кишечнику.

На відміну від дітей, яким проводилася удосконалена терапія,

загальноприйняте лікування не мало таких позитивних результатів по

відношенню до складу мікробної флори та дисбіотичних порушень. У дітей

групи порівняння після проведеного лікування (табл.9.8) концентрація біфідо-

та лактобактрій була вірогідно нижчою, ніж у дітей основної групи та групи

контролю. В кількісному складі УПБ спостерігалася тенденція до покращення в

динаміці лікування, але дисбаланс між індигенною мікрофлорою та УПБ

зберігався. Показники бактеріального складу кишечника вірогідно відрізнялися

в групах хворих дітей.

Перебіг ХННК характеризується вираженими змінами мікробного балансу, при

цьому спостерігаються більш тяжкі форми порушень мікробного пейзажу. В

таблиці 9.9 представлені дані аналізу ступенів дисбактеріозу у хворих дітей з

ХННК.

Слід відмітити, що на початку спостереження перебіг ХННК характеризувався

високим відсотком дітей з III-IV ступенями дисбактеріозу, у 89,3 % дітей

основної групи та у 91,4 % дітей групи порівняння. Після проведення терапії в

групі дітей, які споживали продукти функціонального харчування цей відсоток

знизився до 30,4 %, в той час як у дітей групи порівняння залишався високий

відсоток дітей з III-IV степенем дисбактеріозу (64,8 %).

Таблиця 9.9 - Частота ступеню дисбактеріозу у дітей з ХННК в динаміці

лікування, абс. (%).

241

Ступінь

дисбактеріозу

кишечника

Кількість пацієнтів, n

Начало

спостереження Через 30 днів

I II I II

I - - 12 (21,4 %) -

II 6 (10,7 %) 5 (8,6 %) 27 (48,2 %) 21 (36,2 %)

III 36 (64,3 %) 38 (65,5 %) 17 (30,4 %) 29 (50,0 %)

IV 14 (25,0 %) 15 (25,9 %) - 8 (13,8 %)

Вірогідність відмінностей між основною та групою порівняння

підтверджується даними проведеного статистичного аналізу, так величина

відносних ризиків між досліджуваними групами була (RR 2,06 CI 95 1,16 –

2,9617) р=0,001 згідно критерію χ2.

Це свідчить про те, що включення запропонованого комплексу аліментарно-

медикаментозної корекції лікування справляє виражений позитивний сплив на

стан мікробіоценозу кишечника – веде до відновлення популяцій біфідо- та

лактофлори, зменшення ступеня колонізації умовно-патогенними

мікроорганізмами, що в кінцевому результаті сприяє зменшенню активності

пролонгованого запального процесу в кишечнику та прискоренню темпів

видужання дітей з хронічним неспецифічним не виразковим колітом.

В цілому, позитивні зміни в динаміці основних клінічних симптомів відмічені у

всіх обстежених дітей, к основної групи, так і групи порівняння, його

ефективність оцінена як відмінна здебільшого у дітей основної групи

порівняно з групою порівняння (80,4) % та (55,2) % (табл.9.10).

Таблиця 9.10 - Ефективність удосконаленої та загальноприйнятої терапії у

дітей з ХННК, абс. (%).

242

Ефективність

лікування

Основні група (n=56) Група порівняння (n=58)

Абс.ч. % Абс.ч. %

Відмінна 45 80,4 32 55,2

Добра 7 12,5 14 24,1

Задовільна 4 7,1 12 20,7

Вірогідність різниці відмінних результатів ефективності лікування між

основною групою та групою порівняння підтверджується даними проведеного

статистичного аналізу, так величина відносних ризиків між досліджуваними

групами була (RR 1,45 CI 95 1,07–1,84) р=0,008 згідно критерію χ2.

Слід відзначити, що в 4 дітей основної групи та 12 дітей групи порівняння, в

яких зареєстровані задовільні результати лікування, мали тяжку форму

захворювання, а також значну тривалість перебігу ХННК, що безумовно

призводить до більш глибоких розладів в слизовій кишечника та порушень з

боку імунної системи та процесів обміну в організмі.

Детальне вивчення катамнезу захворювання у хворих ХННК протягом 6-

місячного спостереження, показало, що у основної групи рецидивів

захворювання відмічено не було. Слід відмітити, що діти основної груп після

виписки із стаціонару продовжували отримувати рекомендований комплекс

продуктів функціонального харчування.

В групі порівняння у 17,2 % дітей відмічалися рецидиви ХННК. Діти цієї групи

отримували за місцем проживання загальноприйнятий реабілітаційних

комплекс лікувальних заходів. Перебіг рецидивів був зазвичай менш

вираженим а не потребував повторної госпіталізації. Загострення частіше були

пов’язані з приєднанням вірусних інфекцій або порушеннями дієтичних

рекомендацій.

9.2. Ефективність комплексу аліментарно-медикаментозного лікування у

дітей з функціональним закрепом

243

Клінічні, імуно-біохімічні та бактеріологічні дослідження з метою оцінки

ефективності застосування удосконаленого комплексу лікування у хворих із

функціональним закрепом були проведені у 108 дітей у віці від 9 місяців до 3

років. Хлопчиків серед обстежених було 52 (49,1 %), дівчаток - 56 (51,9 %).

Відмічені нами у обстежених дітей клінічні прояви ФЗ не відрізнялися від вже

описаних.

Всі діти лікувалися за схемою, що відповідає загальноприйнятим

рекомендаціям. Базисна терапія включала комплекс медикаментозних та

немедикаментозних методів лікування.

Враховуючи те, що більшість хворих були на штучному вигодовуванні, дітям

на першому році життя значна увага приділялась вигодовуванню з

використанням адаптованих молочних сумішей та повноцінного прикорму.

Дієтичне харчування призначалося дітям з моменту госпіталізації у відділення і

базувалося на включенні харчових волокон у вигляді фруктів та овочів,

приділялась увага достатньому прийому рідини.

З медикаментозних методів лікування в якості послаблюючого препарату для

всіх дітей з ФЗ застосовувалась лактулоза або нормазе. Ці препарати є

фізіологічними і безпечними регуляторами моторної функції кишечника у

дітей, що дозволяє рекомендувати їх в якості базисного препаратів в схемі

лікування закрепів. Доза препаратів підбиралась індивідуально, починаючи з

0,5 мл/кг 1 раз на добу до досягнення ефекту. Після визначення ефективної

дози препарат призначався на 3-4 тижні з наступним зниженням дози та

повною відміною. З метою нормалізації моторики ШКТ використовувався

тримебутин. Препарат призначався із розрахунку: 5 мг/кг маси тіла в 2-3

прийому за 30 хв. до їжі.

Порушення процесів травлення, виявлене нами у обстежених дітей,

потребувало застосування в схемі базисної терапії ферментних препаратів

(креон, дигестин) та засобів жовчогінної дії урсодезоксихолеву кислоту.

244

Відповідно до поставленої задачі, обстежувані діти з ФЗ методом рандомізації

були розподілені на дві групи: 1-а група - основна, складалася із 58 дітей, 2-га

група була групою порівняння - 50 дітей.

Діти основної групи з ФЗ на фоні базисної терапії отримували дієтичну

домішку омега-3 ДЛ ПНЖК (риб’ячий жир), яку дозували таким чином: хворим

віком від 6 до 12 міс призначали по 2,5 мл на добу (починаючи із кількох

крапель) змішуючи з їжею або соком, дітям від 1 до 2 років - по 5 мл на добу,

дітям від 2 до 3 років – 7,5 мл на добу.

Додатково діти основної групи отримували препарати, до складу яких входять

продукти функціонального харчування про- та пребіотичної дії. Препарат

лактиале (мультипробіотичний комплекс Lactobacillus casei, Lactobacillus

rhamnosus, Streptococcus thermophylus, Bifidobacterium breve, Lactobacillus

acidophylus, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus bulgaricusта та

фруктоолігосахарид інулін), який призначався по 1 пакетику один раз на добу з

6 місяців до 2 років, після 2 років – по 1 пакетику 2 рази на добу.

На початку лікування використовували дієтичну добавку лактази. Препарат

призначали із розрахунку 700 ОД лактази на 100 мл молоточної суміші. При

кожному годуванні фермент додавали в невелику кількість молочної суміші

(10–15 мл), залишали на 5–10 хвилин для ферментації і давали дитині на

початку годування.

В комплексі аліментарно-медикаментозної корекції використовували препарат

L-карнітину з розрахунку 50 мг/кг маси тіла дитини на добу та гепатопротектор

урсофальк з розрахунку 10 мг/кг на добу.

Ефективність застосування удосконаленої терапії з використанням продуктів

функціонального харчування при ФЗ оцінювали на основі динаміки зникнення

основних клінічних симптомів захворювання, в балах, змінами ліпідного

профілю в сироватці крові, даних імунологічних досліджень та показників

цитопротекції слизової кишечника у дітей, хворих на функціональний закреп.

Симптоми ФЗ у дітей оцінювали в балах:

0- відсутність ознаки;

245

1- слабка виразність ознаки;

2- помірна виразність ознаки;

З-значна виразність ознаки.

В динаміці оцінювались наступні клінічні симптоми захворювання:

характер випорожнень, диспептичні порушення (метеоризм, зригування,

кишкові кольки).

Відмінним вважали результат при повній нормалізації частоти та характеру

випорожнень, диспепсичного синдромів, нормалізації показників ліпідного

профілю, цитокінового статусу та цитопротекції слизової кишечника

Через 2 тижні лікування покращення стільця відмічено у 39,7 % дітей основної

групи і у 34,0% дітей групи порівняння. Більш виражені зміни показника

покращення випорожнень реєструвались через 4 тижні: в основній групі

нормалізація відзначена у 65,5% дітей та у 34,0%, що отримували

загальноприйняту терапію. Добрі результати спостерігалися у 27,6% в основній

групі та у 52,0% дітей груп порівняння. Незадовільний результат лікування був

відсутнім серед дітей обох груп (9.11).

В загалі, нормалізація стільця та добрі результати у дітей основної групи та

груп порівняння дорівнювали відповідно 93,1 % та 86,0 %, що свідчить про

позитивний ефект лікувальних заходів у дітей в обох групах. В той же час,

відсоток дітей з повною нормалізацію стільця в основній групі був значно

вищим (р<0,05).

При проведенні статистичного аналізу із застосуванням непараметричних

критеріїв (критерій згоди χ2 та відношення шансів для оцінки відносного

ризику) враховуючи різницю між показниками у дітей з відмінними

результатами у відношенні до інших показників показав, що величина

відносного ризику (RR) у порівняльних групах дорівнювала 1,83 при довірчих

інтервалах (СI) 1,11 – 2,54 при рівні значимості достовірності розходження

р=0,002 (χ2) або р<0,05 за критерієм χ2. Це свідчить про те, що проведення

удосконаленої терапії при ФЗ має вірогідно кращі показники нормалізації

246

кишкових випорожнень у порівнянні з групою дітей, які були на

загальноприйнятій терапії.

Таблиця 9.11 – Динаміка змін частоти випорожнень у дітей із функціональним

закрепом, абс.ч.

Частота

випорожнень

Кількість пацієнтів

До лікування Через 2 тижні Через 30 днів

I II I II I II

0 балів

(1 раз на день) - - 8 5 38 17

1 бал

(1 раз в 2 доби) 21 17 27 25 16 26

2 бали

(1 раз в 3 доби) 26 24 19 18 4 7

3 бали

(1 раз на 4-5 діб) 11 9 4 4 - -

Середній бал 1,83

±0,19

1,84

±0,17

(1,31

±0,14)*

(1,25

±0,15)*

(0,44

±0,02)*

(0,80

±0,05)**

Примітки:

1. * - різниця достовірна у порівнянні з началом спостереження (р<0,05)

2. ** - різниця достовірна між основною та групою порівняння та

началом спостереження (р<0,05).

Прояви диспептичного синдрому (табл. 9.12) в динаміці лікування в обох

групах поступово зменшувались, в основній групі спостерігалась більш

виражена позитивна динаміка поліпшення стану дітей, ніж в групі порівняння.

Так, на при кінці лікування у 42 (72,4 %) дітей основної групи і у 31 (62,0 %)

дітей групи порівняння прояви метеоризму, зригувань, кишкових кольок

247

оцінювались як відмінні. Натомість, статистичний аналіз не підтвердив

вірогідну різницю між показниками груп дітей (RR 1,17 CI 95 0,85 – 1,48,

р=0,34).

Таблиця 9.12 – Динаміка змін диспепсичного синдрому у дітей із

функціональним закрепом, абс. ч.

Диспептичний

синдром

Кількість пацієнтів

До лікування Через 2 тижні Через 30 днів

I II I II I II

0 балів 6 4 21 20 42 31

1 бал 25 24 29 24 10 13

2 бали 19 17 8 6 6 6

3 бали 8 5 - - - -

Середній бал 1,5

±0,14

1,46

±0,16

1,46

±0,16

(0,72

±0,15)*

(0,34

±0,02)*

(0,5

±0,05)**

Примітки:

1. * - різниця достовірна у порівнянні з началом спостереження (р<0,05)

2. ** - різниця достовірна між основною та групою порівняння та началом

спостереження (р<0,05).

В таблиці 9.13 представлені дані показників структурних компонентів

муцинових глікопротеїнів в копрофільтратах у хворих дітей в динаміці

лікування.

Таблиця 9.13 – Концентрація структурних компонентів муцинових

глікопротеїнів в копрофільтратах у хворих на ФЗ в динаміці лікування,

мкМоль/мг білка.

Показники

Кількість пацієнтів

Начало Через 30 днів Контроль

248

спостереження

I II I II

Вільна сіалова

кислота

6,4

±0,6

6,2

±0,7

(5,4

±0,4)*

(5,6

±0,5)**

5,3

±0,2

Білковозв’язана

сіалова кислота

4,6

±0,4

4,7

±0,3

(3,6

±0,5)*

(4,1

±0,2)**

3,7

±0,3

Глікозв’язана

сіалова кислота

3,1

±0,3

3,3

±0,3

(2,0

±0,3)*

(2,9

±0,3)**

1,9

±0,1

Загальна фукоза 4,2

±0,6

4,4

±0,6

3,2

±0,2*

(4,2

±0,3)**

1,8

±0,2

Вільна фукоза 3,4

±0,3

3,5

±0,4

1,9

±0,2*

(2,9

±0,2)**

0,9

±0,1

Сульфо-

глікопротеїди

0,98

±0,19

0,89

±0,19

(1,5

±0,1)*

(1,2

±0,5)**

1,6

±0,2

Примітка:

1. * - різниця достовірна у порівнянні з началом спостереження (р<0,05)

2. ** - різниця достовірна між основною та групою порівняння та началом

спостереження (р<0,05).

Як видно в таблиці 9.13, під впливом удосконаленої терапії з використанням

комплексу продуктів функціонального харчування значення показників

компонентів муцинових глікопротеїнів слизової кишечника хворих дітей

зазнавали значних змін. Такі компоненти муцинів, як вільна сіалова,

білокзв’язана сіаловіа кислота та сульфоглікани нормалізувалися на при кінці

лікування, але залишалися високими показники вільної, загальної фукози та

глікозв’язана сіалова кислоста. У дітей груп порівняння по всім показникам

спостерігалася тенденція до нормалізації, але залишалися на високому рівні

фукози та зв’язаних форм сіалової кислоти, низьким вмістом характеризувалися

сульглікоїди (р<0,05).

249

Такі зміни свідчать про позитивну дію мікронутрієнтів функціонального

харчування на процеси відновлення муцинів в складі слизової кишечника, що

співпадає з динамікою клінічного перебігу функціонального закрепу.

Дослідження жирнокислотного обміну у хворих дітей з функціональним

закрепом до початку лікування виявили деякі порушення ліпідного профілю

сироватки крові, а саме, підвищення ПНЖК, в середньому до 24,4+2,5 %

(контроль 18,8+1,6) при нормальному співвідношенні НЖК/НеЖК, а також

дисбаланс окремих ПНЖК - підвищення лінолевої та арахідонової кислоти

(сімейство омега-6 ДЛ ПНЖК) та низькі показники докозагексаєнової кислоти

(сімейство омега-3 ДЛ ПНЖК).

На рисунку 9.9 та 9.10 представлені дані дослідження представників омега-6

ДЛ ПНЖК лінолевої та арахідонової кислот в динаміці лікування.

Рисунок 9.9 Динаміка вмісту лінолевої кислоти в динаміці лікування у дітей

основної групи та груп порівняння при функціональному закрепі, %.

Проведення терапевтичних заходів сприяло зниженню рівня арахідоновї

кислоти в обох групах хворих дітей та лінолевої кислоти в групі порівняння

(р<0,05), на відміну, в основній групі лінолева кислота практично не мала змін.

Поясненням таким перетворенням може бути те, що при достатньому

забезпеченні організму омега-3 ДЛ ПНЖК, ці кислоти блокують синтез

арахідонової кислоти із її попередника лінолевої кислоти в циклооксігеназному

250

шляху перетворень ДЛ ПНЖК,що сприя значному зниженню арахідонової

кислоти в організмі. Наші дослідження показали значно більше зниження

арахідонової кислоти у дітей, які споживали риб’ячий жир (р<0,001).

Позитивним є те, що зниження арахідонової кислоти значно зменшує ризик

розвитку агресивних імунних реакцій з продукцією прозапальних ейкозаноїдів,

які сприяють експресії цитокінів, так як арахідонова кислота є ключовим

попередником та джерелом продукції цих речовин.

Рисунок 9.10 Динаміка вмісту арахідонової кислоти в динаміці лікування у

дітей основної групи та груп порівняння при функціональному закрепі, %.

Дослідження докозагексаєнової кислоти в динаміці лікування у дітей, хворих на

ФЗ представлені в таблиці 9.11.

251

Рисунок 9.11 Динаміка вмісту декозагексаєнової кислоти в динаміці лікування

у дітей основної групи та груп порівняння при функціональному закрепі, %.

Результати дослідження докозагексаєної кислоти в динаміці лікування у дітей з

функціональним закрепом показали значне підвищення цієї кислоти в сироватці

крові у дітей основної групи, що пов’язано не тільки із споживанням цієї

жирної кислоти з риб’ячим жиром та зростанням вмісту в організмі, але і

позитивними метаболічними змінами на рівні клітинних структур, в тому числі

інтестінальних епітеліоцитів.

Зменшення рівня жирних кислот сімейства омега-6 ДЛ ПНЖК, які приймають

участь в реалізації імунних реакцій прозапального направлення, відображається

на рівні прозапальних цитокінів, ключовим з яких є TNF-a.

У дітей з ФЗ експресія TNF-α (табл.9.12) в динаміці лікування зменшувалася в

обох групах. В основній групі концентрація цього цитокіну вірогідно не

відрізнялася від показників у здорових дітей (р>0,05), у дітей групи порівняння

рівень TNF-a хоча і знижувався, але залишався значно більшим у порівняння з

групою контролю (р<0,05).

252

Рисунок 9.12 Експресія TNF-α в сироватці крові у дітей з ФЗ в динаміці

лікування.

Дослідження інтестінальних трефоїлових факторів у дітей з ФЗ показало, що на

початку спостереження концентрація їх була вищою, ніж в групі здорових

дітей. Враховуючи важливу роль ITF в укріпленні зв’язків муцинових

глікопротеїнів преепітелального слизового бар’єру та впливу на реституцію

епітеліоцитів, особливо в умовах патологічних змін, підвищення їх рівня

відображає включення компенсаторних механізмів, направлених на

відновлення захисного бар’єру та підвищення захисту слизової кишечника.

Рисунок 9.13 Вміст інтестінального трефоїлового фактору у дітей раннього віку

з ФЗ в динаміці лікування.

253

В динаміці лікування відбувалося зниження рівня ITF в обох групах, більш

вираженого у дітей основної групи (р<0,05). Підвищений рівень ITF у дітей

групи порівняння свідчить про те, що незважаючи на позитивну динаміку

перебігу ФЗ, в цих дітей залишаються зміни в слизовій кишечника, які

сприяють подальшій експресії цих факторів епітеліоцитами (табл.9.13).

Стан мікробіоценозу непрямо свідчить про наявність патологічних процесів в

кишечнику. З цих позицій зміни мікрофлори в динаміці лікування

розцінювались нами як важливий показник ефективності терапії при ФЗ у

дітей раннього віку.

Кількісна оцінка інтестінальних бактерій в наших дослідженнях показала, що у

більшості обстежених дітей спостерігалося зниження вмісту індігенної

мікрофлори при ФЗ. Так, кількість біфідобактерій при ФЗ була

[lg(6,1+0,5)КУО/г], лактобактерій [lg(6,2+0,5)КУО/г]. Також відмічалося

зменшення вмісту кишкової палички (табл. 9.14).

Таблиця 9.14 - Концентрація представників індигенної мікробної флори у

дітей з ФЗ в динаміці лікування, Lg KУО/г

Вид

мікроорганізму

Значення показнику

Начало

спостереження Через 30 днів

I II I II Контроль

Bifidobacterium 6,1±0,5 6,3±0,6 (10,3±0,6)* (8,3±0,4)** 9,1±0,7

Lactobacterium 6,3±0,3 6,3±0,5 (10,5±0,4)* (8,9±0,5)** 8,4±0,8

E. coli 7,0±0,7 7,2 ±0,4 (8,9±0,5)* (7,7±0,4)** 8,2 ±0,4

Примітки:

1. * - різниця достовірна у порівнянні з началом спостереження (р<0,05)

2. ** - різниця достовірна між основною та групою порівняння та

началом спостереження (р<0,05).

254

Типовими проявами дисбактеріозу кишечника у дітей з функціональним

закрепом було збільшення кількості потенційно-патогенних бактерій, зокрема,

протею, цитробактеру та золотистоого стафілококу.

Таблиця 9.15 - Частота висівання умовно-патогенних бактерій при ФЗ в

динаміці лікування, абс (%).

Показники

Основна група

(n=58)

Група порівняння

(n=50)

До

лікування

Після

лікування

До

лікування

Після

лікування

St. aureus 42 (72,4) 21 (26,2)* 34 (68,0) 27 (54,0)

St. epidermidis 10 (17,2) 6 (10,4) 9 (18,0) 7 (14,0)

St. еpid.(гем.) 15 (25,8) 3 (5,2)* 17 (34,0) 12 (24,0)

E. coli

(гемоліз.) 18 (31,0) 9 (15,5) 19 (38,0) 5 (10,0)

Citrobacter 30 (51,7) 14 (24,1)* 28 (56,0) 19 (38,0)

Klebsiella 27 (46,6) 7 (12,1)* 17 (34,0) 13 (26,0)

Proteus 43 (74,1) 7 (12,1) 39 (78,0) 27 (54,0)

Candida

albicans 21 (36,2) 5 (8,6) 21 (42,0) 15 (30,0)

Примітка: * - вірогідність показників до та після лікування (р<0,05)

Як видно з даних табл.9.14 та 9.15 на фоні проведення лікувальних заходів

відмічено позитивну динаміку, яка проявлялась підвищенням рівня індигенної

мікрофлори (Bifidobacterium, Lactobacterium та E. Coli) та зменшення

антигенного навантаження умовно-патогенними бактеріями. Порівнюючи

зміни мікрофлори, слід зазначити, що у дітей, в лікуванні яких

використовували комплекс продуктів функціонального харчування, відмічена

більш суттєва оптимізація мікробіоценозу кишечника. При цьому, показники

255

індигенної мікробної флори навіть перевищували показники у здорових дітей, а

зниження УПФ в основній групі відмічено у значно більшого відсотка дітей,

ніж в групі порівняння (р<0,05).

Перебіг ФЗ характеризується змінами мікробного балансу, при цьому не

спостерігаються тяжкі форми порушень мікробного пейзажу. В таблиці 9.16

представлені дані аналізу ступенів дисбактеріозу у хворих дітей з ФЗ. Слід

відмітити, що на початку спостереження перебіг ФЗ характеризувався високим

відсотком дітей з II-III ступенями дисбактеріозу, у 87,9 % дітей основної групи

та у 84,0 % дітей групи порівняння. Після проведення терапії в групі дітей, які

споживали продукти функціонального харчування цей відсоток знизився до

31,1 %, в той час як у дітей групи порівняння залишався високий відсоток дітей

з II-III степенем дисбактеріозу (58,0 %).

Таблиця 9.16 - Динаміка змін ступеню дисбактеріозу у дітей з ФЗ в динаміці

лікування, абс (%).

Ступінь

дисбактеріозу

кишечника

Основна група

(n=58)

Група порівняння

(n=50)

До

лікування

Після

лікування

До

лікування

Після

лікування

I 7 (12,1) 40 (68,9 %) 8 (16,0) 21(42,0)

II 38 (65,5) 18 (31,1 %) 32 (64,0 %) 24 (48,0 %)

III 13 (22,4) - 10 (20,0 %) 5 (10,0 %)

IV - - - -

Вірогідність відмінностей між основною та групою порівняння

підтверджується даними проведеного статистичного аналізу, так величина

відносних ризиків між досліджуваними групами була (RR 1,64 CI 95 1,03 –

2,24), р=0,01 згідно критерію χ2.

256

В цілому, позитивні зміни в динаміці основних клінічних симптомів відмічені у

всіх обстежених дітей, як основної групи, так і групи порівняння. Враховуючи

вивчені основні клінічні прояви захворювання, імуно-біохімічні показники та

стан мікробіоценозу кишечника у дітей в динаміці лікування (табл.9.17), його

ефективність оцінена як відмінна здебільшого у дітей основної групи

порівняно з групою порівняння (72,4 та 45,0 %). Вірогідність відмінностей

результатів ефективності лікування між основною групою та групою

порівняння підтверджується даними проведеного статистичного аналізу, так

величина відносних ризиків між досліджуваними групами була (RR 1,57 CI 95

1,03–1,10) р=0,009 згідно критерію χ2.

Таблиця 9.17 - Ефективність удосконаленої та загальноприйнятої

терапії у дітей з ФЗ, абс.(%).

Ефективність

лікування

Основні група (n=58) Група порівняння (n=50)

Абс.ч. % Абс.ч. %

Відмінна 42 72,4 23 45,0

Добра 12 20,7 15 30,0

Задовільна 4 6,9 12 24,0

Незважаючи на здобуті позитивні результати 27,6 % дітей основної групи та

54,0 % дітей групи порівняння на при кінці лікування не досягали відмінних

результатів.

Вивчення катамнезу захворювання у хворих ФЗ протягом 6-місячного

спостереження, показало, що у основної групи рецидивів захворювання

відмічено не було. Слід відмітити, що діти основної груп після виписки із

стаціонару продовжували отримувати рекомендований комплекс продуктів

функціонального харчування протягом 3 місяців.

В групі порівняння у 17 (34,0 %) дітей відмічалися рецидиви ФЗ, що вимагало

повторення курсів лікування.

257

9.3. Ефективність комплексу аліментарно-медикаментозного лікування

дітей з функціональною діареєю

З метою оцінки ефективності застосування удосконаленого комплексу

лікування у хворих із функціональною діареєю були проведені дослідження у

64 дітей у віці від 6 місяців до 2 років. Хлопчиків серед обстежених було 34

(53,1 %), дівчаток - 30 (46,9 %).

Всі діти лікувалися за схемою, що відповідає загальноприйнятим

рекомендаціям. Базисна терапія включала комплекс медикаментозних та не

медикаментозних методів лікування.

Дієтичне харчування призначалося дітям з моменту госпіталізації у відділення.

Враховуючи те, що більшість хворих були на штучному вигодовуванні, дітям

на першому році життя значна увага приділялась вигодовуванню з

використанням адаптованих молочних сумішей та забезпеченню повноцінного

прикорму.

З медикаментозних методів лікування для зняття нападу кишкових кольок

використовувалися препарати симетикону, при метеоризмі ефективним було

використання газовивідної трубки або введення свічки з гліцерином. За

відсутності позитивного ефекту призначалися спазмолітині препарати (ріабал,

но-шпа). Порушення процесів травлення, виявлене нами у обстежених дітей,

потребувало застосування в схемі базисної терапії ферментних препаратів

(креон, дигестин)ї.

Відповідно до поставленої задачі, обстежувані діти з ФД методом рандомізації

були розподілені на дві групи: 1-а група - основна, складалася із 34 дітей, 2-га

група була групою порівняння - 30 дітей.

Діти основної групи з ФД на фоні базисної терапії отримували дієтичну

домішку омега-3 ДЛ ПНЖК (риб’ячий жир), яку дозували таким чином: хворим

віком від 6 до 12 міс призначали по 2,5 мл на добу (починаючи із кількох

крапель) змішуючи з їжею або соком, дітям від 1 до 2 років - по 5 мл на добу,

дітям від 2 до 3 років – 7,5 мл на добу.

258

Додатково діти основної групи отримували препарати, до складу яких входять

продукти функціонального харчування про- та пребіотичної дії. Препарат

лактиале (мультипробіотичний комплекс Lactobacillus casei, Lactobacillus

rhamnosus, Streptococcus thermophylus, Bifidobacterium breve, Lactobacillus

acidophylus, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus bulgaricusта та

фруктоолігосахарид інулін), який призначався по 1 пакетику один раз на добу з

6 місяців до 2 років, після 2 років – по 1 пакетику 2 рази на добу.

В комплексі аліментарно-медикаментозної корекції використовували препарат

L-карнітину з розрахунку 50 мг/кг маси тіла дитини на добу та гепатопротектор

урсофальк з розрахунку 10 мг/кг на добу. Крім того використовували дієтичну

добавку лактази. Препарат лактази призначали із розрахунку 700 ОД лактази

на 100 мл молоточної суміші. При кожному годуванні фермент додавали в

невелику кількість молочної суміші (10–15 мл), залишали на 5–10 хвилин для

ферментації і давали дитині на початку годування.

Ефективність застосування удосконаленої терапії оцінювали на основі

динаміки покращення характеру випорожнень та зникнення основних клінічних

симптомів захворювання, в балах, даних імунологічних, біохімічних і

бактеріологічних досліджень у дітей, хворих на функціональну діарею.

Симптоми Фд у дітей оцінювали в балах:

0- відсутність ознаки;

1- слабка виразність ознаки;

2- помірна виразність ознаки;

З-значна виразність ознаки.

В динаміці оцінювались наступні клінічні симптоми захворювання:

характер випорожнень, диспептичні порушення (метеоризм, зригування,

кишкові кольки). Відмінним вважали результат при повній нормалізації частоти

та характеру випорожнень, зникненні диспепсичного синдромів, нормалізації

показників ліпідного профілю, цитокінового статусу та цитопротекції слизової

кишечника

259

Через 2 тижні лікування покращення стільця відмічено у дітей обох груп. Більш

виражені зміни показника покращення випорожнень реєструвались через 4

тижні: в основній групі нормалізація відзначена у 76,5% дітей та у 46,7%, що

отримували загальноприйняту терапію (табл. 9.18) (р<0,05) .

Таблиця 9.18 - Динаміка змін частоти випорожнень у дітей із функціональною

діареєю, бали.

Частота

випорожнень

Кількість пацієнтів

До лікування Через 2 тижні Через 30 днів

I II I II I II

0 балів

(меншу 3 разів на

добу)

- - 8 - 26 14

1 бал (4-5 разів

на добу) 11 8 20 24 8 10

2 бали (6-9 разів

на добу) 12 13 6 10 - 6

3 бали (більше 9

разів на добу) 11 9 - - - -

Середній бал 2,00

±0,19

2,03

±0,19

0,94

±0,11*

1,29

±0,12*

0,23

±0,02*

0,73

±0,05**

Примітки:

1. * - різниця достовірна у порівнянні з началом спостереження (р<0,05)

2. ** - різниця достовірна між основною та групою порівняння та началом

спостереження (р<0,05).

При проведенні статистичного аналізу величина відносного ризику (RR) у

порівняльних групах дорівнювала 1,83 при довірчих інтервалах (СI) 1,01 – 2,64

260

при рівні значимості достовірності розходження р=0,028 (χ2) або р<0,05 за

критерієм χ2. Це свідчить про те, що проведення удосконаленої терапії при ФЗ

має вірогідно кращі показники нормалізації кишкових випорожнень у

порівнянні з групою дітей, які були на загальноприйнятій терапії.

Зникнення диспептичного синдрому (табл. 9.19) реєструвалось суттєво лише

через 2 тижні лікування і темп його зниження був вищим в основній групі:

після 2 тижнів лікування середній бал диспептичного синдрому знизився з 1,08

до 0,76 у дітей основної групи, а в групі порівняння – з 1,12 до 1,0. Більш

виражені зміни диспептичного синдрому зареєстровано на при кінці лікування,

відмінний ефект відмічено у 86,7% хворих основної групи, в групі порівняння –

35,0 %, (RR 2,05 CI 95 1,11 3,01, р=0,001).

Таблиця 9.19 - Динаміка змін диспепсичного синдрому у дітей із

функціональною діареєю, бали.

Диспептичний

синдром

Кількість пацієнтів

До лікування Через 2 тижні Через 30 днів

I II I II I II

0 балів 8 6 13 4 29 11

1 бал 15 15 16 24 7 13

2 бали 11 9 5 6 - 6

3 бали - - - - - -

Середній бал

1,08

±0,13

1,12

±0,12

(0,76

±0,71)*

(1,0

±0,15)*

(0,21

±0,02)*

(0,83

±0,06)**

Примітки:

1. * - різниця достовірна у порівнянні з началом спостереження (р<0,05)

2. ** - різниця достовірна між основною та групою порівняння та началом

спостереження (р<0,05).

261

В таблиці 9.20 представлені дані показників структурних компонентів

муцинових глікопротеїнів в копрофільтратах у хворих дітей в динаміці

лікування.

Таблиця 9.20 - Концентрація структурних компонентів муцинових

глікопротеїнів в копрофільтратах у дітей основної групи та групи порівняння,

хворих на ФД в динаміці лікування, мкМоль/мг білка.

Критерії змін

слизової

кишечника

Кількість пацієнтів

Начало

спостереження Через 30 днів

Контроль

I II I II

Вільна сіалова

кислота

5,9

±0,6

5,8

±0,7

(5,2

±0,4)*

(6,1

±0,5)**

5,3

±0,2

Білковозв’язана

сіалова кислота

3,5

±0,4

(3,7

±0,3)

3,6

±0,5

3,9

±0,2

3,7

±0,3

Глікозв’язана

сіалова кислота

(2,5

±0,3)

2,6

±0,3

(2,0

±0,3)*

(2,9

±0,3)**

1,9

±0,1

Загальна фукоза 2,1

+0,2

2,3

+0,3

1,9

±0,2

2,0

±0,3

1,8

±0,2

Вільна фукоза 1,1

±0,3

(1,2

±0,2)

0,7

±0,2

0,8

±0,2

0,9

±0,1

Сульфоглікоїди 1,12

±0,19

1,09

±0,19

(1,5

±0,1)*

(1,2

±0,5)**

1,6

±0,2

Примітки:

1. * - різниця достовірна у порівнянні з началом спостереження (р<0,05).

2. ** - різниця достовірна між основною та групою порівняння та началом

спостереження (р<0,05)

262

Дослідження показали, що при ФД не відбувається виражених змін стану

муцинових глікопротеїнів, аналіз порушень яких проводився шляхом вивчення

їх структурних компонентів. Для ФД не характерні значні підвищення

концентрації вільної сіалової кислоти та її зв’язаних форм, зокрема, рівень

білковозв’язаної форми сіалової кислоти статистично не відрізнявся від

показників в групі здорових дітей (р>0,05). Такі структурні компоненти, як

рівень загальної та вільної фукози хоча і мали тенденцію до підвищення, але їх

вміст статистично вірогідно не відрізнявся рівня у здорових дітей (р>0,05). Це

свідчить про помірні структурні порушення в слизовій кишечника, що не

сприяє руйнуванню компонентів локальної імунної системи та дисбалансу її

функціонування.

Відносно сульфоглікоїдів, їх рівень був зниженим у дітей з ФД, а динаміці

спостерігалося підвищення тільки у дітей основної групи. Враховуючи те, що

сульфокомпоненти в структурі муцинів відіграють основну роль в їх

укріпленні, це свідчить про потенційну схильність до руйнування при

виникненні несприятливих умов, як в організмі в цілому, так і в

внутрішньокишковому середовищі, що може сприяти резидивуванню

захворювання. Використанням лікувального комплексу в терапії ФД сприяло

відновленню та стабілізації структури муцинів в слизовій кишечника у дітей

основної групи на відміну від стану глікопротеїнів у дітей на загальноприйнятій

терапії (р<0,05).

Дослідження жирнокислотного обміну у хворих дітей з функціональною

діареєю до лікування показали тенденцію до дисбалансу НЖК та НеЖК, але

показники цих фракцій жирних кислот вірогідно не відрізнялися від групи

контролю (р>0,05). Аналіз ПНЖК виявив відхилення від нормальних

показників вмісту представників омега-6 ПЖНК. Так, відзначалося підвищення

концентрації лінолевої кислоти на 23,6 % та арахідонової кислоти майже в 2

рази (р<0,05). В той же час спостерігалося зниження концентрації ЕПК та ДГК

в сироватці крові з тенденцією до підвищення α-ЛК (омега-3 ПНЖК). Такі

зміни в складі ПНЖК свідчать про порушення їх обміну, при якому

263

зберігається перевага в продукції омега-6 ДЛ ПНЖК, що обґрунтовує

необхідність корекції цих порушень за рахунок призначення риб’ячого жиру,

якій містить ЕПК та ДГК.

Дані дослідження впливу адіментарно-медікаментозної корекції на динаміку

обміну окремих омега-6 ПНЖК представлені на рис. 9.14, 9.15.

Рисунок 9.14 Динаміка вмісту лінолевої кислоти в динаміці лікування у дітей

основної групи та груп порівняння при функціональній діареї, %.

Рисунок 9.15. Динаміка вмісту арахідонової кислоти в динаміці лікування у

дітей основної групи та груп порівняння при функціональній діареї, %.

264

Проведення терапевтичних заходів сприяло нормалізації показників ПНЖК в

обох групах, при цьому спостерігалося значне зниження арахідонової кислоти

та підвищення представників сімейства омега-3 ДЛ ПНЖК у дітей основної

групи (р<0,05). Такі позитивні зміни відображають як нормалізацію

структурних зрушень в мембранах інтестінальних епітеліоцитів, так і

покращення збалансованості відповіді імунної системи як локальному рівні, так

і організму дитини в цілому.

Дослідження докозагексаєнової кислоти в динаміці лікування у дітей, хворих на

ФД представлені на рис. 9.16.

Рисунок 9.16. Динаміка вмісту декозапентаєнової кислоти в динаміці лікування

у дітей основної групи та груп порівняння при ФД, %.

Результати дослідження докозагексаєної кислоти в динаміці лікування у дітей з

функціональною діареєю показали значне підвищення цієї кислоти в сироватці

крові у дітей основної групи, концентрація якої перевищувала показники

здорових дітей (р<0,05). У дітей групи порівняння спостерігалася тенденція до

підвищення вмісту цієї жирної кислоти. Така ж картина відмічалася у

відношенні до динаміки змін вмісту ЕПК, яка є проміжною формою в системі

синтетичних перетворень сімейства омега-3 ДЛ ПНЖК до більш високо

поліненасичених жирних кислот, зокрема, докозагексаєнової кислоти.

265

Нормалізація обміну жирних кислот при різних захворюваннях, в тому числі і

при захворюваннях ШКТ, відображається на показниках імунної системи.

У дітей з ФД експресія TNF-a (рис. 9.17) в динаміці лікування зменшувалася в

обох групах. В основній групі концентрація цього цитокіну була вірогідно

нижчою за показники у здорових дітей (р<0,05). У дітей групи порівняння

рівень вміст TNF-a вірогідно не відрізнявся від показників дітей групи

контролю (р>0,05).

Рисунок 9.17 Експресія TNF-α в сироватці крові у дітей з ФД в динаміці

лікування.

Дослідження інтестінальних трефоїлових факторів у дітей з ФД показало, що на

початку спостереження концентрація їх була вищою, ніж в групі здорових

дітей. Враховуючи важливу роль ITF в укріпленні зв’язків муцинових

глікопротеїнів преепітелального слизового бар’єру та впливу на реституцію

епітеліоцитів, особливо в умовах патологічних змін, підвищення їх рівня

відображає включення компенсаторних механізмів, направлених на

відновлення захисного бар’єру та підвищення захисту слизової кишечника.

266

Рисунок 9.18 Вміст інтестінального трефоїлового фактору у дітей з ФД в

динаміці лікування.

В динаміці лікування відбувалося зниження рівня ITF в обох групах, але повної

нормалізації експресії ITF не відбувалося (р<0,05). Підвищений рівень ITF

свідчить про напруженість процесу відновлення муцинів в слизовій кишечника

(рис. 9.18).

Таблиця 9.21 - Концентрація представників індигенної мікробної флори у

дітей з ФД в динаміці лікування, Lg KУО/г.

Вид

мікроорганізму

Значення показнику

Начало

спостереження Через 30 днів

I II I II Контроль

Bifidobacterium 6,8±0,6 6,7±0,4 (9,9±0,9)* (8,7±0,4)** 9,1±0,7

Lactobacterium 7,2±0,6 7,4±0,7 (10,4±0,7)* (8,7±0,5)** 8,4±0,8

E. coli 8,0±0,7 8,1 ±0,7 (8,9±0,6)* (8,4±0,4)** 8,2 ±0,4

Примітки:

1. * - різниця достовірна у порівнянні з началом спостереження (р<0,05)

2. ** - різниця достовірна між основною та групою порівняння та началом

спостереження (р<0,05)

267

Стан мікробіоценозу в динаміці лікування у дітей з ФД оцінювали по

концентрації основних представників бактеріальної мікрофлори, до яких

відносяться Bifidobacterium, Lactobacterium та E. Coli (табл. 9.21). На при кінці

лікування спостерігалася позитивна динаміка зміни цієї мікрофлори, яка

розцінювалася нами як показник ефективності терапії.

Спостерігалося підвищення індигенної мікрофлори до нормальних показників у

дітей основної групи, при цьому концентрація лактобактерій перевищувала

показник у здорових дітей (р<0,05). У дітей групи порівняння не

спостерігалася нормалізація біфідобактерій (р<0,05).

Типовими проявами дисбактеріозу кишечника у дітей з функціональною

діареєю було збільшення кількості клебсієли та кишкової палички з гемолізом.

Таблиця 9.22 - Частота висівання умовно-патогенних бактерій при ФД в

динаміці лікування, абс (%).

Показники

Основна група

(n=34)

Група порівняння

(n=30)

До

лікування

Після

лікування

До

лікування

Після

лікування

St. aureus 12 (35,3) 5 (14,7)* 10 (33,3) 8 (26,7)

St. epidermidis 6 (17,6) - 6 (20,0) -

St. еpid.(гем.) 18 (52,9) - 16 (53,3) 6 (20,0)*

E. coli (гем) 27 (79,4) 9 (26,5)* 25 (83,3) 12 (40,0)

Citrobacter 9 (26,5) - 9 (30,0) -

Klebsiella 29 (85,3) 7 (20,6)* 25 (83,3) 13 (43,3)

Proteus 16 (47,1) 4 (11,7)* 12 (40,0) 27 (16,7)*

Candida albicans 15 (44,1) - 12 (40,0) 9 (30,0)

Примітка: * - вірогідність показників до та після лікування (р<0,05).

268

Як видно з даних табл. 9.22 на фоні проведення лікувальних заходів відмічено

зменшення кількості хворих, які мали умовно-патогенні бактерії. Значних змін

зазнали діти основної групи, які знаходились на лікуванні з використанням

комплекс продуктів функціонального харчування (р<0,05).

Для перебігу ФД характерна відсутність тяжких порушень балансу мікробного

пейзажу. В таблиці 9.23 представлені дані аналізу ступенів дисбактеріозу у

хворих дітей з ФД.

Таблиця 9.23 – Динаміка змін ступеню дисбактеріозу у дітей з ФД в динаміці

лікування, абс. (%).

Ступінь

дисбактеріозу

кишечника

Основна група

(n=34)

Група порівняння

(n=30)

До

лікування

Після

лікування

До

лікування

Після

лікування

I 5 (14,7) 23 (67,6) 5 (16,7) 9 (30,0)

II 23 (67,6) 11 (32,4) 18 (60,0) 16 (53,3)

III 6 (20,6) - 7 (23,3) 5 (16,7)

IV - - - -

Слід відмітити, що на початку спостереження перебіг ФД характеризувався

високим відсотком дітей з II-III ступенями дисбактеріозу, у 88,2 % дітей

основної групи та у 83,3 % дітей групи порівняння. Після проведення терапії в

групі дітей, які споживали продукти функціонального харчування, цей відсоток

знизився до 32,4 %, в той час як у дітей групи порівняння залишався високий

відсоток дітей з II-III степенем дисбактеріозу (58,0 %).

Вірогідність відмінностей між основною та групою порівняння

підтверджується даними проведеного статистичного аналізу, так величина

відносних ризиків між досліджуваними групами була (RR 2,25 CI 95 1,03 –

3,59), р=0,001 згідно критерію χ2.

269

Враховуючи динаміку основних клінічних симптомів у всіх обстежених дітей,

яка була позитивною в обох групах, а також результати вивчення

імунологічних, біохімічних показників та стан мікробіоценозу кишечника у

дітей в динаміці лікування, його ефективність оцінена як відмінна здебільшого

у дітей основної групи порівняно з групою порівняння (79,4 та 46,7 %).

Залишалися задовільними результати в групі порівняння у 20,0 % хворих дітей

(табл.9.24).

Таблиця 9.24 Ефективність удосконаленої та загальноприйнятої терапії у дітей

з ФД.

Ефективність

лікування

Основні група (n=34) Група порівняння (n=30)

Абс.ч. % Абс.ч. %

Відмінна 27 79,4 14 46,7

Добра 7 20,6 11 36,7

Задовільна - - 6 20,0

Вірогідність відмінностей результатів ефективності лікування між основною

групою та групою порівняння підтверджується даними проведеного

статистичного аналізу, так величина відносних ризиків між досліджуваними

групами була (RR 1,75 CI 95 1,01–2,5) р=0,01 згідно критерію χ2.

Незважаючи на здобуті позитивні результати 20,6 % дітей основної групи та

56,7 % дітей групи порівняння на при кінці лікування не досягали відмінних

результатів.

Вивчення катамнезу захворювання у хворих ФД протягом 6-місячного

спостереження, показало, що у основної групи рецидивів захворювання

відмічено не було. Слід відмітити, що діти основної груп після виписки із

стаціонару продовжували отримувати рекомендований комплекс продуктів

функціонального харчування протягом 3 місяців. В групі порівняння у 7 (23,3

%) дітей відмічалися рецидиви ФД, що вимагало повторення курсів лікування.

270

Узагальнюючи результати даних, викладених у цьому розділі, можна перед

усім констатувати більш швидкі темпи усунення основних проявів

захворювання як у дітей з ХННК, так і з функціональними порушеннями

кишечника, у яких використовувалася аліментрано-медикаментозна корекція

терапії з використанням препаратів та продуктів функціонального харчування.

Збільшення кількості відмінних та тенденція до зменшення кількості

задовільних результатів лікування, значні позитивні зміни порушень ліпідного

обміну, імунних реакцій, стану преепітеліального слизового бар’єру

кишечника, а також динаміка відносно нормалізації балансу мікробної флори

кишечника у дітей основної групи свідчить про позитивний вплив

мікронутрієнтів функціонального харчування на перебіг та процеси видужання

дітей з ХННК, ФД та ФЗ, а також значно знижує ризик виникнення рецидивів

захворювань. Можна констатувати, що дія цього медикаментозного комплексу

здійснюється як на рівні клітин і клітинних структур, так і на рівні організму

дитини в цілому, а головною відзнакою ефективності цих продуктів є те, що

вони впливають на основні ланки патогенезу захворювань, вивчення яких

проводилося в цій роботі.

271

РОЗДІЛ 10

АНАЛІЗ ТА УЗАГАЛЬНЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДОСЛІДЖЕННЯ

Проблема профілактики, діагностики та ефективного лікування патології

кишечника на сьогодні має велику медико-соціальну значимість. Це пов’язано з

тим, що останніми роками значно зросла захворюваність шлунково-кишкового

тракту, особливо серед дітей перших років життя [3].

Поширеність гастроентерологічних захворювань становить 140–150 ‰ без

тенденції до зменшення. Серед гастроентерологічних захворювань до 95 %

займає функціональна патологія, в структурі якої значне місце посідають

функціональні захворювання кишечника (ФЗК). Все частіше спостерігається

формування хронічної патології кишечника в перші роки життя [1, 24].

Серед ФЗК у дітей раннього віку найбільш поширені функціональний закреп та

функціональна діарея. Частота цих порушень коливається від 10–25 % до 70 %

за даними різних авторів [150, 276, 305]. Причини ФЗК у дітей раннього віку

чисельні, але відповідно сучасним уявленням просліджується взаємозв’язок

між відносно функціональною незрілістю кишечника, вісцеро-вегетативними

розладами, станом мікрофлори та становленням захисного слизового бар’єру

[276]. Все більше наукових даних свідчать про роль ФЗК в ранньому віці як

факторів ризику в формуванні органічної патології ШКТ в подальші вікові

періоди [16, 239]. Наукові розробки в цій галузі дозволять не тільки з’ясувати

особливості патогенетичних механізмів ФЗК, а і удосконалити підходи до їх

профілактики та лікування.

Виділена в останні роки як нозологічна одиниця хронічний неспецифічний

невиразковий коліт (ХННК), незважаючи на питання щодо діагностики та

клінічного перебігу, особливо у дітей раннього віку, складає близько 10 % всієї

хронічної патології органів травлення, значно перевищуючи інші хронічні

запальні захворювання [14, 16]. Незважаючи на досягнення значного прогресу у

розумінні патофізіологічних механізмів, запальні захворювання кишечника,

потребують подальшого поглибленого вивчення. Порушення імунних реакцій,

272

цитопротекторних властивостей слизової кишечника, дисбаланс мікробної

флори внутрішньокишкового середовища [263, 344] на тлі генетичної

схильності розглядаються як основні механізми патогенезу запальних

захворювань кишечника, але взаємозв’язок цих порушень та особливості їх у

дітей в ранньому віці вивчені недостатньо.

В ранньому віці спостерігається недостатня діагностика цієї патології, пов'язана

з особливостями клінічного перебігу, при цьому частіше встановлюються такі

діагнози, як функціональні порушення ШКТ, дисбактеріоз кишечнику.

Характерним є повільний розвиток кишкової патології, що відображає

особливості імунних реакцій та метаболізму у дітей раннього віку, але початок

запального процесу в слизовій кишечника в ранньому дитинстві може бути

провісником значно серйозних ускладнень в більш старших вікових групах.

У сучасний період погіршення екологічної ситуації навколишнього

середовища, проблеми порушення харчування, яке супроводжується дефіцитом

необхідних мікронутрієнітів, та їх наслідки для дитячого організму набувають

все більшої актуальності [339]. Важливим напрямком попередження

формування захворювань є аналіз факторів ризику, прогнозування розвитку

захворювань та розробка заходів по зниженню впливу цих факторів на дитячий

організм.

Не дивлячись на велику кількість робіт, присвячених функціональним та

запальним захворюванням кишечника у дорослих, у дітей раннього віку ці

захворювання залишаються недостатньо вивченими. Це стосується як сучасних

клінічних особливостей їх перебігу та патогенетичних механізмів, так і

оптимізації критеріїв своєчасної діагностики та удосконалення лікувально-

профілактичних заходів.

Для підвищення ефективності профілактики та лікування як ФЗК, так і

запальних захворювань кишечника у дітей раннього віку подальші дослідження

мають базуватися на принципах безпеки, а лікувально-профілактичні заходи

мають впливати на основні патогенетичні механізми формування кишкової

патології.

273

В цьому напрямку, використання продуктів функціонального харчування,

зокрема, синбіотичної комбінації про- та пребіотиків, омега-3 довголанцюгових

поліненасичених жирних кислот (ДЛ ПНЖК), препаратів, дія яких направлена

на покращення енергетичного та обміну жирних кислот в організмі дитини,

поряд із лікувальним харчуванням, дозволить підвищити ефективність

профілактики та терапії функціональних та хронічних запальних захворювань,

зменшити частоту їх рецидивів у дітей раннього віку та формування цієї

патології у дітей більш старших вікових груп.

До найбільш важливих для функціонування ШКТ відносяться нутрієнти з

пробіотичними властивостями, біфідогенні або пребіотичні компоненти їжі,

довголанцюгові поліненасичені жирні, особливо сімейства омега-3 жирних

кислот, харчові компоненти, які впливають на стан енергетичного обміну

клітин (про-, пребіотики, омега-3 ДЛ ПНЖК та L-карнітин). Така комбінація

значно підвищує ефективність як профілактичних, так і лікувальних заходів

при захворюваннях кишечнику, особливо у дітей раннього віку [149, 333].

Метою роботи було підвищення ефективності діагностики, профілактики та

лікування функціональних і запальних захворювань кишечника у дітей

раннього віку шляхом розробки системи заходів їх прогнозування, аліментарної

та медикаментозної корекції на підставі вивчення клініко-параклінічних

особливостей перебігу, харчування, імунологічної реактивності організму,

обміну жирних кислот та цитопротективних властивостей кишечника.

Для вирішення поставленої мети були проведені дослідження, які включали:

вивчення клініко-параклінічних особливостей перебігу функціональних та

запальних захворювань кишечника (функціональний закреп, функціональна

діарея та хронічний неспецифічний невиразковий коліт) у дітей раннього віку;

аналіз характеру харчування хворих дітей та їх матерів під час вагітності і в

період грудного вигодовування; аналіз факторів ризику та розробку

математичної моделі прогнозування ризику розвитку функціональних і

запальних захворювань кишечника; дослідження особливостей

жирнокислотного складу та імунологічної реактивності за даними цитокінового

274

профілю (інтерлейкіни, інтестінальний трефоїловий фактор) сироватки крові,

вивчення цитопротективного потенціалу кишечника за біохімічними

показниками копрофільтратів (компоненти муцинових глікопротеїнів слизової

кишечника) та показників місцевого гуморального імунітету (SIgA);

визначення кореляційнійних зв’язків між порушеннями обміну жирних кислот,

змінами імунологічної реактивності і цитопротективного потенціалу

кишечника; розробку критеріїв диференціальної діагностики функціональних

та запальних захворюваннях кишечника у дітей раннього віку; обґрунтування

та розробку алгоритму основних принципів профілактичних заходів та

комплексу аліментарно-медикаментозної корекції лікування ХННК, ФЗ та ФД з

використанням продуктів функціонального харчування, лікарських засобів та

дієтотерапії; вивчення ефективності розробленого комплексу аліментарно-

медикаментозної корекції лікування функціональних та запальних захворювань

кишечника; запровадження в практику охорони здоров’я системи лікувально-

профілактичних заходів, спрямовану на зниження частоти захворювань

кишечника у дітей раннього віку, підвищення ефективності їх лікування та

реабілітації.

Для виконання поставлених задач обстежено 374 дітей віком від 6 місяців до

трьох років життя, з них 146 дітей з хронічним неспецифічним невиразковим

колітом, 134 дітей з функціональним закрепом, 64 дітей з функціональною

діареєю, які знаходились під спостереженням в республіканській поліклініці та

у відділенні проблем харчування та соматичних захворювань дітей раннього

віку ДУ «Інститут педіатрії акушерства і гінекології НАМН України».

Контрольну групу склали 30 практично здорових дітей того ж віку.

Проводився аналіз ретроспективних даних з використанням анкетно-

опитувального методу, власні спостереження за станом здоров’я дітей

амбулаторно та протягом періоду госпіталізації.

Крім того, були проведені ретроспективні дослідження в дитячій поліклініці

№1 Святошинського району міста Києва шляхом опитування 300 матерів, діти

яких у 2008-2009 рр. досягли віку одного року життя. Анкета для опитування

275

матерів включала дані щодо акушерського анамнезу, харчування матерів в

період вагітності, дані про характер вигодовування дитини, починаючи з

народження до досягнення віку 1-го року та показники фізичного розвитку

дітей, їх захворюваність та відхилення від нормального розвитку протягом

першого року життя.

Встановлено, що в загальній кількості дітей захворювання кишечника

практично з однаковою частотою зустрічаються в хлопчиків та дівчаток (48,8 та

51,2 % відповідно). Але запальні захворювання кишечника частіше

діагностувалися у дівчаток (24,7 % проти 17,7%), в той час як функціональні

захворювання, зокрема функціональні закрепи – у хлопчиків (22,1 % проти

16,8 %).

Особливістю розвитку хронічного неспецифічного невиразкового коліту у

більшості дітей (75,5 %) був поступовий характер без вираженої клінічної

симптоматики на ранніх етапах захворювання. Гострий початок захворювання

спостерігався у 24,5 %, причинами якого частіше була вірусна інфекція.

Переважна кількість хворих на ХННК (78,0 %) мали середньотяжкий та важкий

перебіг захворювання.

Основними клінічними проявами ХННК були інтоксикаційний, больовий

абдомінальний та диспепсичний синдроми. Кишкові випорожнення у більшості

дітей (59,6 %) мали нестійкий характер з наявністю патологічних домішок

(слиз, прожилки крові, неперетравлена їжа, стеато- та амілорея). Затримка

випорожнень була у 24,7 % дітей, а діарейний синдром – у 8,2 % дітей. У

третини хворих на ХННК спостерігався гепатолієнальний синдром, а також

функціональні зміни з боку інших систем організму (11,3 %). У дітей з ХННК

також спостерігались супутні захворювання: хронічні розлади харчування у

63,7 % дітей, рахіт у 57,3 %, анемія у 47,3 %, алергічні захворювання у 31,5 %,

частими були функціональні розлади жовчного міхура (62,3 %).

При ХННК спостерігалося помірне збільшення розмірів живота за рахунок

метеоризму, частіше у дітей з середньотяжким та тяжким перебігом

захворювання. При пальпації органів черевної порожнини визначалась

276

болючість переважно в області товстого кишечника (проекція сигмовидної

кишки) у 58,2 % дітей.

Аналіз показників периферійної крові у хворих на ХННК характеризувався

анемією (47,3 %), лейкоцитозом (76,7 %) та змінами формули крові, що

відображало перебіг хронічного запального процесу та характеризувало

тяжкість перебігу захворювання. Особливістю копрологічних показників у

дітей з ХННК була наявність патологічних включень з великим вмістом слизу,

лейкоцитів, кишкового епітелію, еритроцитів, поряд із підвищенням вмісту

жирних кислот, нейтрального жиру, м’язових та йодофільних волокон.

Виконані ректороманоскопічні обстеження виявили зміни слизової кишечника,

характерні для запального процесу, що було підтвердженням хронічного

перебігу захворювання у дітей, які знаходились під спостереженням.

У більшості дітей (90,4 %) характерною ендоскопічною ознакою була наявність

катарального проктосигмоїдиту з рівномірною гіперемію та набряком слизової

оболонки товстої кишки. Катарально-ерозивні зміни слизової кишки

відзначалися у 9,6 % дітей, на тлі катаральних змін виявлялися окремі ерозивні

дефекти в поєднанні з дрібними ділянками геморагій на слизовій. Виявлені

зміни в слизовій кишечника були головним критерієм для їх виділення в групу

хворих ХННК

При морфологічному дослідженні у більшості дітей спостерігалося зменшення

кількості келихоподібних (Goblet cells) клітин, у власній пластинці наявність

лімфоцитарно-плазмоцитарної інфільтрації переважно дифузного характеру.

Активність запального процесу визначалася по наявності сегментоядерних

лейкоцитів у запальному інфільтраті власної пластинки слизової оболонки, а

також в епітеліальному прошарку, що вистилає поверхню слизової оболонки та

формує кишкові крипти.

Діагностика функціональних порушень кишечника базувалася на вивченні

анамнезу, даних фізичного огляду та лабораторно-інструментальних

дослідженнях.

277

Відповідно до Римських критеріїв (2006) функціональний закреп

встановлювався за наявності, як мінімум, двох ознак, які спостерігалися

протягом 2 місяців:

1. Наявність двох або менше дефекацій за тиждень.

2. Принаймні один епізод на тиждень нетримання калу

3. Регулярні епізоди затримки дефекації

4. Наявність великої кількості калових мас у прямій кишці.

5. Наявність больового синдрому в товстому кишечнику

6. Випорожнення великими за діаметром каловими масами, які можуть

заважати акту дефекації.

Відповідно до Римських критеріїв (2006), діагностичними критеріями

функціональної діареї є:

1. Щоденна безболісна дефекація з розрідженим або кашоподібним стільцем,

який повторюється більше трьох разів на добу, більше чотирьох тижнів.

2. Маніфестація симптомів у віці від 6 місяців до 3 років життя.

3. Дефекація упродовж дня, коли дитина не спить.

4. Нормальний психо-фізичний розвиток дитини за умови достатньої

калорійності раціону харчування.

У 149 (75,3 %) дітей маніфестація функціональних захворювань кишечника

спостерігалася в інтервалі від 3 місяців до 1 року життя. При вивченні анамнезу

у 33,8 % початок ФЗК співпадав з ГРВІ, у 23,7 % – з вживанням матерями-

годувальницями різних продуктів харчування. У 24,7 % дітей розвиток ФЗК

спостерігався з перших днів життя

Розвитку ФЗК в значній мірі сприяли порушення характеру вигодовування.

Прояви ФЗ у 48,5 % дітей та ФД у 28,1 % дітей були безпосередньо зв’язані із

зміною характеру вигодовування на першому році життя. Після 1 року підйом

рівня ФЗК спостерігався на тлі змін раціонів харчування, з використанням

«дорослої» їжі, що не відповідає фізіологічним можливостям організму дитини

засвоювати харчові нутрієнти у цьому віці.

278

Провідними скаргами дітей з ФЗ була затримка випорожнень хворих, що

супроводжувалося тривалим натужуванням у 81,6 % дітей та болісною

дефекацією у 60,5 % пацієнтів. Відповідно до Брістольської шкали у

обстежених нами дітей характеристика калу коливалась від 2 до 5 типу.

Переважна більшість закрепів виникали поступово. Основним проявами

захворювання були абдомінальний больовий, інтоксикаційний та диспепсичний

синдроми.

Характерною особливістю перебігу ФД було сполучення з кишковими

кольками, які спостерігалися з перших місяців життя. У дітей з ФД стілець був

частий, погано сформований (76,7 %), невеликими порціями (53,1 %). Наявність

слизу свідчила про підвищену секрецію муцинових глікопротеїнів. У дітей з

ФЗК також спостерігалася супутня патологія: рахіт у 12,6 % дітей, анемія у 25,7

%, алергічні захворювання у 35,9 %, найбільш частими були функціональні

розлади жовчного міхура (66,2 %). Порушення з боку гепатобіліарної системи,

які спостерігалися при ФЗК, свідчать про тісний зв’язок цих порушень при

захворюваннях кишечника.

Лабораторні дослідження не виявили порушень показників біохімічного аналізу

та формули периферійної крові при ФД. При копрологічних дослідженнях у

значної кількості дітей спостерігалися синдром порушень перетравлення та

синдром дисбіотичних змін. Виражених змін, які характерні для

копрологічного синдрому запалення у дітей з ФЗК, не спостерігалося.

Відомо, основі патогенезу багатьох захворювань лежать дисбіотичні

порушення мікрофлори різних біотопів організму. У дітей раннього віку ризик

виникнення дисбіотичних порушень значно вищий, ніж у дорослих, що

пов’язано з їх віковими особливостями, а враховуючи те, що мікробна

екологічна система функціонує в нерозривному зв’язку з іншими органами і

системами організму, мікроекологічні порушення в більшості випадків можуть

бути пусковим механізмом широкого спектру захворювань інфекційного. Тому

ми проаналізували склад мікробної флори у дітей раннього віку при

279

функціональному закрепі, діареї та хронічному неспецифічному не

виразковому коліті.

Виявлені нами порушення біоценозу кишечника зустрічались у всіх хворих із

ФЗК. Дисбіоз І ст. був виявлений у 34,8 % дітей з ФЗК не залежно від виду

порушення моторики кишечника, дисбіоз II ст. – у 46,5 % дітей, дисбіоз III ст. –

у 16,6 %. Дисбіоз IV ст. у обстежених дітей не виявлявся. У більшості дітей з

ФЗК дисбіотичні порушення були обумовлені стафілококами, що мали

патогенні властивості (золотистим – 58,0 %, епідермальним з гемолізом – 29,2

%).

Відмічено також підвищення частоти висівання ентеробактерій: кишкова

паличка гемолітична – 28,8 %, кишкова паличка із зміненими ферментними

властивостями – 26 %, клебсієла – 34,8 %, протей – 27,6 %, ентеробактер – 26,4

%, цитробактер – у 23,3 % . Значною була частота контамінації грибами роду

Кандіда – 39,2 %.

Кількісна оцінка інтестінальних бактерій показала, що у більшості обстежених

дітей (84,0 %) спостерігалося зниження вмісту індігенної мікрофлори. Так,

кількість біфідобактерій при ФД і ФЗ була [lg(6,8+0,4)КУО/г] та

[lg(6,1+0,5)КУО/г], лактобактерій [lg(7,2+0,4)КУО/г] та [lg(6,2+0,5)КУО/г],

відповідно. Також відмічалося зменшення вмісту кишкової палички.

Типовими проявами дисбіозу кишечника у дітей з функціональним закрепом

було збільшення кількості потенційно-патогенних бактерій: протею,

цитробактеру, сімейства бактерій стафілококу. У дітей з ФД характерним було

збільшення кількості клебсієли та кишкової палички з гемолізом.

Відмічена залежність ступеня дисбіозу від тривалості перебігу захворювання.

Дисбіоз кишечника III ступеня спостерігався у переважної більшості дітей, які

страждали на функціональні розлади більше 6 місяців.

Таким чином, дисбіоз кишечника є відображенням порушень стану

внутрішньокишкового середовища при ФЗК. Несприятливі умови, які

виникають в умовах дискінезії товстого кишечника, ведуть до порушень

формування нормальної бактеріальної мікрофлори, результатом яких є

280

розвиток дисбалансу кишкової флори. З іншого боку, наявність дисбалансу

мікробної флори, яка значно частіше зустрічається в дитячому віці, може не

тільки підтримувати, але і бути однією з причин розвитку функціональних

порушень в кишечнику. Виражені або тривалі вегетовісцеральні порушення з

боку ШКТ з часом втрачають чисто функціональний характер, а виникаючі при

цьому структурно-морфологічні зміни слизової є основою подальшого розвитку

патології кишечнику, в тому числі і органічної.

У дітей з ХННК виявлені дисбіотичні порушення різного ступеня вираженості,

при цьому спостерігалася залежність ступеня дисбактеріозу від тяжкості

перебігу захворювання. Дисбактеріоз III–IV ступенів виявлено практично у всіх

дітей з тяжким перебігом ХННК, при середньотяжкому перебігу – 87,8 %

хворих.

При ХННК спостерігається активна контамінація кишечнику стафілококами

(золотистий, епідермальний з гемолізом) та різними видами ентеробактерій:

ентеробактер, кишкова паличка зі слабкими ферментивними властивостями,

гемолітична кишкова паличка, клебсієла, протей. Кількісні показники їх висіву

у дітей з середньо тяжким та тяжким перебігом захворювання суттєво

перевищували показники здорових дітей та статистично відрізнялись від дітей з

легким перебігом хронічного коліту (Р<0,05). Обсіменіння кишечнику грибами

роду Кандіда у дітей з ХННК значно перевищувало рівень нормальних

допустимих меж (Р<0,05).

У більшості дітей (86,6 %) встановлена асоціація декількох видів умовоно-

патогенних мікроорганізмів у різних комбінаціях. До складу асоціацій входили

різні види кокової флори (золотистий стафілокок, стафілокок епідермальний із

гемолізом, стафілокок сапрофітний) та представники ентеробактерій (клебсієла,

ентеробактер, протей). Двовидові асоціації були у 26,7 % дітей, трьохвидові та

чотирьохвидові асоціації – у 73,3 % дітей, хворих на ХННК. Обсіменіння

кишечнику грибами роду Кандіда у дітей з ХННК значно перевищувало рівень

нормальних допустимих меж (Р<0,05).

281

Кількісна оцінка мікробної флори кишечнику дозволила встановити значне

зниження абсолютної кількості захисної мікрофлори. Вірогідне пригнічення

біфідобактерій та лактобактерій спостерігалось у всіх дітей. Але більш значні

зміни відбувалися у дітей з середньотяжким та тяжким перебігом ХННК, які

вірогідно відрізнялись від показників у здорових та групи дітей з легким

перебігом захворювання (р<0,05).

Таким чином, у дітей з ХННК визначаються порушення системи

міокробіоценозу, при цьому спостерігаються як зміни кількісного, так і

якісного складу мікрофлори, які в свою чергу відрізняються та залежать від

тяжкості перебігу захворювання. Характерним для змін кишкового

мікробіоценозу при хронічному неспецифічному невиразковому коліті є

зниження представників індигенної мікрофлори з паралельним підвищенням

видового спектру та кількості умовно-патогенних бактерій.

Такі зміни в умовах перебігу хронічного запального процесу в слизовій

кишечника відображають глибокі порушення, які відбуваються в мікрогеномі

хворої дитини. Зниження індигенної мікрофлори, яка є превалюючою в

біотопах у дітей раннього віку, свідчить про значну роль дефіциту цієї

мікрофлори в розвитку захворювань ШКТ. А значна варіабельність кількісного

та якісного складу умовно-патогенних бактерій та їх асоціацій, дає можливість

констатувати про виражені запальні зміни в слизовій кишечника.

Аналіз змін кишкової мікробіоти у дітей, які знаходились під спостереженням,

свідчить про провідну роль кишкової мікробної флори в патогенетичних

механізмах формування та маніфестації як ФЗК, так і ХННК, що співпадає з

даними вітчизняних та світових досягнень в досліджені патології

гастроінтестінального тракту на сучасному етапі, та потребує застосування

відповідних лікувально-профілактичних заходів по корекції та відновленню

стану мікробної флори у хворих дітей [178, 218].

Найбільш частими факторами, які впливають на формування функціональних

та запальних захворювань кишечника у дітей раннього віку, прийнято вважати

негативні фактори перинатального періоду, зміни стану здоров’я матерів,

282

генетично успадковане здоров’я батьків. Але існує багато інших факторів, які

впливають на стан здоров’я дітей починаючи з періоду преконцепції, та

створюють умови для формування патології кишечника.

На основі аналізу анамнестичних даних визначено значну кількість анте- та

інтранатальних факторів ризику з боку матері. Обтяжений акушерський

анамнез мали 47,7 % матерів хворих дітей, у 55,8 % матерів мала місце

екстрагенітальна патологія. Проте, найбільш питому вагу склали різні

ускладнення періоду вагітності – 86,9 %, а також патологічні пологи – 70,9 %.

Ускладнений перебіг вагітності та пологів, які часто супроводжуються

гіпоксичними станами, негативно впливають розвиток плода та народження

дитини, в першу чергу піддається ураженню ЦНС, що веде до порушення

нервової регуляції внутрішніх органів в ранньому віці. Результатом впливу

гіпоксії є також ураження епітеліоцитів, порушення функціонування яких веде

до зниження функцій перетравлення, всмоктування та пригнічення синтезу

муцинів та імунних факторів захисту слизової кишечника.

Серед інших факторів ризику слід відмітити захворюваність органів травлення

у батьків, що визначає успадковану схильність до виникнення захворювань

кишечника у дітей раннього віку. У 49,1 % матерів хворих дітей відмічалися

хронічні (холецистіт, гастродуоденіт, коліт, панкреатит) та функціональні

(функціональний розлад жовчного міхура, СРК, закреп) захворювання.

Найбільш часто в родинах хворих дітей зустрічалися захворювання кишечника

(хронічний ентероколіт, СРК, хронічний закреп) – 59,8 %, хронічний гастрит –

17,1 %, функціональні розлади жовчого міхура – 23,1 %. За лінією батька

захворювання ШКТ зустрічалися рідше – 36,0 %.

Крім захворювань ШКТ, у матерів хворих дітей виявлені інші хронічні

захворювання з довготривалим перебуванням в організмі умовно-патогенних і

патогенних бактерій, а також з персистенцією вірусних інфекцій в період

вагітності (у 62,3 % матерів дітей з ХННК, з ФД – у 21,9 %, з ФЗ – у 26,9 %). Це

свідчить про значні порушення системи імунного захисту з паралельними

змінами мікробіоценозу різних біотопів в організмі жінок, що безперечно має

283

негативні наслідки на розвиток та формування імунологічної толерантності та

порушення нормальної колонізації новонародженої дитини. Такі зміни

негативно впливають на процеси формування локальних механізмів захисту та

клітинні структури, які забезпечують їх функціонування, що може лежати в

основі та бути причиною розвитку патології ШКТ.

В період вагітності акушерська патологія та екстрагенітальні захворювання ще

більше знижують захисні протиінфекційні можливості жінок, а діти, народжені

від хворих жінок з дисбіотичними порушеннями, мають більш високий ризик

формування дисбіотичних зрушень.

Дослідження показали, що у матерів з екстрагенітальною та акушерською

патологією дисбіотичні стани виявляються в 82,5 % випадків, при цьому у

третини дітей, народжених від цих жінок, виявлені різні інфекційно-запальні

захворювання в перші місяці життя, крім того спостерігалися порушення

перебігу ранньої постнатальної адаптації.

Таким чином, обтяжений перинататальний період розвитку має значний вплив

на стан імунного захисту та формування загального мікроекологічного стану

дитини. Відхилення від нормальної колонізації з перших днів після

народження, в перш чергу такого важливого імунного органу, як кишечник, та

формування патологічних мікробних біоценозів у дітей раннього віку може

лежати в основі розвитку захворювань ШКТ. Це узгоджується з гіпотезою

виникнення патології кишечника, де інфекційний фактор є одним із провідних

ланок в патогенезі їх розвитку. У зв’язку з цим, значну увагу слід звернути на

профілактичні заходи, направлені на поліпшення здоров’я жінок, запобігання

формування в них екстрагенітальних та інфекційних захворювань, забезпечення

сприятливих умов для оптимального перебігу вагітності та пологів, що в свою

чергу буде сприяти зниженню ризику розвитку захворювань кишечника у дітей

раннього віку.

Серед провідних факторів ризику в формуванні патології ШКТ велике значення

надається аліментарному фактору, особливо на ранніх етапах розвитку дитини,

та виконанню принципів раціонального вигодовування та харчування. За

284

даними наших спостережень 21,8 % всіх дітей з захворюваннями кишечника

були прикладені в строки пізніше, ніж 30 – 60 хв. після пологів, при цьому

більшість з них через 24 години. Природне вигодовування з дня народження не

отримували 23,3 % хворих дітей.

Отримані результати аналізу тривалості грудного вигодовування показали, що

тільки 54,1 % хворих дітей вигодовувалась грудним молоком до 3 міс., а при

досягненні 1 року - менше 6,3 %. Значна кількість хворих дітей переводилась

на штучне або змішане вигодовування в перші місяці життя, тому у віці 6

місяців тільки 26 (6,6 %) знаходились на переважно грудному вигодовуванні.

При відміні грудного молока і переході на штучне вигодовування дві треті

дітей вигодовувалась адаптованими молочними сумішами, решта отримували в

якості основного блюда коров’яче або козине молоко, кисломолочні суміші,

при цьому обсяг неадаптованих молочних сумішей досягав 600-800 мм на добу.

Незважаючи на те, що більшість дітей (64,8 %) вигодовувались адаптованими

молочним сумішами, були такі варіанти харчування, коли паралельно дитина

отримувала і неадаптовані молочні суміші якості догодовування.

Такі порушення вигодовування дітей на першому році, безумовно, негативно

впливають на процеси імунологічної адаптації дитини, подальше формування

імунної системи та колонізацію внутрішньокишкового середовища.

При аналізі введення прикорму відзначалося ряд відхилень: раннє введення

продуктів прикорму, нерідко з порушеннями послідовності термінів їх

введення. Неадекватне та раннє застосування соків, яке відмічено у четвертої

частини хворих дітей, сприяло розвитку функціональних порушень кишечника,

зокрема, функціональної діареї, що пов’язано із зниженим засвоєнням

вуглеводів з фруктових соків у дітей раннього віку.

Менш вивченою є проблема харчування після одного року. Наші дослідження

показали, що особливістю харчування хворих дітей в цьому віці є активне

споживання коров’ячого молока та його кислих дериватів. Більшість дітей

(92,1%) після одного року життя вигодовувались неадаптованими молочними

285

сумішами з коров’ячого молока, при цьому його добове споживання

перевищувало 500 мл.

Раннє споживання коров’ячого молока, яке не відповідає фізіологічним

потребам дитини може сприяти розвитку різних захворювань, в тому числі і

кишечника. Відсутність олігосахаридів та інших необхідних біологічно

активних речовин не забезпечує умови для оптимального формування кишкової

мікрофлори та адекватних механізмів імунного захисту. Коров'яче молоко, на

відміну від грудного, не містить ПНЖК. Малой вміст заліза з низькою

біодоступністю, високий рівень білка та мінеральних речовин, поряд із

присутність ряду білкових алергенів та інших факторів, не дозволяє

розцінювати коров’яче молоко, як продукт для споживання дітей раннього віку.

В цьому сенсі, використання адаптованих молочних сумішей, спеціально

розроблених для споживання дітьми у віці від з 1 до 3 років, є більш

перспективним з точки зору відповідності фізіологічним потребам.

Значною проблемою в сучасному харчуванні населення, в тому числі і

дитячого, є дефіцит ряду мікронутрієнтів, серед яких до найбільш важливих

відносяться представники омега-3 ДЛ ПНЖК. Недостатнє надходження цих

жирних кислот до організму жінок веде до порушення їх накопичення в

організмі дитини вже з періоду внутрішньоутробного розвитку, а при

штучному та змішаному вигодовування дефіцит омега-3 ДЛ ПНЖК

посилюється.

Аналіз результатів вивчення анамнестичних даних показав, що більшість

матерів дітей (94,5%), які знаходились під спостереженням, не споживали або

нерегулярно споживали морські продукти або харчові добавки з омега-3ДЛ

ПНЖК. В той же час, вивчення раціонів харчування хворих дітей також

показало недостатнє споживання продуктів або препаратів, які містять омега-3

ДЛ ПНЖК.

Враховуючи важливу роль жирних кислот, в тому числі ПНЖК, в

етіопатогенезі захворювань ШКТ та обмежену кількість наукових досліджень

жирнокислотного обміну при функціональних та запальних захворюваннях

286

кишечника, обґрунтованим є вивчення ліпідного профілю в сироватці крові у

дітей раннього віку при даній патології.

Дослідження жирнокислотного обміну виявили кількісні зміни як у фракціях

жирних кислот (НЖК, НеЖК та ПНЖК), так і вмісту їх деяких представників.

У дітей з ХННК відмічалося зниження в крові рівня насичених жирних (НЖК),

середнє значення цих кислот дорівнювало (49,7±2,2) %, що було вірогідно

нижче показників у здорових дітей (56,9±2,3) %, р<0,05. Паралельно

відбувалося збільшення рівня ненасичених жирних кислот (НеЖК) до

(50,3±2,0) %, у здорових дітей – (42,3±1,8) %, р<0,01. Співвідношення НеЖК до

НЖК при ХННК дорівнювало 1,01 (контрольна група 0,76).

Такі зміни свідчать про підвищення енергетичних потреб організму в умовах

перебігу запального процесу, при цьому насичені жирні кислоти

використовуються в якості енергетичного субстрату. З іншого боку, зниження

насичених жирних кислот при ХННК може відображати порушення загального

метаболізму в організмі в цілому, а також на рівні клітинних мембран, в

результаті чого відбувається перерозподіл фракцій жирних кислот, змінюється

співвідношення ненасичених і насичених жирних кислот в бік підвищення

ненасичених жирних кислот. Так, при ХННК це співвідношення дорівнювало

1,01, в той час як у дітей групи контролю – 0,76.

Підвищення вмісту в організмі НеЖК є негативною ознакою, яка відображає

порушення ліпідного обміну в умовах патології ШКТ. Це пов’язано з тим, що

ненасичені жирні кислоти в першу чергу піддаються процесам ПОЛ. Крім того,

відбувається активація ліполітичних процесів, результатом яких є утворення

вільних жирних кислот, які здійснюють токсичний ефект на паренхіматозні

органи, в першу чергу печінку та підшлункову залозу. Результатом токсичної

дії як продуктів ПОЛ, так і вільних жирних кислот є ушкодження мітохондрій,

апоптоз та некроз клітин.

В умовах запального процесу, деструктивної дії бактеріальних

ліпополісахаридних комплексів та інтенсифікації процесів перекисного

окислення ліпідів відбувається процес деліпідизації мембран, при цьому

287

збільшується співвідношення вмісту холестерину до фосфоліпідів в ліпідному

біпрошарку, що сприяє порушенню фізико-хімічних властивостей

цитомембран. На тлі деструкції ліпідної структури клітин спостерігається

значний вихід ПНЖК, які і визначаються в сироватці крові. В наших

дослідженнях виявлено підвищення рівня ПНЖК у дітей з ХННК в 1,8 рази у

порівнянні з групою контролю (р<0,05).

У дітей з ФЗК також відмічалися порушення жирнокислотного обміну, але не

такі виражені, як у хворих ХННК. Зміни фракцій жирних кислот мали

різнонаправлений характер, що може бути використано в якості одного із

критеріїв при диференційній діагностиці захворювань кишечника.

Розрахунки показали, що співвідношення НЖК/ПНЖК у дітей з ФД

дорівнювало 2,78, у хворих ФЗ – 2,25, а у дітей з ХННК – 1,34 (норма – 2,9).

Можна зробити висновок, що співвідношення НЖК/ПНЖК нижче 2 можна

розцінювати як характерне для хронічного запального процесу в слизовій та

служити маркером ХННК. Співвідношення НЖК/ПНЖК вище 2 відображає

зміни обміну жирних кислот, які характерні для захворювань функціонального

ґенезу.

Аналіз досліджень окремих представників насичених жирних кислот в

сироватці крові у дітей з ХННК показав суттєве зниження концентрації

пальмітинової та стеаринової кислот (Р<0,001), що свідчить про пригнічення

синтезу жирних кислот в печінці та вказує на взаємозв’язок кишкової патології

з функціонуванням гепатобіліарної системи.

Зниження концентрації СК та ПК в сироватці крові має свої негативні наслідки

і на рівень інших жирних кислот. Це пов’язано з тим, що синтез жирних кислот

з більшим числом атомів вуглецю в основному відбувається шляхом

подовження існуючих ланцюгів жирних кислот.

Дослідження концентрації олеїнової кислоти, попередниками якої в

синтетичному ланцюжку є ПК та СК, показали зниження рівня цієї кислоти як

при ХННК, так і при ФЗК, при цьому їх рівень статистично вірогідно

відрізнявся від рівня у дітей групи контролю (Р<0,05).

288

Оскільки ці жирні кислоти є складовими біологічних мембран і в значній мірі

визначають їх властивості, зниження їх рівня може призводити до порушення

формування щільних зв’язків міжепітеліальних контактів та сприяти

підвищенню кишкової проникності, при цьому відбувається посилення

транслокації мікроорганізмів з внутрішньокишкового просвіту, всмоктування

токсичних метаболітів та бактеріальних токсинів, що значно посилює прояви

інтоксикації у дітей з кишковою патологією та підвищує навантаження на

печінку.

Отже, порушення ліпідного обміну, які спостерігаються при патології

кишечника, як функціонального, так і хронічного запального генезу, ведуть до

значних змін функціонування слизової кишечника та її складових, яким є

інтестінальні епітеліоцити, преепітеліальний слизовий бар’єр та локальні

імунні структури кишечника.

Аналіз вивчення стану ПНЖК у дітей з функціональними захворюваннями та

ХННК показав підвищення їх концентрації в сироватці крові переважно за

рахунок омега-6 ПНЖК, зокрема, їх представників - лінолевої та арахідонової

кислот.

У обстежених дітей відмічалося значне підвищення їх концентрації в сироватці

крові. При ХННК у хворих дітей рівень ЛК майже в два ризи, а концентрація

АК в три рази перевищували цей показник у здорових дітей. При ФД та ФЗ

концентрація ЛК дорівнювала в відповідно (19,4±2,5) % та (24,4±2,6) %, що

було вірогідно вище, ніж у дітей групи контролю (13,7±1,4 %, р<0,05).

Виражені зміни концентрації представників омега-6 ДЛ ПНЖК, рівень яких

значно перевищує показники у здорових дітей, відображає прозапальну

спрямованість ліпідного спектру сироватки крові, яка в умовах розвитку

патології реалізується в продукції прозапальниїх ейкозаноїдів та активації

прозапальниїх цитокінів, які, згідно даним літератури, відіграють значну роль

в патогенезі захворювань ШКТ [200, 205].

Відносно представників омега-3 ДЛ ПНЖК, аналіз показників показав

особливості змін їх спектру. У дітей з ХННК рівень цієї кислоти був значно

289

вищим (1,1±0,2 %) у порівнянні з групою контрою (0,32±0,02) %, р<0,05. Також

спостерігалося підвищення рівня α-ЛК у дітей з ФЗК (р<0,05).

Відомо, що α-ЛК є субстратом в ланцюгу синтезу ДГК та ЕПК, важливих

структурних компонентів мембран клітин та попередників антизапальних

ейкозаноїдів. Підвищення α-ЛК можна розцінювати як позитивну відзнаку, але

на тлі значної переваги вмісту представників омега-6 ДЛ ПНЖК, спроможність

до синтезу ДГК та ЕПК з α-ЛК обмежена. Це пов’язано з тим, що синтез як

омега-3, так і омега-6 ЖД ПНЖК відбувається за допомогою одних і тих же

систем (циклооксигеназний та ліпоксигеназний шляхи), тому високий вміст

омега-6 ПНЖК веде до гальмування механізмів перетворення омега-3 ПНЖК.

Аналіз вивчення представників омега-3 ДЛ ПНЖК ейкозапентаєнової (ЕПК) та

докозагексаєнової (ДГК) показав, що рівень цих кислот мав найбільші зміни у

дітей, хворих на ХННК. Так, рівень ЕПК та ДГК був вірогідно нижчим у цих

дітей (р<0,05), в той час як у дітей з ФД показники ЕПК та ДГК статистично не

відрізнялися від показників дітей групи контролю (р>0,05). При ФЗ тільки

концентрація ДГК знижувалась у порівнянні з групою контролю (р<0,05).

Визначення співвідношення АК (омега-6 ПНЖК) до ДГК (омега-3 ПНЖК)

показало, що у здорових дітей співвідношення АК/ДГК дорівнювало 1,0, при

ХННК співвідношення АК/ДГК майже в 5 разів, а при ФЗК майже в 3 рази

перевищувало цей показник, що відображає порушення балансу прозапального

та протизапального потенціалу жирнокислотного спектру у хворих.

Встановлена різниця в спектрі деяких ПНЖК може служити критерієм для

диференціальної діагностики захворювань кишечника. Зокрема,

співвідношення АК/ДГК в інтервалі від 4 до 6 можна розцінювати як

характерне для перебігу запального процесу в кишечнику, а саме ХННК,

співвідношення в інтервалі від 2 до 4 – для ФЗК. Збільшення ПНЖК переважно

за рахунок омега-6 ПНЖК свідчить про виражений прозапальний потенціал

жирового спектру в організмі хворих дітей, що є характерною особливістю

порушень жирнокислотного обміну при патології кишечника, в тому числі у

дітей раннього віку. Прозапальну направленість жирнокислотного обміну при

290

ФЗК можна розцінювати як фактор ризику формування хронічного запального

процесу в умовах прогредієнтного перебігу функціональних порушень.

Отже, порушення обміну жирних кислот є однією з патогенетичних ланок, яка

відіграє суттєву роль в формуванні та підтримці перебігу кишкової патології. У

зв’язку з цим обґрунтованим є призначення препаратів або продуктів, в склад

яких входять омега-3 ДЛ ПНЖК, а саме, докозагексаєнова та ейкозапентаєнова

кислоти. Споживання цих жирних кислот дозволить більш ефективно

забезпечити організм дитини омега-3 ПНЖК в умовах їх дефіциту та

обмежених можливостей до синтезу цих жирних у дітей раннього віку,

сприятиме нормалізації як метаболічних процесів, так і імунних реакцій в

організмі, в тому числі і при захворюваннях кишечника.

Крім того, з метою прискорення нормалізації та усунення порушень обміну

жирних кислот та забезпечення енергетичних потреб організму дітей із

захворюваннями кишечника, обґрунтованим є призначення препаратів L-

карнітину, який відноситься до вітаміноподібних речовин, а його основною

фізіологічною дією є покращення процесів забезпечення клітини ДЛ ПНЖК, а

також оптимізація енергетичного метаболізму. Необхідність використання L-

карнітину у дітей раннього віку обумовлена також обмеженими можливостями

його ендогенного синтезу та недостатнім рівнем в організмі дітей цієї вікової

групи.

У дітей раннього віку представляє інтерес вивчення імунних реакцій при

патології кишечника з огляду на те, що в цей віковий період відбувається

формування імунної системи. Існуюча значна кількість наукових досліджень

стосується вивчення імунних реакцій у дорослих, в той час як у дітей раннього

віку таких досліджень не достатньо. Практично не існує даних щодо вивчення

особливостей імунних реакцій при ФЗК. Відповідно до поставлених задач,

проводилось визначення експресії сироваткових цитокінів у дітей з ФЗК та

ХННК.

За результати імунологічних досліджень сироваткових цитокінів у дітей з

ХННК встановлено вірогідне підвищення рівня прозапальних цитокінів (IL-1,

291

IL-6, IL-8, TNF-α) в сироватці крові в порівняні з показниками групи здорових

дітей (p<0,05). Серед прозапальних цитокінів найбільш висока експресія

визначена у TNF-α, його рівень був майже в 4 рази вищим, ніж в групі

контролю (р<0,05).

TNF-α представляє собою багатофункціональний цитокін, серед його багатьох

біологічних ефектів, визнано його вплив на індукцію хронічного запального

процесу кишечника. При хронічних запальних захворюваннях ШКТ

спостерігається надлишкова експресія TNF-α в моноцитах/макрофагах та

тканинах кишечника. Збільшення вмісту TNF-α у дітей з ХННК відображає

включення регуляторних імунних реакцій інативного імунітету. Враховуючи

те, що TNF-α та інші прозапальні цитокіни приймають активну участь в

неспецифічному захисті організму від бактеріальних та вірусних інфекцій,

підвищення прозапальних цитокінів свідчить про те, що індукторами їх синтезу

виступають молекулярні компоненти бактерій, які несуть антигенні

властивості.

TNF-α грає домінуючу роль у розвитку місцевих та загальних патологічних

процесів, стимулює синтез інших прозапальних інтерлейкинів.. Наші

дослідження показали кореляційну залежність між концентрацією TNF-α та IL-

1β, IL-6 і IL-8. Встановлено прямий лінійний зв’язок між концентрацією

TNF-α та IL-1β: значення коефіцієнта кореляції (r=+0,432) при рівні значимості

коефіцієнта кореляції (р=0,03); TNF-α та IL-6: (r=+0,537, р=0,002); TNF-α та IL-

8: (r=+0,435, р=0,04). Подібна залежність може свідчити, що TNF-α є не тільки

найбільш представленим прозапальним цитокіном в ланці імунних реакцій

організму, але і індуктором продукції інших прозапальних цитокінів.

Визначення кореляційної залежності між концентрацією TNF-α та абсолютною

кількістю представників індигенної мікрофлори (біфідобактерій та

лактобактерій, КУО/г) показало зворотній лінійний зв’язок, відповідно (r=-637,

р=0,003) та (r=-0,437, р=0,04). Подібна залежність свідчить, що зниження рівня

біфідо- та лактобактерій, які найбільш представлені в кишечнику у дітей

раннього віку, є однією з ланок формування патології кишечника.

292

Отже, низький рівень індигенної мікрофлори в кишечнику у корелює з

високими показниками прозапальних цитокінів в сироватці крові, що свідчить

про певну роль порушень балансу кишкової мікрофлори в розвитку патології

кишечника. Низький рівень аутохтонної мікрофлори створює передумови для

заселення кишечника невластивими для цього віку патогенними та умовно-

патогенними бактеріями, а конкурентні взаємовідносини між цими бактеріями

можуть викликати генетичну мінливість індигенних бактерій ШКТ.

Порушення процесу розпізнавання або імунологічної толерантності до

генетично змінених бактерій веде до аутоімунних уражень слизової кишечника,

при цьому одним із механізмів в ланці цих порушень є неадекватна експресія

прозапальних цитокінів.

Дослідження протизапальних цитокінів ІЛ-4 та ІЛ-10 в сироватці крові при

ХННК, на відміну від прозапальних, виявило зниження цих цитокінів.

Концентрація протизапальних цитокінів вірогідно відрізнялася від показників

групи контролю (p<0,05).

Інтерлейкіни ІЛ-4 та IL-10 – найважливіші протизапальні цитокіни, які

пригнічує продукцію багатьох прозапальних цитокінів, в тому числі IL-1β, IL-

6, IL-8, TNF-a. Крім того, вони блокують продукцію супероксидних радикалів

та прозапальних ейкозаноїдів. Коливання їх вмісту залежить від активності та

терміну перебігу запального процесу.

Проведені нами дослідження підтверджують значення незбалансованої

продукції цитокінів у прогресуванні запально-деструктивного процесу в

слизовій кишечника. Суттєва експресія прозапальних цитокінів є захисною

реакцію імунної системи як при формуванні, так і в умовах прогредієнтного

перебігу запалення в слизовій кишечника. Проте, тривала продукція цих

інтерлейкінів не забезпечується достатньою експресією протизапальних

цитокінів, що веде до зменшення їх вмісту. Такий дисбаланс цитокінового

профілю сприяє продовженню активності та тривалості хронічного запального

процесу в кишечнику.

293

Причетність імунної системи до патогенезу функціональних захворювань

кишечника вчені довгий час не розглядали і дослідження в цьому напрямку

практично не проводились, зокрема у дітей раннього віку. Проте, виявленні

нами суттєві порушення балансу кишкової мікрофлори при ФЗК, безперечно,

мають впливати на стан імунної регуляції опосередковано через систему

локального імунного захисту.

Результати наших досліджень виявили зміни цитокінового профілю у дітей з

ФЗК, які характеризувалися деякими відмінностями у дітей з ФЗ та ФД. У

хворих з ФЗ виявлено достовірне підвищення всіх прозапальних цитокінів, яке

було вірогідно вищим, ніж в групі контролю, але також відрізнялось від

показників у дітей з ХННК (р<0,05). Серед протизапальних цитокінів у дітей з

ФЗ достовірне підвищення спостерігалось відносно лейкотрієна IL-10 (р<0,05).

У дітей з ФД виявлено достовірне підвищення концентрації прозапальних

цитокінів IL-1β, TNF-a, поряд із збільшенням експресії протизапального

цитокіна IL-10 (р<0,05), при цьому як при ФЗ, так і при ФД протизапальний

інтерлейкін IL-4 був на рівні середніх показників групи здорових дітей.

Підвищення вмісту протизапального цитокіну IL-10, як при ФД, так і ФЗ слід

розглядати як позитивну ознаку відповіді імунної системи на несприятливі

умови бактеріального дисбалансу внутрішньокишкового середовища. Незначні

коливання показника інтерлейкіну IL-4 свідчить про відсутність суттєвого

навантаження на імунну систему слизової кишечника при ФЗК у дітей раннього

віку.

Захист слизової кишечника забезпечується різними факторами, які

продукуються епітеліоцитами, серед яких важливими є сімейство трефоїлових

факторів (TFF). В кишечнику це сімейство представлено інтестінальним

трефоїловим фактором (ITF), який забезпечує зміцнення зв’язків

глікопротеїнових муцинів слизового бар’єру, забезпечує відновлення та

реституцію епітеліоцитів кишечника.

Поведені дослідження показали, що при ХННК відбувається зниження

концентрації ITF цього фактору в сироватці крові у хворих дітей, що вірогідно

294

відрізнялося від показників у здорових дітей (р<0,05). У дітей з ФЗК, навпаки,

концентрація ITF була вище показників в групі контролю (р<0,05). Такі

відмінності показників ITF пов’язані як із глибиною деструктивних процесів в

слизовій кишечника та активністю запального процесу, так і впливом ряду

імунних факторів, зокрема, прозапальних цитокінів, які здійснюють ефект

пригнічення на продукцію трефоїлових факторів.

Найбільші порушення продукції ITF спостерігаються при ХННК, перебіг якого

супроводжується більш глибокими деструктивними змінами в слизовій

кишечника, при цьому порушується функція епітеліоцитів, в тому числі тих,

які продукують ці фактори. Крім того, значне підвищення концентрації

прозапальних цитокінів, яке було визначене у дітей з ХННК, також негативно

впливає на продукцію ITF, що було підтверджено при проведенні

кореляційного аналізу - виявлено обернений лінійний зв’язок між

прозапальним цитокіном TNF-a та ITF (r = – 0,458, р = 0,016).

Підвищення вмісту трефоїлових факторів при ФЗК свідчить про достатній

рівень функціонування адаптаційно-захисних механізмів мукозального

епітелію при цих захворюваннях.

Отже, здобуті дані свідчать про важливу роль, які відіграють цитокіни та

фактори росту в патогенетичних механізмах формування та перебігу

захворювань кишечника, їх визначення має важливе прогностичне значення,

оскільки рівень про- і протизапальних цитокінів, факторів росту та їх

співвідношення відображають інтенсивність деструктивних і відновлюваних

процесів, їх динаміку та прогресування захворювання. Враховуючи вище

викладене, при розробці ефективних заходів профілактики та лікування

захворювань кишечника зусилля необхідно направити на нормалізацію

порушень системи імунного захисту та цитопротекції слизової кишечника, які є

одними із основних патогенетичних механізмів розвитку патології кишечника.

В захисті слизової ШКТ на локальному рівні важливу роль відіграють

імуноглобуліни, серед яких найбільш представленим є секреторний IgА (SIgА).

В результаті проведених досліджень встановлено суттєве зниження

295

концентрації SIgА в копрофільтратах у дітей з ХННК (р<0,05). Такі зміни

пов’язані з кількома причинами, серед яких інтенсифікація процесів його

зв’язування з бактеріальним антигенами в умовах виражених дисбіотичних змін

внутрішньокишкового середовища, значних деструктивних процесів

преепітеліального слизового бар’єру, які ведуть до порушення синтезу та

приєднання SIgА до муцинів слизової кишечника.

У дітей з ФЗК встановлено вірогідне зниження SIgA як при ФД, так і ФЗ у

порівнянні із показниками у здорових дітей (р<0,05), при цьому концентрація

SIgA не досягала рівня у дітей з ХННК (р<0,05). Це може свідчити, що при ФЗК

відбуваються структурні зміни в слизовій кишечника, які є результатом

розвитку несприятливих умов внутрішньокишкового середовища, пов’язаних із

функціональними порушеннями ШКТ. Враховуючи зміни, які відбуваються на

структурному рівні, функціональні порушення кишечника можна розцінювати

як передумови формування запального процесу в слизовій кишечника.

Іншим важливим механізмом в ланці підтримки захисту слизової кишечника є

достатній рівень синтезу та екскреції муцинових глікопротеїнів епітеліоцитами.

Незважаючи на те, що еволюційно система відновлення муцинів

інтестінальними епітеліоцитами достатньо розвинута, вона характеризується

високою вразливістю.

Оцінка стану слизового бар’єру кишечника була проведена шляхом визначення

концентрації структурних компонентів муцинових глікопротеїнів в

копрофільтратах, вихід яких в порожнину кишечника є результатом розпаду та

відновлення слизового прошарку, яке постійно має місце як в нормі, так і,

особливо, в умовах розвитку патології.

Одним із важливих компонентів муцинів є сіалова кислота (аміносахар

N-ацетилнейраминової кислоти). Нами проведено вивчення вмісту сіалової

кислоти, її білковозв’язаної та глікозв’язаної форм в копрофільтратах при ФЗК

та ХННК. Значне підвищення концентрації сіалової кислоти та її зв’язаних

форм в копрофільтратах при ХННК відображають наявність запального та

деструктивних процесів в слизовій кишечника, при цьому більш високий рівень

296

сіалової кислоти та її продуктів відповідає більш вираженим змінам слизової

кишкового тракту. При цьому відбувається не тільки деструкція муцинового

прошарку, але і інших навколокишкових тканин, де сіалоглікопротеїни є

молекулярними елементами багатьох структур.

Підвищення сіалової кислоти та її компонентів, згідно даним літератури, є

маркером запального процесу та процесів деструкції в організмі людини, тому

значне підвищення концентрації цих маркерів свідчить про активність

запального процесу, при цьому більш високий рівень сіалової кислоти та її

продуктів відповідає більш вираженим змінам слизової кишкового тракту.

При функціональних порушеннях відбуваються зміни структури

преепітеліального бар’єру слизової кишечника, але не такі виражені, як при

ХННК. При ФЗ рівень сіалової кислоти та її зв’язаних форм був вищим і

вірогідно відрізнявся від показників групи контролю (р<0,05). У дітей з ФД

спостерігалось підвищення концентрації вільної та глікозв’язаної сіалової

кислоти (р<0,05). Можна припустити, що уповільнення транзиту в товстій

кишці при ФЗ має більш негативну дію на слизову кишечника, тому біоплівка

зазнає більших змін, ніж при ФД. Перебіг ФЗ значно частіше поєднується з

проявами кишкового дисбіозу в умовах якого знижується продукція метаболітів

нормальної мікрофлори. Такі зміни ведуть до порушень нутрітивного та

енергетичного забезпечення епітеліоцитів, які приймають участь в продукції

компонентів слизового бар’єру.

Іншим не менш важливим вуглеводним компонентом муцинових глікопротеїнів

є фукоза. Як складова муцинів фукоза забезпечує стійкість до дії різних

агресивних факторів внутрішньокишкового середовища, таких як бактеріальні

ферменти і токсини, різних ксенобіотиків, підвищує в’язкість преепітеліального

слизового бар’єру.

Результати досліджень вмісту загальної та вільної фукози в копрофільтратах

хворих дітей свідчили, що концентрація загальної фукози у дітей з ХННК

майже в 3,0 рази перевищувала її рівень у здорових дітей, відповідно (5,9±0,6)

мкмоль/мг білка проти (1,8±0,2) мкмоль/мг білка (р<0,001). При цьому відсоток

297

вільної до загальної фукози у дітей з ХННК складав 68,5 % проти 50,2 % у дітей

групи контролю. Виражене збільшення вмісту фукози в копрофільтратах дітей з

ХННК вказує на інтенсивні деструктивні процеси в слизовій оболонці

кишечника, а також руйнування компонентів локальної імунної системи, що

веде до зниження її захисних властивостей.

Слід відмітити значні зміни концентрації фукози у дітей з ФЗ, в той час як при

ФД показники загальної та вільної фукози не мали достовірних змін у порівняні

з групою контролю. При ФЗ спостерігалося підвищення вмісту загальної та

вільної фукози до (4,2±0,30) мкмоль/мг білка та (3,6±0,2) мкмоль/мг білка

відповідно (р<0,05), при цьому співвідношення вільної фукози до загальної

фукози у цих дітей складало 85,6 %, що значно перевищувало такі показники

інших груп та групи контролю.

В умовах розвитку запального процесу муцини зазнають ряд важливих змін, які

пов’язані перш за все не тільки із глікозилюванням (приєднання олігосахаридів

до молекули глікопротеїну), але і сульфатуванням. Сульфатування

глікопротеїнів найбільш інтенсивно відбувається у товстій кишці, яка є місцем

скопичення найбільшої кількості бактерій. Цей процес грає важливу роль у

забезпеченні резистентності муцинів до бактеріального руйнування.

Аналіз проведених досліджень свідчить, що рівень сульфоглікопротеїнів у

дітей з ХННК був нижчим, ніж у здорових, відповідно (0,67±0,19) мкмоль/мг

білка та (1,64±0,23) мкмоль/мг білка (р<0,001). Концентрація білка

сульфоглікопротеїнів у хворих дітей також була значно нижчою показників

здорових дітей, (482,8±34,7) мкг/мл проти (838,3±59,7) мкг/мл, р<0,01. При

ФЗК також спостерігалось зниження концентрації сульфоглікопротеїнів, але не

таке виражене, як при ХННК. Показники рівня сульфоглікопротеїнів при ФД та

ФЗ дорівнювали (1,12±0,09) мкмоль/мг білка та (0,98±0,35) мкмоль/мг білка,

р<0,05. Білок сульфоглікопротеїнів був вірогідно нижчим при ФЗ (р<0,05).

Зниження концентрації сульфоглікопротеїнів ФЗК та ХННК є свідченням

порушення процесу сульфатування, яке відбуваються у високоспеціалізованих

бокаловидних клітинах інтестінального епітелію. Наслідком чого є зниження

298

стійкості слизової біоплівки до дії патогенів в умовах формування патології

кишечника.

Отже, в умовах патології кишечника відбуваються порушення якості

преепітеліального слизового бар'єру як і в умовах органічної патології, так і при

функціональних захворюваннях. Значні деструктивні процеси спостерігаються

при ХННК, але не зважаючи на руйнування муцинового бар’єру слід відмітити

ряд важливих перетворень, а саме, при зниженні спроможності епітеліоцитів до

синтезу представників одного класу глікопротеїнів компенсаторно

підвищується продукція інших класів.

Обмежені можливості сульфатування в процесах синтезу глікопротеїнів у дітей

раннього віку можуть бути пов’язані з особливостями метаболізму

сірковмісних молекулярних сполучень, серед яких важливе місце займає

амінокислота цистеїн. Відомо, що залишки цистеїна залучені до формування

дисульфідних зв’язків, які з’єднуть як внутрішньомолекулярні структури, так і

макромолекули глікопротеїнів між собою. Слід зазначити, що молекулярна

структура трефоїлових факторів також містить цистеїнові залишки.

Враховуючи роль дисульфідних зв’язків в процесах синтезу муцинів, а також в

зв’язуванні молекул муцинів між собою та з інтестінальними трефоїловими

факторами, зниження синтетичної спроможності організму дітей раннього віку

до продукції сірковмісних молекулярних структур сприяє зниженню міцності

преепітеліального слизового бар’єру та підвищує ризик формування кишкової

патрології.

При функціональних захворюваннях кишечника, незважаючи на

функціональний характер патології, мають місце структурні зміни

преепітеліального слизового бар’єру, які безперечно впливають на його захисні

властивості. Слід брати до уваги, що тривалий перебіг функціональних

захворювань кишечника при відсутності їх адекватної терапії та впливу різних

негативних факторів веде до зниження регенеративної спроможності

відновлення муцинових глікопротеїнів, в результаті створюються умови до

299

появи ускладнень та поступового переходу функціональних відхилень до

формування органічної патології.

В світі викладеного, потенційна слабкість преепітеліального слизового бар’єру

у дітей раннього віку, пов’язана з обмеженими можливостями синтезу

повноцінних молекул муцинів та їх відновлення в кишечнику, можна

розцінювати як особливості патогенетичних механізмів, які лежать в основі

розвитку кишкової патології в цей віковий період. А з огляду на те, що в

ранньому дитячому віці більшість кишкових захворювань, в тому числі і

функціональних, супроводжуються порушеннями балансу кишкової

мікрофлори, що суттєво впливає на стан преепітеліального слизового бар’єру,

дисбіоз кишечника можна розцінювати як первинний фактор в розвитку

кишкової патології.

Отже, наші дослідження показали, що зміни структури преепітеліального

слизового бар’єру в умовах хронічного запального процесу є одною із

патогенетичних ланок формування та маніфестації цієї патології, а при

функціональних захворюваннях - факторами ризику розвитку більш глибоких

патологічних змін в слизовій кишечника.

Вивчення анамнестичних даних у дітей з ФЗК та ХННК дозволило виявити ряд

факторів ризику, які можуть бути визначальними для розвитку цих

захворювань. Характеристика факторів ризику була вивчена за допомогою

розробленої анкети з бальною оцінкою, яка вміщувала дані про соціально-

економічні, медико-біологічні фактори та інші чинники.

Ретроспективний аналіз факторів ризику у хворих дітей із застосуванням

статистичного методу дискримінантного аналізу дозволив створити модель

прогнозування ФЗК та ХННК у дітей раннього віку. Вибір дискримінантних

функцій проводився покроковим методом шляхом виключення (включення)

вхідних змінних (предикторів) відповідно до їх рівня толерантності – мірою

надмірності предикторів для класифікації. Для визначення істотних чинників,

які впливають на формування захворювань кишечника у дітей раннього віку,

була проаналізована 51 ознака. При математичній обробці факторів ризику

300

відбиралися дискримінантні змінні, які мають найбільший внесок у ймовірність

виникнення захворювань.

За результатами проведеного аналізу встановлено, що значний вплив на

захворюваність ХННК дітей раннього віку мають такі фактори ризику, як

спадковий фактор (наявність захворювань ШКТ у батьків), дефіцит омега-3

ПНЖК в раціонах харчування жінок під час вагітності, інфекційний фактор

(гінекологічні запальні захворювання в період вагітності, інфекційні

захворювання дитини в постнатальному періоді та протягом першого року

життя), характер вигодовування та харчування дитини, наявність

функціональних захворювань ШКТ.

При обробці даних вивчення факторів ризику формування ФЗК у дітей

раннього віку вагомими факторами ризику при формуванні цієї патології є

стани, які спричиняють гіпоксичні ураження ЦНС у плода та новонародженої

дитини, захворювання ШКТ батьків, порушення характеру вигодовування та

захворювання дитини на першому році життя, екстрагенітальні захворювання

матерів в період вагітності, захворювання на першому році життя, незносимість

білків коров’ячого молока.

Враховуючи вище викладене, в комплексі профілактичних заходів,

направлених на попередження формування функціональних та хронічних

запальних захворювань кишечника у дітей раннього віку, доцільним є

використання принципів, які базуються на урахуванні питомих факторів ризику

та причин цієї патології.

Алгоритм основних принципів профілактики ФЗК та ХННК:

- своєчасне виявлення та лікування захворювань ШКТ у жінок;

- попередження патологічного перебігу вагітності та ускладнень

пологів, корекція порушень мікрофлори у жінок;

- раціональне харчування жінок, достатнє споживання омега-3 ДЛ

ПНЖК, про- та пребіотиків в період вагітності та грудного

вигодовування;

301

- заохочення та підтримка грудного вигодовування при наймі до 6

місяців;

- раціональне харчування дітей раннього віку з оптимальним

забезпеченням їх організму омега-3 ДЛ ПНЖК.

Підтвердженням необхідності оптимального забезпечення організму дитини

омега-3 ДЛ ПНЖК внутрішньоутробно та після народження були результати

проведених ретроспективних досліджень, які показали позитивний вплив

споживання омега-3 ДЛ ПНЖК жінками в пренатальному та постнатальному

періодах на фізичний розвиток та стан здоров’я дітей раннього віку.

Дослідження проводились шляхом опитування 250 матерів, діти яких досягли

віку одного року життя.

Аналіз стану здоров’я дітей показав, що використання в раціонах харчування

омега-3 ДЛ ПНЖК жінками в період вагітності та в період лактації сприяє

зниженню частоти гострих респіраторних захворювань та їх ускладнень,

функціональних порушень шлунково-кишкового тракту та алергічних реакцій.

Дані математичного аналізу функціональних порушень шлунково-кишкового

тракту показали, що у дітей, матері яких споживали омега-3 ДЛ ПНЖК

(морські продукти, біологічні добавки) в пре- та постанатальному періодах,

була вірогідно меншою частота зригувань (в 3,7 рази), блювання (в 4 рази),

закрепів (в 2 рази), кишкових кольок (в 1,6 разів). Спостерігалося зниження в 2

і більше разів частоти повторних ГРВІ і бронхітів (<0,05), в 1,6 разів атопічного

дерматиту (<0,01) та в 2 рази харчової алергії. Крім того, результати досліджень

також показали позитивний вплив омега-3 ДЛ ПНЖК на лактаційну функцію

жінок, а саме повноцінність грудного вигодовування та збільшення його

тривалості. Такі дані обґрунтовують застосування омега-3 ДЛ ПНЖК для

попередження захворюваності дітей раннього віку.

Нами визначені основні патогенетичні ланки, які лежать в основі формування і

перебігу функціональних та хронічних запальних захворювань кишечника у

дітей раннього віку, серед яких потрібно виділити порушення обміну жирних

кислот (дисбаланс фракцій жирних кислот, в тому числі ПНЖК та і їх окремих

302

представників), зміни цитопротекторних властивостей преепітеліального

слизового бар’єру та імунних реакцій (дисбаланс цитокінового профілю та

факторів росту) поряд із формуванням дисбактеріозу кишечника. З

урахуванням результатів досліджень та теоретичного узагальнення даних

літератури, нами було розроблено та проведено оцінку ефективності

удосконаленого комплексу аліментарно-медикаментозної корекції лікування

ФЗК та ХННК з використанням продуктів функціонального харчування,

лікарських засобів та дієтотерапії.

При аналізі клінічної ефективності запропонованого нами комплексу

лікувальних заходів, встановлено, що удосконалена терапія, яка була

застосована у пацієнтів основної групи, за своєю ефективністю перевищувала

загальноприйняту терапію. Про це свідчать, зокрема, дані аналізу динаміки

основних синдромів у клінічних групах

В наших дослідження використовувався синбіотик, до складу якого входить

мультипробіотичний комплекс Lactobacillus casei, Lactobacillus rhamnosus,

Streptococcus thermophylus, Bifidobacterium breve, Lactobacillus acidophylus,

Bifidobacterium infantis, Lactobacillus bulgaricus та фруктоолігосахарид інулін

(пребіотик). Концентрація бактерій в мультипробіотику була не менше, як,

відповідно: Bifidobacterium - 1,0x108, Lactobacillus and Lactococcus - 1,0x109,

Propionibacterium - 3,0x107. Прeбіотик інулін відноситься до класу фруктантів,

які містять оліго- та полісахариди натурального походження з кореня цикорію.

На сьогодні інулін присутній на фармацевтичному ринку як харчова добавка, а

також додається до штучних молочних сумішей для вигодовування дітей

раннього віку.

Виходячи із завдань дослідної роботи нами призначався препарат омега-3 ДЛ

ПНЖК, склад якого містив переважно докозагексаєнову (ДГК) та

ейкозапентаєнову (ЕПК) кислоти. Ці жирні кислоти використовувалися в

щоденній дозі: ДГК - 10 мг, ЕПК – 100 мг. В комплексі аліментарно-

медикаментозної корекції використовували препарат метаболічної дії L-

303

карнітин та гепатопротектор урсодезоксихолеву кислоту. На початку лікування

використовували препарат лактази.

Дієтична стратегія включала призначення дієтичного харчування з моменту

госпіталізації у відділення. Дітям з ХННК призначалося ентеральне харчування

із застосуванням лікувальних напівелементних сумішей з поступовим

переходом на адаптовані молочні суміші. Дітям з ФЗК призначались адаптовані

молочні суміші. В залежності від тяжкості перебігу та провідного клінічного

прояву захворювання проводилась дієтична корекція.

Вивчення ефективності аліментарно-медикаментозної корекції при лікуванні

ХННК проводилося на підставі даних загально-клінічних та лабораторних

досліджень, в тому числі біохімічних, бактеріологічних та імунологічних,

морфологічних.

Спостереження показали, що в результаті проведення лікувальних заходів

більше ніж у третини (34,1 %) хворих дітей основної групи з ХННК відмічалася

нормалізація стільця з другого тижня госпіталізації, в той час як у дітей групи

порівняння спостерігалася лише тенденція до його покращення. Наприкінці

лікування нормалізація стільця визначена у 82,1 % хворих основної групи, в

групі порівняння – у 55,2 % дітей. Статистичний аналіз показав, що величина

відносного ризику (RR) у порівняльних групах дорівнювала 1,49 при довірчих

інтервалах (СI) 1,1–1,9 при рівні значимості достовірності розходження р=0,004

або р<0,05 за критерієм χ2.

Відносно клінічних проявів больового синдрому, темпи зникнення синдрому в

обох групах був менш виражений. В кінці лікування стійкий позитивний ефект

отримано у 92,8 % хворих дітей основної групи що вище, ніж у дітей групи

порівняння – 60,3 % (RR 1,19, СI 1,01 – 1,38, р=0,043).

Найбільш стійкими на фоні лікувальних заходів були прояви інтоксикаційного

та диспепсичного синдромів. На другому тижні спостереження прояви

інтоксикаційного синдрому зникали тільки у 8,9 % дітей основної групи та 10,3

% дітей групи порівняння. Наприкінці лікування прояви інтоксикаційного

синдрому значно зменшувались в основній групі, у 89,3 % дітей, в групі

304

порівняння більше, ніж у третини дітей (44,8 %) залишалися прояви

інтоксикації (RR 1,59 CI 95 1,20–1,98, р=0,001). Відносно проявів

диспептичного синдрому у дітей основної групи позитивна динаміка

відмічалися у 83,8 % дітей, в групі порівняння у 46,5 % дітей (RR 1,81 CI 95

1,26–2,3, р=0,001).

Динаміка активності ХННК в групах дітей, які знаходились під

спостереженням, оцінювалась за допомогою індексу клінічної активності,

використовуючи при цьому дані аналізу основних патологічних синдромів в

балах, а саме динаміку зникнення больового, диспептичного та

інтоксикаційного синдромів, а також динаміку змін частоти випорожнень у

дітей основної та групи порівняння.

На початку спостереження як у дітей основаної, так і групи порівняння індекс

активності ХННК був приблизно однаковий (8,32±0,71) та (8,47±0,81) балів

відповідно), що відповідало помірній активності запального процесу в

кишечнику. Наприкінці лікування активність запального процесу продовжувала

знижуватися. В основній групі індекс активності ХННК дорівнював 0,6±0,45

балів, в групі порівняння – (2,55±0,23) бали.

Отже, в основній групі репаративні процеси відбуваються швидше, ніж у дітей

групи порівняння, що свідчить про позивний вплив удосконаленого комплексу

лікування на перебіг захворювання. В основній групі хворих дітей індекс

активності ХННК був менший 2 балів, що відповідає стадії ремісії

захворювання, в той час як в групі порівняння цей індекс дорівнював

(2,55±0,15) балів, р<0,05, що можна розцінювати як збереження активності

запального процесу, хоча і на мінімальному рівні.

При аналізі динаміки індексу ендоскопічних змін у дітей при ХННК відзначено,

що в основній групі рівень були визначені найбільш виражені відмінності.

Рівень індексу ендоскопічних змін в цій групі зменшувався від (2,93±0,27) балів

до (1,86±0,16) балів, а в групі порівняння від (2,98±0,27) балів до (2,57±0,24)

балів, що статистично вірогідно відрізнялося між обома групами, р<0,05. Такі

305

зміни свідчать про більш ефективну дію удосконаленої терапії на репаративні

процеси в слизовій кишечника при хронічному запальному процесі.

Однак слід відмітити, що повного відновлення стану слизової кишечника в

обох групах після 30-денного лікування не спостерігалося. Зниження індексу

ендоскопічних змін в обох групах свідчить про позитивний ефект проведеної

терапії, але динаміка клінічного перебігу не співпадає із змінами, які

відбуваються в слизовій. Це свідчить про те, що після завершення

загальноприйнятих терапевтичних заходів та клінічного покращення стану

дітей необхідно подальше спостереження за хворими, проведення

профілактичних заходів, які включають раціональне харчування, попередження

інфекційних захворювань та відновлюваної терапії. Головною метою такого

підходу є досягнення стійкої ремісії та попередження рецидивів у хворих на

ХННК.

За результатами проведеного дослідження встановлено, що використання

аліментарно-медикаментозної корекції в комплексній терапії ХННК суттєво

впливало на цитопротекторні властивості слизової кишечника. Так, після

проведеного лікування показники муцинових глікопротеїнів в копрофільтратах

дітей основної групи в значній мірі наближалися до показників у здорових

дітей (р<0,05). У дітей групи порівняння ці показники хоча і мали тенденцію до

покращення, але не досягали показників основної групи (р<0,05).

Такі результати обумовлені введенням комплексу мікронутрієнтів

функціонального харчування, які, впливаючи на епітеліоцити за допомогою

різних механізмів на клітинному та клітинно-структурному рівні, значно

підвищують спроможність епітелію до синтезу муцинових глікопротеїнів,

підвищуючи рівень цитопротекції в умовах хронічного запального процесу.

Дослідження профілю жирних кислот в сироватці крові у дітей з ХННК

показали, що після лікування в основній групі вміст НЖН та НеЖК дорівнював

показникам у здорових дітей, в то час як вміст цих жирних кислот у дітей в

групі порівняння хоча і мав тенденцію до позитивних змін, але ці зміни не мали

вірогідної різниці. Співвідношення НеЖК до НЖК після лікування в основній

306

групі практично дорівнювало показникам групи контролю 0,81 (група

контролю – 0,76), в той час як у дітей групи порівняння це співвідношення було

0,95. Загальний вміст ПНЖК за рахунок омега-6 ПНЖК у дітей основної групи

суттєво знижувався, хоча і не досягав рівня показників групи контролю

(р<0,05). У дітей групи порівняння їх рівень залишався підвищеним, що

свідчить про збереження лабільністі структури ліпідного прошарку мембран

епітеліоцитів з потенціальним ризиком продукції прозапальних ейкозаноїдів і

інтрелейкінів та розвитку загострення запального процесу в умовах дії

несприятливих факторів. При використанні удосконаленої терапії ризик

розвитку загострення у дітей значно менший, враховуючи значні позитивні

зміни показників НЖК та НеЖК в динаміці лікування.

Проведення терапевтичних заходів сприяло зниженню рівня ЛК та АК (омега-6

ПНЖК) в обох групах хворих дітей, при цьому більш позитивні результати

спостерігалися у дітей основної групи (р<0,05), що свідчить про зниження

ризику розвитку імунних реакцій прозапальної направленості та позитивні

зміни на рівні клітинних мембран, зокрема інтестінальних епітеліоцитів. В

динаміці лікування визначено підвищення концентрації ДГК та ЕПК (омега-3

ПНЖК) в обох групах. У дітей основної групи концентрація цих жирних кислот

перевищувала рівень у дітей групи контролю (р<0,05), в той час як в групі

порівняння вміст цих кислот тільки наближався до показників у здорових дітей

(р˃0,05). Відносно α-ЛК, концентрація цієї жирної кислоти у дітей основної

групи практично не змінювалася, а у дітей групи порівняння мала тенденцію до

підвищення.

Такі позитивні зміни складу ПНЖК, які є структурними компонентами

клітинних мембран, сприяють покращенню стану мембранних структур

інтестінальних епітеліоцитів та їх функціонуванню.

У хворих дітей з ХННК при використанні аліментарно-медикаментозної

корекції лікування визначено суттєве зниження концентрації прозапального

цитокіну TNF-α та підвищення фактору росту ITF. Статистичний аналіз цих

показників показав зворотну кореляційну залежність середнього ступеню

307

зв’язку між концентрацією TNF-α та ITF (r=0,48, p˂0,05). Подібні зміни

свідчать про нормалізацію імунних регуляторних процесів в організмі дітей, а

саме зниження прозапальної направленості імунних реакцій та підвищення

захисту слизової кишечника.

Переваги запропонованого комплексу позначились і на стані мікробної флори

кишечника. У дітей основної групи з ХННК після проведення лікувальних

заходів спостерігалася позитивна динаміка змін мікробної флори кишечника, в

динаміці лікування відсоток дітей основної групи з III–IV ступенями

дисбактеріозу знижувався з 89,3 % до 30,4 %, в той час як в групі порівняння

відсоток дітей з III–IV степенем дисбактеріозу залишався високим (64,8 %).

Вірогідність відмінностей між основною та групою порівняння

підтверджується даними проведеного статистичного аналізу. Так, величина

відносних ризиків між досліджуваними групами була (RR 2,06 CI 95 1,16–

2,9617) р=0,001 згідно критерію χ2.

Враховуючи результати аналізу основних клінічних синдромів, даних

імунобіохімічних та мікробіологічних досліджень в динаміці лікування,

ефективність використання удосконаленої терапії ХННК оцінена як відмінна

здебільшого у дітей основної групи порівняно з групою порівняння (80,4 % та

55,2 %, RR 1,45 CI 95 1,07–1,84, р=0,008).

Детальне вивчення катамнезу захворювання у хворих ХННК протягом 6-

місячного спостереження показало, що у дітей основної групи рецидивів

захворювання відмічено не було. В групі порівняння у 17,2 % дітей відмічалися

рецидиви ХННК. Діти цієї групи отримували за місцем проживання

загальноприйнятий реабілітаційних комплекс лікувальних заходів. Перебіг

рецидивів був зазвичай менш вираженим і не потребував повторної

госпіталізації. Загострення частіше були пов’язані з приєднанням вірусних

інфекцій або порушеннями дієтичних рекомендацій.

Дослідження ефективності застосування запропонованого комплексу

аліментарно-медикаментозної корекції лікування також проведені у дітей з

308

ФЗК. Ці дослідження показали суттєвий позитивний вплив на перебіг цих

захворювань у дітей раннього віку.

Результати дослідження показали, що в динаміці лікування у дітей з ФЗ

визначено покращення основних клінічних симптомів захворювання. Після

лікування відсоток дітей з повною нормалізацією стільця був значно виший в

основній групі (65,5 %), в групі порівняння – у 34,0 % дітей (RR 1,83 CI95 1,11–

2,54, р=0,002). Прояви диспептичного синдрому в динаміці лікування в обох

групах поступово зменшувались, в основній групі спостерігалась більш

виражена позитивна динаміка поліпшення стану дітей, ніж в групі порівняння,

відповідно 80,4 % та 55,2 % дітей, (RR 1,45 CI 95 1,07–1,84, р=0,017).

Позитивний ефект удосконаленого лікувального комплексу, на наш погляд, був

обумовлений перш за все нормалізуючим впливом на стан мікробіоценозу та

покращення цитопротекторного захисту слизової кишечника, зменшенням

неадекватності імунних реакцій як в цілому, так і на локальному рівні,

підвищенням функціонального потенціалу епітеліоцитів.

Порівнюючи зміни мікрофлори, слід зазначити, що у дітей, в лікуванні яких

використовували удосконалену комплексну терапію, відмічена більш суттєва

оптимізація мікробіоценозу кишечника. При цьому, показники індигенної

мікробної флори навіть перевищували показники у здорових дітей, а зниження

умовно-патогенних бактерій в основній групі відмічено у значно більшого

відсотка дітей, ніж в групі порівняння (р<0,05). Аналіз ступенів дисбактеріозу у

дітей з ФЗ показав, що після проведеної терапії в основній групі відсоток дітей

з II–III степенями дисбактеріозу знизився з 87,9 % до 31,1 %, в той час як у

дітей порівняння – з 84,0 % до 58,0 %. Вірогідність відмінностей підтверджена

даними проведеного статистичного аналізу (RR 1,64 CI 95 1,03–2,24, р=0,01).

В динаміці лікування показники компонентів муцинових глікопротеїнів

зазнавали значних змін у дітей основної групи. Такі компоненти муцинів, як

вільна сіалова, білокзв’язана сіаловіа кислота та сульфоглікопротеїни

нормалізувалися наприкінці лікування, але залишалися високими показники

вільної, загальної фукози та глікозв’язаної сіалової кислоти. У дітей груп

309

порівняння по всім показникам спостерігалася тенденція до нормалізації,

залишалися на високому рівні показники фукози та зв’язаних форм сіалової

кислоти, низьким вмістом характеризувалися сульфоглікопротеїни (р<0,05).

Проведення терапевтичних заходів сприяло нормалізації порушень ліпідного

профілю сироватки крові, особливо це стосується ПНЖК. Зміни обміну цих

кислот пов’язані з позитивним впливом омега-3 ДЛ ПНЖК. При достатньому

забезпеченні організму омега-3 ДЛ ПНЖК, відбувається блокування синтезу

арахідонової кислоти із її попередника лінолевої кислоти. Позитивним є те, що

зниження арахідонової кислоти значно зменшує ризик розвитку агресивних

імунних реакцій з продукцією прозапальних ейкозаноїдів, які сприяють

експресії цитокінів, так як арахідонова кислота є ключовим попередником та

джерелом продукції цих речовин.

Крім того, підвищення ДГК та ЕПК, представників омега-3 ДЛ ПНЖК, у дітей

основної групи свідчить про достатнє засвоєння цих кислот з риб’ячим жиром,

що сприяє покращенню метаболічних процесів на клітинному рівні,

зменшенню агресивних реакцій імунної системи. Зменшення вмісту

представників омега-6 ПНЖК, які приймають участь в реалізації імунних

реакцій прозапального направлення, відображається на рівні прозапальних

цитокінів, ключовим з яких є TNF-a.

У дітей з ФЗ експресія TNF-α в динаміці лікування зменшувалася в обох

групах. В основній групі концентрація цього цитокіну вірогідно не відрізнялася

від показників у здорових дітей (р>0,05), у дітей групи порівняння рівень

TNF-a хоча і знижувався, але залишався значно більшим у порівняння з групою

контролю (р<0,05).

В динаміці лікування відбувалося зниження рівня ITF в обох групах, більш

вираженого у дітей основної групи (р<0,05). Підвищений рівень ITF у дітей

групи порівняння свідчить про те, що незважаючи на позитивну динаміку

перебігу ФЗ, в цих дітей залишаються зміни в слизовій кишечника, які

сприяють подальшій експресії цих факторів епітеліоцитами.

В цілому, позитивні зміни в динаміці основних клінічних симптомів, обміну

310

жирних кислот, стану імунних реакцій, цитопротекторного захисту та

мікробіоти кишечника відмічені у всіх обстежених дітей, але результати були

кращими у дітей, у яких використовували комплексу комплекс аліментарно-

медикаментозного лікування. Ефективність застосування запропонованого

комплексу терапії оцінена як відмінна у 82,8 % дітей основної групи порівняно

з 54,0 % дітей групи порівняння (RR 1,53 CI 95 1,10–1,96, р=0,002). Вивчення

катамнезу захворювання у хворих ФЗ протягом 6-місячного спостереження

показало, що у основної групи рецидивів захворювання відмічено не було. В

групі порівняння у 34,0 % дітей відмічалися рецидиви ФЗ, що вимагало

повторення курсів лікування.

Використання удосконаленого комплексу лікування при ФД призвело до

суттєвих позитивних змін основних клінічних проявів захворювання. Так,

нормалізація кишкових випорожнень відмічена у 76,5 % дітей основної групи,

в групі порівняння у 46,7 % (1,83 CI 95 1,01–2,64 р=0,028), зникнення

диспепсичного синдрому відповідно у 86,7 % та 35,0 % дітей (RR 2,05 CI 95

1,11–3,01, р=0,001). У цих дітей в динаміці лікування встановлені кращі

показники відновлення цитопротекторних властивостей слизової та індигенної

мікрофлори кишечника, нормалізація основних факторів системи імунного

захисту організму та показників обміну жирних кислот.

Ефективність удосконаленого комплексу аліментарно-медикаментозної

корекції лікування у дітей з ФД оцінена як відмінна здебільшого у 79,4 % дітей

основної групи порівняно з групою порівняння у 46,7 % дітей (RR 1,75 CI 95

1,01–2,5, р=0,01). Дані катамнестичного аналізу дітей з ФД протягом 6-

місячного спостереження показали, що у дітей основної групи рецидивів

захворювання відмічено не було, в групі порівняння у 23,3 % дітей відмічалися

рецидиви захворювання.

Таким чином, узагальнюючи вищевикладене, одержані результати проведених

досліджень дозволили встановити особливості клінічного перебігу захворювань

кишечника у дітей раннього віку, зокрема для ХННК характерна

311

невиразна клінічна симптоматика на ранніх стадіях розвитку, тривалий,

схильний до частих рецидивів перебіг, «маскування» симптоматикою

функціональних захворювань кишечника, наявність інтоксикаційного,

больового абдомінального та диспепсичного синдромів, порушення характеру

випорожнень, ураження дистальних відділів кишечника при відсутності грубих

морфологічних змін слизової. Перебіг ФЗ та ФД характеризується

порушеннями характеру випорожнень та поєднанням з іншими

функціональним захворюваннями ШКТ. Уточнені наукові дані про те, що у

формуванні як хронічних запальних, так і функціональних захворювань

кишечника мають місце одні і ті ж патогенетичні ланки розвитку патології –

зміни в системі імунного захисту як в організмі в цілому, так і на локальному

рівні, порушення в системі цитопротекції слизової кишечника та обміну

жирних кислот, дисбаланс мікробної флори кишечника, при цьому при ХННК

такі зміни свідчать про більш глибокі порушення в цих патогенетичних ланках.

Аналіз основних факторів ризику розвитку функціональних та запальних

захворювань кишечника дали змогу розробити математичну модель

прогнозування розвитку цих захворювань. На основі аналізу даних клініко-

параклінічного обстеження, лабораторних та інструментальних методів

дослідження розроблено алгоритм диференціальної діагностики хронічного

неспецифічного невиразкового коліту, функціонального закрепу та

функціональної діареї. Обґрунтована та запроваджена система лікувально-

профілактичних заходів, яка включає аліментарно-медикаментозну корекцію

лікування з використанням продуктів функціонального харчування

(мультипробіотичний комплекс з пребіотиком інулін, омега-3 ДЛ ПНЖК, L-

карнітин), медикаментозної і дієтотерапії та корекції поєднаних

гастроентерологічних розладів та визначено її позитивний вплив на клінічний

перебіг та зниження частоти рецидивів захворювань кишечника. Проведене

дослідження довело і дозволяє рекомендувати застосування комплексного

підходу при здійсненні профілактичних та лікувальних заходів при

312

функціональних та хронічних запальних захворюваннях кишечника у дітей

раннього віку.

ВИСНОВКИ

1. Хронічний неспецифічний невиразковий коліт та функціональні

захворювання кишечника – функціональний закреп та функціональна діарея,

відносяться до захворювань, які широко розповсюджені у дітей в ранньому віці

(ХННК – до 10–15 %, ФЗК – до 70–80 %). Значне збільшення функціональних

розладів кишечника та омолодження хронічної патології в ранньому віці

супроводжується поширенням захворюваності на гастроентерологічну

патологію, в тому числі важких захворювань кишечника у дорослих, та

потребує з’ясування особливостей патогенетичних механізмів, удосконалення

313

методів діагностики, розробки нових підходів до профілактики та лікування

захворювань кишечника у дітей раннього віку.

2. Основними факторами ризику розвитку ХННК та ФЗК є несприятливі

умови анте- та постнатального періодів (67,8 %), порушення принципів

оптимального вигодовування та харчування дітей раннього віку (56,0 %): пізнє

прикладання до грудей - 21,8 % дітей, штучне вигодовування з дня

народження -20,3 %, порушення правил і строків введення прикорму – 47,7 %,

перехід на штучне або змішане вигодовування після 3-х місяців життя – 66,0 %,

споживання неадаптованих молочних сумішей після 1 року – 92,1 %,

недостатнє споживання та дефіцит омега-3 ДЛ ПНЖК в організмі матері та

дитини – 94,5 %, екстрагенітальна патологія у матерів хворих дітей – 35,8 %,

захворювання в період вагітності – 89,9 %, патологічні пологи – 70,9 %,

захворювання ШКТ – 49,1 %, обтяжена спадковість – 23,4 % дітей.

3. Особливостями клінічного перебігу ХННК у дітей раннього віку є

поступовий розвиток захворювання, невиразна клінічна симптоматика

(наявність інтоксикаційного – 87,7 %, больового абдомінального – 84,9 % та

диспепсичного синдромів – 79,5 %, порушення характеру випорожнень – 59,6

%), тривалий, схильний до частих рецидивів перебіг (35,6 %), поєднання з

патологією гепатобіліарної системи (65,7 %), ураження дистальних відділів

кишечника (проктосигмоідит) за даними ендоскопії. Перебіг ФЗК

характеризується порушеннями характеру випорожнень: затримка

випорожнень у 67,7 % хворих дітей та збільшення частоти випорожнень у 32,3

% дітей, поєднаними з іншими функціональними розладами ШКТ (кишкові

кольки, регургітація та функціональні розлади жовчного міхура) у 72,4 % дітей

з ФЗ та у 76, 6 % дітей при ФД. ФЗК та ХННК супроводжуються змінами

складу мікрофлори кишечника за рахунок зниження вмісту індигенної (біфідо-,

лактобактерій, кишкової палички) флори у 88,7 % дітей з ХННК та у 84,0 %

дітей з ФЗК з паралельним підвищенням рівня умовно-патогенних бактерій та

грибів роду Candida.

314

4. Зміни концентрації основних компонентів муцинових глікопротеїнів при

ХННК, які характеризуються збільшенням концентрації сіалової кислоти на

28,4 % та її глікозв’язаної на 48,6 % та білковозв’язаної на 31,5 % форм,

загальної та вільної фукози більше, ніж в 3 рази, та зниженням рівня

сульфоглікопротеїнів в 2,5 рази, свідчать про значні деструктивні процеси в

слизовій кишечника та напруженість механізмів відновлення преепітеліальних

структур. Для ФЗК характерні невиражені, але схожі зміни в преепітеліальних

структурах. При ФЗ спостерігається збільшення концентрації сіалової кислоти

на 15,8 %, її глікозв’язаної на 48,6 % та білковозв’язаної на 40,6 % форм,

загальної фукози в 2,2 рази та зниження компонентів сульфоглікопротеїнів на

40,2 %. При ФД – збільшення концентрації вільної сіалової кислоти на 10,2 %

та зменшення концентрації компонентів сульфоглікопротеїнів на 31,7 %.

5. При прогредієнтному перебігу запального процесу в кишечнику має

місце підвищення експресії прозапальних цитокінів в сироватці крові як при

ФЗК, так і при ХННК. При ХННК визначається збільшення концентрації TNF-α

більш, ніж в 4 рази (31,28±1,70 пг/мл, норма – 7,43±1,20 пг/мл), яке має прямий

кореляційний зв’язок з підвищенням концентрації цитокінів IL-1 (r=+0,432), IL-

6 (r=+0,537), IL-8 (r=+0,435), в то час як при ФЗК підвищення рівня

прозапальних цитокінів менш виражене: при ФД рівень TNF-α в 2 рази, а при

ФЗ в 2,5 рази перевищує нормальні показники. Підвищення рівня прозапальних

цитокінів при ФЗК та ХННК свідчить про тісний зв’язок експресії

прозапальних цитокінів та прозапальну направленість жирнокислотного

профілю у дітей при захворюваннях кишечника. Зміни рівня протизапальних

цитокінів нерівнозначні у обстежених дітей, при ХННК має місце суттєве

зниження їх концентрації, тоді як при ФЗ експресія L-10 збільшується

в 2,5 рази, при ФД – в 1,5 разів, що відповідає більш сприятливим змінам та

адекватній реакції імунної системи при ФЗК. Концентрація IL-4 при ФЗК

знаходиться на рівні референтних показників

6. У дітей з ФЗК та ХННК визначаються зміни в системі локального

імунного захисту в слизовій кишечника. При ХННК встановлено суттєве,

315

майже в 10 разів, зниження концентрації SIgA в копрофільтратах (0,09±0,01 г/л,

норма –

0,87±0,06 г/л), при ФЗК – в 2 рази, що відображає послаблення захисних

властивостей преепітеліального слизового бар’єру. Наявність прямої лінійної

залежності сильного ступеню між SIgA та рівнем біфідобактерій (r=+0,725) і

лактобактерій (r=+0,768) при ХННК, а також рівнем біфідобактерій (r=+0,636) і

лактобактерій (r=+0,558) при ФЗК свідчать про важливу роль мікробної флори

в формуванні захворювань кишечника.

7. При ФЗК та ХННК спостерігаються зміни експресії інтестінального

трефоїлового фактору (ITF), який бере активну участь в захисті слизової

кишечника. В умовах перебігу запального процесу в кишечнику концентрація

ITF знижувалась і становила (0,76±0,05) нг/мл проти (1,24±0,08) нг/мл у

здорових дітей (р<0,05), що свідчить про пригнічення синтетичних

властивостей муцинпродукуючих епітеліоцитів (Goblet cells), які синтезують

трефоїлові пептиди. При ФЗК відзначається підвищення концентрація ITF

(р<0,05), що відповідає достатньому рівню адаптаційно-захисних механізмів

слизової кишечника при цих захворюваннях.

8. Захворювання кишечника у дітей раннього віку супроводжуються

порушеннями обміну жирних кислот (НЖК, НеЖК, ПНЖК та їх

представників). Співвідношення НеЖК до НЖК при ХННК дорівнювало 1,01

(контрольна група 0,76). Характерним є суттєве, в 1,8 рази, підвищення вмісту

ПНЖК при ХННК, при ФЗ концентрація ПНЖК підвищується на 20,0 %, при

ФД – на 8,0 %, при цьому співвідношення НЖК/ПНЖК при ФЗ дорівнює 2,25,

при ФД – 2,78, а при ХННК – 1,34 (норма – 2,9). При патології кишечника

спостерігається підвищення рівня ПНЖК за рахунок омега-6 ПНЖК: у дітей з

ХННК концентрація АК в 3 рази, а ЛК майже в 2 рази перевищує референтні

значення. Така ж тенденція спостерігається і при ФЗК. Паралельно з цим

відбувається зниження ДГК та ЕПК (омега-3 ПНЖК). Співвідношення АК/ДГК

при ХННК в 5 разів, а при ФЗК в 3 рази вище референтних значень, що

свідчить про прозапальний характер жирнокислотного профілю, який при

316

негативних умовах сприяє формуванню та є однією із основних ланок

патогенезу кишкової патології.

9. Розроблена математична модель прогнозування ФЗК та ХННК, яка

дозволяє з імовірністю до 90 % розраховувати ризик розвитку захворювань

кишечника у дітей раннього віку та використовувати її в комплексі

профілактичних заходів щодо попередження цієї патології, а також алгоритм

диференціальної діагностики ФЗК та ХННК.

10. Споживання жінками в період вагітності та лактації морських продуктів

із переважним вмістом омега-3 ДЛ ПНЖК позитивно впливає на стан здоров’я

дітей протягом першого року життя, що проявляється зниженням частоти

функціональних захворювань ШКТ (зригувань в 3,7 рази, блювання в 4 рази,

закрепів в 2 рази, кишкових кольок в 1,6 разів), алергічних реакцій в 2 рази та

захворювань респіраторного тракту в 2,4 рази, а також підвищенням

ефективності лактаційної функції жінок. На підставі проведеного аналізу

харчування матерів дітей з ФЗК та ХННК встановлено, що 94,5 % жінок та їх

діти не споживали або нерегулярно споживали продукти з достатнім вмістом

омега-3 ДЛ ПНЖК. Ці дані доводять необхідність включення омега-3 ДЛ

ПНЖК в раціони харчування не тільки з метою профілактики, а також в

комплексну терапію функціональних та запальних захворювань кишечника

дітей раннього віку.

11. Обґрунтована та запроваджена система лікувально-профілактичних

заходів, яка включає аліментарно-медикаментозну корекцію лікування з

використанням продуктів функціонального харчування (мультипробіотичний

комплекс з пребіотиком інулін, омега-3 ДЛ ПНЖК, L-карнітин),

медикаментозної і дієтотерапії та корекції поєднаних гастроентерологічних

розладів. Удосконалена терапія сприяє більш швидким темпам усунення

основних проявів функціональних захворювань та ХННК, збільшенню

кількості відмінних результатів лікування ХННК до 80,4 % проти 55,2 %,

функціонального закрепу до 82,8 % проти 54,0 %, функціональної діареї до 79,4

% проти 46,7 %, а також зменшенню частоти рецидивів захворювань.

317

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. В умовах дитячих лікувально-профілактичних закладів рекомендовано

визначати ризик розвитку захворювань кишечника з використанням методу

математичного прогнозування, який дозволяє з вірогідністю до 90 %

прогнозувати виникнення функціональних та запальних захворювань

кишечника, що дає можливість своєчасно формувати групи ризику

захворювань та проводити превентивні заходи розвитку патологічних

відхилень ШКТ у дітей раннього віку.

2. Для оцінки активності запального процесу в кишечнику при використанні

різних схем лікування пропонується використовувати розроблений нами індекс

активності ХННК за даними динаміки змін основних синдромів

(інтоксикаційного, больового, диспептичного) та частоти випорожнень в балах.

Загальний індекс активності розраховується на підставі суми балів (менше 2

відповідає клінічній картині ремісії, 3–5 балів – легка активність, 6–10 –

помірна активність, 11–12 – тяжка форма захворювання).

3. Дітям з ФЗК та ХННК в комплекс лікувальних заходів рекомендовано

включення до загальноприйнятої терапії наступних продуктів функціонального

харчування та медикаментів: харчова домішка омега-3 ДЛ ПНЖК (риб’ячий

жир), хворим віком від 6 до 12 міс. по 2,5 мл на добу (починаючи із кількох

крапель), дітям від 1 до 2 років – по 5 мл на добу, дітям від 2 до 3 років – 7,5 мл

на добу постійно, мультипробіотичний комплекс з фруктоолігосахаридом

інулін (пребіотик) протягом 1,5–2 міс., препарат L-карнітин з розрахунку 50

мг/кг маси тіла на добу протягом 2 міс., засоби корекції поєднаних

гастроінтестінальних розладів (урсодезоксихолева кислота - при розладах

гепатобіліарної системи протягом 1 міс., домперідон - при функціональних

розладах верхніх відділів ШКТ протягом 1–2 тижнів, фермент лактаза - при

метеоризмі та диспептичному синдромі протягом 1–2 міс.).

318

4. В умовах лікувально-профілактичних закладів акушерсько-

гінекологічного профілю рекомендовано призначення жінкам в період

вагітності та грудного вигодовування харчової домішки омега-3 ДЛ ПНЖК у

вигляді риб’ячого жиру з розрахунку 200 мг докозагексаєнової жирної кислоти

на добу або морської риби по 100-150 г не рідше двох разів на тиждень.

5. Пропонується алгоритм диференціальної діагностики ХННК та ФЗК на

основі аналізу даних клініко-параклінічного обстеження, лабораторних та

інструментальних методів дослідження для використання в закладах первинної

медичної допомоги та спеціалізованих гастроентерологічних відділеннях

педіатричного профілю.

6. Для визначення дисбалансу та корекції порушень співвідношення

представників омега-6 ДЛ ПНЖК до омега-3 ДЛ ПНЖК при функціональних та

органічних захворюваннях кишечника у дітей раннього віку пропонується

визначення коефіцієнту співвідношення омега-6 ДЛ ПНЖК до омега-3 ДЛ

ПНЖК, який при значеннях в інтервалі 4-6 відображає наявність хронічного

запального процесу, при значеннях нижче 4 свідчить про захворювання

функціонального ґенезу.

7. Для диференційної діагностики функціональних та запальних

захворювань кишечника рекомендовано визначення концентрації структурних

компонентів глікопротеїнів – сіалової кислоти та її білково- та глікозв’язаних

форм. Розвиток запального процесу супроводжується зростанням концентрації

вільної сіалової кислоти понад 6,5 мкмоль/мг білка, глікозв’язаної понад 3,5

мкмоль/мг білка, білковозв’язаної понад 5,0 мкмоль/мг білка. Для

функціонального закрепу характерним є концентрація вільної сіалової кислоти

в межах від 5,5 до 6,5 мкмоль/мг білка, глікозв’язаної сіалової кислоти – 2,5–3,5

мкмоль/мг білка, білковозв’язаної – 4,0–5,0 мкмоль/мг білка. При

функціональній діареї характерним є підвищення тільки вільної сіалової

кислоти. Спосіб діагностики може бути застосований у дитячих лікувально-

профілактичних медичних закладах районного та обласного рівнів.

319

320

СПИСОК ВИКОРИСТАННИХ ДЖЕРЕЛ

1. Аніщенко О.В. Медико-демографічна ситуація та організація

медичної допомоги населенню у 2010 році. Підсумки діяльності системи

охорони здоров'я та реалізація Програми економічних реформ на 2010 - 2014

роки "Заможне суспільство, конкурентоспроможна економіка, ефективна

держава"/ О.В. Аніщенко. - К.: МОЗ України, 2011. - 103с.

2. Антибиотик-ассоциированные диареи: проблемы и решения / [О.И.

Ныркова, М.К. Бехтерева, А.С. Кветная, Л.И Железова] // Вопросы

современной педиатрии. - 2011. - Том 10, № 5. - С. 54-62.

3. Антипкін Ю.Г. Актуальні науково-практичні проблеми сучасної

педіатрії та шляхи їх вирішення / Ю.Г. Антипкін // Педіатрія, акушерство і

гінекологія. - 2013. - Том 76, №5. - С.7-11.

4. Ардатская М.Д. Новые возможности диагностики и коррекции

микроэкологических нарушений кишечника / М.Д. Ардатская, В.А. Логинов,

О.Н. Минушкин // Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium

Medicum. - 2013. - № 2. - С. 51-58.

5. Ахмедов В.А. Генетические аспекты формирования

функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта / В.А. Ахмедов //

Терапевтический архив. - 2015. - Т. 87, № 8. - С. 119-123.

6. Бабаян М.Л. Функциональные запоры у новорожденных и детей

раннего возраста / М.Л. Бабаян // РМЖ. - 2012. - №16. - С. 824-827.

7. Бабкин А.В. Современные представления этиопатогенеза

атопического дерматита / Бабкин А.В., Апчел А.В., Стаценко А.А. // Вестник

российской военно-медицинской академии. – 2010. - Том. 32, № 4. – С. 205-210.

8. Бабко С.В. Влияние состояния здоровья на адаптационные

возможности детского организма / С.В. Бабко, С.Н.Бениова // Современная

медицина: актуальные вопросы. - 2014. - № 28. - С. 39-45.

321

9. Банадыга Н.В. Значение функционального состояния

пищеварительной системы в течении атопического дерматита у детей /

Н.В.Банадыга // Перинатология и педиатрия. - 2013. - № 4 (56). - С. 43-48.

10. Баранов А. А. Функциональные нарушения желудочно-кишечного

тракта у детей грудного возраста и их диетологическая коррекция / А. А.

Баранов, В.А. Тутельян // Лечебное питание детей первого года жизни

Клинические рекомендации для педиатров. М.: Союз педиатров России, 2010. -

С. 51–64.

11. Баранов А.А. Актуальные пробелмы сохранения и укрепления

здоровья детей в Российской Федерации / А.А. Баранов, А.Г. Ильин // Рос.

педиатр. журн. - 2011. - №4. - С.7-12.

12. Баранов А.А. Педиатрия Национальное руководство, том 1 /А.А.

Баранов – М.,ГЭОТАР-Медиа, 2009. – 1024с.

13. Белоусов Ю.В. Функциональные заболевания пищеварительной

системы у детей / Ю.В. Белоусов, О.Ю. Белоусова // X: ИД «ИНЖЭК», 2005. –

С. 176-181.

14. Белоусова О. Ю. Хронический неспецифический неязвенный колит

у детей / О.Ю.Белоусова // Перинатология и педиатрия. – 2013. - № 1 – С. 87-92.

15. Белоусова О.Ю. Дисбактериоз кишечника как фактор риска

развития хронических заболеваний кишечника у детей / О.Ю.Белоусова //

Здоровье ребенка. - 2011. - № 1. - С. 73-75.

16. Белоусова О.Ю. Концепция формирования хронического

неспецифического неязвенного колита у детей / О.Ю. Белоусова // Здоровье

ребенка. - 2009. - Том. 16, № 1. - С. 112-115.

17. Белоусова О.Ю. Современный взгляд на функциональные запоры у

детей раннего возраста: особенности вскармливания и принципы

немедикаментозной коррекции / О.Ю. Белоусова // Здоровье ребенка. – 2015. -

№ 1 (60). - С. 141 -148.

322

18. Бельмер С.В Гастроэнтерология детская и взрослая: точка зрения

педиатра / С.В.Бельмер // Рос. вест. перинатол. и педиатрии. - 2011. - № 4. - С.

6-9.

19. Бельмер С.В. Нарушения моторики органов пищеварения и общие

принципы их коррекции / С.В.Бельмер, Т.В.Гасилина // Лечащий врач. - 2010. –

N 7. -C. 12-15.

20. Бельмер С.В. Пребиотики, инулин и детское питаниие /

С.В.Бельмер, Т.В. Гасилина // Вопросы современной педиатрии. - 2010. - № 3. -

С. 121-125.

21. Бережной В. В. Микроэкологические нарушения у детей и

современные возможности повышения эффективности их коррекции / В.В.

Бережной, С. А. Крамарев, В. Ю. Мартынюк [та ін.] // Здоровье женщины. –

2002. – №4 (12). – С. 79–92.

22. Богданова Н.М. Нарушения пищеварения у детей раннего возраста:

возможности коррекции продуктами функционального питания / Н.М.

Богданова // Лечащий врач. - 2013. - № 6. - С. 38-42.

23. Боднар Г.Б. Клінічні аспекти функціональних порушень товстої

кишки у дітей / Г.Б.Боднар // Клінічна анатомія та оперативна хірургія. - 2012.

- Том. 11, № 4. - С.111-116.

24. Бойко Е.Й. Епідеміологічні особливості запальних захворювань

кишечника за даними ДУ «Інститут гастроентерології НАМНУ» / Е.Й. Бойко //

Гастроентерологія. - 2013. - № 1 (47). - С.12-16

25. Бондаренко В.М. Клинический эффект и пути рационального

использования лечебных бактериофагов в медицинской практике / В.М.

Бондаренко // Фарматека. - 2011. - № 1. - С. 29-34.

26. Боровик Т.Э. Детское питание: настоящее и будущее / Т.Э.

Боровик, К.С. Ладодо, Н.Н.Семенова // Росc. педиатр. журн. -2011. - № 3. - С.4-

10.

323

27. Боровик Т.Э. Функциональные нарушения желудочно-кишечного

тракта у детей грудного возраста: роль диетотерапии / Т.Э. Боровик, В.А.

Скворцова, Г.В. Яцык [и др.] // Лечащий врач. - 2011. - №6. - С.66-69.

28. Боткина А.С. Питание ребенка первого года жизни и риск развития

пищевой аллергии / А.С.Боткина // Вопр. практ. педиатр. - 2011. - Том. 6, № 2. -

С. 52-57.

29. Будзак И.Я. К вопросу о дифференциальной диагностике

воспалительных и функциональных заболеваний кишечника / И.Я. Будзак //

Гастроэнтерология. - 2013. - Т. 48, № 2. - С. 81-85.

30. Бухарин О.В. Эубиоз и дисбиоз желудочно-кишечного тракта:

мифы и реалии Медицинские новости / О.В. Бухарин // 2014. - № 8 (239). - С.

12-16.

31. Вахрушев Я.М. Комплексное изучение патогенетических

механизмов эрозивного поражения желудка и двенадцатиперстной кишки /

Я.М. Вахрушев, Е.В. Никишина // Российский Гастроэнтерологический журнал.

– 1998. - №.3. – C.35-29.

32. Видершайн Г.Я. Гликобиология: успехи, проблемы и перспективы

(обзор) / Г.Я.Видершайн // Биохимия. - 2013. - Т. 78. № 7. - С. 877-900.

33. Видовой спектр бифидобактерий на фоне общей характеристики

микроэкологического пейзажа кишечника у детей с функциональными

нарушениями органов пищеварения / У.М. Немченко, С.М. Попкова, Е.Б.

Ракова [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2014. - Т. 34, № 4. -

С. 59-66.

34. Возможности повышения эффективности терапии при язвенном

колите [С. Ситкин, Т.Жигалова, Н.Коновалова , Е.Ткаченко] // Врач. - 2011. -

№ 10. - С. 42-45.

35. Возможности применения экстракта листьев артишока при

функциональной диспепсии / Е.М. Чернова, Е.К. Баранская, З.А. [и др.] //

Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2014.- № 5. - С.

21-27.

324

36. Воспалительные заболевания кишечника: на перекрёстке проблем /

[А.В. Ткачев, Л.С. Мкртчян, К.Е. Никитина, Е.И.Волынская] // Практическая

медицина. - 2012. - № 3 (58). - С. 17-22.

37. Газиева И.А. Современный взгляд на проблему нарушения

иммунологической регуляции плодово материнских взаимоотношений с ранних

скроков беременности / И.А. Газиева, Г.Н.Чистякова // Уральский медицинский

журнал. - 2010. - № 03. - С. 5-14.

38. Гладышев М.И. Жиры - для ума и сердца / М.И.Гладышев // Наука

из первых рук. - 2012. – Том 46, № 4. - С. 32-45.

39. Гмошинская М.В. Грудное молоко как фактор, способствующий

установлению контакта матери и ребенка / М.В. Гмошинская // Вопросы

детской диетологии. - 2009. - №5. - С. 50-54.

40. Грибакин C.Г. Грудное молоко – как модель для подражания:

поиски и успехи использования иммунонутриентов в детском питании / С.Г.

Грибакин, А.А. Давыдовская // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. -

2014. - Т. 93, № 1. - С. 68-74.

41. Грибакин С.Г. Питание ребенка и иммунитет: в погоне за идеалом /

С.Г. Грибакин, О.А. Боковская, А.А. Давыдовская // Лечащий врач. - 2013. -

№ 8. - С. 72-78.

42. Грибакин С.Г. Формирование иммунной защиты новорожденного и

роль иммунонутриентов в детском питании / Грибакин С.Г. // Вопросы

практической педиатрии. - 2014. - Т. 9, № 4. - С. 66-72.

43. Громова О.А. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты и

когнитивное развитие детей / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, Е.Ю.Егорова //

Вопросы современной педиатрии. - 2011. - Т. 10, № 1. - С. 66-72.

44. Дакинова Л.Н. Влияние характера питания на заболеваемость детей

первого года жизни и семилетнего возраста / Л.Н. Дакинова, Э.Б. Церенова,

Л.Б. Бадмаева // Вопр. дет. диетол. - 2012. - № 5. - С. 72-77.

45. Денисов М.Ю. Важность пробиотической поддержки кормящей

матери для коррекции функциональных расстройств у грудных детей /

325

М.Ю.Денисов // Вестник Новосибирского государственного университета.

Серия: Биология, клиническая медицина. - 2010. - Том. 8, № 4. - С. 192-193.

46. Денисов М.Ю. Дисбиотические нарушения кишечника у детей /

М.Ю. Денисов // Педиатрическая фармакология. - 2011. - Том. 8, № 5. - С. 54-

60.

47. Денисов М.Ю. Заболевания пищеварительной системы у детей

раннего возраста / М.Ю Денисов // М., Мед. Информ. Агенство, 2010.-308с.

48. Денисова М.Ф. Новые возможности в лечении хронических

неспецифических заболеваний кишечника у детей / М.Ф. Денисова, Н.В.

Чернега, Ю.В. Беба // Современная педиатрия. - 2012. - № 4. - С. 153-155.

49. Диетотерапия хронических воспалительных заболеваний толстой

кишки у детей / [Т.Э. Боровик, И.Н. Захарова, Е.А. Рославцева, И.В.Бережная] //

Эффективная фармакотерапия. - 2011. - № 28. - С. 20-23.

50. Дисбактериоз (дисбиоз) кишечника: современное состояние

проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция / М.Д. Ардатская,

С.В. Бельмер, С.В. Добрица [и соавт.] // Экспериментальная и клиническая

гастроэнерология. - 2015. - №5 (117). - С. 13-50.

51. Дисбиотические изменения микрофлоры кишечника у здорових

людей / Е.А. Беляева , В.М. Червинец, Ю.В. [и др.] // Клиническая лабораторная

диагностика. - 2013. - № 3. - С. 45-47.

52. Дорофеев А.Э. Изменения экспрессии muc2, muc3, muc4, tff3 в

слизистой оболочке толстого кишечника у больных неспецифическим

язвенным колитом / А.Э. Дорофеев, И.В. Василенко, О.А.Рассохина //

Гастроэнтерология. - 2013.- Т. 47, № 1. - С. 80-84.

53. Дорофеев А.Э. Новые возможности оценки эффективности терапии

у больных неспецифическим язвенным колитом // А.Э. Дорофеев, Е.А.Кирьян //

Современная гастроэнтерология. - 2014. - № 4. - С. 55-60.

54. Дудіна О.О., Пархоменко Г.Я. Динаміка здоров’я дитячого

населення України / О.О. Дудіна, Г.Я. Пархоменко // Современная педиатрия. -

2011. - № 5 (39). - С. 37-39

326

55. Думова Н.Б. Функциональный запор у детей разных возрастных

групп / Н.Б.Думова, М.К.Кручина // РМЖ. - 2012. - №15. - C. 792-800.

56. Жабченко І.А. Результати наукового дослідження найсуттєвіших

чинників ускладненого перебігу періоду гестації у жінок України / І.А.

Жабченко, С.П.Писарєва, О.В.Шамаєва // Здоров'я суспільства. - 2013. - № 1.-С.

43-48.

57. Захарова И.Н. Микробиота кишечника у детей: новые

представления / И.Н. Захарова // Эффективная фармакотерапия. - 2012. - № 33. -

С. 52-60.

58. Захарова И.Н. Современные возможности оптимизации питания

детей старше года / И.Н. Захарова, Ю.А. Дмитриева // РМЖ. - 2011. - № 3. -

С. 130-134.

59. Значение иммуногенетических HLA-маркеров в развитии язвенного

колита (обзор литературы) / Д.С. Ставцев, Т.А. Астрелина, О.В. Князев (и

соавт.) // Клиническая лабораторная диагностика. - 2014. - Т. 59. № 6. - С. 22-

26.

60. Значение нарушений кишечного микробиоценоза и лактазной

недостаточности при функциональных расстройствах желудочно-кишечного

тракта у детей раннего возраста / [Е.А. Корниенко, С.С. Кубалова, М.А.

Дмитриенко, И.Э. Джагацпанян] // Вопросы детской диетологии. - 2013. - Т. 11,

№ 4. - С. 26-30.

61. Золотова Н.А. Cтруктурная и функциональная характеристика

муцинов / Н.А.Золотова // Клиническая и экспериментальная морфология. -

2014. - № 1 (9). - С. 66-72.

62. Золотова Н.А. Структурная и функциональная характеристика

муцинов / Н.А.Золотова // Клиническая и экспериментальная морфология. -

2014. - № 1 (9). - С. 66-72.

63. Імунорегуляція в системі мікрофлора - шлунково-кишковий тракт

// Р.П. Маслянко, Н.С. Романович, Д.Н. Левківський [та співавт.] // Науковий

327

вісник ЛНУВМБТ імені С.Г. Гжицького. - 2014. - Том. 166 № 2 (59), Частина 1.

– С. 215-223.

64. Каганов Б.С. Лечебное питание при заболеваниях желудочно-

кишечного тракта / Б.С. Каганов, Е.В. Павловская, Т.В.Строкова // Вопросы

детской диетологии. - 2011. - Том. 9, № 4. - С. 51-60.

65. Казюкова Т.В. Особенности питания детей старше года: нарушения

пищеварения и функциональное питание / Т.В. Казюкова, О.К. Нетребенко,

Е.В.Тулупова // Вопросы практической педиатрии. - 2011. - Том 6, № 5. - С. 89-

94.

66. Казюкова Т.В. Питание в раннем детстве - основной фактор

формирования и поддержания здоровья в дальнейшей жизни / Т.В. Казюкова,

Е.В.Тулупова // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2012. - Т. 91. № 6. -

С. 101-107.

67. Камакин Н.Ф. Функциональная активность пищеварительных

ферментов при патологии желудочно-кишечного тракта с нарушением

микробиоценоза кишечника / Н.Ф. Камакин, И.А. Частоедова, М.С. Григорович

[и др.] // Вопросы питания. - 2012. - Том. 81, № 4. - С. 53-57.

68. Кешишян Е.С. Особенности формирования микрофлоры

кишечника у детей первого года жизни. Новый пробиотик линекс детский:

показания к применению / Е.С. Кешишян, Е.К. Бердникова // Практика

педиатра.-2013.-№3.-С.51-54

69. Кешишян Е.С. Комплексная коррекция функциональных

нарушений жкт у детей раннего возраста / Е.С.Кешишян // Практика педиатра. -

2014. - Т. 1. - С. 26-30.

70. Кешишян Е.С. Функциональные нарушения желудочно-кишечного

тракта у детей раннего возраста / Е.С. Кешишян, Е.К. Бердникова, А.И. Хавкин

// Практика Педиатра. - 2012.- № 4. -C. 12-17.

71. Кишечная микробиота и функциональные заболевания кишечника /

[С.М. Ткач, К.С. Пучков, А.К. Сизенко, Ю.Г.Кузенко] // Современная

гастроэнтерология. - 2014. - № 1 (75). - С. 118-129.

328

72. Комаров Ф. И.Руководство по гастроэнтерологии / Ф. И. Комаров,

С.И. Рапопорт // М.: Медицинское информационное агентство, 2010. — 864 с.

73. Комарова Е.В. Микроэкологические и функциональные нарушения

кишечника при хроническом запоре у детей. Методы коррекции / Е.В.Комарова

//Педиатрическая фармакология. - 2010. - № 6. - С. 74-76.

74. Конь И.Я. Грудное молоко как основа обеспечения здоровья

человека / И.Я. Конь, М.В. Гмошинская // Пищевая промышленность. - 2012. -

№ 11. - С. 26-27.

75. Корниенко Е.А. Механизмы хронических запоров у детей и тактика

их коррекции / Е.А.Корниенко // Мед. совет. - 2013. - № 2-3.- С. 117-120.

76. Корниенко Е.А. Микробиота кишечника и возможности

пробиотической терапии при воспалительных заболеваниях кишечника / Е.А.

Корниенко // Фарматека.- 2015.- № 2. - С. 39-43.

77. Корниенко Е.А. Первичная и вторичная лактазная недостаточность

у детей / Е.А. Корниенко, Д.Ф. Сердюк, А.Б.Чухловин // Экспериментальная и

клиническая гастроэнтерология. - 2014. - № 5 (105).- С. 60-61.

78. Коррекция микробиоты как неотъемлемая часть педиарической

практики / И.В. Соловьева, И.В. Белова, Г.И. Григорьева [и др.] //

Медицинский альманах.-2010.-№ 2.-С.277-280.

79. Котлуков В.К. Некоторые аспекты коррекции микроэкологических

нарушений желудочно-кишечного тракта, сопровождающихся расстройством

стула / В.К. Котлуков, Л.Г. Кузьменко, Н.В.Антипова // Педиатрия.

Приложение Consilium Medicum. - 2013. - № 3. - С. 71-74.

80. Котлуков В.К. Современные аспекты ведения детей с

дисбактериозом кишечника / В.К.Котлуков, Л.Г.Кузьменко, Н.В.Антипова //

Consilium Medicum, Педиатрия. - 2012. - Том. 2. - C. 36-40.

81. Куваева И.Б. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей/

И.Б.Куваева, К.С. Ладодо // М., 1991.-240 с.

329

82. Кузнецова И.В. Роль полиненасыщенных жирных кислот в

обеспечении здоровья матери и ребенка / И.В.Кузнецова // Акушерство и

гинекология. - 2014. - № 9. - С. 4-9.

83. Лазарева Т.С. Нутритивная поддержка детей с заболеваниями

желудочно-кишечного тракта / Т.С. Лазарева // Трудный пациент. -2009. - Том

7, № 1-2. - С. 45-49.

84. Лук’янова О.М. Проблеми здоров’я здорової дитини та наукові

аспекти профілактики його порушень / О. М. Лук’янова // Мистецтво лікування.

– 2005. – № 2. – С. 6–10.

85. Макарова С.Г Кишечная микробиота и использование пробиотиков

в практике педиатра. что нового? / С.Г. Макарова, Л.С.Намазова-Баранова //

Педиатрическая фармакология. - 2015. - Том. 12. № 1. - С. 38-45.

86. Макарова С.Г. Пребиотики как функциональный компонент

питания ребенка / С.Г. Макарова // Вопросы современной педиатрии. - 2013. -

Т. 12, № 5. - С. 8-17

87. Макейкина М.А. Генетические прогностические факторы течения

неспецифического язвенного колита / М.А. Макейкина, М.А.Ливзан //

Практическая медицина. – 2012. - № 9 (65). - С. 133-136.

88. Маланичева Т.Г. Диетотерапия пищевой аллергии у детей,

находящихся на естественном вскармливании, с помощью коррекции рациона

питания кормящих матерей / Т.Г. Маланичева, С.Н.Денисова // Вопр. дет.

диетолог. - 2010. - Том. 8, № 3. - С. 35-37.

89. Марушко Т.Л., Системні порушення мікробіоценозу, їх

профілактика та комплексне лікування із застосуванням пробіотика «Симбітер»

у вагітних, годуючи матерів і дітей // Перинатол. та педіатрія. - 2004. - №4. -

С.12-16.

90. Математика, статистика, экономика на компьютере / А.В. Каплан,

В. Е. Каплан, М. В. Мащенко, Е. В. и др. // М.: ДМК Пресс, 2006. - 600с.

330

91. Маянский А. Н. Дисбактериоз: иллюзии и реальность / А. Н.

Маянский // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. - 2014. - Том. 2, № 2. -

С. 60-64

92. Медик В. А. Математическая статистика в медицине: учеб.пос. / В.

А. Медик, М. С. Токмачев. –М.: Финансы и статистика, 2007. – 800 с.

93. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике /

Под редакцией В.В.Меньшикова.-М.Медицина,1987. - с.236-237.

94. Мерденова Л.А. Дисбактериоз кишечника / Л.А. Мерденова, Л.Г.

Хетагурова, Т.Б. Касохов // Владикавказский медико-биологический вестник. -

2012. - Т. XIV, № 22. - С. 151-160.

95. Метаболические заболевания печени как системные проявления

дисбактериоза кишечника. Роль пробиотиков в нормализации кишечной

микрофлоры / Э.П. Яковенко, А.Н. Иванов, А.В. Яковенко [и соавт.] // РМЖ. –

2011.- №6. - С.396-402.

96. Метаболические превращения полиненасыщенных жирных кислот

при хронических воспалительных заболеваниях органов дыхания / Ю.К.

Денисенко, Т.П. Новгородцева, Н.В. Жукова // Межд. журн. прикл. и

фундамент. исслед. - 2015. - № 11-2. - С. 201-206.

97. Микробная экологическая система человека и использование

отечественных мультипробиотиков для профилактики и устранения ее у детей /

Лукьянова Е. М., Антипкин Ю. Г., Янковский Д. С. [и др.] // Совр. педиатрия.

— 2009. — Т. 4, № 26. — С. 117—127

98. Микрофлора кишечника как орган иммунитета / Е.Н.Кожевникова,

Л.И. Елезова, С.В. Николаева // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium

Medicum. - 2014. - № 3. - С. 15-19.

99. Могильная Г.М. / Гастроинтестинальный защитный барьер // Г.М.

Могильная, В.Л. Могильная // Морфология. - 2007. - Т. 132, № 6. - С. 9–16.

100. Молекулярно-генетические технологии в оценке особенностей

микрофлоры кишечника у детей / Ю.М. Голубцова, Н.Н. Володин, А.Н.

331

Шкопоров [и др.] // Вопросы практической медицины. - 2012. - Т.7, № 4. - С. 27

- 33.

101. Назаренко Л.И. Питание и воспалительные заболевания кишечника

/ Л.И. Назаренко, А.Ю. Барановский // Медицинский академический журнал. -

2012. - Т. 12. - № 2. - С. 28-34.

102. Наказ МОЗ України від 29.01.2013 № 59 "Про затвердження

уніфікованих клінічних протоколів медичної допомоги дітям із

захворюваннями органів травлення”. - 84c.

103. Недельська С. М. Обґрунтування програми профілактики харчової

алергії у дітей / С. М. Недельська, О. П. Пахольчук, Т. Г. Бессікало // Астма та

алергія. - 2011. - № 4. - С. 58-60.

104. Нетребенко О.К. Питание и рост ребенка: отдаленные последствия

и связь с заболеваниями / О.К. Нетребенко, А.П. Дурмашкина, Е.Ф.Лукушкина

// Педиатрия. – 2009. - Том. 88, № 5. - С. 69-76.

105. Нетребенко О.К. Программирование питанием (метаболическое

программирование) на ранних этапах развития / Нетребенко О.К. / Педиатрия.

Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2013. - Т. 92, № 1. - С. 84-93.

106. Нетребенко О.К. Программирование питаним: рацион беременной

женщины и здоровье потомства / Педиатрия. - 2012. - № 5. - С. 49-57.

107. Николаева И.В. Формирование кишечной микрофлоры ребенка и

факторы, влияющие на этот процесс / И.В Николаева // Детские инфекции. -

2011. - Том 10, № 3.- С. 39-42.

108. Новые возможности диагностики и коррекции микроэкологических

нарушений кишечника / М.Д.Ардатская , В.А. Логинов, О.Н.Минушкин //

Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2013. - № 2. -

С. 51-58.

109. Ньюбург Д.С. Гликобиология женского молока (обзор) / Д.С.

Ньюбург // Биохимия. - 2013. - Т. 78, № 7. - С. 990-1007.

110. Няньковський С.Л. Особливості вигодовування дітей першого року

життя в Україні та його вплив на частоту реакцій харчової гіперчутливості,

332

захворюваність у дітей перших 2 років життя / С.Л. Няньковський, О.С.

Івахненко, Д.О. Добрянський [та ін.] // Здоровье ребенка. - 2010. – Том 10, № 3.

- С. 13-17.

111. Няньковський С.Л. Проблеми харчування дітей раннього віку /

Няньковський С.Л., Івахненко О.С., Добрянський Д.О. // Здоровье детей. - 2010.

– Том 25, № 4. - С. 14-17.

112. Оценка показателей физического и нервно-психического здоровья у

детей при различных видах вскармливания / Т.И. Легонькова, Е.В. Матвеева,

Т.Г. Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2013. - № 4. - С. 88-95.

113. Панфилова В.Н Применение энтеросорбентов в клинической

практике / В.Н. Панфилова, Т.Е.Таранушенко // Педиатрическая фармакология.

- 2012. - Т. 9, № 6. - С. 34-39.

114. Пахомовская Н.Л. Рациональная терапия хронических запоров при

нарушении моторики толстой кишки у детей / Н.Л. Пахомовская, А.С.Потапов

// Медицинский совет. - 2013. - № 1-1. - С. 24-29.

115. Пахомовская Н.Л. Современный взгляд на функциональные запоры

у детей раннего возраста / Н.Л. Пахомовская, А.С.Потапов // Педиатрическая

фармакология. - 2013. - № 8. - С. 24-28.

116. Петрухина И.И. Нарушения питания у детей раннего возраста /

И.И. Петрухина, Л.П. Фадеева // Забайкальский медицинский вестник. - 2014. -

№ 3. - С. 127-133.

117. Подобед В.М. Эффективность применения препаратов на основе

карнитина в педиатрии (обзор литературы) / Подобед В.М. // Педиатрия.

Восточная Европа. - 2015. - № 2 (10). - С. 92-101.

118. Полковниченко Л. М. Роль вегетативної нервової системи в

розвитку функціональних захворювань кишечнику у дітей раннього віку (огляд

літератури) / Укр. мед. Часопис. - 2009. - Т. 74, № 6. - С. 77-80.

119. Попова Ю.В. Возможности профилактики сердечно-сосудистых

заболеваний с использованием омега-3 полиненасыщенных жирных кислот,

333

витаминов и минеральных веществ / Ю.В. Попова, А.Р.Киселев // Русский

медицинский журнал. - 2015. - Т. 23, № 5. - С. 274-276.

120. Применение осмотических слабительных в лечении хронических

запоров у детей / [Е.А. Корниенко, К.М. Комаров, М.Ю. Типикина, Т.Б.

Лобода] // Вопросы современной педиатрии. - 2012. - Том. 11, № 5. - С. 152-

155.

121. Про затвердження Клінічного протоколу медичного догляду за

здоровою дитиною віком до 3 років: наказ МОЗ України №149 від 20.03.2008 р.

[3-е вид.]. – К.: Книжкова палата України. – 2008. – 86с. – (Правові та

нормативні документи)

122. Проблема дисбактериоза кишечника. Основные подходы к

коррекции / П.А. Бакумов, Ю.В. Козыренко, О.А. Скиндер, Е.И.Кочетова //

Лекарственный вестник. - 2015. - № 2 (58). - С. 38-42.

123. Продукты с пребиотиками - важное составляющее

функционального питания / [Е.Н. Кожевникова, Д.В. Усенко, С.В. Николаева] //

Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2013. - № 5. - С. 71-74.

124. Продукты с пробиотиками – важное составляющее

функционального питания / [Е.Н. Кожевникова, Д.В. Усенко, С.В. Николаева,

Л.И. Елезова] // Педиатрия. - 2012. - Том 91, № 4. - C. 72-78.

125. Пырьева Е.А. Вскармливание детей первого года жизни: новые

возможности / Е.А. Пырьева // Вопросы современной педиатрии. - 2012. - Т. 11,

№ 3. - С. 83-86.

126. Результаты исследования социально-биологческих факторов риска

развития перинатальной патологии у детей первых трех лет жизни / В.С.

Ступак, Е.В. Подворная, О.М. Филькина [и др.] / Якутский медицинский

журнал. - 2013. - № 4. - С. 41-44.

127. Сафронова А.И. Обогащение продуктов детского питания

пребиотиками: достижения и проблемы / А.И. Сафронова, И.Я. Конь, О.В.

Георгиева // Вопросы современной педиатрии. - 2013. – Том. 12, № 1. - С. 87–

92.

334

128. Сергієнко В. О., Сергієнко О. О., Єфімов А. С. Довголанцюгові ω-3

поліненасичені вищі жирні кислоти: серцево-судинні захворювання і цукровий

діабет (огляд літератури та власних досліджень) / Сергієнко В. О., Сергієнко О.

О., Єфімов А. С. // Журн. НАМН України. - 2011. - Том 17, № 4. - C. 353-368.

129. Серебрякова Е.Н. Применение пробиотиков для профилактики и

лечения диареи у детей / Е.Н.Серебрякова // Трудный пациент. - 2014. - Т. 12, №

5. - С. 20-25.

130. Симонова Е.В. Дифференциальная диагностика воспалительных

заболеваний кишечника: эндоскопические аспекты / Е.В. Симонова // Новости

медицины и фармации. - 2012. - № 1 (407). - С. 53-57.

131. Сміян О.І. Роль нормальної мікрофлори кишечника в адаптаційно-

пристосувальних реакціях дитячого організму / О.І. Сміян, О.Г. Васильєва //

Вісник СумДУ. Серія Медицина. - 2009. - Т. 1, № 2. - С. 145-153.

132. Современные пути коррекции функциональных нарушений органов

пищеварения у детей / С.В. Бельмер, Т.В. Гасилина, А.А. Коваленко,

Л.М.Карпина // Вопросы детской диетологии. - 2011. - № 2. - С. 10-14.

133. Становление и динамика кишечной микробиоты в младенчестве:

факторы влияния и риски нарушений [Е.М. Булатова, О.К. Нетребенко, И.С.

Волкова, Е.А.Лобанова-Дейн] // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского.-

2011. - Т. 90, № 5. - С. 112-118.

134. Структура показателей здоровья детей первого года жизни в

зависимости от вида вскармливания / [Л.В. Яковлева, А.А. Латыпова, В.Р.

Башаров, Л.Р. Нургалиева] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2014. - Т.

9, № 3. - С. 8-10.

135. Суржик А.В. Роль пребиотиков и нуклеотидов в формировании

барьерной функции кишечника у детей первого года жизни / А.В. Суржик,

Ю.С.Мозолева // Вопр. практической педиатрии. - 2011. - № 3. - С. 92-96.

136. Турдыева Ш.Т. Выявление факторов риска развития хронических

заболеваний гастродуоденальной зоны у детей и подростков школьного

335

возраста / Ш.Т.Турдыева // Вопросы практической педиатрии. - 2014. - Т. 9, №

2. - С. 63-67.

137. Тутельяна Т.В. Химический состав и калорийность российских

продуктов питания / Под ред.Т.В. Тутельяна, М: ДеЛи плюс, 2012.- 283с

138. Тутченко Л.І. Особливості мікроекології вагітних жінок і годуючи

матерів та їх роль у формуванні еубіозу новонароджених і немовлят /

Л.І.Тутченко, Р.В. Марушко, Т.Л. Марушко // Науковий вісник Ужгородського

університету, серія медицина. - 2000. - Випуск 12. - С. 24-29.

139. Урсова Н. И. Место энтеросорбентов в терапии синдрома

эндогенной интоксикации / Урсова Н.И. // Вопросы современной педиатрии. -

2012. - Том 11, № 6. - С. 26-31.

140. Урсова Н.И. Дисбактериозы кишечника у детей: особенности

пробиотикотерапии / Урсова Н.И. // РМЖ. - 2013. - №2. - С. 89- 96.

141. Урсу Т.Н. Особенности моторно-эвакуаторной функции

пищеварительного тракта у новорожденных детей / Т.Н. Урсу, В.В. Чемоданов,

Е.В. Шниткова [и др.] // Практическая медицина. - 2012. - № 60. - С. 62-64.

142. Фадеенко Г.Д. Нарушение кишечного микробиоценоза и его

коррекция при воспалительных заболеваниях кишечника на основе

доказательной медицины / Г.Д. Фадеенко // Сучасна гастроентерологія. – 2010.

– Том. 53, № 3. – С. 127-132.

143. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ: Пер. с англ.,

/Джон Ким, Ч.У.Мьюллер, У.Р.Клекк [и др.], под ред. И.С. Енюкова. -М.:

Финансы и статистика, 1989. - 215с.

144. Федулова Э.Н. Разные аспекты терапии воспалительных

заболеваний толстой кишки у детей на основе их этиопатогенетической модели

/ Э.Н.Федулова // Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. -

2014. - № 1. - С. 68-72.

145. Физиологическое значение кишечной микрофлоры / С.Ю.

Кучумова, Е.А. Полуэктова, А.А. Шептулин [и др.] // Гастроэнтерология.

Consilium Medicum. - 2011. - № 2. - С. 75-78.

336

146. Формирование микрофлоры пищеварительного тракта

новорожденных в динамике / Ю.Л. Набока, А.Н. Рымашевский, Э.Г. Свирава [и

др.] // Журн. микробиол, эпидемиол. и иммунобиологии. - 2012. - №3. - С. 65-

70.

147. Функциональная активность пищеварительных ферментов при

патологии желудочно-кишечного тракта с нарушением микробиоценоза

кишечника / [Н.Ф. Камакин, И.А. Частоедова, М.С. Григорович, Л.А.Лопатина]

// Вопросы питания. - 2012. - Т. 81, № 4. - С. 53-57.

148. Функциональные нарушения желудочно-кишечного тракта у детей

грудного возраста: роль диетотерапии / Т.Э. Боровик, В.А. Скворцова, Г.В.

Яцык (и соавт.) // Лечащий врач. - 2011. - № 6. - С. 66.

149. Функциональные продукты - питание будущего / В.В. Крючкова,

К.А. Евдокимов И, В.Ю. Контарева // Инновационные пути развития АПК:

проблемы и перспективы. Матер. междунар. научно-практической

конференции: В 4-х томах. пос. Персиановский. - 2013. - С. 125-132.

150. Функциональные расстройства пищеварения у детей раннего

возраста / А.И. Хавкин, С.В. Бельмер, И.Н. Захарова [и др.] //

Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014. - № 1 (101). - С.

80-94.

151. Хавкин А. И. Принципы подбора диетотерапии детям с

функциональными нарушениями пищеварительной системы //Детская

гастроэнтерология. - 2010. - Том. 7, № 3. - С. 11-17.

152. Хавкин А.И. Продукты метаболизма кишечной микрофлоры:

возможна ли избирательная коррекция? / А.И. Хавкин, О.Н.Комарова

//Вопросы современной педиатрии. - 2015. - Т. 14. № 2. - С. 212-218.

153. Хавкин А.И. Влияние пребиотиков на иммунную систему /

А.И.Хавкин // Эффективная фармакотерапия. - 2014. - № 34. - С. 34-39.

154. Хавкин А.И. Запоры у детей первого года жизни в структуре

функциональных нарушений ЖКТ, основные подходы к лечению / А.И.

Хавкин, О.Н.Комарова // РМЖ. - 2015. - Т. 23, № 3. - С. 152-157.

337

155. Хавкин А.И. Роль пребиотиков в рационе ребенка / А.И. Хавкин,

О.Н. Комарова // Вопросы современной педиатрии. - 2014. - № 1. - С. 96-101.

156. Хавкин А.И. Современный взгляд на функциональные нарушения

кишечника у детей раннего возраста / А.И. Хавкин, Н.С. Жихарева // РМЖ. -

2009. - №1. - С. 50-53.

157. Хацко В.В. Современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и

лечения болезни Крона / В.В.Хацко, А.М.Дудин, А.М.Межаков [и др.] // Укр.

журн. Хирургии. - 2012. - Том 19, № 4. - С. 133-136.

158. Холодова И.Н. Тактика лечения функциональных нарушений ЖКТ

у детей раннего возраста / И.Н. Холодова, Л.И. Ильенко, А.А.Рубцова //

Медицинский совет. - 2015. - № 1. - С. 46-49.

159. Хоменко В.Є.Функціональні гастроінтестінальні розлади у дітей

раннього віку / В.Є.Хоменко // Таврический медико-биологический вест ник. -

2012. -Т. 15, № 1. - С. 281-286.

160. Цатуров М.Э. Исследование толерогенных дентритных клеток

новорожденных и взрослых в моделях иммунного ответа in vitro / М.Э.

Цатуров, А.В. Матвеичев, М.В. Плеханова // Медицинский альманах. - 2011. -

№ 4. - С. 78-81.

161. Цветкова Л.Н.Эффективность лактулозы в коррекции запоров у

детей / Л.Н. Цветкова // Детская и подростковая реабилитация. - 2011. - № 2. -

С. 71-77.

162. Шадрин А.Г Применение методов сорбции при заболеваниях

печени, ассоциированных с дисбактериозом, у детей раннего возраста / А.Г.

Шадрин, Н.Ф.Чернега // Современная педиатрия. - 2012. - № 4. - С. 145-148.

163. Шадрін О.Г. Організація ентерального харчування в дітей /О.Г.

Шадрін, С.В. Дюкарева-Бездєнєжних, А. Ковальчук // Дитячий лікар. - 2012. -

№6. - С. 16-18.

164. Шадрін О.Г. Проблемні питання перебігу та терапії лактазної

недостатності у дітей раннього віку / О.Г.Шадрін, Т.Л.Марушко, В.П.Місник

[та ін.] // Современная педиатрия. - 2011. - № 6. - С. 157-163.

338

165. Шамшева Д.С. Иммунотропная роль длинноцепочечных

полиненасыщенных жирных кислот: возможности нутритивной поддержки /

Д.С. Шамшева, Т.Е. Лаврова // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. -

2013. - Т. 92, № 2. - С. 92-99.

166. Шараев П.Н. Метод определения фукозы, не связанной с белками /

П.Н. Шараев, Н.С. Стрелков, Р.Р. Кильдиярова / Клиническая лабораторная

діагностика. - 1997. - N 4. - С. 17-18.

167. Шептулин А.А. Современные подходы к лечению синдрома

раздраженного кишечника / А.А. Шептулин // Медицинский совет. - 2011. - №

9-10. - С. 31-33.

168. Шестопалов А.В. Уровень трефоиловых пептидов (TFF-1 И TFF-2)

у детей с хроническими гастродуоденитами / А.В. Шестопалов, О.В.

Трофименко // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 10. - С. 363-366.

169. Шилина Н.М. Экспертный взгляд на роль жиров в детском питании

/ Н.М.Шилина // Педиатрическая фармакология. - 2014. - № 1. - С. 38-42.

170. Шульпекова Ю.О. Диета при болезнях кишечника: традиционные

основы и новые открытия / Ю.О. Шульпекова // Рос. журн. гастроэнтерологии,

гепатологии, колопроктологии. - 2011. - №4. - С. 82-89.

171. Щербаков П.Л. Детская гастроэнтерология – настоящее и будущее /

П.Л. Щербаков, Ю.Ф.Лобанов // Экспер. и клин. гастроэнтерология. - 2011. -

№ 1. - С. 3-8.

172. Щодо негативних тенденцій дитячого харчування / [В. Б. Педан, О.

Г. Шадрін, Р. В. Марушко, Т. Л. Марушко] // Соврем. педиатрия. - 2009. - №

4. - С. 15-18

173. Эндогенная интоксикация при воспалительных заболеваниях

кишечника у детей: обоснование эфферентной терапии / О.В. Федорова, Э.Н.

Федулова, О.А. Тутина [и др.] // Современные технологии в медицине. - 2011. -

№ 3. - С. 94-97.

339

174. Энтерособция в комплексном лечении соматических заболеваний у

детей / М.Ф. Денисова, Л.И. Омельченко, О.Г. Шадрин // Перинатология и

педиатрия. - 2013. - № 4 (56). - С. 20-28.

175. Яковенко Э. П. Инновационные пробиотики - ключ к управлению

функциями нормальной кишечной микрофлоры / Э. П. Яковенко, С. А.

Лаврентьева, А. В. Яковенко //Лечащий Врач. - № 7. - 2012. - С. 30-32.

176. Янковский Д. С. Микробная екология человека: современные

возможности ее поддержания и восстановления / Д. С. Янковский – К.: Эксперт

ЛТД, 2005. – 364 с.

177. Янковский Д.С. Интегральная роль симбиотической микрофлоры в

физиологии человека / Янковский Д.С., Широбоков В.П., Дымент Г.С. - К.:ТОВ

«Червона Рута-Турс», 2011. – 169сю

178. Янковский Д.С. Место дисбиоза в патологии человека / Д.С.

Янковский, Р. А. Моисеенко, Г.С. Дымент // Совр. педиатрия. –2010. - № 1. - С.

154-167.

179. Abraham C. Interactions between the host innate immune system and

microbes in inflammatory bowel disease / C. Abraham, R. Medzhitov //

Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140, № 6. - P. 1729-1737.

180. Acute cognitive and behavioral effects of systemic corticosteroids in

children treated for inflammatory bowel disease // C. Mrakotsky, P.W. Forbes, J.H.

Bernstein [et al.] // J. Int. Neurops. Soc. - 2013. - Vol. 19, № 1. - P. 96-109.

181. Ahluwalia J.P. Immunotherapy in inflammatory bowel disease /

J.P.Ahluwalia // Med. Clin. North. Am. - 2012. - Vol. 96, № 3. - P. 525-544.

182. Albenberg L.G. Food and the gut microbiota in inflammatory bowel

diseases: a critical connection / Albenberg L.G., Lewis J.D., Wu G.D. // Curr. Opin.

Gastroenterol. - 2012. - Vol. 28, № 4. - P. 314-320.

183. Alkhouri R.H. Vitamin and mineral status in patients with inflammatory

bowel disease / R.H. Alkhouri, H. Hashmi, R.D. Baker [et al.] // J. Pediatr.

Gastroenterol. Nutr. - 2013. - Vol. 56, № 1. - P. 89-92.

340

184. Aryeetey R.N. Duration of exclusive breastfeeding and subsequent child

feeding adequacy // R.N. Aryeetey, Y.E. Goh // Ghana Med. J. - 2013. - № 1. - P. 24-

29.

185. Autophagy Protects against Colitis by the Maintenance of Normal Gut

Microflora and Secretion of Mucus / K. Tsuboi, M. Nishitani, A. Takakura [et al.] //

J. Biol. Chem. – 2015.- Vol. 290, №33.- P. 20511-20526.

186. Aziz Q. Gut microbiota and gastrointestinal health: current concepts and

future directions / Q. Aziz, J. Dore, A. Emmanuel [et al.] // Neurogastroenterol.

Motil. - 2013. - Vol. 25. - P. 4–15.

187. Bäckhed F. Host responses to the human microbiome / F.Bäckhed // Nutr

Rev. – 2012. – Vol. 70, Suppl. 1. – P. 14-17.

188. Ballard O. Human milk composition: nutrients and bioactive factors / O.

Ballard, A.L. Morrow // Pediatr. Clin. North Am. - 2013. - №1. - P. 49-74.

189. Barile D. Human milk and related oligosaccharides as prebiotics /

D.Barile, R.A. Rastall // Curr. Opin. Biotechnol. - 2013. - Vol. 24, № 2. - P. 214-

219.

190. Belizário J.E. Human microbiomes and their roles in dysbiosis, common

diseases, and novel therapeutic approaches / J.E. Belizário, M.Napolitano // Front.

Microbiol. - 2015. - Vol. 6, №1050. – P. 1-13.

191. Bell S.J. A review of dietary fiber and health: focus on raisins / S.J. Bell

// J. Med. Food. - 2011. - Vol. 14, № 9. - P. 877-878.

192. Bezirtzoglou E. Immunology and probiotic impact of the newborn and

young children intestinal microflora / E.Bezirtzoglou, E.Stavropoulou // Anaerobe.-

2011. - Vol. 17, № 6. - P. 369-374.

193. Brandtzaeg P. Gate-keeper function of the intestinal epithelium /

P.Brandtzaeg // Benef. Microbes. - 2013. – Vol. 4,№ 1. - P. 67-82.

194. Brant S.R. Promises, delivery, and challenges of inflammatory bowel

disease risk gene discovery / S.R. Brant // Clin. Gastroenterol. Hepatol. -2013. - Vol.

11, №1. - P. 22-26.

341

195. Brown L. Functional foods as potential therapeutic options for metabolic

syndrome / L. Brown, H. Poudyal, S.K.Panchal // Obes. Rev. – 2015. - №16 (11). –

Р.914-941.

196. Buccigrossi V. Functions of intestinal microflora in children / V.

Buccigrossi, E. Nicastro, A. Guarino // Curr. Opin. Gastr. - 2013. - Vol. 29, № 1. - P.

31-38.

197. Burgers R. Functional defecation disorders in children: comparing the

Rome II with the Rome III criteria / R. Burgers, A.D. Levin, C. Di Lorenzo [et al.] //

J.Pediatr. - 2012. - Vol. 161, № 4. - P. 615-620.

198. Buzás GM. Probiotics in gastroenterology -- from a different angle /

Buzás GM.// Orv. Hetil. - 2013. - Vol. 154, № 8. - Р. 294-230.

199. Calder P.C. n-3 Fatty acids, inflammation and immunity: new

mechanisms to explain old actions / P.C.Calder // Proc. Nutr. Soc. - 2013. - Vol. 14. -

P. 1-14.

200. Calder P.C. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and inflammatory

processes: nutrition or pharmacology? / Br. J. Clin. Pharmacol. - 2013. - Vol. 75, №

3. - Р. 645-662.

201. Calder PC. Marine omega-3 fatty acids and inflammatory processes:

Effects, mechanisms and clinical relevance / P.C. Calder // Biochim. Biophys. Acta. –

2015. – Vol. 1851, № 4. – P. 469-468.

202. Cardona S.M. The fine balance of chemokines during disease:

trafficking, inflammation, and homeostasis / S.M.Cardona, J.A.Garcia, A.E.Cardona

// Methods Mol. Biol. - 2013. - Vol. 1013. - P. 1-16.

203. Carrillo C. Role of oleic acid in immune system; mechanism of action; a

review / С.Carrillo, M. Cavia Mdel, S. Alonso-Torre // Nutr. Hosp. - 2012. - Vol. 27,

№4. - P. 978-990.

204. Carvalho F.A. Toll-like receptor-gut microbiota interactions: perturb at

your own risk / F.A. Carvalho, J.D. Aitken, M. Vijay-Kumar [et al.] // Annu. Rev.

Physiol. - 2012. - Vol. 74. - P. 177-198.

342

205. Changes of the cytokine profile in inflammatory bowel diseases / G.

Műzes, B. Molnár, Z. Tulassay [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 18, №

41. - P. 5848-5861.

206. Chemokine and cytokine levels in inflammatory bowel disease patients /

U.P. Singh, N.P. Singh, E.A. Murphy [et al.] // Cytokine. - 2015. - Vol. 77. - P. 44-

49.

207. Chen L.W. Commensal microflora contribute to host defense against

Escherichia coli pneumonia through Toll-like receptors / L.W. Chen, P.H. Chen,

C.M. Hsu // Shock. - 2011. - Vol. 36, № 1. - P. 67-75.

208. Chen W.X. Enteric microbiota leads to new therapeutic strategies for

ulcerative colitis / W.X. Chen, L.H. Ren, R.H. Shi // World J. Gastroenterol. – 2014.

– Vol.20, №42. – Р. 15657-15663.

209. Chervonsky A.V. Intestinal commensals: influence on immune system

and tolerance to pathogens / A.V.Chervonsky // Curr. Opin. Immunol. - 2012. - Vol.

24, № 3. - P. 255-260.

210. Chichlowski M. The influence of milk oligosaccharides on microbiota

of infants: opportunities for formulas / M. Chichlowski, J.B. German, C.B. Lebrilla

[et al.] // Annu. Rev. Food Sci. Technol. - 2011. - Vol. 2. - P. 331-351.

211. Coccia M. IL-1β mediates chronic intestinal inflammation by promoting

the accumulation of IL-17A secreting innate lymphoid cells and CD4(+) Th17 cells /

M. Coccia, O.J. Harrison, C. Schiering [et al.] // J. Exp. Med. - 2012. - Vol. 209, № 9.

- P. 1595-1609.

212. Colitis development during the suckling-weaning transition in mucin

Muc2-deficient mice / P.N. Burger-van, M. van der Sluis, J. Bouma // Am. J. Physiol.

Gastrointest. Liver Physiol. - 2011. - Vol. 301, № 4. - P. 667-678.

213. Colonic bacterial metabolites and human health / W.R. Russell, L.

Hoyles, H.J. Flint [et al.] // Curr. Opin. Microbiol. - 2013. - Vol. 16, № 3. - Р. 246-

254.

343

214. Composition and functional role of the mucus layers in the intestine /

M.E. Johansson, D. Ambort, T. Pelaseyed [et al.] // Cell Mol. Life Sci. - 2011. - №

22. - P. 3635 – 3641.

215. Composition and roles of intestinal microbiota in children / A. Guarino,

A. Wudy, F. Basile [et al.] // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2012. - № 25, Suppl.1.

- P. 63-66.

216. Cornick S. Roles and regulation of the mucus barrier in the gut / S.

Cornick, A. Tawiah, K. Chadee // Tissue Barriers. – 2015. – Vol.3, № 1-2. – P. 1-14.

217. Crowe K.M. Position of the academy of nutrition and dietetics:

functional foods / K.M. Crowe, C. Francis // Acad. Nutr. Diet. – 2013. –№8. – P.

1096-2010.

218. Cucchiara S. Interactions between intestinal microbiota and innate

immune system in pediatric inflammatory bowel disease / S. Cucchiara, L. Stronati,

M. Aloi // J. Clin. Gastroenterol. - 2012. - № 46 (Suppl). - P. 64-66.

219. Current information and Asian perspectives on long-chain

polyunsaturated fatty acids in pregnancy, lactation, and infancy: systematic review

and practice recommendations from an early nutrition academy workshop / B.

Koletzko, C.C. Boey, C. Campoy [et al.] // Ann. Nutr. Metab. - 2014. - № 1. - Р. 49-

80.

220. Davies J.M. The innate immune system and inflammatory bowel disease

/ J.M. Davies, M.T. Abreu // Scand. J. Gastroenterol. - 2015. - № 1. – Р. 24-33.

221. Delzenne N.M. Gut microbiota and metabolic disorders: How prebiotic

can work? / N.M. Delzenne, A.M. Neyrinck, P.D. Cani // Br. J. Nutr. - 2013. - Vol.

109, Suppl. 2. - P. 81-85.

222. Demmelmair H. Importance of fatty acids in the perinatal period / H.

Demmelmair, B.Koletzko // World Rev.Nutr.Diet. - 2015. - Vol. 112. - P. 31-47.

223. Dietary fatty acids and lipoprotein metabolism: new insights and updates

/ [E.M. Ooi, T.W. Ng, G.F. Watts, P.H. Barrett] // Curr. Opin. Lipidol. - 2013. - Vol.

24, № 3. - P. 192-197.

344

224. Dietary patterns of infants and toddlers are associated with nutrient

intakes / L.G.Smithers,R.K. Golley, L. Brazionis [et al.] // Nutrients. - 2012. - № 8. -

P. 935-948.

225. Does milk cause constipation? A crossover dietary trial / E.T. Crowley,

L.T. Williams, T.K. Roberts [et al.] // Nutrients. - 2013. - Vol. 5, № 1. - P. 253-266.

226. Donnellan C.F. Nutritional management of Crohn's disease / C.F.

Donnellan, L.H. Yann, S.Lal // Therap. Adv. Gastroenterol. - 2013. - № 3. - P. 231-

242.

227. Drossman D.A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome

III Process / D.A. Drossman // Gastroenterology. - 2006. - №5. - P. 1377-1390.

228. Du T.Y. Trefoil factor: from laboratory to clinic / T.Y. Du, Y. Zhang, Y.

Zhang // Dongwuxue Yanjiu. – 2010. - Vol. 31, № 1. – Р. 17-26.

229. Duerr C.U. The mammalian intestinal epithelium as integral player in

the establishment and maintenance of host-microbial homeostasis /C.U. Duerr, M.W.

Hornef // Semin. Immunol. - 2012. - Vol. 24, № 1. - P. 25-35.

230. Effect of n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid intake during

pregnancy on maternal, infant, and child health outcomes: a systematic review / [B.

Imhoff-Kunsch, V. Briggs, T.Goldenberg, U.Ramakrishnan] // Paediatr. Perinat.

Epidemiol. - 2012. - Vol. 26, Suppl. 1. - P. 91-107.

231. Effects of high-dose fish oil supplementation during early infancy on

neurodevelopment and language: a randomised controlled trial / Meldrum S.J., D'Vaz

N., Simmer K. [et al] // Br. J. Nutr. - 2012. -№ 8. - P. 1443-1454.

232. Effects of necrotic enteritis challenge on intestinal micro-architecture

and mucin profile / H.M. Golder, M.S. Geier, R.E. Forder // Br. Poult. Sci. - 2011. -

Vol. 52, № 4. - P. 500-506.

233. Elevated levels of serum sialic acid and high-sensitivity C-reactive

protein: markers of systemic inflammation in patients with chronic heart failure /

[K.S. Rajendiran, R.H. Ananthanarayanan, S. Satheesh, M.Rajappa] // Br. J. Biomed.

Sci. - 2014. - Vol. 71, № 1. - P. 29-32.

345

234. Establishment and development of lactic acid bacteria and bifidobacteria

microbiota in breast-milk and the infant gut. / G. Solís,C.G. de Los Reyes-Gavilan,

N. Fernández [et al.] // Anaerobe. - 2010. - Vol. 16, № 3. - Р. 307-310.

235. Evaluation and Treatment of Functional Constipation in Infants and

Children: Evidence-Based Recommendations From ESPGHAN and NASPGHAN /

M.M. Tabbers, C. Dilorenzo, M.Y. Berger [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. -

2014. - Vol. 58, № 2. - P. 265-281.

236. Expression of Trefoil factor family peptides in the nasal allergic mucosa

/ N. Miyahara, T. Ishino, T. Kono // Rhinology. - 2012. - Vol. 50, № 4. - P. 408-416.

237. Fava F. Intestinal microbiota in inflammatory bowel disease: friend of

foe? / F. Fava, S. Danese // World J. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 17, № 5. - P. 557-

566.

238. Fernandes A. Pediatric inflammatory bowel disease: is it still increasing?

/ A. Fernandes A., S. Bacalhau, J. Cabral // Acta Med. Port. - 2011. - № 24, Suppl. 2.

- № 333-338.

239. Fiocchi C. Inflammatory bowel disease pathogenesis: where are we? /

C.Fiocchi // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2015. - Vol. 30, Suppl. 1. – P. 12-18

240. Fish oil enhances intestinal integrity and inhibits TLR4 and NOD2

signaling pathways in weaned pigs after LPS challenge / Y Liu, F Chen, J Odle [et

al.] // J. Nutr. - 2012. - Vol. 142, № 11. - P. 2017-2024.

241. Fish oil supplementation in early infancy modulates developing infant

immune responses / D'Vaz N., Meldrum S.J., Dunstan J.A. [et al] // Clin. Exp.

Allergy. - 2012. - Vol. 42, № 8. - P. 1206-1216.

242. Flint H.J. The impact of nutrition on the human microbiome / Flint H.J.

// Nutr. Rev. - 2012. - Vol. 7, Suppl. 1. - P. 10-13.

243. Florholmen J.Mucosal healing in the era of biologic agents in treatment

of inflammatory bowel disease / J.Florholmen // Scand. J. Gastroenterol. – 2015. –

Vol.50, №1. – Р. 43-52.

346

244. Frei R. Prebiotics, probiotics, synbiotics, and the immune system:

experimental data and clinical evidence / R. Frei, M. Akdis, L.O'Mahony // Curr.

Opin. Gastroenterol. - 2015. - Vol. 31, №2. – P. 153-158.

245. Fries W. Ulcerative colitis: pathogenesis / W. Fries, S. Comunale // Curr.

Drug. Targets. – 2011. – Vol. 12, № 10. – Р. 1373-1382.

246. Fructose malabsorption in children with functional digestive disorders /

[A.C. Lozinsky, C.Boé, R.Palmero, U. Fagundes-Neto] / Arq. Gastroenterol. - 2013. -

Vol. 50, № 3. - Р. 226-230.

247. Functional components and medicinal properties of food: a review / C.I.

Abuajah, A.C. Ogbonna , C.M. Osuji // J. Food Sci. Technol -.2015. – Vol. 52, №5. –

P. 2522-2529.

248. Functional food addressing heart health: do we have to target the gut

microbiota? / P.M. Ryan, R.P. Ross , G.F. Fitzgerald // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab.

Care. – 2015. – Vol. 18, №6. – P. 566-571.

249. Ghazal P. Early life response to infection / P. Ghazal P. Dickinson, C.L.

Smith // Curr. Opin. Infect. Dis. - 2013. - Vol. 26, № 3. - P. 213-218.

250. Gisbert J.P. Common misconceptions about 5-aminosalicylates and

thiopurines in inflammatory bowel disease / J.P. Gisbert, M. Chaparro, F. Gomollón

// World J. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 17, № 30. - P. 3467-3478.

251. Glycosylation of human fetal mucins: a similar repertoire of O-glycans

along the intestinal tract / C. Robbe-Masselot, E. Maes, M. Rousset // Glycoconj .J. -

2009. - Vol. 26, № 4. – P. 397-413.

252. Guarner F. The intestinal microbiota and inflammatory bowel disease/

F.Guarner // Gastroenterol. Hepatol. - 2011. - Vol. 34, № 3. - P. 147-154.

253. Guesnet P. Docosahexaenoic acid (DHA) and the developing central

nervous system (CNS) - Implications for dietary recommendations / P. Guesnet, J.M.

Alessandri // Biochimie.-2011.-Vol.93,№1.-P.7-12

254. Harrop C.A. Detecting, visualising, and quantifying mucins / C.A.

Harrop, D.J. Thornton, M.A.McGuckin // Methods Mol. Biol. - 2012. - Vol. 842. - P.

49-66.

347

255. Hensel K.O. Differential expreion of mucosal trefoil factors and mucins

in pediatric inflammatory bowel diseases / K.O. Hensel , V. Boland, J. Postberg //

Sci. Rep. – 2014. – Vol.4, № 7343. – Р. 1-5.

256. Hepatobiliary manifestations in inflammatory bowel disease: the gut, the

drugs and the liver / M. Rojas-Feria, E. Castro, E. Suárez [et al.] // World J.

Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19, № 42. - P. 7327-7340.

257. Histochemical characterization of the sialic acid residues in mouse colon

mucins / M. Mastrodonato, D. Mentino, G.E. Liquori [et al.] // Microsc. Res. Tech. -

2013. - Vol. 76, № 2. - P. 156-162.

258. Hoa N. Probiotics, prebiotics, synbiotics and naturally fermented foods:

why more may be more / N. Hoa, V. Prasadb // Ann. Gastroenterol. - 2013. - Vol.

26, № 3. - P. 277–278.

259. Hoekman D.R. Functional constipation in childhood: current

pharmacotherapy and future perspectives / D.R. Hoekman, M.A. Benninga // Expert.

Opin. Pharmacother. - 2013. - Vol. 14, № 1. - P. 41-45.

260. Host-microbe interactions in the neonatal intestine: role of human milk

oligosaccharides / S.M. Donovan, M. Wang, M. Li [et al.]. // Adv. Nutr.-2012. - Vol.

3, № 3. - P. 450-455

261. Hou J.K. Dietary intake and risk of developing inflammatory bowel

disease: a systematic review of the literature / J.K. Hou, B, Abraham, H.El-Serag //

Am.J.Gastroenterol. - 2011. - Vol. 106, № 4. - Р. 63-73.

262. Human colonic mucus is a reservoir for antimicrobial peptides / L.

Antoni, S. Nuding, D. Weller [et al.] // J. Crohns. Colitis. – 2013. - № 12. -652-656.

263. Immune aspects of the pathogenesis of inflammatory bowel disease / T.

Hisamatsu, T. Kanai, Y. Mikami [et al.] // Pharmacol. Ther. - 2013. - Vol. 137, № 3.

– P. 283-297.

264. Immune homeostasis, dysbiosis and therapeutic modulation of the gut

microbiota / [C.T. Peterson, V. Sharma, L. Elmén, S.N. Peterson // Clin. Exp.

Immunol. – 2015. – Vol. 179, № 3. - P. 363-377.

348

265. Immunopathology of inflammatory bowel disease / [K.L. Wallace, L.B.

Zheng , Y. Kanazawa, D.Q. Shih] // World J. Gastroenterol. – 2014. – № 1. – P. 6-21.

266. Inflammatory bowel disease and celiac disease: overlaps and differences

/ V. Pascual, R. Dieli-Crimi, N. López-Palacios [et al.] // World J. Gastroenterol. –

2014. – Vol. 20, №17. – Р. 4846-4856.

267. Irritable bowel syndrome: new findings in pathophysiological and

therapeutic field / R. Catanzaro, S. Occhipinti, F. Calabrese [et al.] // Minerva

Gastroenterol. Dietol. – 2014. – Vol. 60, №2. – P. 151-163.

268. Ischaemia-induced mucus barrier loss and bacterial penetration are

rapidly counteracted by increased goblet cell secretory activity in human and rat

colon / J. Grootjans, I. H. R. Hundscheid1, K. Lenaerts [et al.] // Gut. - 2013. - Vol.

62. - P. 250-258.

269. Jacobi S.K. Nutritional factors influencing intestinal health of the

neonate / S.K.Jacobi, J.Odle // Adv. Nutr. - 2012. - Vol. 3, № 5. - P. 687-696.

270. Jantscher-Krenn E. Human milk oligosaccharides and their potential

benefits for the breast-fed neonate / E. Jantscher-Krenn, L. Bode // Minerva Pediatr. -

2012. - Vol. 64, № 1. - P. 83-99.

271. Johansson M.E. The gastrointestinal mucus system in health and disease

/ M.E. Johansson, H. Sjövall, G.C. Hansson // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. –

2013. – Vol. 10, №6. – P. 352-361.

272. Kaistha A. Inflammatory bowel disease: the classic gastrointestinal

autoimmune disease / A. Kaistha, J.Levine // Curr. Probl. Pediatr. Adolesc. Health

Care. – 2014. - Vol.44, №11. – Р. 328-334.

273. Kanmani P. Probiotics and its functionally valuable products-a review //

P. Kanmani, K.R Satish, N. Yuvaraj [et al.] // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. - 2013. -

Vol. 53, № 6. - P. 641-658.

274. Kayama H, Takeda K. Regulation of intestinal homeostasis by innate

and adaptive immunity / H. Kayama, K. Takeda // Int. Immunol. - 2012. - Vol. 24,

№ 11. - P. 673-680.

349

275. Kellermayer R. Epigenetics and the developmental origins of

inflammatory bowel diseases / R. Kellermayer // Can. J. Gastroenterol. - 2012. - Vol.

26, № 12. - P. 909-915.

276. Kellow J.K. A Practical Evidence-Based Approach to the Diagnosis of

the Functional Gastrointestinal Disorders / J.E. Kellow // The American Journal of

Gastroenterology. - 2010. - Vol. 105. - P. 743-746.

277. Kelly D. Microbes and microbial effector molecules in treatment of

inflammatory disorders / D. Kelly , M.I. Delday , I. Mulder // Immunol. Rev. - 2012.

– Vol. 245, №1. – P. 27-44.

278. Kelly D. Microbiome and immunological interactions / D. Kelly, I.E.

Mulder // Nutr. Rev.- 2012. - Vol. 70, Suppl. 1. - P. 18-30.

279. Kim J.J. Goblet cells and mucins: role in innate defense in enteric

infections / J.J. Kim, W.I. Khan // Pathogens. – 2013. - Vol.2, № 1. – P. 55-70.

280. Kim S. Nutritional aspect of pediatric inflammatory bowel disease: its

clinical importance / S. Kim, H. Koh // Korean J. Pediatr. – 2015. - №10.- P. 363-

368.

281. Kinnebrew M.A. Innate immune signaling in defense against intestinal

microbes / M.A.Kinnebrew, E.G. Pamer // Immunol. Rev. - 2012. - № 1. - P. 113-

131.

282. Kjellev S. The trefoil factor family - small peptides with multiple

functionalities / S.Kjellev // Cell Mol. Life Sci. – 2009. – Vol. 66, № 8. – Р. 1350-

1369.

283. Klingler M. Novel methodologies for assessing omega-3 fatty acid status

- a systematic review/ M. Klingler, B Koletzko // Br. J. Nutr. - 2012. -Vol. 107.

Suppl 2. – P. 53-63

284. Korecka A. The gut microbiome: scourge, sentinel or spectator? / A.

Korecka, V.Arulampalam // J. Oral Microbiol. - 2012. - Vol. 4. - P. 1-14.

285. Kostic A.D. The microbiome in inflammatory bowel disease: current

status and the future ahead / A.D. Kostic, R.J. Xavier , D. Gevers // Gastroenterology.

– 2014. – Vol. 146, № 6. – Р. 1489-1499.

350

286. Laitinen K. Early nutritional environment: focus on health effects of

microbiota and probiotics / K.Laitinen, M.C. Collado, E. Isolauri // Benef. Microbes.

- 2010. - Vol. 1, № 4. - Р. 383-390.

287. Lands B. Consequences of essential fatty acids / B. Lands // Nutrients. -

2012. - Vol. 4, № 9. - P. 1338-1357.

288. Larqué E. Placental regulation of fetal nutrient supply / E. Larqué, M.

Ruiz-Palacios, B. Koletzko // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. – 2013. – Vol.16

(3). – P. 292-297.

289. Leonel A.J. Butyrate: implications for intestinal function / A.J. Leonel,

J.I. Alvarez-Leite // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care.- 2012. - № 5. - P. 474-479.

290. Levine A. Exclusive enteral nutrition: clues to the pathogenesis of

Crohn's disease / A.Levine // Nestle Nutr. Inst. Workshop.- 2014. - Vol.79. - P. 131-

140.

291. Lev-Tzion R. Is pediatric IBD treatment different than in adults? / R.

Lev-Tzion, D.Turner // Minerva Gastroenterol. Dietol. - 2012. - Vol. 58, № 2. - P.

137-150.

292. Macpherson A.J. Homeland security: IgA immunity at the frontiers of

the body / A.J. Macpherson, M.B. Geuking, K.D. McCoy // Trends Immunol. - 2012.

- Vol. 33, № 4. - P. 160-167.

293. Makrides M. Dietary n-3 LC-PUFA during the perinatal period as a

strategy to minimize childhood allergic disease / M. Makrides, A.W. Gunaratne, C.T.

Collins // Nestle Nutr. Inst. Workshop. - 2013. - Vol. 77. - P. 155-162.

294. Matricon J. Immunopathogenesis of inflammatory bowel disease / J.

Matricon, N. Barnich, D. Ardid // Self Nonself. - 2010. - Vol. 1, № 4. - P. 299-309

295. McMurray D.N. n-3 Fatty acids uniquely affect anti-microbial

resistance and immune cell plasma membrane organization / D.N. McMurray, D.L.

Bonilla, R.S. Chapkin // Chem. Phys. Lipids. - 2011. - Vol. 164, № 7. - P. 626-633.

296. Meijerink M. Probiotic modulation of dendritic cells and T cell

responses in the intestine / M. Meijerink, J.M.Wells // Benef. Microbes. - 2010. - Vol.

1, № 4. - P. 317-326.

351

297. Merga Y. Mucosal barrier, bacteria and inflammatory bowel disease:

possibilities for therapy / Y. Merga, B.J. Campbell, J.M. Rhodes // Dig. Dis. – 2014.

– Vol. 32, № 4.- P. 475-483.

298. Metabolism and biological functions of human milk oligosaccharides E

Bertino, C Peila, F Giuliani [et al.] // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. - 2012. - Vol.

26, № 3. Suppl. 1. - Р. 35-38.

299. Metagenomics and development of the gut microbiota in infants / Y.

Vallès, M.J.Gosalbes, L.E. de Vries, J.J. [et al.] // Clin. Microbiol. Infect. - 2012. - №

18, Suppl. 4. - P. 21-26.

300. Microbial characterization of probiotics--advisory report of the Working

Group "8651 Probiotics" of the Belgian Superior Health Council (SHC) / G. Huys, N.

Botteldoorn, F. Delvigne [et al.] // Mol. Nutr. Food Res. – 2013. – Vol. 57, №8. – P.

1479-1504.

301. Miles E.A. Omega-6 and omega-3 polyunsaturated fatty acids and

allergic diseases in infancy and childhood / E.A. Miles, P.C. Calder // Curr. Pharm.

Des. – 2014. – Vol. 20, №6. – P. 946-953.

302. Moldoveanu A.C. Cytokines in inflammatory bowel disease / A.C.

Moldoveanu, M. Diculescu, C.F. Braticevici // Rom. J. Intern. Med. – 2015. – Vol.

53, №2. – Р. 118-127.

303. Monostrain, multistrain and multispecies probiotics--A comparison of

functionality and efficacy / H.M. Timmerman, C.J. Koning, L. Mulder [et al.] // Int. J.

Food Microbiol. - 2014. - Vol. 96, № 3. - Р. 219-233.

304. Mucin dynamics and enteric pathogens / M.A. McGuckin, S.K. Lindén,

P. Sutton [et al.] // Nat. Rev. Microbiol. - 2011. – Vol. 9, № 4. - P. 265-278.

305. Mugie S.M. Epidemiology of constipation in children and adults: a

systematic review / S.M.Mugie, M.A. Benninga , C. D. Lorenzo // Best. Pract. Res.

Clin. Gastroenterol. – 2011. – Vol. 25(1). – P. 3-18.

306. Multispecies probiotic protects gut barrier function in experimental

models / M. Nébot-Vivinus, C. Harkat, H. Bzioueche [et al.] // World J.

Gastroenterol. – 2014. – Vol. 20, № 22. – P.6832-6843.

352

307. Naito Y. Roles of inflammatory mediators and cytokines in the

pathogenesis of inflammatory bowel disease / Y. Naito, K. Uchiyama, T. Takagi //

Nihon. Rinsho. - 2012. - Vol. 70 (Suppl. 1). - P. 96-100.

308. Nanau R.M. Nutritional and probiotic supplementation in colitis models

// R.M. Nanau, M.G.Neuman // Dig. Dis. Sci. - 2012. - Vol. 57, № 11. - P. 2786-

2810.

309. New pharmaceuticals in inflammatory bowel disease / M. Łodyga, P.

Eder, W. Bartnik [et al.] // Prz. Gastroenterol. – 2015. – Vol. 10, № 2. – P. 57-60.

310. Nicholson T. The role of marine n-3 fatty acids in improving

cardiovascular health: a review / T. Nicholson, H. Khademi, M.H. Moghadasian //

Food Funct. - 2013. - Vol. 4, № 3. - P. 357-366.

311. Nutritional impact of inflammatory bowel diseases on children and

adolescents / G.M. dos Santos, L.R. Silva, G.O. Santana // Rev. Paul. Pediatr. –

2014.- Vol. 32, №4. – P. 403-411.

312. Nutritional protective mechanisms against gut inflammation /

M.Viladomiu, R.Hontecillas, L.Yuan // J. Nutr. Biochem. - 2013. - Vol. 24, №6. - P.

929-939.

313. Nutritional treatment in inflammatory bowel disease. An update // D.

Guagnozzi, S. González-Castillo, A. Olveira [et al.] // Rev. Esp. Enferm. Dig. - 2012.

- Vol. 104, № 9. - P. 479-488.

314. Ohkusa T. Intestinal microbiota and ulcerative colitis / T. Ohkusa, S.

Koido // J. Infect. Chemother. – 2015. – Vol.21, №11. – Р.761-768.

315. Olivares M. Host genotype, intestinal microbiota and inflammatory

disorders / M.Olivares, J.M. Laparra, Y. Sanz // Br. J. Nutr. - 2013. - Vol. 109,

Suppl. 2. - P. 76-80.

316. O'Malley D. Immunomodulation of enteric neural function in irritable

bowel syndrome // D.O'Malley // World J. Gastroenterol. – 2015. – Vol. 21, №24. –

P. 7362-7366.

353

317. Osatakul S. Use of Rome II versus Rome III criteria for diagnosis of

functional constipation in young children / S. Osatakul, A. Puetpaiboon // Pediatr. Int.

– 2014. - Vol. 56, № 1. – С. 83-88.

318. Osmotic and stimulant laxatives for the management of childhood

constipation / [M. Gordon, K. Naidoo, A.K. Akobeng, A.G. Thomas] // Cochrane

Database Syst. Rev. - 2012. - Vol. 7. -С. 1-50.

319. Palileo C. Gastrointestinal defense mechanisms / C. Palileo, J.D. Kaunitz

//Curr. Opin. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 27, № 6. - Р. 543-548.

320. Patel R. New approaches for bacteriotherapy: prebiotics, new-generation

probiotics, and synbiotics / R.Patel, H.L. DuPont // Infect. Dis. - 2015. - Vol. 60,

Suppl. 2. - P. 108-121.

321. Paul G. Inflamed gut mucosa: downstream of interleukin-10 / G. Paul,

V. Khare,C. Gasche // Eur. J. Clin. Invest. - 2012. - Vol. 42, № 31. - P. 95-109.

322. Pediatric Nutrition in Practice // B. Koletzko, P. Cooper, Maria Makrides

[et al.] (2nd revised edition), edited by B Koletzko.- Basel: Karger, 2015.-334р.

323. Peluso I. Interactions between prebiotics, probiotics, polyunsaturated

fatty acids and polyphenols: diet or supplementation for metabolic syndrome

prevention? / I.Peluso, L. Romanelli, M.Palmery // Int. J. Food Sci. Nutr. - 2014. -

Vol. 65, № 3. - Р. 259-267.

324. Petersen C. Defining dysbiosis and its influence on host immunity and

disease / C. Petersen, J. L. Round // Cell Microbiol. – 2014. – №7. – P. 1024–1033.

325. Pham T.A.N. Emerging insights on intestinal dysbiosis during bacterial

infections / T. A. N. Pham, T. D. Lawley // Curr. Opin. Microbiol. – 2014. – Vol. 17,

№ 100. – Р. 67–74.

326. Placental transfer of fatty acids and fetal implications / E. Larqué, H.

Demmelmair, A. Gil-Sánchez [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. – 2011. – Vol. 94 (6

Suppl). – P. 1908-1913.

327. Polyethylene glycol 4000 treatment for children with constipation: A

randomized comparative multicenter study / Y. Wang, B. Wang, X. Jiang [et al.] //

Exp. Ther. Med. - 2012. - Vol. 3, № 5. - P. 853-856.

354

328. Potential role of the intestinal microbiota of the mother in neonatal

immune education / A.Donnet-Hughes, P.F. Perez, J.Doré [et al.] // Proc. Nutr. Soc. -

2010. - Vol. 69, № 3. - P. 407-415.

329. Pott J. Innate immune signalling at the intestinal epithelium in

homeostasis and disease / J. Pott, M. Hornef // EMBO Rep. - 2012. - Vol. 13, № 8. -

P. 684-98.

330. Prevalence of functional gastrointestinal disorders in infants and toddlers

/ M.A. van Tilburg, P.E. Hyman , L.Walker et al. // J. Pediatr. - 2015. -Vol. 166, № 3.

- P. 684-689.

331. Prevalence, clinical characteristics, and management of functional

constipation at pediatric gastroenterology clinics / S.H. Chang, K.Y. Park, S.K. Kang

[et al.] // J. Korean. Med. Sci. - 2013. - Vol. 28, № 9. - Р. 1356-1361.

332. Probiotics and prebiotics in infants and children / Y. Vandenplas, E. De

Greef, T. Devreker [et al.] // Curr. Infect. Dis. Rep. – 2013. - №3. – Р. 251-262.

333. Probiotics, prebiotics, and the host microbiome: the science of

translation / B.Petschow, J.Doré, P. Hibberd [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2013. -

Vol. 1306. - P. 1-17.

334. Regulatory function of trefoil peptides (TFF) on intestinal cell junctional

complexes / A. Buda, M.A. Jepson, M. Pignatelli // Cell Commun. Adhes. – 2012. –

Vol.19, № 5-6. – Р. 63-68.

335. Reprogramming the immune system in IBD / T.T. MacDonald, A.

Vossenkaemper, M. Fantini [et al.] // Dig. Dis. - 2012. - № 4. - P. 392-385.

336. Robichaud P.P. Polyunsaturated fatty acid-phospholipid remodeling and

inflammation / P.P. Robichaud, M.E. Surette // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes

Obes. – 2015. – Vol. 22, № 2, - P. 112-118.

337. Robinson S. Infant nutrition and later health: a review of current

evidence / S.Robinson, C.Fall // Nutrients. - 2012. - Vol. 4, № 8. - P. 859-874.

338. Robles A. V. Linking the gut microbiota to human health / A. V.

Robles, F.Guarner // Br. J. Nutr. - 2013. - Vol. 109, Suppl 2 .- P. 21-26.

355

339. Rogler G. Interaction between susceptibility and environment: examples

from the digestive tract / G. Rogler // Dig. Dis. - 2011. - Vol. 29, № 2. - P. 136-150.

340. Role of intestinal mucins in innate host defense mechanisms against

pathogens / P. Dharmani, V. Srivastava, V. Kissoon-Singh [et al] // J. Innate. Immun.

- 2009. - Vol. 1, №2. - P. 123-135.

341. ROME III: The Functional Gastrointestinal Disorders. 3rd edition [D. A

Drossman, E. Corazziari, M. Delvaux et al.] / Yale University Section of Digestive

Disease: Degnon Associates, 2006.-1048p.

342. Russell D.A. Metabolic activities and probiotic potential of

bifidobacteria // D.A.Russell, R.P.Ross, G.F.Fitzgerald, C.Stanton // Int. J. Food

Microbiol. - 2011. - Vol. 149, № 1. - P. 88-105.

343. Sanders TA. Protective effects of dietary PUFA against chronic disease:

evidence from epidemiological studies and intervention trials / T.A.Sanders // Proc.

Nutr. Soc. – 2014. – Vol. 73, №1. – P. 73-79.

344. Satokari R. Contentious host-microbiota relationship in inflammatory

bowel disease--can foes become friends again? / R.Satokari // Scand. J. Gastroenterol.

– 2015. – Vol.50, № 1. – P. 34-42.

345. Saturated and Unsaturated Fatty Acids Differently Modulate Colonic

Goblet Cells In Vitro and in Rat Pups / B. Benoit, J. Bruno, F. Kayal [et al.] // J. Nutr.

– 2015. – Vol.145, №8. -1754-1762.

346. Schirbel A. Inflammatory bowel disease: Established and evolving

considerations on its etiopathogenesis and therapy / A. Schirbel, C.Fiocchiи // J. Dig.

Dis. - 2010. - Vol. 11, № 5. - P. 266-276.

347. Scott S.M. Rectal sensorimotor dysfunction in constipation / S.M.

Scott, M.M.van den Berg, M.A. Benninga // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. -

2011. - Vol. 25, № 1. - P. 103-118.

348. Serban D.E. Nutrition in pediatric inflammatory bowel disease: is it

useful for prevention and therapy? / D.E.Serban // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat.

Iasi. - 2012. - Vol. 116, № 4. - P. 983-990.

356

349. Serum human trefoil factor 3 is a biomarker for mucosal healing in

ulcerative colitis patients with minimal disease activity S. Srivastava, S. Kedia [et al.]

// J. Crohns Colitis. – 2015. – Vol. 9, №7. – P.575-579.

350. Shanahan F. Manipulation of the Microbiota for Treatment of IBS and

IBD-Challenges and Controversies / F. Shanahan, E.M. Quigley // Gastroenterology.-

2014. - Vol. 146, № 6. - P. 1554-1563.

351. Shanahan F. The colonic microbiota and colonic disease / F.Shanahan //

Curr. Gastroenterol. Rep. - 2012. - Vol. 14, № 5. – P. 446-452.

352. Slavin J. Fiber and prebiotics: mechanisms and health benefits / J.Slavin

// Nutrients. - 2013. - Vol. 5, № 4. - P. 1417-1435.

353. Sommer F. The gut microbiota - masters of host development and

physiology / F. Sommer, F.Bäckhed // Nat. Rev. Microbiol. - 2013. - № 4. - P. 227-

238.

354. Stockinger S. Establishment of intestinal homeostasis during the

neonatal period / S. Stockinger, M.W. Hornef, C. Chassin // Cell Mol. Life Sci. -

2011. - Vol. 68, № 22. - P. 3699-3712.

355. Systematic review: the epidemiology of the hepatobiliary manifestations

in patients with inflammatory bowel disease / [E.Gizard, A.C.Ford, J.P. Bronowicki,

L.Peyrin-Biroulet] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2014. - Vol. 11, № 2. - P. 34-39.

356. The biodiversity and composition of the dominant fecal microbiota in

patients with inflammatory bowel disease / S. Sha, B. Xu, X. Wang [et al.] // Diagn.

Microbiol. Infect. Dis. - 2013. - Vol. 75, № 3. - P. 245-251.

357. The efficacy of exclusive nutritional therapy in paediatric Crohn's

disease, comparing fractionated oral vs. continuous enteral feeding / A. Rubio, B.

Pigneur, H. Garnier-Lengliné [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 33,

№ 12. - P. 1332-1339.

358. The gut microbiota in IBD / [C. Manichanh, N. Borruel, F. Casellas,

F.Guarner] // Nat. Rev Gastroenterol. Hepatol. – 2012. – Vol. 9, № 10. – Р. 599-608.

357

359. The impact of polyunsaturated fatty acid-based dietary supplements on

disease biomarkers in a metabolic syndrome/diabetes population // T.C. Lee, P.

Ivester, A.G. Hester // Lipids Health Dis. – 2014. – Vol. 13, №149. – P. 1-11.

360. The interactions between endogenous bacteria, dietary components and

the mucus layer of the large bowel / A.M. Barnett, N.C. Roy, W.C. McNabb [ et al.]

// Food Funct. - 2012. - Vol. 3, № 7. - P. 690-699.

361. The Intestinal Microbiota in Inflammatory Bowel Disease / C. Becker,

M.F. Neurath, S.Wirtz // ILAR J. - 2015. – Vol. 56, № 2. – P. 192-204.

362. The mucus and mucins of the goblet cells and enterocytes provide the

first defense line of the gastrointestinal tract and interact with the immune system / T.

Pelaseyed, J.H. Bergström, J.K. Gustafsson et al. // Immunol. Rev. - 2014. - Vol. 260,

№ 1. - P. 8-20.

363. The prebiotic source influences the growth, biochemical features and

survival under simulated gastrointestinal conditions of the probiotic Lactobacillus

acidophilus / F. Nazzaro, F Fratianni, B Nicolaus [et al.] // Anaerobe. - 2012. - Vol.

18, № 3. - P. 280-285.

364. The role of breast-feeding in infant immune system: a systems

perspective on the intestinal microbiome / [P. Praveen, F. Jordan , C. Priami, M.J.

Morine] // Microbiome. – 2015. – Vol. 3, № 41. – Р. 1-12.

365. The role of carnitine in the perinatal period / [A Kępka , S. Chojnowska,

O.E. Okungbowa, K. Zwierz] // Dev. Period Med. - 2014. - № 4. - P. 417-425.

366. The role of omega-3 polyunsaturated fatty acids supplementation in

childhood: a review / M.M. Ciccone, P. Scicchitano, M. Gesualdo [et al.] // Recent

Pat. Cardiovasc. Drug Discov. – 2013. – Vol. 8, №1. – P. 42-55.

367. Thorsdottir I.. Whole cow's milk in early life / I. Thorsdottir, A.V.

Thorisdottir // Nestle Nutr.Workshop. Ser. Pediatr. Program.- 2011. - Vol.67. - P. 29-

40.

368. Three-dimensional intestinal villi epithelium enhances protection of

human intestinal cells from bacterial infection by inducing mucin expression / S.H.

Kim, M. Chi, B. Yi [et al.] // Integr. Biol. – 2014. – №12. – Р. 1122-1131.

358

369. Tighe M.P. Nutrition and inflammatory bowel disease: primary or

adjuvant therapy // M.P. Tighe, J.R. Cummings, N.A. Afzal // Curr. Opin. Clin. Nutr.

Metab. Care. - 2011. - Vol. 14, № 5. - P. 491-496.

370. Torrazza R.M. The altered gut microbiome and necrotizing enterocolitis

/ R.M. Torrazza, J. Neu // Clin. Perinatol. - 2013. - Vol. 40, № 1. - Р. 93-108.

371. Transmission of intestinal Bifidobacterium longum subsp. longum

strains from mother to infant, determined by multilocus sequencing typing and

amplified fragment length polymorphism / H.Makino, A.Kushiro, E. Ishikawa [et al.]

// Appl. Environ. Microbiol. - 2011. - Vol. 77, № 19. - P. 6788-6793.

372. Trefoil factor family peptides in the human foetus and at birth / M.H.

Samson, S.S. Poulsen, R.Obeid [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2011. - № 7. - P. 785-

792.

373. Trefoil factors in inflammatory bowel disease / L. AamannL, E.M.

Vestergaard, H. Grønbæk // World J. Gastroenterol.-2014. - Vol. 20, № 12. - P. 3223-

3230.

374. Trends in dietary intake in Switzerland, 1999 to 2009 / D. Abreu, I.

Cardoso, J.M. Gaspoz [et al.] // Public Health. Nutr. - 2013. - Vol. 21. - P. 1-7.

375. Use of enteral nutrition for the control of intestinal inflammation in

pediatric Crohn disease / J. Critch, A.S. Day, A. Otley [et al.] // J. Pediatr.

Gastroenterol. Nutr. - 2012. - Vol. 54, № 2. - P. 298-305.

376. Use of probiotics in pediatric infectious diseases / C. Caffarelli, F.

Cardinale, C. [et al.] // Expert. Rev. Anti Infect. Ther. – 2015. – Vol. 23, №1. – P. 19-

28.

377. Van Baarlen P. Regulation of intestinal homeostasis and immunity with

probiotic lactobacilli / P. Van Baarlen, J.M. Wells, M. Kleerebezem // Trends

Immunol. - 2013. - Vol. 34, № 5. - P. 208-215.

378. Vandenplas Y. Updated algorithms for managing frequent gastro-

intestinal symptoms in infants / Y. Vandenplas, P.Alarcon // Benef. Microbes. - 2015.

– Vol. 6, № 2. – Р. 199-208.

359

379. Vipperla K. The microbiota and its metabolites in colonic mucosal health

and cancer risk / K. Vipperla, S.J. O'Keefe // Nutr. Clin. Pract. - 2012. - Vol. 27,

№ 5. - P. 624-635.

380. Vogt L. Immunological properties of inulin-type fructans / L. Vogt, D.

Meyer, G Pullens // Crit. Rev. Food Sci. Nutr. – 2015. – Vol. 55,№ 3. – P. 414-436.

381. Waśko-Czopnik D. The influence of deficiencies of essential trace

elements and vitamins on the course of Crohn's disease / D. Waśko-Czopnik,

L.Paradowski // Adv. Clin. Exp. Med. - 2012. - Vol. 21, № 1. - P. 5-11.

382. What do we know about dietary fiber intake in children and health? The

effects of fiber intake on constipation, obesity, and diabetes in children / [S. Kranz,

M. Brauchla, J.L. Slavin, K.B. Miller] //Adv. Nutr. - 2012. - Vol. 3, № 1. - P. 47-53.

383. Whelan K. Mechanisms and effectiveness of prebiotics in modifying the

gastrointestinal microbiota for the management of digestive disorders / K.Whelan //

Proc Nutr. Soc. - 2013. - Vol. 17. - P. 1-11.

384. Wu H. The role of gut microbiota in immune homeostasis and

autoimmunity / H. Wu, E. Wu // Gut Microbes. - 2012. - Vol. 3, № 1. - P. 4-14.

385. Xia Q. Quantitative analysis of intestinal bacterial populations from term

infants fed formula supplemented with fructo-oligosaccharides / Q. Xia, T. Williams,

D. Hustead [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2012. - № 3. - P. 314-320.

386. Yamamoto T. Nutrition and diet in inflammatory bowel disease /

T.Yamamoto // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 29, № 2. - P. 216-221.

387. Young V. В. The intestinal microbiota in health and disease / V. В.

Young // Curr. Opin. Gastroenterol. - 2012. – Vol. 28. - Р. 63–69.

388. Zeisel S. H. Is maternal diet supplementation beneficial? Optimal

development of infant depends on mother's diet / S. H. Zeisel // Am. J. Clin. Nutr. –

2009 – Vol. 89(Suppl.) – P.685-687.

389. Zinsmeister A.R. Pharmacodynamic and clinical endpoints for functional

colonic disorders: statistical considerations / A.R. Zinsmeister, D. Burton,

M.Camilleri // Dig. Dis. Sci. - 2013. - Vol. 58, № 2. - P. 509-518.

360