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1M. Kresken
Pharmakokinetik II
2M. Kresken
Die Substanzverteilung ist abhängig von:
1. Organismus– der Durchblutung der Organe und Gewebe– der Durchlässigkeit der Membranen– der pH-Differenz von Plasma und Gewebe
2. Stoffeigenschaften– der Molekülgröße– der Bindung an Plasma- und Gewebeproteine– der Löslichkeit und chemischen Eigenschaften
3M. Kresken
Mittlere Durchblutung bei Erwachsenen
Organ Gewicht (kg) Durchblutung (ml/min)
Nieren 0,3 1.200
Leber 1,5 1.500
Myokard* 0,3 250
Gehirn 1,4 780
Haut 4 400
Skelettmuskulatur 30 900
*Herzmuskulatur
4M. Kresken
Verteilungsräume• Intrazellularraum (~75% des KG)
– intrazelluläre Flüssigkeit– feste Zellbestandteile
• Extrazellularraum (~25% des KG)– Plasmawasser (intravasale Flüssigkeit, ~4% des KG)– interstitieller Raum (~16-20%)
• leicht diffusible Flüssigkeit im Interstitium• schwer diffusible Flüssigkeit im dichten Bindgewebe von
Haut, Muskel, Knorpel und Knochen
– transzelluläre Flüssigkeit (~1,5% des KG, z. B. Liquor cerebrospinalis, Kammerwasser, Flüssigkeiten in Körperhöhlen und Hohlorganen)
5M. Kresken
Verteilungsräume
• Der Wasserraum des menschlichen Körpers entspricht in etwa 60% des Körpergewichts.
• Bei einem 70 kg schweren Menschen sind dies:– 28 Liter intrazelluläre Flüssigkeit– 3 Liter Plasmawasser (Blutplasma)– 11 Liter Flüssigkeit im interstitiellen Raum– <1 Liter transzelluläre Flüssigkeit
6M. Kresken
Verteilungsräume des Organismus
Gesamtkörperwasser
Extrazellular-raum
Intrazellular-raum
Feste Zell-bestandteile
Intrazelluläre Flüssigkeit
Plasma-wasser
Interstitieller Raum
Transzelluläre Flüssigkeit
7M. Kresken
Verteilung
• Abhängig vom Kapillaraufbau– Leichter Austausch, wo das Kapillarendothel Poren
aufweist (z. B. Leber, Pankreas)
– Erheblich eingeschränkt, wo sich auf den Kapillaren zusätzlich Zellen befinden (Hirnkapillaren, Blut-Hirn-Schranke)
• Lipidlösliche Stoffe können die Blut-Hirn-Schranke gut, lipidunlösliche dagegen schlecht überwinden
• Bei entzündlichen Prozessen nimmt die Permeabilität zu
• ABC-Transporter
• Gute Penetration von lipophilen Substanzen in den intrazellulären Raum
8M. Kresken
Verteilung von Pharmaka im Körper
Wirkstoff EigenschaftVorrangiges Kompartiment
Kompartiment-volumen (l/kg)
EthanolWasserlöslich mit niedrigem Molekulargewicht
Gesamt-körperwasser
0,6
MannitWasserlöslich mit mittlerem Molekulargewicht
Extrazellulär-flüssigkeit
0,2
Plasmaersatz-mittel
Makromolekular Plasma 0,04
Fluoridionen Affinität zu Ca2+ Knochen 0,07
9M. Kresken
Eiweißbindung• Plasma-, Gewebe-, Erythrozytenproteine
• Ionen-, Wasserstoffbrücken-, Dipol-Dipol-Bindungen, hydrophobe Wechselwirkungen
• für körperfremde Stoffe relativ unspezifisch
• Plasmaproteine (Glyko-, Lipo-, Metalloproteine)– 60-80 g/L– Albumin (60%) - hat zwei Bindungsstellen
– Saures α1- Glykoprotein – transportiert einige basische Arzneistoffe
– Globuline (40%)
• α1-, α2-, β- und γ-Globulin
• transportieren körpereigene Stoffe
• Stärke der Bindung abhängig von der Affinitätskonstante
10M. Kresken
Eiweißbindung
• Abhängig vom pH-Wert des Plasmas sowie dem Lebensalter
• Beim Neugeborenen (vor allem Frühgeborenen) geringer als beim Erwachsenen
• Der gebundene Anteil eines Pharmakons kann nicht diffundieren und unterliegt in der Regel auch nicht der Biotransformation und Ausscheidung.
• Nur die freie Form – von Ausnahmen abgesehen – gelangt an die eigentlichen Wirkorte.
11M. Kresken
Einfluss der Proteinbindung auf die Verteilung eines Arzneimittels
Plasma
Protein-Gebundener
Wirkstoff
Gewebe/Wirkort
Protein-Gebundener
Wirkstoff
FreierWirkstoff
FreierWirkstoff
12M. Kresken
Eiweißbindung
• Der gebundene Anteil stellt die Speicherform dar, aus der bei einer Konzentrationserniedrigung der freien Form (z. B. durch Biotransformation und Ausscheidung) zur Wiederherstellung des Gleichgewichts (innerhalb von Millisekunden) Pharmakonmoleküle freigesetzt werden.
• Konkurrenz um Bindungsstellen
13M. Kresken
Spezielle Verteilungsvorgänge
• Entero-hepatischer Kreislauf, entero-gastraler Kreislauf
• Übertritt von Pharmaka in den Speichel(enthält nahezu keine Eiweiße)
• Plazenta gut durchlässig• Muttermilch (niedrigerer pH-Wert & höherer
Fettgehalt als im Plasma)
15M. Kresken
Biotransformation
• Umwandlung von lipophilen in hydrophilere, leichter ausscheidbare Stoffe– Körperfremde Wirkstoffe (Xenobiotika)– Körpereigene Wirkstoffe
• Erfolgt vor allem in der Leber und (meist) untergeordnet in anderen Organen (z. B. Darm, Niere, Lunge, Milz, Muskulatur, Haut oder Blut)
• Strukturgebundene (hauptsächlich in den Membranen des endoplasmatischen Retikulums) und lösliche Enzyme
• Darmflora
16M. Kresken
Biotransformation
Phase-I-Reaktion
Arzneistoff
Phase-II-Reaktion
Phase-I-Metabolit
Phase-II-Metabolit
OxidationReduktionHydrolyseDecarboxylierung
Konjugation mitakt. Glucuronsäureakt. SchwefelsäureAkt. essigsäureAminosäurenu.a.
17M. Kresken
Cytochrom-P450-Enzyme
Bezeichnung Substrate (Auswahl) Variabilität
CYP1A2 Theophyllin, Verapamil Induktion
CYP2A6 Nicotin
CYP2B6 Cyclophosphamid Induktion
CYP2C9 Ibuprofen, Warfarin genetisch
CYP2C19 Diazepam, Omeprazol genetisch
CYP2D6 Codein, Propafenon genetisch
CYP2E1 Ethanol Induktion
CYP3A4*Ciclosporin, Coffein,
Rifampicin, TacrolimusInduktion
*kommt bei Frauen in etwa doppelt so großer Menge in der Leber vor
18M. Kresken
First-pass-Effekt
19M. Kresken
Biotoxifizierung
• Giftung anstatt Entgiftung• Metabolit toxischer als die Ausgangssubstanz • Angriff auf die DNA - genotoxische Effekte
(Karzinogenese, mutagene oder teratogene Wirkungen) • Angriff auf die andere Makromoleküle - zytotoxische
Effekte (Sensibilisierung gegen chemisch veränderte Proteine, Zelluntergänge und Nekrosen)
• Leber und Nieren besonders betroffen• Toxische Metabolite treten insbesondere dann auf,
wenn infolge von (zu) hohen Dosen die Kapazität der Biotransformationsreaktionen zu untoxischen Abbauprodukten nicht mehr ausreicht.
20M. Kresken
Prodrugs
• Substanze, die selbst biologisch wenig aktiv sind, aber im Organismus in eine aktive Form umgewandelt werden.– Verbesserung des Geschmacks– Erhöhung der Wasserlöslichkeit (zur i.v. Injektion)– Steigerung der Resorptionsquote– Wirkungsverlängerung– Wirkungsselektivität– Geringere systemische Nebenwirkungen
21M. Kresken
Ausscheidung
• Intestinal (mit den Fäces)
• Hepatisch (mit den Fäzes)
• Renal (mit dem Urin)• Pulmonal (mit der Ausatmungsluft)• Über die Haut
22M. Kresken
Renale Ausscheidung
Schnelligkeit und Ausmaß sind abhängig von der:
• glomerulären Filtration• tubulären Rückresorption• tubulären Sekretion
23M. Kresken
Aufbau eines Nephrons(funktionelle Untereinheit der Niere)
Glomerulum = NierenkörperchenTubulus = Nierenkanälchen
24M. Kresken
Glomeruläre Filtration
• an Eiweiß gebundene Wirkstoffe werden nicht filtriert
• Steigerung der Filtrationsrate bei Bluthochdruck
• Cave Hypoproteinämie
25M. Kresken
Tubuläre Rückresorption
• kommt durch den Konzentrationsanstieg im Harn infolge der Rückresorption von Wasser in den Nierentubuli zustande
• zumeist ein passiver Diffusionsprozess, der von den Löslichkeitseigenschaften sowie dem Ladungszustand des Pharmakons abhängt
• Erfolgt vorwiegend im proximalen Tubulussystem• Starke Rückresorption von lipophilen Substanzen• Schwache Basen werden bei Erniedrigung, schwache
Säuren bei Erhöhung des pH-Wertes stärker ausgeschieden (Überführung in die wasserlösliche Salzform).
26M. Kresken
Tubuläre Sekretion
• aktiver Prozess durch Carrier in den Zellen der proximalen Tubuli
• Zahlreiche organische Säuren, aber auch Basen können sezerniert werden
• Die einzelnen Substanzen können sich gegenseitig in ihrem Transport hemmen.
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Renale Transport-prozesse für anionische und kationische Arzneistoffe
M. Kresken
28M. Kresken
Ausscheidung über den Gastrointestinaltrakt
• Möglichkeit, dass ein in Enterozyten aufgenommener Wirkstoff (oder seine Metabolite) wieder in das Darmlumen zurücktransportiert und mit dem Stuhl ausgeschieden wird.
• Hepatisch, d.h. mit der Galle werden vor allem Stoffe mit einem Molekulargewicht >500 ausgeschieden
• Ausscheidung durch ABC Transporter • Rückresorption durch entero-hepatischen Kreislauf