Lancet 2018;391:1693-705

2018.9.25 ⽥島 果林

本⽇の内容

◇ 酸素療法の歴史、概況

◇ 酸素過剰の効果、影響

◇ 各疾患での酸素投与の現状

◇ 酸素投与に関する既報

◇ 本論⽂の紹介

◇ Editorial

◇ 私⾒

Introduction

2013年⾼野先⽣のICU勉強会スライド

救急⾞内患者の34%、救急外来受診患者の25%、イギリスでの⼊院患者の15%で使⽤

Hale KE et al. Emerg Med J 2008; 25: 773–76. O’Driscoll BR et al. Thorax 2017; 72 (suppl 1): ii1–90.

英国胸部学会ガイドラインで、⾃発呼吸ある患者はSpO2 94-98%維持推奨

O’Driscoll BR et al. Thorax 2017; 72 (suppl 1): ii1–90.

低酸素の予防/対応の為50-84%の患者は酸素過剰に

Albin RJ et al. Chest 1992; 102: 1672–75. Helmerhorst HJ et al. Ann Intensive Care 2014; 4: 23.

酸素投与の概況

Hafner et al. Ann. Intensive Care (2015) 5:42

酸素過剰の効果 “ジキルとハイド”

呼吸器系

⼼⾎管系

代謝系

神経系 腎臓系

酸素過剰の影響

換気/⾎流ミスマッチ 吸収性無気肺 ⼼筋虚⾎ ⼼拍出量↓ 冠⾎流量↓ ⾎圧↑ 末梢⾎管抵抗↑ 2,3-DPG↓, 活性酸素↑ 脳⾎流量↓ 腎⾎流量↓

O’Driscoll BR et al. Thorax 2017; 72 (suppl 1): ii1–90.

各疾患における酸素投与の現状

• ⼼(ACS: acute coronary syndrome) ⾎⾏動態、冠動脈への影響 SpO2 94-98%に 酸素投与は低酸素⾎症などの患者のみ1)

• 脳 脳⾎流↓, 虚⾎再灌流障害⇔ペナンブラ再⽣, ⾼圧酸素療法 外傷性脳損傷: 意義は不確定2)

虚⾎性脳疾患: SpO2>94%に 酸素投与は低酸素⾎症の患

者のみ3) 死亡率や神経学的予後悪化の報告多数だが、有害   性はまだ不確定2)

1) HR, Bossaert LL et al. Resuscitation. 2010;81:1353–63. 2) Hafner et al. Ann. Intensive Care (2015) 5:42 3) Power WJ et al. Stroke 2018;49:e46-110

• ⼼停⽌蘇⽣後 虚⾎⾃体&その後の全⾝性反応増悪 SpO2 94-98%1)2), 60<PaO2<300mmHg3)に

PaO2↑で⽣存率や神経学的予後悪化の報告あるが前向き

RCT待ち • COPD: chronic obstructive pulmonary disease 低換気、V/Qミスマッチの増⼤ →⾼CO2⾎症

SpO2 88-92%に4)

• SSI: surgical site infection 病原体への作⽤ 周術期FiO2 80%の勧告あるがエビデンス中等度5)

1)Olasveengen TM et al. Resuscitation 2017;121:201-14 2)Nolan JP et al. Resuscitation 2015;95:202-22 3)Elmer J et al. Intensive Care Med (2015) 41:49-57 4) O’Driscoll BR et al. Thorax 2017; 72 (suppl 1): ii1–90. 5)Manuel Wenk et al. 2017; 125(2):682-687

酸素療法に関する先⾏研究

✓⾼い異質性 1. 酸素投与法で分ける (例: 酸素8l/分 vs 空気) ⇒ 患者の状態考慮? 2. ⽬標値で分ける (例: SpO296%以上 vs 88-92%) ⇒ 達成度?

✓対象患者 ⼈⼯呼吸器使⽤(ICU)、呼吸器疾患(ARDS, COPD)、⼼停⽌後、急性冠症候群(ACS)、⼼臓外科術後、外傷性脳損傷、脳卒中、周術期など

INTENSIVIST 2018;10(2)p358 日本集中医療教育研究会

✓酸素療法の”陰と陽”が注⽬

✓院内死亡率に関するメタ解析2つ紹介

①Association between arterial hyperoxia and outcome in subsets of critical illness: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression

of cohort studies. Crit Care Med 2015; 43: 1508–19.

• デザイン: メタアナリシス(システマティックレビュー)  • ⽬的: 重症成⼈患者での動脈⾎の酸素過剰の影響を検討 • 対象: 18歳以上のICU, CCU⼊室患者 • ⽅法: 2008年から2015年までのMED LINE, EMBASE, Web of

Scienceから検索。対象は観察コホート研究。酸素過剰群(24時間以内の最低PaO2で評価が多いが、まちまち)vs normoxia群

• primary outcome: 院内死亡率(⼼停⽌、外傷性脳損傷、脳卒中、⼼臓外科術後、⼈⼯呼吸器使⽤でサブグループ解析)

• 除外基準: COPD、⾼圧酸素療法、体外循環、動物での研究、サンプリング期間に⼿術を受けているもの

結果 24報の観察コホート研究が抽出 計338460⼈

酸素過剰により院内死亡率増加 OR 1.21(95%CI 1.08-1.37) I2=80%, p=0.001(異質性 ⾼度)

サブグループでは⼼停⽌後のみ有意差あり OR 1.31(95%CI 1.09-1.57) I2=63%, p=0.005(異質性 中等度)

⼈⼯呼吸器

⼼停⽌

外傷性脳損傷

脳卒中

⼼臓外科術後

②Arterial hyperoxia and mortality in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis

Critical Care (2014) 18:711

• デザイン: メタアナリシス(システマティックレビュー)  • ⽬的: 重症成⼈患者での動脈⾎の酸素過剰の影響を検討 • 対象: 成⼈ICU⼊室患者 • ⽅法: 2014/3/28〜2014/6⽉のMED LINE,Thomson Reuters Web of

Science, Scopusから検索。対象は観察研究、RCT。酸素過剰群(“PaO2が正常以上” 24時間以内の最低/最初のPaO2が多い)vs normoxia群

• primary outcome: 院内死亡率(⼈⼯呼吸器使⽤、⼼停⽌後、脳卒中、外傷性脳損傷でサブグループ解析)

• 除外基準: COPD急性増悪、ALI、周術期のICU⼊室

RCT: randomized controlled trial ALI: acute lung injury

結果 ⼈⼯呼吸器 189143⼈ OR>1(0.73-2.86) I2=96.73%(異質性 超⾼度)

⼼停⽌蘇⽣後 19144⼈ OR1.42(1.04-1.95) I2=67.73%, p=0.028(異質性 ⾼度)

脳卒中 5537⼈ OR1.23(1.06-1.43) I2=0%, p=0.005(異質性 低度)

外傷性脳損傷 7488⼈ OR1.41(1.03-1.94) I2=64.54%, p=0.052(異質性 ⾼度)

17報の観察研究、RCTが抽出、計221312⼈ ⼼停⽌後、脳卒中、外傷性脳損傷の患者で酸素過剰により院内死亡率増加 (異質性 ⾼度) ⼈⼯呼吸器使⽤のデータは異質性超⾼度のため不使⽤。全体での院内死亡率の検討無し。

Lancet 2018;391:1693-705

Methods• 対象: 成⼈(≧18歳) ICU⼊室患者 (緊急⼊院を要する患者で酸素投与の可能性がある者) • 対象はRCT、検索期間は2017/8/25まで • 介⼊: liberal vs. conservation 酸素療法 • Exclusion criteria: 18歳未満、妊婦、COPD、精神疾患、体外循

環使⽤、⾼圧酸素療法、待機⼿術、観察研究、前臨床試験、異なる酸素投与モダリティ(例: ⿐カニューレ vs.フェイスマスク)を⽐較したもの

✓ 先⾏研究と同様、成⼈ICU⼊室患者を対象 ✓ 観察研究は含まずRCTのみ ✓ COPDや体外循環を除外しているのは同様 ✓ 妊婦は除外 ✓ 緊急⼿術は含むが、待機⼿術は含まず ✓ 酸素投与法のばらつきを抑える⽅向

Outcome

• Main outcome 死亡率(院内, 30⽇間, 観察期間最⻑まで) • Secondary outcome 能⼒低下(観察期間中) 院内肺炎 院内感染症 ⼊院期間

Search methods• 2⼈の評価者が独⽴して抽出 • title, abstractで審査 • 意⾒が分かれたときは合意形成 • ⾔語制限無し • 検索データベース Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, Embase, HealthSTAR, LILACS, PapersFirst, the WHO International Clinical Trials Registry

• 検索ワード “hyperoxia””hyperoxemia””hyperoxegenation””overoxygenation””normoxia””normoxemia””liberal””conservative””conventional””oxygen inhalation therapy””oxygen””permissive hypoxia””permissive hypoxemia”etc.

Data analysis

• Covidenceを⽤いたpre-piloted standardised data-formで重複を抽出

• 異質性はMantel Haenszel modelで評価 • 感度分析、逐次分析、リスクバイアス評価 • 統計処理: STATA(version 14.3;College Station,

TX), Revman(version 5.3;TheNordic Cochrane Centre) を使⽤

• p<0.05で統計学的有意差

Study selection

Risk of bias ratings

低リスクバイアス18個

⾼リスクバイアス7個

• 対象: ICU⼊室、敗⾎症、外傷性脳損傷、脳卒中、⼼筋梗塞、⼼停⽌後、緊急⼿術患者

• 室内気or⿐カヌラ使⽤: 4個、フェイスマスク: 13個、⼈⼯呼吸器: 8個

マスク

鼻カヌラ

人工呼吸器

• 12個で元々の低酸素は除外、13個は元々の重症低酸素(PF<100)を除外 • ベースラインのSpO2の記載があったのは10個 • 中央値 (liberal/conservative) SpO2 96.4%/96.7%, FiO2 0.52/0.21, 時間 8時間,対象 137⼈, 年齢 64歳, 男性 64%, f/u期間 3ヶ⽉

Results神経

敗⾎症緊急⼿術

重症疾患

⼼臓 (MI, ⼼停⽌後)

死亡数1577/症例数16037

✓ GRADE(the grading of recommendations assessment, development, and evaluation approach) システムに則りエビデンスの質を評価

✓ relative effect, absolute effect表記

Main outcome 院内死亡率 30⽇間死亡率 全f/u期間死亡率

liberal群の⽅が院内死亡リスク増加(エビデンスの質 ⾼度) RR1.21(95%CI 1.03-1.43)I2=0%, p=0.020

Main outcome 院内死亡率 30⽇間死亡率 全f/u期間死亡率

19研究

liberal群はconservative群より30⽇間死亡リスク増加(エビデンスの質 ⾼度) RR1.14(95%CI 1.01-1.28)I2=0%, p=0.033

Main outcome 院内死亡率 30⽇間死亡率 全f/u期間死亡率

14研究

liberal群はconservative群より全f/u期間死亡リスク増加 (エビデンスの質 ⾼度) RR1.10(95%CI 1.00-1.20)I2=0%, p=0.044

Main outcome 院内死亡率 30⽇間死亡率 全f/u期間死亡率

23研究

liberal群はconservative群より院内、30⽇間、全f/u期間いずれも死亡リスク増加(エビデンスの質 ⾼度) ※逐次解析で、死亡率に関して情報サイズ適切 ※信頼区間の下限が1.00-1.03だが、死亡というoutcomeや信頼区間の⼩ささを考慮するとその不正確さは容認できそう

ここまでのまとめ

・SpO2 1%↑ ⇒院内死亡率25%↑ 全f/u期間の死亡率17%↑       30⽇死亡率は関連なし

・FiO2↑ ⇒院内、30⽇、最⻑f/u期間の死亡率と関連なし ・酸素投与時間↑⇒院内、30⽇、最⻑f/u期間の死亡率と関連なし

Main outcome メタ回帰分析 14研究

Kaplan-Meier曲線⇒1年死亡率: HR1.11(95%CI 1.00-1.24)

NNH(number needed to harm): 71(95%CI 37-1000)

Main outcome 感度分析

・リスクバイアス(⾼vs低) ・⼊院形式(内科vs外科) ・酸素投与法 (⿐カヌラvsマスクvs侵襲的機械換気) ・ベースの低酸素症(除外vs除外しない) ・酸素暴露時間 

いずれもMain outcome について有意差無し

Main outcome サブグループ解析

院内、30⽇間、全フォローアップ期間の死亡率に関していずれも出版バイアス無し

※30⽇間死亡率: liberal群で死亡率増加している⼩規模研究が無いように⾒えるがEggerʼs testではバイアス無し

Main outcome ファンネルプロット

脳卒中治療ガイドライン2009

Secondary outcome

脳卒中後の能⼒低下(観察期間中) ⼊院後肺炎 ⼊院後の感染症 ⼊院期間

・順序ロジスティック回帰分析ではliberal群とconservative群で、脳卒中後3-6ヶ⽉での能⼒低下(mRS1以上の悪化)に有意差無し(エビデンスの質 低度) OR0.94(95%CI 0.62-1.41), I2=67%, Pinteraction=0.81 ・低リスクバイアスの研究に限っても有意差無し(エビデンスの質 ⾼度) OR1.02(95%CI 0.93-1.12), I2=0%, p=0.72 ※逐次解析で、能⼒低下に関して情報サイズ適切

・中間解析で明らかな差が出て早期終了 ・データが不完全。5個のうちこれだけが外傷性脳損傷に関するもの(他4個は脳卒中)

Secondary outcome 脳卒中後の能⼒低下(観察期間中) ⼊院後肺炎 ⼊院後の感染症 ⼊院期間

mRS>2 RR0.94(95%CI 0.84-1.06)I2=40.3%, p=0.153(エビデンスの質 ⾼度) mRS>3 RR0.99(95%CI 0.80-1.23)I2=55.7%, p=0.061(エビデンスの質 中等度) mRS>4 RR0.96(95%CI 0.80-1.15)I2=29.5%, p=0.235(エビデンスの質 ⾼度)

⇒mRS>2, >3, >4とカットオフを変えても、脳卒中後3-6ヶ⽉での能⼒低下に有意差無し

Secondary outcome 脳卒中後の能⼒低下 ⼊院後肺炎 ⼊院後の感染症 ⼊院期間

liberal群はconservative群と⽐して内科⼊院患者の院内感染リスク減少の有意差無し RR1.04(95%CI 0.93-1.16)I2=0%, p=0.51(エビデンスの質 ⾼度)

liberal群は外科⼊院患者の院内感染リスクを有意に減らす RR0.50(95%CI 0.36-0.69)I2=0%, p<0.0001(エビデンスの質 低度)

※逐次解析では内科⼊院患者の情報サイズ適切だが、外科⼊院患者の情報サイズ不⾜の可能性あり ⇒liberal群は院内感染リスク減少の有意差無し RR0.95(95%CI 0.74-1.21)I2=62%, p=0.67, Pinteraction<0.0001(エビデンスの質 中等度)

2個とも⾼リスクバイアス(研究が早期終了)

Secondary outcome 能⼒低下(観察期間中) 院内感染症 院内肺炎 ⼊院期間

liberal群はconserbative群より、院内肺炎リスクを減らさないだろう RR1.00(95%CI 0.74-1.35)I2=0%, Pinteraction=0.24(エビデンスの質 中等度) ※逐次解析では情報サイズが⾜りない可能性あり

Secondary outcome 能⼒低下(観察期間中) 院内感染症 院内肺炎 ⼊院期間

liberal群はconserbative群より⼊院期間を減らさない MD -0.25(95%CI -0.68, -0.18) I2=57.5%, p=0.007(エビデンスの質 低度) ⼊院期間の中央値10.5⽇間

※逐次解析では情報サイズが⾜りない可能性あり

Secondary outcome 能⼒低下(観察期間中) 院内感染症 院内肺炎 ⼊院期間

・グループ特異的なイベント発⽣率

・liberal群でのイベント発⽣率

・最悪症例のシナリオ

・f/u中やランダム化後除外で追跡できなくなった 分を除外

・未出版を除外

・早期終了した試験のウェイトを25-33%減

・早期終了した試験を除外 ・早期終了した試験のウェイトを最適化(30%減)

・Hartung-Knapp-Sidik-Jonkman ランダム効果 メタ解析法を使⽤

・院内死亡率算出のため⼊院期間から想定される 要素を除外

感度分析⇒いずれの結果も変わらなかった

まとめ conservative に対して liberal な酸素投与は ・全グループの院内、30⽇、最⼤f/u期間中の死亡率 増加(エビデンスの質 ⾼度) ・脳卒中後の能⼒低下(観察期間中) 有意差無し(エビデンスの質 低度) ・院内感染症 内科⼊院患者で有意に減らさない(エビデンスの質 ⾼度) 外科⼊院患者で有意に減少(エビデンスの質 低度) ⇒有意差無し(エビデンスの質 中等度) ・院内肺炎 有意差無し(エビデンスの質 中等度) ・⼊院期間

Discussion1. この研究の強み 未発表の試験を含む15000⼈以上の⼤規模解析 低いバイアスリスク ⽣存率データ、逐次解析、メタ回帰分析

2. 脳卒中後の能⼒低下 liberal群での能⼒低下の改善無し →情報サイズは充分だが逐次解析の順番の問題か

3. 緊急⼿術での院内感染 緊急⼿術のliberal群での院内感染減少のみ(しかもエビデンスの質 低度) →酸素投与による死亡率増加を⽰したPROXIトライアル含まれず 今後、酸素投与によるSSI減少/死亡率増加のバランス解明に期待     

Limitations

・研究のバリエーション セッティングや酸素投与法の定義、フォローアップ期間 さまざま

・多くのトライアルで疾患ごとの死亡率が明らかでなく、 合併症の結果も不明

・早期終了したRCTを含む

Editorial1.細胞レベルでの酸素過剰の効果 酸素は好気性代謝を活性化 過剰酸素は活性酸素を過剰⽣産⇒細胞の損傷・炎症

2.この論⽂の意義 合併症のデータは結論が出なかったり、酸素投与による死亡の機序までは不明 →しかし、⾼レベルのエビデンスで⽰された、酸素の死亡率に与える影響は早く全世界的に認識されるべき

私⾒

• liberalな酸素投与により、院内だけでなく約3ヶ⽉という⽐較的⻑期の死亡率に関して有意な死亡率増加

• SpO2の上昇につれて死亡率上昇→⾄適SpO2の更なる研究待望

• 今までは重症患者の研究が多かったが、それだけでなく多岐に渡る疾患が対象→より実臨床に応⽤

• 酸素暴露から経時的に死亡率減少 • 院内死亡率との相関が⾼い⼀⽅、⼊院期間は有意差無い

理由が不明 • 死亡に⾄る場合、治療に要する期間が⽣じそう・・急激

に容態が悪くなった患者が多いのか？

• 脳卒中後の酸素投与でmRS低下の有意差無し • 重症低酸素を除くと今まで有意差あまり出ていない

→今回も⼀致 • 低酸素、⾼酸素いずれも理論的には有害そう・・脳

卒中のタイプ、重症度、脳浮腫の程度で反応性異なる可能性

• 院内感染症というoutcome設定 • “外科⼊院患者の院内感染減少”だが論⽂2つだけ • SSIと術中FiO2について⿇酔導⼊、維持、術後の管

理におけるエビデンスの蓄積に期待