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-Tolerancia Inmunológica y
AutoInmunidad Tipos de Enfermedades Autoinmunes
Asociación a HLA; Asociación a infecciones
Rotura de la Tolerancia; Aproximaciones terapeúticas)
ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS
Definición: desarrollo de reacción inmunitaria en contra de auto-antígenos.
Amplio espectro: desde auto-anticuerpos en contra de un sólo órgano o tejido hasta auto-anticuerpos en conta de auto-antígenos presentes en todos los tejidos.
Pérdida de la auto-tolerancia inmunitaria.Tolerancia inmunitaria: estado en el cual el
sujeto no puede desarrollar respuesta inmunitaria alguna frente a un antígeno dado.
MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNITARIA
Deleción clonal: timo eliminaría células T primordiales con receptores para auto-antígenos.
Anergia clonal: no se elimina la célula T primordial sensibilizada, pero ésta no prolifera y no se activa (Deleción funcional).
Supresión periférica de células T: mediante la acción de linfocitos T supresores (CD8+).
MECANISMOS DE AUTOINMUNIDAD
Supresión de la tolerancia. Modificación de la molécula de auto-antígeno.
Formación de complejos con farmacos o microorganismos. Degradación parcial del auto-antígeno.
Imitación molecular: agentes infecciosos con reacción cruzada.
Activación policlonal de linfocitos (desrrepresión de clones anérgicos).
Desequilibrio entre células T supresoras y colaboradoras.
Exposición de auto-antígenos secuestrados.
TOLERANCIA INMUNE
FACTORES ASOCIADOS A AUTOINMUNIDAD
Factores genéticos. Agrupación familiar. Relación entre varias enfermedades autoinmunes que
comparten HLA clase II. Inducción de autoinmunidad en ratas transgénicas.
Factores microbianos. Modificación de auto-antígenos. Efecto viral.
Estimulación mitogénica policlonal. Pérdida de función de linfocitos T.
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
SISTÉMICAS
Lupus Eritematoso Diseminado
Artritis Reumatoidea
Síndrome de Sjögren
Síndrome de Reiter
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
LOCALES Tiroiditis de Hashimoto Anemia hemolítica autoinmune Anemia Perniciosa Síndrome de Goodpasture Diabetes Mellitus tipo I Miastenia gravis Enfermedad de Basedow-Graves Encefalomielitis autoinmune
Diferentes mecanismos de “rotura” de la Tolerancia
Patógeno
Célula
Mimetismo Molecular:
Propio
¡Hazlo!¡No lo hagas!
Ts Th
¿Matar o no matar?
Pérdida de la Supresión:
Tc
Oftalmia simpática
Las enfermedades autoinmunes pueden resultar por daño en sitios “inmunológicamente privilegiados” tras la liberación de antígenos secuestrados
AntígenosSecuestrados
Vasos sanguíneos
Tubo seminiferoAntígenos Secuestrados
Formación de respuestas anti-esperma( 2 - 5 % de esterilidad en varones )
Criterios que definen las enfermedades Autoinmunes:
1. Presencia en suero de auto-anticuerpos reactivos frente a auto-antígenos (tejido-específicos o sistémicos)
2. Presencia de auto-anticuerpos unidos a la célula “diana”
3. Demostración del papel patogénico de dichos auto-anticuerpos.
4. Presencia de infiltrados linfocitarios crónicos en los tejidos afectados.
5. Demostración de que los linfocitos T infiltrantes pueden ser activados “in vitro” por un auto-antígeno.
6. Existencia de modelos animales “experimentales” que imitan la enfermedad en humanos: demostración de la participación del sistema inmune en la enfermedad.
Espectro de Enfermedades Autoinmunes:
Órgano-específicas No Órgano-específicasSISTEMA ENDOCRINO•Tiroiditis de Hashimoto (tiroides)•Atrofia tiroidea (tiroides)•Enfermedad de Graves (tiroides)•Enfermedad de Addison (suprarrenales)•Menopausia prematura (gónadas)•Hipoglucemia autoinmune (páncreas)•Diabetes mellitus (páncreas)•Orquitis autoinmune (gónadas)
SISTEMA HEMATOPOYÉTICO•Anemia perniciosa•Anemia hemolítica autoinmune•Púrpura trombocitopénica autoinmune•Neutropenia idiopática
SISTEMA NEUROMUSCULAR•Miastenia Grave•Esclerosis múltiple
PIEL•Pénfigo vulgar•Penfigoide
SISTEMACARDIOPULMONAR:•Síndrome de Goodpasture
•Síndrome de Sjögren (artritis, parotiditis, queratitis)•Artritis Reumatoide•Dermatomiositis•Esclerodermia•Enfermedad mixta del tejido conectivo•Lupus eritematoso discoide•Lupues eritematoso sistémico•Atrofia tiroidea (tiroides)•Enfermedad de Graves (tiroides)
Mecanismos de daño Tisular en la Autoinmunidad:
ENFERMEDAD AUTOANTÍGENO CONSECUENCIA
Mediadas por Anticuerpo (Tipo II)
Anemia hemolítica autoinmune Grupo sanguíneo Rh Destrucción de eritrocitos por el complemento y fagocitos. Anemia
Púrpura Trombopénica autoinmune Integrina de plaquetas (CD41a) Coagulación anómala, plaquetopenia
Síndrome de Goodpasture Fibras de colágeno tipo IV Vasculitis, fallo renal y pulmonar
Pénfigo vulgar Cadherina epidérmica Ampollas epidérmicas
Fiebre reumática aguda post-estretococos
Músculo cardiaco, por reacción cruzada
Poliartritis, miocarditis, deterioro de válvulas cardiacas
Enfermedad de Graves Receptor de TSH Hipertiroidismo
Miastenia Grave Receptor de acetil-colina Fatiga muscular
Mediadas por Inmuno-Complejos (Tipo III)
Lupus eritematoso sistémico DNA, histonas, ribosomas Glomerulonefritis, vasculitis, artritis
Mediadas por Células T (Tipo IV)
Diabetes mellitus insulinodependiente
Desconocido (células páncreas)
Destrucción células pancreáticas
Artritis Reumatoide Antígeno sinovial desconocido Inflamación y destrucción articulaciones
Esclerosis múltiple Proteína básica de la mielina Invasión cerebral por células T CD4, parálisis
Factores de Predisposición en la Autoinmunidad:
ALTERACIONESLOCALES
ALTERACIONESEN LINFOCITOS
FACTORESGENÉTICOS
OTROSFACTORES
Herencia de marcadoresHLA de enfermedad yDe otros genes
Fallo de la tolerancia a lo propio, por:
• Selección anormal del repertorio de linfocitos
• Activación policlonal de linfocitos autoreactivos
• Estimulación por antígenos extraños con reactividad cruzada con antígenos
Inflamación o daño tisular que conduce a:
• Liberación de auto-antígenos secuestrados
• Alteraciones estructurales de auto-antígenos
• Aumento de coestimuladores en APCs tisulares
Linfocitos auto-antígeno
específicos funcionalesEdad (envejecimiento)Sexo (hormonales)
Auto-antígenoInmunogénico + APCsTisulares competentes
AUTOINMUNIDAD
Asociación HLA - Enfermedades Autoinmunes:
ENFERMEDAD Alelo HLA Riesgo Relativo Proporción
Espondilitis anquilosante B27 87 0.3
Uveítis anterior aguda B27 10 0.4
Enfermedad de Goodpasture DR2 16 1.0
Esclerosis múltiple DR2 5 10
Enfermedad de Graves DR3 4 8
Miastenia grave DR3 3 2
Lupus eritematoso sistémico DR3 6 15
Diabetes mellitus insulino-dependiente
DR3 y/o DR4 10 5
Artritis Reumatoide DR4 y DR1 5 3
Pénfigo vulgar DR4 15 1.0
Tiroiditis de Hashimoto DR5 3 4.5
Asociación Infección - Enfermedades Autoinmunes:INFECCIÓN ENFERMEDAD
Streptococcus grupo A Fiebre reumática (miocarditis, poliartritis)
Chlamydia trachomatis Síndrome de Reiter (artritis)
Shigella flexneri
Salmonella (typhimurioum y enteritidis)
Yersinia enterocolítica
Campylobacter jejuni
Kelbsiella pneumoniae
Artritis reactiva
Espondilitis anquilosante
Borrelia burgdorferi Artitis crónica en la enfermedad de Lyme
EBV, HTLV-1 Artitis reumatoide
HTLV-1, HIV-1 Lupus eritematoso sistémico
HTLV-1
HHV-6
Síndrome de Sjögren
Esclerosis múltiple
Cocksackie
Paperas
Rubéola
Retrovirus
Diabetes mellitus insulinodependiente
Enfermedad Proteína Patógeno
Síndrome de Reiter HLA-B27 Klebsiella
Espondilitis anquilosante
HLA-B27 Klebsiella
Artritis Reumatoide HLA-DR4 Epstein-Barr virus
Miastenia grave Ach receptor Polio virus
Enfermedad Celiaca Gliadina-A Adenovirus tipo 12
IDDM Insulin receptor Papilloma virus
IDDM HLA-DR Cytomegalovirus
Proteínas Humanas con semajanza estructural con patógenos (mimetismo)
IDDM
La miastenia grave resulta de la presencia de anticuerpos anti-Receptor de acetil-colina que bloquean al receptor, e impiden la
señalización vía acetíl-colina.
Trasplante de médula óseaDrogas inmunosupresoras: esteroidesDrogas anti-inflamatoriasPlasmaféresis (para retirar los auto-anticuerpos)Anticuerpos monoclonales contra
subpoblaciones específicas de linfocitos T: CD4Inducción de tolerancia específica a auto-
antígenos (cuando el auto-antígeno es conocido)
Tratamiento de enfermedades Autoinmunes:
GRACIAS
FIN