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The human mitochondrial genomeI I genomigenomi deidei mitocondrimitocondri e e deidei cloroplasticloroplasti sonosono circolaricircolari, con DNA a , con DNA a doppiadoppia elicaelica
I mitocondri sono organelli a doppia membranapresenti all’interno della cellula con la funzione
principale di produrre energia attraverso il processodella fosforilazione ossidativa
Oltre il 90% dell’energia utilizzata nell’organismo èprodotta nei mitocondri
Il mtDNA ha un’elevata percentuale di mutazione, 5-10 volte superiore rispetto al DNA nucleare, è più sensibile al danno ossidativo e viene trasmesso esclusivamente per via
materna in quanto, al momento della fecondazione, il contributo citoplasmatico, inclusi i mitocondri, proviene
esclusivamente dall'ovocita
I mitocondri sono presenti in tutti i tessuti, quindi, le malattiemitocondriali, possono colpire qualsiasi organo
L’eredità del genoma mitocondriale presentaun’altra caratteristica oltre alla trasmissione
materna, un fenomeno noto come eteroplasmia, cioè la coesistenza, nella stessacellula, di copie di mtDNA normale e copie dimtDNA mutato, che determinano caratteristici
quadri patologici familiari
Ci sono centinaia di molecole di DNA mitocondriale in ogni cellula, e in generale le mutazionipatogenetiche sono presenti in alcuni ma non in tutti questi genomi.
Come conseguenza, le cellule e i tessuti del futuro nascituro avranno sia DNA mitocondrialenormale che mutato, una situazione conosciuta come eteroplasmia.
Nell’uomo un certo carattere può essere controllato da diverse coppie
di geni: caratteri poligenici
Due o più coppie di geni diversi spesso controllano caratteri che si manifestano con una gradazione di fenotipi
Caratteri che oltre ad essere controllati da più geni sono anche fortemente influenzati dall’ambiente vengono definiti
multifattoriali
Le malattie poligeniche hanno solitamente una piccolabase genetica, con una probabilità, spesso inferiore al 10%, di essere ereditata dai genitori
Un soggetto eredita quindi "una predisposizione genetica" alla malattia, che potrebbe non verificarsi
Tra queste malattie possono essere inclusi i tumori, le cardiopatie, le malattie autoimmuni, il diabete e moltealtre
Una storia familiare della malattia è un fattore di rischioper la stessa, e ciò indica che c’è un certo rischio“ereditato” nei geni
I principali fattori di rischio delle malattie cardiovascolari:
• Ipertensione• Aterosclerosi
Questi caratteri hanno significativi contributi ambientali così come ben stabilite componenti genetiche
Nel controllo della pressione sanguigna sono coinvolti almeno 10 geni (ATG; FPPH)
Aterosclerosi: squilibrio tra introito alimentare e sintesi, utilizzazione e catabolismo dei lipidi , sptcolesterolo
CONSEGUENZEFormazione di placche arteriose, blocco del flusso sanguigno…….
Malattie cardiovascolari
Colesterolo viene trasportato attraverso due tipi di lipoproteine:
- LDL (Low Density Lipoprotein) 40% colesterolo- HDL (High Density Lipoprotein) 20% colesterolo
Malattia AD: IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE(causa principale delle malattie cardiovascolari)
Rischio di aterosclerosi: correlato al rapporto HDL/colesterolo totale.
Più alto il livello delle HDL, minore è il rischio
Causata da anomalie dei recettori si superficie che regolano entrata di LDL nelle cellule.
Individui eterozigoti: di colesterolemia
Sviluppano malattia Sviluppano malattia coronaricacoronarica tra i 40 e 50 annitra i 40 e 50 anni
Studi genetici sulle malattie vascolari sono finalizzati all’identificazione
dei geni che predispongono alla malattia, dei fattori ambientali
(dieta e esercizio fisico)
che contribuiscono alla progressione della malattia e all’individuazione
dei soggetti a rischio
L’imprinting genomico è una forma dicontrollo dell’attivazione del genoma direttada particolari geni che si ereditano in parte
dalla madre e in parte dal padre
Si può definire come una diversa regolazione dei geni nella maturazionedell'ovocita o dello spermatozoo
Si ha come risultato che il gene si esprime in maniera maggiore o minorea seconda del sesso del genitore da cui il gamete matura
La differenza non riguarda il genotipo, cioè la quantità e qualità dei geniereditati, ma la loro espressione, cioè il fenotipo.
Come avviene l'imprinting genomico?
Metilazione della molecola del DNA, con conseguente attivazione o disattivazionedi certi geni
Grazie all'azione di alcuni enzimi che sono delle specifichemetiltransferasi, al C-5 della Citosina viene legato un gruppo metile tramutandola così in 5-Metilcitosina.Il numero delle Citosine metilate è in relazione con l'attività genica.
Nei mammiferi la percentuale di Citosine metilate è del 70%.
Le differenze maggiori stanno nella quantità totale di del DNA metilato(il genoma dello spermatozoo è molto più metilato rispetto a quello dell’ovocita) e il pattern di metilazione di DNA risiede in particolari classi di sequenze
Differenze tra i genomi materno e paterno porta a differenze nell’espressione di alleli di origine materna e paterna
Nei mammiferi l’IMPRINTING GENOMICO (chiamato anche imprinting gametico o parentale) ci indica che non c’è un’equivalenza nell’espressione di alleli in alcuni loci, che dipendono dall’origine parentale
•An affected person usually has at least one affected parent
•Affects either sex.
•Transmitted by either sex.
•A child of an affected × unaffected mating has a 50% chance of
being affected (this assumes the affected parent is heterozygous,
which is usually true for rare conditions)
AUTOSOMIC DOMINANT DISEASE
CarattereCarattere / / malattiamalattia LocalizzazioLocalizzazionne e cromosomicacromosomica
ProdottoProdotto genicogenico DDescrizioneescrizione
Acondroplasia 4p Recettore per ilfattore di crescita deifibroblasti (FGF)
Forma comune di nanismoassociata a un difetto nellacrescita delle ossa lunghe
Osteoporosi 7q Collageno Indebolimento e fragilità delleossa
Ipercolesterolemiafamiliare
19 p Recettore per le lipoproteine a bassadensità (LDL)
Caratterizzata da concentrazioniplasmatiche molto alte dilipoproteine a bassa densità (LDL); fattore predisponente nellacardiopatia
Sindrome di Marfan 15q Fibrillina Lassità legamentosa per difettidel tessuto connettivo, alterazioni aorta, scoliosi
Neurofibromatosi I 17 q Gene oncosoppressore
Gli individui affetti possonopresentare chiazze dipigmentazione anomala (macchiecolor caffelatte) e crescita di tumorimultipli non maligni(neurofibromatomi) disseminati nelsistema nervoso
: sindrome di Angelman
Modified by J Med Genet 29:853-857, 1992
In questo albero, la sindrome di Angelman è sempre trasmessa per via materna e non in modo mendeliano
VISO :MicrobrachicefaliaPrognatismoLingua protrusa all’esternoMacrostomiaAumento nello spazio tra i denti
SEGNI NEUROLOGICIGrave ritardo mentaleRiso ingiustificatoParola assenteAtassi con movimenti arti ripetutiIpotoniaEpilessiaIper-riflessia
Sindrome di Angelman : aspetti clinici
La stessa La stessa traslocazionetraslocazione sbilanciata t(15;22)(q12;q11) sbilanciata t(15;22)(q12;q11) èèassociata a due fenotipi diversi(sindrome di associata a due fenotipi diversi(sindrome di AngelmanAngelman o o
sindrome di sindrome di PraderPrader--WilliWilli) a seconda che sia ereditata dalla ) a seconda che sia ereditata dalla madre anzichmadre anzichéé dal padredal padre
Whereas in classical Whereas in classical MendelianMendelian genetics, the parentalgenetics, the parentalorigin of a gene is unimportant, a small proportion oforigin of a gene is unimportant, a small proportion ofgenes are imprinted with a genes are imprinted with a ‘‘memorymemory’’ of whether theyof whether they
are maternally or paternally derived and theirare maternally or paternally derived and theirtranscription patterns are set accordingly. Thesetranscription patterns are set accordingly. These
imprints are often uncovered by unusual patterns ofimprints are often uncovered by unusual patterns ofinheritance of genetic diseases. inheritance of genetic diseases.
Disomia uniparentale
si indica la trasmissione di entrambe le copie di un cromosoma da un unico
genitore anziché, come di norma, di unacopia dalla madre ed una dal padre
Differenza caratteristica tra l’UPD materna e paterna:
l’UPD materna costituisce generalmente la conseguenza dellacorrezione di una trisomia verificatasi nella meiosi (eterodisomia)
L’età riproduttiva materna media è elevata e frequentemente è possibiledimostrare nella placenta una trisomia, omogenea o in mosaico.
Nei casi di UPD paterna l’origine è generalmente mitotica, è quindi
presente isodisomia, l’età riproduttiva media non è elevata e la placenta
nella maggior parte dei casi non presenta alcuna trisomia
Uovo con nullisomia per il cromosoma 15
45 cromosomi:monosomia 15
duplicaz. selettiva 15:46 cromosomi conUPD 15 paterno“Monosomic rescue”
Poiché la non disgiunzione alla meiosi materna è associata a età materna avanzata, soggetti con PWS o AS
da matUPD o da patUPD nascono da madri con età avanzata
La patUPD è presente solo nel 2% dei soggetti AS (contro il 25%dei soggetti PWS): verosimilmente la monosomia 15 è letale più
precocemente della trisomia per cui gli embrioni monosomici vengono di solito abortiti prima che avvenga la “correzione”
La disomia paterna in soggetti AS è in genere isodisomiaLa disomia materna in soggetto PWS è in genere eterodisomia