04-Teórico 4 de Farmacología 16

8/18/2019 04-Teórico 4 de Farmacología 16

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FARMACOLOGÍA – Teórico Nº 4

ASPECTOS HISTÓRICOS

En 1877. Du Bois Reymond, concibió la idea de que los procesos naturales excitatorios podían ser debido a la

secreción de una sustancia (a niel endó!eno" contr#ctil o de naturale$a el%ctrica.

En 18&', se empe$ó a ablar de los principios de la muscarina y la atropina. )a atropina es un alcaloide que

iene de una planta.

En 1'*+, )an!ley empe$ó a ablar de la nicotina y el curare, que producían eectos opuestos a niel de la

unión neuromuscular. )a nicotina propiciaba la despolari$ación de la unión neuromuscular, y el curare la

bloqueaba.

En 18'8 )e-ando-sy y en 1'*1 )an!ley, estipulaban que abía extractos de la !l#ndula suprarrenal que

producía eectos seme/antes a la estimulación el%ctrica de los nerios simp#ticos. 0 sea, a niel ya sea del

simp#tico o del parasimp#tico, se empe$aba a concebir la idea de que abía al!o que se liberaba en la terminal

neriosa, que era responsable de mediar el impulso nerioso de una neurona presin#ptica a una neurona

posin#ptica.

En 1'*1 Elliot propuso que abía una sustancia de tipo adrenalina que era la ase química del proceso de

transmisión.

En 1'*7. Dixon, postuló que abía un transmisor químico tipo muscarina que era liberado por el nerio a!o.

El nerio a!o es el que inera el cora$ón, y que produce bradicardia.

En 1'1. Dale, distin!uió los dos principios actios de la acetilcolina, que son las acciones mediadas por

muscarina y por nicotina. 0 sea, la acetilcolina, tiene la propiedad de actuar sobre los dos tipos de receptores,

por eso es que la muscarina que act2a solamente sobre los muscarínicos mimeti$a al!una de las acciones de laacetilcolina, y la nicotina mimeti$a las otras, y la acetilcolina tiene las propiedades de los dos.

En 1'31. )oe-i, i$o un experimento en el que estimuló el nerio a!o de un cora$ón de rana preundida, y se

permitió que ese preundido entrara en contacto con un se!undo cora$ón, obser#ndose una disminución del

ritmo cardíaco del se!undo cora$ón. )a 2nica explicación era que el preundido del primer cora$ón, contenía

al!o que era ertido al se!undo cora$ón, y que le producía esa disminución de la recuencia cardiaca. 4stedes

saben que la ineración del nerio a!o al cora$ón, disminuye la recuencia cardiaca y eso se produce por la

liberación de acetilcolina y la estimulación de receptores muscarínicos en cora$ón. Entonces, si yo perundo,

estoy estimulando el%ctricamente un cora$ón, y estoy produciendo que se libere en ese cora$ón acetilcolina5despu%s que ese perundido pase a un se!undo cora$ón que no est# siendo estimulado el%ctricamente y produce

el mismo eecto, es porque en el se!undo, ubo pasa/e de un transmisor químico que se liberó desde el primer

cora$ón y que produ/o el eecto de bradicardia en el se!undo cora$ón. Esta es la conirmación de la teoría de la

mediación química de los impulsos neriosos, es decir, lle!ada la estimulación el%ctrica se da el impulso

nerioso, se libera el neurotransmisor, y si se aplica este neurotransmisor en un se!undo cora$ón que no ue

estimulado el%ctricamente, se obtiene el mismo resultado que en el primer cora$ón que si tuo estimulación

el%ctrica.

De esta orma, la transmisión química a niel de las terminaciones de los nerios simp#ticos ue demostrada al

mismo tiempo que la transmisión colin%r!ica y por m%todos similares. Es decir, por perundidos desde un

ór!ano acia otro, donde se pone de maniiesto la teoría química de la transmisión de los impulsos neriosos.

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SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO (er 6nexo 1"

Ver Figura A (Anexo 2) ⇒ sistemas neriosos autónomo y motor som#tico

1. )a neurona pos!an!lionar sale del e/e cealorraquídeo, para inerar el m2sculo esquel%tico, el neurotransmisor

que se libera es la acetilcolina, y los receptores sobre los que act2a son los receptores nicotínicos.

2. En el sistema simp#tico, los !an!lios est#n por uera del e/e cealorraquídeo, las neuronas pre!an!lionares

liberan acetilcolina que act2an sobre receptores nicotínicos ubicados en las neuronas pos!an!lionares. Estas

neuronas pos!an!lionares liberan, en la mayoría de los casos, noradrenalina5 ineran por e/emplo, el m2sculo

liso en los asos san!uíneos. ero cuando los ór!anos eectores son las !l#ndulas sudoríparas o la m%dula

suprarrenal (que son las excepciones", las neuronas pos!an!lionares no libera noradrenalina, sino acetilcolina,

la cual a a actuar tanto sobre receptores muscarínicos en !l#ndulas sudoríparas, como así tambi%n en

receptores nicotínicos en la m%dula suprarrenal para que libere adrenalina. Existe un experimento típico

reali$ado sobre la lesión arterial, donde con dosis ba/as se obtiene un eecto a niel de la estimulación de

receptores muscarínicos, pero con dosis m#s altas se tiene el eecto que media a tra%s de receptores

nicotínicos.

3. El sistema parasimp#tico libera, al i!ual que el simp#tico, acetilcolina en las neuronas pre!an!lionares y que

act2a sobre receptores nicotínicos. En las neuronas pos!an!lionares el neurotransmisor tambi%n es

acetilcolina, que act2a sobre receptores muscarínicos que est#n por e/emplo en las !l#ndulas saliales y otros

ór!anos.

En síntesis, podemos decir que el sistema parasimp#tico utili$a acetilcolina en la neurona pos!an!lionar, y el sistemasimp#tico noradrenalina. Este 2ltimo, con al!unas excepciones como es el caso de las !l#ndulas sudoríparas y m%dula

suprarrenal, en la que el neurotransmisor es, al i!ual que en el parasimp#tico, acetilcolina.

Ver gráfico B (Anexo 2)

a. En el nervio !r!"i#$%ico ay una neurona pre!an!lionar que libera acetilcolina, y que act2a sobre

receptores nicotínicos, de esta orma, el impulso nerioso lle!a a la terminal. )as esículas que est#n en esa

terminal conteniendo el neurotransmisor acetilcolina, suren un proceso de exocitosis dependiente de la

entrada de a93, y liberan al neurotransmisor, que act2a sobre receptores muscarínicos. :sta acetilcolina, a a

ser inactiada por una en$ima que es la acetilcolinesterasa para terminar en orma r#pida (1mse!" su acción en

el terminal.

b. En el nervio "i#$%ico pre!an!lionar, tambi%n lo que se libera es acetilcolina que act2a sobre receptores

nicotínicos, con la dierencia de que en la terminal, en lu!ar de liberarse acetilcolina, en la mayoría de las

sinapsis simp#ticas, se libera noradrenalina que a a mediar los eectos α y β adren%r!icos, los cl#sicos eectos

simp#ticos en los distintos ór!anos que inera.

Ver Anexo 3 ⇒ sistema nerioso autónomo con el e/e cealorraquídeo, de un lado est# la diisión parasimp#tica y del

otro la diisión simp#tica;

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)a &ivi"ión !r!"i#$%ic!, se reiere a todos los nerios cr#neoe obsera, que estos dos sistemas

se interrelacionan y la interacción se da a niel de la re!ulación de la liberación de cada neurotransmisor

NEUROTRANSMISIÓN COLIN'RGICA

Ne(ro%r!n"#i"or Ace%i)co)in!.Ver figura 7.2 (Anexo 5)

)a síntesis de acetilcolina, requiere de colina que entra a la neurona ía transporte mediado por carrier. ?mplica la

acetilación de colina utili$ando acetilcoen$ima 6 como uente de los !rupos acetilos. ?nolucra la

acetilcolintranserasa, que es una en$ima citosólica que se encuentra solo en neuronas colin%r!icas. )a acetilcolina se

empaqueta en esículas en alta concentración por un transporte mediado por un carrier, es decir, por una mol%cula

transportadora que mete la acetilcolina acia adentro de la esícula. )a liberación de la acetilcolina ocurre por

exocitosis mediada por a93. En la unión neuromuscular, un impulso nerioso, libera alrededor de 1**


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=ubocurarina; es una dro!a que se une al receptor nicotínico, es un bloqueante competitio no despolari$ante,

que impide la acción de la acetilcolina.

>uccinilcolina; act2a a del receptor y que son a!entes bloqueantes despolari$antes.

)o interesante es que por distintos mecanismos, todos terminan interrumpiendo la transmisión colin%r!ica.

6dem#s est#n otras dro!as como anticolinester#sicas, que iniben a la acetilcolinesterasa aciendo que las acciones de

acetilcolina se prolon!uen en la sinapsis.

Ver figura 7.1 (Anexo 6) ⇒ Experimento de Dale en !atos anestesiados

)a presión arterial ue re!istrada con un manómetro de A!. El experimento muestra que la acetilcolina produce dos

clases de eectos sobre la presión san!uínea en los !atos (lue!o se demostró tmb en otras especies obteni%ndose los

mismos resultados";

En el ítem A lo que se obsera, es que 3 µ! de acetilcolina causa una caída en la presión san!uínea por

asodilatación.

En el ítem *, una dosis mayor (+* µ!", tambi%n produce bradicardia, es decir, disminución de la presión

san!uínea.

6mbos, es decir 6 y B, son eectos muscarínicos, es decir, que el eecto responde a la estimulación de receptores

muscarínicos que producen asodilatación, lo cual llea a la disminución de la presión arterial.

En el ítem C, lue!o de la atropina, que es un que es un anta!onista muscarínico, el a!re!ado de i!uales dosis

que acetilcolina (a!re!adas en 6 y B", no producen eecto al!uno.

En el ítem +, a2n ba/o la inluencia de atropina, cuando se administra una dosis mayor de acetilcolina, en el

orden de los m!, %sta causa un aumento en la presión san!uínea, el cual ya no es mediado por el

parasimp#tico, sino que a tra%s de la estimulación de !an!lios del simp#tico, acompaCado por taquicardia yse!uido por un secundario aumento a tra%s de la liberación de adrenalina de la !l#ndula adrenal.

Estos 2ltimos eectos resultan de la acción de los receptores nicotínicos.

En la m%dula suprarrenal, la liberación de acetilcolina estimula los receptores nicotínicos, proocando la liberación de

adrenalina5 este eecto se produce a dosis mayores que las necesarias para producir la actiación del parasimp#tico.

Entonces, a dosis ba/as se produce la asodilatación mediada por receptores muscarínicos en ór!anos con ineración

parasimp#tica, y eso produce la disminución de la presión. ientras que a dosis mayores, se produce la respuesta por

parte de los receptores nicotínicos correspondientes a la diisión simp#tica5 esto llea a un aumento en la liberación de

adrenalina por el aumento en la presión arterial. En síntesis, con respecto a los cambios a niel de la presión arterialtenemos que; la diisión parasimp#tica produce disminución de la presión arterial mediada por receptores

muscarínicos5 mientras que la diisión simp#tica prooca el aumento de la presión arterial, mediada por receptores

nicotínicos.

Ver figura 7-3 (Anexo 7) ⇒ =ransmisión colin%r!ica

Es un experimento sobre la transmisión colin%r!ica en una c%lula !an!lionar del autónomo. )os re!istros son

obtenidos con un microelectrodo celular, de un !an!lio parasimp#tico de cobayo. )a tubocurarina es un anta!onista

del receptor de acetilcolina, es de tipo competitio y es no despolari$ante, es decir, no tienen una actiidad intrínseca

per se, sino que puesto en el receptor impide la acción de la acetilcolina5 prooca que el potencial post sin#ptico

excitatorio disminuya


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En el !r#ico A tenemos el control donde se aplico la estimulación. )ue!o de la administración de tubocuranina se

controló la trasmisión a los * min, * min y &* min, en este 2ltimo se obsera que la tubocurarina impide la acción de

acetilcolina.

RECEPTORES COLIN'RGICO → se diiden en dos tipos;

Receptores muscarínicos.

Receptores nicotínicos.

)os receptores nicotínicos est#n acoplados a canales catiónicos, su estimulación promuee la apertura de este canal y

son los median la excitación r#pida, por e/emplo, en la unión neuromuscular, este receptor media la contracción, %sta

sinapsis tiene muca eiciencia ya que tanto la desaparición de la acetilcolina y la trasmisión del impulso son muy

r#pidos.

Existe una lee ariación en la composición molecular del receptor nicotínico que est# en las neuronas y el que est# en

el m2sculo5 ay ariaciones en la composición de las subunidades α1, β1, γ , δ o ε del receptor.

Ver Cuadro 6.2 (Anexo 10) ⇒ Descripción de los te/idos donde est#n ubicados, las respuestas que median y los

mecanismos moleculares de los receptores nicotínicos.

)os receptores uscarínicos est#n acoplados a proteína @, y median su acción a tra%s de;

)a actiación de la osolipasa que conllea a la ormación de ? y de D6@ como se!undos mensa/eros.

?nibición de la adenilatociclasa.

6ctiación de los canales de 9.

?nibición de los canales de a93.

=odas estas acciones son mediadas por la estimulación de distintas proteínas @ que est#n acopladas a distintos subtipos

de receptores muscarínicos.

Respecto a los receptores muscarínicos tenemos que;

♦ Aay + clonados asta este momento. )os m#s caracteri$ados asta momento, desde le punto de ista

armacoló!ico, son el 1, 3 y . =ambi%n existe el , que comparte características con 3, y + que comparte

características con 1.

♦ El 1 es de tipo neural, y produce una lenta excitación del !an!lio. >on selectiamente bloqueados por

piren$epina.

♦ )os 3 son los de tipo cardíaco. )a estimulación de estos, principalmente a niel del atrio, causa disminución

de la recuencia cardíaca y de la uer$a de contracción. >on selectiamente bloqueados por calamina. =ambi%n

median la inibición presin#ptica. En al!unos casos, por estimulación de receptores 3, ubicados en la terminal

de la neurona noradren%r!ica, se inibe la liberación de noradrenalina

♦ )os receptores son los de tipo !landular. >on los responsables de las secreciones, la contracción del m2sculo

liso isceral y la rela/ación muscular.

♦ Aay receptores muscarínicos en los asos aunque no aya ineración parasimp#tica. )a estimulación de dicos

receptores median la asodilatación. or eso cuando se coloca el a!onista, se e el eecto armacoló!ico.

♦ =odos los receptores muscarínicos son actiados por acetilcolina y bloqueados por atropina. ero es importante

contar con dro!as que sean bloqueadores especíicos de un receptor y no de otro5 si se bloquean todos los+


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receptores, se an a tener al!unos eectos colaterales, porque no solo se bloquea el que interesan sino tmb los que

no. or e/emplo, para el tratamiento de las 2lceras, se desea bloquear la liberación de Al, por lo que se puede

usar una dro!a como la piren$epina que bloquea el receptor 11, eitando así el uso de atropina que a parte de

bloquear al receptor 1, tambi%n a a bloquear todos los otros receptores muscarínicos que iniben secreciones y

que producen sequedad en la boca (por e/". or ello, desde el punto de ista armacoló!ico, cuanto m#s especíica

sea una dro!a, menos eectos colaterales abr#.

♦ 6 niel de cora$ón, los receptores M, son inibidores. Est#n acoplados a proteína @ i y @ .

@i; produce la ↓ de la adenilato ciclasa y ↓ de 6c, lo que llea a la iperpolari$ación de

membrana. =ambi%n ↓ la 6, lo cual ↓ la osorilación, produciendo una menor entrada de a 93.

Esto llea a la disminución en la contractibilidad, es decir, disminuye la uer$a del cora$ón.

@ ; prooca un aumento de la conductancia de 9 y un aumento de la osolipasa 63, lo cual aorece

la salida de 9 y aumenta su conductancia.

♦ )os receptores M-, que est#n en el m2sculo liso no ascular 3, producen contracción ascular5 ya que aumentan

la osolipasa (por proteína @ p" con todos los deriados intermedios; ?, ? y D6@


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%ste se lo conoce como potencial de placa excitatorio o r#pido por excelencia, comprometido en la neurotransmisión a

niel de la neurona !an!lionar.

Ver Anexo $

F orque en un !an!lio, no solo se encuentra el receptor nicotínico en la posinapsis, sino que tambi%n los receptores

muscarínicos y receptores α3 adren%r!icos.

En el !r#ico se e una interneurona sobre la que est#n actuando los receptores muscarínicos. >e podría decir que la

acetilcolina liberada, actuaría tanto en su parte nicotínica como en su parte muscarínica5 adem#s su parte muscarínica,

tambi%n estaría re!ulando y modulando este comple/o enómeno de potenciales en la transmisión !an!lionar.

Entonces, podemos decir que el primer pico que se obsera 1.2, es el potencial que aparece por una r#pida

despolari$ación lue!o de la entrada de Ga9 a tra%s del canal iónico asociado al receptor, y este es el enómeno típico,

primario y undamental de la transmisión !an!lionar y es lo que !aranti$a que la transmisión !an!lionar ocurra.

Despu%s tenemos el potencial post sin#ptico inibidor lento 1,2, que es secundario a una iperpolari$ación de la

membrana5 lo que ocurre, es que esta acetilcolina, liberada por la neurona pre!an!lionar, act2a sobre un receptor

muscarínico de tipo 3, que est# ubicado en una interneurona, la cual libera un neurotransmisor catecolamin%r!ico. 6l

modular la liberación de ese neurotransmisor, por estimulación de los 3, termina incidiendo en el enómeno el%ctrico

que ocurre se!uido a la iperpolari$ación de la membrana. En 1-2 tenemos el potencial post sin#ptico excitador lento,

que se debe a una disminución en la conductancia de 9, por estimulación de receptores muscarínicos de tipo 1. El

E dierido (", est# mediado en al!unos !an!lios por sustancia , y en otros !an!lios, por el sistema de

!luteotroina, an!iotensina o encealina (son todos p%ptidos".

)os efectos uscarínicos son;

)a bradicardia, por estimulación de los receptores muscarínicos del cora$ón que son inibitorios

)a vasodilatación, que se produce por el actor rela/ador del endotelio y del óxido nítrico, lo cual llea a la

disminución de la presión arterial.

>e produce contracción de la musculatura lisa de las ísceras, por los receptores muscarínicos que no est#n

ubicados en los asos. Esas ísceras son; intestino, e/i!a, bronquios, etc.

6 niel de la pupila se produce constricción pupilar, miosis y contracción del m2sculo ciliar, todo esto, llea a

una disminución de la presión intraocular.

)a estimulación de receptores muscarínicos ubicados en las !l#ndulas, producen secreciones, entonces, se

produce sudoración, la!rimeo, saliación y secreciones bronquiales.

En la terap%utica la utili$amos como;

)a pilocarpina por e/emplo, es un a!onista muscarínico que se utili$a para el !laucoma, porque se necesita

disminuir la presión intraocular. De esta orma, se utili$an las propiedades de a!onistas muscarínicos para

producir constricción pupilar y contracción del m2sculo ciliar, lo que llea a un me/or drena/e del o/o y a la

disminución de la presión intraocular.

En las taquicardias auriculares.

ara estimular la actiidad !astrointestinal.

ara estimular el aciamiento de la e/i!a.

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Hor qu% se produce la miosis y la contracción del m2sculo ciliarI (Ver Anexo 11%

)os nerios parasimp#ticos ineran el m2sculo constrictor de la pupila que rodea al iris, y al m2sculo ciliar que a/usta

la curatura de la lente. 6l colocar un a!onista muscarínico, se permite que los li!amentos suspensorios adquieran una

me/or elasticidad, para que el umor acuoso que est# totalmente tensionado se pueda drenar con m#s acilidad, y de

esta orma, disminuir la presión intraocular. or le canal de >clemm, al disminuir la presión intraocular, se permite el

drena/e del líquido que no podía eacuarse.

)os antagonistas uscarínicos son; atropina, diciclomina, ciclopentolato, netonitrato de atropina, iocina y

piren$epina. >u utilidad terap%utica es;

En la premedicación para la anestesia, porque al disminuir las secreciones aorecen la intubación.

En las 2lceras p%pticas, aquellos que son especíicos como la piren$epina.

En la ipermotilidad !astrointestinal5 por e/emplo diciclomina, sus deriados atraiesan poco la barrera

ematoence#lica, no producen trastornos a niel del >G y act2an a niel local disminuyendo la motilidad.

En otalmolo!ía para el ondo de o/o. )os a!onistas muscarínicos producen miosis, pero los anta!onistas

producen idriasis, aoreciendo así los estudios de ondo de o/o.

En la cinetosis, enermedad relacionada con el moimiento, que produce mareos.

En ciertos trastornos motores, como terapias asociadas. )a atropina, por e/emplo, se la asocia con la

medicación para los parinsonianos, en donde se dan una serie de iperactiidades colin%r!icas, no es la

terapia base, pero si se la asocia.

)os eectos son contrarios a los que producen los a!onistas;

?nibición de las secreciones. =aquicardia.

Dilatación pupilar y par#lisis de acomodación.

Rela/ación de la musculatura lisa (que no es de los asos"; intestino, bronquios, tracto biliar y e/i!a.

?nibición en la secreción de #cido !#strico, por eso se usa piren$epina en la 2lcera p%ptica.

6 niel del >G, tiene eectos antiem%ticos y antiparinsonianos. En el >G, en las #reas dopamin%r!icas, en

los !an!lios basales, donde ocurren los trastornos del arinson, ay interneuronas colin%r!icas que cambian

su peril de acción y por lo tanto la atropina actuaría sobre los receptores muscarínicos que act2an con la

interneurona colin%r!ica impidiendo así la acción de la misma5 se la asocia con la dopa.

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