ΔΙΑΤΑΡΑΧΕΣ ΤΟΥ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥΤΟΥ ΑΣΒΕΣΤΙΟΥ

Το ασβέστιο είναι απαραίτητο για την ομαλή λειτουργία πολλών σημαντικών λειτουργιών του οργανισμού και γι΄αυτό, σε φυσιολογικές συνθήκες, τα επίπεδά του στο αίμα διατηρούνται μέσα σε στενά όρια (8,5 – 10,5 mg/dl). Από το ποσό αυτό, μόνο το μισό περίπου (47%) είναι ελεύθερο (ιονισμένο) και επομένως βιολογικά δραστικό, ενώ το υπόλοιπο, που είναι συνδεδεμένο (με αλβουμίνες 37%, σφαιρίνες 10%, ή ως σύμπλοκα άλατα – φωσφόρου, κιτρικών και διττανθρακικών - 6%), είναι βιολογικά αδρανές. Επειδή στην καθημερινή πράξη μετράται το ολικό ασβέστιο (η μέτρηση του ιονισμένου απαιτεί ειδικό εξοπλισμό και εμπειρία), για να είναι αξιόπιστη μία τέτοια μέτρηση πρέπει να γίνεται διόρθωση – με ειδικό μαθηματικό τύπο – για τυχόν μεταβολές των λευκωμάτων (αλβουμίνες) που παρατηρούνται σε ορισμένες παθολογικές καταστάσεις.

Η διατήρηση του ασβεστίου αίματος σε σταθερά επίπεδα (ομοιοστασία) επιτυγχάνεται μέσω τριών οργάνων (έντερο, οστά, νεφροί), των οποίων η λειτουργία ρυθμίζεται από τις λεγόμενες ασβεστιοτρόπες ορμόνες (κυρίως παραθορμόνη, βιταμίνη D, κυττοκίνες).

Οταν οι τιμές ολικού ασβεστίου αίματος (διορθωμένες για τυχόν μεταβολές της λευκωματίνης–αλβουμίνης) υπερβαίνουν τα 10,5mg/dl έχουμε υπερασβεστιαιμία και όταν είναι κατώτερες των 8,5 mg/dl υπασβεστιαιμία, δηλαδή παθολογικές καταστάσεις, τα αίτια των οποίων θα πρέπει να αναζητηθούν και να αντιμετωπιστούν ανάλογα, ώστε ν΄αποφευχθούν σοβαρές βλάβες του οργανισμού που μπορεί να είναι και μοιραίες.

Ι. ΥΠΕΡΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑ

ΣΥΜΠΤΩΜΑΤΑΑνεξάρτητα από τα αίτια που την προκαλούν, η υπερασβεστιαιμία προκαλεί

σημεία και συμπτώματα, που όμως δεν είναι ούτε ειδικά ούτε χαρακτηριστικά, αφού παρουσιάζονται και σε άλλες παθήσεις και καταστάσεις. Η έντασή τους εξαρτάται από την ταχύτητα εμφάνισης και το ύψος της υπερασβεστιαιμίας καθώς και την ηλικία (βαρύτερη στους ηλικιωμένους).

Περιλαμβάνουν, κυρίως, νευροψυχιατρικές διαταραχές (διαταραχές ύπνου, ευερεθιστότητα, κατάθλιψη, συγχυτικά φαινόμενα, υπνηλία, λήθαργο μέχρι και κώμα), γαστρεντερικές (ανορεξία, έμετοι, δυσκοιλιότητα, οξεία παγκρεατίτιδα), καρδιαγγειακές (αρρυθμίες, πιθανώς υπέρταση), νεφρικές (πολυουρία και πολυδιψία κυρίως λόγω υπερασβεστιουρίας, νεφρασβέστωση, έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας) και σκελετικές (οστικά άλγη, αρθραλγίες). Στα ανωτέρω θα πρέπει να προστεθούν και τα πλέον ειδικά ή χαρακτηριστικά συμπτώματα της αιτίας ή καταστάσεως που προκαλεί την υπερασβεστιαιμία.

ΑΙΤΙΑ – ΔΙΑΓΝΩΣΗ – ΘΕΡΑΠΕΙΑΠερίπου, το 50% των υπερασβεστιαιμιών οφείλεται σε πρωτοπαθή

υπερλειτουργία των παραθυρεοειδών (1θής Υπερπαραθυρεοειδισμός , 1θής ΥΠΘ), το 30% σε διάφορους καρκίνους (κυρίως πνευμόνων, μαστού, αιμοποιητικού) και το υπόλοιπο 20% σε διάφορα αίτια, όπως κοκκιωματώδεις νόσοι (φυματίωση, σαρκοείδωση, ιστοπλάσμωση, νόσος του Crohn), φάρμακα (θειαζίδες, λίθιο, δηλητηρίαση με βιταμίνες D και Α ή δηλητηρίαση με αλουμίνιο σε ασθενείς με νεφρική

1

ανεπάρκεια στον τεχνητό νεφρό), καθώς και – σπάνια – σε ενδοκρινοπάθειες (υπερθυρεο-ειδισμός ν. Addison, φαιοχρωμοκύττωμα) παρατεταμένη κατάκλιση (εγκεφαλικά, σοβαρά τροχαία) και άστοχη παρεντερική σίτιση.

1) Πρωτοπαθής Υπερπαραθυρεοειδισμός (1 θής ΥΠΘ) Σήμερα, ο 1θής ΥΠΘ αποτελεί, συχνή ενδοκρινοπάθεια, αφού η συχνότητά του φτάνει το 1-2/1000 ενήλικες και είναι ακόμα μεγαλύτερη (3πλάσια περίπου) στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Η αύξηση αυτή της συχνότητας οφείλεται, κυρίως, στους αυτόματους αναλυτές, που κατέστησαν δυνατή την μέτρηση του ασβεστίου του αίματος σε μεγάλο μέρος του πληθυσμού, με αποτέλεσμα την διαπίστωση υπερασβεστιαιμίας ενωρίς, πριν ακόμα παρατηρηθούν συμπτώματα.Βέβαια, η διαπίστωση μόνο υπερασβεστιαιμίας δεν θέτει την διάγνωση του 1θούς ΥΠΘ, αφού, ταυτόχρονα, θα πρέπει να διαπιστωθεί και αύξηση της παραραθορμόνης (ΡΤΗ) αίματος (απόλυτη ή αναλογική σε σχέση με τις τιμές ασβεστίου αίματος).Στον 1θή ΥΠΘ, η αυτόνομη υπερέκκριση παραθορμόνης προέρχεται είτε από 1 παραθυρεοειδή (αδένωμα) είτε και από τους 4 (υπερπλασία). Παρ΄όλο που το αδένωμα είναι πολύ πιό συχνό, σήμερα, η συχνότητά του σε σχέση με τις προηγούμενες 10ετίες εκτιμάται ότι είναι μικρότερη (70% έναντι 85%) και αντίστροφα εκείνη της υπερπλασίας (30% έναντι 15%). Τούτο αποδίδεται κυρίως στην καλύτερη και μακροχρόνια παρακολούθηση τέτοιων ασθενών μετά παραθυρεοειδεκτομή.Οι αιτίες που προκαλούν 1θή ΥΠΘ είναι σε μεγάλο ποσοστό, άγνωστες ακόμα. Ομως, την τελευταία 10ετία έχουν περιγραφεί μεταλλάξεις συγκεκριμένων γονιδίων που σχετίζονται με την εμφάνιση της νόσου είτε μεμονωμένης (σποραδική ή οικογενής), είτε ως μέρος ορισμένων συνδρόμων.Συγκεκριμένα αδρανοποιοί μεταλλάξεις του ανασταλτικού ογκογονιδίου ΜΕΝ 1 (που παράγει την μενίνη) προκαλούν, όχι μόνο με το σύνδρομο ΜΕΝ 1 (1θής ΥΠΘ συνήθως από υπερπλασία, αδένωμα υποφύσεως, όγκοι παγκρέατος), αλλά σχετίζονται, σ΄ορισμένες περιπτώσεις, με μόνο τον 1θή ΥΠΘ είτε τον σποραδικό είτε τον οικογενή. Επίσης, αδρανοποιοί μεταλλάξεις του όγκογονιδίου HRT 2 (που παράγει την παραφιμπρομίνη) σχετίζονται με τον σπάνιο καρκίνο των παραθυρεοειδών (≤ 1% του 1θούς ΥΠΘ), είτε τον οικογενή, είτε εκείνον του συνδρόμου 1θούς ΥΠΘ + όγκου κάτω γνάθου. Ακόμα, αδρανοποιοί μεταλλάξεις του αισθανόμενου το ασβέστιο υποδοχέα ( CaSR ) προκαλούν, οι μεν ομόζυγοι τον βαρύ νεογνικό 1θή ΥΠΘ, οι δε ετερόζυγοι την οικογενή υποασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία (FHH). Τέλος, ενεργοποιοί μεταλλάξεις του γονιδίου Cyclin D 1/ PRAD 1 (που παράγει την κυκλίνη) σχετίζονται με την εμφάνιση αδενωμάτων των παραθυρεοειδών σε ορισμένες περιπτώσεις 1θούς ΥΠΘ, ενώ ανάλογες μεταλλάξεις στο ογκογονίδιο RET με το σύνδρομο ΜΕΝ 2Α (1θής ΥΠΘ, μυελοειδές καρκίνωμα θυρεοειδούς, φαιοχρωμοκύττωμα).Τα δεδομένα αυτά δείχνουν πως η διαπίστωση 1θούς ΥΠΘ θα πρέπει να οδηγεί σε περαιτέρω αναζήτηση και παρακολούθηση για τυχόν εμφάνιση συνδρόμων στα οποία ο 1θής ΥΠΘ αποτελεί μέρος αυτών, ιδιαίτερα δε σε ασθενείς νέας ηλικίας ή όταν υπάρχει οικογενές ιστορικό 1θούς ΥΠΘ ή άλλης νόσου που περιλαμβάνεται στα ανωτέρω σύνδρομα.Ως προς την συμπτωματολογία, η ενωρίς, σήμερα, διάγνωση του 1θούς ΥΠΘ (αποτέλεσμα τυχαίας διαπίστωσης, σε γενικό έλεγχο, υπερασβεστιαιμίας), έχει ως συνέπεια να μην παρατηρούνται συμπτώματα ή να υπάρχουν τα άτυπα και καθόλου χαρακτηριστικά της υπερασβεστιαιμίας, τα οποία ήδη αναφέρθηκαν («ασυμπτωματικός» 1θής ΥΠΘ, 75% των περιπτώσεων) και μόνο στις πιο προχωρημένες περιπτώσεις εμφανίζονται οι χαρακτηριστικές εκδηλώσεις της νεφρολιθίασης και της οστικής νόσου (συμπτωματικός 1θής ΥΠΘ, 25% των περιπτώσεων). Γι΄αυτό και η πιο σοβαρή και χαρακτηριστική εκδήλωση οστικής νόσου,

2

η λεγόμενη «κυστική ινώδης οστεϊτις», πολύ σπάνια πλέον παρατηρείται. Αντίθετα, συχνή είναι, σήμερα, η διαπίστωση – με μετρήσεις της οστικής πυκνότητας – οστεοπενίας ή οστεοπόρωσης. Ευνόητο είναι ότι σε περιπτώσεις γεννετικών διαταραχών (γονιδιακές μεταλλάξεις) μπορεί να συνυπάρχουν και τα συμπτώματα από τις νεοπλασίες ορισμένων ενδοκρινών αδένων ή και άλλων οργάνων.Σπάνια είναι δυνατόν να εμφανιστεί και η λεγόμενη υπερασβεστιαιμική κρίση που μπορεί να είναι μοιραία αν δεν αντιμετωπιστεί άμεσα. Συνήθως παρατηρείται σε ηλικιωμένους, που εμφανίζουν κάποια οξεία φλεγμονή και συνοδεύεται από αφυδάτωση με συνέπεια περαιτέρω αύξηση του ασβεστίου του αίματος (γύρω στα 18mg/dl). Ο ασθενής παρουσιάζει προοδευτική σύγχυση, αποπροσανατολισμό, πνιγμονή, λήθαργο ακόμα και κώμα. Απαιτείται άμεση ενυδάτωση με χλωριονατριούχους ορούς ενδοφλεβίως, αντιμετώπιση της φλεγμονής και του πυρετού και παρεντερική χορήγηση ενός αμινοδιφωσφονικού (βλ. κατωτέρω αγωγή βαρειάς υπερασβεστιαιμίας).Τελευταία όλο και πιο συχνά περιγράφονται περιπτώσεις του λεγόμενου νορμοασβεστιαιμικού υπερπαραθυρεοειδισμού (φυσιολογικό ασβέστιο αίματος με ηυξημένη παραθορμόνη). Δεν έχει ακόμα διευκρινιστεί αν αφορά σε ιδιαίτερη κλινική οντότητα ή απλώς αποτελεί 1θή ΥΠΘ που διαγιγνώσκεται ενωρίς.Η διάγνωση του 1θούς ΥΠΘ στηρίζεται στην διαπίστωση υπερασβεστιαιμίας σε συνδυασμό με αυξημένη, ή αναλογικά προς το ασβέστιο, αυξημένη παραθορμόνη. Η μέτρηση ασβεστίου ούρων 24ώρου είναι, επίσης, αναγκαία για τη διαφοροδιάγνωση από την οικογενή υποασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία – FHH – (< 100mg, ενώ στο 1θή

ΥΠΘ στα ανώτατα φυσιολογικά όρια ή οριακά αυξημένο). Στην διαφορική διάγνωση θα πρέπει να λαμβάνονται υπ΄όψιν και άλλες καταστάσεις με υπερασβεστιαιμία και αυξημένη παραθορμόνη, όπως η θεραπεία με λίθιο (στην κατάθλιψη) ή με θειαζιδικά διουρητικά. Στις περιπτώσεις αυτές η διακοπή των φαρμάκων και η επανεκτίμηση των επιπέδων ασβεστίου και παραθορμόνης μετά 2-3 μήνες είναι αναγκαία.Η θεραπεία του 1θούς ΥΠΘ είναι βασικά χειρουργική (αφαίρεση του αδενώματος ή των 3½ παραθυρεοειδών επί υπερπλασίας). Απόλυτη ένδειξη για εγχείρηση έχουν οι ασθενείς με συμπτωματικό 1θή ΥΠΘ (νεφρολιθίαση ή οστική νόσο ή αμφότερα) και το 25% περίπου των ασθενών με «ασυμπτωματική» νόσο, εφ΄όσον όμως παρουσιάζουν ένα τουλάχιστον από τα θεσπισθέντα κριτήρια για εγχείρηση, όπως αυτά έχουν πολύ πρόσφατα τροποποιηθεί : ασβέστιο αίματος περισσότερο του 1mg/dl από τα ανώτατα φυσιολογικά όρια, έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη των 60ml/1΄ , οστική πυκνότητα στα όρια της οστεοπορώσεως (T score ≤ 2,5) με μετρήσεις σε οποιαδήποτε από τις πιο ευαίσθητες στην οστεοπόρωση περιοχές του σκελετού (οσφυϊκή μοίρα σπονδυλικής στήλης, αυχένας μηριαίου, αντιβράχιο) και ηλικία κάτω των 50 ετών.Με βάση τα δεδομένα αυτά, το 50% περίπου των ασθενών με νεοδιαγνωσμένο 1θή

ΥΠΘ (25% με συμπτωματικό και 25% με «ασυμπτωματικό», αλλά με 1 τουλάχιστον από τα κριτήρια που αναφέρθηκαν) οφείλουν να χειρουργηθούν. Όμως, αβεβαιότητα υπάρχει για το πώς θα πρέπει να αντιμετωπισθούν οι υπόλοιποι μισοί ασθενείς που εμφανίζουν ασυμπτωματικό 1θή ΥΠΘ (απλή παρακολούθηση ή και συντηρητική αγωγή;). Σημειώνεται εδώ ότι η νόσος έχει γενικά πολύ βραδεία εξέλιξη και σε αρκετές περιπτώσεις παραμένει στάσιμη και για πάνω από 10 χρόνια.Προεγχειρητικά συνηθίζεται να γίνεται προσπάθεια απεικονίσεως του ή των παθολογικών παραθυρεοειδών με διάφορες τεχνικές (υπερηχογράφημα, σπινθηρογράφημα με sestamibi, αξονική, μαγνητική τομογραφία). Ομως, σε ασθενείς με νεοδιαγνωσμένο 1θή ΥΠΘ, η βοήθεια που προσφέρουν όλες μαζί οι τεχνικές αυτές είναι μικρή, ενώ αντίθετα ένας έμπειρος χειρουργός παραθυρεοειδών μπορεί, χωρίς την βοήθεια των απεικονιστικών τεχνικών, ν΄αναγνωρίσει και ν΄αφαιρέσει τον

3

παθολογικό παραθυροειδικό ιστό με επιτυχία της τάξεως του 95%. Για το λόγο αυτό δεν συνιστάται η χρησιμοποίηση των απεικονιστικών τεχνικών, όταν υπάρχει έμπειρος χειρουργός ενδοκρινών αδένων και ο ασθενής δεν έχει υποβληθεί σε εγχείρηση της περιοχής στο παρελθόν. Ομως, η χρησιμοποίηση των απεικονιστικών τεχνικών είναι αναγκαία και απαραίτητη όταν έχει προηγηθεί εγχείρηση στην περιοχή (π.χ. θυρεοειδεκτομή, υποτροπή ή αστοχία μετά προηγηθείσα παραθυρεοειδεκτομή).Η επιτυχής παραθυρεοδεκτομή συνοδεύεται από εμφάνιση υπασβεστιαιμίας, που συνήθως διαρκεί λίγες μέρες, σπάνια μερικούς μήνες (κυρίως λόγω ταχείας προσλήψεως ασβεστίου και φωσφόρου από τον σκελετό). Στις περιπτώσεις αυτές χορηγείται, για όσο διάστημα είναι απαραίτητο, ασβέστιο και ενεργοί μεταβολίτες της βιταμίνης D (1(OH)βιταμίνηD ή Ι-25(ΟΗ)2 βιταμίνη D). Υπερασβεστιαιμία που διαρκεί πάνω από 6 μήνες θεωρείται ότι αποτελεί μόνιμο, πλέον, μετεγχειρητικό υποπαραθυρεοειδισμό που, ευτυχώς, σπάνια συμβαίνει σήμερα.Σε περιπτώσεις 1θούς ΥΠΘ, που - για διαφόρους λόγους - δεν είναι δυνατή η εγχείρηση (ασυμπτωματική νόσος χωρίς ούτε ένα από τα κριτήρια που αναφέρθηκαν, αστοχία ή υποτροπή μετά παραθυρεοειδεκτομή, κακή γενική κατάσταση, άρνηση του ασθενούς), είναι εφικτή σήμερα η συντηρητική αντιμετώπιση, τουλάχιστον προσωρινά, με την μόνη κατηγορία φαρμάκων, που μειώνουν όχι μόνο το ασβέστιο αλλά και την παραθορμόνη, τα λεγόμενα ασβεστιομιμητικά. Οι ουσίες αυτές, συνδεόμενες με τον υποδοχέα του ασβεστίου (CaSR), αυξάνουν την ευαισθησία του και επομένως την συγκέντρωση ασβεστίου στα παραθυρεοειδκά κύτταρα, με αποτέλεσμα μείωση της έκκρισης παραθορμόνης. Σημειώνεται, εδώ, ότι στον 1θή ΥΠΘ τα παραθυρεοειδικά κύτταρα – παρά την αυτονομία τους – ελαττώνουν την έκκριση παραθορμόνης μέχρι και 30% όταν αυξηθεί πολύ το ενδοκύτταρο ασβέστιο.Στη χώρα μας κυκλοφορεί το ασβεστιομιμητικό Mimpara (Cinacalcet εις ΗΠΑ και άλλες χώρες της ΕΟΚ) σε δισκία των 30, 60 και 90 mg. Επιτυγχάνονται καλά αποτελέσματα με δόση συνήθως 2 δισκίων των 30mg ημερησίως (αποκατάσταση του ασβεστίου αίματος στο φυσιολογικό, μείωση της παραθορμόνης). Το φάρμακο αυτό χορηγείται επίσης και στον 2θή ΥΠΘ (κυρίως από νεφρική ανεπάρκεια) με άριστα αποτελέσματα, καθώς και στον ανεγχείρητο καρκίνο των παραθυρεοειδών (μεγάλες δόσεις ~ 360mg ημερησίως, σε συνεχή χορήγηση, για 3 έτη) με μάλλον πενιχρά αποτελέσματα (μικρή ελάττωση της υπερασβεστιαιμίας όχι όμως και της παραθορμόνης). Σε περιπτώσεις 1θούς ΥΠΘ με οστεοπενία ή οστεοπόρωση, επειδή το φάρμακο αυτό δεν αυξάνει την οστική πυκνότητα, μπορεί να συγχορηγηθεί διφωσφονικό (αλεδρονάτη ή ρισενδρονάτη).

2) Οικογενής υποασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία ( FHH) Κατέχει το 2% περίπου των ασυμπτωματικών υπερασβεστιαιμιών. Οφείλεται σε ετερόζυγη αδρανοποιό μετάλλαξη του γονιδίου CaSR με συνέπεια σχετική αντίσταση των παραθυρεοειδικών κυττάρων στα επίπεδα ασβεστίου. Εργαστηριακά, στο αίμα το ασβέστιο είναι ελαφρά ή μετρίως αυξημένο (12,5 – 14,5 mg/dl),η παραθορμόνη αυξημένη (ελαφρά ή αναλογικά προς το ασβέστιο αίματος), αλλά , σε αντίθεση με τον 1θή ΥΠΘ, το ασβέστιο των ούρων είναι ελαττωμένο (κάτω των 100mg/24ωρο).Εχει καλοήθη πορεία. Η παραθυρεοειδεκτομή δεν οφελεί, εκτός των σπανίων περιπτώσεων σοβαρής υπερασβεστιαιμίας (>14,5 mg/dl) και υποτροπιάζουσας παγκρεατίτιδας. Πρόσφατες παρατηρήσεις συνηγορούν για το ότι αγωγή με ασβεστιομιμητικά μπορεί να είναι αποτελεσματική.

4

Από πρακτική πλευρά, στην διαφορική διάγνωση του 1θούς ΥΠΘ θα πρέπει να λαμβάνεται υπ΄οψιν το ενδεχόμενο FHH (που εύκολα μπορεί να διαχωριστεί με μια απλή μέτρηση ασβεστίου ούρων) και ν΄αποφευχθεί μια άσκοπη παραθυρεοειδεκτομή.

3) Υπερασβεστιαιμία των καρκίνων Ορισμένοι καρκίνοι αποτελούν την δεύτερη μετά τον 1θή ΥΠΘ αιτία υπερασβεστιαιμίας (30% περίπου στο σύνολο). Αποτελεί κακό προγνωστικό σημείο και μπορεί να είναι μοιραία αν δεν αντιμετωπιστεί άμεσα.Οι καρκίνοι μπορεί να προκαλέσουν υπερασβεστιαιμία με 4 τρόπους :α) Τοπική οστεόλυση: σε ασθενείς με εκτεταμένες οστικές μεταστάσεις, κυρίως από πολλαπλούν μυέλωμα και καρκίνο του μαστού. Οφείλεται σε αυξημένη οστική απορρόφηση που επιταχύνεται τοπικά με την παραγωγή από τα νεοπλασματικά κύτταρα παραγόντων, όπως είναι το σχετιζόμενο με την παραθορμόνη πεπτίδιο (ΡΗΤrP).β) Χυμική : σε ασθενείς με επιθηλιακά καρκινώματα όπως κεφαλής λαιμού, τραχήλου μήτρας, οισοφάγου, πνευμόνων καθώς και μαστού, ωοθηκών, νεφρών, ουροδόχου κύστεως ή νευροενδοκρινικούς όγκους του παγκρέατος. Οφείλεται, κυρίως, σε έκκριση στην κυκλοφορία από τα νεοπλασματικά κύτταρα PTHrP, που προκαλεί, στον μεν σκελετό γενικευμένη αύξηση της οστικής απορρόφησης (οστεόλυση), στους δε νεφρούς αύξηση της επαναπορροφήσεως ασβεστίου, καθώς και άλλων χυμικών παραγόντων, άγνωστων επί του παρόντος.γ) Παραγωγή – σπάνια – δραστικής βιταμίνης D ( I ,25( OH ) 2βιταμίνη D ) : πρόκειται για έκτοπη παραγωγή της δραστικής Ι-25(ΟΗ)2 βιταμίνης D από ορισμένα λεμφώματα και δυσγοναδοβλαστώματα.δ) Παραγωγή φυσικής παραθορμόνης (ΡΤΗ): αποτελεί εξαιρετικά σπάνιο ενδεχόμενο, αφού, μέχρι σήμερα, έχουν περιγραφεί διεθνώς περίπου 10 περιπτώσεις. Γι΄αυτό, η τυχόν διαπίστωση ηυξημένης παραθορμόνης σε καρκίνο με υπερασβεστιαιμία κάνει απολύτως αναγκαία την διαφοροδιάγνωση από συνύπαρξη 1θούς ΥΠΘ ή άλλων καταστάσεων με υπερασβεστιαιμία και αυξημένη παραθορμόνη (θεραπεία με λίθιο ή θειαζίδες, οικογενής υποασβεστιουρική υπερασβεστιαιμία).Ακόμη, θα πρέπει να σημειωθεί, πως, το PTHrP, που αποτελεί συχνή αιτία υπερασβεστιαιμίας στους καρκίνους, δεν μετράται ως PTH. Γι΄αυτό ισχύει το ότι η υπερασβεστιαιμία των καρκίνων – εκτός σπανιωτάτων εξαιρέσεων – συνοδεύεται πάντα από χαμηλή παραθορμόνη (PTH). Η θεραπεία της βαρείας (συνήθως) υπερασβεστιαιμίας των καρκίνων – όπως και κάθε άλλης ανάλογης, ανεξαρτήτως αιτιολογίας – απαιτεί άμεση ενυδάτωση των ασθενών με φυσιολογικούς χλωριονατριούχους ορούς (3-6 λίτρα την πρώτη ή και δεύτερη ημέρα) και χορήγηση εν συνέχεια διουρητικών της αγκύλης (φουροσεμίδη), κυρίως όταν υπάρχει κίνδυνος υπερφορτώσεως από υγρά. Με την αγωγή αυτή η πτώση του ασβεστίου αίματος, είναι μεν ταχεία, αλλά μικρή (1-3 mg/dl). Γι΄αυτό χορηγείται συγχρόνως και διφωσφονικό ενδοφλέβια (1 ένεση – έγχυση την εβδομάδα zolandronate 4mg ή ibandronate 6mg). Επειδή η δράση των διφωσφονικών εμφανίζεται μετά 24-48 ώρες, όταν απαιτείται ταχύτερο αποτέλεσμα, χορηγείται παράλληλα και καλσιτονίνη παρεντερικά ανά 6-8 ώρες το 24ωρο. Η χορήγηση γλυκοκορτικοειδών (π.χ. prednisolone 30mg ημερησίως) περιορίζεται, σήμερα, στην αντιμετώπιση της υπερασβεστιαιμίας από υπερπαραγωγή Ι-25(ΟΗ)2βιταμίνης D. Επί αντενδείξεων στη χορήγηση γλυκοκορτικοειδών μπορεί να χορηγηθεί χλωροκίνη και κετοκοναζόλη.Σε περιπτώσεις που συνυπάρχει νεφρική ανεπάρκεια, αναγκαία είναι η αιμοδιάλυση με υγρά χωρίς ή ελάχιστο ασβέστιο και ενδεχομένως χορήγηση και διφωσφονικών.

5

Ευνόητο είναι ότι παράλληλα με την θεραπευτική αντιμετώπιση της υπερασβεστιαιμίας – που το αποτέλεσμά της διαρκεί όσο περίπου και η σχετική αγωγή – θα πρέπει ν΄αντιμετωπισθεί ανάλογα και το νεόπλασμα που την προκαλεί.Τελευταία, δοκιμάζονται νέα φάρμακα για την αντιμετώπιση της υπερασβεστιαιμίας των καρκίνων, όπως τα αντισώματα έναντι του RANKL ή του PTHrP, τα οποία αναστέλλουν την οστεολυτική διεργασία. Αναμένεται ν΄αποδειχθούν πόσο αποτελεσματικά είναι σε σχέση με τα διφωσφονικά.

4) Αλλα αίτια υπερασβεστιαιμίας Σε αντίθεση με την υπερασβεστιαιμία των καρκίνων και – σπάνια – και εκείνη του 1θούς

ΥΠΘ, οι υπερασβεστιαιμίες από άλλα αίτια είναι συνήθως ελαφρές και υποχωρούν με την αντιμετώπιση της βασικής αιτίας. Θα αναφερθούμε στις κυριώτερες από αυτές :α ) Κοκκιωματώδεις νόσοι : (Σαρκοείδωση, Φυματίωση, Ιστοπλάσμωση, Κοκκιωμάτωση Wegener, νόσος Crohn κλπ). Στις νόσους αυτές η υπερασβεστιαιμία οφείλεται σε εξωνεφρική παραγωγή της δραστικής βιταμίνης D (I-25(OH)2βιταμίνη D) από τα μακροφάγα κύτταρα που υπάρχουν στους κοκκιωματώδεις σχηματισμούς. Η υπερασβεστιαιμία της σαρκοειδώσεως έχει μελετηθεί περισσότερο. Γενικά, απαιτείται συχνή μέτρηση του ασβεστίου του αίματος για να διαπιστωθεί ενωρίς η εμφάνιση υπερασβεστιαιμικού επεισοδίου. Η θεραπεία στηρίζεται στην χορήγηση γλυκοκορτικοειδών, όπως και στην υπερασβεστιαιμία των καρκίνων από υπερέκκριση Ι-25(ΟΗ)2βιταμίνης D. Ομως, τα γλυκοκορτικοειδή θα πρέπει να δίδονται εδώ με προσοχή για το φόβο έξαρσης της βασικής νόσου, όπως της φυματιώσεως. Προληπτικά, οι ασθενείς αυτοί θα πρέπει ν΄αποφεύγουν την υπερβολική έκθεση στον ήλιο για να μειωθεί σημαντικά η ενδογενής σύνθεση της βιταμίνης D από την υπεριώδη ακτινοβολία. Μετά την υποχώρηση ενός υπερασβεστιαιμικού επεισοδίου, σκόπιμο είναι να μετράται τακτικά το ασβέστιο ούρων για την έγκαιρη διαπίστωση υποτροπής.β) Δηλητηρίαση με βιταμίνη D : Υπερασβεστιαιμία μπορεί να συμβεί όταν ο ασθενής λαμβάνει συνεχώς υπερβολικές δόσεις κοινής βιταμίνης D (περισσότερο των 50.000 διεθνών μονάδων ημερησίως) και τα επίπεδα της 25(ΟΗ)βιταμίνης D στο αίμα έχουν αυξηθεί πάνω από το διπλάσιο των ανωτάτων φυσιολογικών ορίων. Συνήθως είναι αρκετό να διακόψουμε την λήψη βιταμίνης D για να υποχωρήσει η υπερασβεστιαιμία. Όμως, σε βαρείες υπερασβεστιαιμίες, είναι αναγκαία η ενυδάτωση και η χορήγηση γλυκοκορτικοειδών για μικρό χρονικό διάστημα. Στις περιπτώσεις αυτές η υπερασβεστιαιμία υποχωρεί αργά, αφού ο βιολογικός χρόνος υποδιπλασιασμού της 25(ΟΗ)βιταμίνης D στο αίμα είναι περίπου 25 ημέρες.Οταν η υπερασβεστιαιμία οφείλεται σε υπερβολική χορήγηση των ενεργών μεταβολιτών της βιταμίνης D (1a(OH)βιταμίνη D ή Ι-25(ΟΗ)2 βιταμίνη D), η διακοπή της αγωγής έχει ως αποτέλεσμα γρήγορη υποχώρηση της υπερασβεστιαιμίας, λόγω του ταχέως μεταβολισμού των παραγώγων αυτών της βιταμίνης D.γ) Θυρεοτοξίκωση: Περίπου το 50% των ασθενών αυτών εμφανίζει ήπια υπερασβεστιαιμία (10,5 – 11,5 mg/dl), που οφείλεται σε αύξηση της οστεόλυσης και απελευθέρωση ασβεστίου στο αίμα. Στην κατάσταση αυτή, η παραθορμόνη και η Ι-25(ΟΗ)2 βιταμίνηD βρίσκονται σε χαμηλά επίπεδα στο αίμα. Η διαταραχή υποχωρεί πλήρως με την θεραπεία του υπερθυρεοειδισμού και την επίτευξη φυσιολογικής θυρεοειδικής λειτουργίας.δ) Επινεφριδιακή ανεπάρκεια : υπερασβεστιαιμία παρατηρείται κυρίως σε βαρειά ανεπάρκεια (αδδισωνική κρίση) και οφείλεται σε ελάττωση του όγκου αίματος και αιμοσυμπύκνωση. Αντιμετωπίζεται με αποκατάσταση των υγρών του σώματος και χορήγηση κορτικοειδών.

6

ε) Φαιοχρωμοκύττωμα: υπερασβεστιαιμία έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που εμφανίζουν το σύνδρομο ΜΕΝ 2Α (μυελοειδές καρκίνωμα του θυρεοειδούς, φαιο-χρωμοκύττωμα και – σπάνια – και 1θή ΥΠΘ). Η αιτία είναι άγνωστη, όμως έχει παρατηρηθεί αποκατάσταση του ασβεστίου αίματος στο φυσιολογικό μετά την αφαίρεση του φαιοχρωμοκυττώματος. Σημειώνεται, ακόμα, πως, σε ορισμένους ασθενείς με φαιοχρωμοκύττωμα ή άλλους νευροενδοκρινικούς όγκους, έχει παρατηρηθεί και αύξηση της έκκρισης ΡTHrP.στ) Σύνδρομο γάλακτος – αλκαλικών: οφείλεται σε κατανάλωση μεγάλων ποσοτήτων γάλακτος και απορροφούμενων αλκαλικών για την αντιμετώπιση του έλκους του στομάχου (παλαιότερα) ή στην χορήγηση (σήμερα) μεγάλων ποσοτήτων ευαπορρόφητων αλάτων ασβεστίου από το στόμα για την αντιμετώπιση της οστεοπορώσεως και ιδιαίτερα επί συνχορηγήσεως γλυκοκορτικοειδών και ανοσοκατασταλτικών (σε νόσους κολλαγόνου ή μεταμοσχεύσεις οργάνων). Χαρακτηρίζεται από αλκάλωση, υπερασβεστιαιμία και νεφρική ανεπάρκεια. Η υπερασβεστιαιμία συνήθως υποχωρεί με την ενυδάτωση και την διακοπή της χορηγήσεως ασβεστίου.

Συμπερασματικά: η αντιμετώπιση της υπερασβεστιαιμίας είναι βασικά αιτιολογική. Σε σοβαρές – βαρειές υπερασβεστιαιμίες επείγει η ταχεία ελάττωση του ασβεστίου που επιτυγχάνεται – ανεξάρτητα από την αιτία – με ενυδάτωση (εγχύσεις φυσιολογικού ορού) και αναστολή της οστεοκλαστικής δραστηριότητας με ενδοφλέβια χορήγηση διφωσφονικών (ιδαίτερα επί καρκίνων και μέχρις ότου, η παράλληλα εφαρμοζόμενη αντινεοπλασματική αγωγή δώσει αποτελέσματα).Ως προς τον 1θή ΥΠΘ (που αποτελεί την μόνη σχεδόν αιτία υπερασβεστιαιμίας με υψηλή παραθορμόνη) η θεραπεία είναι βασικά χειρουργική. Στις περιπτώσεις, που η χειρουργική αντιμετώπιση δεν ενδείκνυται ή δεν είναι εφικτή για διαφόρους λόγους, υπάρχει η δυνατότητα συντηρητικής αντιμετωπίσεως με ασβεστιομιμητικά (αποκατάσταση του ασβεστίου αίματος στο φυσιολογικό και ελάττωση της παραθορμόνης), ενώ σε πειραματικό ακόμα στάδιο δοκιμάζονται ουσίες με ειδική δράση σε μοριακό επίπεδο – στόχους. Σημειώνεται, τέλος, πως τα ασβεστιομιμητικά αποτελούν και την μόνη συντηρητική θεραπεία του ανεγχείρητου καρκίνου των παραθυρεοειδών, με όχι αρκετά ικανοποιητικά, όμως, αποτελέσματα.

ΙΙ. ΥΠΑΣΒΕΣΤΙΑΙΜΙΑ

Θεωρητικά και αιτιολογικά μπορεί να οφείλεται σε :α) Ανεπάρκεια έκκρισης παραθορμόνης (PTH) ή ενεργοποίηση του υποδοχέα, β) ανεπάρκεια βιταμίνης D ή της δραστικότητας του ομόνυμου υποδοχέα, γ) Διαταραχές του μεταβολισμού του μαγνησίου και δ) Σοβαρές κλινικές καταστάσεις στις οποίες συμμετέχουν πολλοί παράγοντες (παγκρεατίτις, σηψαιμία, επιπλοκές εκτεταμένων εγκαυμάτων ή βαρέων νοσημάτων).

ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΙΚΟΝΑΗ εμφάνιση ή όχι συμπτωματολογίας εξαρτάται από την διάρκεια, βαρύτητα και τον τρόπο εκδηλώσεως της υπασβεστιαιμίας.Τυπικά εκδηλώνεται ως τετανία, επιληπτικοί σπασμοί, μεταβολή της διανοητικής καταστάσεως, ανθιστάμενη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, σπασμοί λείων μυϊκών ινών (βρογχόσπασμος, λαρυγγόσπασμος), επιληπτικές κρίσεις ή με πιό ήπιες και συνάμα άτυπες κλινικές εκδηλώσεις όπως κράμπες, παραισθησίες και αιμωδίες άκρων, αλλαγή συμπεριφοράς. Σε μακροχρόνια υπασβεστιαιμία μπορεί να παρατηρηθούν πρόωρος καταρράκτης, ψευδοόγκος του κόγχου και αποτιτάνωση

7

βασικών γαλλίων. Θα πρέπει ακόμα να σημειωθεί πως, σε χρόνια υπασβεστιαιμία, μπορεί να μην υπάρχουν συμπτώματα, παρά τις χαμηλές τιμές ιονισμένου ασβεστίου αίματος.

ΑΙΤΙΑΗ κύρια αιτία υπασβεστιαιμίας είναι ο υποπαραθυρεοειδισμός (επίκτητος, ή λειτουργικός, συνήθως, από ένδεια ή περίσσεια μαγνησίου, ή οφειλόμενος σε ποικίλλες γεννετικές – γονιδιακές διαταραχές). Σπανιώτερα αιτία αποτελούν η ανεπάρκεια βιταμίνης D, καρκίνοι, το σύνδρομο τοξικής καταπληξίας (toxic shock) η νεφρική ανεπάρκεια και η παγκρεατίτις. Θα αναφερθούμε εκτενέστερα στην βασική αιτία (υποπαραθυρεοειδισμός).

1) Υποπαραθυρεοειδισμός Προκαλεί υπασβεστιαιμία λόγω ανεπαρκούς έκκρισης ή δράσης της παραθορμόνης, με αποτέλεσμα μειωμένη κινητοποίηση ασβεστίου από τον σκελετό, ελάττωση της επαναπορροφήσεως ασβεστίου από τους νεφρούς και ελάττωση της εντερικής απορροφήσεως ασβεστίου (λόγω ανεπαρκούς συνθέσεως της δραστικής βιταμίνης D , Ι-25 (ΟΗ)2 βιταμίνη D, στους νεφρούς).Ι) Επίκτητος: αποτελεί την πιο συχνή αιτία και οφείλεται συνήθως σε θυρεοειδεκτομές, παραθυρεοειδεκτομές, ριζικό καθαρισμό του λαιμού (επί εκτεταμένων καρκίνων της περιοχής). Θεωρείται μόνιμος εφ΄όσον επιμένει πάνω από 6 μήνες μετά την εγχείρηση. Σε θυρεοειδεκτομές μόνιμος υποπαραθυρεοειδισμός αναφέρεται σε συχνότητα που κυμαίνεται από 0,5-6,6% ανάλογα με την εμπειρία του χειρουργού, και το είδος της εγχειρήσεως, είναι δε μεγαλύτερη επί επανεγχειρήσεως.Σπανιώτερα, υποπαραθυρεοειδισμός παρατηρείται από αυτοάνοση καταστροφή των παραθυρεοειδών είτε μεμονωμένα είτε ως μέρος του συνδρόμου αυτοάνοσης πολυενδοκρινοπάθειας τύπου 1 (ΑPS-1). Ακόμα, μπορεί να παρατηρηθεί καταστροφή των παραθυρεοειδών από απόθεση σιδήρου (αιμοχρωμάτωση ή μεσογειακή αναιμία που απαιτεί συχνές μεταγγίσεις σε συνδυασμό με ανεπαρκή αγωγή αποσιδήρωσης) ή χαλκού (νόσος Wilson) ή μετά θεραπεία με Ι131 για θυρεοειδική νόσο ή ακτινοβολία του τραχήλου για νεόπλασμα (θυρεοειδούς ή άλλο) ή διήθηση όλων των παραθυρεοειδών από κάποιο καρκίνο.Λειτουργικός υποπαραθυρεοειδισμός μπορεί να προκληθεί είτε από ένδεια μαγνησίου (αλκοολισμός, κακή διατροφή, δυσαπορρόφηση, σακχαρώδης διαβήτης, διάρροιες, διουρητικά, ορισμένα αντιβιοτικά ή κυτταροστατικά φάρμακα, καθώς και νεφροπάθειες που οδηγούν σε απώλεια μαγνησίου), που προκαλεί μείωση της έκκρισης παραθορμόνης και ανεπαρκή απάντηση των νεφρών και του σκελετού στην λίγη εκκρινόμενη ορμόνη, είτε και από περίσσεια, σε παρεντερική κυρίως χορήγηση μαγνησίου (τοκολυτική θεραπεία) ή χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, με αποτέλεσμα διέγερση του CaSR, με συνέπεια μείωση της έκκρισης παραθορμόνης και επομένως και της σύνθεσης δραστικής βιταμίνης D (1,25(OH)2 βιταμίνη D). O υποπαραθυρεοειδισμός αυτός υποχωρεί με την διόρθωση της διαταραχής του μαγνησίου.II ) Γεννετικές διαταραχές στη βιοσύνθεση παραθορμόνης ή την ανάπτυξη των παραθυρεοειδών: πολλές από αυτές αναγνωρίζονται κλινικά από τις συγγενείς ανωμαλίες που προκαλούν ή άλλες χαρακτηριστικές εκδηλώσεις. Θα σημειωθούν με συντομία :α) Ενεργοποιοί ετερόζυγοι μεταλλάξεις του CaSR : αποτελούν τις συχνότερες – μετά τις επίκτητες – αιτίες υποπαραθυρεοειδισμού και εκδηλώνονται ως οικογενής υποασβεστιαιμία με υπερασβεστιουρία. Οι μεταλλάξεις αυτές προκαλούν ελάττωση της

8

ευαισθησίας των παραθυρεοειδών στην έκκριση παραθορμόνης, που είναι ελαττωμένη ή αναλογικά ελαττωμένη στο αίμα, παρά την υπασβεστιαιμία. Σε υποομάδα ασθενών παρατηρήθηκε επίσης και το σύνδρομο Bartter (απώλεια αλατιού, υποκαλιαιμία, μεταβολική αλκάλωση, αύξηση ρενίνης και αλδοστερόνης).Εχει ακόμα παρατηρηθεί και επίκτητη εμφάνιση αντισωμάτων που διεγείρουν τoν CaSR με συνύπαρξη και άλλων αυτοάνοσων καταστάσεων.β) Αδρανοποιοί μεταλλάξεις του προ-προ- PTH γονιδίου: προκαλούν τον μεμονωμένο οικογενή υποπαραθυρεοειδισμό.γ) Αδρανοποιοί μεταλλάξεις των παραγόντων μεταγραφής και άλλων ρυθμιστών της αναπτύξεως των παραθυρεοειδών : εκδηλώνονται είτε ως μεμονωμένος υποπαραθυρεοειδισμός είτε ως μέρος γεννετικών συνδρόμων.δ) Μεταλλάξεις (ή ελλείψεις ή άλλες ανωμαλίες) των μιτοχονδρίων με εκδήλωση υποπαραθυρειδισμού : μεταδίδονται από την μητέρα και εκδηλώνονται και ως σύνδρομα Kearns – Sayre, MELAS και ΜΤPDS.ε) Αδρανοποιοί ετερόζυγοι (συνήθως) μεταλλάξεις του γονιδίου μεταγραφής AIRE : προκαλούν το αυτοάνοσο πολυενδοκρινικό σύνδρομο τύπου 1 (Α PS 1) που χαρακτηρίζεται από την τριάδα καντιντίαση, επινεφριδιακή ανεπάρκεια και υποπαραθυρεοειδισμός (στο 80% των ασθενών με το σύνδρομο). Επίσης μπορεί να παρατηρηθούν : σακχαρώδης διαβήτης τύπου Ι, υπογοναδισμός, υποθυρεοειδισμός, λεύκη, αλωπεκία, ηπατίτις, κακοήθης αναιμία, σύνδρομο δυσαπορροφήσεως, κερατοεπιπεφυκίτις. Εχει κυρίως παρατηρηθεί σε πληθυσμούς Φιλανδικής, Περσικής, Ιουδαϊκής και Σαρδηνιακής προελεύσεως (περισσότερες από 58 γνωστές μεταλλάξεις).στ) Γονιδιακές διαταραχές του χρωμοσώματος x με υποπαραθυρεοειδισμό: μεταδίδεται με το χ-χρωμόσωμα ως υπολειπόμενος χαρακτήρας. Φαίνεται πως σχετίζεται με παράγοντες που ρυθμίζουν την μεταγραφή SOX3 και προκαλεί την πολύ σπάνια αγενεσία των παραθυρεοειδών.ζ) Ετετόζυγοι ελλείψεις στο χρωμόσωμα 22 που αφορούν στον μεταγραφικό παράγοντα ΤΒ x 1: προκαλούν το σύνδρομο DiGeoge ή υπερωϊοκαρδιοπροσωπικό . Είναι αρκετά συχνό (1 στις 4-5.000 γεννήσεις), έχει μεγάλη φαινοτυπική ποικιλία και εκφράζεται με δυσπλασίες της καρδιάς, υποπλασία του θύμου – παραθυρεοειδών, νευρογνωσιακές διαταραχές και διάφορες δυσπλασίες (υπερώας, οφθαλμών, νεφρών, σκελετού). Υπασβεστιαιμία παρατηρείται στο 50-60% των ασθενών και μπορεί να είναι και παροδική.η) Μεταλλάξεις του γονιδίου της παραθορμόνης : ευθύνονται για εκδήλωση μεμονωμένου υποπαραθυρεοειδισμού.θ) Αδρανοποιοί ετερόζυγοι μεταλλάξεις ή ελλείψεις που σχετίζονται με τον μεταγραφικό παράγοντα GATA 3 : σχετίζονται με την εμφάνιση του συνδρόμου υποπαραθυρεοειδισμού, κώφωσης και ανωμαλιών ή δυσλειτουργίας των νεφρών.ι) Α δρανοποιοί ετερόζυγοι μεταλλάξεις του TBCE στο χρωμόσωμα 1 : ευθύνονται για την εμφάνιση υποπαραθυρεοειδισμού, διανοητικής και σωματικής υστέρησης και δυσπλασίες (σύνδρομα Kenny-Caffey και Sanjad Sakati).ια) Αντίσταση στη δράση της παραθορμόνης (Ψευδοϋποπαρα-θυρεοειδισμός):Τύπος 1α: Eμφανίζει τα κλινικά χαρακτηριστικά της κληρονομικής οστεοδυστροφίας του Albright–AHO (στρογγύλο πρόσωπο, διανοητική υστέρηση, μετωπιαίες εξωστώσεις, βραχυσωμία, παχυσαρκία, βραχυδακτυλία, έκτοπες αποτιτανώσεις), υπασβεστιαιμία, υποφωσφο-ραιμία και αύξηση της παραθορμόνης αίματος. Πολλοί ασθενείς παρουσιάζουν και υποθυρεοειδισμό και σπανιώτερα και υπογοναδισμό από αντίσταση των οργάνων – στόχων στην TSH και FSH+LH αντίστοιχα. Υπάρχει μειωμένη απάντηση της cAMP των ούρων στη χορήγηση παραθορμόνης. Οφείλεται σε αδρανοποιό ετερόζυγη μετάλλαγη του γονιδίου GNAS που αφορά στην σύνθεση της α- υποομάδας της ομόνυμης πρωτεϊνης. Μεταδίδεται από τη μητέρα.

9

Τύπος 1β: παρουσιάζει τις ίδιες βιοχημικές διαταραχές, όπως ο τύπος 1α, χωρίς όμως τα χαρακτηριστικά της ΑΗΟ. Οφείλεται σε ελλείματα στην σύνθεση του GNAS γονιδίου.Τύπος 2 : (σπανιώτερος του τύπου 1α και 1β) με τις ίδιες βιοχημικές διαταραχές, αλλά φυσιολογική απάντηση της cAMP, όχι όμως και του φωσφόρου ούρων, στη χορήγηση παραθορμόνης. Μερικοί ασθενείς παρουσιάζουν τα χαρακτηριστικά της ΑΗΟ. Μπορεί να είναι κληρονομούμενος ή σποραδικός.Στον ψευδοϋποπαραθυρεοειδισμό, η αντίσταση στην δράση της παραθορμόνης εντοπίζεται στην οδό σύνδεσης του ενεργοποιημένου υποδοχέα προς εκείνον που τελικά οδηγεί στην παραγωγή αδενυλκυκλάσης. Βιοχημικά, εκτός της υπασβεστιαιμίας (που συχνά συνοδεύεται και από υπερφωσφοραιμία) το κύριο και χαρακτηριστικό εύρημα που θέτει την διάγνωση είναι οι αυξημένες τιμές παραθορμόνης επί απουσίας ανεπάρκειας ή αντίστασης στην βιταμίνη D.

Σημειώνεται, ακόμη, πως από το πλήθος των αιτίων υποπαραθυρεοειδισμού τα συχνότερα φαίνεται να είναι ο επίκτητος μετεγχειρητικός και οι οφειλόμενοι στο αυτοάνοσο πολυενδοκρινικό σύνδρομο τύπου 1 και στις ετερόζυγες (μετάδοση κατά τον επικρατούντα χαρακτήρα) ενεργοποιές μεταλλάξεις του CaSR.

2) Ανεπάρκεια βιταμίνης D Παρ΄όλο που, διεθνώς, υπάρχει ακόμα ασυμφωνία, από μελέτες που έγιναν στην χώρα μας, φαίνεται πως ήπια ανεπάρκεια (ένδεια) υπάρχει όταν τα επίπεδα της 25(ΟΗ)βιταμίνης D (που αποτελεί δείκτη των αποθηκών της βιταμίνης D στον οργανισμό) κυμαίνονται μεταξύ 10-24ng/ml και μεγάλη ανεπάρκεια (έλλειψη) όταν είναι μικρότερα των 10ng/ml.Στη χώρα μας, την τελευταία 20ετία, παρατηρείται σε σημαντικό ποσοστό, ένδεια βιταμίνης D σε κατοίκους των μεγάλων αστικών κέντρων κυρίως λόγω ανεπαρκούς εκθέσεως του σώματος στην ηλιακή ακτινοβολία (η βιταμίνη D συντίθεται κατά 80% από την χοληστερόλη με την δράση της υπεριώδους ακτινοβολίας στο δέρμα). Στην αποφυγή, έστω και ολιγόλεπτης ηλιοθεραπείας χωρίς αντιηλιακό, συνέβαλε και ο φόβος εμφανίσεως καρκίνου του δέρματος από αύξηση της υπεριώδους ακτινοβολίας λόγω της «τρύπας» του όζοντος. Η ένδεια αυτή της βιταμίνης D είναι μεγαλύτερη κατά τους χειμερινούς μήνες και ιδιαίτερα στα ηλικιωμένα άτομα και φθάνει στο υψηλό ποσοστό του 70-80%. Επιπλέον σε υπερήλικες και ιδιαίτερα τους ευρισκόμενους σε Ιδρύματα, παρατηρείται σε μεγάλη συχνότητα και έλλειψη βιταμίνης D που μπορεί να υπερβεί και το 90%.Επίσης, ανεπάρκεια βιταμίνης D παρατηρείται σε ασθενείς με σύνδρομο δυσαπορροφήσεως (στους κατοικούντες σε εύκρατα κλίματα, όπως η χώρα μας, μόνο το 20% της βιταμίνης D προέρχεται από τις τροφές), αλκοολισμό, λήψη αντιεπιληπτικών (κυρίως, λόγω ελαττωμένης υδροξυλιώσεως της βιταμίνης D στο ήπαρ, στην 25 θέση) και χρόνια νεφρική ανεπάρκεια (αδυναμία υδροξυλιώσεως της βιταμίνης D στην 1 θέση, που γίνεται στους νεφρούς).Βιοχημικά, η ανεπάρκεια βιταμίνης D χαρακτηρίζεται από υπασβεστιαιμία υποφωσφοραιμία (υπερφωσφοραιμία επί νεφρικής ανεπάρκειας) και αύξηση της αλκαλικής φωσφατάσης και της παραθορμόνης (2θής ΥΠΘ) . Κλινικές εκδηλώσεις με διάχυτους οστικούς και μυϊκούς πόνους και χαρακτηριστική μυϊκή αδυναμία, παρατηρούνται, κυρίως, επί ελλείψεως βιταμίνης D. Χρόνια ένδεια βιταμίνης D οδηγεί πρόωρα σε οστεοπενία – οστεοπόρωση και αυξημένη συχνότητα οστεοπορωτικών καταγμάτων. Σε χρόνια έλλειψη βιταμίνης D εμφανίζεται οστεομαλάκυνση στους ενήλικες και ραχίτιδα στα παιδιά.Εδώ θα πρέπει ν΄αναφερθούν και δύο ιδιαίτερα σύνδρομα που οδηγούν σε ραχίτιδα μη ανταποκρινόμενη στην χορήγηση της κοινής βιταμίνης D. Στον τύπο Ι, υπάρχει

10

ανεπάρκεια της 1α υδροξυλάσης με συνέπεια αδυναμία υδροξυλίωσης της 25(ΟΗ) βιταμίνης στον κυρίως ενεργό μεταβολίτη, την Ι-25(ΟΗ)2 βιταμίνη D. Αντιμετωπίζεται με χορήγηση 1α(ΟΗ)βιταμίνης D. Στον τύπο ΙΙ, υπάρχει αντίσταση των οργάνων – στόχων στην δράση της Ι-25(ΟΗ)2 βιταμίνης D, που γι΄αυτό είναι αυξημένη στο αίμα. Η χορήγηση βιταμίνης D, ακόμα και της υδροξυλιωμένης στην 1 θέση, δεν βοηθά.Βέβαια, επειδή τα αφορώντα στη βιτ.D περιλαμβάνουν, σήμερα, ένα τεράστιο όγκο γνώσεων, οι ενδιαφερόμενοι για περισσότερες πληροφορίες θα πρέπει ν΄αναζητήσουν ιδιαίτερα κεφάλαια ή σχετικές ανασκοπήσεις πάνω στο θέμα αυτό.

3) Καρκίνοι Υπασβεστιαιμία, μπορεί να προκαλέσουν ορισμένες κακοήθεις νόσοι, μέσω αυξήσεως της οστεοβλαστικής δραστηριότητας, συνήθως, με οστεοβλαστικές μεταστάσεις (συμπαγή νεοπλάσματα, όπως καρκίνος προστάτη, μαστού, πνευμόνων ακόμη και μυέλωμα και οξεία λευχαιμία). Το κύριο χαρακτηριστικό εύρημα, από εργαστηριακή πλευρά, είναι η αύξηση της παραθορμόνης και η υποφωσφοραιμία, επί απουσίας απώλειας φωσφόρου από τους νεφρούς, καθώς και φυσιολογικά επίπεδα των μεταβολιτών της βιταμίνης D. Eπίσης αυξημένη είναι η αλκαλική φωσφατάση και το οστικό ισοένζυμο. Ιδιαίτερη αιτία υπασβεστιαιμίας, σε ορισμένους καρκίνους, αποτελεί η απότομη αύξηση των φωσφορικών του ορού ως αποτέλεσμα διάλυσης του όγκου από επιτυχή αντινεοπλασματική αγωγή. Παρατηρείται συνηθέστερα σε κακοήθειες του αιματοποιητικού (λέμφωμα Burkit). Παράταση της υπερφωσφοραιμίας μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια συνοδευόμενη και από υπερουριχουρία.Σημειώνεται ακόμα πως η ογκογενής οστεομαλάκυνση, που οφείλεται σε ενεργοποιούς μεταλλάξεις της φωσφατουρικής ορμόνης FGF (αυξητικός παράγων των ινοβλαστών), δεν προκαλεί υπασβεστιαιμία, όπως η οστεομαλάκυνση που οφείλεται σε ανεπάρκεια βιταμίνης D. Στην κατάσταση αυτή υπάρχει υποφωσφοραιμία ως αποτέλεσμα της φωσφατουρίας καθώς και ελάττωση της Ι-25(ΟΗ)2 βιταμίνης D, από μείωση της δραστικότητος της 1α-Υδροξυλάσης.

4) Σοβαρές καταστάσεις – νοσήματα Υπασβεστιαιμία παρατηρείται συχνά (~ 30%) σε ασθενείς με πολύ κακή γενική κατάσταση (πολλαπλά τραύματα, εκτεταμένα εγκαύματα, βαρειές νευροχειρουργικές επεμβάσεις, παρατεταμένη παραμονή σε μονάδες εντατικής θεραπείας και σηπτικό – τοξικό shock) . Στις περιπτώσεις αυτές η υπασβεστιαιμία εκτιμάται καλύτερα από τις μετρήσεις του ιονισμένου ασβεστίου, θεωρείται δε λίαν πιθανή επί ολικού ασβεστίου αίματος κάτω των 7 mg/dl. Οι αιτίες της υπασβεστιαιμίας αυτής φαίνεται πως είναι πολλαπλές, όπως φλεγμονώδης αντίδραση μέσω κυττοκινών, σχετική ανεπάρκεια έκκρισης παραθορμόνης, μείωση της παραγωγής Ι-25(ΟΗ)2 βιταμίνης D (μειωμένη δραστικότητα της 1α-Υδροξυλάσης στους νεφρούς), σύνδεση του ασβεστίου με τα κιτρικά (χρησιμοποιούμενα ως αντιπηκτικά επί μεταγγίσεων) εφ΄όσον χρειαστεί να χορηγηθούν πάνω από 5 μεταγγίσεις.Η θεραπευτική αντιμετώπιση συνίσταται στην αντιμετώπιση της αιτίας, διόρθωση της υπασβεστιαιμίας και των τυχόν άλλων ηλεκτρολυτικών διαταραχών. Γενικά, όμως, στις καταστάσεις αυτές οι θεραπευτικοί χειρισμοί πρέπει να γίνονται με ιδιαίτερη προσοχή και να εξατομικεύονται.

5) Οξεία παγκρεατίτιδα Σε σοβαρή οξεία παγκρεατίτιδα μπορεί να παρατηρηθεί υπασβεστιαιμία. Αποδίδεται σε κατανάλωση ασβεστίου (αυτοπεψία λίπους του μεσεντερίου από την διαφυγή

11

παγκρεατικών υγρών και σχηματισμός σαπώνων) σε συνδυασμό με οξεία νεφρική ανεπάρκεια και – ενδεχομένως - με παροδικό υποπαραθυρεοειδισμό. Σημειώνεται ακόμα πως, σε ασθενείς με οξεία παγκρεατίτιδα και φυσιολογικό ή αυξημένο ασβέστιο αίματος, υπάρχει μεγάλη πιθανότητα συνύπαρξης 1θούς ΥΠΘ, που – όπως ήδη αναφέρθηκε – παρουσιάζει ως σπάνια επιπλοκή την οξεία παγκρεατίτιδα.

6) Νεφρική Ανεπάρκεια Η νεφρική ανεπάρκεια μπορεί επίσης να προκαλέσει υπασβεστιαιμία, λόγω σύνδεσης των ηυξημένων φωσφορικών του ορού με το ασβέστιο, με απώτερο αποτέλεσμα απόθεση των αλάτων φωσφορικού ασβεστίου σε μαλακούς ιστούς.Επίσης, μεγάλη απώλεια ασβεστίου παρατηρείται στην υποστηρικτική θεραπεία της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας με συνεχή αρτηριοφλεβώδη αιμοδιάλυση, που αποδίδεται στην χρήση κιτρικών ως αντιπηκτικών κατά την αγωγή αυτή. Στην περίπτωση αυτή, απαιτείται, κυρίως, παρατεταμένη ενδοφλέβια έγχυση ασβεστίου, ώστε να αποκατασταθεί η μεγάλη απώλεια ασβεστίου.

7) Νεογνική Υπασβεστιαιμία Συνήθως παρατηρείται την πρώτη εβδομάδα της ζωής, σε πρόωρα νεογνά, ιδιαίτερα όταν παρουσιάζουν σύνδρομο αναπνευστικής ανεπάρκειας ή προέρχονται από διαβητική μητέρα. Οφείλεται σε ανεπάρκεια εκκρίσεως παραθορμόνης και – ενδεχομένως – σε υπομαγνησιαιμία.Υπασβεστιαιμία που εμφανίζεται μετά την πρώτη εβδομάδα της ζωής σε νεογνά των οποίων η μητέρα πάσχει από 1θή ΥΠΘ, αποδίδεται σε παροδική καταστολή των παραθυρεοειδών σε συνδυασμό με υπομαγνησιαιμία (ιδιαίτερα επί σοβαρής υπασβεστιαιμίας).

ΔΙΑΓΝΩΣΗΓια την διαπίστωση της αιτίας της υπασβεστιαιμίας απαραίτητη είναι η λήψη λεπτομερούς ιστορικού του ασθενούς και της οικογένειάς του.Προηγηθείσα εγχείρηση στον λαιμό συνηγορεί για βλάβη των παραθυρεοειδών από την εγχείρηση. Οικογενειακό ιστορικό υπασβεστιαιμίας οδηγεί σε αναζήτηση γεννετικής διαταραχής, ενώ η παρουσία αυτοάνοσων καταστάσεων (όπως ν. Addison, ιδιαίτερα δε σε συνδυασμό με λεύκη ή και καντιντίαση δέρματος και βλεννογόνων) συνηγορεί για αυτοάνοσο πολυενδοκρινικό σύνδρομο τύπου 1. Ακόμα, ανοσολογική ανεπάρκεια σε συνδυασμό με συγγενείς ανωμαλίες συνηγορούν για το σύνδρομο DiGeorge.Κατά την φυσική εξέταση τα θετικά σημεία Svostek (σύσπαση του συστοίχου άνω χείλους μετά από κτύπημα του προσωπικού νεύρου στο μάγουλο κάτω και στο μέσο του ζυγωματικού τόξου) και Trousseau (επώδυνος σύσπαση του καρπού και των δακτύλων – «χείρα μαιευτήρος» - μετά σφίξιμο του βραχιόνα με την περιχειρίδα του σφυγμομανομέτρου λίγο πάνω από την μεγίστη (συστολική) πίεση επί 3 λεπτά) υποδηλώνουν υπασβεστιαιμία. Λεπτομερής επισκόπηση του δέρματος είναι απαραίτητη για το ενδεχόμενο ανεύρεσης καντιντίασης και λεύκης που συνηγορούν για αυτοάνοσο πολυενδοκρινικό σύνδρομο, ή γενικευμένης χαλκόχροου χροιάς του δέρματος και σημείων ηπατικής νόσου που υποδηλώνουν αιμοχρωμάτωση. Επιπλέον, η παρουσία βραχυσωμίας, συγγενών ανωμαλιών, βαρυκοϊας ή διανοητικής υστέρησης οδηγούν στην αναζήτηση χαρακτηριστικών συνδρόμων που προκαλούν συγκεκριμένες γονιδιακές διαταραχές, όπως ήδη αναφέρθηκε.Ο σχετικός εργαστηριακός έλεγχος πρέπει να περιλαμβάνει μετρήσεις στο αίμα του ασβεστίου (ολικού ή και ιονισμένου), των λευκωματινών, των φωσφορικών, του

12

μαγνησίου και της κρεατινίνης, της παραθορμόνης (ακέραια παραθορμόνη, Intact PTH) και της 25(ΟΗ) βιταμίνης D.Για να τεθεί η διάγνωση του υποπαραθυρεοειδισμού πρέπει η Intact PTH να είναι φυσιολογική ή αναλογικά (προς το ασβέστιο) ελαττωμένη, σε συνδυασμό με χαμηλές τιμές ασβεστίου (ολικού – διορθωμένου για τυχόν μεταβολές των λευκωματινών – ή ιονισμένου), χωρίς όμως να υπάρχει υπομαγνησιαιμία και με επίπεδα φωσφορικών ορού υψηλά ή στα ανώτερα φυσιολογικά όρια. Εδώ θα πρέπει να σημειωθεί ότι η υπομαγνησιαιμία, ως αιτία ή ως συμμετέχων παράγων στην υπασβεστιαιμία, αποκαλύπτεται όταν η ένδεια μαγνησίου είναι μεγάλη και αυτό γιατί στα αρχικά στάδια η ένδεια μαγνησίου είναι μόνον ενδοκυττάρια.Στον ψευδοϋπαραθυρεοειδισμό τα βιοχημικά ευρήματα είναι ίδια με εκείνα του υποπαραθυρεοειδισμού με μόνη εξαίρεση ότι η Intact PTH είναι αυξημένη (απόλυτη ή αναλογική αύξηση). Επίσης, μόνες εξαιρέσεις υπασβεστιαιμίας με αυξημένη PTH αποτελούν η ανεπάρκεια βιταμίνης D, οι καρκίνοι με οστεοβλαστικές μεταστάσεις και η χρόνια νεφρική ανεπάρκεια.Στην πρώτη – αρχική – εκτίμηση του υποπαραθυρεοειδισμού δεν είναι απαραίτητη η μέτρηση της 25(ΟΗ)βιταμίνης D για τον αποκλεισμό της ανεπάρκειας βιταμίνης D. Στην τελευταία αυτή περίπτωση τα χαμηλά επίπεδα της 25(ΟΗ) βιταμίνης D συνοδεύονται από αυξημένα της Intact PTH, χαμηλά ή οριακά χαμηλά επίπεδα φωσφορικών ορού, ενώ το ασβέστιο αίματος είναι φυσιολογικό ή οριακά χαμηλό.Σημειώνεται, ακόμα πως, το ασβέστιο ούρων 24ώρου είναι χαμηλό τόσο στην σοβαρή υπασβεστιαιμία του υποπαραθυρεοειδισμού όσο και στην έλλειψη βιταμίνης D. Σε ασθενείς με ενεργοποιές μεταλλάξεις του CaSR η σχέση ασβεστίου/κρεατινίνη ούρων 24ώρου είναι σημαντικά υψηλότερη απ΄ότι σε άλλες μορφές υποπαραθυρεοειδισμού. Τονίζεται ιδιαίτερα ότι σε περιπτώσεις υπομαγνησιαιμίας η διαπίστωση στα ούρα 24ώρου μαγνησίου σε αυξημένες έως μόλις ανιχνεύσιμες τιμές συνηγορεί για νεφρική απώλεια μαγνησίου που θα πρέπει να θεωρηθεί και ως αιτία της υπομαγνησιαιμίας.Βέβαια, εφ΄όσον απαιτείται περαιτέρω ειδικός έλεγχος για την διαπίστωση της αιτίας της υπασβεστιαιμίας ή του υποπαραθυρεοειδισμού, ο ασθενής θα πρέπει να παραπέμπεται σε ειδικά κέντρα για περισσότερο εξειδικευμένο έλεγχο (π.χ. ανίχνευση μεταλλάξεων του CaSR, του GATA3 ή των ρυθμιστικών της αυτοανοσίας πρωτεϊνών, μέτρηση άλλων ορμονών σε υποψία αυτοανόσου πολυενδοκρινικού συνδρόμου 1 ή ειδικών τεχνικών με μικροσυστοιχίες ή in situ φθορίζοντος υβριδισμού για τη διάγνωση του συνδρόμου DiGeorge).

ΘΕΡΑΠΕΙΑΗ θεραπευτική αγωγή στοχεύει στον έλεγχο των συμπτωμάτων και – παράλληλα – στην ελαχιστοποίηση των επιπλοκών. Ο τρόπος της θεραπευτικής αντιμετώπισης εξαρτάται από το αίτιο, την βαρύτητα των συμπτωμάτων, καθώς και από τα επίπεδα ασβεστίου του αίματος. Εν προκειμένω, σημειώνεται ότι ταχεία εμφάνιση μικράς υπασβεστιαιμίας προκαλεί συμπτώματα, ενώ βραδεία εκδήλωση βαρειάς υπασβεστιαιμίας μπορεί να είναι ασυμπτωματική ή με ελάχιστα ήπια αλλά και άτυπα συμπτώματα.Σε εμφάνιση σοβαρών εκδηλώσεων, όπως επιληπτικοί σπασμοί, λαρυγγόσπασμος, βρογχόσπασμος, καρδιακή ανεπάρκεια – κάμψη και διαταραχές συμπεριφοράς, είναι αναγκαία η ενδοφλέβια χορήγηση ασβεστίου (1-2 g γλυκονικού ασβεστίου, βραδέως ενδοφλεβίως με προσοχή). Επειδή η δράση του διαρκεί μόνο 2-3 ώρες, θα πρέπει η αγωγή να συνεχίζεται με βραδεία έγχυση ασβεστίου (π.χ. 10g γλυκονικού ασβεστίου σε σακχαρούχο ορό (δεξτρίνη 5%) ενός λίτρου για 12-24 ώρες υπό ιατρική

13

παρακολούθηση και συχνές μετρήσεις του ασβεστίου στο αίμα (εάν είναι δυνατόν του ιονισμένου). Κατόπιν η θεραπεία εξατομικεύεται ανάλογα με την ανταπόκριση. Οι εγχύσεις ασβεστίου μπορεί – αν υπάρχει ανάγκη – να συνεχίζονται για πάνω από 48 ώρες, ενώ – μόλις γίνει δυνατό – χορηγείται και ασβέστιο από το στόμα (1-2 g ανθρακικού ασβεστίου 3 φορές την ημέρα) μαζί με δραστική βιταμίνη D (1α(ΟΗ) βιταμίνη D3 0,5-3,0 μg ημερησίως) που είναι απαραίτητη για την ρύθμιση της υπασβεστιαιμίας του υποπαραθυ-ρεοειδισμού. Προτιμούνται οι δραστικοί μεταβολίτες της βιταμίνης D(Ι-25(ΟΗ)2 βιταμίνη D ή 1αΟΗβιταμίνη D) λόγω της ταχείας δράσεώς τους (1-2 ημέρες) και της ταχείας αποδρομής επί διακοπής (2-3 και 5-7 ημέρες αντίστοιχα) με συνέπεια να ελέγχεται εύκολα το ενδεχόμενο υπερδοσολογίας. Εάν αυτό συμβεί, εκδηλώνεται με υπερασβεστιαιμία και υπερασβεστιουρία καθώς και με παρενέργειες από τους νεφρούς και το κεντρικό νευρικό σύστημα. Επί εμφανίσεως υπερφωσφοραιμίας πρέπει να μειωθεί η πρόσληψη φωσφορικών με τις τροφές (αποφυγή κρέατος, αυγών, γαλακτοκομικών, ποτών που περιέχουν cola) και ενδεχομένως να χορηγηθούν δεσμευτικά του φωσφόρου ή και ακεταζολαμίδη που μειώνει την απορρόφηση φωσφόρου από το έντερο και αυξάνει την αποβολή του από τους νεφρούς. Διουρητικά της ομάδας των θειαζιδών χορηγούνται όταν το ασβέστιο ούρων 24ώρου φτάνει τα 250mg, για την αποφυγή εμφανίσεως ασβεστιουρίας, με επιπλέον αποτέλεσμα την σταθεροποίηση και του ασβεστίου αίματος. Ενίοτε καθίσταται αναγκαία και η μείωση της δόσεως της χορηγούμενης βιταμίνης D.Στόχος στην μακροχρόνια θεραπεία με ασβέστιο και βιταμίνη D είναι ο έλεγχος των συμπτωμάτων, η διατήρηση του ασβεστίου αίματος στα κατώτερα φυσιολογικά όρια (8,0 – 8,5 mg/dl) και η αποφυγή της ασβεστουρίας (ασβέστιο ούρων 24ώρου λιγότερο από 300mg). Βιοχημικός έλεγχος με μετρήσεις στο αίμα του ασβεστίου, των φωσφορικών και της κρεατινίνης πρέπει, αρχικά, να γίνεται ανά εβδομάδα – μήνα και επί ικανοποιητικής ρυθμίσεως, 2 φορές τον χρόνο. Το ασβέστιο και η κρεατινίνη ούρων 24ώρου θα πρέπει να μετρώνται τουλάχιστον 2 φορές τον χρόνο, ώστε ν΄αναγνωριστεί και ν΄αντιμετωπιστεί τυχόν εμφάνιση υπερασβεστιουρίας.Οι προφυλάξεις αυτές είναι αναγκαίες, αφού η κύρια αιτία της υπασβεστιαιμίας – ο υποπαραθυρεοειδισμός – είναι από τις λίγες ενδοκρινοπάθειες για τις οποίες η θεραπεία υποκαταστάσεως (εν προκειμένω με παραθορμόνη) δεν είναι επί του παρόντος εφικτή. Η βιταμίνη D, που χορηγείται για την διόρθωση της υπασβεστιαιμίας, έχει ορισμένες δράσεις διαφορετικές από εκείνες της παραθορμόνης (π.χ. αύξηση των φωσφορικών του ορού, του ασβεστίου ούρων 24ώρου και της σχέσεως ασβεστίου / φωσφόρου) που μπορεί να οδηγήσουν σε απόθεση αλάτων φωσφορικού ασβεστίου σε μαλακούς ιστούς (νεφρούς, βασικά γάγγλια, φακό οφθαλμών). Για το λόγο αυτό, εκτός των πάρα πάνω προφυλάξεων, είναι απαραίτητος ο ετήσιος οφθαλμολογικός έλεγχος για το ενδεχόμενο εμφανίσεως καταρράκτη.Θα πρέπει, επίσης, να σημειωθεί πως ορισμένες μελέτες δείχνουν ότι η ποιότητα ζωής των υποπαραθυρεοειδικών ασθενών, παρά την ικανοποιητική ρύθμιση της υπασβεστιαιμίας, υστερεί ως προς την ψυχολογική κατάσταση, αφού οι ασθενείς αυτοί παρουσιάζουν περισσότερη κατάθλιψη, άγχος και φοβίες σε σύγκριση με ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε θυρεοειδεκτομή αλλά εμφανίζουν φυσιολογική παραθυρεοειδική λειτουργία.Ακόμα, οι – ευτυχώς σπάνιοι – ασθενείς με υπασβεστιαιμία από μεταλλάξεις του CaSR, δεν μπορεί ν΄αντιμετωπιστούν με χορήγηση ασβεστίου και βιταμίνης D, έστω και αν παρουσιάζουν σοβαρά συμπτώματα υπασβεστιαιμίας και αυτό γιατί η ήδη υπάρχουσα υπερασβεστιουρία θα επιδεινωθεί με κίνδυνο νεφρασβέστωσης και νεφρικής ανεπάρκειας. Ευτυχώς πρόσφατα δεδομένα συνηγορούν για το ότι η χορήγηση ασβεστιομιμητικών μπορεί να είναι ωφέλιμη.

14

Συμπερασματικά: Eπειδή η υπασβεστιαιμία οφείλεται σε πολλα και ποικίλα αίτια, είναι απαραίτητη – κατά την αρχική εκτίμηση – η λήψη λεπτομερούς ατομικού και οικογενειακού ιστορικού και κλινικής εξετάσεως (για τυχόν αποκάλυψη δυσμορφιών, διαταραχών αναπτύξεως, νοητικής υστέρησης, ευρημάτων αυτοανοσίας που οδηγούν στην διάγνωση χαρακτηριστικών συνδρόμων). Εργαστηριακά παραίτητες είναι οι μετρήσεις στο αίμα ασβεστίου (ολικού ή και ιονισμένου), λευκωματίνης, φωσφορικών, μαγνησίου, κρεατινίνης και Intact PTH. Θεραπευτικά, επί σοβαρών συμπτωμάτων υπασβεστιαιμίας, απαραίτητη είναι, αρχικά, η ενδοφλέβια χορήγηση ασβεστίου και η εν συνεχεία ρύθμιση με από του στόματος χορήγηση ασβεστίου και δραστικών μεταβολιτών της βιταμίνης D (στη χώρα μας 1α(ΟΗ) βιταμίνη D). Bέβαια, επειδή η αιτιολογική θεραπεία δεν είναι συνήθως δυνατή (π.χ. υποπαραθυρεοειδισμός, γεννετικά σύνδρομα), η χρόνια αντιμετώπιση της υπασβεστιαιμίας με ασβέστιο και βιταμίνη D, αν και δεν είναι η ιδεώδης, παραμένει όμως και η μόνη εφικτή (με όλους τους περιορισμούς και προφυλάξεις που απαιτεί).

--------------------

Το κείμενο βασίστηκε εν μέρει στις παρακάτω δημοσιεύσεις :

1) Makras P, Papapοulos S (2009) Medical treatment of hypercalcemia. Hormones 8:83-95.

2) Shoback D (2008) Hypoparathyroidism N Enl J Med 359 : 391-403.

15