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ミラベグロン 2.6.5薬物動態試験概要表
20 / アステラス製薬 1
目次
2.6.5 薬物動態試験概要表 .....................................................................................................4
2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表（その１） .............................................................................4
2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表（その２） .............................................................................5
2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表（その３） .............................................................................6
2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表（その４） .............................................................................7
2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表（その５） .............................................................................8
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その１） .................................9
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その２） ...............................10
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その３） ...............................11
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その４） ...............................12
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その５） ...............................13
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その６） ...............................14
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その７） ...............................15
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その８） ...............................16
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その９） ...............................17
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その１０）............................18
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その１１）............................19
2.6.5.3 薬物動態試験：吸収部位..........................................................................................20
2.6.5.4 薬物動態試験：単回静脈内投与後の血漿中濃度 .....................................................21
2.6.5.5 薬物動態試験：単回経口投与後の血液・血漿中濃度（その１）............................22
2.6.5.5 薬物動態試験：単回経口投与後の血液・血漿中濃度（その２）............................23
2.6.5.6 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中濃度（その１）.......................................24
2.6.5.6 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中濃度（その２）.......................................25
2.6.5.7 薬物動態試験：食餌の影響 ......................................................................................26
2.6.5.8 薬物動態試験：単回経口投与後の組織分布（その１） ..........................................27
2.6.5.8 薬物動態試験：単回経口投与後の組織分布（その１・続き） ...............................28
2.6.5.8 薬物動態試験：単回経口投与後の組織分布（その２） ..........................................29
2.6.5.8 薬物動態試験：単回経口投与後の組織分布（その２・続き） ...............................30
2.6.5薬物動態試験概要表
2
2.6.5.8 薬物動態試験：単回経口投与後の組織分布（その３） ..........................................31
2.6.5.9 薬物動態試験：反復経口投与後の組織分布 ............................................................32
2.6.5.9 薬物動態試験：反復経口投与後の組織分布（続き）..............................................33
2.6.5.9 薬物動態試験：反復経口投与後の組織分布（続き）..............................................34
2.6.5.9 薬物動態試験：反復経口投与後の組織分布（続き）..............................................35
2.6.5.10 薬物動態試験：単回経口投与後の眼内分布（その１） ..........................................36
2.6.5.10 薬物動態試験：単回経口投与後の眼内分布（その２） ..........................................37
2.6.5.11 薬物動態試験：血漿蛋白との結合 ...........................................................................38
2.6.5.12 薬物動態試験：血球移行性（その１）....................................................................39
2.6.5.12 薬物動態試験：血球移行性（その２）....................................................................40
2.6.5.13 薬物動態試験：妊娠又は授乳動物における試験（その１） ...................................41
2.6.5.13 薬物動態試験：妊娠又は授乳動物における試験（その２） ...................................42
2.6.5.14 薬物動態試験：In vitro での代謝（その１）............................................................43
2.6.5.14 薬物動態試験：In vitro での代謝（その２）............................................................44
2.6.5.14 薬物動態試験：In vitro での代謝（その２・続き）.................................................45
2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その１） ............................................................46
2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その２） ............................................................47
2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その２・続き） .................................................48
2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その２・続き） .................................................49
2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その２・続き） .................................................50
2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その２・続き） .................................................51
2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その２・続き） .................................................52
2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その３） ............................................................53
2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その３・続き） .................................................54
2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その３・続き） .................................................55
2.6.5.16 薬物動態試験：ミラベグロンの推定代謝経路.........................................................56
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その１）............................57
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その１・続き）.................58
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その１・続き）.................59
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その１・続き）.................60
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その１・続き）.................61
2.6.5薬物動態試験概要表
3
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その１・続き）.................62
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その２）............................63
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その３）............................64
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その３・続き）.................65
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その３・続き）.................66
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その３・続き）.................67
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その３・続き）.................68
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その３・続き）.................69
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その４）............................70
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その５）............................71
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その５・続き）.................72
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その５・続き）.................73
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その６）............................74
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７）............................75
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）.................76
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）.................77
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）.................78
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）.................79
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）.................80
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）.................81
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）.................82
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）.................83
2.6.5.18 薬物動態試験：薬物代謝酵素の誘導／阻害 ............................................................84
2.6.5.19 薬物動態試験：尿・糞中累積排泄 ...........................................................................85
2.6.5.20 薬物動態試験：尿・胆汁中累積排泄 .......................................................................86
2.6.5.21 薬物動態試験：腸肝循環..........................................................................................87
2.6.5.22 薬物動態試験：薬物動態学的相互作用試験 ............................................................88
2.6.5.23 薬物動態試験：その他の薬物動態試験....................................................................89
2.6.5薬物動態試験概要表
4
2.6.5 薬物動態試験概要表
2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表（その１）
被験物質：ミラベグロン
試験の種類 動物種 分析機器及び検出方法 試験実施施設試験番号又は
告書番号添付資料番号
定量法 未変化体
血漿中濃度測定法 測定間バリデーション マウス HPLC-UV 178-ME-033 4.2.2.1-1血漿中濃度測定法 測定間バリデーション ラット HPLC-UV YTTB 178-ME-004 4.2.2.1-6血漿中濃度測定法 測定間バリデーション ラット HPLC-UV 178-ME-026 4.2.2.1-7血漿中濃度測定法 測定内バリデーション ラット HPLC-UV 178-ME-047 4.2.2.1-8血漿中濃度測定法 測定間バリデーション ラット HPLC-UV 178-ME-059 4.2.2.1-9血漿中濃度測定法 測定間バリデーション ウサギ HPLC-UV 178-ME-011 4.2.2.1-14血漿中濃度測定法 測定間バリデーション イヌ HPLC-UV YTTB 178-ME-003 4.2.2.1-19血漿中濃度測定法 測定間バリデーション カニクイザル HPLC-UV 178-ME-019 4.2.2.1-20血漿中濃度測定法 測定間バリデーション カニクイザル HPLC-UV 178-ME-060 4.2.2.1-21血漿中濃度測定法 測定間バリデーション マウス LC-MS/MS 178-ME-106 4.2.2.1-2血漿中濃度測定法 測定内バリデーション ラット LC-MS/MS 178-ME-093 4.2.2.1-10血漿中濃度測定法 測定内バリデーション ウサギ LC-MS/MS 178-ME-094 4.2.2.1-15血漿中濃度測定法 測定内バリデーション イヌ LC-MS/MS 178-PH-060 4.2.1.3-21血漿中濃度測定法 測定内バリデーション カニクイザル LC-MS/MS 178-ME-095 4.2.2.1-22
： ，YTTB：山之内東京テクノビジネス株式会社（現アステラスリサーチテクノロジー株式会社）， ：
： ， ： ， ：
2.6.5薬物動態試験概要表
5
2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表（その２）
被験物質：ミラベグロン
試験の種類 動物種 分析機器及び検出方法 試験実施施設試験番号又は
報告書番号添付資料番号
定量法 代謝物
血漿中濃度測定法 測定内バリデーション マウス LC-MS/MS 178-ME-096 4.2.2.1-3血漿中濃度測定法 測定間バリデーション ラット LC-MS/MS 178-ME-075 4.2.2.1-11血漿中濃度測定法 測定内バリデーション ウサギ LC-MS/MS 178-ME-097 4.2.2.1-16血漿中濃度測定法 測定間バリデーション カニクイザル LC-MS/MS 178-ME-076 4.2.2.1-23血漿中濃度測定法 測定内バリデーション マウス LC-MS/MS 178-ME-098 4.2.2.1-4血漿中濃度測定法 測定内バリデーション ラット LC-MS/MS 178-ME-099 4.2.2.1-12血漿中濃度測定法 測定内バリデーション ウサギ LC-MS/MS 178-ME-100 4.2.2.1-17血漿中濃度測定法 測定内バリデーション カニクイザル LC-MS/MS 178-ME-101 4.2.2.1-24血漿中濃度測定法 測定間バリデーション ラット LC-MS/MS 178-ME-119 4.2.2.1-13血漿中濃度測定法 測定内バリデーション ウサギ LC-MS/MS 178-ME-121 4.2.2.1-18血漿中濃度測定法 測定内バリデーション マウス LC-MS/MS 178-ME-120 4.2.2.1-5血漿中濃度測定法 測定内バリデーション カニクイザル LC-MS/MS 178-ME-122 4.2.2.1-25
：
2.6.5薬物動態試験概要表
6
2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表（その３）
被験物質：ミラベグロン
試験の種類 動物種 投与方法 試験実施施設試験番号又は
報告書番号添付資料番号
吸収
吸収部位 ラット 経口 178-ME-022 4.2.2.2-5単回投与；血漿中ミラベグロン濃度 ラット 静脈内，経口 山之内 178-ME-005 4.2.2.2-1単回投与；血漿中ミラベグロン濃度 イヌ 静脈内，経口 山之内 178-ME-006 4.2.2.2-2単回投与；血液・血漿中放射能濃度及び
血漿中ミラベグロン濃度
ラット 経口 178-ME-022 4.2.2.2-5
単回投与；血液・血漿中放射能濃度及び
血漿中ミラベグロン濃度
カニクイザル 経口 178-ME-061 4.2.2.2-6
反復投与；血漿中放射能濃度 ラット 経口 178-ME-064 4.2.2.2-7反復投与；血漿中ミラベグロン濃度 イヌ 経口 山之内 178-ME-007 4.2.2.2-3食餌の影響 イヌ 経口 山之内 178-ME-008 4.2.2.2-4分布
単回投与；組織内放射能濃度・ARG ラット 経口 178-ME-022 4.2.2.2-5単回投与；組織内放射能濃度 有色ラット 経口 178-ME-023 4.2.2.3-3単回投与；組織内放射能濃度 カニクイザル 経口 178-ME-061 4.2.2.2-6反復投与；組織内放射能濃度・ARG ラット 経口 178-ME-064 4.2.2.2-7単回投与；眼球内放射能濃度（濃度推移） 有色ラット 経口 178-ME-091 4.2.2.3-5単回投与；眼球内放射能濃度・ARG
（眼内分布及び分布成分分析）
有色ラット 経口 178-ME-065 4.2.2.3-4
血漿蛋白結合 マウス，ラット，ウサギ，
イヌ，カニクイザル，ヒト
In vitro 山之内 178-ME-021 4.2.2.3-1
血球移行性（in vitro） ラット，イヌ，
カニクイザル，ヒト
In vitro 山之内 178-ME-045 4.2.2.3-2
血球移行性（in vivo） ラット In vivo 178-ME-022 4.2.2.2-5胎盤通過性・ARG ラット 経口 178-ME-062 4.2.2.3-6乳汁中移行 ラット 経口 178-ME-063 4.2.2.5-1
： ，山之内：山之内製薬株式会社（現アステラス製薬株式会社）， ： ， ：
ARG：全身オートラジオグラフィー
2.6.5薬物動態試験概要表
7
2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表（その４）
被験物質：ミラベグロン
試験の種類 動物種 投与方法 試験実施施設試験番号又は
報告書番号添付資料番号
代謝
In vitro 代謝（肝ミクロソーム；代謝速度） ラット，イヌ，
カニクイザル，ヒト
In vitro 山之内 178-ME-017 4.2.2.4-1
In vitro 代謝（肝ミクロソーム；代謝パターン） マウス，ラット，
イヌ，カニクイザル，ヒト
In vitro 山之内 178-ME-020 4.2.2.4-2
In vitro 代謝（血漿） マウス，ラット，
ウサギ，イヌ，
カニクイザル，ヒト
In vitro 山之内 178-ME-038 4.2.2.4-3
代謝物検索及び構造推定 ラット 経口 山之内 178-ME-018 4.2.2.4-4代謝物検索及び構造推定 ラット 経口 アステラス 178-ME-051 4.2.2.4-5代謝物検索及び構造推定 ラット 経口 アステラス 178-ME-052 4.2.2.4-6代謝物検索及び構造推定 ラット，ヒト 経口 アステラス 178-ME-083 4.2.2.4-7In vivo 代謝パターン（血漿） マウス 経口 178-ME-072 4.2.2.4-8In vivo 代謝パターン（血漿・尿・胆汁） ラット 経口 アステラス 178-ME-056 4.2.2.4-9In vivo 代謝パターン（血漿・尿・糞） カニクイザル 経口 178-ME-066 4.2.2.4-10反復投与；血漿中代謝物濃度 マウス 経口 178-ME-102 4.2.2.4-11反復投与；血漿中代謝物濃度 マウス 経口 178-ME-124 4.2.2.4-12反復投与；血漿中代謝物濃度 ラット 経口 178-ME-077 4.2.2.4-13反復投与；血漿中代謝物濃度 ラット 経口 178-ME-125 4.2.2.4-14反復投与；血漿中代謝物濃度 ウサギ 経口 178-ME-103 4.2.2.4-15反復投与；血漿中代謝物濃度 ウサギ 経口 178-ME-126 4.2.2.4-16反復投与；血漿中代謝物濃度 カニクイザル 経口 178-ME-078 4.2.2.4-17
山之内：山之内製薬株式会社（現アステラス製薬株式会社），アステラス：アステラス製薬株式会社， ： ，
：
2.6.5薬物動態試験概要表
8
2.6.5.1 薬物動態試験：一覧表（その５）
被験物質：ミラベグロン
試験の種類 動物種 投与方法 試験実施施設試験番号又は
報告書番号添付資料番号
排泄
単回投与；尿糞中放射能排泄 ラット 経口 178-ME-022 4.2.2.2-5単回投与；尿糞中放射能排泄 カニクイザル 経口 178-ME-061 4.2.2.2-6単回投与；尿胆汁中放射能排泄 ラット 経口 178-ME-022 4.2.2.2-5単回投与；腸肝循環 ラット 経口 178-ME-022 4.2.2.2-5
： ， ：
2.6.5薬物動態試験概要表
9
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その１）
被験物質：ミラベグロン
動物種 マウス ラット ラット ラット ラット ウサギ イヌ
試料 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿
エステラーゼ阻害剤 ジクロルボス 非添加 非添加 非添加 非添加 非添加 非添加
分析対象 ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン
分析機器及び検出法 HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV結果
定量下限 (ng/mL) 10 1 1 10 10 1 1Matrix 使用量 (mL) 0.1 1 1 0.1 0.1 1 1濃度範囲 (ng/mL) 10 – 5000 1 – 250 1 – 250 10 – 5000 10 – 5000 1 – 250 1 – 250回収率 (%) 92.7 – 102.8 92.6 – 103.0 －a 78.5 – 119.7 91.9 – 105.5 89.4 –102.6 79.4 – 87.8測定内真度 (%)(測定間真度)
-3.8 – 13.8(-2.5 – 6.1)
-0.9 – 13.5(1.7 – 3.5)
-5.0 – 14.2(-1.5 – 5.6)
-10.5 – 3.8 -6.6 – 0.6b
(-4.7 – -1.9)b0.24 – 19.83(1.83 – 9.70)
-0.3 – 10.1(0.7 – 2.3)
測定内精度 (%)(測定間精度)
0.7 – 2.1(2.1 – 4.9)
0.9 – 2.8(2.0 – 2.4)
1.2 – 7.9(5.2 – 7.2)
1.1 – 2.6 0.5 – 8.2(1.1 – 6.4)
1.39 – 3.81(3.25 – 3.75)
0.8 – 3.5(1.6 – 2.1)
安定性
(試料保存時の温度)92 日間
(-20 ºC 以下)62 日間(-20 ºC)
－a －a －a 90 日間(-20 ºC)
135 日間(-20 ºC)
試験番号又は報告書番号 178-ME-033 178-ME-004 178-ME-026 178-ME-047 178-ME-059 178-ME-011 178-ME-003添付資料番号 4.2.2.1-1 4.2.2.1-6 4.2.2.1-7 4.2.2.1-8 4.2.2.1-9 4.2.2.1-14 4.2.2.1-19
a：検討せず。
b：報告書中の値（実測平均／理論値（調製濃度）×100）から 100 を引いた値を記載。
2.6.5薬物動態試験概要表
10
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その２）
被験物質：ミラベグロン
動物種 カニクイザル カニクイザル マウス a マウス b ラット ウサギ イヌ カニクイザル
試料 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿
エステラーゼ阻害剤 ジクロルボス ジクロルボス ジクロルボス ジクロルボス 非添加 非添加 非添加 ジクロルボス
分析対象 ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン
分析機器及び検出法 HPLC-UV HPLC-UV LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS結果
定量下限 (ng/mL) 5 5 4 4 2 2 0.1 2Matrix 使用量 (mL) 0.25 0.25 0.025 0.025 0.05 0.05 0.5 0.05濃度範囲 (ng/mL) 5 – 2000 5 – 2000 4 – 2000 4 – 2000 2 – 1000 2 – 1000 0.1 – 50 2 – 1000回収率 (%) 89.7 – 94.2 87.6 – 89.3 59.0 – 61.8 –c 84.8 – 104.8 61.6 – 69.8 60.4 – 62.0 74.5 – 97.9測定内真度 (%)(測定間真度)
5.3 – 10.6(6.6 – 9.6)
6.0 –18.8(6.5 – 17.4)
-5.0 – 5.0(-3.2 – 3.0)
-5.5 – -0.2 -5.0 – 9.0(-1.8 – 1.5)
-4.3 – 6.0 -4.5 – 5.0 -6.6 – 7.0
測定内精度 (%)(測定間精度)
0.7 – 3.3(1.1 – 2.8)
1.1 – 4.4(1.7 – 2.7)
0.8 – 5.7(1.6 – 4.9)
1.1 – 5.5 0.9 – 6.3(1.9 – 7.9)
1.1 – 5.2 1.4 – 4.8 1.6 – 4.8
安定性
(試料保存時の温度)90 日間
(-20 ºC 以下)－c 105 日間
(-20 ºC)–c 107 日間
(-20 ºC)107 日間(-20 ºC)
8 日間(-20 ºC)
107 日間(-20 ºC)
試験番号又は報告書番号 178-ME-019 178-ME-060 178-ME-106 178-ME-093 178-ME-094 178-PH-060 178-ME-095添付資料番号 4.2.2.1-20 4.2.2.1-21 4.2.2.1-2 4.2.2.1-10 4.2.2.1-15 4.2.1.3-21 4.2.2.1-22
a：B6C3F1/ Crlj マウス。
b：Crlj:CD1（ICR）マウス。
c：検討せず。
2.6.5薬物動態試験概要表
11
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その３）
被験物質：ミラベグロン
動物種 マウス
試料 血漿
エステラーゼ阻害剤 ジクロルボス
分析対象 M11 M12 M13 M14 M15分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS結果
定量下限 (ng/mL) 2 2 2 4 2Matrix 使用量 (mL) 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1濃度範囲 (ng/mL) 2 – 1000 2 – 1000 2 – 1000 4 – 2000 2 – 1000回収率 (%) 61.4 – 66.7 58.1 – 67.1 61.5 – 71.1 49.9 – 54.1 63.1 – 70.2測定内真度 (%) -5.0 – 1.7 -10.5 – 6.8 -8.5 – 2.3 -6.6 – -0.5 -12.5 – -3.9測定内精度 (%) 2.5 – 7.5 4.0 – 8.4 3.1 – 7.4 5.0 – 9.7 3.7 – 8.0安定性
(試料保存時の温度)93 日間(-20 ºC)
93 日間(-20 ºC)
93 日間(-20 ºC)
93 日間(-20 ºC)
93 日間(-20 ºC)
試験番号又は報告書番号 178-ME-096添付資料番号 4.2.2.1-3
2.6.5薬物動態試験概要表
12
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その４）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット
試料 血漿
エステラーゼ阻害剤 非添加
分析対象 M11 M12 M13 M14 M15分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS結果
定量下限 (ng/mL) 1 1 1 2 1Matrix 使用量 (mL) 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2濃度範囲 (ng/mL) 1 – 500 1 – 500 1 – 500 2 – 1000 1 – 500回収率 (%) 52.0 – 64.7 51.4 – 54.7 51.3 – 58.7 39.2 – 42.9 51.8 – 58.7測定内真度 (%)(測定間真度)
-8.0 – 13.2(1.0 – 11.0)
-7.1 – 6.6(-2.0 – 1.4)
-16.0 – 2.7(-10.0 – -0.6)
-11.5 – 3.5(-3.0 – -1.0)
-15.0 – 2.4(-14.0 – -1.4)
測定内真度(%)a -7.8 – 5.7 -2.1 – 10.0 -3.0 – 9.0 1.3 – 14.5 -4.3 – 11.0測定内精度(%)(測定間精度)
2.5 – 9.6(3.0 – 9.8)
3.1 – 8.4(5.6 – 7.1)
2.6 – 10.0(4.8 – 8.5)
2.9 – 11.6(4.5 – 11.3)
2.2 – 12.9(4.2 – 9.3)
測定内精度(%)a 2.5 – 6.3 4.3 – 7.9 3.0 – 10.3 3.9 – 7.8 3.8 – 7.0安定性
(試料保存時の温度)93 日間(-20 ºC)
93 日間(-20 ºC)
93 日間(-20 ºC)
93 日間(-20 ºC)
93 日間(-20 ºC)
試験番号又は報告書番号 178-ME-075添付資料番号 4.2.2.1-11
a：実サンプルにおいて，M13 の保持時間付近に妨害ピークが認められたことから，モニタリングイオンを変更して日内再現性を再評価した。
2.6.5薬物動態試験概要表
13
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その５）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ウサギ
試料 血漿
エステラーゼ阻害剤 非添加
分析対象 M11 M12 M13 M14 M15分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS結果
定量下限 (ng/mL) 1 1 1 2 1Matrix 使用量 (mL) 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2濃度範囲 (ng/mL) 1 – 500 1 – 500 1 – 500 2 – 1000 1 – 500回収率 (%) 53.7 – 63.4 48.6 – 55.7 52.9 – 58.0 40.6 – 43.4 54.5 – 56.2測定内真度 (%) 5.2 – 14.8 -7.5 – 2.9 -12.0 – 11.8 -1.0 – 3.3 -20.0 – 2.0測定内精度 (%) 2.9 – 6.5 1.7 – 12.9 3.8 – 10.2 3.1 – 6.9 3.3 – 7.5安定性
(試料保存時の温度)93 日間(-20 ºC)
93 日間(-20 ºC)
93 日間(-20 ºC)
93 日間(-20 ºC)
93 日間(-20 ºC)
試験番号又は報告書番号 178-ME-097添付資料番号 4.2.2.1-16
2.6.5薬物動態試験概要表
14
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その６）
被験物質：ミラベグロン
動物種 カニクイザル
試料 血漿
エステラーゼ阻害剤 ジクロルボス
分析対象 M11 M12 M13 M14 M15分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS結果
定量下限 (ng/mL) 1 1 1 2 1Matrix 使用量 (mL) 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2濃度範囲 (ng/mL) 1 – 500 1 – 500 1 – 500 2 – 1000 1 – 500回収率 (%) 26.1 – 28.7 22.7 – 26.6 20.4 – 25.3 15.9 – 18.3 22.3 – 26.7測定内真度 (%)(測定間真度)
-6.0 – 6.0(-1.8 – 2.1)
-7.5 – 7.0(-4.6 – 2.0)
-3.2 – 15.0(0.3 – 12.0)
-1.9 – 14.4(5.2 – 10.0)
-10.0 – 5.0(-3.5 – -0.5)
測定内精度 (%)(測定間精度)
3.1 – 14.9(5.7 – 9.9)
2.7 – 9.1(4.0 – 7.8)
3.2 – 11.2(6.0 – 8.0)
3.8 – 11.0(7.2 – 9.7)
3.7 – 8.8(4.7 – 9.3)
安定性
(試料保存時の温度)93 日間(-20 ºC)
93 日間(-20 ºC)
93 日間(-20 ºC)
93 日間(-20 ºC)
93 日間(-20 ºC)
試験番号又は報告書番号 178-ME-076添付資料番号 4.2.2.1-23
2.6.5薬物動態試験概要表
15
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その７）
被験物質：ミラベグロン
動物種 マウス
試料 血漿
エステラーゼ阻害剤 ジクロルボス
分析対象 M5 M8 M16分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS結果
定量下限 (ng/mL) 2 4 2Matrix 使用量 (mL) 0.1 0.1 0.1濃度範囲 (ng/mL) 2 – 400 4 – 800 2 – 400回収率 (%) 76.3 – 81.6 79.3 – 84.2 70.4– 72.4測定内真度 (%) 1.1 – 5.0 -7.2 – -3.0 3.2 – 10.9測定内精度 (%) 0.9 – 4.8 1.4 – 5.2 0.7 – 3.2安定性
(試料保存時の温度)107 日間(-20 ºC)
107 日間(-20 ºC)
107 日間(-20 ºC)
試験番号又は報告書番号 178-ME-098添付資料番号 4.2.2.1-4
2.6.5薬物動態試験概要表
16
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その８）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット
試料 血漿
エステラーゼ阻害剤 非添加
分析対象 M5 M8 M16分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS結果
定量下限 (ng/mL) 1 2 1Matrix 使用量 (mL) 0.2 0.2 0.2濃度範囲 (ng/mL) 1 – 200 2 – 400 1 – 200回収率 (%) 77.1 – 79.5 81.4 – 84.5 67.2 – 68.5回収率 (%)a 77.5 – 79.1 77.2 – 81.3 68.3 – 70.6測定内真度 (%)(測定間真度)
-4.0 – 4.0(-3.0 – 2.4)
-5.7 – 6.3(-2.5 – 2.8)
2.0 – 9.3(5.0 – 8.4)
測定内真度 (%)a -3.2 – 6.0 -5.1 – 1.2 12.4 – 16.0測定内精度 (%)(測定間精度)
0.9 – 3.1(1.8 – 3.1)
1.0 – 5.1(3.4 – 4.4)
1.1 – 3.7(1.6 – 3.8)
測定内精度 (%)a 0.7 – 2.3 2.2 – 7.0 1.0 – 2.6安定性
(試料保存時の温度)107 日間(-20 ºC)
107 日間(-20 ºC)
107 日間(-20 ºC)
試験番号又は報告書番号 178-ME-099添付資料番号 4.2.2.1-12
a：実サンプルにおいて，M8 の IS の保持時間付近に妨害ピークが認められたことから，M8 の IS を変更して日内再現性及び回収率を再評価した。
2.6.5薬物動態試験概要表
17
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その９）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ウサギ
試料 血漿
エステラーゼ阻害剤 非添加
分析対象 M5 M8 M16分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS結果
定量下限 (ng/mL) 1 2 1Matrix 使用量 (mL) 0.2 0.2 0.2濃度範囲 (ng/mL) 1 – 200 2 – 400 1 – 200回収率 (%) 78.8 – 80.9 77.8 – 80.5 69.5 – 72.4測定内真度 (%) -0.4 – 3.5 -5.6 – 4.5 1.0 – 4.0測定内精度 (%) 1.1 – 2.9 0.9 – 4.4 0.8 – 4.8安定性
(試料保存時の温度)105 日間(-20 ºC)
105 日間(-20 ºC)
105 日間(-20 ºC)
試験番号又は報告書番号 178-ME-100添付資料番号 4.2.2.1-17
2.6.5薬物動態試験概要表
18
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その１０）
被験物質：ミラベグロン
動物種 カニクイザル
試料 血漿
エステラーゼ阻害剤 ジクロルボス
分析対象 M5 M8 M16分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS結果
定量下限 (ng/mL) 1 2 1Matrix 使用量 (mL) 0.2 0.2 0.2濃度範囲 (ng/mL) 1 – 200 2 – 400 1 – 200回収率 (%) 75.8 – 78.0 75.0 – 82.8 66.2 – 68.4回収率 (%)a 73.7 – 77.4 76.5 – 77.8 68.6 – 74.3測定内真度 (%) 1.9 – 9.0 -6.5 – 0.3 2.9 – 10.0測定内真度 (%)a -9.0 – 4.5 -8.0 – 0.8 3.2 – 8.0測定内精度 (%) 0.9 – 2.8 1.2 – 7.5 1.4 – 5.1測定内精度 (%)a 0.8 – 2.2 0.5 – 2.4 1.3 – 4.6安定性
(試料保存時の温度)105 日間(-20 ºC)
105 日間(-20 ºC)
105 日間(-20 ºC)
試験番号又は報告書番号 178-ME-101添付資料番号 4.2.2.1-24
a：実サンプルにおいて，M8 の IS の保持時間付近に妨害ピークが認められたことから，M8 の IS を変更して日内再現性及び回収率を再評価した。
2.6.5薬物動態試験概要表
19
2.6.5.2 薬物動態試験：分析方法及びバリデーション試験（その１１）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット ウサギ マウス カニクイザル
試料 血漿 血漿 血漿 血漿
エステラーゼ阻害剤 非添加 非添加 ジクロルボス ジクロルボス
分析対象 M5 M16 M5 M16 M5 M16 M5 M16分析機器及び検出法 LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS LC-MS/MS結果
定量下限 (ng/mL) 1 1 1 1 2 2 1 1Matrix 使用量 (mL) 0.2 0.2 0.2 0.2 0.1 0.1 0.2 0.2濃度範囲 (ng/mL) 1 – 200 1 – 200 1 – 200 1 – 200 2 – 400 2 – 400 1 – 200 1 – 200回収率 (%) 75.8 – 79.0 89.2 – 91.9 73.7 – 79.2 86.0 – 87.8 80.8 – 84.8 90.1 – 92.3 75.3 – 78.3 87.5 – 89.3測定内真度 (%)(測定間真度)
-4.4 – 8.0(-3.7 – 5.0)
0.9 – 19.0(1.7 – 17.0)
-3.7 – 3.3 0.8 – 4.8 -3.3 – 3.9 1.5 – 4.1 -8.0 – -0.2 0.3 – 5.0
測定内精度 (%)(測定間精度)
1.4 – 5.6(2.5 – 4.8)
1.9 – 8.8(3.6 – 7.7)
1.3 – 2.2 1.0 – 4.8 1.5 – 3.9 2.2 – 5.4 1.7 – 3.1 1.8 – 6.7
安定性
(試料保存時の温度)280 日間(-20 ºC)
–a 283 日間(-20 ºC)
–a 283 日間(-20 ºC)
–a 283 日間(-20 ºC)
–a
試験番号又は報告書番号 178-ME-119 178-ME-121 178-ME-120 178-ME-122添付資料番号 4.2.2.1-13 4.2.2.1-18 4.2.2.1-5 4.2.2.1-25
a：判定基準外。
2.6.5薬物動態試験概要表
20
2.6.5.3 薬物動態試験：吸収部位
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット
動物数・性別 (雄/雌) 3M給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸
投与方法 胃内，十二指腸内，空腸内，回腸内及び結腸内
投与量 (mg/body) 0.5比放射能 3.53 MBq/mg試料 消化管ループ
試料採取時間 1 h測定対象物質 14C (総放射能)定量 LSC結果
投与部位 各消化管部位における吸収率 (投与量に対する%) 胃 7.1 ± 0.5
十二指腸 55.5 ± 10.9空腸 61.7 ± 15.4回腸 65.9 ± 10.3結腸 15.1 ± 4.0
試験番号又は報告書番号 178-ME-022添付資料番号 4.2.2.2-5
吸収率は平均値±標準偏差を表示。
2.6.5薬物動態試験概要表
21
2.6.5.4 薬物動態試験：単回静脈内投与後の血漿中濃度
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット イヌ
動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時 4M給餌 非絶食 非絶食
投与薬物 ミラベグロン ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，5%エタノール含生理食塩水 溶液，5%エタノール含生理食塩水
投与方法 静脈内 静脈内
投与量 (mg/kg) 1 0.1試料 血漿 血漿
測定対象物質 ミラベグロン ミラベグロン
定量 HPLC-UV HPLC-UV結果
薬物動態パラメータCLtot (mL/min/kg) 47.4 37.2 ± 4.6Vss (L/kg) 10.3 14.3 ± 4.3AUCinf (ng·h/mL) 351.4 45.3 ± 5.1t1/2 (h) 3.9 5.2 ± 1.4
試験番号又は報告書番号 178-ME-005 178-ME-006添付資料番号 4.2.2.2-1 4.2.2.2-2
ラットは同一個体からの経時的な採血ではないため，薬物動態パラメータは 1 時点 3 例の平均濃度の値より算出。イヌは平均値±標準偏差を表示。
2.6.5薬物動態試験概要表
22
2.6.5.5 薬物動態試験：単回経口投与後の血液・血漿中濃度（その１）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット カニクイザル
動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時 3M給餌 絶食 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5)投与方法 経口 経口
投与量 (mg/kg) 10 10試料 血液 血漿 血漿 血液 血漿 血漿
測定対象物質 14C (総放射能) 14C (総放射能) ミラベグロン 14C (総放射能) 14C (総放射能) ミラベグロン
定量 LSC LSC HPLC-UV LSC LSC HPLC-UV結果
薬物動態パラメータtmax (h) 3.0 3.0 3.0 0.67 ± 0.29 0.67 ±0.29 0.25 ± 0.00Cmax (ng/mL 又は ng eq./mL) 662.75 843.51 233.93 3839.98 ± 2099.89 5541.43 ± 2960.19 571.99 ± 440.84AUCinf (ng·h/mL 又は ng eq.·h/mL) 6291.45 6454.17 1181.52 15209.64 ± 6186.54 19143.30 ± 8847.15 876.97 ± 307.85t1/2α (h) 2.67 2.60 NC NC NC NCt1/2ß (h)a 70.02 39.45 NC NC NC NCt1/2 (h) NC NC 3.40 20.7 ± 7.2 23.7 ± 11.5 4.5 ± 0.5
試験番号又は報告書番号 178-ME-022 178-ME-061添付資料番号 4.2.2.2-5 4.2.2.2-6
ラットは同一個体からの経時的な採血ではないため，薬物動態パラメータは 1 時点 3 例の平均濃度の値より算出。カイクイザルの薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。
放射能の Cmax及び AUCinfはミラベグロン当量として表示した。
NC：算出せず。
a：投与後 24 時間以降を β 相とみなしたときの t1/2ß を記載。
2.6.5薬物動態試験概要表
23
2.6.5.5 薬物動態試験：単回経口投与後の血液・血漿中濃度（その２）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット ラット ラット イヌ イヌ イヌ
動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時 3M/各測定時 3M/各測定時 4M 4M 4M給餌 絶食 絶食 絶食 絶食 絶食 絶食
投与薬物 ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン
投与形態，溶媒懸濁液，0.5%メチル
セルロース水溶液
懸濁液，0.5%メチル
セルロース水溶液
懸濁液，0.5%メチル
セルロース水溶液
懸濁液，0.5%メチル
セルロース水溶液
懸濁液，0.5%メチル
セルロース水溶液
懸濁液，0.5%メチル
セルロース水溶液
投与方法 経口 経口 経口 経口 経口 経口
投与量 (mg/kg) 3 10 30 0.25 0.5 1試料 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿 血漿
測定対象物質 ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン
定量 HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV結果
薬物動態パラメータtmax (h) 2.00 4.00 0.10 0.50 ± 0.35 4.00 ± 0.00 0.33 ± 0.14a
Cmax (ng/mL) 37.0 291.2 1348.7 9.1 ± 1.7 12.3 ± 2.5 40.5 ± 3.8a
AUCinf (ng·h/mL) 242.8 1700.7 7976.9 46.7 ± 3.0 145.3 ± 33.3 366.2 ± 90.8a
t1/2 (h) 3.8 5.0 3.6 4.4 ± 0.1 9.5 ± 2.4 9.4 ± 2.0a
BA (%) 23.0 48.4 75.7 41.8 ± 6.3 64.6 ± 15.1 77.1 ± 20.9a
試験番号又は報告書番号 178-ME-005 178-ME-006添付資料番号 4.2.2.2-1 4.2.2.2-2
ラットは同一個体からの経時的な採血ではないため，薬物動態パラメータは 1 時点 3 例の平均濃度の値より算出。イヌは平均値±標準偏差を表示。
a：3 例の平均値±標準偏差を表示。4 例中 1 例は投与後 2 時間に嘔吐が認められたため除外した。
2.6.5薬物動態試験概要表
24
2.6.5.6 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中濃度（その１）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット
動物数・性別 (雄/雌) 3M給餌 非絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5)投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 10比放射能 3.81 MBq/mg試料 血漿
試料採取日 1 日 1 回 21 日間反復経口投与したときの各投与後 24 時間
測定対象物質 14C (総放射能)定量 LSC結果
投与回数 血漿中総放射能濃度(ng eq./mL)
投与回数 血漿中総放射能濃度(ng eq./mL)
1 17.59 ± 6.83 11 56.00 ± 18.652 22.45 ± 8.95 12 54.66 ± 23.453 33.82 ± 14.74 13 53.71 ± 13.224 32.39 ± 10.71 14 60.57 ± 8.335 34.75 ± 16.96 15 67.49 ± 9.446 40.97 ± 6.19 16 66.88 ± 9.887 43.08 ± 6.29 17 76.10 ± 10.728 40.81 ± 13.25 18 73.22 ± 15.809 41.70 ± 15.90 19 75.69 ± 7.59
10 47.29 ± 17.71 20 71.80 ± 16.1521 83.34 ± 22.50
試験番号又は報告書番号 178-ME-064添付資料番号 4.2.2.2-7
平均値±標準偏差を表示。
放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。
2.6.5薬物動態試験概要表
25
2.6.5.6 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中濃度（その２）
被験物質：ミラベグロン
動物種 イヌ
動物数・性別 (雄/雌) 6M 6M 6M給餌 絶食 絶食 絶食
投与薬物 ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口 経口 経口
投与量 (mg/kg/day) 0.5 0.5 0.5試料 血漿 血漿 血漿
試料採取日 1 8 15測定対象物質 ミラベグロン ミラベグロン ミラベグロン
定量 HPLC-UV HPLC-UV HPLC-UV結果
薬物動態パラメータtmax (h) 3.5 ± 2.4 2.1 ± 1.6 1.5 ± 1.4Cmax (ng/mL) 25.0 ± 16.7 25.1 ± 6.8 39.4 ± 23.2AUC24h (ng·h/mL) 147.9 ± 46.4 155.5 ± 24.8 173.6 ± 38.0AUCinf (ng·h/mL) 175.3 ± 53.8 182.3 ± 30.7 218.3 ± 42.5t1/2 (h) 9.2 ± 2.8 8.8 ± 1.8 12.4 ± 2.9
試験番号又は報告書番号 178-ME-007添付資料番号 4.2.2.2-3
薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。
いずれの薬物動態パラメータにおいても反復投与後と投与初日との間で有意な差は認められなかった（P>0.05，Dunnett’s test）。AUC に関しては，投与初日の AUCinf並びに投与 8 及び
15 日目の AUC24hを検定に用いた。
2.6.5薬物動態試験概要表
26
2.6.5.7 薬物動態試験：食餌の影響
被験物質：ミラベグロン
動物種 イヌ
動物数・性別 (雄/雌) 6M給餌 絶食 非絶食
投与薬物 ミラベグロン ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口 経口
投与量 (mg/kg) 0.5 0.5試料 血漿 血漿
測定対象物質 ミラベグロン ミラベグロン
定量 HPLC-UV HPLC-UV結果
薬物動態パラメータtmax (h) 1.6 ± 1.9 1.6 ± 1.4Cmax (ng/mL) 19.1 ± 7.2 15.0 ± 6.8AUCinf (ng·h/mL) 133.2 ± 25.7 87.7 ± 18.4t1/2 (h) 7.2 ± 1.8 5.4 ± 1.8
試験番号又は報告書番号 178-ME-008添付資料番号 4.2.2.2-4
薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。
2.6.5薬物動態試験概要表
27
2.6.5.8 薬物動態試験：単回経口投与後の組織分布（その１）
被験物質：ミラベグロン
動物種，系統 ラット，Fischer (白色)動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時
給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸
投与方法 経口
投与量 (mg/kg) 10比放射能 3.53 MBq/mg測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC計測時間 0.5，1，4，24，72 及び 168 h結果
組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g)組織 0.5 h 1 h 4 h 24 h 72 h 168 h血液 237.35 ± 209.01 336.41 ± 109.60 726.39 ± 117.13 35.48 ± 23.85 13.53 ± 7.97 13.32 ± 14.41血漿 317.15 ± 283.27 516.80 ± 83.23 1078.17 ± 178.98 38.68 ± 33.73 9.38 ± 10.16 ND脾臓 691.90 ± 591.66 1461.81 ± 367.93 3027.78 ± 138.18 363.10 ± 169.88 151.74 ± 76.40 149.52 ± 163.76膵臓 847.36 ± 846.10 2754.15 ± 996.50 5803.96 ± 1281.58 637.87 ± 660.70 240.06 ± 217.93 137.73 ± 121.46副腎 1324.20 ± 1076.83 2393.56 ± 505.90 5265.97 ± 1146.13 1097.35 ± 418.10 364.20 ± 218.80 161.74 ± 195.85腎臓 2154.56 ± 2038.84 2867.70 ± 1269.31 7383.84 ± 969.65 954.48 ± 544.67 695.11 ± 366.29 571.58 ± 484.15肝臓 7761.29 ± 6017.89 12218.08 ± 2090.47 18847.74 ± 3472.01 2174.81 ± 606.21 1012.64 ± 321.34 445.63 ± 137.80脂肪 119.21 ± 109.01 485.58 ± 84.33 740.37 ± 155.14 302.15 ± 153.36 66.91 ± 45.60 31.43 ± 19.58精巣 44.67 ± 35.70 142.63 ± 51.73 498.51 ± 99.51 445.67 ± 213.64 293.32 ± 174.74 202.78 ± 143.68骨格筋 206.34 ± 202.03 615.47 ± 192.79 1308.94 ± 285.13 264.77 ± 247.70 93.44 ± 92.02 61.75 ± 59.19骨髄 409.87 ± 363.97 1538.81 ± 649.09 2637.43 ± 127.74 254.39 ± 97.71 70.57 ± 68.32 49.48 ± 47.82甲状腺 489.61 ± 384.26 1910.10 ± 838.21 3482.95 ± 804.61 730.69 ± 362.86 404.39 ± 263.87 322.65 ± 217.99心臓 537.78 ± 442.01 1370.99 ± 381.19 2821.29 ± 262.09 249.04 ± 140.78 125.48 ± 88.46 69.84 ± 47.06
試験番号又は報告書番号 178-ME-022添付資料番号 4.2.2.2-5
組織内放射能濃度は平均値±標準偏差を表示。放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。
ND：検出限界未満。
2.6.5薬物動態試験概要表
28
2.6.5.8 薬物動態試験：単回経口投与後の組織分布（その１・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種，系統 ラット，Fischer (白色)動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時
給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸
投与方法 経口
投与量 (mg/kg) 10比放射能 3.53 MBq/mg測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC計測時間 0.5，1，4，24，72 及び 168 h結果
組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g)組織 0.5 h 1 h 4 h 24 h 72 h 168 h 肺 1114.00 ± 1030.24 6882.57 ± 7345.43 5204.27 ± 764.39 1319.16 ± 1442.10 458.29 ± 517.32 204.68 ± 211.74皮膚 143.42 ± 129.05 660.30 ± 204.94 1334.50 ± 251.19 375.17 ± 248.62 138.83 ± 91.94 81.95 ± 50.03眼球 82.52 ± 65.46 251.01 ± 77.55 458.29 ± 68.22 155.40 ± 66.98 56.16 ± 30.31 27.34 ± 20.95大脳 19.11 ± 25.83 61.12 ± 25.48 100.90 ± 26.63 ND ND ND小脳 22.29 ± 23.70 83.71 ± 35.64 135.69 ± 48.09 ND ND ND下垂体 675.52 ± 645.25 3043.17 ± 1042.69 6138.03 ± 1162.62 1039.36 ± 713.56 349.23 ± 227.52 176.49 ± 206.59顎下腺 514.26 ± 475.11 1402.63 ± 500.98 2870.14 ± 433.71 241.15 ± 182.05 94.80 ± 72.30 60.39 ± 46.22胸腺 473.39 ± 493.86 594.32 ± 271.94 1197.85 ± 275.27 153.24 ± 178.47 78.24 ± 96.40 61.41 ± 81.40
胃 27892.97 ± 26652.28 12736.63 ± 3741.04 4940.46 ± 1471.68 735.51 ± 831.74 300.45 ± 258.44 248.33 ± 265.28小腸 39665.18 ± 28021.39 26230.00 ± 1831.50 45063.54 ± 14251.96 284.61 ± 178.82 66.75 ± 24.12 61.10 ± 6.21盲腸 768.12 ± 619.55 2745.37 ± 2687.08 6216.73 ± 3780.65 687.40 ± 748.61 72.55 ± 42.24 67.16 ± 22.35大腸 947.14 ± 1194.21 1979.64 ± 564.89 3734.29 ± 793.98 731.68 ± 687.22 112.15 ± 53.26 66.60 ± 39.53
試験番号又は報告書番号 178-ME-022添付資料番号 4.2.2.2-5
組織内放射能濃度は平均値±標準偏差を表示。放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。
ND：検出限界未満。
2.6.5薬物動態試験概要表
29
2.6.5.8 薬物動態試験：単回経口投与後の組織分布（その２）
被験物質：ミラベグロン
動物種，系統 ラット，Lister hooded (有色)動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時
給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸
投与方法 経口
投与量 (mg/kg) 10比放射能 3.53 MBq/mg測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC計測時間 1，4，24，72，168 及び 360 h結果
組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g)組織 1 h 4 h 24 h 72 h 168 h 360 h血液 466.68 ± 64.98 1191.87 ± 451.50 55.03 ± 4.95 18.17 ± 2.67 ND ND血漿 589.64 ± 42.42 1517.57 ± 556.61 53.22 ± 5.70 16.38 ± 4.26 6.52 ± 0.15 ND脾臓 1286.81 ± 62.31 3892.07 ± 1047.63 420.84 ± 15.01 169.66 ± 14.44 115.81 ± 11.77 85.23 ± 8.71膵臓 1845.93 ± 247.85 9352.00 ± 3680.32 718.96 ± 157.25 246.93 ± 24.54 131.60 ± 24.83 73.38 ± 5.73副腎 2711.48 ± 164.80 7594.20 ± 1603.69 1699.47 ± 148.00 683.85 ± 91.50 196.15 ± 147.47 129.90 ± 15.38腎臓 3285.29 ± 60.65 6597.63 ± 1681.23 727.99 ± 68.83 439.38 ± 24.35 297.51 ± 34.08 152.29 ± 11.83肝臓 11448.65 ± 712.05 17541.15 ± 3206.51 3373.37 ± 59.67 1078.90 ± 110.26 443.66 ± 64.91 135.41 ± 18.07脂肪 164.67 ± 34.41 426.17 ± 86.76 112.59 ± 4.00 48.56 ± 3.08 25.20 ± 5.22 11.28 ± 1.53精巣 99.50 ± 22.48 643.44 ± 46.61 555.09 ± 107.46 342.27 ± 41.83 234.11 ± 3.32 147.04 ± 23.55骨格筋 454.18 ± 63.29 1945.27 ± 574.91 230.04 ± 41.31 79.45 ± 16.74 46.26 ± 13.74 25.83 ± 2.97骨髄 958.24 ± 69.03 3398.83 ± 587.64 333.79 ± 67.32 124.12 ± 21.41 68.51 ± 5.94 45.77 ± 7.52甲状腺 1013.38 ± 171.90 2957.00 ± 712.05 689.63 ± 54.38 436.47 ± 36.14 291.68 ± 66.38 197.16 ± 35.32心臓 992.68 ± 200.15 2490.43 ± 1297.95 227.75 ± 15.45 96.63 ± 8.07 62.13 ± 7.78 35.57 ± 5.22
試験番号又は報告書番号 178-ME-023添付資料番号 4.2.2.3-3
組織内放射能濃度は平均値±標準偏差を表示。放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。
ND：検出限界未満。
2.6.5薬物動態試験概要表
30
2.6.5.8 薬物動態試験：単回経口投与後の組織分布（その２・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種，系統 ラット，Lister hooded (有色)動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時
給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸
投与方法 経口
投与量 (mg/kg) 10比放射能 3.53 MBq/mg測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC計測時間 1，4，24，72，168 及び 360 h結果
組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g)組織 1 h 4 h 24 h 72 h 168 h 360 h 肺 1880.79 ± 465.41 7292.26 ± 1481.59 630.78 ± 13.99 193.35 ± 17.45 112.72 ± 13.43 72.81 ± 10.30皮膚 (白色) 409.67 ± 139.97 1770.53 ± 525.20 234.88 ± 42.88 77.06 ± 7.09 46.59 ± 12.02 18.63 ± 6.62皮膚 (有色) 387.36 ± 125.34 2252.98 ± 546.36 472.12 ± 82.90 257.97 ± 62.10 130.74 ± 9.94 26.75 ± 8.84眼球 534.76 ± 212.26 5556.37 ± 1008.63 8238.83 ± 1565.25 8035.38 ± 553.10 7064.70 ± 678.36 5585.25 ± 173.52大脳 43.41 ± 10.99 129.12 ± 34.30 17.90 ± 3.55 ND ND ND小脳 61.07 ± 5.08 179.13 ± 41.37 23.29 ± 1.97 ND ND ND下垂体 2206.72 ± 864.90 13700.99 ± 7657.22 2407.95 ± 104.34 1381.45 ± 249.05 582.90 ± 63.58 403.08 ± 158.85顎下腺 1174.57 ± 270.60 4020.76 ± 1560.62 254.48 ± 15.55 72.83 ± 4.62 60.49 ± 6.90 35.43 ± 12.41胸腺 308.31 ± 78.60 1721.03 ± 392.53 113.52 ± 11.08 33.03 ± 1.03 23.04 ± 1.93 18.29 ± 1.82
胃 27413.00 ± 9056.52 5853.43 ± 906.97 821.92 ± 230.67 343.10 ± 89.92 175.23 ± 21.15 88.79 ± 21.93小腸 52758.56 ± 17421.99 37168.92 ± 15928.84 501.75 ± 164.93 93.29 ± 19.99 51.92 ± 3.13 31.14 ± 2.96盲腸 826.67 ± 183.30 4728.44 ± 2956.80 4276.40 ± 1490.38 120.42 ± 14.42 57.16 ± 2.83 25.36 ± 3.88大腸 1243.46 ± 264.21 5534.56 ± 1260.65 3004.99 ± 1132.41 138.15 ± 25.87 65.83 ± 12.05 38.86 ± 5.73
試験番号又は報告書番号 178-ME-023添付資料番号 4.2.2.3-3
組織内放射能濃度は平均値±標準偏差を表示。放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。
ND：検出限界未満。
2.6.5薬物動態試験概要表
31
2.6.5.8 薬物動態試験：単回経口投与後の組織分布（その３）
被験物質：ミラベグロン
動物種 カニクイザル
動物数・性別 (雄/雌) 3M給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5)投与方法 経口
投与量 (mg/kg) 10比放射能 3.81 MBq/mg 測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC計測時間 168 h結果
組織組織内放射能濃度
(ng eq./mL 又は ng eq./g) 組織組織内放射能濃度
(ng eq./mL 又は ng eq./g)血液 ND 肺 79.43 ± 16.32血漿 ND 皮膚 211.97 ± 99.11脾臓 202.77 ± 61.30 眼球 404.12 ± 185.02膵臓 292.70 ± 135.05 大脳 ND副腎 265.37 ± 108.20 小脳 ND腎臓 251.50 ± 21.72 下垂体 ND肝臓 1114.29 ± 463.51 顎下腺 222.39 ± 62.69胆汁 637.52 ± 209.89 胸腺 221.96 ± 131.77脂肪 ND 胃 63.54 ± 43.54精巣 91.75 ± 33.81 胃内容物 ND
骨格筋 12.63 ± 5.90 小腸 142.30 ± 39.40骨髄 195.18 ± 53.23 盲腸 99.23 ± 33.20
甲状腺 132.42 ± 28.83 大腸 125.33 ± 73.37心臓 69.07 ± 23.26
試験番号又は報告書番号 178-ME-061添付資料番号 4.2.2.2-6
組織内放射能濃度は平均値±標準偏差を表示。放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。
ND：検出限界未満。
2.6.5薬物動態試験概要表
32
2.6.5.9 薬物動態試験：反復経口投与後の組織分布
被験物質：ミラベグロン
動物種，系統 ラット，Fischer (白色)動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時
給餌 非絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5)投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 10比放射能 3.81 MBq/mg測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC計測時間 21 日間反復投与試験における投与 1，7 及び 14 日目の投与後 4 並びに 24 h結果
組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g)1 日目 7 日目 14 日目
組織 4 h 24 h 4 h 24 h 4 h 24 h血液 367.31 ± 138.00 ND 458.88 ± 77.52 50.07 ± 9.52 608.19 ± 213.81 48.81 ± 8.39血漿 485.06 ± 201.73 ND 608.08 ± 113.39 78.13 ± 9.00 832.15 ± 282.36 35.96 ± 3.56脾臓 1265.77 ± 338.61 175.12 ± 43.41 1885.59 ± 329.90 566.15 ± 115.12 2624.14 ± 503.39 779.42 ± 66.20膵臓 2065.66 ± 442.31 152.80 ± 26.41 2576.75 ± 258.78 506.09 ± 79.36 3171.70 ± 624.56 682.62 ± 63.20副腎 3212.12 ± 741.44 560.63 ± 130.18 4782.43 ± 941.59 1481.27 ± 220.32 6159.83 ± 1023.26 1587.78 ± 48.73腎臓 3168.85 ± 848.63 530.05 ± 121.81 5836.84 ± 642.15 1825.35 ± 46.37 8852.45 ± 1477.92 3062.32 ± 498.74肝臓 8909.09 ± 1932.95 1715.41 ± 184.70 13046.90 ± 1041.84 4637.74 ± 632.45 16618.79 ± 1732.08 5137.92 ± 264.06脂肪 244.22 ± 67.28 59.86 ± 21.48 611.64 ± 60.14 218.03 ± 16.09 850.48 ± 244.59 341.30 ± 44.95精巣 224.79 ± 68.56 204.47 ± 55.72 1144.36 ± 127.19 972.50 ± 276.70 1798.76 ± 294.95 1182.50 ± 98.34骨格筋 377.97 ± 119.27 52.60 ± 13.83 620.85 ± 123.75 149.28 ± 21.84 758.83 ± 272.37 197.12 ± 41.04骨髄 1303.91 ± 329.04 108.61 ± 24.61 1707.28 ± 250.23 405.64 ± 80.02 2391.20 ± 470.29 524.04 ± 47.42甲状腺 1550.27 ± 420.79 384.14 ± 58.79 2955.43 ± 269.59 1258.15 ± 518.71 5109.58 ± 1338.56 1980.78 ± 327.57心臓 1100.85 ± 296.78 84.95 ± 19.35 1503.58 ± 246.47 359.31 ± 59.78 1972.28 ± 457.74 471.83 ± 55.88
試験番号又は報告書番号 178-ME-064添付資料番号 4.2.2.2-7
組織内放射能濃度は平均値±標準偏差を表示。放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。
ND：検出限界未満。
2.6.5薬物動態試験概要表
33
2.6.5.9 薬物動態試験：反復経口投与後の組織分布（続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種，系統 ラット，Fischer (白色)動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時
給餌 非絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5)投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 10比放射能 3.81 MBq/mg測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC計測時間 21 日間反復投与試験における投与 1，7 及び 14 日目の投与後 4 並びに 24 h結果
組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g)1 日目 7 日目 14 日目
組織 4 h 24 h 4 h 24 h 4 h 24 h 肺 1626.57 ± 644.16 322.08 ± 92.29 2757.16 ± 428.66 717.60 ± 110.33 3361.90 ± 674.73 842.26 ± 119.31皮膚 575.97 ± 231.74 101.30 ± 21.47 857.37 ± 133.80 259.09 ± 71.08 1002.97 ± 155.96 260.08 ± 47.90眼球 203.20 ± 54.85 68.71 ± 15.05 418.46 ± 74.12 171.76 ± 26.94 422.11 ± 74.56 171.36 ± 31.85大脳 ND ND 58.30 ± 7.47 ND 69.57 ± 20.74 ND小脳 57.08 ± 19.49 9.58 ± 1.33 65.98 ± 32.34 20.72 ± 4.61 88.23 ± 20.57 23.79 ± 6.14下垂体 3080.78 ± 838.49 531.55 ± 138.21 4368.05 ± 822.97 1211.96 ± 249.48 5486.43 ± 725.80 1280.95 ± 232.11顎下腺 1633.75 ± 572.65 95.45 ± 22.64 2139.82 ± 341.62 310.03 ± 50.21 2561.74 ± 654.72 391.77 ± 39.81胸腺 426.67 ± 125.45 31.94 ± 7.78 638.88 ± 123.92 115.30 ± 29.99 799.71 ± 216.28 148.43 ± 20.48
胃 3210.13 ± 1058.29 189.45 ± 58.44 3288.26 ± 377.64 557.30 ± 90.99 3748.06 ± 648.01 713.40 ± 102.37小腸 7781.35 ± 3460.47 168.49 ± 74.14 7791.64 ± 2235.02 319.55 ± 26.75 11524.25 ± 3470.87 557.62 ± 23.41盲腸 2704.92 ± 413.40 556.45 ± 212.38 3427.73 ± 914.51 600.11 ± 39.57 3398.91 ± 1225.24 911.75 ± 37.72大腸 1369.40 ± 526.79 699.54 ± 125.34 2313.04 ± 459.41 798.30 ± 118.44 2661.64 ± 750.32 1231.54 ± 140.40
試験番号又は報告書番号 178-ME-064添付資料番号 4.2.2.2-7
組織内放射能濃度は平均値±標準偏差を表示。放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。
ND：検出限界未満。
2.6.5薬物動態試験概要表
34
2.6.5.9 薬物動態試験：反復経口投与後の組織分布（続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種，系統 ラット，Fischer (白色)動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時
給餌 非絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5)投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 10比放射能 3.81 MBq/mg測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC計測時間 21 日間反復投与試験における最終投与後 4，24，72，168 及び 360 h結果
組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g)21 日目
組織 4 h 24 h 72 h 168 h 360 h血液 245.42 ± 58.47 78.12 ± 7.12 55.83 ± 3.14 33.58 ± 3.48 18.78a
血漿 317.69 ± 89.31 56.46 ± 4.12 28.12 ± 5.20 ND ND脾臓 1937.38 ± 272.18 1289.87 ± 69.94 929.10 ± 72.99 814.16 ± 74.57 725.98 ± 63.02膵臓 2360.39 ± 361.04 1174.42 ± 77.21 851.34 ± 41.02 813.52 ± 28.40 567.94 ± 203.48副腎 4639.33 ± 736.49 2907.74 ± 174.71 1911.51 ± 262.27 1559.37 ± 115.28 1307.92 ± 233.09腎臓 6310.85 ± 1030.07 4839.56 ± 171.65 3988.67 ± 156.23 3145.36 ± 258.60 2666.53 ± 224.39肝臓 12149.48 ± 2512.91 6891.22 ± 340.48 4405.28 ± 183.77 2542.66 ± 52.44 1395.32 ± 154.30脂肪 646.52 ± 147.14 499.26 ± 40.58 377.12 ± 47.67 312.28 ± 44.66 158.43 ± 11.98精巣 1735.95 ± 211.85 1841.26 ± 86.25 1415.57 ± 98.32 1223.21 ± 62.63 878.26 ± 96.10骨格筋 516.72 ± 119.72 325.16 ± 20.91 242.73 ± 41.11 163.46 ± 14.75 150.46 ± 28.90骨髄 1550.56 ± 280.45 929.51 ± 17.78 797.63 ± 54.96 608.76 ± 27.90 612.50 ± 93.60甲状腺 4498.32 ± 978.30 4131.47 ± 471.15 3291.91 ± 240.97 2755.08 ± 107.37 1893.78 ± 296.10心臓 1329.94 ± 270.11 794.11 ± 59.19 607.36 ± 91.26 498.71 ± 32.70 425.31 ± 70.40
試験番号又は報告書番号 178-ME-064添付資料番号 4.2.2.2-7
組織内放射能濃度は平均値±標準偏差で表示。放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。
ND：検出限界未満。
a：1 例の ND を除いた 2 例の平均値。
2.6.5薬物動態試験概要表
35
2.6.5.9 薬物動態試験：反復経口投与後の組織分布（続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種，系統 ラット，Fischer (白色)動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時
給餌 非絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5)投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 10比放射能 3.81 MBq/mg測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC計測時間 21 日間反復投与試験における最終投与後 4，24，72，168 及び 360 h結果
組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g)21 日目
組織 4 h 24 h 72 h 168 h 360 h 肺 2317.16 ± 297.73 1244.00 ± 54.95 889.72 ± 47.32 656.93 ± 38.57 571.08 ± 59.10皮膚 749.83 ± 165.88 449.25 ± 40.46 310.80 ± 12.46 235.08 ± 32.51 230.36 ± 21.50眼球 343.05 ± 57.96 248.92 ± 10.16 152.70 ± 23.35 100.51 ± 12.39 84.17 ± 12.43大脳 55.21 ± 5.56 ND ND ND ND小脳 50.63 ± 29.40 39.54 ± 8.58 29.76 ± 3.05 21.01a 24.58a
下垂体 4293.62 ± 786.85 1999.02 ± 303.63 1288.12 ± 87.85 793.10 ± 73.93 607.48 ± 23.86顎下腺 1547.71 ± 296.61 632.37 ± 81.21 456.88 ± 39.28 373.60 ± 11.64 296.95 ± 52.03胸腺 544.49 ± 123.14 291.18 ± 21.57 204.46 ± 18.72 171.84 ± 17.69 146.24 ± 21.27
胃 2717.24 ± 410.39 1302.11 ± 52.55 893.14 ± 93.57 700.02 ± 79.72 599.69 ± 40.73小腸 6221.33 ± 795.51 796.61 ± 205.75 545.06 ± 41.64 461.48 ± 51.78 392.14 ± 4.06盲腸 2871.52 ± 825.10 1332.81 ± 63.92 513.30 ± 92.28 422.84 ± 41.22 340.57 ± 33.15大腸 2168.11 ± 114.10 1393.84 ± 103.13 522.25 ± 93.08 318.11 ± 25.87 240.43 ± 7.87
試験番号又は報告書番号 178-ME-064添付資料番号 4.2.2.2-7
組織内放射能濃度は平均値±標準偏差で表示。放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。
ND：検出限界未満。
a：1 例の ND を除いた 2 例の平均値。
2.6.5薬物動態試験概要表
36
2.6.5.10 薬物動態試験：単回経口投与後の眼内分布（その１）
被験物質：ミラベグロン
動物種，系統 ラット，Lister hooded (有色)動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時
給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5)投与方法 経口
投与量 (mg/kg) 10比放射能 3.74 MBq/mg測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC計測時間 1，15，30，90 及び 180 day結果
放射能濃度 (ng eq./g)組織 1 day 15 day 30 day 90 day 180 day
t1/2 (day)
眼球 4807.90 ± 2529.93 5358.53 ± 946.66 3369.22 ± 1763.05 2619.35 ± 928.66 1738.15 ± 919.16 157試験番号又は報告書番号 178-ME-091添付資料番号 4.2.2.3-5
組織内放射能濃度は平均値±標準偏差を表示。放射能濃度はミラベグロン当量で表示した。
2.6.5薬物動態試験概要表
37
2.6.5.10 薬物動態試験：単回経口投与後の眼内分布（その２）
被験物質：ミラベグロン
動物種，系統 ラット，Lister hooded (有色)動物数・性別 (雄/雌) 5M/各測定時
給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5)投与方法 経口
投与量 (mg/kg) 10比放射能 3.81 MBq/mg測定対象物質 14C定量 LSC計測時間 24 及び 360 h結果
比率 (全 HPLC 溶出ピークの総面積に対する%)ピーク No. 眼球に分布した放射能成分
あるいは保持時間 24 h 360 h1 24.4 mina 17.1 21.72 M6 (YM-538855) 40.6 36.73 M16 (YM-208876) 1.8 3.34 M5 (YM-538852) 5.5 12.95 ミラベグロン 18.5 25.5
試験番号又は報告書番号 178-ME-065添付資料番号 4.2.2.3-4
各時点 5 例の動物から採取した組織（眼球）をプールした後に，1 mol/L 塩酸─メタノール（1：9，v/v）にて抽出した。
a：未同定代謝物。
2.6.5薬物動態試験概要表
38
2.6.5.11 薬物動態試験：血漿蛋白との結合
被験物質：ミラベグロン
試験系 In vitro添加薬物 14C-ミラベグロン
対象物，方法 血漿，限外濾過法
測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC比放射能 3.53 MBq/mg結果
動物種 設定濃度 (ng/mL) 血漿蛋白結合率 (%)200 77.0
1000 76.7マウス5000 77.7200 79.5
1000 79.2ラット5000 78.5200 87.2 ± 2.3
1000 87.5 ± 2.2ウサギ5000 88.2 ± 1.7200 62.0 ± 1.2
1000 61.1 ± 2.5イヌ5000 61.2 ± 3.1200 56.4 ± 7.4
1000 55.0 ± 6.4カニクイザル5000 53.3 ± 7.8200 76.6 ± 1.9
1000 76.9 ± 1.8ヒト (日本人)5000 76.3 ± 2.4200 72.7 ± 7.7
1000 72.2 ± 6.7ヒト (白人)5000 73.3 ± 7.1
試験番号又は報告書番号 178-ME-021添付資料番号 4.2.2.3-1
マウス及びラットはプール血漿を用いて得られた 3 例の平均値，ウサギ，イヌ，カニクイザル及びヒトは 3 例の個別血漿を用いて得られた値の平均値±標準偏差を表示。
ミラベグロンの血漿中における分解を抑えるべく，エステラーゼ阻害剤であるジクロルボスを血漿に添加（最終濃度：10 µg/mL）して実験を行った。
2.6.5薬物動態試験概要表
39
2.6.5.12 薬物動態試験：血球移行性（その１）
被験物質：ミラベグロン
試験系 In vitro動物種 ラット，イヌ，カニクイザル及びヒト
添加薬物 14C-ミラベグロン
測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC比放射能 3.53 MBq/mg計測時間 30 min結果
動物種 設定濃度 (ng/mL) 血液/血漿中放射能濃度比 (Rb)血球移行率 (T)
(%)100 1.34 ± 0.04 59.70 ± 1.62500 1.22 ± 0.02 55.56 ± 1.01ラット
2500 1.22 ± 0.02 55.85 ± 2.08100 1.55 ± 0.07 66.99 ± 0.48500 1.52 ± 0.04 66.46 ± 0.64イヌ
2500 1.52 ± 0.03 66.49 ± 0.69100 1.48 ± 0.07 59.36 ± 1.20500 1.44 ± 0.07 58.34 ± 1.31カニクイザル
2500 1.43 ± 0.07 57.96 ± 1.25100 1.43 ± 0.03 60.78 ± 1.68500 1.43 ± 0.03 60.82 ± 1.77ヒト
2500 1.41 ± 0.03 60.39 ± 1.78試験番号又は報告書番号 178-ME-045添付資料番号 4.2.2.3-2ラット，イヌ，カニクイザル及びヒトは 3 例の個別血液を用いて得られた値の平均値±標準偏差を表示。
ミラベグロンの血液中における分解を抑えるべく，エステラーゼ阻害剤であるジクロルボスを血液に添加（最終濃度：10 µg/mL）して実験を行った。
2.6.5薬物動態試験概要表
40
2.6.5.12 薬物動態試験：血球移行性（その２）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット
動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時
給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸
投与方法 経口
投与量 (mg/kg) 10比放射能 3.53 MBq/mg測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC計測時間 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 48, 72, 96 及び 120 h結果
血球移行率 (%)0.25 h 36.9 ± 8.10.5 h 34.7 ± 4.31 h 23.3 ± 0.92 h 29.8 ± 5.73 h 32.6 ± 7.54 h 32.0 ± 5.06 h 27.4 ± 4.18 h 32.8 ± 4.010 h 35.0 ± 1.524 h 44.8 ± 8.848 h 57.7 ± 5.7
72 h 43.2 ± 24.0 96 h 66.7a
120 h NC試験番号又は報告書番号 178-ME-022添付資料番号 4.2.2.2-53 例の個別血液を用いて得られた値の平均値±標準偏差を表示。
a：1 例の血漿中放射能濃度が検出限界未満であったため，2 例の平均値。
NC：算出せず。
2.6.5薬物動態試験概要表
41
2.6.5.13 薬物動態試験：妊娠又は授乳動物における試験（その１）
胎盤通過性 被験物質：ミラベグロン
動物種，系統 ラット，Fischer妊娠日数，動物数 妊娠 14 日，3F/各測定時
給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5)投与方法 経口
投与量 (mg/kg) 10比放射能 3.81 MBq/mg測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC計測時間 1，4 及び 24 h結果
組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g)組織 1 h 4 h 24 h母体血液 1299.59 ± 419.46 795.16 ± 50.40 54.07 ± 3.91母体血漿 1437.35 ± 450.28 980.86 ± 70.52 36.67 ± 4.16
脳 90.77 ± 31.89 120.38 ± 7.37 ND心臓 2476.34 ± 628.23 2433.15 ± 20.36 352.13 ± 18.41
肺 3200.17 ± 902.63 4412.52 ± 350.54 843.84 ± 93.97肝臓 23396.33 ± 6871.33 15690.52 ± 1073.09 2505.75 ± 187.22腎臓 8840.69 ± 2989.61 7800.19 ± 909.46 1533.47 ± 52.67脾臓 2994.95 ± 1100.00 3512.20 ± 263.53 602.80 ± 72.91膵臓 3894.21 ± 1360.53 5454.59 ± 269.87 528.90 ± 26.75卵巣 1278.94 ± 351.62 1978.53 ± 238.48 524.77 ± 19.41子宮 1173.70 ± 355.26 1998.59 ± 162.24 366.62 ± 50.24羊水 15.72a 37.98 ± 6.32 ND胎盤 889.39 ± 355.53 1477.42 ± 105.95 412.41 ± 69.58乳腺 1040.16 ± 183.90 2458.06 ± 426.31 636.69 ± 104.06
胎児 108.89 ± 27.92 221.04 ± 8.70 44.07 ± 5.16試験番号又は報告書番号 178-ME-062添付資料番号 4.2.2.3-6
組織内放射能濃度は平均値±標準偏差を表示。放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。
ND：検出限界未満。
a：1 例の ND を除いた 2 例の平均値。
2.6.5薬物動態試験概要表
42
2.6.5.13 薬物動態試験：妊娠又は授乳動物における試験（その２）
乳汁中への移行 被験物質：ミラベグロン
動物種，系統 ラット，Fischer妊娠日数，動物数 分娩後 14 日，3F/各測定時
給餌 非絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5)投与方法 経口
投与量 (mg/kg) 10比放射能 3.81 MBq/mg測定対象物質，定量 14C (総放射能)，LSC計測時間 1，4 及び 24 h結果
組織内放射能濃度 (ng eq./mL 又は ng eq./g)組織 1 h 4 h 24 h
母体血液 62.08 ± 20.85 62.86 ± 23.67 ND母体血漿 70.95 ± 30.38 67.96 ± 27.30 ND乳汁 31.42 ± 10.60 115.27 ± 51.99 ND哺乳児血液 ND ND ND哺乳児血漿 ND ND ND哺乳児脳 ND ND ND哺乳児心臓 ND ND ND哺乳児肺 ND ND 6.82a
哺乳児肝臓 ND 4.69 ± 1.33 24.71 ± 0.71哺乳児腎臓 ND ND 7.54a
哺乳児胃内の乳塊 14.55 ± 6.59 92.24 ± 39.46 19.14 ± 5.64試験番号又は報告書番号 178-ME-063添付資料番号 4.2.2.5-1
組織内放射能濃度は平均値±標準偏差を表示。放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。
ND：検出限界未満。
a：1 例の ND を除いた 2 例の平均値。
2.6.5薬物動態試験概要表
43
2.6.5.14 薬物動態試験：In vitro での代謝（その１）
被験物質：ミラベグロン
試験系 In vitro動物種 ラット，イヌ，カニクイザル及びヒト
試料 肝ミクロソーム (1.0 mg protein/mL)添加薬物 ミラベグロン
基質濃度 0.2 及び 1 µmol/L定量 HPLC-UV反応時間 0，5，10，20 及び 30 min結果
ミラベグロンの残存率 (%)動物種
ミラベグロン濃度(μmol/L) 0 min 5 min 10 min 20 min 30 min
0.2 100.0 81.5 73.0 69.4 61.4ラット 1 100.0 79.5 79.1 72.8 63.3
0.2 100.0 82.0 73.0 53.1 41.4イヌ 1 100.0 84.4 73.9 61.4 48.6
0.2 100.0 74.6 60.3 48.9 26.4カニクイザル 1 100.0 77.5 63.1 52.8 36.8
0.2 100.0 90.8 84.1 76.2 66.9ヒト 1 100.0 86.0 80.6 75.6 64.0
試験番号又は報告書番号 178-ME-017添付資料番号 4.2.2.4-1ラット，イヌ及びヒト肝ミクロソームは XenoTech 社製，カニクイザル肝ミクロソームは In Vitro Technologies 社製の各市販品を使用。
2 例の平均値を表示。
2.6.5薬物動態試験概要表
44
2.6.5.14 薬物動態試験：In vitro での代謝（その２）
被験物質：ミラベグロン
試験系 In vitro動物種 マウス，ラット，ウサギ，イヌ，カニクイザル及びヒト
試料 血漿
添加薬物 ミラベグロン
基質濃度 200 及び 5000 ng/mL定量 HPLC-UV
反応時間0，10，30，60 及び 120 min (ジクロルボス非添加系)0，60 及び 120 min (ジクロルボス添加系)
結果
ミラベグロンの残存率 (%)動物種 ジクロルボス b ミラベグロン
濃度 0 min 10 min 30 min 60 min 120 min200 ng/mL 100.0 100.6 93.8 87.1 72.2
非添加 5000 ng/mL 100.0 99.8 85.9 83.3 74.0200 ng/mL 100.0 －a －a 108.1 104.6マウス
添加 5000 ng/mL 100.0 －a －a 99.9 101.0200 ng/mL 100.0 98.6 98.8 95.7 98.6
非添加 5000 ng/mL 100.0 101.4 101.9 99.9 99.1200 ng/mL 100.0 －a －a 99.0 97.3ラット
添加 5000 ng/mL 100.0 －a －a 97.0 97.6200 ng/mL 100.0 ± 0.0 90.8 ± 3.0 98.5 ± 4.6 91.8 ± 3.3 99.8 ± 6.8
非添加 5000 ng/mL 100.0 ± 0.0 101.7 ± 6.2 104.2 ± 4.8 108.4 ± 6.5 107.1 ± 0.6200 ng/mL 100.0 ± 0.0 －a －a 99.6 ± 4.6 103.4 ± 6.1ウサギ
添加 5000 ng/mL 100.0 ± 0.0 －a －a 104.3 ± 5.3 105.5 ± 3.7試験番号又は報告書番号 178-ME-038添付資料番号 4.2.2.4-3
マウス及びラットはプール血漿を用いて得られた 3 例の平均値を表示。
ウサギは 3 例の個別血漿を用いて得られた値の平均値±標準偏差を表示。
a：未実施もしくは未算出。
b：ジクロルボス濃度は 10 μg/mL。
2.6.5薬物動態試験概要表
45
2.6.5.14 薬物動態試験：In vitro での代謝（その２・続き）
被験物質：ミラベグロン
試験系 In vitro動物種 マウス，ラット，ウサギ，イヌ，カニクイザル及びヒト
試料 血漿
添加薬物 ミラベグロン
基質濃度 200 及び 5000 ng/mL定量 HPLC-UV
反応時間0，10，30，60 及び 120 min (ジクロルボス非添加系)0，60 及び 120 min (ジクロルボス添加系)
結果
ミラベグロン残存率 (%)動物種 ジクロルボス b ミラベグロン
濃度 0 min 10 min 30 min 60 min 120 min200 ng/mL 100.0 ± 0.0 104.0 ± 6.3 102.6 ± 4.7 96.5 ± 5.6 97.9 ± 5.6
非添加 5000 ng/mL 100.0 ± 0.0 103.3 ± 0.9 100.2 ± 2.3 100.6 ± 3.3 100.2 ± 6.3200 ng/mL 100.0 ± 0.0 －a －a 101.5 ± 1.3 100.0 ± 3.3イヌ
添加 5000 ng/mL 100.0 ± 0.0 －a －a 105.2 ± 4.1 106.2 ± 6.4200 ng/mL 100.0 ± 0.0 102.0 ± 8.2 93.8 ± 3.9 87.9 ± 6.6 78.9 ± 9.1
非添加 5000 ng/mL 100.0 ± 0.0 101.6 ± 5.1 96.2 ± 10.4 89.9 ± 4.1 80.2 ± 3.7200 ng/mL 100.0 ± 0.0 －a －a 109.1 ± 9.1 108.8 ± 11.5カニクイザル
添加 5000 ng/mL 100.0 ± 0.0 －a －a 106.1 ± 2.5 103.9 ± 5.1200 ng/mL 100.0 ± 0.0 87.4 ± 4.6 69.2 ± 6.6 51.0 ± 8.7 31.4 ± 7.1
非添加 5000 ng/mL 100.0 ± 0.0 94.1 ± 5.8 78.0 ± 4.1 60.6 ± 6.6 43.9 ± 8.8200 ng/mL 100.0 ± 0.0 －a －a 92.8 ± 9.0 89.7 ± 7.6ヒト
添加 5000 ng/mL 100.0 ± 0.0 －a －a 101.1 ± 2.7 98.6 ± 0.8試験番号又は報告書番号 178-ME-038添付資料番号 4.2.2.4-3
イヌ，カニクイザル及びヒトは 3 例の個別血漿を用いて得られた値の平均値±標準偏差を表示。
a：未実施もしくは未算出。
b：ジクロルボス濃度は 10 μg/mL。
2.6.5薬物動態試験概要表
46
2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その１）
被験物質：ミラベグロン
動物種 マウス
動物数・性別 (雄/雌) 5M/各測定時
給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5)投与方法 経口
投与量 (mg/kg) 10試料 血漿
測定対象物質14C
定量 LSC 及び放射能検出-HPLC比放射能 3.81 MBq/mg結果
血漿中放射能濃度(ng eq./mL)
血漿中存在比率
(全 HPLC 溶出ピークの総面積に対する%)ピーク No. 代謝物
あるいは保持時間2 h 4 h 8 h 12 h 2 h 4 h 8 h 12 h
1 M9 (YM-340790) 13.20 7.22 ND ND 1.8 1.2 ND ND 2 M8 (YM-538853) 72.78 34.91 ND ND 9.7 5.8 ND ND 3 M14 (YM-554028) 13.20 11.62 ND ND 1.8 1.9 ND ND 4 M11 (YM-382984) 44.79 22.69 ND ND 6.0 3.8 ND ND 5 M16 (YM-208876) 78.03 35.45 10.49 ND 10.4 5.9 10.7 ND 6 M5 (YM-538852) 16.88 16.61 11.44 ND 2.3 2.8 11.7 ND 7 ミラベグロン 234.08 305.62 48.63 4.87 31.2 50.8 49.5 25.0 8 76 mina 31.66 30.99 9.54 ND 4.2 5.2 9.7 ND
試験番号又は報告書番号 178-ME-072添付資料番号 4.2.2.4-8
5 例分の試料をプールして分析した値を表示。
ND：検出限界未満。
a：未同定代謝物。
2.6.5薬物動態試験概要表
47
2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その２）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット
動物数・性別 (雄/雌) 3M給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸
投与方法 経口
投与量 (mg/kg) 10試料 血漿
測定対象物質 14C 定量 LSC 及び放射能検出-HPLC比放射能 3.53 MBq/mg結果
血漿中存在比率 (全 HPLC 溶出ピークの総面積に対する%)ピーク No. 代謝物
あるいは保持時間 1 h 3 h 6 h 10 h 1 3.2 mina 15.3 7.5 19.2 35.9 2 37.0 mina ND 15.4 ND ND 3 M6 (YM-538855) 40.3 32.1 47.1 ND 4 M16 (YM-208876) 12.6 ND ND ND 5 ミラベグロン 31.9 45.0 33.7 64.1
試験番号又は報告書番号 178-ME-056添付資料番号 4.2.2.4-9
3 例分の試料をプールして分析した値を表示。
ND：検出限界未満。
a：未同定代謝物。
2.6.5薬物動態試験概要表
48
2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その２・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット
動物数・性別 (雄/雌) 4M給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸
投与方法 経口
投与量 (mg/kg) 10試料 投与後 0～24 h の尿 (［ME-022］で採取した試料)測定対象物質 14C定量 LSC 及び放射能検出-HPLC比放射能 3.53 MBq/mg結果
ピーク No. 代謝物
あるいは保持時間
尿中存在比率
(全 HPLC 溶出ピークの総面積に対する%)尿中排泄率
(投与量に対する%) 1 M9 (YM-340790) 6.97 1.14 2 9.1 mina 2.24 0.37 3 M8 (YM-538853) 14.55 2.39 4 18.8 mina 2.78 0.46 5 21.9 mina 4.39 0.72 6 M6 (YM-538855) 12.81 2.10 7 M16 (YM-208876) 1.57 0.26 8 M5 (YM-538852) 3.39 0.56 9 ミラベグロン 51.31 8.41
総放射能 100 16.4b
試験番号又は報告書番号 178-ME-056添付資料番号 4.2.2.4-9
4 例分の試料をプールして分析した値を表示。
a：未同定代謝物。
b：尿中総放射能排泄率の測定値は添付資料 4.2.2.2-5 より引用した。
2.6.5薬物動態試験概要表
49
2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その２・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット
動物数・性別 (雄/雌) 3M給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸
投与方法 経口
投与量 (mg/kg) 10試料 投与後 0～6 h の胆汁 (［ME-022］で採取した試料 a)測定対象物質 14C定量 LSC 及び放射能検出-HPLC比放射能 3.53 MBq/mg結果
ピーク No. 代謝物
あるいは保持時間
胆汁中存在比率
(全 HPLC 溶出ピークの総面積に対する%)胆汁中排泄率
(投与量に対する%) 1 3.1 minb 1.22 0.30 2 4.3 minb 3.05 0.74 3 8.4 minb 1.96 0.47
4 M8 (YM-538853) 1.73 0.425 18.7 minb 1.48 0.366 19.1 minb 2.37 0.577 M20 (YM-345827) 3.90 0.948 27.2 minb 2.39 0.589 35.7 minb 1.73 0.4210 36.0 minb 1.25 0.30
試験番号又は報告書番号 178-ME-056添付資料番号 4.2.2.4-9
3 例分の試料をプールして分析した値を表示。
a：1 例の胆汁量が少なかったため，4 例中 3 例の胆汁試料を使用した。
b：未同定代謝物。
2.6.5薬物動態試験概要表
50
2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その２・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット
動物数・性別 (雄/雌) 3M給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸
投与方法 経口
投与量 (mg/kg) 10試料 投与後 0～6 h の胆汁 (［ME-022］で採取した試料 a)測定対象物質 14C定量 LSC 及び放射能検出-HPLC比放射能 3.53 MBq/mg結果
ピーク No. 代謝物
あるいは保持時間
胆汁中存在比率
(全 HPLC 溶出ピークの総面積に対する%)胆汁中排泄率
(投与量に対する%)11 38.0 minb 5.21 1.2612 45.2 minb 2.24 0.5413 45.9 minb 4.19 1.0114 50.6 minb 4.45 1.0815 M21 (RB-7) / M22 (RB-10) 4.84 1.1716 M19 (RB-4) 3.00 0.7317 55.7 minb 2.29 0.5518 M12 (RB-6) / M13 (RB-9) 10.19 2.4719 M11 (YM-382984) 4.72 1.1420 64.6 minb 6.85 1.6621 ミラベグロン 25.26 6.1122 M18 (YM-538856) 5.66 1.37総放射能 100 24.2c
試験番号又は報告書番号 178-ME-056添付資料番号 4.2.2.4-9
3 例分の試料をプールして分析した値を表示。
a：1 例の胆汁量が少なかったため，4 例中 3 例の胆汁試料を使用した。
b：未同定代謝物。
c：胆汁中総放射能排泄率の測定値は試験に用いた添付資料 4.2.2.2-5 の 4 例中 3 例の個別値をもとに算出した。
2.6.5薬物動態試験概要表
51
2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その２・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット
動物数・性別 (雄/雌) 4M給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸
投与方法 経口
投与量 (mg/kg) 10試料 投与後 6～24 h の胆汁 (［ME-022］で採取した試料)測定対象物質 14C定量 LSC 及び放射能検出-HPLC比放射能 3.53 MBq/mg結果
ピーク No. 代謝物あるいは保持時間胆汁中存在比率
(全 HPLC 溶出ピークの総面積に対する%)胆汁中排泄率
(投与量に対する%)1 3.2 mina 2.02 0.122 3.6 mina 3.10 0.193 4.4 mina 2.96 0.184 8.1 mina 4.88 0.305 M8 (YM-538853) 2.64 0.166 18.4 mina 3.64 0.227 M20 (YM-345827) 10.09 0.628 37.0 mina 5.70 0.359 40.9 mina 4.69 0.2910 46.8 mina 8.01 0.49
試験番号又は報告書番号 178-ME-056添付資料番号 4.2.2.4-9
4 例分の試料をプールして分析した値を表示。
a：未同定代謝物。
2.6.5薬物動態試験概要表
52
2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その２・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット
動物数・性別 (雄/雌) 4M給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸
投与方法 経口
投与量 (mg/kg) 10試料 投与後 6～24 h の胆汁 (［ME-022］で採取した試料)測定対象物質 14C定量 LSC 及び放射能検出-HPLC比放射能 3.53 MBq/mg結果
ピーク No. 代謝物
あるいは保持時間
胆汁中存在比率
(全 HPLC 溶出ピークの総面積に対する%)胆汁中排泄率
(投与量に対する%)11 48.9 mina 3.86 0.2412 50.8 mina 5.64 0.3413 M21 (RB-7) / M22 (RB-10) 5.94 0.3614 M19 (RB-4) 2.02 0.1215 M12 (RB-6) / M13 (RB-9) 5.29 0.3216 M11 (YM-382984) 3.59 0.2217 64.0 mina 6.41 0.3918 ミラベグロン 15.53 0.9519 M18 (YM-538856) 3.99 0.24総放射能 100 6.1b
試験番号又は報告書番号 178-ME-056添付資料番号 4.2.2.4-9
4 例分の試料をプールして分析した値を表示。
a：未同定代謝物。
b：胆汁中総放射能排泄率の測定値は添付資料 4.2.2.2-5 より引用した。
2.6.5薬物動態試験概要表
53
2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その３）
被験物質：ミラベグロン
動物種 カニクイザル
動物数・性別 (雄/雌) 3M給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5)投与方法 経口
投与量 (mg/kg) 10試料 血漿
測定対象物質 14C定量 LSC 及び放射能検出-HPLC比放射能 3.81 MBq/mg結果
血漿中放射能濃度 (ng eq./mL) 血漿中存在比率 (血漿中総放射能に対する%)ピーク No. 代謝物
あるいは保持時間 1 h 2 h 4 h 8 h 1 h 2 h 4 h 8 h 1 M8 (YM-538853) 63.08 ± 29.59 45.14 ± 16.59 ND ND 1.3 ± 0.0 1.5 ± 0.8 ND ND 2 59.0～61.2 mina 70.44 ± 7.72 87.55 ± 58.47 29.71 ± 17.76 ND 1.7 ± 0.9 2.2 ± 0.9 3.0 ± 1.6 ND
3 M12 (YM-538858) /M13 (YM-538859) b
140.07 ± 97.23 130.84c ND ND 2.9 ± 1.1 2.3c ND ND
4 M11 (YM-382984)b 3952.25 ± 1817.86
3071.60 ± 2054.86
875.13 ± 457.60
210.61 ± 86.42 82.1 ± 2.4 78.5 ± 2.4 78.8 ± 4.4 64.7 ± 11.7
5 M15 (YM-9636324) 50.88 ± 35.89 66.67 ± 36.56 ND ND 1.1 ± 0.4 1.8 ± 0.2 ND ND 6 ミラベグロン
189.66 ± 67.57
120.00 ± 74.48 39.60 ± 19.95 12.83c 4.1 ± 0.7 3.2 ± 0.2 3.7 ± 1.1 3.8c
試験番号又は報告書番号 178-ME-066添付資料番号 4.2.2.4-10
血漿中放射能濃度及び血漿中存在比率は平均値±標準偏差を表示。放射能濃度はミラベグロン当量として表示した。
ND：検出限界未満。
a：未同定代謝物。
b：ピーク No.4 の代謝物（M11）を検索した際，ピーク No.3 及び 4 の間付近に M14（YM-554028）が存在することが確認された。
c：1 例の ND を除いた 2 例の平均値。
2.6.5薬物動態試験概要表
54
2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その３・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 カニクイザル
動物数・性別 (雄/雌) 3M給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5)投与方法 経口
投与量 (mg/kg) 10試料 尿
測定対象物質14C
定量 LSC 及び放射能検出-HPLC比放射能 3.81 MBq/mg結果
尿中累積排泄率 (投与量に対する%)ピーク No. 代謝物あるいは保持時間 0～6 h 0～24 h 0～48 h
1 M9 (YM-340790) 0.09 ± 0.04 0.18 ± 0.09 0.18 ± 0.092 M8 (YM-538853) 0.98 ± 0.56 1.31 ± 0.70 1.31 ± 0.703 60..4～61.2 mina 0.99 ± 0.38 1.82 ± 0.62 2.14 ± 0.624 M12 (YM-538858)/M13 (YM-538859)b 0.53 ± 0.37 0.64 ± 0.40 0.66 ± 0.395 M11 (YM-382984)b 22.90 ± 13.40 30.69 ± 15.17 31.62 ± 14.756 M15 (YM-9636324) 0.22 ± 0.17 0.34 ± 0.23 0.37 ± 0.217 M5 (YM-538852) 0.06 ± 0.02 0.14 ± 0.06 0.16 ± 0.068 ミラベグロン 2.84 ± 0.87 4.29 ± 1.10 4.60 ± 1.01
総放射能 c 30.80 ± 16.80 42.80 ± 19.53 44.87 ± 19.01試験番号又は報告書番号 178-ME-066添付資料番号 4.2.2.4-10
排泄率は平均値±標準偏差を表示。
a：未同定代謝物。
b：ピーク No.5 の代謝物（M11）を検索した際，ピーク No.4 及び 5 の間付近に M14（YM-554028）が存在することが確認された。
c：尿中総放射能排泄率の測定値は添付資料 4.2.2.2-6 より引用した。
2.6.5薬物動態試験概要表
55
2.6.5.15 薬物動態試験：In vivo での代謝（その３・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 カニクイザル
動物数・性別 (雄/雌) 3M給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5)投与方法 経口
投与量 (mg/kg) 10試料 糞
測定対象物質14C
定量 LSC 及び放射能検出-HPLC比放射能 3.81 MBq/mg結果 糞中累積排泄率 (投与量に対する%)
0～24 h 0～48 h 0～72 hM8 (YM-538853) ND 0.21 ± 0.10 0.31 ± 0.05M6 (YM-538855) ND 0.17 ± 0.05 0.27 ± 0.07M11 (YM-382984) ND 0.11 ± 0.08 0.16 ± 0.05M15 (YM-9636324) ND 0.16 ± 0.10 0.20 ± 0.05M16 (YM-208876) 1.44b 4.95 ± 3.56 6.17 ± 2.61M5 (YM-538852) 0.31b 1.03 ± 0.59 1.46 ± 0.18ミラベグロン 6.02 ± 9.28 26.68 ± 21.71 32.69 ± 17.50総放射能 a 8.43 ± 12.91 40.10 ± 29.48 51.17 ± 20.65
試験番号又は報告書番号 178-ME-066添付資料番号 4.2.2.4-10
排泄率は平均値±標準偏差を表示。
ND：検出限界未満。
a：糞への総放射能排泄率は添付資料 4.2.2.2-6 より引用した。
b：1 例の ND を除いた 2 例の平均値。
2.6.5薬物動態試験概要表
56
2.6.5.16 薬物動態試験：ミラベグロンの推定代謝経路
被験物質：ミラベグロン
N
SNH
NH
O
OH
NH2
N
S
NH
OO
OH
NH2
NH
OOH
O
NH
NH
O
OH
NH
NH
O
OGluc
N
S
NH
OO
OH
NH
O
N
SNH
NH
O
O
NH2
Gluc
N
SN
NH
O
O
NH2
OO Gluc
N
SN
NH
O
OH
NH2
OO Gluc
N
SNH2
NH
ONH2
NH
NH2
OH
O
O
OH
O
NH
OH
O
N
NH
O
OGlucOO
N
NH
O
OH OGlucO
N
SNH
NH
O
O
NH2
N
SNH
NH
O
OH
NH
Gluc
NH
NH2
OHO
Gluc
O
Gluc
N
SN
NH
ONH2
OH
Mirabegron
M12 (YM-538858)H(P,U),R(P,B),Mk(P,U),Mo(P)
M11 (YM-382984)H(P,U),R(P,B),Mk(P,U),Mo(P),Rb(P)
M5 (YM-538852)H(P,U),R(P,U),Mk(P,U),Mo(P),Rb(P)
M19R(B)
M8 (YM-538853)H(P,U),R( P, U,B),Mk(P,U),Mo(P) ,Rb(P)
M20 (YM-345827)R(B)
M6 (YM-538855)R(P, U)
M16 (YM-208876)H(P,U),R(P,U),Mk(P),Mo(P),Rb(P)
M1R(U) M21
R(B)
M22R(B)
M18 (YM-538856)R(U,B)
M14 (YM-554028)H(P,U),R(P,B),Mk(P,U),Mo(P),Rb(P)
M17H(U)
M15 (YM-9636324)H(P,U),Mk(P,U),Mo(P),Rb(P)
M13 (YM-538859)H(P,U),R(P,B),Mk(P,U),Mo(P),Rb(P)
M9 (YM-340790)H(U),R(U,B),Mk(P,U),Mo(P)
M3R(U)
Gluc: β-D-Glucuronosyl, H: human, R: rat, Mk: monkey, Mo: mouse, Rb: rabbit, P: plasma, U: urine, B: bile
試験番号又は報告書番号 178-ME-018，178-ME-051，178-ME-052，178-ME-066，178-ME-072，178-ME-077，178-ME-078，178-ME-083，178-ME-102，178-ME-103，178-ME-124，178-ME-125，178-ME-126
添付資料番号 4.2.2.4-4，4.2.2.4-5，4.2.2.4-6，4.2.2.4-7，4.2.2.4-8，4.2.2.4-10，4.2.2.4-11，4.2.2.4-12，4.2.2.4-13，4.2.2.4-14，4.2.2.4-15，4.2.2.4-16，4.2.2.4-17
2.6.5薬物動態試験概要表
57
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その１）
被験物質：ミラベグロン
動物種 マウス
動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時
給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 25試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 ミラベグロン，M5，M8，M11，M12，M13，M14 及び M15定量 LC-MS/MS結果
薬物動態パラメータミラベ
グロンM5 M8 M11 M12 M13 M14 M15
Day 1 1.0 2.0 2.0 2.0 NC 1.0 1.0 NCDay 8 1.0 1.0 1.0 1.0 NC 1.0 1.0 1.0tmax (h)
Day 15 2.0 1.0 1.0 1.0 NC 1.0 1.0 NCDay 1 863.94 30.18 49.10 114.12 0.00 5.23 24.21 0.00Day 8 1722.49 40.73 60.08 166.55 0.00 10.02 40.36 2.20Cmax (ng/mL)
Day 15 866.19 48.95 51.92 133.89 0.00 6.02 38.54 0.00Day 1 4122.89 189.07 201.09 537.57 0.00 23.25 75.00 0.00Day 8 5090.26 248.79 241.96 593.41 0.00 24.99 101.20 2.20AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 4133.53 256.50 181.96 443.69 0.00 11.35 91.51 0.00試験番号又は報告書番号 178-ME-102添付資料番号 4.2.2.4-11
薬物動態パラメータは 3 例分の試料をプールして分析した値より算出。
NC：算出せず。
2.6.5薬物動態試験概要表
58
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その１・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 マウス
動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時
給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 50試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 ミラベグロン，M5，M8，M11，M12，M13，M14 及び M15定量 LC-MS/MS結果
薬物動態パラメータミラベ
グロンM5 M8 M11 M12 M13 M14 M15
Day 1 2.0 2.0 2.0 2.0 NC 2.0 1.0 2.0Day 8 2.0 2.0 2.0 2.0 NC 1.0 1.0 1.0tmax (h)
Day 15 1.0 1.0 1.0 1.0 NC 1.0 1.0 1.0Day 1 2749.82 69.45 136.93 596.03 0.00 26.80 47.80 6.48Day 8 3556.96 112.53 176.39 488.82 0.00 20.74 94.93 4.93Cmax (ng/mL)
Day 15 1957.44 95.69 115.16 312.84 0.00 11.41 71.46 3.39Day 1 10209.15 401.26 491.92 2039.82 0.00 80.82 181.90 12.74Day 8 13244.08 590.53 591.81 1717.67 0.00 76.27 289.93 11.91AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 12564.17 623.37 570.93 1437.51 0.00 47.28 285.55 7.07試験番号又は報告書番号 178-ME-102添付資料番号 4.2.2.4-11
薬物動態パラメータは 3 例分の試料をプールして分析した値より算出。
NC：算出せず。
2.6.5薬物動態試験概要表
59
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その１・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 マウス
動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時
給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 100試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 ミラベグロン，M5，M8，M11，M12，M13，M14 及び M15定量 LC-MS/MS結果
薬物動態パラメータミラベ
グロンM5 M8 M11 M12 M13 M14 M15
Day 1 2.0 1.0 1.0 2.0 2.0 2.0 1.0 2.0Day 8 2.0 2.0 1.0 2.0 1.0 1.0 1.0 1.0tmax (h)
Day 15 2.0 1.0 1.0 2.0 NC 2.0 1.0 2.0Day 1 2968.48 94.18 165.94 876.40 2.98 43.86 81.37 8.09Day 8 3380.90 137.80 143.38 445.42 2.17 36.62 106.25 6.89Cmax (ng/mL)
Day 15 2526.21 107.97 122.02 368.36 0.00 22.81 113.19 4.89Day 1 15558.48 724.28 824.81 3882.39 6.49 184.22 396.03 30.09Day 8 20662.02 1036.82 862.93 2922.89 2.17 156.66 615.32 20.72AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 35007.17 1303.97 1238.51 4153.10 0.00 224.20 821.44 49.48試験番号又は報告書番号 178-ME-102添付資料番号 4.2.2.4-11
薬物動態パラメータは 3 例分の試料をプールして分析した値より算出。
NC：算出せず。
2.6.5薬物動態試験概要表
60
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その１・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 マウス
動物数・性別 (雄/雌) 3F/各測定時
給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 25試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 ミラベグロン，M5，M8，M11，M12，M13，M14 及び M15定量 LC-MS/MS結果
薬物動態パラメータミラベ
グロンM5 M8 M11 M12 M13 M14 M15
Day 1 1.0 1.0 1.0 1.0 NC 1.0 1.0 1.0Day 8 2.0 2.0 2.0 2.0 NC 2.0 1.0 1.0tmax (h)
Day 15 2.0 2.0 2.0 2.0 NC 2.0 2.0 2.0Day 1 818.58 26.10 64.30 73.10 0.00 5.24 16.20 3.10Day 8 1202.96 33.39 72.13 75.43 0.00 6.30 23.75 3.94Cmax (ng/mL)
Day 15 1274.80 43.04 136.69 131.18 0.00 7.97 23.62 4.69Day 1 2936.13 150.03 247.27 258.40 0.00 19.49 54.09 7.48Day 8 4244.14 236.61 276.44 284.85 0.00 22.95 67.66 8.10AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 3958.85 231.09 337.62 347.56 0.00 14.43 80.29 9.63試験番号又は報告書番号 178-ME-102添付資料番号 4.2.2.4-11
薬物動態パラメータは 3 例分の試料をプールして分析した値より算出。
NC：算出せず。
2.6.5薬物動態試験概要表
61
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その１・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 マウス
動物数・性別 (雄/雌) 3F/各測定時
給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 50試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 ミラベグロン，M5，M8，M11，M12，M13，M14 及び M15定量 LC-MS/MS結果
薬物動態パラメータミラベ
グロンM5 M8 M11 M12 M13 M14 M15
Day 1 2.0 2.0 2.0 2.0 NC 2.0 1.0 2.0Day 8 2.0 1.0 1.0 1.0 NC 2.0 1.0 1.0tmax (h)
Day 15 2.0 2.0 2.0 2.0 NC 2.0 1.0 2.0Day 1 1843.57 70.07 146.54 175.94 0.00 12.59 44.17 6.30Day 8 1597.67 118.05 204.13 233.19 0.00 11.58 76.71 8.00Cmax (ng/mL)
Day 15 2002.78 100.93 196.76 267.23 0.00 15.90 65.03 10.21Day 1 7324.49 451.86 671.70 710.47 0.00 42.24 142.02 27.16Day 8 8283.66 574.72 869.39 907.29 0.00 40.76 279.95 28.84AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 11047.87 675.94 984.06 1106.32 0.00 56.48 288.79 36.64試験番号又は報告書番号 178-ME-102添付資料番号 4.2.2.4-11
薬物動態パラメータは 3 例分の試料をプールして分析した値より算出。
NC：算出せず。
2.6.5薬物動態試験概要表
62
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その１・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 マウス
動物数・性別 (雄/雌) 3F/各測定時
給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 100試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 ミラベグロン，M5，M8，M11，M12，M13，M14 及び M15定量 LC-MS/MS結果
薬物動態パラメータミラベ
グロンM5 M8 M11 M12 M13 M14 M15
Day 1 2.0 2.0 1.0 2.0 NC 2.0 1.0 2.0Day 8 2.0 1.0 2.0 2.0 NC 2.0 1.0 2.0tmax (h)
Day 15 2.0 1.0 2.0 2.0 NC 2.0 1.0 1.0Day 1 2644.67 99.08 223.11 311.79 0.00 22.45 66.85 11.90Day 8 2568.08 120.26 178.60 278.10 0.00 22.52 92.93 14.52Cmax (ng/mL)
Day 15 2143.62 127.34 177.24 216.28 0.00 14.77 109.88 10.95Day 1 14630.21 789.48 1397.04 1636.41 0.00 121.06 362.21 70.61Day 8 16411.85 844.70 1067.89 1630.52 0.00 132.81 509.23 92.90AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 23876.72 1246.63 1383.08 2273.01 0.00 156.51 581.71 90.22試験番号又は報告書番号 178-ME-102添付資料番号 4.2.2.4-11
薬物動態パラメータは 3 例分の試料をプールして分析した値より算出。
NC：算出せず。
2.6.5薬物動態試験概要表
63
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その２）
被験物質：ミラベグロン
動物種 マウス
動物数・性別 (雄/雌) 3M 及び 3F/各測定時
給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 100試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 ミラベグロン及び M16定量 LC-MS/MS結果
ミラベグロン M16薬物動態パラメータ
雄 雌 雄 雌Day 1 2.0 2.0 1.0 1.0Day 8 2.0 1.0 2.0 1.0tmax (h)
Day 15 2.0 2.0 2.0 2.0Day 1 3479.34 2985.22 316.94 253.14Day 8 3039.10 2776.12 196.27 238.46Cmax (ng/mL)
Day 15 2932.41 2106.20 196.56 148.70Day 1 18903.54 19234.18 1619.54 1691.83Day 8 17780.58 19870.86 1424.99 1546.30AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 24438.84 15873.72 1861.06 1297.61試験番号又は報告書番号 178-ME-124添付資料番号 4.2.2.4-12
薬物動態パラメータは 3 例分の試料をプールして分析した値より算出。
NC：算出せず。
2.6.5薬物動態試験概要表
64
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その３）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット
動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時
給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 10試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 ミラベグロン，M5，M8，M11，M12，M13，M14 及び M15定量 LC-MS/MS結果
薬物動態パラメータミラベ
グロンM5 M8 M11 M12 M13 M14 M15
Day 1 4.0 4.0 4.0 NC NC NC 1.0 NCDay 8 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 NC 1.0 NCtmax (h)
Day 15 4.0 4.0 4.0 2.0 4.0 NC 1.0 NCDay 1 64.37 1.02 7.28 0.00 0.00 0.00 4.14 0.00Day 8 43.65 2.97 16.46 0.35 0.48 0.00 5.56 0.00Cmax (ng/mL)
Day 15 60.29 3.37 14.78 0.47 0.41 0.00 5.07 0.00Day 1 315.33 7.56 32.14 0.00 0.00 0.00 6.48 0.00Day 8 336.05 29.96 86.05 1.05 1.44 0.00 6.97 0.00AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 467.99 34.48 83.67 1.79 1.23 0.00 10.05 0.00試験番号又は報告書番号 178-ME-077添付資料番号 4.2.2.4-13
薬物動態パラメータは 1 時点 3 例の平均濃度の値より算出。
NC：算出せず
2.6.5薬物動態試験概要表
65
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その３・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット
動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時
給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 30試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 ミラベグロン，M5，M8，M11，M12，M13，M14 及び M15定量 LC-MS/MS結果
薬物動態パラメータミラベ
グロンM5 M8 M11 M12 M13 M14 M15
Day 1 4.0 2.0 4.0 4.0 4.0 4.0 1.0 NCDay 8 4.0 1.0 4.0 2.0 2.0 2.0 1.0 NCtmax (h)
Day 15 4.0 4.0 4.0 1.0 1.0 1.0 1.0 NCDay 1 407.53 17.68 79.82 5.17 4.98 0.94 34.08 0.00Day 8 360.31 35.99 108.87 5.58 3.64 1.34 39.44 0.00Cmax (ng/mL)
Day 15 578.46 42.71 125.10 3.77 4.89 2.42 36.73 0.00Day 1 2085.41 178.97 478.83 21.82 20.18 4.54 78.92 0.00Day 8 3891.95 361.63 897.00 31.49 30.01 4.92 121.07 0.00AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 3055.56 401.91 677.48 12.88 18.38 3.95 76.71 0.00試験番号又は報告書番号 178-ME-077添付資料番号 4.2.2.4-13
薬物動態パラメータは 1 時点 3 例の平均濃度の値より算出。
NC：算出せず。
2.6.5薬物動態試験概要表
66
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その３・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット
動物数・性別 (雄/雌) 3M/各測定時
給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 100試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 ミラベグロン，M5，M8，M11，M12，M13，M14 及び M15定量 LC-MS/MS結果
薬物動態パラメータミラベ
グロンM5 M8 M11 M12 M13 M14 M15
Day 1 4.0 2.0 4.0 1.0 1.0 1.0 1.0 NCDay 8 4.0 8.0 4.0 1.0 1.0 1.0 1.0 NCtmax (h)
Day 15 4.0 4.0 4.0 2.0 2.0 1.0 1.0 NCDay 1 1155.86 106.07 224.74 22.17 17.80 7.80 130.17 0.00Day 8 1261.76 110.37 279.44 17.01 13.58 8.54 118.24 0.00Cmax (ng/mL)
Day 15 1952.23 150.90 346.08 18.33 15.44 7.87 80.83 0.00Day 1 13910.60 1342.73 3262.22 134.19 124.64 31.95 467.70 0.00Day 8 17378.52 1704.34 3975.85 202.50 186.04 53.35 461.61 0.00AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 20472.89 2085.39 4044.34 153.29 133.64 45.58 496.78 0.00試験番号又は報告書番号 178-ME-077添付資料番号 4.2.2.4-13
薬物動態パラメータは 1 時点 3 例の平均濃度の値より算出。
NC：算出せず。
2.6.5薬物動態試験概要表
67
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その３・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット
動物数・性別 (雄/雌) 3F/各測定時
給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 10試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 ミラベグロン，M5，M8，M11，M12，M13，M14 及び M15定量 LC-MS/MS結果
薬物動態パラメータミラベ
グロンM5 M8 M11 M12 M13 M14 M15
Day 1 4.0 4.0 4.0 4.0 NC NC 1.0 NCDay 8 2.0 4.0 4.0 NC NC NC 1.0 NCtmax (h)
Day 15 2.0 1.0 2.0 2.0 NC NC 1.0 NCDay 1 82.06 1.93 5.03 0.55 0.00 0.00 3.58 0.00Day 8 49.86 3.04 6.10 0.00 0.00 0.00 4.22 0.00Cmax (ng/mL)
Day 15 110.14 3.81 6.30 1.39 0.00 0.00 4.60 0.00Day 1 440.01 20.66 21.99 1.65 0.00 0.00 8.89 0.00Day 8 356.90 30.50 52.44 0.00 0.00 0.00 6.10 0.00AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 416.68 26.56 36.18 2.09 0.00 0.00 10.74 0.00試験番号又は報告書番号 178-ME-077添付資料番号 4.2.2.4-13
薬物動態パラメータは 1 時点 3 例の平均濃度の値より算出。
NC：算出せず。
2.6.5薬物動態試験概要表
68
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その３・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット
動物数・性別 (雄/雌) 3F/各測定時
給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 30試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 ミラベグロン，M5，M8，M11，M12，M13，M14 及び M15定量 LC-MS/MS結果
薬物動態パラメータミラベ
グロンM5 M8 M11 M12 M13 M14 M15
Day 1 4.0 1.0 4.0 4.0 4.0 1.0 1.0 NCDay 8 4.0 4.0 4.0 4.0 4.0 NC 1.0 NCtmax (h)
Day 15 4.0 1.0 4.0 1.0 1.0 1.0 1.0 NCDay 1 574.85 27.60 79.51 5.76 3.42 0.53 37.00 0.00Day 8 397.83 32.40 80.42 4.12 2.74 0.00 24.39 0.00Cmax (ng/mL)
Day 15 289.91 44.83 53.04 4.65 2.79 1.04 37.09 0.00Day 1 2753.98 220.37 429.17 24.69 14.34 1.58 85.12 0.00Day 8 2278.79 291.76 398.52 20.77 12.27 0.00 86.69 0.00AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 2354.47 300.93 333.93 15.51 10.79 1.55 81.40 0.00試験番号又は報告書番号 178-ME-077添付資料番号 4.2.2.4-13
薬物動態パラメータは 1 時点 3 例の平均濃度の値より算出。
NC：算出せず。
2.6.5薬物動態試験概要表
69
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その３・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット
動物数・性別 (雄/雌) 3F/各測定時
給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 100試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 ミラベグロン，M5，M8，M11，M12，M13，M14 及び M15定量 LC-MS/MS結果
薬物動態パラメータミラベ
グロンM5 M8 M11 M12 M13 M14 M15
Day 1 8.0 8.0 8.0 1.0 1.0 1.0 1.0 NCDay 8 8.0 8.0 8.0 8.0 8.0 1.0 1.0 NCtmax (h)
Day 15 8.0 1.0 4.0 1.0 1.0 1.0 1.0 NCDay 1 1242.68 98.53 168.21 24.08 11.83 6.03 111.91 0.00Day 8 1347.88 115.28 188.54 23.25 13.53 5.34 121.40 0.00Cmax (ng/mL)
Day 15 1232.93 159.89 207.38 26.86 14.83 7.11 154.32 0.00Day 1 16638.65 1430.54 2250.32 169.32 100.17 41.15 458.75 0.00Day 8 18634.77 1698.05 2584.57 304.74 184.73 55.24 520.32 0.00AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 18821.13 1633.03 2533.48 200.62 137.40 51.74 517.07 0.00試験番号又は報告書番号 178-ME-077添付資料番号 4.2.2.4-13
薬物動態パラメータは 1 時点 3 例の平均濃度の値より算出。
NC：算出せず。
2.6.5薬物動態試験概要表
70
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その４）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット
動物数・性別 (雄/雌) 3M 及び 3F/各測定時
給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 10，30 及び 100試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 ミラベグロン及び M16定量 LC-MS/MS結果
ミラベグロン M16薬物動態パラメータ
雄 雌 雄 雌
投与量 (mg/kg/day) 10 30 100 10 30 100 10 30 100 10 30 100Day 1 4.0 4.0 8.0 2.0 4.0 8.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0Day 8 2.0 4.0 2.0 2.0 4.0 8.0 NC 1.0 4.0 1.0 1.0 8.0tmax (h)Day 15 2.0 4.0 4.0 2.0 2.0 4.0 NC 1.0 4.0 1.0 1.0 1.0Day 1 54.79 444.48 852.32 38.39 402.87 1054.41 0.72 5.34 15.72 0.73 9.22 21.60Day 8 74.79 498.24 1191.60 131.69 330.62 1777.72 0.00 5.55 10.20 1.54 5.92 15.14Cmax (ng/mL)Day 15 61.73 392.56 1850.56 82.10 347.21 1372.06 0.00 5.54 12.95 0.91 3.81 15.98Day 1 350.66 2936.85 12192.95 337.84 3270.74 14712.54 0.72 28.29 136.66 0.73 36.12 186.64Day 8 462.83 3502.72 16403.46 544.17 3586.18 22470.28 0.00 31.83 135.29 3.85 37.98 210.80AUC24h (ng·h/mL)Day 15 438.22 3734.96 19315.92 490.65 2263.47 16530.90 0.00 30.39 157.42 1.50 22.73 157.52
試験番号又は報告書番号 178-ME-125添付資料番号 4.2.2.4-14
薬物動態パラメータは 1 時点 3 例の平均濃度の値より算出。
NC：算出せず。
2.6.5薬物動態試験概要表
71
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その５）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ウサギ
動物数・性別 (雄/雌) 3F給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 3試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 ミラベグロン，M5，M8，M11，M12，M13，M14 及び M15定量 LC-MS/MS結果
薬物動態パラメータミラベ
グロンM5 M8 M11 M12 M13 M14 M15
Day 1 1.3 ± 0.6 1.3 ± 0.6 1.0a 1.0 ± 0.0 NC 1.0 ± 0.0 1.3 ± 0.6 NCDay 8 1.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 NC 1.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 NCtmax (h)
Day 15 1.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 NC 1.0 ± 0.0 1.3 ± 0.6 NCDay 1 36.74 ± 12.36 73.86 ± 60.83 1.52 ± 1.35 16.81 ± 2.50 0.00 ± 0.00 5.19 ± 1.65 15.91 ± 1.07 0.00 ± 0.00Day 8 54.03 ± 12.78 75.60 ± 50.55 2.95 ± 0.95 27.79 ± 10.62 0.00 ± 0.00 6.81 ± 1.34 13.97 ± 4.15 0.35 ± 0.60Cmax (ng/mL)
Day 15 58.18 ± 3.78 81.99 ± 51.59 3.00 ± 0.67 25.33 ± 5.29 0.00 ± 0.00 6.43 ± 0.80 17.07 ± 5.05 0.00 ± 0.00
Day 1 129.09 ± 6.43 419.59 ±283.57 1.52 ± 1.35 31.04 ± 3.74 0.00 ± 0.00 8.77 ± 3.32 63.16 ± 11.55 0.00 ± 0.00
Day 8 132.99 ± 44.56 343.63 ±221.61 2.95 ± 0.95 42.04 ± 20.52 0.00 ± 0.00 9.98 ± 1.02 49.58 ± 12.82 0.35 ± 0.60AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 160.71 ± 21.41 398.62 ±239.94 3.00 ± 0.67 41.07 ± 14.46 0.00 ± 0.00 10.26 ± 0.86 60.17 ± 9.38 0.00 ± 0.00
試験番号又は報告書番号 178-ME-103添付資料番号 4.2.2.4-15
薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。
NC：算出せず。
a：2 例の平均値。
2.6.5薬物動態試験概要表
72
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その５・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ウサギ
動物数・性別 (雄/雌) 3F給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 10試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 ミラベグロン，M5，M8，M11，M12，M13，M14 及び M15定量 LC-MS/MS結果
薬物動態パラメータミラベ
グロンM5 M8 M11 M12 M13 M14 M15
Day 1 1.0 ± 0.0 1.3 ± 0.6 1.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 NC 1.0 ± 0.0 1.3 ± 0.6 1.0a
Day 8 1.0 ± 0.0 1.3 ± 0.6 1.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 NC 1.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0tmax (h)Day 15 1.0 ± 0.0 1.3 ± 0.6 1.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 NC 1.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0
Day 1 147.01 ± 29.06 686.63 ±481.49 5.77 ± 1.64 46.52 ± 21.61 0.00 ± 0.00 12.60 ± 6.39 35.28 ± 19.46 0.98 ± 0.89
Day 8 139.43 ± 11.19 603.30 ±368.89 6.37 ± 1.98 50.59 ± 10.86 0.00 ± 0.00 11.80 ± 5.91 35.51 ± 20.10 1.61 ± 0.17Cmax (ng/mL)
Day 15 189.24 ± 26.26 783.64 ±531.69 6.70 ± 0.63 61.44 ± 4.90 0.00 ± 0.00 13.53 ± 7.25 32.59 ± 12.43 1.96 ± 0.36
Day 1 401.36 ± 80.12 3603.57 ±2635.33 9.88 ± 2.51 78.23 ± 30.43 0.00 ± 0.00 21.63 ± 11.88 119.04 ± 80.27 0.98 ± 0.89
Day 8 394.53 ± 18.98 3700.48 ±1887.16 8.95 ± 4.12 81.89 ± 12.36 0.00 ± 0.00 19.89 ± 12.28 138.46 ±
105.89 1.61 ± 0.17AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 445.15 ± 55.91 3974.34 ±2350.13 10.09 ± 0.90 91.72 ± 7.75 0.00 ± 0.00 19.03 ± 10.17 124.47 ± 58.91 1.96 ± 0.36
試験番号又は報告書番号 178-ME-103添付資料番号 4.2.2.4-15
薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。 NC：算出せず。 a：2 例の平均値。
2.6.5薬物動態試験概要表
73
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その５・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ウサギ
動物数・性別 (雄/雌) 3F給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 30試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 ミラベグロン，M5，M8，M11，M12，M13，M14 及び M15定量 LC-MS/MS結果
薬物動態パラメータミラベ
グロンM5 M8 M11 M12 M13 M14 M15
Day 1 1.7 ± 0.6 3.0 ± 1.7 1.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 NC 1.7 ± 0.6 1.7 ± 0.6 1.3 ± 0.6Day 8 1.0 ± 0.0 2.7 ± 1.2 1.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 NC 1.0 ± 0.0 1.7 ± 0.6 1.0 ± 0.0tmax (h)
Day 15 1.0 ± 0.0 2.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 NC 1.0 ± 0.0 1.7 ± 0.6 1.0 ± 0.0
Day 1 729.11 ± 904.53 1877.14 ±1069.95 29.44 ± 36.16 275.34 ± 362.05 0.00 ± 0.00 51.66 ± 60.68 110.47 ± 88.83 9.53 ± 13.96
Day 8 885.65 ± 845.77 2600.23 ±894.30 42.50 ± 52.94 375.48 ± 488.08 0.00 ± 0.00 84.65 ± 79.19 128.65 ± 94.64 15.57 ± 21.54Cmax (ng/mL)
Day 15 958.27 ± 575.26 2330.55 ±951.98 34.44 ± 33.44 370.26 ± 372.92 0.00 ± 0.00 76.58 ± 55.25 138.61 ± 62.09 13.06 ± 13.72
Day 1 2366.05 ±2020.83
16410.67 ±3739.00 73.69 ± 83.80 588.87 ± 643.47 0.00 ± 0.00 144.43 ± 110.94 642.84 ± 349.13 19.05 ± 26.87
Day 8 2853.91 ±2179.72
23205.97 ±6682.04 92.09 ± 100.75 679.78 ± 773.14 0.00 ± 0.00 153.86 ± 126.13 722.56 ± 442.58 26.32 ± 32.94AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 3219.66 ±1549.16
23556.28 ±7421.92 88.48 ± 77.49 837.94 ± 672.46 0.00 ± 0.00 199.24 ± 116.25 889.99 ± 393.35 27.71 ± 25.41
試験番号又は報告書番号 178-ME-103添付資料番号 4.2.2.4-15
薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。
NC：算出せず。
2.6.5薬物動態試験概要表
74
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その６）
被験物質：ミラベグロン
動物種 ウサギ
動物数・性別 (雄/雌) 3F給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 3 及び 30試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 ミラベグロン及び M16定量 LC-MS/MS結果
ミラベグロン M16薬物動態パラメータ 3 mg/kg/day 30 mg/kg/day 3 mg/kg/day 30 mg/kg/day
Day 1 1.0 ± 0.0 1.3 ± 0.6 1.0 ± 0.0 1.3 ± 0.6Day 8 1.0 ± 0.0 1.7 ± 0.6 1.0 ± 0.0 2.0 ± 0.0tmax (h)
Day 15 1.0 ± 0.0 1.3 ± 0.6 1.0 ± 0.0 1.7 ± 0.6Day 1 38.77 ± 12.54 1461.16 ± 406.72 130.04 ± 49.30 1221.39 ± 374.79Day 8 43.41 ± 29.50 798.24 ± 255.82 91.55 ± 8.56 1043.65 ± 59.51Cmax (ng/mL)
Day 15 45.86 ± 25.79 1280.77 ± 858.33 126.21 ± 28.03 1108.07 ± 127.96Day 1 113.03 ± 60.16 4034.55 ± 1084.94 453.84 ± 236.51 7058.43 ± 1523.47Day 8 117.29 ± 77.63 4333.12 ± 2061.62 338.41 ± 80.83 10058.59 ± 1383.17AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 145.71 ± 62.40 4643.23 ± 2258.72 417.63 ± 137.40 10048.25 ± 863.37試験番号又は報告書番号 178-ME-126添付資料番号 4.2.2.4-16
薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。
2.6.5薬物動態試験概要表
75
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７）
被験物質：ミラベグロン
動物種 カニクイザル
動物数・性別 (雄/雌) 3M 及び 3F給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 3，10 及び 30試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 ミラベグロン
定量 LC-MS/MS結果
雄 雌薬物動態パラメータ 3 mg/kg/day 10 mg/kg/day 30 mg/kg/day 3 mg/kg/day 10 mg/kg/day 30 mg/kg/day
Day 1 3.0 ± 1.7 2.3 ± 1.5 1.7 ± 0.6 2.0 ± 1.7 1.7 ± 0.6 1.0 ± 0.0Day 8 2.0 ± 1.7 1.3 ± 0.6 1.3 ± 0.6 1.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 2.0 ± 1.7tmax (h)
Day 15 2.0 ± 1.7 1.0 ± 0.0 1.7 ± 0.6 1.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 2.0 ± 0.0Day 1 71.60 ± 6.85 195.76 ± 88.05 1386.55 ± 454.39 118.40 ± 91.84 574.06 ± 169.75 1268.92 ± 338.79Day 8 82.66 ± 31.52 402.07 ± 197.80 995.04 ± 294.39 96.28 ± 34.40 406.92 ± 121.48 1326.41 ± 364.09Cmax (ng/mL)
Day 15 89.50 ± 58.76 334.15 ± 92.39 1502.55 ± 1119.62 92.76 ± 41.48 323.11 ± 106.29 842.74 ± 154.85Day 1 371.90 ± 134.01 1045.90 ± 323.13 6006.01 ± 1235.90 397.52 ± 153.78 2008.60 ± 755.92 6496.05 ± 3615.78Day 8 371.82 ± 153.32 1374.36 ± 352.68 5458.44 ± 1779.84 358.28 ± 140.94 1700.32 ± 639.72 5881.70 ± 1758.31AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 387.13 ± 239.20 1315.77 ± 335.75 5708.77 ± 1360.30 324.08 ± 142.95 1381.86 ± 537.25 4646.55 ± 1918.66試験番号又は報告書番号 178-ME-078添付資料番号 4.2.2.4-17
薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。
2.6.5薬物動態試験概要表
76
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 カニクイザル
動物数・性別 (雄/雌) 3M 及び 3F給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 3，10 及び 30試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 M5定量 LC-MS/MS結果
雄 雌薬物動態パラメータ 3 mg/kg/day 10 mg/kg/day 30 mg/kg/day 3 mg/kg/day 10 mg/kg/day 30 mg/kg/day
Day 1 3.3 ± 1.2 3.3 ± 1.2 2.7 ± 1.2 2.5a 1.7 ± 0.6 2.7 ± 1.2Day 8 3.3 ± 1.2 2.3 ± 1.5 3.3 ± 1.2 1.5a 2.0 ± 0.0 2.7 ± 1.2tmax (h)
Day 15 2.7 ± 1.2 2.7 ± 1.2 2.7 ± 1.2 1.3 ± 0.6 2.0 ± 0.0 2.7 ± 1.2Day 1 1.17 ± 0.16 6.60 ± 4.59 11.28 ± 2.27 1.20 ± 1.15 5.67 ± 3.82 16.45 ± 3.49Day 8 1.42 ± 0.42 9.11 ± 8.08 10.75 ± 4.54 1.25 ± 1.15 5.33 ± 4.22 18.70 ± 3.56Cmax (ng/mL)
Day 15 1.31 ± 0.08 8.87 ± 6.02 12.14 ± 3.88 1.71 ± 0.69 4.70 ± 2.93 22.07 ± 4.01Day 1 3.01 ± 1.30 63.07 ± 61.18 94.67 ± 45.36 8.73 ± 8.21 29.48 ± 25.02 146.02 ± 75.22Day 8 4.04 ± 1.54 109.75 ± 136.15 101.98 ± 39.76 5.57 ± 4.92 34.07 ± 26.64 138.81 ± 70.26AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 3.74 ± 1.73 100.53 ± 125.64 102.18 ± 29.68 6.09 ± 4.55 31.43 ± 30.98 174.29 ± 70.33試験番号又は報告書番号 178-ME-078添付資料番号 4.2.2.4-17
薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。
a：2 例の平均値。
2.6.5薬物動態試験概要表
77
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 カニクイザル
動物数・性別 (雄/雌) 3M 及び 3F給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 3，10 及び 30試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 M8定量 LC-MS/MS結果
雄 雌薬物動態パラメータ 3 mg/kg/day 10 mg/kg/day 30 mg/kg/day 3 mg/kg/day 10 mg/kg/day 30 mg/kg/day
Day 1 2.3 ± 1.5 1.3 ± 0.6 1.3 ± 0.6 2.0 ± 1.7 1.3 ± 0.6 1.0 ± 0.0Day 8 2.3 ± 1.5 1.3 ± 0.6 1.3 ± 0.6 1.0 ± 0.0 1.3 ± 0.6 2.3 ± 1.5tmax (h)
Day 15 2.3 ± 1.5 1.0 ± 0.0 1.3 ± 0.6 1.0 ± 0.0 1.3 ± 0.6 1.7 ± 0.6Day 1 12.34 ± 2.62 34.89 ± 17.85 97.10 ± 36.13 17.08 ± 9.44 52.89 ± 13.20 134.02 ± 31.70Day 8 10.85 ± 3.74 46.94 ± 32.24 98.11 ± 58.08 18.51 ± 7.51 44.31 ± 15.40 102.87 ± 23.69Cmax (ng/mL)
Day 15 10.95 ± 2.00 56.08 ± 14.23 117.15 ± 55.69 19.26 ± 4.39 45.36 ± 22.56 127.85 ± 49.46Day 1 42.13 ± 3.91 132.74 ± 62.61 460.32 ± 37.52 59.76 ± 13.81 179.02 ± 39.91 601.83 ± 233.13Day 8 33.76 ± 6.28 158.78 ± 61.00 468.16 ± 221.90 44.16 ± 13.93 143.23 ± 39.95 443.29 ± 140.20AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 32.66 ± 7.19 168.95 ± 49.94 514.80 ± 83.78 45.88 ± 9.20 150.87 ± 73.42 528.25 ± 172.20試験番号又は報告書番号 178-ME-078添付資料番号 4.2.2.4-17
薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。
2.6.5薬物動態試験概要表
78
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 カニクイザル
動物数・性別 (雄/雌) 3M 及び 3F給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 3，10 及び 30試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 M11定量 LC-MS/MS結果
雄 雌薬物動態パラメータ 3 mg/kg/day 10 mg/kg/day 30 mg/kg/day 3 mg/kg/day 10 mg/kg/day 30 mg/kg/day
Day 1 3.3 ± 1.2 2.3 ± 1.5 2.7 ± 1.2 2.0 ± 1.7 1.7 ± 0.6 1.7 ± 0.6Day 8 2.3 ± 1.5 1.7 ± 0.6 2.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 1.7 ± 0.6 2.3 ± 1.5tmax (h)
Day 15 2.3 ± 1.5 1.7 ± 0.6 2.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 1.3 ± 0.6 1.7 ± 0.6Day 1 1535.26 ± 521.41 4547.49 ± 1852.02 25864.99 ± 6809.12 2843.32 ± 2166.97 10180.92 ± 841.94 23242.25 ± 2173.96Day 8 3074.04 ± 1046.67 9182.65 ± 5718.31 22757.66 ± 6432.08 3917.62 ± 2181.13 10631.00 ± 609.76 26403.35 ± 5314.93Cmax (ng/mL)
Day 15 2328.43 ± 934.60 9176.07 ± 3124.57 25735.28 ± 8504.71 4228.90 ± 1697.63 11358.68 ± 3457.34 29608.81 ± 7241.06
Day 1 7635.07 ± 4575.64 22389.50 ± 5965.13 127317.20 ±53381.25 10735.00 ± 7203.05 42874.52 ± 15639.96 129852.68 ±
50075.29
Day 8 11553.67 ± 6188.39 36219.00 ± 5934.50 128152.88 ±56248.93 12383.37 ± 6710.58 45361.09 ± 12905.35 122275.86 ±
30212.87AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 9704.64 ± 5226.89 34538.47 ± 4700.84 123581.30 ±23305.95 12945.24 ± 6434.61 43302.58 ± 12682.32 131877.97 ±
40390.88試験番号又は報告書番号 178-ME-078添付資料番号 4.2.2.4-17
薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。
2.6.5薬物動態試験概要表
79
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 カニクイザル
動物数・性別 (雄/雌) 3M 及び 3F給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 3，10 及び 30試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 M12定量 LC-MS/MS結果
雄 雌薬物動態パラメータ 3 mg/kg/day 10 mg/kg/day 30 mg/kg/day 3 mg/kg/day 10 mg/kg/day 30 mg/kg/day
Day 1 2.3 ± 1.5 2.7 ± 1.2 2.7 ± 1.2 2.0 ± 1.7 1.7 ± 0.6 2.3 ± 1.5Day 8 2.3 ± 1.5 1.7 ± 0.6 2.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 1.3 ± 0.6 2.7 ± 1.2tmax (h)
Day 15 2.3 ± 1.5 1.3 ± 0.6 1.7 ± 0.6 1.0 ± 0.0 1.7 ± 0.6 1.7 ± 0.6Day 1 5.63 ± 3.56 38.74 ± 17.50 99.60 ± 44.59 15.74 ± 11.73 67.47 ± 3.38 119.92 ± 82.90Day 8 8.07 ± 3.24 45.54 ± 25.84 49.84 ± 19.09 21.61 ± 13.05 55.46 ± 9.60 99.63 ± 37.34Cmax (ng/mL)
Day 15 6.09 ± 4.51 37.29 ± 12.97 79.38 ± 56.99 20.80 ± 10.65 40.37 ± 7.63 88.26 ± 41.64Day 1 21.65 ± 21.44 161.28 ± 66.30 422.64 ± 248.80 53.56 ± 26.75 249.45 ± 90.24 670.16 ± 648.41Day 8 26.08 ± 19.44 145.13 ± 51.62 233.95 ± 53.91 53.95 ± 31.75 196.04 ± 18.90 361.38 ± 149.93AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 17.00 ± 14.34 126.81 ± 47.94 284.27 ± 128.32 45.82 ± 27.28 132.67 ± 33.94 321.09 ± 107.62試験番号又は報告書番号 178-ME-078添付資料番号 4.2.2.4-17
薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。
2.6.5薬物動態試験概要表
80
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 カニクイザル
動物数・性別 (雄/雌) 3M 及び 3F給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 3，10 及び 30試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 M13定量 LC-MS/MS結果
雄 雌薬物動態パラメータ 3 mg/kg/day 10 mg/kg/day 30 mg/kg/day 3 mg/kg/day 10 mg/kg/day 30 mg/kg/day
Day 1 2.3 ± 1.5 2.7 ± 1.2 2.7 ± 1.2 2.0 ± 1.7 1.7 ± 0.6 2.3 ± 1.5Day 8 2.3 ± 1.5 1.3 ± 0.6 1.7 ± 0.6 1.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 2.3 ± 1.5tmax (h)
Day 15 2.3 ± 1.5 1.0 ± 0.0 1.7 ± 0.6 1.0 ± 0.0 1.3 ± 0.6 1.7 ± 0.6Day 1 39.56 ± 19.51 193.75 ± 39.44 633.98 ± 376.75 99.53 ± 72.33 351.58 ± 39.00 651.89 ± 355.28Day 8 46.96 ± 15.65 226.65 ± 141.31 266.43 ± 124.62 96.62 ± 48.90 265.89 ± 61.95 454.59 ± 145.90Cmax (ng/mL)
Day 15 38.23 ± 26.57 188.61 ± 67.47 446.21 ± 297.98 109.22 ± 47.01 195.73 ± 28.48 559.28 ± 356.68Day 1 164.58 ± 142.51 723.33 ± 222.27 2106.52 ± 854.16 266.92 ± 76.45 986.32 ± 339.57 3112.96 ± 2582.84Day 8 166.36 ± 114.34 574.14 ± 139.85 1044.36 ± 287.18 213.33 ± 114.96 752.73 ± 97.19 1562.36 ± 604.48AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 104.34 ± 78.91 523.85 ± 132.11 1466.19 ± 704.50 217.59 ± 120.18 588.30 ± 92.37 1780.97 ± 823.59試験番号又は報告書番号 178-ME-078添付資料番号 4.2.2.4-17
薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。
2.6.5薬物動態試験概要表
81
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 カニクイザル
動物数・性別 (雄/雌) 3M 及び 3F給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 3，10 及び 30試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 M14定量 LC-MS/MS結果
雄 雌薬物動態パラメータ 3 mg/kg/day 10 mg/kg/day 30 mg/kg/day 3 mg/kg/day 10 mg/kg/day 30 mg/kg/day
Day 1 4.0a 3.3 ± 1.2 2.7 ± 1.2 2.3 ± 1.5 2.0 ± 0.0 2.7 ± 1.2Day 8 3.3 ± 1.2 2.0 ± 0.0 2.7 ± 1.2 1.7 ± 0.6 2.0 ± 0.0 2.7 ± 1.2tmax (h)
Day 15 2.0a 2.7 ± 1.2 2.7 ± 1.2 1.3 ± 0.6 2.3 ± 1.5 2.0 ± 0.0Day 1 1.75 ± 1.54 6.94 ± 2.20 19.13 ± 5.85 3.18 ± 0.98 10.27 ± 2.73 18.11 ± 1.69Day 8 3.77 ± 1.06 8.30 ± 3.06 13.82 ± 2.93 3.92 ± 0.37 7.66 ± 1.75 15.51 ± 0.97Cmax (ng/mL)
Day 15 2.21 ± 1.94 8.39 ± 2.49 17.18 ± 6.73 3.80 ± 0.24 8.30 ± 2.88 15.19 ± 2.60Day 1 7.50 ± 6.55 54.31 ± 11.00 176.08 ± 86.27 18.47 ± 11.37 87.59 ± 19.93 185.67 ± 84.35Day 8 23.61 ± 19.65 55.66 ± 22.05 150.23 ± 72.47 14.39 ± 5.27 58.55 ± 6.78 104.37 ± 33.88AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 6.88 ± 7.01 46.48 ± 15.47 122.08 ± 65.61 18.89 ± 0.95 62.26 ± 6.12 117.58 ± 30.44試験番号又は報告書番号 178-ME-078添付資料番号 4.2.2.4-17
薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。
a：2 例の平均値。
2.6.5薬物動態試験概要表
82
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 カニクイザル
動物数・性別 (雄/雌) 3M 及び 3F給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 3，10 及び 30試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 M15定量 LC-MS/MS結果
雄 雌薬物動態パラメータ 3 mg/kg/day 10 mg/kg/day 30 mg/kg/day 3 mg/kg/day 10 mg/kg/day 30 mg/kg/day
Day 1 3.0 ± 1.7 1.7 ± 0.6 2.7 ± 1.2 2.0 ± 1.7 1.7 ± 0.6 2.0 ± 1.7Day 8 2.3 ± 1.5 1.3 ± 0.6 2.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 1.7 ± 0.6 2.3 ± 1.5tmax (h)
Day 15 2.3 ± 1.5 1.0 ± 0.0 2.0 ± 0.0 1.0 ± 0.0 1.3 ± 0.6 1.7 ± 0.6Day 1 8.52 ± 1.96 45.75 ± 32.69 114.18 ± 53.21 19.99 ± 15.45 60.15 ± 8.99 133.14 ± 44.22Day 8 12.83 ± 5.16 87.12 ± 94.72 80.97 ± 48.33 25.34 ± 14.32 60.95 ± 5.72 128.39 ± 20.84Cmax (ng/mL)
Day 15 8.48 ± 2.60 68.71 ± 40.11 111.41 ± 62.79 23.15 ± 5.89 45.41 ± 27.00 116.48 ± 11.62Day 1 28.40 ± 7.17 175.97 ± 107.14 430.37 ± 147.56 55.89 ± 28.44 194.24 ± 77.96 615.88 ± 514.69Day 8 36.11 ± 1.59 215.59 ± 156.05 296.77 ± 92.33 53.21 ± 32.52 182.36 ± 48.05 438.70 ± 198.86AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 21.06 ± 7.56 195.05 ± 109.66 361.30 ± 151.37 46.78 ± 18.76 121.81 ± 68.42 375.65 ± 138.99試験番号又は報告書番号 178-ME-078添付資料番号 4.2.2.4-17
薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。
2.6.5薬物動態試験概要表
83
2.6.5.17 薬物動態試験：反復経口投与後の血漿中代謝物濃度（その７・続き）
被験物質：ミラベグロン
動物種 カニクイザル
動物数・性別 (雄/雌) 3M 及び 3F給餌 非絶食
投与薬物 ミラベグロン
投与形態，溶媒 懸濁液，0.5%メチルセルロース水溶液
投与方法 経口
投与量 (mg/kg/day) 3，10 及び 30試料 血漿
試料採取日 1，8 及び 15 day測定対象物質 M16定量 LC-MS/MS結果
雄 雌薬物動態パラメータ 3 mg/kg/day 10 mg/kg/day 30 mg/kg/day 3 mg/kg/day 10 mg/kg/day 30 mg/kg/day
Day 1 NC 3.0a 2.7 ± 1.2 1.0a 1.7 ± 0.6 2.3 ± 1.5Day 8 2.5a 1.7 ± 0.6 2.7 ± 1.2 1.0a 1.0 ± 0.0 2.7 ± 1.2tmax (h)
Day 15 1.5a 1.3 ± 0.6 1.7 ± 0.6 NC 1.7 ± 0.6 2.0 ± 0.0Day 1 0.00 ± 0.00 1.53 ± 1.39 5.62 ± 1.27 1.11 ± 1.17 4.34 ± 0.97 7.95 ± 3.33Day 8 0.75 ± 0.65 2.45 ± 0.84 5.82 ± 1.68 1.33 ± 1.34 2.69 ± 1.12 8.32 ± 1.54Cmax (ng/mL)
Day 15 0.92 ± 0.82 2.61 ± 0.65 8.61 ± 3.32 0.51 ± 0.88 3.67 ± 0.51 9.31 ± 1.76Day 1 0.00 ± 0.00 10.24 ± 11.62 46.16 ± 13.78 1.91 ± 2.49 17.04 ± 4.68 74.21 ± 46.12Day 8 2.08 ± 2.72 13.64 ± 12.62 56.60 ± 24.19 2.54 ± 2.26 15.15 ± 7.96 60.11 ± 23.04AUC24h (ng·h/mL)
Day 15 3.05 ± 3.87 13.17 ± 10.68 59.88 ± 10.05 1.04 ± 1.81 17.37 ± 6.78 70.78 ± 27.32試験番号又は報告書番号 178-ME-078添付資料番号 4.2.2.4-17
薬物動態パラメータは平均値±標準偏差を表示。
NC：算出せず。
a：2 例の平均値。
2.6.5薬物動態試験概要表
84
2.6.5.18 薬物動態試験：薬物代謝酵素の誘導／阻害
被験物質：ミラベグロン
該当する試験はない。
2.6.5薬物動態試験概要表
85
2.6.5.19 薬物動態試験：尿・糞中累積排泄
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット カニクイザル
動物数・性別 (雄/雌) 4M 3M給餌 絶食 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸 溶液，20 mmol/L クエン酸緩衝液 (pH 4.5)投与方法 経口 経口
投与量 (mg/kg) 10 10比放射能 3.53 MBq/mg 3.81 MBq/mg測定対象物質 14C (総放射能) 14C (総放射能)定量 LSC LSC結果
累積排泄率 (投与量に対する%) 累積排泄率 (投与量に対する%)採取時間 尿 糞 呼気 合計 尿 糞 合計
0～6 h －a －b －b NC 30.8 ± 16.8 －b NC0～24 h 16.4 ± 3.7 64.3 ± 15.6 0.0 ± 0.0 80.7 ± 13.2 42.8 ± 19.5 8.4 ± 12.9 51.2 ± 8.50～48 h 17.5 ± 4.4 72.7 ± 6.4 0.0 ± 0.0 90.3 ± 2.8 44.9 ± 19.0 40.1 ± 29.5 85.0 ± 11.10～72 h 17.9 ± 4.6 73.2 ± 6.4 0.0 ± 0.0 91.1 ± 2.7 45.8 ± 18.8 51.2 ± 20.6 97.0 ± 2.60～96 h 18.1 ± 4.7 74.9 ± 6.4 0.0 ± 0.0 93.0 ± 1.9 46.2 ± 18.6 53.6 ± 18.9 99.8 ± 0.40～120 h 18.2 ± 4.7 75.2 ± 6.3 0.0 ± 0.0 93.4 ± 1.7 46.4 ± 18.7 54.0 ±18.9 100.4 ± 0.30～144 h 18.4 ± 4.8 75.3 ± 6.3 0.0 ± 0.0 93.7 ± 1.8 46.6 ± 18.8 54.2 ± 19.0 100.8 ± 0.20～168 h 18.8 ± 5.2 75.3 ± 6.3 0.0 ± 0.0 94.1 ± 1.7 46.8 ± 18.8 54.2 ± 19.0 101.0 ± 0.2
試験番号又は報告書番号 178-ME-022 178-ME-061添付資料番号 4.2.2.2-5 4.2.2.2-6
排泄率は平均値±標準偏差を表示。
a：サンプルなし。
b：採取せず。
NC：算出せず。
2.6.5薬物動態試験概要表
86
2.6.5.20 薬物動態試験：尿・胆汁中累積排泄
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット
動物数・性別 (雄/雌) 4M 給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 溶液，5 mmol/L 塩酸
投与方法 経口
投与量 (mg/kg) 10比放射能 3.53 MBq/mg測定対象物質 14C (総放射能)定量 LSC結果
累積排泄率 (投与量に対する%)採取時間 尿 胆汁 合計
0～6 h NCa 21.6 ± 5.6 NC0～24 h 28.9 ± 9.6 27.7 ± 5.4 56.6 ± 4.60～48 h 36.2 ± 9.1 29.0 ± 5.4 65.2 ± 5.60～72 h 37.3 ± 9.2 29.4 ± 5.5 66.7 ± 5.7
試験番号又は報告書番号 178-ME-022添付資料番号 4.2.2.2-5
排泄率は平均値±標準偏差を表示。
NC：算出せず。
a：4 例中 3 例でサンプルが得られなかったため算出しなかった。
2.6.5薬物動態試験概要表
87
2.6.5.21 薬物動態試験：腸肝循環
被験物質：ミラベグロン
動物種 ラット
動物数・性別 (雄/雌) 4M給餌 絶食
投与薬物 14C-ミラベグロン
投与形態，溶媒 胆汁 a
投与方法 十二指腸内投与
投与量 (mg/kg) －a
比放射能 3.53 MBq/mg測定対象物質 14C (総放射能)定量 LSC結果
累積排泄率 (投与量に対する%)採取時間 尿 胆汁 合計
0～6 h 3.1 ± 0.9 3.4 ± 1.6 6.4 ± 2.30～24 h 15.0 ± 2.8 7.4 ± 2.0 22.4 ± 3.00～48 h 17.7 ± 4.4 8.0 ± 1.8 25.6 ± 4.60～72 h 18.4 ± 4.4 8.1 ± 1.8 26.5 ± 4.8
試験番号又は報告書番号 178-ME-022添付資料番号 4.2.2.2-5
4 例中 1 例からの試料採取が出来なかった為，排泄率は 3 例の平均値±標準偏差を表示。
a：胆管にカニュレーションを施したラットに 14C-ミラベグロンを 10 mg/kg 単回経口投与したときに得られた胆汁（0～6 h，0.5 mL）。
2.6.5薬物動態試験概要表
88
2.6.5.22 薬物動態試験：薬物動態学的相互作用試験
被験物質：ミラベグロン
非臨床において該当する試験はない。ヒトにおける in vitro 及び in vivo 薬物相互作用試験の結果は臨床薬理の概要中（2.7.2.2.1.3 薬物相互作用，2.7.2.2.2.4 薬
物相互作用試験）に記載されている。
2.6.5薬物動態試験概要表
89
2.6.5.23 薬物動態試験：その他の薬物動態試験
被験物質：ミラベグロン
該当する試験はない。
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