1 ЕВРОПЕЙСКИЙ КОНГРЕСС ПО ЭНДОМЕТРИОЗУendometriosis.su/wp-content/uploads/2012/12/2512_Siena_Otchet.pdf · Sony S. Singh, директор отдела

1ый ЕВРОПЕЙСКИЙ КОНГРЕСС ПО ЭНДОМЕТРИОЗУ29 НОЯБРЯ – 1 ДЕКАБРЯ 2012 Г.СИЕНА, ИТАЛИЯ

www.endo-siena.eu

ЭНДОМЕТРИОМА:ОТ ПАТОГЕНЕЗА ДО КЛИНИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯНАУЧНАЯ ПРОГРАММА

1-ый Европейский Конгресс по эндометриозу. Сиена, Италия. 2012 г.

2

Материалы 1-го Европейского Конгресса по эндометриозу: новая захватывающая эра в изучении эндометриоза разворачивается прямо сейчас

Эндометриоз – гормонально-зависимое, хроническое заболевание, сложный этиопатогенез которого остается до конца не раскрытым – поражает женщин независимо от расовой принадлежности, социально-экономического статуса и возраста. На данный момент времени эндометриозом во всем мире страдает примерно 176 млн. женщин, в основном, репродуктивного возраста (каждая 10-я). Первые проявления заболевания приходятся на период времени, когда женщины получают образование, делают карьеру, строят партнерские отношения или создают семью. Годы изнуряющей боли, бесплодие, спорадическая и иногда полная потеря трудоспособности препятствуют раскрытию потенциала и полной реализации возможностей этих женщин. Все это позволяет считать эндометриоз социально значимым заболеванием, относящимся к ключевым вызовам XXI.

Бремя социально-экономических затрат и резкое снижение качества жизни столь значительного числа женщин привели к созданию Всемирного Исследовательского фонда эндометриоза (World Endometriosis Research Founda-tion (WERF), деятельность которого все эти годы была направлена на повышение инвестиций в исследования. Были проведены крупнейшие международные популяционные исследования, показавшие неутешительные результаты: задержка диагностирования и лечения, в среднем, составила 7 лет от момента появления симптомов и ≈2/3 женщин находились в поисках медицинской помощи до 30 лет, когда остро ставились вопросы бесплодия, посетив при этом ≈7 врачей; потеря производительности труда была на 38% выше по сравнению с женщинами с тазовой болью, не связанной с эндометриозом; в целом экономические потери вследствие потери трудоспособности в два раза превышали прямые затраты на медицинское обслуживание [Nnoaham KE, et al. Fertil Steril. 2011 Aug;96(2):366-373; Simoens S, et al. Hum Reprod. 2012 May;27(5):1292-9] .

В последние годы значительно активизировали свою деятельность Всемирное общество по эндометриозу и Европейская лига эндометриоза (European Endometriosis League (EEL), объединяющие наиболее авторитетных экспертов в этой области. Разработка новых многообещающих клеточно-молекулярных, генетических и иммунно-гистохимических технологий позволяет надеяться на «прорыв» в понимании биологической сути этого загадочного заболевания, без которого невозможна разработка лекарств с учетом конкретных особенностей пациентки, персонифицированной фармакогенетики и, возможно, специальных систем доставки лекарственных средств непосредственно к очагам эндометриоза. Захватывающая новая фаза в поисках биологической сути этого заболевания начинается прямо сейчас. Только, когда мы поймем до конца, что такое эндометриоз, мы сможем его лечить.

Последние интереснейшие достижения в области эндометриоза были представлены в ходе 11-ого Всемирного Конгресса по эндометриозу (Монпелье, Франция, 4–7 сентября, 2011), оказавшегося самым крупным с момента первого его проведения и собравшего 1300 делегатов из 72 стран мира, что свидетельствовало о росте интереса врачей к этому заболеванию. В этом году эстафету подхватил 1-й Европейский конгресс по эндометриозу (Сиена, Италия, 28 ноября – 1 декабря 2012 г.), организованный Европейской лигой эндометриоза.

В своем приветственном письме члены исполкома EEL: Felice Petraglia (Италия), Charles Chapron (Франция) и Hans-Rudolf Tinneberg (Германия) поздравили делегатов Конгресса с возможностью представить свои достижения и обсудить последние научные события, связанные с эндометриозом, в кругу выдающихся европейских экспертов. Обсуждаемые в ходе Конгресса темы вышли за рамки его названия «Эндометриома: от патогенеза до клинического лечения» («Endome-trioma: from pathogenesis to clinical management»). Программа Конгресса включала 21 лекцию и серию из трех дебатов; кроме того, были отобраны 32 устных сообщения и 85 стендовых докладов.

Впервые была проведена Российская секция по эндометриозу «Эндометриоз в XXI веке» под Председательством академика Л.В. Адамян и академика В.И. Краснопольского.


3

Перед началом Конгресса состоялось несколько пре-курсов (Pre-congress course), один из которых представлял собой Европейское экспертное заседание по эндометриозу под названием «Применение в клинической практике новых основанных на доказательствах подходов к медикаментозному лечению» («Ap-plying a new, evidence-based medical treatment approach to clinical practice»), организованный компанией Bayer Healthcare. В ходе этого заседания участникам был предоставлен всесторонний обзор текущих наиболее острых связанных с эндометриозом

проблем, огромный интерес вызвали тщательно отобранные и продуманные темы дебатов, подготовленных ведущими экспертами в этой области и крайне интересные для практического врача.

Заседание Экспертного совета было разделено на три части, в ходе которых обсуждались: 1. Главные «вызовы» эндометриоза, воздействие заболевания на качество жизни женщин и общие вопросы

медикаментозного лечения2. Механизмы воздействия Визанны на отдельные патогенетические звенья эндометриоза с учетом профиля

эффективности и безопасности препарата, изученного в ходе рандомизированных клинических исследований (РКИ)3. Спорные вопросы медикаментозного лечения эндометриоза, а именно, возможности адъювантной гормональной

терапии и правомочность использования комбинированных оральных контрацептивов в форме дебатов. Перед началом заседания Экспертного заседания с приветственным словом выступил Президент EEL H.R. Tinnenerg (Германия), пожелавший участникам продуктивной работы и получения ответов на накопившиеся вопросы.

Обсуждение ведения эндометриозаПредседателем первой части Экспертного заседания, посвященного обсуждению нехи-рургического ведения эндометриоза, был проф. Mauricio Abrao, возглавляющий Отдел эндометриоза в Унивеситете Сан Паулу (Бразилия), который открыл его презентацией «Обсуждение ведения эндометриоза» («Considerations in managing endometriosis»).

В начале он отметил, что несмотря на многие тысячи исследований, патогенез эндоме-триоза остается до конца неясным, 35–50% пациенток страдают от тазовой боли или бесплодия, а экономические затраты (потеря трудоспособности, лечение и реабилитация) превышают $70 млрд./год. Заболевание оказывает крайне негативное влияние фактиче-ски на все стороны жизни женщины (Рис.1).

Качество жизни Возможности образования Дневная активность Чувство собственного достоинства

Фертильность

Заболеваемость Потеря трудоспособности Социально-экономические затраты

Рисунок 1. Каково влияние эндометриоза

Mounsey AL, Wilgus A, Slawson DC. Am Fam Phys 2006;Gao X, Yeh YC, Outley J et al. Curr Med Res Opin 2006;Bernuit D, Ebert AD, Halis G et al. J Endometriosis 2011.Fourquet J, Baez L, Figueroa M et al. Fertil Steril 2011. Gao X, Yeh YC, Outley J et al. Curr Med Res Opin 2006.


4

Рисунок 2. Задержка диагноза – в среднем, проходит 7 лет от появления симптомов

Рисунок 3. Когда и как должен быть поставлен диагноз

Характер симптомов во многом определяется формой эндометриоза (перитонеальная, глубокая инвазивная, эндометриома), тем не менее, коварство заболевания заключается в том, что 10,7% женщин не предъявляют жалоб на боли, а в остальных случаях распространенность различных проявлений боли (дисменорея, диспареуния, хроническая тазовая боль) значительно варьирует. Комбинация симптомов бывает самая разнообразная и не всегда отражает степень распространенности патологического процесса.

Крупные популяционные исследования рисуют одинаковую картину: задержка с постановкой диагноза составляет, в среднем, 7 лет (Рис.2). Это связано со многими причинами: с недостаточной информированностью женщин, которые принимают аналгетики или комбинированные оральные контрацептивы (чаще в циклическом режиме), не обращаясь за врачебной помощью; некомпетентностью врачей и недостаточным числом специализированных центров по ведению женщин с эндометриозом.

Arruda M, Petta C, Abrao MS et al. Hum Reprod 2003;18:756

1. Nnoaham KE, Hummelshoj L, Webster P et al. Fertil Steril 2011. 2. Mounsey AL, Wilgus A, Slawson DC. Am Fam Phys 2006. 3. Matorras R, Rodríguez F, Pijoan JI, et al. Am J Obstet Gynecol 1996. 4. Abrao et et al. Human Reprod 2007; Human Reprod 2010. 5. Bedawy et al. Clin Chem Acta 2004. 6. Matalliotakis et al. Arch Gynecol Obstet 2005. 7. Fraser et al. J Hum Reprod Sci 2008.

12,1 лет

4,5 года

< 20 20–29 > 30Возраст начала симптомов (годы)

Длит

ельн

ость

зад

ерж

ки д

иагн

оза

3,3 года

Имеющиеся к настоящему времени Рекомендации ведущих гинекологических обществ ESHRE, 2005; ASRM, 2006; RCOG, 2006; SOGC, 2010) дают четкие представления, когда и как проводится диагностика эндометриоза. В зависимости от применяемых методов это будет точный или предположительный диагноз. К сожалению, новые технологии пока не продемонстрировали свою высокую чувствительность, специфичность и прогностическую мощность (Рис. 3).

Частая задержка диагноза (в среднем, на 6, 7 лет)1

МРТ и УЗИ4 Лабораторные тесты не показали свою прогностиче-скую значимость5,6

Новые полуколичественные процедуры были изучены7

Типичные симптомы и при-знаки (например, маточно-крестцовые узелки)2,3

Лапараскопическая визуали-зация – идеально с гистологи-ческим подтверждением1

Суггестивный

Точный

Новые технологии


5

Рисунок 4. Сложность эндометриоза требует участия междисциплинарной группы специалистов

Эпидемиолог Радиолог

Репродуктолог Колоректальный хирург

Диетолог Уролог

Психолог

Гинеколог

В большинстве случаев ведение пациенток с эндометриозом должно проводиться на междисциплинарной основе, принимая во внимание трудности диагностики, лечения и реабилитации (Рис. 4).

В заключение своей презентации проф. Abrao еще раз перечислил самые сложные и пока нерешенные проблемы эндометриоза:

Многокомпонентность (патогенез до конца не ясен)

Бремя (физическое, ментальное, социальное благополучие, фертильность и качество жизни)

Диагностика (трудности и задержка)

Стратегия ведения( медикаментозное или хирургическое лечение)

Рекомендации (области частичных совпадений и различий)

Пошаговый подход к ведению связанной с эндометриозом боли

Далее с презентацией «Пошаговый подход к ведению связанной с эндометриозом боли» («A stepwise approach to the management of endometriosis-associated pain») выступил проф. Sony S. Singh, директор отдела по минимально-инвазивным методам в гинекологии в Центре Женского здоровья Shirley E. Greenberg в клинике г. Оттава и преподаватель Университета в Оттаве (Канада).

В своем докладе он дал логическое обоснование ключевого значения раннего лечения на основе доказательных данных связанной с эндометриозом тазовой боли (СЭТБ), перечислил трудности лечения пациенток с этим заболеванием, подробно охарактеризовал ступенчатый подход к ведению СЭТБ, как наиболее приемлемый и эффективный.

Проф. Singh еще раз подчеркнул недопустимость отсрочки диагноза, поскольку именно своевременная диагностика обеспечивает раннее адекватное лечение. Однако на пути ранней диагностики имеется много трудностей: низкое знание проблемы пациентками и врачами, недостатки системы здравоохранения, многокомпонентность и сложность симптомов и признаков заболевания.


6

Обязательно ли хирургическое подтверждение диагноза при эндометриозе? Нередко для практического врача этот вопрос стоит особенно остро: подвергать ли пациентку рискам оперативного вмешательства, когда налицо все признаки эндометриоза и в связи с этим привел мнение президента WES Vercellini: «Общее убеждение, что предварительная лапароскопия должна всегда выполняться, чтобы точно диагностировать заболевание, нужно подвеогнуть сомнению, поскольку нехирургическая диагностика эндометриоза продемонстрировала свою высокую надежность» [Vercellini P, et al. Endometriosis: current and future medical therapies. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008;22(2):275–306].Помня об этом высказывании, с которым согласны многие эксперты, какие исследования необходимы для постановки диагноза? Проф. Singh считает, что в большинстве случаев будет вполне достаточно тщательного сбора анамнеза и гинекологического исследования органов малого таза:это позволит поставить предварительный диагноз и начать терапию первой линии, что сразу улучшит качество жизни пациентки; в других случаях наиболее полезными будут визуализационные методы (УЗИ, МРТ), которые помогут выявить эндометриому или глубокий инвазивный эндометриоз; лапароскопия всегда должна быть лечебной: обеспечивает точную постановку диагноза; должна выполняться только врачом, который может обеспечить адекватное хирургическое лечение (проведение лапароскопии только с диагностической целью недопустимо) [SOGC Endometriosis Clinical Practice Guidelines 2010].

«Прагматический подход» к лечению эндометриоза заключается в том, что следует лечить пациентку, а не заболевание [Vercellini P, et al. Endometriosis: current and future medical therapies. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008;22(2):275–306]. Если главным проявлением эндометриоза является боль, необходимо купировать боль; если основная проблема для пациентки − бесплодие, восстановить фертильность. Главные задачи: своевременная диагностика и лечение; сохранение фертильности; профилактика развития хронического болевого синдрома; снижение вероятности хирургического вмешательства, особенно, повторного.

Идеальная терапия должна отвечать следующим требованиям: купирование боли, регресс эндометриоидных поражений даже при тяжелых формах заболевания и сохранение фертильности» [Rocha AL et al. ExpertOpinInvestigDrugs 2012;21(7):905–919]. Каковы преимущества медикаментозной терапия? По мнению проф. Singh, она является основой ведения пациенток с эндометриозом по многим причинам: возможность на длительный период ингибировать функцию яичников, как часть необходимого плана; легкость применения; возможность избежать хирургического риска и осложнений; существование большого выбора препаратов. Опираясь на раздел «Методы терапии» в Рекомендациях SOGC (2010), проф.Singh описал все возможные методы терапии эндометриоза, особое внимание уделив разделению медикаментозного лечения на терапию первой (КОК, прогестины) и второй линии (аГнРГ с add-back терапией, Мирена), к которой следует перейти в случае безуспешности лечения препаратами первой группы в течение не менее 3 месяцев (Рис. 5). Следует помнить, что КОК не имеют зарегистрированных показаний для лечения эндометриоза в большинстве стран. Лечение другими препаратами является или паллиативным (аналгетики, НПВС), или вызывает большое число побочных эффектов (даназол), или является пока экспериментальным и находится на стадии изучения (ингибиторы ароматазы, СЭРМ, агонисты ЭР-β, антиангиогенные препараты и др.).

Рисунок 5. Методы терапии

* КОК не одобрены для лечения эндометриоза в КанадеКОК, комбинированные оральные контрацептивы; аГнРГ, агонист гонадотропин–рилиизинг гормона; ЛНГ-ВМС, ЛНГ внутриматочная система; НПВС, нестероидные противовоспалительные средстваSOGC Clinical Practice Guideline. Endometriosis: Diagnosis and management. J Obstet Gynecol Can 2010.

Медикаментозное лечениеХирургическое лечение

Хирургический подход Консервативная хирургия Радикальная хирургия

(Хирургическое лечение должно сохранять-ся для тех случаев, когда медикаментозное лечение не эффективно)

Первая линия КОК* Прогестины (per os, в/мыш., подкожн.)

Вторая линия аГнРГ + add-back терапия ЛНГ-ВМС

Другие Даназол Ингибиторы ароматазы НПВС, аналгетики


7

Рисунок 6. Пошаговый подход к ведению связанной с эндометриозом боли

Эндометриоз – хроническое и часто прогрессирующее заболевание, преобладающим признаком которого является боль. Не во всех случаях характер заболевания определяется частотой или тяжестью клинических проявлений и его этиология остается неизвестной. Так как никакого специфического лечения не существует, оно должно быть эффективным и безопасным, нацеленным на облегчение симптомов и использоваться до возраста менопаузы или пока не встанет вопрос о беременности (Рекомендации SOGC (2010). В клинической практике следует использовать пошаговый подход к ведению связанной с эндометриозом боли (Рекомендации SOGC (2010) (Рис.6).

В заключение своей презентации проф. Singh отметил:

Задержка с постановкой диагноза эндометриоза строго коррелирует с ухудшением качества жизни женщин и ростом бремени экономических затрат

Более ранняя диагностика и лечение могут смягчить неблагоприятные последствия эндометриоза, но многие проблемы остаются

Там, где это возможно, приоритет должен быть отдан медикаментозной терапии

Следует обеспечить пошаговый подход к ведению пациенток с эндометриозом

Бремя эндометриоза в отношении женщин и обществаЗатем в этой части Экспертного совета выступила д-р Krina Zondervan (Великобритания)из Оксфордского Университета с докладом «Бремя эндометриоза в отношении женщин и общества» («The burden of endometriosis on women and society»), которая была координатором крупных популяционных исследований мирового уровня, выполненных за последние годы под эгидой Всемирного Исследовательского фонда эндометриоза (World Endometriosis Research Foundation).

Women’s Health Symptom Survey (WHSS) – первое проспективное многоцентровое эпидемиологическое исследование, направленное на изучение прогнозирования эндометриоза на глобальном уровне в различных странах Европы, Северной Америки, Южной Америки и Азии. Для участия в WHSS проспективно набирались женщины в возрасте 18–45 лет, подвергшиеся первой лапароскопии.


8

Те участницы, у которых при выполнении лапароскопии эндометриоз не был выявлен, составили контрольную группу. В рамках WHSS было проведено несколько крупных исследований с различными задачами, в том числе Global Study of Women’s Health (GSWH) [Nnoaham et al. Impact of endometriosis on quality of life and work productivity: a multicenter study across ten countries. Fertil Steril 2011;96(2):366-373], в котором приняли участие 1 418 женщин в возрасте от 18 до 45 лет из 16 медицинских центров из 10 стран мира на пяти континентах (Рис. 7).

Рисунок 7. Global Study of Women’s Health (GSWH)

16 центров, 10 стран, 5 континентов n=1418 женщин

Ключевые результаты GSWH: в среднем, задержка диагностики и лечения составила 7 лет от момента появления симптомов; две трети женщин находились в поисках медицинской помощи по поводу своих симптомов до возраста 30 лет (одна пятая до возраста 19 лет); у 65% женщин эндометриоз сопровождался болью, а у одной трети из них – бесплодием; об одном только бесплодии (без боли) сообщили 14% женщин с эндометриозом и 29% из тех, у кого не было эндометриоза; тяжесть заболевания по шкале r-AFS не отражала выраженность симптомов.

Крайне важно, что женщины с эндометриозом отличались большей потерей производительности труда (на 38%, по сравнению с женщинами без эндометриоза). Это различие было, главным образом, связано с тяжелыми болевыми симптомами.

«Исследование GSWH − самое первое проспективное исследование, в котором изучалось воздействие эндометриоза на жизнь женщины», отметила д-р Zondervan. «Мы теперь должны исследовать, почему эндометриоз поражает различных женщин по-разному. Основываясь на этих результатах исследования, мы теперь в состоянии рассмотреть важный вопрос, каким образом опыт отдельных женщин относительно постановки диагноза и выработки лечения может быть улучшен, данные GSWH послужат базой для продолжающихся и будущих исследований».

Далее д-р Zondervan остановилась на результатах первого проспективного исследования реальных затрат на эндометриоз. В исследовании под названием EndoCost, проводившимся в 12 Центрах Бельгии, Дании, Франции, Германии, Венгрии, Италии, Швейцарии, Великобритании, США и Нидерландов, приняли участие 909 женщин с диагностированным эндометриозом [Simoens et al.The burden of endometriosis: costs and quality of life of women with endometriosis and treated in referral centres. Human Reprod 2012]. За двухмесячный период эти женщины заполнили утвержденные опросники на языке своей страны, которые помогали оценить воздействие эндометриоза на их жизнь, включая вопросы, касающиеся затрат на медицинское обслуживание, а также связанные с потерей работы и снижением качества жизни.

Исследование было уникальным еще и потому, что участвовавшие в нем гинекологи работали в тесном сотрудничестве с экономистами здравоохранения в каждой из стран-участниц, что давало возможность вычислить реальное экономическое бремя эндометриоза.

Kelechi Nnoaham; Fert Steril 2011, 2012

San F/Palo Alto(Guidice/Adamson)11 женщин

Campinas(Petta)86 женщин

Buenos Aires(Sueldo)5 женщин

Ibadan(Fawole)81 женщина

SGWH centres

Shanghai(Liu)136 женщин

Dublin(Wingfield)46 женщин

Leuven(D'Hooghe)104 женщины

Oxford(Kennedy/Zondervan)224 женщины

Washington(Stratton)6 женщин

Boston(Missmer/Hornstein)76 женщин

Barselona(Carmona)107 женщин

Siena(Petraglia)25 женщин

Rome(F&C De Cicco)130 женщин

Guangzhou(Min)294 женщины

San Paolo(Abrao)87 женщин


9

Рисунок 8. Результаты WERF EndoCost Study

Затраты, связанные с эндометриозом составили €9,579 на одну женщину в год и включали, в среднем, сумму в € 6,298, определяемую потерей рабочей продуктивности и сумму в €3,113, в среднем, представляющую прямые медицинские расходы (Рис. 8). Другими словами, экономические потери, связанные с потерей трудоспособности, в два раза превышают прямые затраты на медицинское обслуживание.

В заключении д-р Zondervan отметила: У женщин с эндометриозом происходит задержка с постановкой диагноза на 7 лет от момента появления первых симптомов Эндометриоз связан с существенной потерей рабочей продуктивности , превышающей 11 час/нед. на одну пациентку Снижение эффективности труда в большей мере отвечает за потерю его производительности, а не только связано с отсутствием женщины на работе

Экономические потери, связанные со снижением продуктивности работы, в два раза превышают прямые медицинские затраты Неинвазивные методы диагностики (раннее выявление) могли бы сократить задержку диагностирования и снизить личное и экономическое бремя заболевания

Новое лечение, новые размышления: Лечение Визанной®, основанное на доказательствахПод председательством проф. Ludwig Kiesel (Германия) и акад. Leila Adamyan (Россия) состоялось интересное обсуждение преимуществ недавно появившегося в России диеногеста в дозе 2 мг/сут (Визанна®).

Первой выступила д-р Daniela Hornung, заместитель директора Департамента акушерства и гинекологии Университетской гинекологической клиники Schleswig-Holstein в г. Любеке (Германия), член WES с презентацией «Изучение диеногеста для лечения эндометриоза с научной точки зрения» («Exploring the science of dienogest for endome-triosis treatment») Daniela Hornung (Германия).Д-р Hornung подробно охарактеризовала фармакологические свойства и механизмы действия диеногеста, которые делают его высокоэффективным средством для лечения эндометриоза .Его отличает, в том числе, выраженное антиэстрогенное воздействие на эндометрий, а способность вызывать секреторную трансформацию эндометрия выше, чем у большинства других прогестагенов (Рис. 9).

Средние затраты на одну женщину = €9,579 (95% CI €8,559–€10,599)

Прямые медицинские затраты = €3,113: хирургия (29%) обследование (19%) госпитализация (18%) визиты к врачу (16%) медикаметозное лечение (10%)

Прямые не медицинские затраты = €168

Непрямые затраты, связанные со снижением рабочей продуктивности = €6,298

Экономические потери, связанные со снижением продуктивности работы в два раза превышают прямые медицинские затраты

Сравнение с медицинскими затратами в Европе в год на:

Сахарный диабет = €2,858 Болезнь Крона = €3,100 – 7,447 Ревматоидный артрит = €4,284


10

Эффекты половых стероидов на эндометрий во многом зависят от числа и распределения их рецепторов. Для эндометриоза характерно резкое повышение соотношения экспрессии эстрогеновых рецепторов (ЭР) − ЭРβ/ЭР и, наоборот, снижение соотношения экспрессии изоформ прогестероновых рецепторов ПРB/ПРA, что во многом определяет характерную для эндометриоза резистентность к прогестерону. Диеногест может благоприятно влиять на резистентность к прогестерону в эндометриоидной ткани за счет нормализации относительной экспрессии прогестероновых и эстрогеновых рецепторов (Рис. 10).

По мнению д-ра Hornung, высокая эффективность ДНГ в лечении и профилактике рецидивов эндометриоза связана с уникальным сочетанием нескольких механизмов действия на отдельные звенья заболевания: не только антиэстрогенного, антипролиферативного влияний, но и противовоспалительного эффекта, нормализации локальных иммунных нарушений и антиангиогенного воздействия, доказанных в многочисленных экспериментальных работах. Значимое подавление ангиогенеза в эндометриоидных аутотрансплантатах, возможно, за счет влияния на сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР), представляет особую важность, принимая во внимание тот факт, что процессы неоангиогенеза являются ключевым патогенетическим звеном развития эндометриоза.

Рисунок 9. Фармакодинамическое исследование: толщина эндометрия

Рисунок 10. Диеногест – резистентность к прогестерону

Kelechi Nnoaham; Fert Steril 2011, 2012

Мощный эффект диеногеста на эндометрий

Адекватное подавление роста эндометрия даже в самой низкой дозе (0.5 мг)

0 10 20 30 0 10 20 30 40 50 60 70 80

Сред

няя

толщ

ина

эндо

метр

ия, м

м

До лечения, дни После лечения, дни

121110

9

8765

43

21

0

0,5 мг1 мг2 мг3 мг

* Относительно контроля в ткани эндометрия ER= эстрогенные рецепторы PR= прогестагенные рецепторы

1. Hayashi A, et al. J Ovarian Res 2012;5:31Endometr iosisEndometr iosis

Диеногест улучшает резистентность к прогестерону в очагах эндометриоза Диеногест повышает PR-B/PR-A * Диеногест снижает ERβ/ERα * Этот эффект НЕ отмечен на фоне Лейпролида ацетата

EutopicPE

EutopicPE

ERβ/

ERα

mRN

A ra

tio

PR-B

/PR-

A m

RNA

ratio

PR-B/PR-A ERβ/ERα

Control ControlDienogest DienogestLA LA

2,5

2

1,5

1

0,5

0

25

20

15

10

5

0

** ** ***


11

При этом антипролиферативный эффект Диеногеста взаимосвязан с его мощным противовоспалительным влиянием, благодаря общности этих патогенетических звеньев заболевания. На локальном уровне подавление провоспалительного каскада под влиянием Диеногеста происходит с помощью прямого ингибирования важнейшего цитокина туморонекротического фактора α (ТНФ-α), активация которого ведет к развитию локального воспаления с вовлечением в сигнальные пути других воспалительных медиаторов (Рис. 11).

Любой провоспалительный стимул (например, эндометриоидный очаг) усиливает образование простагландинов Е2 (ПГЕ2) посредством активации главных ферментов синтеза ПГЕ2 – циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и микрсосомальной ПГЕ2 синтетазы-1 (mPGES-1), образование которых находится под регулирующим контролем внутриядерного фактора каппа-В (NF-κB). ПГЕ2 – важнейший медиатор, вовлеченный в механизмы патогенеза эндометриоза: пролиферация, апоптоз, миграция, инфильтрация и неоангиогенез.

Диеногест ингибирует образование ПГЕ2 двумя путями: за счет подавления: (1) экспрессии mPGES-1 и (2) активности NF-κB [Shimizu Y, et al. Steroids 76: 60-67. Horie S, et al. Fertil Steril 2005;83:1530-1535] (Рис. 12).

Рисунок 11. Комплексный антипролиферативный и противоспалительный эффект диеногеста

Рисунок 12. Комплексный ингибиторный эффект диеногеста

E2 = эстрадиол;ИЛ-8 = интерлейкин-8; NF-κB = ядерный фактор каппа В;ТНФα = туморонекротический фактор α. Horie S, et al. Fertil Steril 2005;83:1530–1550

ДНГ напрямую блокирует пролиферацию двумя путями: Прямое подавление NF-κB Прямое подавление Е2 в яичниках

E2 ИЛ-8

Воспаление

Пролиферация очагов

NF-kB

ДНГ

ТНФα

* Высокая экспрессия в эндометриоидных эпителиальных клеткахShimizu Y, et al. Steroids 2011;76(1-2):60–67

NF-kB Локальный Е2

Ароматаза

Циклоооксигеназа-2 (ЦОГ-2)*

ПГE2 синтазы

Mикросомальная ПГE2 синтаза – 1 (мПГEС-1)*

Простагландин E2 (ПГ Е2)

Диеногест

Диеногест

Диеногест

Диеногест


12

В заключение д-р Hornung еще раз перечислила фармакологические свойства и преимущества диеногеста, позволяющие отнести его к препаратам выбора для лечения эндометриоза:

Комбинация фармакологических свойств 19-нортестостерона и производных прогестерона

Отсутствие андрогенных и глюкокортикоидных эффектов

Мощное прогестагенное влияние на эндометрий

Отсутствие овуляции на фоне дозы 2 мг/день

Наличие антипролиферативного, противовоспалительного и антиангиогенного эффектов в экспериментальных работах

Ингибирование ключевых генов, вовлеченных в синтез ПГE2

Далее с презентацией «Визанна® – Иинновация в медикаментозном ведении эндометриоза» («Visanne® – Inno-vationin the medical management of endometriosis») выступил проф. Christian Seitz (Германия), который коснулся вопросов эффективности диеногеста (2 мг/сут) при эндометриозе (влияние на очаги; купирование боли; длительность лечебного эффекта; повышение качества жизни), а также безопасности и переносимости препарата (неблагоприятные эффекты; метаболическая нейтральность и сердечно-сосудистая безопасность).

Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) продолжительностью от 12 до 24 недель предоставили информацию об оптимальной эффективной дозе препарата (2 мг/сутки) и подтвердили его хорошую переносимость. По сравнению с плацебо согласно данным визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) эта доза препарата эффективно купирует вызванную эндометриозом, боль: дисменорею, диспареунию, диффузную тазовую боль, что обусловлено атрофией эндометриоидных очагов по rAFS шкале [Kohlerс G, et сal. Int J Gynecol Obstet; 108:21-5. Strowitzki T, et al. Eur J Obstet-Gynecol Reprod Biol. 2010;151:193–198] (Рис. 13).

Особого внимания по мнению д-ра Seitz заслуживают результаты трех независимых исследований продолжительностью от 16 до 24 недель, в которых проводилось прямое сравнение ДНГ (2 мг/сутки) с различными формами аГнРГ (депо-лейпролида ацетата в дозе 3,75 мг внутримышечно каждые 4 недели, депо-трипторелина в дозе 3,75 мг внутримышечно ежемесячно и интраназальная форма бусерелина в дозе 900 мкг в сутки) [Cosson M, et al. Fertil Steril. 2002;77(4):684–692. Strowitzki T, et al. Hum Reprod. 2010;25(3):633–641. Harada T, et al. Fertil Steril. 2009;91(3):675–681].

Результаты этих исследований убедительно продемонстрировали сходную эффективность двух методов терапии в отношении болевых проявлений эндометриоза, при этом гипоэстрогенные проявления (приливы и снижение МПК) встречались значимо чаще при приеме аГнРГ.

Рисунок 13. Диеногест эффективно снижает число эндометриоидных поражений

Data based on the full analysis set, excluding patients for whom data were unavailableError bars represent mean ± SEM

Диеногест в дозе 2 мг значимо снижает среднее число эндо-метриоидных поражений к 24 неделе лечения

rAFS, revised American Fertility Society.Köhler G et al. Int J Gynaecol Obstet 2010.

Диеногест 4 мгДиеногест 2 мг

0 неделя 24 неделя

Mea

n rA

FS s

core

0

5

10

15


13

Согласно гипотезе, предложенной Barbieri еще в 1992 году, существует достаточно низкая пороговая концентрация эстрогенов в сыворотке крови (30–60 пк/мл), которая не позволяет стимулировать рост очагов эндометриоза и предотвращает появление признаков гипоэстрогении, обеспечивает стабильную МПК. Доклинические и клинические исследования показали, что ДНГ подавляет овуляцию при умеренном снижении синтеза эстрадиола в яичниках, уровни последнего находятся в пределах «терапевтического окна» действия эстрогенов (Рис. 14).

Далее д-р Seitz привел результаты недавних долговременных исследований продолжительностью 52–65 недель [Petraglia F. et al. Arch Gynecol Obstet (2012) 285:167–173. Momoeda M, et al. Long-term use of dienogest for the treatment of endometriosis. J Obstet Gynaecol Res. 2009;35(6):1069–1076. Takagi H, et al. 32th Japan Endometriosis Society Meeting, Jan 22–23, 2011, To-kyo, Japan], которые еще раз продемонстрировали высокую эффективность и безопасность ДНГ (2 мг/сутки) для лечения эндометриоза. Терапевтический эффект оставался не только стабильным, но и возрастал по данным общепринятых шкал для определения интенсивности болевых ощущений, практически достигая 100%, и сохранялся как минимум в течение 6 месяцев наблюдения после отмены лечения. Не отмечено неблагоприятных изменений биохимических и коагуляционных параметров, а также снижения МПК при столь длительном использовании препарата.

Число случаев прорывных маточных кровотечений и их интенсивность снижались по мере продолжительности лечения, поэтому они не нашли отражения при крайне низких показателях (4,4% и 5%) отказа от дальнейшего лечения (Рис. 15).

Конц

ентр

ация

эст

ради

ола

(пг/м

л)

Рисунок 14. Метаболические эффекты: Уровни эстрадиола на фоне диеногеста 2 мг

Рисунок 15. Профиль кровотечений на фоне диеногеста: долговременные эффекты

Klipping C, et al. J Clin Pharmacol 2012; 52: 1704–1713

Petraglia F et al. Arch Gynecol Obstet 2012.

2 мг диеногеста удерживают уровни эстрадиола в рамках рекомендуемого тера-певтического окна

E2 концентрация:39 ± 11 пг/мл (средняя ± СО)

Рекомендуемое терапевтическое окно для эстрадиола (Barbieri, 1998)

НетМажущие выделенияСлабыеУмеренныеСильные

90-дней 1 (n=164)

90-дней 4 (n=164)

До лечения 0,5 мг 1 мг 2 мг 3 мг

Проп

орци

я па

циен

ток

(%)

Конц

ентр

ация

эст

ради

ола

(пмо

ль/л

)

0

0 0

183.5

367.1

550.6

734.1

917.6

1101.1

1284.6

40

20

50

100

150

250

200

300

80

60

100

350

Интенсивность кровотечений значимо снижалась со временем


14

В заключение своей презентации д-р Seitz еще раз перечислил полученные в РКИ данные о высокой эффективности, долговременной безопасности и хорошей переносимости Визанны®:

Нерегулярные кровотечения встречались часто, но их частота и интенсивность снижались по мере увеличения длительности лечения

Не было отмечено приливов

Минеральная плотность костной ткани оставалась стабильной

Диеногест в дозе 2 мг/сут. был специально разработан для лечения эндометриоза

Множество клинических исследований последовательно продемонстрировали высокую эффективность и хорошую переносимость диеногеста 2 мг/сут. для лечения эндометриоза

Диеногест – единственный прогестин, который в низкой дозе продемонстрировал сходную эффективность с аГнРГ, однако лучший профиль безопасности и переносимости, что делает его препаратом выбора для длительного лечения

Далее с презентацией «Визанна® в клинической практике» («Visanne® in clinical practice») выступили два выдающихся ученых и клинициста, которые поделились своим богатым опытом ведения пациенток с эндометриозом с разных континентов: Thomas-Römer (Германия) и Carlos Petta (Бразилия).

Проф. Römer из университета Кельна и Глава Департамента Акушерства и Гинекологии в университетской клинике Weyertal, Германия привел несколько тяжелых клинических случая глубокой инвазивной формы эндометриоза с поражением кишечника, мочевого пузыря , мочеточников и диафрагмы. Особенную тяжесть представляет повторное хирур-гическое лечение таких форм заболевания. Поэтому он широко применяет Визанну® после оперативного лечения и поделился несколькими практическими советами.

Нерегулярные кровотечения в первые 3 месяца стречаются ~ в 20% случаев

Начинать на первый день цикла или после теста на гестагены?

Хороший опыт назначения 4 мг (off label) в течение первых 6–8 недель (ниже уровень нерегулярных кровотечений)

Если кровотечение на фоне атрофического (тонкого) эндометрия – приостановить лечение на 5 дней и затем начать вновь

Пациентки в большей степени беспокоятся о боли, сопровождающейся кровотечениями, чем о кровотечениях как таковых

Очень важно правильное консультирование пациенток, чтобы они были готовы к возможным кровотечениям на начальных этапах лечения и не думали, что они являются признаком снижения эффективности лечения

Нередко особую остроту принимают вопросы контрацепции, т. к. Визанна® не является контрацептивным средством.

Контрацепция

Частый вопрос, который задают пациентки

Хотя препарат не лицензирован для контрацепции, результаты исследований, в которых изучалось влияние диеногеста в дозе 2 мг/сут. на овуляцию показывают, что препарат вызывает полную ановуляцию

Индивидуальное ведение (информирование пациенток)

Применение для контрацепции не является зарегистрированным показанием

Профиль безопасности сходен с прогестаген-содержащими контрацептивами (progestagen only pills (РОР))

Регулярный прием очень важен

Дополнительные методы контрацепции необходимы в первые 6–8 недель использования


15

Carlos Petta, Медицинский директор Центра по репродукции г. Кампинас и Профессор акушерства и гинекологии Университета в г. Сан Пауло, Бразилия. Глава клиники эндоме-триоза Объединенного Центра Здравоохранения Женщин, г. Кампинаса.

Проф. Petta поделился с участниками Экспертного совета теми уроками, которые он из-влек за многие годы изучения этого заболевания и ведения пациенток в возглавляемой им клинике эндометриоза г. Кампинаса.

Без сомнения особые трудности представляет ведение пациенток после хирургического лечения (и подтверждения диагноза) эндометриоза III и IV степени или эндометриомы). Проф.Petta привел несколько тяжелых клинических случаев из своей практики и задал риторический вопрос: можете ли Вы оставить таких пациенток без длительного последу-ющего лечения? Конечно, значение Визанны® в таких случаях трудно переоценить, если пациентка не настаивает на немедленной беременности. Препарат был специально разработан для лечения эндометриоза. КОК, которые не имеют одобренных показаний, и даже ЛНГ-ВМС не могут так же надежно, как Визанна®, оказывать профилактическое воздей-ствие в отношении рецидива боли и развития новых очагов заболевания. Повторные операции у женщин с вовлечением кишечника и мочевых путей ведут к инвалидизации, а вмешательство на яичнике – к снижению овариального резерва и фертильности. Кроме того, повторные лапароскопические вмешательства могут способствовать формированию спаек/рубцов и снизить овариальный резерв, что неизбежно окажет негативное влияние на фертильность. В клинике, кото-рую возглавляет проф. Petta, широко и с большим успехом применяют Визанну® во всех случаях тяжелых инвазивных форм эндометриоза, если нет показаний для экстренного вмешательства и если вовлечение кишечника приводит к уменьшению его диаметра <40%, при характерных эндометриоидных узлах в области ректовагинальной перегородки и Дугласова пространства и эндометриомах <5 мм в диаметре (Рис. 16).

В любой момент, как только встанет вопрос о беременности, следует отменить препарат, и овуляция быстро воз-обновляется (пик ЛГ отмечается у 69% женщин в ближайшие месяцы). В ряде работ получены убедительные данные о быстром восстановлении фертильности (в среднем, в течение 30 дней) и об успешном наступлении беременности у женщин, получавших Визанну® достаточно длительное время (сроком до одного года) для лечения эндометриоза [Petraglia F, et al. Arch Gynecol Obstet. 2011;285(1):167–173; Momoeda M,et al. ObstetGynaecol Res. 2009;35(6):1069–1076].

Проф. Petta особенно подчеркнул эффективность и безопасность длительного лечения Визанной®, опираясь на данные последнего японского исследования, где препарат назначался втечение 18 месяцев с последующим наблюдением до 30 месяцев [Takagi H, et al. 32th Japan Endometriosis Society Meeting, Jan 22–23, 2011, Tokyo, Japan]. У всех пациенток от-мечено прекращение боли, не выявлено нарушений биохимических и коагуляционных параметров, уровень эстрадиола поддерживался на значениях 34,0–68,9 пг/мл и показатель МПК оставался стабильным.

Рисунок 16. Клинические случаи с использованием Визанны®

УЗИ = ультразвуковое исследование, МРТ = магнитнорезонансная томография# Клинический осмотр и УЗИ / МРТ через 3–6 мес. и затем каждые 6 мес.

Глубокий инфильтративный эндометриоз без риска осложнений#

Вовлечение кишечника менее < 40% диаметра Ректовагинальная перегородка / Дугласово пространство Эндометриома < 5 мм в диаметре#


16

Частый вопрос, который задают клинические врачи: как поступать с женщинами, у которых диагноз не подтвержден лапароско-пически, клинические проявления характерны для эндометриоза и нет никаких изменений при проведении УЗИ, требующих экс-тренного хирургического вмешательства. Проф. Petta считает, что в таких случаях следует начинать медикаментозную терапию препаратами первой линии, памятуя о рисках, которые неминуемо сопровождают любое оперативное вмешательство Только если в течение 6 месяцев адекватной терапии боли остаются, следует провести лапароскопию с диагностической и лечебной целью.

Клинический опыт применения Визанны®:

Не содержит эстрогена и одобрен для лечения эндометриоза

Доступные данные лечения и наблюдения сроком до 30 месяцев демонстрируют эффективное лечение боли

Часто в начале лечения возникают нерегулярные кровотечения, которые быстро проходят по мере продолжения лечения

Уровень эстрадиола остается в пределах критического «терапевтического окна» для эндометриоза

Подходит для многих клинических ситуаций:снижение боли; улучшение качества жизни; профилактика повторных хирурги-ческих вмешательств.

С презентацией «Аспекты фертильности при применении Визанны®» («Exploring fertility aspects with Visanne®») вы-ступил д-р Gülden Halis, известный эксперт в области Гинекологической эндокринологии и Репродуктивной медицины (Германия). В начале докладчик подчеркнул, что терапевтический нигилизм не применим даже по отношению к женщи-нам с обширным эндометриозом. В настоящий момент Германия находится в авангарде всех разработок по ведению женщин с эндометриозом среди других Европейских стран. В стране создано нескольких крупнейших центров по ока-занию специализированной помощи пациенткам с этим заболеванием, ведутся исследования на самом высшем уровне и сертификационное обучение специалистов. Все эти действия были бы невозможны без помощи Немецкого отделения Фонда по исследованиям в области эндометриоза (German Foundation for Endometriosis Research (Stiftung Endometriose-Forschung [SEF]), Европейской лиги эндометриоза (European Endometriosis League (EEL) и Немецкой Ассоциации Эндоме-триоза (German Endometriosis Association. (Endometriose-Vereinigung Deutschland e.V.)Взгляды на причины бесплодия при эндометриозе остаются противоречивыми(The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril 2012;98(3):591–598). При тяжелом эндометриозе (rASRM III–IV) снижение фертильности можно объяснить анатомическим смещением органов малого таза вследствие спаечного процесса, а также диспареунией и снижением либидо. Точные патофизиологические механизмы бесплодия при малых и умеренных формах заболевания (rASRM I–II) остаются до конца неясными и вероятно включают: гормональные нарушения (в том числе, резистентность к прогестерону) локальное воспаление, изменение иммунного ответа и/или другие неизвестные механизмы, приводящие к нарушению транспорта спермы, овуляции, ухудшению состояния ооцита и качества эмбри-она, дефектам имплантации, появлению антител к эндометрию и нарушению его рецептивности, а также повышение риска привычного самопроизвольного аборта (Рис. 17).

Рисунок 17. Механизмы связанного с эндометриозом бесплодия

1. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril 2012;98(3):591–598.2. De Ziegler D, et al. Minerva Ginecol 2011;63:365–373.

Яичники Aновуляция, iкачества ооцита, недо-статочность желтого тела, ЛЮФ

Ооцит- транспорт эмбриона iмоторики труб & хемотаксиса ооцита

Матка Генетика (e.g. HOXA-10,11), пиноподы, интегрины, I сократимости матки

Маточные трубы Фагоцитоз сперматозоидов, токсическое влияние на ооцит,iфертилизации

Матка Эмбриотоксичность,iспособности к имплантации, антитела (AТ) к клеткам эндометрия, I уровня IgG и IgA-AТ, Aуто-AТ?

Функциональные и эндокринные факторы

Иммунологические факторы (провоспалительное окружение, нарушение

клеточного иммунитета)


17

Цели лечения пациенток с бесплодием, связанным с эндометриозом, состоят в следующем: купирование боли и дру-гих симптомов; улучшение качества жизни; снижение эндометриоидных поражений; профилактика рецидива и поддер-жание/восстановление фертильности; возможность наступления беременности в ходе лечения; возможность избежать ингибирования овуляции и менструации; минимизация побочных эффектов и тератогенного влияния лечения.

В литературе имеются данные о том, что у женщин с эндометриозом, особенно с рецидивами заболевания, подавление функции яичников в течение 3–6 месяцев увеличивает результативность ЭКО и ИКСИ в 4 раза (Sallam HN, et al. Cochrane Database Syst Rev 2006 Jan 25;(1):CD004635). Однако д-р Halis высказал ряд критических замечаний по поводу этого Кокрей-новского обзора: включено только 3 исследования ( 1992–2002 гг.), данные 165 пациенток, подвергшихся оперативному лечению 14-17 месяцев назад; использование различных протоколов стимуляции овуляции, в зависимости от успеха стиму-ляции; неадекватный статистический анализ вследствие негомогенности исследуемых групп и стратификации заболевания (степень тяжести); отсутствие данных о количестве забранных ооцитов; биохимических ответах; уровне беременности и абортов; живорождения. Таким образом, данные этого обзора недостаточны для того, чтобы дать четкие рекомендации; подходы к ведению бесплодия при эндометриозе значительно отличаются и пациентки точно не извлекут пользу при уль-традлинном протоколе использования аГнРГ (6 месяцев), при котором уровни наступления беременности ниже (Seifert, 1992).

Различные аспекты фертильности при лечении эндометриоза с помощью Диеногеста (2 мг/сут.) изучались в ряде работ. Действительно, овуляция надежно подавляется при его применении, однако быстро восстанавливается после прекращения лечения (между 1 и 43 днями) и определяется пик ЛГ в 69% случаев, согласно результатам фармакодинамических исследо-ваний (Klipping C, et al. J Clin Pharmacol 2011; 4(5):643-52]. В длительном японском исследовании [Momoeda M, et al. J Obstet Gynaecol Res 2009;35(6):1069-1076] в течение 2 месяцев после окончания лечения диеногестом регулярный менструальный цикл восстановился в 97,0% случаев (у 128 из 132 пациенток). Д-р Halis привел данные сравнительного исследования ди-еногеста и трипторелина [Cosson M. et al. Fertil Steril. 2002;77(4):684–692]. После отмены Диеногеста беременность само-стоятельно наступила в 33% случаев, после отмены трипторелина – в 29%, завершилась родами у 29% и 22% соответ-ственно. Это свидетельствует о том, что при наличии бесплодия у женщин с распространенными формами эндометриоза терапия ДНГ по эффективности не уступает лечению аГнРГ и даже несколько снижает риск потерь беременности.

Особый интерес вызвали представленные д-ром Halis только что опубликованные данные о том, что лече-ние диеногестом может улучшить фолликулогенез у пациенток с эндометриозом [Shirota K. J Endometr 2012; 4 (3):129–146]. Известно, что соотношение уровня чХГ в фолликулярной жидкости к его концентрации в сыворотке (чХГ соотношение) снижается у пациенток с тяжелыми формами эндометриоза, что негативно влияет на результаты ВРТ. Всего 48 пациенток с тяжелой формой эндометриоза и неудачными попытками ВРТ в анамнезе получали диеногест более 4 мес. и затем подверглись повторным процедурам стимуляции овуляции. Из 12-ти пациенток, имевших соотно-шение чХГ ≤0,46 до лечения диеногестом, уровень наступления беременности был статистически значимо выше у тех из них, у кого в результате лечения соотношение чХГ составило >0,46 (5/8; 63%, p=0,038).

Таким образом, применение диеногеста полностью отвечает следующим целям лечения пациенток с бесплодием, связанным с эндометриозом: купирование боли и других симптомов; улучшение качества жизни; снижение эндоме-триоидных поражений; профилактика рецидива и поддержание/восстановление фертильности. Однако механизм действия препарата направлен на ингибирование овуляции/менструации, а значит, на его фоне невозможно насту-пление беременности. Побочные эффекты даже при длительном применении препарата минимальны и нет данных о его тератогенном влиянии. Если беременность все же наступила в начале приема ДНГ (2 мг/сут.),согласно инструкции по клиническому применению, его следует отменить, однако нет указаний о необходимости прерывания беремен-ности http://www.bayerpharma.ru/scripts/pages/ru/catalog/visanne.php).

Д-р Halis заключил свою интересную презентацию следующим образом:

Медикаментозное лечение не улучшает фертильность, но гормональное ингибирование перед процедурами ЭКО улучшает его результаты

Диеногест подавляет овуляцию во время лечения, однако активность яичников быстро возобновляется после пре-кращения лечения

Подходы к лечению на данный момент времени значительно различаются


18

Обсуждение современных разногласий по вопросу медикаментозного лечения эндометриозаТретья часть Экспертного совета представляла собой дебаты по наиболее острым вопросам медикаментозного лечения и состояла из двух дебатов, в которых приняли участие выдающиеся ученые и клиницисты, многие годы занимающиеся проблемой эндометриоза.

В первых дебатах «Роль КОК в лечении эндометриоза» («The role of COCs in endome-triosis therapy» (Председатель: Mauricio Abrao (Бразилия), участвовали Robert F. Casper из Унивеситета в г. Торонто (Канада) и Carlos Petta (Бразилия).

В своей презентации д-р Casper отметил, что КОК во всем мире широко используются для снижения связанной с эндометриозом боли при отсутствии одобренных показаний, однако, остается много не проясненных вопросов с этим связанных: эстрогенный компо-нент в составе этих препаратов теоретически может стимулировать прогрессирование и риск возникновения эндометриоза; фактическое отсутствие доказательных данных и консенсуса о пользе этого класса препаратов при эндометриозе (Рис. 18).

Появились данные, что достаточно широко распространенное назначение КОК по поводу дисменореи коррелирует с хирургически подтвержденным эндометриозом в последующем, при этом в случае назначения этих препаратов по поводу тяжелой первичной дисменореи – с глубокими инвазивными формами заболевания. [Chapron Ch. et al. Human Reproduction 2011;26(8):2028–2035]. Недостаточно доказательных данных, подтверждающих долго-временную безопасность такого лечения. Фактически, существует только одно РКИ (n =100), в котором женщины в течение 4 недель получали КОК или плацебо [Harada, T., et al. Fertil Steril 2008;90(5):1583-8]. По сравнению с плацебо пациентки испытали значительное облегчение дисменореи, однако не было выявлено никаких различий в проявлении нециклической боли. Не существует консенсуса относительно профилактической роли КОК в от-ношении развития эндометриоза. В одном ретроспективном неконтролируемом исследовании [Jenkins TR et al. J Minim Invasive Gynecol 2008] из 70 участниц с подтвержденным эндометриозом и хронической тазовой болью 22 женщины получали КОК и отмечали улучшение симптомов через 3 месяца от начала лечения, а 36 пациенток не отметили никакого улучшения. Таким образом, 75% женщин с подтвержденным эндометриозом не ответили на терапию КОК в течение 3 месяцев перед проведением лапароскопии.

Рисунок 18. Эстроген в составе КОК может стимулировать прогрессирование заболевания

1. Kappou D, Matalliotakis M, Matalliotakis I. Minerva Ginecol 2010.2. Crosignani P, Olive D, Bergqvist A et al. Hum Reprod Update 2006

Эндометриоз – эстроген-зависимое заболевание КОК снижают уровень эндогенного эстрадиола – но мало известно о влиянии экзогенного эстрогена на это заболевание КОК могут стимулировать1 или маскировать развитие эндометриоза2

« КОК могут оказаться «фактором спасения» для эндометриальных желез в менструальном отделяемом, которые подверглись бы некрозу и резорбции в физиологически гипоэстрогенной среде».

Vercellini P, et al. Hum Reprod Update 2011


19

В систематическом обзоре показано, что в отличие от дисменореи, КОК не оказывают должного влияния на хроническую тазовую боль и диспареунию [Seracchioli R, et al. Human Reproduction 2009;24(11):2729–2735]. Про-должают обсуждаться потенциальные преимущества непрерывного комбинированного режима КОК [Ferrero S, et al. Expert Opin Pharmacother. 2010;11:1123–1134. Kappou D, et al. Minerva Ginecol. 2010;62:415–432].

В заключение своего выступления д-р Casper отметил: Наличие эстрогенного компонента в составе КОК для лечения эстроген-зависимого заболевания представляется не-целесообразным Недостаточные доказательные данные в поддержку применения КОК при эндометриозе Нет консенсуса о пользе КОК для лечения нециклической тазовой боли при эндометриозе При подозрении на эндометриоз КОК нельзя считать лучшим методом лечения Существуют другие медикаментозные средства, эффективность которых подкреплена доказательными данными

Carlos Petta, Медицинский директор Центра по репродукции г. Кампинас и Профессор акушерства и гинекологии Университета в г. Сан Пауло, Бразилия. Глава клиники эндоме-триоза Объединенного Центра Здравоохранения Женщин, г. Кампинаса.

В начале своего выступления проф. Petta привел исторические факты: КОК применяются с 60-х годов прошлого века; тщательно исследовались все эти годы в тысячах публи-каций (в базе PubMed: 45493 статей с пероральными формами КОК); воспринимаются

большинством гинекологов, как безопасные и эффективные средства; низкая стоимость по сравнению с одобренными для лечения эндометриоза средствами; одобрены для контрацепции. КОК широко (off label) используются для лечения связанной с эндометриозом боли, существуют убедительные данные о лечении дисменореи у 60–95% пациенток.

КОК могут помочь контролировать рецидив эндометриоза: показано, что назначение КОК после удаления эндометрио-мы снижает риск ее рецидива или удлиняет продолжительность пострецидивного периода [Vercellini P et al. Acta Obstet Gynecol Scand 2012. Seracchioli R et al. Fert Steril 2010;93(1):52–56] (Рис. 19).

В заключение проф. Petta отметил, что КОК: Помогают контролировать симптомы эндометриоза Могут предупредить рецидив эндометриомы Хорошо переносятся Подходят для длительного использования КОК имеют «нишу» для лечения пациенток с эндометриозом

Рисунок 19. Долговременная терапия КОК снижает или откладывает рецидив эндометриомы

1.Seracchioli R et al. Fert Steril 2010;93(1):52–56

Средний диаметр рецидивирующей эндометриомы при первом обнаружении в 3-х группах пациенток1

3,5

3,0

2,5

1,5

1,0

2,0

Не пользователи Циклический режим Непрерывный режим

Диам

етр,

см


20

Во вторых дебатах: «Роль адъювантной терапии эндометриоза» («The role of COCs in endometriosis Therapy») пред-седателем был д-р Kutay Biberoglu (Турция), а участниками: Michael Mueller (Швейцария) и Andreas D. Ebert (Германия).

Проф. Michael D. Mueller возглавляет отдел общей гинекологии и гинекологической он-кологии в клинике UniversitätsspitalInsel, Берн, Швейцария.Необходимость проведения и значение адъювантной терапии при ведении пациенток с эн-дометриозом остается важной темой для обсуждения в медицинском сообществе. Хирургия – наиболее распространенный метод лечения эндометриоза, включающий аблацию или экс-цизию эндометриоидных поражений, удаление эндометриом и разделение спаек, осущест-вляемый обычно лапароскопическим путем. Хирургия часто объединяется с последующей

медикаментозной терапией, которая может внести существенный вклад в контроль над этим хроническим заболеванием.

Проф. Mueller в своей презентации привел мнение некоторых хирургов, как правило, в совершенстве владеющих мето-дами хирургического лечения эндометриоза, полагающих, что если надежно удалены все видимые очаги эндометриоза не требуется проведения дальнейшего лечения. Это же касается удаления капсулы эндометриоидной кисты. Аргумен-том, который часто приводят противники последующей адъювантной медикаментозной терапии, как правило, является высокая эффективность хирургического лечения (особенно выполненного высококвалифицированным специалистом) в отношении купирования боли, которую пациентка может не испытывать в течение долгого периодаиз времени. Хирур-гическое удаление эндометриоидной ткани обеспечивает быстрый эффект, в отличие от медикаментозного лечения, часто требующего некоторого времени до появления первых результатов. Эффективность немногих лекарств, в насто-ящий момент использующихся для лечения эндометриоза, продемонстрирована врандомизированных, контролируемых клинических исследованиях, особенно в сравнении с плацебо или прямым компаратором с высокой доказанной эффек-тивностью (например, как Диеногест против аГнРГ). Кроме того, нужно рассматривать возможные побочные эффекты, связанные с необходимостью длительного медикаментозного лечения.

Проф. Andreas D. Ebert, Директор Отдела гинекологии и акушерствав Vivantes Humboldt Hospital (Германия), новый посол World Endometriosis Society (WES). По его мнению, глав-ные причины для назначения адъювантной терапии эндометриоза являются следующими: высокий уровень рецидивов заболевания после хирургического лечения, что резко сни-жает качество жизни женщин и усугубляет их страдания; эта терапия помогает снизить вероятность рецидивов и существует множество доказательных данных в поддержку ее эффективного применения с этой целью.

Существует острая необходимость в проведении такой вспомогательной терапии − в настоящий момент нет средства, которое излечивало бы эндометриоз и применение одного только хирургического лечения не является верным реше-нием. Существенная пропорция женщин (20–40%) не испытывает улучшения после консервативного хирургического лечения [Leyland N, et al. J Obstet Gynaecol Can 2010;32(7 Suppl 2):S1–S32]. После такого лечения рецидив заболевания отмечается у 40–45% пациенток в течение первых 5 лет (Guo S-W. Hum. Reprod Update2009;15(4):441–461]. Удаление очагов эндометриоза может быть неполным, и успех лечения во многом определяется опытом хирурга. Хирургическое лечение характеризуется определенными рисками, а в отношении удаления эндометриом – это еще и снижение ова-риального резерва, что служит особенно важным аргументом в пользу необходимости адъювантной терапии (Рис. 20). Согласно рекомендациям ASRM, «Эндометриоз следует рассматривать как хроническое заболевание, требующее раз-работки долгосрочного плана ведения пациентки с максимальным использованием медикаментозной терапии во из-бежание повторных хирургических вмешательств» (Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril 2008;90:S260).

Адъювантная терапия является важным дополнением к хирургическому лечению, снижает риск рецидивов заболевания и включает многие средства: прогестины, КОК и аГнРГ. Следует помнить: одно из основных требований к лечению эндометриоза состоит в том, чтобы уменьшить боль и рецидивы на максимально продолжительный период времени, чему эта терапия полно-стью отвечает. Рецидив симптомов боли приводит к периодически повторяющемуся страданию, отчаянию и бессистемным попыткам смены препаратов для медикаментозной терапии и повышению риска повторных хирургических вмешательств.


21

Таким образом, по мнению проф. Ebert, адъювантная медикаментозная терапия является важным до-полнением к хирургическому лечению, поскольку:

Уровень рецидивов после хирургического лечения высок

Рецидивы заболевания резко повышают страдания пациенток

Использование адъювантной медикаментозной терапии снижает риск возобновления симптомов и рецидива заболевания

Подтверждения правомочности адъювантной терапии отражены в имеющихся на сегодняшний день Рекомендациях

Проф. Hans-Rudolf Tinneberg, директор Департамента акушерства и гинекологии уни-верситетской клиники в г. Гессен, Германия, являющийся Президентом Европейской лиги эндометриоза (European Endometriosis League) и Немецкого общества гинекологов-эндо-скопистов (German Society for Gynaecological Endoscopy) сделал краткое заключение и пригласил всех участников Экспертного совета на 2-й Европейский Конгресс по эндоме-триозу, который состоится в Берлине (Германия) 29-30 ноября 2013.

Рисунок 20. Доказательства в поддержку адъювантной медикаментозной терапии

1. Vercellini P et al. Human Reproduction 2012

Базовый 3 месяца 6 месяцев 12 месяцевИнтенсивность диспареунии

100

75

50

25

0

VAS

scor

e, м

м

Базовый 3 месяца 6 месяцев 12 месяцевИнтенсивность дисменореи

100 Surgery groupProgestin group

75

50

25

0VA

S sc

ore,

мм

Surgery groupProgestin group

Медикаментозная терапия эффективна для лечения связанной с эндометриозом глубокой диспареунии1

Когортное исследование; наблюдение 12 месяцев (n=154)

Купирование боли на фоне прогестинов постепенно нарастало в течение всего периода лечения

Documents

1 ЕВРОПЕЙСКИЙ КОНГРЕСС ПО ЭНДОМЕТРИОЗУendometriosis.su/wp-content/uploads/2012/12/2512_Siena_Otchet.pdf · Sony S. Singh, директор отдела