Retinal Ven Kök Tıkanıklıkları

Prof Dr Sibel KADAYIFÇILAR Hacettepe Üniversitesi

Göz Hastalıkları AD

Santral retinal ven

RVT Sınıflandırma

Trombus oluşumu (ven tıkanıklığı) Retinal ven dal

SRVT Santral retinal ven

tıkanıklığı %20

HRVT Hemisferik retinal

ven tıkanıklığı

RVDT Retinal ven dal tıkanıklığı %80

İskemik SRVT İskemik RVDT Noniskemik SRVT

Noniskemik RVDT

1. Royal College of Ophthalmologists. Retinal vein occlusion (RVO) interim guidelines. 2009.

• RVT prevalans: yaklaşık 16.4 milyon • 13.9 milyon RVDT ve 2.5 milyon RVKT • RVKT prevalans: %<0.1 – 0.8

Rogers S et al. The prevalence of retinal vein occlusion: pooled data from population studies from the United States, Europe, Asia, and 

Australia. Ophthalmology.2010; 117, 313‐9.

Risk Faktörleri

• Hipertansiyon• Hiperlipidemi• Aterosklerotik damar hastalığı - KAH• DM• Sigara• Glokom• Trombofili – hiperhomosisteinemi• Hiperviskozite• Vaskülit

RVKT – Belirti ve Bulgular

• Ağrısız ani görme kaybı• Asemptomatik

• Akut: Dört kadranda yaygın hemorajiler, dilatevenler, CWS, sert eksuda, disk ödem, makula ödemi

• Kronik: Diskte şant damarlar, NVD, makula ödemi

RVKT - Görüntüleme

• FFAİskemi, makula ödemi,

NVD/NVE kaçak

• OKT:Makula ödeminin kantitatif ölçümüISOS bandı: görsel prognoz

• Ultra Geniş Açılı Görüntüleme

Doğal Seyir

CVOS: 728 hasta• Son görme başlangıç GK ile ilişkili

0.5 ve üzerinde son GK iyi<0.1 ise %80 aynı ya da daha kötü0.1-0.4 ise %20 0.4’ten iyi, %38 <0.1, %41 aynı

• Açıda NV (+) / iriste NV (-): %6-12• NVA ya da NVI, FFAdaki iskemi ve GK ile orantılı

GK<0.1 ise %30.8, 0.1-0.4 ise %14.8, ≥0.5 ise %5Perfüze: %10, nonperfüze: %35

• 3 yılda perfüze nonperfüze: %34

CVOS Arch Ophthalmol 1997;115:486-91.

RVKT – Komplikasyonlar

• Makula ödemi• Makuler iskemi• Retinal iskemi• Neovaskülarizasyon • Neovasküler glokom

Görme kaybı

Uzun yıllar 2 çalışma tedaviye rehber

• Central Vein Occlusion Study Group (Santral Ven Tıkanıklığı Çalışma Grubu) M raporu: Grid laserin GK etkisi çok sınırlı

• Central Vein Occlusion Study Group (Santral Ven Tıkanıklığı Çalışma Grubu) N raporu: PRP NV geliştiğinde yapılmalı

Ophthalmology 1995;102:1425-33, Ophthalmology 1995;102:1434-44

CRVOS: 3 y’da laser ile tedavi edilen ve kontrol gözleri arasında etkinlik farkı yoktur

30

1 15 24 32

Takip ayları

Baş

langıc

a gö

re V

A’da

ort

alam

a değişi

klik

15

0-5

-20

-300

Laser tedavisi: n = 75

-25

-15-10

510

2025

8 12 20 28 36

(Har

f)

76 72 53 4374 72 62 45 42

6

3

0-1

-4

-6-5

-3-2

12

45

74 72 57 4871 68 66 53 46

(Satır)

KontrolLaser ile tedavi

Kontrol: n = 77

Son yıllarda RVKT komplikasyonları için yeni tedaviler:

RVKT: Hedef altta yatan mekanizmalar

• RVKT – MÖ nedeni kan-retina bariyerinin bozulması• VEGF mediye, vasküler geçirgenlikte de • İnflamasyon (Sitokinler)

• RVKT’daki makula ödeminde altta yatan mekanizmanın tedavisi için:• Kortikosteroidler:

• Triamsinolon asetonid• Deksametazon implant

• Anti-VEGF ajanlar:• Bevasizumab• Ranibizumab• Pegaptanib• Aflibersept

RVKT Makula Ödemi– Tedavi ?

• Gözlem: 2002’ye kadar • İVTA ? (ilk 2002)

Kısa dönem sonuçları iyi ancakGöz içi basınç artışı, katarakt oluşumu…

SCORE (Standard Care versus Corticosteroid for Retinal Vein Occlusion)Primer Sonuç: 12. ay vizitinde ≥15 harf kazanç oranı

RVKT: Gözlem:%7; 1 mg TA %27; 4 mg TA %26GİB 4 mg ile %35 gözlem ile %8; katarakt %33, %18

GK değişimi: IVTA: -1.2 harf, gözlem: -12.1 harfArch Ophthalmol 2009;127:1101-14

Hacettepe RVT – TA Euretina 2013RVKT RVDT

Göz sayısı 22 11

Ort yaş 65.96 (26‐90) 63.45 (52‐85)

Ort. injeksiyon sayısı 2.59±1.97 2±1.35

Ort. İzlem (ay) 22.5 20.55

Ort. Başlangıç GK (harf) 29.55±14.6 36.3±15.72

Ort. Son GK (harf) 33.45±17.9 39.1±15.22

GK ≥ 15 harf 31.82% 36.36%

GK ≥ 15 harf 9.09% 18.18%

Ort. Başlangıç MMK(µ) 506.2±228.9 501.72±129.3

Ort. Son MMK (µ) 309.64±125.4 325±130.6

Komplikasyonlar Glokom (4 göz 18.2%)‐trabekülektomi (1 göz),Katarakt (1 göz ‐4.55%)

‐

p=0.3 p=0.017

p=0.0085 p=0.03

22 y, 2 aydır, GK:30h IVTA

1. ay , GK: 60 h, GİB 40 mmHg

4. ay, GK: 73 h, GİB medikal tedaviye rağmen 33mmHg trab

2 yıl sonra, GK: 62 h, GİB 10 mmHg, Başlangıç arka subkapsüler katarakt

RVKT’nda Deksametazon İmplant (GENEVA Çalışması)

RVKT Tedavi 2. Aydaki en az 15 harf kazanç

DEX 0.7 mg 29%Sham 9%

1, ve 2. aylarda fark anlamlı, 6. ayda fark yok

Ophthalmology 2011;118(12):2453-60

OzurdexRVT – MÖ için FDA onayı: 2009

GENEVA – Tekrar Tedavi

GENEVA – GİB Değişiklikleri

GK: 0.9

15 gün sonra GK: 0.5

62 y, GK: 0.9

Deksametazon implant

1. ay, GK:Tam

4. ay, GK: 0.9

2. implanttan sonra 1. ay

GK: Tam , GİB: 14 mmHg

Retinal Ven Kök Tıkanıklığına Sekonder Maküler Ödemi Olan Hastalarda

İntravitreal Ranibizumab’ın (LUCENTIS®) Etkinlik ve Güvenliliği:

12 Aylık Sonuçlar

Lucentis, FDA onayı:2010

SRVO= Santral Retinal Ven Oklüzyonu PRN: Pro Re Nata (Gerektiğinde)

Aylık PRN Ranibizumab (Tüm hastalar için)

Randomizasyon (1:1:1)

Tarama Periyodu (28 Gün)

Ranibizumab0.3 mg(n=132)

Aylık injeksiyon (0. Gün, 1,2,3,4,5. Aylar)

Ranibizumab0.5 mg (n= 130)

Primer Sonlanım Noktası

6 Ay

SRVO’ya Sekonder Maküler Ödem

Ranibizumab0.3 mg

Ranibizumab0.5 mg

Ranibizumab0.5 mg

TedaviPeriyodu

(6 Ay)

Çalışma Tasarımı

GözlemPeriyodu

(6 Ay)

Shaminjeksiyon(n=130)

PRN Ranibizumab tedavisi, BCVA 20/40 veya daha kötü olan ya da CFT ≥250 μm olan hastalara uygulanmıştır.

CRUISE: Başlangıçtan 12. aya en iyi düzeltilmiş görme keskinliğindeki ortalama değişim

*P<0.0001 vs sham

+14.9*

+12.7*

+0.8

+13.9+13.9

+7.3

–202468

1012141618

0 2 4 6 8 10 12Gün 7

Ranibizumab 0.3 mg (n=132)

Ranibizumab 0.5 mg (n=130)

Sham/0.5 mg (n=130)

Baş

langıç

EİD

GK

’den

ort

alam

a değişi

m(E

TDR

S ha

rfle

ri)

AyGün 0–Ay 5 (aylık tedavi) Aylar 6–11 (PRN tedavi)

Ophthalmology. 2010;117:1124–33, Ophthalmology 2011;118:1041-9.

5.4/3.7 5.8/3.8 5.5/3.3

Başlangıç BCVA düzeyinden ≥15 harf kazanan hasta oranları

0

10

20

30

40

50

60

2 4 6 8 10 120 7

Has

ta o

ranı

(%)

%46.2*

%16.9

%47.7*%47.0

%33.1

%50.8

* p<0.0001 ; Sham grubu ile karşılaştırıldığında (önceden belirlenmiş ikincil sonlanım noktası)* p<0.0001; 7. günde ve 1-5. aylar arası, sham grubu ile karşılaştırıldığında (post hoc analiz)Gruplar arası karşılaştırmalı 12. ay verileri hesaplanmamıştır.BCVA=best-corrected visual acuity, ETDRS=Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.

Sham / 0.5 mg (n=130) 0.3 mg Ranibizumab (n=132) 0.5 mg Ranibizumab (n=130)

Aylar0. Gün – 5. AyAylık Tedavi

6–11. AylarPRN Tedavisi

* p<0.0001 ; Sham grubu ile karşılaştırıldığındaSham grubu ile karşılaştırıldığında, ilk istatistiksel anlamlı sonuç 7. günde alınmıştır (p<0.0001) Gruplar arası karşılaştırmalı 12. ay verileri hesaplanmamıştır.Dikey barlar, ortalamanın ±1 standard hata oranını göstermektedir. CFT=central foveal thickness.

-500

-400

-300

-200

-100

0

100

2 4 6 8 10 120 7

- 452.8- 462.1

- 427.2

- 167.7

- 452.3*

- 433.7*

Sham / 0.5 mg (n=129) 0.3 mg Ranibizumab (n=131) 0.5 mg Ranibizumab (n=130)

Başlangıç MMK düzeyinde12 ay boyunca ortalama değişim

Baş

langıç

CFT

düze

yind

e or

tala

ma

değişi

m(

m)

Aylar0. Gün – 5. AyAylık Tedavi

6–11. AylarPRN Tedavisi

CRUISE

16.2*

14.9*

9.4*

HORIZION ‐ Görme keskinliğinde CRUISE çalışmasının başlangıcına göre gözlenen ortalama değişimHORIZION ‐ Görme keskinliğinde CRUISE çalışmasının başlangıcına göre gözlenen ortalama değişim

Başlan

gıca Göre Ortalam

a Değişim

 (harf)

HORIZON RVO25

12. AyAy

Başlangıç

12.0*

8.2*

7.6*

3 6 9 12

20

10

5

15

0

‒5

Sham/0.5 mg Ranibizumab 0.3 mg Ranibizumab 0.5 mg

*BRAVO başlangıcına göre değerler. 

Dikey çubuklar ortalamanın ±1 standart hatasıdır.

−4.1†

−5.2†

−4.2†

†HORIZON RVO başlangıcına göre değerler. Ophthalmology 2012;119:802-9

3.53.82.9

RETAIN

Ophthalmology 2013, basımda

RVT’na ikincil makula ödeminde ranibizumab: başlıca yan etkiler

BRAVO1 CRUISE2 ROCC3

Etki, n (%)Sham

(n=131)RZB pooled

(n=264)Sham

(n=129)RZB pooled

(n=261)Sham

(n=14)RZB

(n=15)Oküler Yan Etkiler

Endoftalmi 0 1 (0.4) 0 0 0 0Katarakt 4 (3.1) 14 (5.3) 0 14 (5.4) 0 0Retinal yırtık 0 1 (0.4) 0 2 (0.8) 1 (7.1) 0

Vitreushemorajisi 6 (4.6) 9 (3.4) 9 (7.0) 14 (5.4) 0 2 (13.3)

İntraokülerbasınç N/R N/R N/R N/R N/R N/R

APTC ATEs 2 (1.5) 3 (1.1) 1 (0.8) 4 (1.5) N/R N/RAPTC ATEs, Antiplatelet Çalışmacıları Birliği arteriyel tromboembolik olaylar; N/R, rapor edilmemiş

1. Nguyen Q. WOC 2010. Sözlü sunum2. Feiner L. WOC 2010. Sözlü sunum

3. Kinge B et al. Am J Ophthalmol 2010;150:310–14

Daha önce tedavi edilmemiş RVT olgularında ranibizumab

• Prospektif, ardışık kontrol grubu olmayan olgu serisi• 17 RVT olgusu (9 RVKT; 8 RVDT) 0.5 mg ranibizumab en az 12 ay

• RVKT• GK 20/240 20/46 (P<0.0001)• MMK 360µm (P<0.0001)

• RVDT• GK 20/126 20/50 (P<0.0001)• MMK 275µm (P<0.0001)

• Oküler ya da sistemik yan etki yok• Sonuçlar ranibizumabın tedavisiz RVT olgularında seyri

etkileyebileceğini, kan-retina bariyerinin bütünlüğünü onarıp bu sayede MMKyı azaltma ve görme keskinliğini arttırma potansiyeli olabileceğini düşündürmektedir.

Pece A et al. Br J Ophthalmol 2011

Hacettepe RVT – RBZ Euretina 2013RVKT RVDT

Göz sayısı 8 10

Ort. yaş 68.75 (48‐89) 61.36 (52‐71)

Ort. İnjeksiyon sayısı 2.75±1.44 4.36±1.78

Ort. İzlem (ay) 7 9.5

Ort. Başlangıç GK (harf) 41.5±16.6 56.5±13.2

Ort. Son GK (harf) 46.75±18.3 65.45±11.3

GK ≥ 15 harf 25 % 30 %

GK ≥ 15 harf 0 % 0 %

Ort. Başlangıç MMK (µ) 476.5±187.6 457.9±182.2

Ort. Son MMK (µ) 375.5±125.7 366.8±97.1

Komplikasyon ‐ ‐

p=0.25 p=0.17

p=0.25 p=0.0097

50 harf (1. Enjeksiyon)

1. Ay : 54 harf

2. Ay : 54 harf

3. Ay : 52 harf (2. Enjeksiyon)

55, KadınSol RVKT

4. Ay : 67 harf

5. Ay : 62 harf (3. Enjeksiyon)

6. Ay : 67 harf

RVKT – makula ödemi olgularında bevacizumab: (1)

Yazar Biçim n Sonuç

Zucchiatti1 Retrospektif olgu serisi 18 logMAR GK 0.94 0.70 (12 ay)

Zas2 Retrospektif olgu değerlendirmesi (RVDT ve SRVT)

24 2 enjeksiyon ile ort. GK 20/381 20/135 1 ay), 20/178 (4 ay) 20/125 (12 ay)

De Croos3 RVDT ve SRVT retrospektifolgu değerlendirmesi

101 RVDT: 6 ayda GK’de ≥15 harf artış %24

SRVT: 6 ayda GK’de ≥15 harf artış %62

1. Zucchiatti I et al. ARVO 2010. Abstract A1192. Zas M et al. ARVO 2010. Abstract A113

3. De Croos FC et al. ARVO 2010. Abstract A118

RVKT olgularında bevacizumab:(2)Yazar Biçim n Sonuç

Spaide1 SRVT olgu serisi 20 Ort GK 45.8 64.3 (12 ay)

Prager2 Prospektif, RVDT ya da SRVT olgu serisi

29 Ort GK 50 66 (12 ay)

Epstein Prospektif SRVT olgu serisi 60 Ort. GK artışı 16 h (12 ay)

1. Spaide RF et al. Am J Ophthalmol 2009;147:298–3062. Prager F et al. Br J Ophthalmol 2009;93:452–6

Epstein D, et al. Ophthalmology 2012;119:2587-91

Hacettepe Deneyimi (Cophy 2013)• Mart 2006 – Eylül 2011• 53 hastanın 53 gözü (27 RVKT, 26 RVDT)• 1.25 mg bevasizumab (0.05 ml), PRN

RVKT RVDT

Başlangıç GK 40.6±14.2 47.3±16.8

Son GK 53.9±21.7 60.1±17.4

En fazla GK 59.8±11.8 69.5±15.8

İzlem (aralık) 38.5 ay 36.3 ay

Enjeksiyon sayısı 5.5±4.5 (1-18) 4.9±3.6 (1-12)

GK: 42 harf

GK: 40 harfenjeksiyon

1 ay sonra

6 ay sonra (3 enjeksiyon sonrası, GK: 70 harf; 15 ay sonra 90 harf

RVKT’na ikincil makula ödeminde pegaptanib: 30-hafta sonuçları

• Prospektif, randomize, sham-kontrollü çalışma

• 98 göz• GK’de iyileşme oranı numerik olarak

pegaptanib ile daha yüksek• Pegaptanib ve sham arasındaki fark

anlamlı değil• Ortalama GK artışı pegaptanib ile

sham grubundan fazla (P<0.05):• Pegaptanib 0.3 mg: +7.1 harf• Pegaptanib 1 mg: +9.9 harf• Sham: –3.2 harf

• VEGF inhibisyonuna bağlı ciddi oküler ya da sistemik yan etki yok

Wroblewski JJ et al. Arch Ophthalmol 2009;127:374–80

3936

28

0

10

20

30

40

50

Week 30

ShamPegaptanib 1 mgPegaptanib 0.3 mg

GK

’nde

≥15

har

f iyi

leşm

e ol

an o

lgul

ar(%

)

EuropeAustria, France, Germany, Hungary, Italy, Latvia

Australia

USA, Canada

GALILEO62 Centers

177 Patients

COPERNICUS61 Centers189 Patients

India

Israel

Colombia Singapore

South Korea

Japan

Aflibercept (Eylea), 2012 FDA onayı

COPERNICUS RVKT Faz 3 Çalışma Tasarımı

CRT ≥ 250 µm ve  20/40 ila 20/320 ETDRS BCVA

(N=189) ile RVKT‘na sekonder maküler ödemli  tamamı tedavi görmemiş hastalarla yapılan randomize, çok merkezli, çift maskeli çalışma

Katılımcılar 3:2 oranında randomize edilmiştir

2mg q4 hafta n=115

Sham n=74

Birincil son nokta: 3 satır kazanan hastaların

oranı

Hafta 24'e kadar tedavi* (birincil son nokta)

n=170 İkincil son nokta: Santral retinal kalınlıkta (SRK) değişiklik

Tedavi 1 yıl devam etmiştir**

*Hafta 24'ten itibaren hastalar PRN (gerektikçe) temelinde dozlanacaktır Tüm katılımcılar için PRP mevcuttur

COPERNICUS Hafta 24'te 15 harf kazanan hasta yüzdesi (%)

*P <0,0001 ve Sham

^Başlangıç düzeyi ile karşılaştırılmıştır; LOCF; tam analiz seti, sham n=73; 2q4 n=114;

> 15 harf kazanımı

Has

ta Yüz

desi

Sham

COPERNICUS Görme Keskinliğindeki Ortalama Değişiklik

+17,3* 2q4

ETDR

S let

ters

21.3 harf fark

*P < 0,001 ve Sham

-4,0 Sham

Hafta

LOCF; tam analiz seti; sham n=73; 2q4 n=114;

Sham

ETD

RS

harf

leri

COPERNICUS Santral Retina Kalınlığındaki Ortalama Değişiklik

Hafta

-144,8 Sham

P M 312,2 mikron

fark

-457,8* 2q4

*P <0,001

ve Sham LOCF; tam analiz seti; sham n=73; 2q4 n=114;

Sham

Copernicus 1. yılET

DR

S le

tters

Week *P < 0.001vs. Sham

LOCF; full analysis set; sham n=73; 2q4 n=114;

Week

*P < 0.001vs. Sham

µm

LOCF; full analysis set; sham n=73; 2q4 n=114;

Santral Retina Kalınlığı

55

GALILEO≥ 15 harf GK artışı olan hastaların oranı

^Compared to baseline; LOCF; full analysis set; sham n=68; 2q4 n=103; 2q4 after Week 24 switch to PRN LOCF is main evaluation designated for Week 52 data

56

GALILEOOrtalama GK değişimi

LOCF; full analysis set; sham n=68; 2q4 n=103; For Week 52, p-value of descriptive nature2q4 after Week 24 switch to PRN

57

59

Hangi Tedavi ?

• Kafa kafaya çalışma sonuçları mevcut mu?

• Kanıta dayalı yaklaşım• 1. dereceden klinik çalışma kanıtları

• Ranibizumab• Deksametazon implant• Aflibersept

• 2. dereceden klinik çalışma kanıtları• Bevasizumab• Triamsinolon asetonid

Klinik Çalışmaların Değerlendirilmesi

• Başlangıç özellikleri (başlangıç GK, Başlangıç MMK, makula ödemi süresi)

• Çalışma planı (Kontrol grubu, tedavi takvimi, kurtarma tedavisi, istatistiksel güç)

Hasta bazında değerlendirme

• Lens• Fakikse anti-VEGF ?• Psödofak deksametazon implant ?

• Glokom• Kontrolsüzse anti-VEGF ?• Kontrolde ise deksametazon implant da olabilir ?

• İskemi • Belirgin deksametazon implant ?• Anti-VEGF ile ilgili kaygı var ancak veriler desteklemiyor

Makuler iskemi – antiVEGF ?

Hasta bazında değerlendirme

• İzleme uyum• Kontrole düzenli gelemeyecek hastalarda deksametazon

implant ? Ancak GİB kontrolü gerekli• Yaş

• Katarakt riski nedeniyle tekrarlanan KS yerine anti-VEGF• Sistemik hastalık

• Yakın zamanda kalp krizi, SVO varsa deksametazon implant

Gabriel Coscas, Anat Loewenstein, Albert Augustin, Francesco Bandello, Paolo Lanzetta, Jordi Mones,

Marc de Smet, Gisele Soubrane, Giovanni Staurenghi

Créteil, Fransa; Tel Aviv, İsrail; Karlsruhe, Almanya; Milan, Udine, İtalya; Barcelona, İspanya; Amsterdam, Hollanda

Retina Ven Tıkanıklığı TedavisiAvrupa Konsensus Belgesi

Sonuçlar Konsensus Belgesi

Non- iskemik = perfüzyon iyi

GK > 20/40 (0.5) GK < 20/40

MÖ açısından değerlendirilir

Takip1, 2, 3, Q2ay, 1 yıl süreyle

İskemik RVKT dönüşüm izlenirMakula ödemi izlenir- GK- Biyomikroskopi- OKT± FA

MÖ var ise:- Intravitreal steroidler veya- anti-VEGF

RVKT Tedavi AlgoritmasıSistemik hastalık kontrolü

İskemik = Perfüzyon yok

Makula perfüze Makular iskemi Neovaskülarizasyon

MÖ kanıtları değerlendirilir

MÖ + ise; - Intravitreal steroidler veya- Anti-VEGF

MÖ kanıtları değerlendirilir

MÖ + ise; - Intravitreal steroidlerveya- Anti-VEGF

Yanıt sınırlı olsa bile periferdeki iskemialanlarına laser

PRP

MÖ + ise;Intravitreal- Steroidler veya- Anti-VEGF

RVKT Tedavi Algoritması

RBZ + PRP

Ozurdex ile tekrar tedavi kılavuzu

Tekrar Tedavi

• İntravitreal deksametazon implant tedavisinden sonra 3 ay geçmişse steroid implant tekrarlanabilir

• 3 ay dolmamışsa anti-VEGF yapılabilir

Diğer Tedaviler

• Laser koryoretinal anastomoz• Doku plazminojen aktivatörü• PPV• Radyal optik nörotomi

Yakın zamandaki birçok kontrollü çalışmanın sonuçları RVKT için yeni tedaviler olduğunu göstermektedir

Dikkatli takip ve bireyselleştirilmiş tedavi, RVKTda GKde düzelme ile sonuçlanabilir