Upload
cynancy16
View
236
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
1/95
Oleh :dr. Aditya Maulana A
dr. Andry Irawan
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
2/95
ONKOLOGIYaitu ilmu yang mempelajari penyakit yang di-
sebabkan oleh tumor.
Yang dimaksud Tumor disini khususnya neoplasma(Oncos = tumor, Logos = ilmu)
TUMOR adalah setiap benjolan abnormal dalam
tubuh, dapat berupa :
Tumor Neoplasma dan Tumor Non Neoplasma
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
3/95
Kejadian kasus baru dinyatakan sebagai jumlah kasus
baru per 100.000 orang per tahun. Kematian mengacupada jumlah kematian yang dinyatakan sebagai jumlahkematian per 100.000 orang per tahun.
Insiden dan data kematian biasanya tersedia melalui
pasien yang terdaftar kanker. Data mengenai tingkatmortalitas juga tersedia sebagai catatan publik dibanyak negara di mana data kematian yang terdaftarsebagai statistik.
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
4/95
Insiden kanker bervariasi oleh geografi. Hal ini disebabkan
perbedaan genetik dan sebagian karena perbedaan paparanlingkungan dan makanan. 2 jenis penelitian epidemiologi yang sering dilakukan untuk
menyelidiki penyebab kanker dan pengaruh modalitaspencegahan adalah studi kohort dan studi kasus-kontrol.
Penelitian kohort mengikuti sekelompok orang yang awalnyatidak memiliki penyakit dari waktu ke waktu dan mengukurlaju perkembangan penyakit.
Dalam studi kohort, kelompok yang terkena faktor lingkungantertentu atau intervensi biasanya dibandingkan dengankelompok yang belum terkena (misalnya, perokok vs bukanperokok).
Studi kasus-kontrol membandingkan kelompok pasien yangterkena dengan penyakit kepada sekelompok orang tanpapenyakit untuk paparan yang diberikan.
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
5/95
Kasus-kasus kanker yang sama diperkirakan baru dankematian menurut jenis kanker ditunjukkan pada Tabel.
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
6/95
Kasus-kasus kanker yang sama diperkirakan baru dankematian menurut jenis kanker ditunjukkan pada Tabel.
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
7/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
8/95
di Amerika Serikat :
Pada tahun 2008, diperkirakan 1,44 juta kasus kanker baru.
Lebih dari satu juta kasus karsinoma sel basal danskuamosa kulit, 54.020 kasus melanoma in situ, dan
diramalkan 67.770 kasus karsinoma in situ payudara. Diperkirakan 565.650 orang diperkirakan meninggal akibat
kanker di Amerika Serikat pada tahun yang sama.
Penyebab kematian kanker pada priakanker paru-paru
dan bronkus, prostat, usus besar dan rektum, Pada wanita, kanker yang paling umumkanker paru-
paru dan bronkus, payudara, usus besar dan rektum.
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
9/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
10/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
11/95
Kematian Kanker menyumbang 23% dari semua kematian
di Amerika Serikat pada tahun 2005, penyebab keduasetelah kematian dari Penyakit Jantung.
Kanker adalah penyebab utama kematian di kalanganwanita usia 40 - 79 tahun dan pada pria berusia antara 60 -
79 tahun. Tingkat kejadian kanker prostat meningkat antara tahun
1995-1998, kemudian stabil hingga tahun 2004, dikarena-kan kecendrungan peningkatan skrinning prostat-spesific -
antigen (PSA). Tingkat insiden kanker payudara mulai menurun 2001-
2004, karena penggunaan terapi hormon pengganti olehwanita menopause di Amerika.
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
12/95
Dari tahun 1993 - 2003, untuk semua jeniskanker, angka kematiannya menurun sebesar :
1,6% per tahun pada pria. 0,8% per tahun pada wanita.
Penurunan tingkat kematian kanker paru-paru padapria diperkirakan karena penurunan penggunaantembakau.
Sedangkan penurunan angka kematian dari kanker
payudara, kanker usus, dan kanker prostatmencerminkan kemajuan dalam deteksi dini danpengobatan.
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
13/95
Tingkat ketahanan hidup 5 tahun untuk kanker tercatat dalam Tabel.
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
14/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
15/95
Tahun 2002 diperkirakan bahwa ada sebanyak
10,9 juta kasus kanker baru di seluruh dunia. Kanker paru-paru merupakan kanker terbanyak
di dunia, perhitungannya untuk 1,35 juta kasus
baru dan 1,15 juta kematian pertahun. Kanker payudara adalah kanker kedua yang
terbanyak (1,15 juta kasus per tahun) kemudiandiikuti kanker lambung (934.000 kasus, 700.000
kematian), kanker kolorektal (1,03 juta kasus,529.000 kematian), dan kanker hati (626.000kasus, 598.000 kematian)
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
16/95
Insiden kanker perut sangat bervariasi.
Jumlah insiden :di Jepang (62,1 per 100.000 laki-laki, 26,1 per 100.000perempuan), di Amerika Utara (7,4 per 100.000 laki-laki, 3,4 per 100.000 perempuan) dan di Afrika utara
dan barat (4,4-3,4 per 100.000 laki-laki, 2,5-3,6 per100.000 perempuan)
Perbedaan resiko oleh terutama karena perbedaanfaktor diet. Resiko meningkat oleh konsumsi tinggimakanan asin diawetkan seperti daging dan acar, dan
resiko berkurang dengan asupan tinggi buah dan sayur. Ada juga beberapa kejadian infeksi dengan
Helicobacter pylori, yang dikenal berperan utamadalam pembentukan kanker lambung.
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
17/95
Insiden kanker payudara terjadi tinggi di semua negara
maju kecuali Jepang, termasuk Amerika Serikat danKanada, Australia, dan Utara dan Eropa Barat, berkisar82,5-99,4 per 100.000 perempuan per tahun.
Meskipun kanker payudara telah dikaitkan dengan gen
rentan kanker, mutasi pada gen terhitung hanya 5 sampai10% dari kejadian tumor payudara.
Sebagian besar pencetusnya karena disebabkan olehperbedaan dalam faktor-faktor reproduksi, diet, alkohol,obesitas, aktivitas fisik, dan perbedaan lingkungan lainnya.Memang, kanker payudara meningkatkan risiko secarasignifikan pada perempuan yang bermigrasi dari Asia ke
Amerika.
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
18/95
Ada 25 kali lipat variasi pada kejadian kanker usus besar diseluruh dunia.
Insiden kanker kolon dan rektum lebih tinggi di negara-negara maju daripada di negara-negara berkembang.
Tingkat insiden yang tertinggi di Amerika Utara, Australiadan Selandia Baru, Eropa Barat, dan khususnya di laki-lakiJepang.
Sebaliknya, insiden relatif rendah di Afrika Utara, AmerikaSelatan, dan timur, tenggara, dan Asia barat. Perbedaan-
perbedaan geografis dianggap mencerminkan eksposurlingkungan dan diduga terkait terutama dengan perbedaanmakanan di konsumsi lemak hewan, daging, dan serat.
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
19/95
82% dari kanker hati terjadi di negara-negarasedang berkembang. Insiden kanker hati terutamatinggi di Cina (37,9 per 100.000 orang), sedangkan
yang relatif rendah di Utara dan Amerika Selatan
dan Eropa (2,6-6,2 per 100.000 orang) . Di seluruh dunia, faktor risiko utama untuk
kanker hati adalah infeksi virus hepatitis B dan Cdan konsumsi makanan yang terkontaminasi
dengan aflatoksin. Imunisasi hepatitis B padaanak-anak baru-baru ini telah terbuktimengurangi kejadian kanker hati.
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
20/95
Insiden kanker prostat jauh lebih tinggi diAmerika Utara (119,9 per 100.000 orang) daripadadi Cina, Jepang, dan sisanya Asia (1,6-12,6 per100.000).
Sebagian besar perbedaan internasional dalaminsiden kanker prostat diduga untukmencerminkan perbedaan dalam praktekdiagnostik. Seperti yang disebutkan sebelumnya,pengenalan skrining PSA telah menyebabkanpeningkatan yang signifikan dalam diagnosiskanker prostat di Amerika Serikat
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
21/95
Tingkat kematian berbeda juga bervariasi. Hal ini
disebabkan tidak hanya untuk variasi dalam insiden tetapijuga untuk variasi dalam kelangsungan hidup setelahdiagnosis kanker.
Tingkat kelangsungan hidup dipengaruhi oleh pola perawatandan variasi dalam praktek skrining kanker. Contoh, tingkatkelangsungan hidup 5 tahun untuk kanker perut jauh lebihtinggi di Jepang, di mana kejadian kanker cukup tinggi untukmenjamin skrining tumor, yang dianggap mengarah padadiagnosis sebelumnya.
Dalam kasus kanker prostat, tingkat kelangsungan hidupuntuk kanker prostat jauh lebih tinggi di Amerika Utara darinegara berkembang. Ada kemungkinan bahwa praktekskrining luas di Amerika Serikat memungkinkan penemuan
kanker pada tahap, awal lebih dapat disembuhkan.
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
22/95
Singkatnya, tingkat kejadian kanker yang umumbervariasi secara luas oleh geografi. Hal ini disebabkan
sebagian perbedaan genetik, termasuk perbedaan ras danetnis.
Hal ini disebabkan juga sebagian perbedaan eksposurlingkungan dan makanan, faktor yang berpotensi dapat
diubah. Oleh karena itu, pembentukan database regionaldan internasional sangat penting untuk meningkatkanpemahaman kita tentang penyebab kanker dan akhirnyaakan membantu dalam inisiasi strategi yang ditargetkan
untuk pencegahan kanker global.
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
23/95
Meskipun ada> 100 jenis kanker, bahwa ada enamperubahan penting dalam fisiologi sel yang tumbuhmenjadi ganas :
1. kemampuan sel tumbuh sendiri,
2.ketidakpekaan untuk menghambat pertumbuhan,3. penyelundupan apoptosis (kematian selterprogram),
4. potensi untuk replikasi terbatas,
5. angiogenesis,
6. invasi dan metastasis.
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
24/95
Pada sel normal, pertumbuhan sel dan proliferasi berada dibawah kontrol yang ketat. Pada sel kanker, sel-sel menjadi tidak
responsif dengan kontrol pertumbuhan normal, yangmenyebabkan pertumbuhan yang tidak terkendali danproliferasi. Sel manusia memerlukan perubahan genetikbeberapa transformasi neoplastik. Cell perbedaan tipe-spesifik
juga ada untuk transformasi tumorigenic. Abnormalberkembang biak, sel berubah menjadi lebih besar sel-selnormal dalam pinggan budaya (yaitu, in vitro) dan umumnyamenampilkan characteristics.5 beberapa abnormal ini termasukhilangnya penghambatan kontak (misalnya, sel-sel terusberkembang biak setelah monolayer konfluen terbentuk),sebuah penampilan diubah dan patuh terhadap sel lain atau kesubstratum tersebut; hilangnya ketergantungan pelabuhanuntuk pertumbuhan; hal mengekalkan, dan keuntungan sebesartumorigenicity (yaitu, kemampuan untuk menimbulkan tumorsaat disuntikkan ke sebuah host yang sesuai).
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
25/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
26/95
Sel ganas adalah kemampuan mereka untuk menyerang jaringannormal disekitarnya. Tumor di mana sel-sel ganas muncul untuk
berbohong secara eksklusif di atas membran basal disebutsebagai kanker in situ, sedangkan tumor di mana sel-sel ganas
yang ditunjukkan untuk pelanggaran membran basement,penetrasi ke dalam stroma sekitarnya, yang disebut kankerinvasif. Kemampuan untuk menyerang melibatkan perubahan
adhesi, inisiasi motilitas, dan proteolitik dari matriksekstraselular (ECM).
Sel-untuk-sel adhesi pada sel normal melibatkan interaksi antaraprotein sel-permukaan. molekul adhesi Kalsium dari keluarga
kaderin (E-kaderin, P-kaderin, dan N-kaderin) diperkirakanuntuk meningkatkan kemampuan sel untuk mengikat satu samalain dan menekan invasi. Migrasi terjadi ketika sel-sel kankermenembus dan melampirkan basal matriks jaringan yangmenyerang, ini memungkinkan sel kanker untuk menarik dirimaju di dalam jaringan.
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
27/95
Lampiran glikoprotein dari ECM seperti fibronektin,laminin, dan kolagen yang dimediasi oleh reseptor integrinsel tumor. Integrins adalah keluarga reseptor glikoprotein
yang membentuk heterodimeric untuk molekul ECM.
Integrins dapat membentuk setidaknya 25 pasangansubunit yang berbeda dan, dan masing-masing pasanganadalah khusus untuk satu set unik ligan. Selain mengatur
adhesi sel ke ECM, integrins relay sinyal molekuler tentanglingkungan seluler yang mempengaruhi bentuk,kelangsungan hidup, proliferasi, transkripsi gen, danmigrasi.
Faktor-faktor yang dianggap berperan dalam pergerakansel kanker termasuk faktor motilitas autokrin, autotaxin,faktor pencar (juga dikenal sebagai faktor pertumbuhanhepatosit), TGF, EGF, dan faktor pertumbuhan sepertiinsulin.
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
28/95
adalah pembentukan pembuluh darah baru dari
vaskular yang sudah ada sebelumnya. Neovaskularisasiini penting untuk pertumbuhan tumor dan metastasis.
Tumor mengembangkan fenotipe angiogenik sebagaiakibat dari perubahan genetik akumulasi dan sebagai
respon terhadap tekanan seleksi lokal seperti hipoksia.Banyak onkogen umum dan gen supresor tumor telahterbukti berperan dalam menginduksi angiogenesis,termasuk ras, HER2, dan mutasi pada p53.
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
29/95
Metastasis timbul dari penyebaran sel kanker dari sel
primer dan sel tumor baru ada di tempat yang jauh. Prosesmetastasis terdiri dari serangkaian langkah-langkah yangperlu diselesaikan berhasil (Gbr. Proses Skema Metastasis).
Pertama, kanker primer harus mengembangkan akses ke
sirkulasi baik melalui sistem peredaran darah atau sistemlimfatik. Setelah sel-sel kanker masuk ke sirkulasi, merekaharus bertahan hidup.
Selanjutnya, sel-sel beredar masuk di organ baru dan
timbul peredaran darah ke jaringan baru
membentukvaskularisasi untuk mempertahankan tumor baru.
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
30/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
31/95
Metastasis kadang-kadang dapat timbul beberapatahun setelah pengobatan tumor primer. Sebagaicontoh, meskipun sebagian besar kanker payudara
kambuh terjadi dalam 10 tahun pertama setelahpengobatan awal dan rekuren jarang terjadi setelah 20tahun, kambuh kanker payudara telah dilaporkandekade setelah tumor asli.
Fenomena ini disebut sebagai dormansi, dan tetapsalah satu tantangan terbesar dalam biologi kanker.Kegigihan sel kanker soliter dalam situs sekunderseperti hati atau sumsum tulang merupakan salah satukontributor mungkin untuk dormancy.25 lain
penjelasan dormansi adalah bahwa sel-sel bertahanhidup dalam keadaan diam dan kemudian menjadidiaktifkan oleh peristiwa fisiologis perturbing
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
32/95
self-sufficiency pada sinyal pertumbuhan
Tidak sensitif pada sinyal penghambat pertumbuhan
evasion dari apoptosis (program sel bunuh diri),
Potensial untuk replikasi yg kurang bisa dibatasi angiogenesis
invasi dan metastasis
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
33/95
Pada seI normal Terkontrol dengan ketat
Pada sel kanker Tidak respon terhadap kontrolpertumbuhan normal.
Sel2 manusia memerlukan beberapa perubahan genetikTransformasi neoplastik
Pertumbuhan yg abnormal karakteristik abnormal,transformasi sel, kehilangan kontak inhibisi, gangguan
penampakan dan perlekatan yg lemah antara sel atau lapisandi bawahnya, immortal, dan memiliki tumorigenisitas. lossof anchorage dependence for growth;
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
34/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
35/95
Inisiasi
PromosiProgresi
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
36/95
Sel kanker gangguan tranduksi sinyal Responproliferasi pada signal luar
Mutasi atau gangguan ekspresi dari protein siklus sel,growth factors, growth factor receptors, intracellular
signal transduction proteins, dan nuclear transcriptionfactors Semua dapat menggangu mekanismepengaturan dasar siklus sel dan pertumbuhan sel.
Siklus sel dibagi menjadi 4 fase.
Fase S (Sintesis) Fase M (Mitosis)
Fase G1 dan G2
Fase G0.
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
37/95
Karsinogenesispembentukan neoplasma/ tumorKarsinogensegala sesuatu yg menyebabkan terjadinya kanker
Kerusakan gen yang tidak letal merupakan bagian terpenting dalam
karsinogenesis (hipotesis genetik)
Kerusakan (mutasi) gen dpt terjadi karena pengaruh unsurlingkungan, spt zat kimia, radiasi, virus atau faktor keturunan pd
sel germinal
3 golongan pengatur gen normal:
proto-onkogen yg meningkatkan pertumbuhan anti-onkogen yg menekan pertumbuhan gen yg mengatur kematian sel terprogram (apoptosis)
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
38/95
Sel normal: proliferasi dan diferensiasi diatur proto-onkogen
Pembelahan sel:
1 Pengikatan GFolehreseptor spesifikpd membran sel
2 Aktifasi reseptorGFyg kemudian mengaktifkan protein pengantar
rangsang pd bagian dlm membran sel
3 Pengaliran rangsang dr membran ke inti oleh second mesenger
4 Merangsang dan mengaktifkan faktor pengatur inti transkripsiDNA dimulai
5 Sel masuk ke siklus pembelahan sel: fase G1, S, G2 dan M
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
39/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
40/95
gen yg produknya berkaitan dg terjadinya transformasi neoplastikProto-onkogen menjadi onkogen melalui mekanisme:1 Perubahan bagian struktur
Mutasi titikInsersiDelesi:
2 Perubahan bagian regulatorTranslokasi:
Amplifikasi: peningkatan jumlah kopi gen, terjadi dlm dua bentuk:i Double minutes (Dms): partikel kecil di luar kromosom, tdk mempunyaisentromerii Homogenous staining regions (HSR): daerah monoton yg menunjukkan
pelebaran bagian kromosom
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
41/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
42/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
43/95
Dapat dilihat dengan adanya:
Onkoprotein yg berlebihan pd selPeningkatan produk transkripsi pd sel
Peningkatan jumlah copyonkogen
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
44/95
1)Mengkode pembuatan protein yg berfungsi sbg FP (GF) yg
berlebihan dan autokrin (c-sis)
2) Produksi reseptor FP yg abnormal memberi isyarat pertumbuhan
terus menerus, tanpa adanya rangsang dari luar (c-erbB)
Pembentukan reseptor FP yg berlebihan (amplifikasi) (c-neu)
3) Produksi protein penghantar isyarat yg abnormal (c-K-ras)
4) Produksi protein yg berikatan dgn inti merangsang pembelahan
sel (c-myc)
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
45/95
1) Faktor pertumbuhan
2) ReseptorGF (GFR)
Pada tumorGFRterus menerus mengalami dimerisasi dan
aktivasi tanpa mengikat GFAktivasi GFRbeberapa mekanisme:
Mutasi Penyusunan kembali gen Produksi berlebihan
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
46/95
3) Protein pemberi isyarat
c-abl pd kromosom 9 fungsi normal, kl terjadi translokasi kekromosom 22, terbentuk bcr-c-ablyg menyandi tyrosine kinase ygmengirim isyarat utk pertumbuhan
4) Faktor transkripsi inti: onkoprotein myc, myb, jun, fos dan rel
ditemukan di intiProtein mycdijumpai pd hampir semua TG manusia, cepatterbentuk bila ada isyarat utk pembelahan sel dan menetap atau overexpression sel berproliferasi terus
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
47/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
48/95
Fase siklus sel diatur oleh CDKsetelah diikat (encode) siklin
Walaupun setiap fase siklus sel dimonitor dgn seksama, peralihan G1
ke S merupakan checkpoint yg sangat penting, yg dijaga olehpRb
KalaupRb difosorilase oleh CDK rintangan G1 S hilang selmasuk ke fase sintesa DNA sel berproliferasi
Bila sel mendpt isyarat utk tumbuh CDK meningkat proliferasisel
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
49/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
50/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
51/95
Anti onkogen atau tumour supressor genes sebenarnya salah
nama. Gen-gen tsb hanya mengatur pertumbuhan normal dari sel
2 alel hilang/ tidak aktif transformasi sel menjadi ganas
anti onkogen: Rb,p53, APC, WT-1, DCC, NF-1, NF-2
kl 1 alel hilang fenotip normal
1 alel Rb hilang tidak terjadi retinoblastoma2 alel Rb hilang retinoblastoma
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
52/95
1) Protein penghambat faktor pertumbuhanBRCA-1 disekresi oleh epitel payudara menghambat pertumbuhansetelah mengikat pd reseptor permukaan
2) Molekul yg mengatur adhesi sel
Gen DCC tdk aktif pd Ca colon, juga pd Ca paydara, paru, pankreas danendometrium
APC juga termasuk dlm golongan ini3) Molekul yg mengatur penghantar isyarat
NF-1 mengkode GAP memudahkan ras mutan menjadi ras tidak aktif
4) Molekul yg mengatur transkripsi inti dan siklus sel
Gen Rb, WT-1 dan p53 = supresor TG yg tdpt pd inti
p16inhibitor kuat pembentukan CDKTGF- menghambat sintesis CDK pd beberapa TG
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
53/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
54/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
55/95
Apoptosis: kematian sel terprogram (fisiologik/ neoplasma)
Dikenal dgn kata terdiri atas 3 huruf diawali b
Gen penghambat apoptosis: bcl-2, bcl-xL
Gen penunjang kematian sel terprogram: bax, bad, bcl-xS
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
56/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
57/95
In vitro: satu onkogen (mycatau ras) tidak menimbulkan
transformasi sel fibroblas mycdan ras bersama dptmenimbulkan transformasi
Pd setiap TG manusia yg telah dianalisa perubahan genetikmultipel aktivasi beberapa onkogen dan hilangnya dua/ lebihgen penekan TG
Terbentuknya Ca colon:
Hyperplasia epitel (hilangnya/ mutasi lokus APCpd5q)
Adenoma (hilangnya metilasi DNA)
Intermediate adenoma (mutasi ras pd 12p)
Late adenoma (hilangnyapenekan TGpd 18q)
Karsinoma (hilangnyap53 pd 17p)
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
58/95
Semua yang menyebabkan TG karsinogen
Karsinogen perubahan pd DNA, bersifat mutagenik
Sering lbh dari 1 karsinogen diperlukan
Proses pembentukannya beberapa tahap perlu waktu lama
Ada 4 golongan:
Bahan kimia karsinogenik
Mikroba onkogenikEnersi radiasi
Agens biologik onkogenik
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
59/95
Karsinogen yg bereaksi langsung
Alkylating agents: dimethyl susphate, diepoxibutane, cyclophosphamide,
chlorambucil
Acylating agents: dimethyl carbamil chloride
Prokarsinogen yg memerlukan perubahan metabolik
Hidrokarbon polisiklik aromatik (HPA)
HPA mengandung gugus benzo--pyrene dimetabolismep450-dependantoxidase menjadi gugus hifrofilik yg dg asam nuleat menimbulkan mutasi
Amin aromatik, amida dan pewarna Azo
Masuk tubuh melalui kulit, paru, saluran cerna darah hati diubahmenjadi 1-hydroxy-2-naphthylamine oleh sistim cytochrome p450
oksigenase Ca hati-naphtylamine dihidroksilasi menjadi aktif di dlm hati tapi segera
dikonjugasi oleh asam glukoronik menjadi nonaktif
Di kandung kemih zat in oleh glukoronidase diubah menjadi hidroksilamin Ca kandung kemih
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
60/95
NitrosaminNitrat/ nitrostable amine bahan aditif makanan bakterikomensal saluran cerna nitrit yang berikatan dgn amine/amida Ca saluran cerna, terutama lambung
Unsur logamBersifat elekrofilik, beraksi dgn pusat nukleofilik pd DNACa
Asbestos: Ca paru, Ca saluran cerna, mesotelioma
Vinyl chlorida: hemangiosarkoma hati (jarang)Ni, Cr dll: Ca paru
Arsen: Ca kulit
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
61/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
62/95
Percobaan binatang:
Tahap inisiasiTahap promosi
Tahap inisiasi
Karsinogen elektrofil (atom yg kurang elektron) yg sangat reaktifyg dpt bereaksi dgn daerah2 nukleofilik (kaya elektron) di dalam sel
Karsinogen aktivasi metabolik electrophillic intermediatesikatan dgn DNA sel yg telah terinisiasi
Tahap promosiProliferasi sel (diferensiasi yg tlh berubah) klon preneoplastiktumor ganas
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
63/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
64/95
Virus onkogenik
Golongan virus DNA:
Human papiloma virus (HPV): 70 tipe
HPV tipe 1,2, 4,7: papiloma skuamosa
HPV tipe 16, 18, 31: Ca cervix uteri
Epstein Barr virus (EBV)
Ca nasofaring, limfoma Burkitt, beberapa subtipe Peny Hodgkin
Virus hepatitis B (HBV): Ca hati Cytomegalic virus (CMV): sarkoma Kaposi pd penderita AIDS
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
65/95
Golongan virus RNA
Pd binatang: Rous sarcoma virus dan Bittner milk factorCa
Pada manusia HTLV-1: lekemia/ limfoma sel T
Helicobacter Pylori
Limfoma sel B lambung
Karsinoma lambung
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
66/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
67/95
Radiasi UV dgn panjang gelombang 280-320 nm:
TG kulit: karsinoma sel skuamosa, karsinoma sel basal,
melanoma malignum
Radiasi UV menimbulkanpyrimidin primermerusak rangka
phosphodiester DNA
Radiasi pengion:
Langsung kerusakan makromolekul
Berinteraksi dgn cairan sel radikal bebas kerusakan/
perubahan ikatan kimia
Enzim tidak aktif, perubahan protein, kromosom pecah, mutasi titik
Menghambat imunitas seluler
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
68/95
Hormon
Kofaktor pd karsinogenesis
Estrogen membantu pembentukan Ca endometrium, Ca mamma
Mikotoksin
Toksin dibuat jamur
Aflatoksin dioksidasi di sel hati berikatan dgn guanin DNA hati
ParasitSchistosoma hematobium: Ca transisional kandung kemih
Clonorchis sinensis: adenoCa kantong empedu
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
69/95
Pertumbuhan alami semua tumor ganas
Transformasi: perubahan ganas pd sel sasaran
Pertumbuhan dlm sel yg mengalami transformasi
Invasi lokal Metastasis jauh
Faktor2 yg mempengaruhi pertumbuhan tumor
Kinetik pertumbuhan sel tumor Angiogenesis sel tumor
Progresi dan heterogenitas tumor
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
70/95
Waktu penggandaan sel tumor
Siklus sel pd tumor = siklus sel normal : G0, G1, S, G2 dan M
Siklus sel dikendalikan Rb, p53 & siklin sel tumor lbh siapmemasuki siklus sel
Kenyataan: waktu pembelahan sel sama/ lebih lama d/p
normalFraksi pertumbuhan
Jumlah populasi tumor pd bagian replikatif/ proliferatif
Sel tumor membelah bagian replikatifmembelah terus
meninggalkan bagian tsb berdiferensiasi/ fase G0/ matiPd saat terdeteksi, kebanyakan sel tumor berada pd faseG0/G1Bahkan pd tumor yg tumbuh cepat: 20% pd bagian replikatif
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
71/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
72/95
Produksi dan hilangnya sel TG
Progresivitas dan pertumbuhan tumor: sel diproduksi sel mati
Berkaitan dgn kemoterapi selisih besarpeka (dan sebaliknya)
Frekuensi mitosis gambaran kasar makin banyak mitosis makin
peka kemoterapi
Bila siklus pembelahan sel lebih panjang makin banyak mitosis
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
73/95
Tanpa pasokan darah TG tidak dapat tumbuh dan bermetastasis
TAAFdibentuk sel tumor dan makrofag yg menginfiltrasi TG
TAAFbanyak jenis, 2 paling utama = bFGFdan VEGF
TNF-(dibentuk makrofag) juga turut berperan
Penghambat angiogenesis: thrombospondin dan angiostatin
Produksi thrombosondin diatur olehp53
p53 hilang/ mutasi produksi thrombospondin berkurangangiogenesis meningkat
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
74/95
Progresi tumortumor makin agresif & makin ganas (beda:
pembesaran tumor)
Makin ganas aselerasi pertumbuhan & invasi mampubermetastasis
Heterogenitasmula2 tumor monoklonal setelah berkembang heterogenPd tingkat molekul: disebabkan mutasi ganda yg berakumulasi
secara terpisah pada sel2 berbeda
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
75/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
76/95
InvasiTG tidak menembus membran basalis Ca in situ
Kl menembus MB mikroinvasi/ invasi
Semua jaringan dpt diinvasi, tapi kepekaannya berbeda
Serabut elastika lbh resisten dp serabut kolagen pd TG kadarkolagenase lebih tinggi dari kadar elastase
Metastasis
Penyebaran jauh TG
Syarat:
1. Ada pelepasan sel yg dpt hidup otonom2. Ada lintasan penyebaran: p. limfe, p.darah, rongga permukaantubuh, transplantasi langsung
3. Lingkungan yg memungkinkan sel hidup di tempat baru
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
77/95
Proses metastasis: dua tahap
1. Invasi matriks ekstraseluler (MES)
2. Penyebaran vaskuler dan homingsel tumor
Invasi MES 4 langkah
1. Pelepasan sel tumor dari yg lain
2. Perlekatan sel tumor pd komponen MES
3. Penghancuran MES4. Migrasi sel tumor
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
78/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
79/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
80/95
Akibat lokal
Tekanan pd alat2 penting di sekitarnya pemb darah,syaraf, saluran viseral, duktus, alat padat nekrosis,
ulserasi, sakit hebat, bendungan iskemik, edema
Akibat umum
Kaheksi: badan lemah, anoreksia, anemia akibat sitotoksin
yg diproduksi TG/ pejamu sbg respons thd TG
TNF-& IL-1 (makrofag) menekan selera makan,
menghambat kerja lipoprotein lipase pelepasan asamlemak dari lipoprotein terhambat
Akti it f i
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
81/95
Aktivitas fungsi
Neoplasma pd kel endokrin gejala hormonal
Gejala hormonal lbh jelas pd tumor jinakSindrom paraneoplastik: kumpulan gejala pd penderita TG ygtidak dpt diterangkan oleh tumor lokal/ metastatik atau olehtimbulnya hormon yg dibentuk pd jaringan yg mengandungtumor
Sindrom paraneoplastik :
10-15% Ca
Manifestasi klinik awal occult neoplasm
Masalah klinik berarti/ letal Menyerupai peny metastatik salah pengobatan
Sindrom Cushing Ca paru sel kecil
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
82/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
83/95
Sistem pemeriksaan perluasan anatomis pada proseskeganasan terhadap suatu individu
ObservasiSurvival rate lebih tinggi pada tumorlokal
Dibagi : Klinis, radiologis, patologi
Fx : Prognosis dan Rencana modalitas terapi
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
84/95
T : Perluasan Tumor Primer
N : Ada atau tidaknya dan perluasan dari metastasiskelenjar getah bening regional
M : Ada atau tidaknya metastase jauh
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
85/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
86/95
Klasifikasi klinik: cTNM
Klasifikasipatologi: pTNMKlasifikasi setelah interval bebas penyakit & pengobatanlebih lanjut (retreatment): rTNMKlasifikasi autopsi: aTNM
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
87/95
Kategori M 1 sering dibagi berdasarkan notasi
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
88/95
Menentukan lokasi tumor yg tepat (uni-/ multisentrik)
Menentukan diameter tumor
Menentukan daerah invasi (pemb limfe/ vena)
Ada/ tidak ada metastasis ke KGB
Menentukan ukuran dan jumlah KGB yg terkena
Menentukan jauhnya invasi ke simpai KGB dan ke jaringan
sekitarnya
Membedakan mikro- dan makrometastasis
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
89/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
90/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
91/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
92/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
93/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
94/95
7/28/2019 2. DASAR DASAR ONKOLOGI
95/95