减少 PCI 出血事件改善临床预后

武警后勤学院附属医院姜铁民

急性冠脉综合征（ ACS）

不稳定型心绞痛 非 ST段抬高型心肌梗死 ST段抬高型心肌梗死

STEMINSTEMIUA

目前的治疗方案•抗缺血药物•抗血小板药物

– 阿司匹林– 氯吡格雷– GPIIb/IIIa受体拮抗剂

•抗凝药物– 普通肝素（ UFH）– 低分子肝素（ LMWH）– 比伐芦定

•溶栓药物•血运重建

Pa

tient

s %

Pa

tient

s %

•n= 24,045 patients

European Heart Journal (2003) 24, 1815–1823

3.9

2.3

4.7 4.8

0123456

Major bleeding

Overall ACSUnstable anginaNon-ST MIST-MI

ACS的大出血： GRACE注册研究

ACS介入的出血问题屡见不鲜

抗凝引发出血的危险

CT 扫描显示大脑内出血紫斑，瘀点和血肿

David A Fitzmaurice,et al. BMJ2002 （ 325 ）： 828-831

出血对临床事件的预后影响

大出血

N=588

出血增加所有重大的心血管事件风险小出血小出血

N=1394N=1394

未出血未出血

N=8,992N=8,992Death 7.5%* 1.8%* 0.6%Death 7.5%* 1.8%* 0.6%

Q-wave MI 1.2%* 0.7% 0.2%Q-wave MI 1.2%* 0.7% 0.2%

NQ-wave MI 30.7% 16.8%* 11.8%NQ-wave MI 30.7% 16.8%* 11.8%

Repeat PCI 1.9%* 0.8% 0.3%Repeat PCI 1.9%* 0.8% 0.3%

MACE 6.6%* 2.2%* 0.6%MACE 6.6%* 2.2%* 0.6%

*P<0.001 vs. none*P<0.001 vs. none

Kinnaird Am J Card 2003Kinnaird Am J Card 2003

GRACE ： major bleeding increased death

rates in ACS patients

Moscucci M et, et al.et al. Eur Heart J 2003;24:1815-1823

In-h

os

pital d

ea

th

In-h

os

pital d

ea

th

(%)

(%)

****

********

******p<0.001

overalloverall UAUA NSTEMINSTEMI STEMSTEMII

30天事件发生率出血患者是未出血患者的 5 倍

Eikelboom Circulation 2006;114: 774 - 782; published online August 14 2006

风险 5 倍

02

46

81

01

21

4

0 5 10 15 20 25 30

出血

未出血累计

事件

发生

率(

% )

33676 33419 33157 32990 32879 32769 32710

470 459 440 430 420 410 408

天风险患者例数未出血

出血

OASIS 注册、 OASIS-2 及 CURE 研究 : n=34146

UA/NSTEMI患者出血与 6 个月死亡率增加相关

Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206

N=26,452 ACS 患者来自 GUSTO IIb, PURSUIT 和 PARAGON A&B 研究

未调整死亡率 调整的 HR (95% CI)

无出血 5.2% (983/18,886) 1.0

轻度出血 6.3% (273/4358) 1.4 (1.2-1.6)

中度出血 9.9% (253/2566) 2.1 (1.8-2.4)

重度出血 35.1% (107/305) 7.5 (6.1-9.3)

Hazard Ratio

GUSTO 出血

-5 1 5 1510

院内死亡

30天内死亡

6 个月内死亡

ACS患者出血会增加 :

出血直接导致临床结果抗栓治疗的中止低血压逆向抗栓治疗输血

输血并不能改善预后

Rao et al. JAMA 2004;292:1555-62

UA/NSTEMI患者输血与 30天死亡率相关抗凝治疗增加了 ACS患者的贫血风险，给予输血会增加 MI和死亡风险

N=24,112 ACS患者 来自 GUSTO IIb, PURSUIT 和 PARAGONB研究

*Adjusted for baseline characteristics, bleeding and transfusion propensity and nadir hematocrit

HR=3.94*; 95%CI: 3.26 to 4.75

30 天死亡率

输血

未输血

累积

死亡

率 (%

)

Log-rank p<0.001

0

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

5 10 15 20 25 30天

8.00%

3.08%

输血对生存的局限性解释• 静息态心肌氧摄取率高（ 75%），只能通过增加冠脉血

流才能提高氧供。只有严重贫血时才有可能影响到组织水平的氧供。因此在血红蛋白水平并不很低的情况下，通过输注红细胞改善氧合作用并不能提高存活率

• 输血带来的不良反应：－库存血红细胞 ATP下降， 2,3二磷酸甘油酸蓄积可减少 组织水平的氧释放－库存血影响红细胞变形能力及毛细血管的功能，减少 氧释放－库存血中 NO含量少，引起血管痉挛和组织低氧－血液制品的免疫缺陷病毒、肝炎病毒、细菌污染等 以及免疫介导的反应－免疫抑制、感染、循环负荷重

非 ST段抬高型 MI患者大出血的多变量分析：变量 经校正的比

值比 P值

年龄 ( 每 10 岁递增 ) 1.22 0.0002

女性 1.36 0.0116

肾功能不全病史 1.53 0.0062

出血史 2.18 0.014

使用 GP IIb/IIIa 拮抗剂经皮介入治疗

1.86

2.24

<0.001 <0.0001

Moscucci. Eur Heart J 2003;24:1815

出血易患人群？

抗凝药物使用过量

Alexander KA, Alexander KA, JAMAJAMA 2005;294:3108–16. 2005;294:3108–16. Alexander KA, Alexander KA, JAMAJAMA 2005;294:3108–16. 2005;294:3108–16.

SYNERGY：从一种抗凝血药转换为另一种会使 TIMI大出血风险增加 2

倍

The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90

UFH

依诺肝素

0全部

n=9978

未转换抗凝药

n=9180

转换抗凝药

n=798

5

10

15

20

患者

比例

(%

)

TIMI大出血

针对 10,027 例具有高风险心肌缺血并发症的 UA/NSTEMI 患者给予早期侵入治疗的随机开放研究

ESC指南对出血风险评估的描述 出血风险的增加常与如下因素相关 (I-B) ：

- 大剂量或过量的抗栓治疗- 疗程过长- 多个抗栓药联用- 切换不同的抗栓药- 高龄- 肾功能减退- 低体重- 女性- 低基线血红蛋白- 侵入性治疗

预防出血是否可以改善长期预后？

OASIS5研究治疗 9 天的大出血风险磺达肝癸钠与依诺肝素相比，降低大出血风险 48%

时间（天）

累计

风险

0.0

0.0

10

.02

0.0

30

.04

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62

P<<0.00001

OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76

依诺肝素

磺达肝癸钠

48%

时间（天）

累计

风险

0.0

0.0

10

.02

0.0

3

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30

风险比 0.83 95% CI 0.71-0.97P=0.022

依诺肝素

磺达肝癸钠

与依诺肝素相比，安卓降低第 30天时的死亡率达 17％

17%

磺达肝癸钠 vs 依诺肝素磺达肝癸钠显著减少 30天死亡率达 17％

磺达肝癸钠 : 295 死亡依诺肝素 : 352 死亡

OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76Bassand JP Expert Rev Cardiovasc Ther 2007;5:1013-26

出血导致发病率 / 死亡率较高的可能机制

1.激活凝血系统而引起缺血事件反弹

2.发生出血事件后停止抗血栓治疗

3.低血压或输血的不良反应

4.出血和不良转归的常见危险因素

新型抗凝药—比伐芦定

• 比伐芦定是 20 个氨基酸的肽类药物，可以与游离或血栓中的凝血酶催化位点、阴离子外围位点特异性结合，是凝血酶的直接抑制剂。

• 比伐芦定与凝血酶的结合过程是可控可逆的。 • 比伐芦定作为一种直接的凝血酶抑制剂在冠脉患者中可产生一种可预测的抗凝效果，是一种耐受性极佳的抗凝血酶药物。

• 比伐芦定血浓度与 APTT、 PT和 ACT 正相关，相关系数（ r ）分别为 0.77、 0.73和 0.8（ P ＜ 0.001) 。

优点：• 比伐芦定不需要抗凝血酶Ⅲ（ AT-Ⅲ ）作为辅助因子，从而使其抗凝作用与量效关系更吻合；

• 比伐芦定对血栓中的凝血酶或循环中的凝血酶的抑制作用几乎相同，而血栓中的凝血酶对肝素的拮抗作用比循环中的凝血酶强 20 倍；

• 比伐芦定不受激活血小板的影响，而肝素可被已激活的血小板释放的血小板因子 4 （ PTF-4）或其它物质中和；

• 比伐芦定不减少血小板；

比伐芦定与肝素比较

Gregg W. Stone MD

for the ACUITY Investigators

前瞻随机对照试验比较 ACS 患者肝素加用 IIb/IIIa 抑制剂 Vs 比伐芦定单

用或加用 IIb/IIIa 抑制剂的疗效

ACUITY

Moderate-high risk

ACS

试验设计

An

gio

gra

ph

y w

ith

in 7

2hUFH or

Enoxaparin+ GP IIb/IIIa

Bivalirudin+ GP IIb/IIIa

BivalirudinAlone

R*

*Stratified by pre-angiography thienopyridine use or administration*Stratified by pre-angiography thienopyridine use or administration

13800 例具有中高危险度行介入治疗的不稳定心绞痛和 NSTEMI 患者

13800 例具有中高危险度行介入治疗的不稳定心绞痛和 NSTEMI 患者

ACUITY Design. Stone GW et al. AHJ 2004;148:764–75ACUITY Design. Stone GW et al. AHJ 2004;148:764–75

Medicalmanagement

PCI

CABG

Aspirin in allClopidogrel

dosing and timingper local practice

Aspirin in allClopidogrel

dosing and timingper local practice

试验中的药物使用• 抗栓药物 ( 造影前 )

1 Target aPTT 50-75 seconds2 If last enoxaparin dose ≥8h - <16h before PCI; 3 If maintenance dose discontinued or ≥16h from last dose4 Discontinued at end of PCI with option to continue at 0.25mg/kg for 4-12h if GPIIb/IIIa inhibitor not used5 Bivalirudin option for off-pump same as PCI dose. For on-pump bivalirudin discontinued 2 hours before6 Option to continue with pre-PCI anti-thrombotic regimen at physician discretion

30 天主要终点 1. 净临床复合终点2. 缺血事件 2. 缺血事件

3. 严重出血事件 3. 严重出血事件

全因死亡 心肌梗死

- During medical Rx: Any biomarker elevation >ULN

- Post PCI: CKMB >ULN with new Q waves or >3x ULN w/o Q waves

- Post CABG: CKMB >5x ULN with new Q waves, >10x ULN w/o Q waves

因缺血事件计划外血管重建

结果 - 主要终点UFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin AloneUFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin Alone

净临床复合终点UFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin AloneUFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone

缺血事件复合终点UFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin AloneUFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone

严重出血终点UFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin AloneUFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudin + GPI vs. Bivalirudin Alone

结论：终点比较结论：终点比较

ACUITY 试验结果表明

具中高危险度的 ACS 患者介入治疗使用 GP IIb/IIIa 抑制剂 时

比伐芦定可以代替肝素或依诺肝素 然而，与肝素 / 依诺肝素或比伐芦定合用 GP IIb /IIIa 抑制剂比较时单用比伐芦定显著增加临床净益处，提高 30

天内无事件率

前瞻随机对照试验比较行血管成形术 AMI 患者肝素加用 IIb/IIIa 抑制剂 Vs 单用比伐芦定的疗效– One Year Results –

Roxana Mehran MD for the HORIZONS-AMI Investigators, TCT 2008

HORIZONS AMI Trial

紧急血管造影紧急血管造影 , , 患者随后分为 患者随后分为 PCIPCI 、、 CABG CABG 和药物治疗和药物治疗

HORIZONS AMI

Aspirin, thienopyridineR 1:1

Clinical FU at 30 days, 1 year, and then

Clinical FU at 30 days, 1 year, and then

肝素 + GP IIb/IIIa 抑制剂(abciximab or eptifibatide)

比伐芦定(± provisional GP IIb/IIIa)

3,602 ≤ 出现症状 12 小时的 STEMI 患者

3006 例作支架分组治疗3006 例作支架分组治疗

Stone GW. NEJM 2008;358:2218-30.

HORIZONS AMI

●噻吩并吡啶的使用情况–氯吡格雷依研究者决定使用 300mg

或 600mg继以 75mg/d至少 6 个月（推荐 1 年及更长时间）

–噻氯吡定在氯吡格雷过敏或无法用的情况下使用

30 天内两个主要终点

2) 严重出血 ( 非 CABG )• Intracranial bleeding• Intraocular bleeding• Retroperitoneal bleeding• Access site bleed requiring intervention/surgery• Hematoma ≥5 cm• Hgb ≥3 g/dL with an overt source• Hgb ≥4 g/dL w/o overt source• Reoperation for bleeding• Blood product transfusion

和

1 ）净临床不良事件

Stone GW. NEJM 2008;358:2218-30.

30 天内两个主要终点

=

or

• 全因死亡• 再梗• 血运重建• 中风

心脏严重不良事件

2) 严重出血 ( 非 CABG )

1 ）净临床不良事件

Stone GW. NEJM 2008;358:2218-30.

Diff = Diff = 0.0% [-1.6, 1.5] RR = 0.99RR = 0.99 [0.76, 1.30]

PPsupsup = 0.95 = 0.95

30 天主要终点事件

Diff = Diff = -3.3% [-5.0, -1.6] RR = RR = 0.60 [0.46, 0.77]

PPNINI ≤ 0.0001 ≤ 0.0001

PPsupsup ≤ 0.0001 ≤ 0.0001

Diff = Diff = -2.9% [-4.9, -0.8]RR = RR = 0.76 [0.63, 0.92]

PPNINI ≤ 0.0001 ≤ 0.0001

PPsupsup = 0.005 = 0.005

1 endpoint 1 endpointMajor 2 endpoint

Stone GW et al. NEJM 2008;358:2218-30

1 年净临床不良事件

3.1%

2.1%

Δ = 1.0%

P=0.049

2.9%

Δ = 1.1%P=0.03

4.5%

3.8%

Δ = 0.7%

P=0.30

结 论

● 本试验显示， STEMI 患者行 PCI 术时，与肝素合并 GP IIb /IIIa 抑制剂比较，单用比伐芦定：

– 显著性减少 30 天内严重出血事件和净临床不良事件

– 显著性减少 1 年内 16% 净临床不良事件

– 显著性减少 1 年内 39% 严重出血事件

– 显著性减少 1 年内 31% 全因死亡和 43% 的心源性死亡

– 1 年内再梗、支架内血栓、中风和血管重建无差异Mehran R, TCT 2008

HORIZONS表明

临床意义

PCI 后预防出血会大幅提高早、晚期生存率

选择最合适的药物和技术减少出血事件是改善介入治疗预后的根本

病例 : 支架内血栓的 PCI治疗

●患者女性， 64岁

●主因“间断胸痛 10余天”于 2010-11-17入院。

●危险因素：高血压、高血脂

【造影过程】

【介入过程】

【 2011-5-11复查造影支架通畅】

●因“突发胸痛 2 小时”于 2012-9-4再次入院。

●心电图显示急性下壁心肌梗死

●急诊行冠脉造影

●术中使用比伐芦定

【造影过程】

【介入过程】

【介入过程】

【介入过程】

●比伐芦定对于预计在 PCI中需联合肝素及 GPI的患者，初始即可单用，显著改善预后

●对于有出血倾向（如高龄）的患者，可提高手术的可能性和成功率，减少出血

●血小板减少患者抗凝最佳代替的选择●使 PCI用药简洁明了，避免混合用药带来的安全性隐患

●对于支架内血栓，多支血管病变等复杂病变同样安全有效

56

加强“出血事件”的预测及出血风险分层评估，是减少和预防出血并发症的关键

应采用已知可降低出血风险的药物

变“被动应付”为“主动预防”

减少出血的策略●确定每一个体的出血风险 ( 年龄、肌酐清除率等）●合理使用抗血栓药●使用最低有效剂量，尤其是联合用药●除非有确凿的适应证，否则避免联用抗血栓药●优先采用桡动脉血管通路，或使用闭合装置●发生出血后，使用确实能减少出血的药物

小 结● ACS患者的血栓事件随着血运重建治疗和抗

栓治疗药物联合应用大大降低，但出血并发症也越来越常见

● 出血导致死亡，心梗和脑梗风险增加

● ACS治疗应综合考虑缺血与出血的风险，预防出血与预防缺血事件同等重要

● 出血风险分层是治疗决策的内容之一

● 合理选择低出血风险的药物、联合用药和非药物方法 

●对于小出血的情况应在不中断积极治疗前提下加以控制 (I-C)

●除非通过特殊介入治疗能完全控制出血，大出血时必须中断或中和抗凝和抗血小板治疗 (I-C)

●因输血对预后有不良影响，应个体化处理对策并禁止给予血液动力学稳定 , 红细胞压积 >25%或血红蛋白 > 8g/L 的患者输血 (I-C)

ACS治疗指南对出血风险的评估

Jean-Pierre Bassand, et al. Eur Heart J (2007) 28, 1598–1660

FR

P-2

008

-SS

-05-

0087

谢 谢！