ANTIDIABETICELE ORALE

Asist. Univ. dr. Ariel Florentiu

ADO disponibile

Sulfoniluree

Metformin

Meglitinide

TZD Inhibitori -glucozidază

AcarbozăMiglitol

RosiglitazonăPioglitazonă

GlibenclamidGliclazidGlimepirideGlipizidGliquidonă

RepaglinidNateglinid

Inhibitori DPP

VildagliptinăSitagliptinăSaxagliptinăAlogliptinăLinagliptină

Inhibitori SGLT2DapagliflozinCanagliflozin

Clase de ADO - Sediul de acţiune

Adaptat după Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl. 1):S32–S40.

Glucoză (G)

Ţesut adipos

Intestin

Stomac

Ficat

Sulfoniluree şi meglitinide

Biguanide

Muşchi scheletic

PancreasInsulină

Inhibitori -glucozidază

Tiazolidindione

Inhib DPP

Biguanidele Substanţe hipoglicemiante cu structură biguanidică în

extractele de plante cu acţiune hipoglicemiantă (Galega officinalis)

Efectul hipoglicemiant al nucleului guanidinic era cunoscut încă din 1918

Biguanidele au fost introduse în practica medicală în 1957

Datorită acidozei lactice frecvente la pacienţii trataţi cu fenformin, biguanidele au fost interzise în SUA, Canada, Scandinavia şi Germania

Metforminul şi buforminul au fost utilizate în continuare în unele ţări Europene (inclusiv în România)

Metforminul reintrodus în SUA din 1995 (stimulat şi de rezultatele extrem de favorabile în UKPDS)

Biguanidele

Metformin / Mecanism de acţiune Scăderea rezistentei la insulina la nivel hepatic (acţiune

puternică asupra hiperglicemiei bazale): Creşterea sintezei de glicogen/ inhibitia glicocogenolizei Reducerea gluconeogenezei

Scaderea rezistentei la insulina la nivelul muşchilor scheletici cu creşterea captării glucozei

Scaderea HbA1c cu 1-2%

Tratamentul cu metformin / Avantaje Evitarea creşterii ponderale

Nu determină hipoglicemii

Efect favorabil asupra riscului cardiovascular (tratamentul pe termen lung scade riscul de IM)

Efect favorabil asupra profilului lipidic

Asociat insulinoterapiei duce la reducerea dozelor cu 20-30%

Evitarea suprasolicitării excesive a celulelor beta-pancreatice

Ar putea oferi protecţie împotriva unor forme de cancer

A fost aprobat recent în tratamentul DZ tip 2 la copii şi adolescenţi

Metformin / Mod de administrare Iniţierea: 500 mg de 1-2 ori/zi Titrare: cu 500 mg la 3-7 zile Doza optimă: 2000-2500 mg/zi Doza maximă: 3000 mg/zi Administrare după masă (evitarea

reacţiilor adverse digestive)

Metformin / Efecte secundare Tulburări digestive (dependente de doză, tranzitorii

la initierea tratamentului) Anorexie Greaţă Balonare Diaree

Risc crescut de acidoză lactică (prin inhibitia gluconeogenezei din lactat)

Salpeter et al. Cochrane Database Syst Rev 2010

…limita superioară a incidenţei reale a acidozei lactice pentru 100,000 pacienţi-ani a fost de 4.3 cazuri pentru metformin şi 5.4 cazuri pentru grupul cu alte ADO.

Nu există nici o dovadă din studiile prospective comparative sau din studiile observaţionale de cohortă că metformin ar fi asociat cu risc crescut de acidoză lactică, sau cu niveluri crescute de lactat comparativ cu alte tratamente anti-hiperglicemice.

Acidoza lactica (?)

Metformin / Contraindicatii “clasice”

Intoleranţa digestivă la biguanide

Insuficienţa renală moderata/severa

Afectarea hepatică severă

Toate situaţiile susceptibile să asocieze creşterea acidului lactic Insuficienţă cardiacă decompensata Insuficienţă respiratorie Anemie severa Ischemie periferica acuta majora Pacienti critici (sepsis, colaps, şoc hemoragic)

… metformin, previously contraindicated in heart failure, can now be used if the ventricular dysfunction is not severe, if patient’s cardiovascular status is stable ....

Sulfoniluree / Mecanism de acţiune Stimularea exocitozei granulelor secretorii insulinice prin

legare de canalul KATP cu închiderea acestuia

Stimularea insulinosecretiei independent de nivelul glicemiei

Insulinosecreţia fiziologică

1

23

4

56

7

(Generaţia a 3-a)Gliclazide

(Generaţia a 3-a)

(Generaţia a 3-a)

(Generaţia a 3-a)

(Generaţia a 2-a)

Structura diferitelor sulfoniluree

SULFONILUREE – SCĂDERE MEDIE HbA1c 1-2%

Produs original

cp (mg) Adm Doza maxima (mg)

Clorpropamid 100 1/zi 100

Tolbutamid 500 3/zi 1500

Glibenclamid Maninil, Manirom, Gliburide, Euglucon

1.75, 3.5, 5555

1-3/zi 20

Gliclazid Diaprel, EsquelDiaprel MR

8060

2/zi1/zi

240120

Glipizid MinidiabGlucotrol XL

55, 10

3/zi1/zi

20

Gliquidona Glurenorm 30 3/zi 120

Glimepirid Amaryl 1, 2, 3, 4, 6 1/zi 6

Sulfonilureice

Sulfoniluree / Efecte secundare

Hipoglicemii Prudenţă la vârstnici si alte categorii de pacienti la risc

Creşterea ponderală

Suprasolicitarea cronică a celulelor beta poate duce la epuizarea mai rapidă a rezervei lor funcţionale

Deficit absolut de insulină (DZ tip 1)

Insuficienţa renală moderata/severa (admisa gliquidona până în stadiul IV, glipizid, gliclazid la doze mici)

Insuficienţa hepatică (severă)

Hipersensibilitatea la sulfoniluree

Tranzitor în infecţii severe, traumatisme, intervenţii chirurgicale, intoleranţă digestivă, etc.

Sulfoniluree / Contraindicatii

Meglitinide / Mecanism acţiune - Farmacodinamică SUR1 are două situsuri de legare: unul pentru gruparea

sulfonilureică (de care se leaga sulfonilureele) şi altul pentru gruparea benzamido (de care se leagă meglitinidele)

Cresc prima fază a insulinosecreţiei

Absorbţie rapidă şi completă din tractul digestiv, cu atingerea unui maxim plasmatic după o oră

Insulinemia începe să crească după 10-15 minute

Maxim după 30-60 minute

Durata de acţiune: 4-6 ore

MeglitinideGLINIDE – Scădere HbA1c 0,8-2%

cp (mg) Adm Doza maximă (mg)

Nateglinida Starlix 60, 120 3/zi 360

Repaglinida Reneos, NovoNorm

0.5, 1, 2 3/zi 12

Tiazolidindione / Mecanism de acţiune Activarea receptorilor PPAR

Efect la nivelul tesutului adipos (diferentierea precursorilor adipocitari cu formarea de adipocite tinere)

Cresterea preluarii de AGL la nivelul tesutului adipos Scăderea insulinorezistenţei periferice, în special muscular şi

hepatic Scăderea ţesutului adipos visceral Ameliorarea steatozei hepatice non-alcoolice

Ameliorarea profilului lipidic

Scăderea producţiei de citokine şi adipokine

Efecte antiinflamatorii

Structura TZD

TZD folosite curent in clinica

TIAZOLIDINDIONE – Scădere HbA1c 0,8-1%

cp (mg) Adm Doza maxima (mg)

Troglitazona Retras datorită efectelor secundare hepatice

Pioglitazona Actos 15, 30, 45 1/zi 45

Rosiglitazona Retras datorită riscului crescut de evenimente CV

Tiazolidindione / Efecte secundare Creştere ponderală (2-5 kg în primul an de

tratament)

Retenţie hidrosalină (edeme la 2-3% din pacienţi)

Creşte riscul insuficienţei cardiace

Creşterea riscului de osteoporoză/fracturi

Cresterea riscului de carcinom urotelial (?)

Cresterea riscului de IM (rosiglitazona) (?)

Tiazolidindione / Contraindicaţii Insuficienţa cardiaca

Osteoporoză

Afectare hepatica severa, hepatita activa

Inhibitori de alfa-glicozidază / Mecanism de acţiune

-glucozidaza este o enzimă care participă la procesul de digestie a glucidelor

Mediază scindarea polizaharidelor şi a dizaharidelor până la glucoză

Inhibarea -glucozidazei întârzie digestia şi absorbţia glucidelor

Inhibitori de alfa-glicozidază folosiţi curent în clinică

Inhibitori Glucozidază – Scădere HbA1c 0.5%

cp (mg) Adm Doza maximă

(mg)Acarboza Glucobay 50, 100 3/zi 600

Inhibitori de alfa-glicozidază / Efecte secundare

Distensie abdominală

Flatulenţă

Diaree

Sindrom de malabsorbţie în cazul dozelor foarte mari

Inhibitori de alfa-glicozidază / Contraindicaţii

Intoleranţă

Boli gastrointestinale severe asociate (enterite, enterocolite, rectocolite, etc.)

Ciroza hepatica

Efectul incretinic

Adaptat după Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptat după Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptat după Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptat după Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.

Determină apariţia senzaţiei de saţietate

şi reduce apetitul

Celule beta:Amplifică secreţia de

insulină dependentă de glicemie

Ficat: ↓ Glucagonului reduce producţia hepatică de

glucoză

Celule alfa:↓ secreţia

postprandială de glucagon

Stomac: reglarea evacuării

conţinutului gastric

GLP-1 secretat după ingestia alimentară

↑ Răspunsul celulelor β

↓ Solicitarea funcţională a

celulelor β

Efectele GLP-1 la om

Administrarea GLP-1 la om Administrarea GLP-1 la pacienţii cu DZ tip 2 a dus la:

Reducerea glicemiei a jeun Scăderea excursiilor glicemice postprandiale Supresia eliberării exagerate de glucagon postprandial Ameliorarea răspunsului celulelor beta la glucoză şi

creşterea capacităţii maximale de insulinosecreţie

Acţiunea dispare rapid după încetarea infuziei cu GLP-1, timpul de ½ fiind de ~ 5 minute

GLP-1 nu poate fi administrat decât parenteral

Inhibitori de Dipeptidil Peptidaza 4

Dipeptidil Peptidaza 4 (DPP4) degradează hormonul incretinic GLP-1

A fost dezvoltată o clasa de inhibitori specifici ai acţiunii DPP4 cu scopul de a creşte nivelul plasmatic de GLP-1

Inhibitorii DPP4 pot fi administraţi oral

Efectul hipoglicemiant este moderat (scaderea HbA1c cu 0,6-0,8%)

Inhibitori DPP4 - Structură chimică

Inhibitori DPP4 pe piaţăInhibitori DPP4 – Scădere HbA1c 0.6%-0.8%

cp (mg) Adm Doza maxima (mg)

Sitagliptin Januvia 100 1/zi 100

Vildagliptin Galvus 50 1x2/zi 100

Saxagliptin Onglyza 5 1/zi 5

Alogliptin Nesina 25 1/zi 25

Linagliptin Tradjenta 5 1/zi 5

Analogi GLP-1/ Mecanism de actiune Agenti administrati injectabil ce realizeaza nivele

farmacologice de agonist GLP-1

Determina efectele GLP-1 pe tesuturile tinta Stimularea secretiei de insulina si inhibarea secretiei de glucagon

mediate de glucoza Intarzierea evacuarii gastrice Efect central de satietate precoce

Analogi GLP-1Scădere HbA1c 1-1.5%

(μg)(mg)

AdmInj s.c.

Doza maximă

Exenatide Byetta 5,10 μg 2/zi 20 μg/zi

Exenatide LAR Bydureon 2 mg 1/sapt 2 mg/săpt

Liraglutide Victoza 0.6 mg 1/zi 1.8 mg/zi

Lixisenatide Lyxumia 10, 20 μg 1/zi 20 μg/zi

SGLT2 – acţiune fiziologică

Inhibitori SGLT2 / Mecanism de acţiune Blocarea transportorului de glucoză de la segmentului

S1 al tubilor contorţi proximali

Scăderea reabsorbţiei tubulare a glucozei

Creşterea eliminării urinare de glucoză

Structura SGLT2i

Inhibitori SGLT2 pe piaţăInhibitori SGLT2 – Scădere HbA1c 0.5%

cp (mg) Adm Doza maxima (mg)

Dapagliflozin Forxiga 10 1/zi 10

Canagliflozin Invokana 100 1-3/zi 300

Inhibitori SGLT2 / Efecte secundare Polakiurie

Deshidratare, hipotensiune arterială

Creşterea riscului de ITU si candidoze genitale

Lombalgii

Ghidul ADA 2015

Va multumesc!