20102010 诺贝尔化学奖诺贝尔化学奖“ 有机物合成过程中钯催化交叉偶联”

1912 Grignard Reaction ， Victor Grignard(1871－ 1935), France 1950 Diels-Alder Reaction, Otto Paul Hermann Diels (1876－ 1954),

Kurt Alder(1902－ 1958), Germany 1963 Ziegler-Natta catalyst, Karl Waldemar Ziegler ( 1898 – 1973), G

ermany, Giulio Natta (1903 - 1979), Italy 1979 Wittig Reaction, Georg Wittig(1897－ 1987) Germany, Herber

t Charles Brown(1912－ 2004), America 2005 Olefin metathesis ， Yves Chauvin (1930－ )， France; Rober

t H. Grubbs(1942-), Richard Royce Schrock(1945－ ), America 2010 Heck Reaction, Negishi Reaction, Suzuki Reaction, Richard F.

Heck, Ei-ichi Negishi, Akira Suzuki

历史上碳基的研究获得的 6 次诺贝尔奖：

瑞典皇家科学院在颁奖词中说，借助工具手册上的赫克反应、根岸反应和铃木反应，化学家们合成出海绵，根岸反应则是这个合成中的中心步骤。其他的科学家优化了这个过程，获得足够量的海绵，开始了对人类癌症治疗的临床试验。

赫克反应是创建碳原子间单键链接的最重要方法之一，被用于止痛药萘普生（naproxen）、哮喘药孟鲁司特等的大规模生产。 试管中利用钯催化交叉偶联反应创建水螅毒素 palytoxin（ ），这种自

然界生产的毒素于 1972 年首次从夏威夷的珊瑚中分离出来，它是化学中的“恐龙”：有 129 个碳原子、 223 个氢原子、 3 个氮原子和 54个氧原子。 1994 年，借助于铃木反应，科学家们成功合成了这个巨型分子。 铃木章反应被广泛用于商业（成千吨）农作物杀菌剂的生产。

贡献：

有机合成中的钯催化交叉偶联反应的研究，在多个基础科学研究领域和工业应用技术中得到了广泛应用，深刻地影响着科学大发展和人们现今的生活。

Heck Reaction

通常把在碱性条件下钯催化的芳基或乙烯基卤代物和活性烯烃之间的偶联反应称为 Heck 反应。自从 20 世纪 60 年代末 Heck和Morizoki独立发现该反应以来 , 通过对催化剂和反应条件的不断改进使其的应用范围越来越广泛 , 使该反应已经成为构成 C-C 键的重要反应之一。另外， Heck 反应具有很好的 Trans选择性。

R XPd(0)

Z

RZ

X = I, Br, OTf, etcZ = H, R, Ar, CN, CO2R, OR, OAc, NHAc, etc

Heck Reaction Mechanism研究表明， Heck 反应的机理有一定的规律，通常认为反应共分四步：1 ）氧化加成（ Oxidative addition） : RX (R 为烯基或芳基， X=I > TfO > Br >> Cl)与 Pd0L2 的加成，形成 PdⅡ 配合物中间体；2 ）配位插入 Cordination-insertion） :烯键插入 Pd-R 键的过程； 3 ） β-H 的消除； 4 ）催化剂的再生：加碱催化使重新得到 Pd0L2 。

Heck Reaction

I+

Pd(OAc)2 (20 mol%)nBu3N (1 eq)

NMP, 100¡ãC, 2h

Nolley, J.P.; Heck, R. F.; Tetrahedron 1972, 37, 2320

第一篇分子间该反应的报道是 Heck 在 1972 年发表

Mori 和 Ban于 1977年首次报道了分子内的 Heck反应：Br

NAc

CO2Me

NAc

CO2MePd(OAc)2 (2 mol%)PPh3, DMF

TMEDA (2 equaiv)125¡ãC, 5h

43%

Indole product formed asresult of Pd-H isomerizationof product clef in

Mori, M.; Ban, K.; Tetrahedron 1977, 12, 1037

Heck 反应可以分为两大类：分子内反应和分子间反应

分子内 Heck 反应 该类反应主要用于生成环外双键。环外双键是合成上一大难题，该反应成功的应用具有重大意义。目前已有合成的报道。

MeO

O

OMeI

NO

NCO2Me

OMe

MeO

O

OMe

NO NCO2Me

OMePd(PPh3)4 (cat)NEt3 (12 eq)

MeCN, 80¡ãC, 10h

90%

Danishefsky, S. J. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 6094

该反应还被 Danishefsky 应用到全合成 Taxol 上。OTf

O

OTBS

O O

O

H O

OTBS

O O

O

H

Pd(PPh3)4 (1.1 eq)

K2CO3, MeCN, 85¡ãC

49%

Danishefsky, S. J. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 2843

生成烯基取代的反应

从 20 世纪 80 年代早期研究以来 Heck 反应得到了广泛的应用。 1989年， Shibasaki 和 Overman 首先报道不对称 Heck 反应。

I

CO2Me CO2Me

H

Pd(OAc)2 (3 mol%)(R)-BINAP (9 mol%)cyclohexene (6 mol%)

74% (46% ee)

Ag2CO3 (2 eq)NMP, 60¡ãC

J .Org.Chem. 1989, 54, 4738

O

OTf Pd(OAc)2 (10 mol%)(R,R)-DIOP (10 mol%)

Et3N, C6H6, rt

O

90% (45% ee)J.Org.Chem. 1989, 54, 5846

同一年， Overman 及其工作组首先利用 Heck 反应合成了手性季碳原子

分子内 Heck 反应形成季碳中心的反应

像天然产物 physostigmine 的合成，成功的运用和 Heck 反应构成手性的季碳中心。MeO I

NMe

OOTIPS Pd2(dba)3-CHCl3 (10 mol%)

(S)-BINAP (23 mol%)

PMP, DMA, 100¡ãC

MeO

NMe

OTIPS

O

3 M HCl

THF, rt

MeO

NMe

CHOO

MeNH3Cl, Et3N

LiAlH4, THF, reflux

84% (95% ee)(88%)

MeO

NMe

NMeH

(-)-esermethole

1) BBr3, CH2Cl2, rt

2) Na, Et2O, MeNCO

(31%)(-)-physostigmine

MeNHCO2

NMe

NMeH

J.Am.Chem.Soc. 1998, 120, 6500

分子内 Heck 反应

Zeigler 利用 Heck 反应成功合成十六元环的大环多烯化合物

也有多烯经过多次分子内 Heck 反应，一步构建多个碳碳键和多元环。 Overman 就成功应用 Heck 反应一步构建了二个环和二个季碳中心。

分子内 Heck 反应

I

O

O

O

PdCl2(MeCN)2 (100 mol%)

NEt3, MeCN, 25¡ãC

O

O

O

55%

16 member ring formation

Tetrahedron, 1981, 37, 4035

OTBSI

R

H

OH

R

1, Pd(OAc)2 (30% mol)PPh3 (60% mol)

Ag2CO3, THF,

2, TBAF, THF

J.Am.Chem.Soc., 1999, 121, 5467

多烯大环的合成

分子间 Heck 反应 端基烯烃与卤代芳香烃发生分子间 Heck 反应，是研究最早的一类

反应。这类反应已经成为芳烃烷基化的重要反应。 该类反应在卤代物中，卤素的 β 位的碳原子上不能有 SP3 杂化的氢

原子。主要是因为这类卤代物形成烷基钯络合物时，氢化钯的消除反应速度大于烯烃的加成反应，因此仅有消除产物。卤代芳烃、卤代杂环、卤化苄、卤代乙烯等都能较好的反应。但其他一些卤素的 β 位的碳原子上没有 SP3 杂化的氢原子存在的化合物由于种种原因也不能正常反应，例如：卤代甲烷、卤代乙酸乙酯、苯甲酰甲基溴等。该类反应常用碘代物和溴代物为反应底物，碘代物相对溴代物反应活性要高。氯代物反应活性很差（几乎不反应或者收率很低）。

常规分子间 Heck 反应

CH2 CHCO2CH3 +Et3N, 100¡æ

Br

Pd(OAc)2, POTNO2 NO2

CO2CH3

CH2 CHCO2CH3 +Et3N, CH3CN, 100¡æ

Pd(OAc)2, POT

N

Br

N

CO2CH3

分子间 Heck 反应

在大多数情况下， Pd-H 的消除符合 Curtin-Hammett 动力学控制规则，即过渡态的能量反应了顺反异构体的比例。一般情况下，除非 R 特别小（如 – CN） , 反式异构体是主要产物，（见下例）。其选择性甚至超过 Wittig-Horner 反应。但由于存在异构化，热力学控制时常常产生二者的混合物，从而导致例外的情况出现。

决定烯烃活性的主要因素是烯烃双键碳原子取代基的大小和数目。一般情况下，取代基越大，数目越多，反应速度越小，收率越低。

分子间 Heck 反应

1992 年， Tamio Hayashi 等报道了手性钯催化的环状烯烃的不对称Heck 芳基化反应。

ArOTf +O O OAr Ar

+[Pd(OAc)2-2(R)-BINAP

base, benzene, 40 ¡æ

1a: Ar = Ph (>96% ee)1b: Ar = p-ClC6H4 (>96% ee)1c: Ar = p-MeOC6H4 (87% ee)1d: Ar = 2-naphthyl (>96% ee)

Pure & Appl. Chem., 1992, 64(3), 421

不对称分子间 Heck 反应

碱对芳基化产物的对应选择性有一定的影响。 例如 , 用高位阻的强碱性 1， 8-双（ N,N- 二甲氨基）萘时，其 1a 的对应选择性超过96%ee 。 若用 2， 6-二甲基吡啶作碱时， 1a 的对应选择性为69%ee 。

ArOTf +O

[Pd(OAc)2-2(R)-BINAP

+ base, - base-HOTf

in benzeneO Ar

(R)-2 (S)-3

+O Ar

PPh2PPh2

1a: Ar = Ph (>96% ee)1b: Ar = p-ClC6H4 (>96% ee)1c: Ar = m-ClC6H4 (>96% ee)1d: Ar = o-ClC6H4 (92% ee)1e: Ar = p-AcC6H4 (>96% ee)1f: Ar = p-NCC6H4 (>96% ee)1g: Ar = p-MeOC6H4 (87% ee)1h: Ar = 2-naphthyl (>96% ee)

(R)-BINAP

分子间 Heck 反应

分子间 Heck 反应 非常用离去基团的Heck反应

ArN2BF4 + COOMeCOOMe

Ar

5% Pd/C

MeOH, 40-60 ¡æ Synlett. 1995, 441

Beller 等人报道了重氮盐参与的 Heck 反应不需要膦 催化剂和胺，条件温和，是很实用的芳基化反应。

碘盐参与的 Heck 反应条件也比较温和，用水作溶剂反应较快，适用于一些惧怕激烈反应条件的底物。对于二芳基碘盐的 Heck 反应，一般常温下得到一取代的产物，回流条件下得到二取代产物。OH OHPh+ Ph2I+BF4

- Pd(OAc)2 (2mol%)

CH3CN/H2O(5:1), rt

J. Org. Chem. 1996, 61, 2604

COClX

X

X Y

Pd(OAc)2, BnNMe2,p-xylene,100-130¡æ

NaOAc, DMF, 100-130¡æ

BrBr

Y

J. Organomet. Chem. 1984, 265, 323

酰氯参与的 Heck 反应一般在非极性溶剂中使用弱碱即可，无需膦催化剂，而且所需钯催化剂用量极少（ 0.005 mol%）。

分子间 Heck 反应

将酸酐应用于 Heck 反应 1999 年被发现的，它的优点在于不需要任何碱的存在。(ArCO2)O + R

Ar

RPdCl2, NaBr

NMP,100 ¡æ

Chem. Eur. J. 1999, 5, 3107

1963 年起 3 年间，在美国普渡大学赫尔伯特·布朗教授的指导下，从事有机硼化合物的研究。

Born September 12, 1930, Mukawa, Hokkaidō, Japa

Nationality Japan

Fields Chemistry

Institutions Hokkaidō University,Purdue UniversityOkayama University of ScienceKurashiki University of Science and the Arts

Alma mater Hokkaidō University

Known for Suzuki reaction

Influences Herbert Charles Brown

Notable awards Nobel Prize for Chemistry (2010)

在钯催化下，有机硼化合物与有机卤素化合物进行的偶联反应，称之为 Suzuki 偶联反应，或 Suzuki-Miyaura 偶联反应。

R1 BY2 R2 X[Pd]

R1 R2+base

BY2 = B(OR)2, 9-BBN, B(CHCH3CH(CH3)2)X = I, Br, Cl, OSO2(CnF2n+1), n = 0,1,4

R1 = aryl, alkenyl, alkylR2 = aryl, alkenyl, alkynyl, benzyl, allyl, alkyl

[Pd] = Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl2

base = Na2CO3, NaOCH2CH3, TIOH, N(CH2CH3)3, K3PO4

Suzuki Reaction

Suzuki 偶联反应的催化循环过程通常认为先是 Pd(0) 与卤代芳烃发生氧化 -加成反应生成 Pd(II) 的络合物，然后与活化的硼酸发生金属转移反应生成 Pd(II) 的络合物，最后进行还原 -消除而生成产物和 Pd(0) 。

Suzuki反应的机理

Suzuki反应的特点及研究方向

这类偶联反应有一些突出的优点： 1.反应对水不敏感； 2.可允许多种活性官能团存在； 3.可以进行通常的区域和立体选择性的反应，尤其是，这类反应的无机副产物是无毒的并且易于除去，这就使得其不仅适用于实验室而且可以用于工业化生产。其缺点是氯代物（特别是空间位阻大的氯代物）及一些杂环硼酸反应难以进行。目前， Suzuki 偶联反应的研究主要在以下几个方向： 1. 合成并筛选能够在温和的条件下高效催化卤代芳烃（特别是氯代芳烃）的配体； 2. 多相催化体系的 Suzuki偶联反应研究； 3. 应用于 Suzuki 偶联反应的新合成方法研究。

1. 溶剂：在极性溶剂里此偶联反应的产率可以得到很大的提高：DMSO≥ DMF > dioxane > toluene 。2. 碱：经过验证， KOAc是应用于这个反应最合适的碱，其他的如K3PO4或 K2CO3这些碱性略强的碱会进一步使原料芳基卤发生自偶联反应的结果。3. 催化剂：对于制备溴代物和碘代物相应的芳基硼酸酯， Pd(dppf)Cl2一般可以得到很好的结果，又由于其具有易于反应的后处理的优点，因此是公司目前最常用的一类催化剂。4. 对于氯代物， 2001年 Ishiyama 经过研究发现在Pd(dba)2/2.4PCy3(3-6mol %) 的催化下此类反应可以接近定量的进行

Suzuki 偶联的应用1. 在整个 Suzuki-coupling反应循环中， Pd(0)与卤代芳烃发生氧

化 -加成反应生成 Pd(II) 的络合物这一步被认为是起决定作用的步骤。底物卤代芳烃中离去集团的相对活性有如下特征： I > TfO > Br >> Cl

2. 芳基和烯基上若带有基团，则吸电子基团对氧化 -加成的促进作用要比给电子基团强。在 Pd(II)的络合物的还原 -消除得到偶联产品的步骤中，相对的速率为： aryl–aryl > alkyl–aryl > n-propyl–n-propyl > ethyl–ethyl > methyl–methyl

3. 应用于 Suzuki反应的催化剂最经典的是 Pd(PPh3)4，其它的有PdCl2、 PdCl2(dppf)、 Pd(OAc)2、 Pd(PPh3)2Cl2和 NiCl2(dppf)等等，它们分别具有一些如后处理容易、空气敏感度低等的特点，在具体的反应上有成熟的应用。有些反应还需要另外一些高催化活性的配体的参与，它们具有的共性就是电负性较强和空间位阻大。这是因为电负性较强的配体是有利于氧化加成反应；空间位阻大的配体有利于还原消除。开发高效价廉的新催化剂和配体是一个研究的方向。

这一类反应是最常碰到的，所用的方法即为 Suzuki 偶联反应的普通操作： 在水的存在下，加入催化剂、碱和有机溶剂，加热回流一段合理的时间完成反应，但反应体系必须全程严格控制在无氧的环境下。通常如果反应可行的话，这种方法所得的产率也是较高的。碱多用 K2CO3 ，也有 K3PO4、 Na2CO3、 CsF、 Cs2CO3、 t-

BuONa 等等 , 一般不用 NaHCO3 。溶剂体系一般用 toluene/EtOH/H2O, 也有 CH3CN /H2O或 dioxane/H2O 。

Br

Br

B

MeO

OH

OH

Br

OMe

Na2CO3, DME, reflux

Pd(PPh3)4

Patent; US6518257 B1 (2003/02/11)

普通的芳卤和芳基硼酸的 Suzuki 偶联

芳基硼酸的立体位阻对 Suzuki偶联反应的影响比芳基卤的立体位阻对 Suzuki偶联反应的影响大得多。当芳基硼酸的邻位是二取代物时 , 反应的速率很慢 , 收率很低。加入强碱水溶液如 NaOH或 Ba(OH)2, 以苯和DME为溶剂对反应有显著的加速作用。碱的强度对 2,4,6-三甲基硼酸的偶联反应的影响次序是 : Ba(OH)2> NaOH > K3PO4 > Na2CO3 > NaHCO3。但是 , 用弱碱往往比用强碱反应干净一些。

B(OH)2 + ArXPd(PPh3)4

aq. Ba(OH)2

DME, 80¡æ

Ar

J. Am. Chem. Soc.; 120; 28; 1998; 6920-6930.

大位阻芳基硼酸参与 Suzuki偶联反应

NNH

Br

Cl

F

CNB

OOR R

Conditions

NNH

Cl

F

CN

CNB

OHHO

CNB

OO

CNB

OO

0 % 42 % 100 %

J. Organomet. Chem. 2002, 653, 269.

有时候可以将大位阻芳基硼酸转化为硼酸酯，可以取得满意的结果。

2-醛基苯硼酸和 2- 碘甲苯在 Na2CO3水溶液和 DME中 80℃ 反应 , 目标化合物的收率只有 39%. 提高收率的一个方法是 : 使用相应的芳基硼酸酯代替芳基硼酸 , 以无水 K3PO4 为碱 , 用DMF 作溶剂 , 收率可以提高到 89% 。

如果芳基硼酸或芳卤本身带有其它对水敏感的集团，如易水解的酯基（尤其是甲酯，乙酯活性还低些）、氰基等等，这时也可以应用这种方法，实验证明在无水的情况下，即使碱不溶解，很多的底物也可以进行 Suzuki 偶联反应。

B

CHOO

O

+ ArXAr

CHO

Pd(PPh3)4

K3PO4, DMF, 80¡æ

Organometallics 1984, 3, 1392-1395.

含敏感功能团的芳基硼酸参与 Suzuki 偶联反应

芳基硼酸频哪酯和芳基卤代物的 Suzuki 偶联示例

带着酯基底物的 Suzuki 偶联反应示例

NH

O

OBr B O

O

(PPh3)4Pd K2CO3 H2O dioxane NH

O

O+

reflux

Patent; US6958330 B1 (2005/10/25)

F

F

Br

MeO2C

B

F

OH

OH

MeO2C

FPd(dppf)Cl2

Na2CO3, DCM, reflux

Patent; US2002/55631 A1 (2002/ 05/ 09)

杂环芳基硼酸参与 Suzuki偶联反应同样可以得到好的结果。

3-吡啶基二乙基硼烷是一个对空气和水份稳定的化合物 , 可以用来作杂环的芳化反应。

N

MeOOC Br B(OH)2

O2N

+

N

MeOOCNO2

Pd(PPh3)4

aq. Na2CO3

benzene

J . Org. Chem. 1984, 49, 5237.

NBr

MeOC

+N

BEt2N

MeOCN

aq. NaOH,/ Bu4NCl

THF

Pd(PPh3)4

Synthesis 1984, 936.

杂环芳基硼酸参与 Suzuki偶联反应

对于芳基卤和甲基硼酸 ( 酯 ) 参与的 Suzuki 反应 , 收率一般都很低。一个改进的方法是用剧毒的 TlOH或 Tl2CO3 作碱 , Suzuki 反应的收率有所提高。近来有报道用甲基三氟硼酸钾代替甲基硼酸 , 取得了较好的结果。这种方法突出的优点是试剂易于制备 , 对空气稳定 , 并且用于Suzuki 偶联反应一般可以得到较好的结果。

MeBF3K +ArOTf

orArX

Pd(dppf)Cl2

THF / H2O= 1: 1

ArMeCs2CO3

J . Org. Chem. 2003, 68, 5534-5539.

烷基硼酸参与 Suzuki 偶联反应

烯基溴参与 Suzuki 偶联反应

B(CH2)8CN

O

BrO

(CH2)8CNPdCl2(dppf) (3 mol%)K2CO3 (2 equiv)DMF, THF, 50oC

81%

J. Am. Chem. Soc.1989, 111, 314-321.

Triflate参与 Suzuki 偶联反应

三氟甲基磺酸酯和芳基硼酸的偶联反应有时候会因为在反应初期 , 催化剂配体 PPh3容易和 Triflate反应 , 从而导致催化剂分解破坏为钯黑。如果在反应体系中加入和催化剂等当量的 LiBr或 KBr就足以阻

止这种分解反应。

OTf

CO2MeBocHN

ArB(OH)2

Pd(PPh3)4

K2CO3 toluene

90¡æ

Ar

CO2MeBocHN

75-94%

J. Org. Chem.; EN; 57; 1; 1992; 379-381.

ROTfPd(0)Ln

[R-Pd(I)][TfO]Ln R-Pd-BrnL2

LiBr

PPh3

[Ph3P+R] [TfO-] + Pd(0)

Mitchell等报导了用 dppb作钯的配体，能够有效地催化氯代芳杂类同芳基硼酸进行 Suzuki反应，产率高达 98%; 之后Wang Shen等用三环已基磷 (PCy3)作钯的配体，发现此配体催化剂能够最有效地激活芳氯键，这可能是由于三环已基磷比三苯基磷有更多的电子，因而可以增加钯氧化插入芳氯键的能力，同时还发现在 Pd(PCy3)Cl2催化下，邻对位吸电子取代

芳基氯能更有效的进行反应。

O

OMeCl

B OH

OH

O

OMePd(Cy3)2Cl2, CsF, NMP

Tetrahedron Letter, 1997, 38(22), 5575

芳基氯参与 Suzuki偶联反应

Syun Satio 等研究发现 , 在零价镍催化下氯代芳烃和芳基硼酸在80℃ 可高产率地发生偶联反应，零价镍由 NiCl2(dppf) (10 mol%)和 n-BuLi(40 mol%)“一锅”反应来制备，而氯代芳烃可带有各种吸电子或给电子基因 . 此方法中镍催化剂成本低，同时选用廉价的氯代芳烃作为反应物，因而有很高的工业应用价值；也有人研究使用 NiCl2(PPh3)2 来催化烷基取代硼酸盐和溴代物的偶取反应，在室温下以 80% 的高产率合成了生物活性化合物。

B(OH)2Cl

Z Z

+10 mol% of NiCl2(dppf) + 4 BuLi

K3PO4, dioxane at 80¡ãC

Z = 4-CN, 4-CHO, 2- or 4-CO2Me, 4-COCH3, 4-NHAc, 3- or 4-CH3, 3- or 4-OMe, 4-NH2

Tetrahedron Letter, 1996, 37(11), 2993

镍催化体系用于 Suzuki 偶联反应

HO

Ar(OH)2

X

HO

Ar

+

0.3 mol% Pd/C300 mol% K2CO3

H2O, r.t., 12 h, 77%~99%

J. Org. Chem. 2002, 67, 2721

其他方法

研究发现，对某些碘代物，一些无磷配体催化剂可以在较为温和的条件下高效的催化反应，如 PdCl2、 Pd(OAc)2、 Pd/C等。同时，也可以避免反应中配体所形成的杂质对产品分离过程产生的困扰。

Hiroa等以水作溶剂，室温下 Pd/C 催化碘代苯酚与芳基硼酸的Suzuki 偶联反应取得了非常好的结果。 这个方法因为号称清洁生产，对大规模生产具有很大意义。

N Br

O

CO2H(HO)2BN CO2H

O

Pd / C

Na2CO3, MeOH /H2Oreflux, 91%

Org. Process Res. Dev. 1999, 3, 248

BOH

OHI OMe

Pd(OAc)2 OMe+K2CO3, acetone

H2O

Org. syn., Coll. Vol. 10, p.501; Vol. 75,p.61

D. S. Ennis 等用 Pd /C 做催化剂大批量的进行 Suzuki-coupling 反应，以生产抗抑郁药物， SB-245570 。

直接 Pd(OAc)2 用于 Suzuki 偶联反应示例

Ei-ichi Negishi

Born July 14, 1935 ,Hsinking, Manchukuo (now China)

Residence United States

Nationality Japan

Institutions Teijin, Purdue University, Syracuse University

Alma mater University of Tokyo,University of Pennsylvania

Doctoral advisor

Allan R. Day

Known for Negishi coupling

Influences Herbert Charles Brown

Notable awards

Sir Edward Frankland Prize Lectureship (2000)Nobel Prize in Chemistry (2010)

1958 年，从东京大学工学部（工程学院）应用化学科毕业，进入帝人株式会社工作。后从帝人公司休职，在福布莱特计划下领取奖学金，前往宾夕法尼亚大学留学。 1963 年获得博士学位，指导教授为 Allan R. Day 。

NegishiCoupling Reaction

NegishiCoupling Mechanism:

Sonogashira reaction

K. Sonogashira, Y. Tohda, N. Hagihara (1975). "A convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes and bromopyridines". Tetrahedron Letters 16 (50): 4467–4470.

Sonogashira交叉偶联反应指有机亲电试剂与末端炔烃之间的反应，是目前形成碳－碳键 , 合成不同炔烃（尤其是中间炔烃）的最重要方法之一。已被广泛应用在天然产物和生物活性化合物的合成和材料科学等领域。

Sonogashira reaction mechanism:

早期 Sonogashira 反应的局限性Sonogashira交叉偶联反应普遍采用的催化体系是钯 (II) 、膦和碘化亚铜组成的共同体系。钯催化偶联反应中最常用的配体为单齿、高位阻和供电子能力强的三芳基膦。局限性之一：在氧化剂或空气存在下，金属铜盐 (CuI) 可导致铜－乙炔络合物的形成，它进一步引起末端炔的自身偶联反应。该副反应的存在大大降低了目标化合物的产率，特别是在末端炔难得的情况下。 局限性之二：通常使用的含磷配体大多数对水和空气敏感，价格昂贵且有毒，反应条件苛刻，并且反应中含磷配体在升温过程中容易发生分解生成磷酸盐等，回收和合成困难，从而使整个反应成本昂贵，且反应要在惰性气体氛围下进行，因此也不利于其工业化。局限性之三：现有 Sonogashira交叉偶联反应的催化体系对反应底物也是有限制的，一般是芳基碘化物、溴化物和活化的芳基氯化物，所以发展一种高效 Sonogashira交叉偶联反应的催化体系是国内外众多学者的研究目标。

1. 新配体的引入；2. 新型催化体系的发现；3. 底物的种类增多；4. 应用范围的拓展。

Sonogashira 反应研究的新进展最近几年，对 Sonogashira 反应的研究在以下几个方面取得了很大进展：

新配体的引入

N N

O

N

I+ Pd(OAc)22 eq. N

N

N O

PdN

NI

I

1

Ar X + R' Ar R'

1 mol% 1, 1 mol% PPh32 mol% CuI1.2 eq. Et3N

DMFX = Br, 80 oC, 5-24 h

X = I, r.t. 2-24 hyield > 74%

THF

reflux

NHCOrg. Lett. 2002,1411

在原催化体系－ Pd(OAC)2， PPh3和 CuI 中引入配体 NHC ，同时改用 DMF做溶剂取得了较好的收率。

RX + R'

Pd(OAc)2

RR'

DABCOMeCN, air

X = I, Br

R' = 2-py, n-C5H11, n-C8H17, t-Bu, CH2OAc, Ar

OH

OH

and

NN

DABCO

J. Org. Chem. 2005, 70, 4393

Li 等用叔胺作为钯催化 Sonogashira交叉偶联反应的配体的研究情况，发现在以 DABCO 为配体时 , 不同碘代芳烃和较活泼的溴代芳烃均可以顺利地与末端炔烃发生 Sonogashira交叉偶联反应 ,而且醋酸钯的用量可以降低至 0.0001 mol% ，最高催化效率可以达到 720000 。

新配体的引入

新型催化体系的发现

Elangovan 等人控制反应在氢气和氮气或氩气下进行，可以使副反应－末端炔的自身偶联降低到 2％，较高收率地得到Sonogashira交叉偶联的产物。

氢气和惰性气体环境催化体系 :由于在氧化剂或空气存在下，金属铜盐 (CuI) 可导致铜－乙炔络合物的形成，它进一步引起末端炔的自身偶联反应。

无铜的钯催化体系 :

它是由钯催化剂和碱组成，其中常用的钯催化剂主要有Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, PdCl2(dppf), PdCl2(PPh3)2, PdCl2(PCy)2, PdCl2, PdCl2(CH3CN)2 等；常用的碱有： Cs2CO3, Bu4NOAc, TBAF, Pyrrolidine, TEA, DBACO 等 无铜盐助催化剂的钯催化体系的优点是对空气不敏感，仅有微量的端炔的自身偶联产物形成。

1 mol % [PdCl2(CH3CN)2]3 mol % ligand

RCl R'1.3 eq.+

2.2-.2.6 eq. Cs2CO3CH3CN, 70-95 oC, 1.5-3 h

RR'

Cy2P

ligand:

2.5 mol % [PdCl2(CH3CN)2]7.5 mol % ligand2.5-.5 eq. Cs2CO3

Ar X R'1.3-1.5 eq.+H2O/CH3CN (1:1)60-100 oC, 8-12 h

R'

SO3Na

ligand:X: Br, Cl

Ar

PCy2

2 mol % Pd(OAc)2 or Pd2(dba)2

RX R'+

1.5 eq. Bu4NOAcDMF, r.t., 3-24 h

RR'

X = I, Br J. Org. Chem., 2004, 69, 5752

Angew. Chem., 2005, 117, 6329

Angew. Chem., 2003, 115, 6175

无铜的钯催化体系示例

底物的种类增多底物种类的增多主要体现在除了芳基卤代烃外，另外还有芳基磺酸酯、乙烯型卤代烃烯丙基卤代烃、脂肪族卤代烃和酰氯等。

芳基磺酸酯与末端炔的偶联反应 OTs

R R'3 eq.+5 mol%PdCl2(CH3CN)2

4.5 eq. Cs2CO3EtCN reflux, > 10 h

RR'

ligand PCy2

O+ R'

O

CHOR'

3.85 eq. N PN3

2.48 eq. NfF, 1.5 eq. LiClDMF, 0 oC -r.t., 17-24 hNf: -SO2(CF2)3CF3

ONf

+R'

R'

nR

n = 1, 2, 3

or R n

5 mol % Pd(OAc)20.1 eq. PPh30.1 eq. CuI

iPr2NH/DMF (3:2)r.t. or 60 oC, 4-24 h

Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 4019

Angew. Chem., 2003, 115, 6175

乙烯基卤代烃与末端炔的偶联反应R

ClI

CO2Et

R'

R

ClCO2Et

R'

+ 3 eq.

0.1 eq. Pd(PPh3)2Cl20.15 eq. CuI

3 eq. DIPEAdioxane, r.t., 2 h

Ar+

R

IR'

RR'

Ar10 mol % [Cu(bipy)PPh3Br]2 eq. K2CO3

toluene, 110 oC, 8 h

J. Org. Chem., 2006, 71, 3615 Org. Lett., 2004, 6, 1441

底物的种类增多

脂肪基卤代烃与末端炔的偶联反应 R'1.3 eq.R

Br +R

R'

N N

Clligand:

2.5 mol % [(-allyl)PdCl]25 mol % ligand

7.5 mol % CuI, 1.4 eq. Cs2CO3DMF/Et2O (1:2), 45 oC, 16 h

J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 13642

底物的种类增多

酰氯与末端炔的偶联反应 R Cl

OY

O R

OY

O

+ 1.2 eq.

5 mol % CuI2 eq. Et3N

THF, r.t., 12 h

J. Org. Chem., 2003, 68, 10172-10174

应用范围的拓展

Sonogashira交叉偶联反应在吡咯衍生物的合成上得到了充分利用。 Hopkins 等人报道了利用 Sonogashira交叉偶联反应进而关环“一锅法”合成吡嗪并吡咯环。

人们对 Sonogashira交叉偶联反应不仅在理论上进行了深入研究，而且在应用上也不断开发。

R+ HN

N Cl

NHMs N

N

NH

R

A) Pd(PPh3)2Cl2 or Pd(dppf)Cl2 CuI, TMG, DMFB) Pd(dppf)Cl2 LiCl, Na2CO3, DMF

MW, 150 oC, 20 minR = aryl, alkyl

24-65 %

TMG = 1,1,3, 3-tetramethylguanidine J. Org. Chem., 2003, 68, 10172-10174Org. Lett., 2006, 8, 3271-3274 J. Org. Chem., 2006, 71, 62-69

最近McLaughlin 等又报道了经 Sonogashira交叉偶联合成了吡啶并吡咯环衍生物。

N

HN

Cl

R'''

N

NR'''R'' R''

0.5 eq. tBuOK(1 M in THF)

MeCN, r. t., 0.5 hR

R'

1.1 eq.2 mol % Pd(OAc)2

4 mol % dppb

3 eq. K2CO3MeCN, 80 oC, 16 h

N

HN

R'' R

R'

R'''

R'R

Org. Lett., 2006, 8, 3307-3310

应用范围的拓展

Lu 等人用“一锅法”，连续经 Sonogashira交叉偶联和 Cacchi 反应合成了吲哚衍生物。I

NH

CF3O

Ar Ar' BrNH

Ar'

Ar+ 1.2 eq. + 1.2 eq.R

R

5 mol % Pd(OAc)20.2 eq. PPh3

4 eq. K2CO3DMF, 60 oC, 0.5-12.5 h

Org. Lett., 2006, 8, 3271-3274

炔丙基胺的合成，炔丙基胺在钯催化下经氢转移反应很容易得到丙二烯衍生物的合成，所以它可以作为丙二烯的等离子体 , 应用于超分子化学上。

Ar I NAr

N+ 1.3 eq.

3 mol % Pd(PPh3)49 mol % CuI

1.5 eq. NEt3CH3CN, 60 oC, 6 h

RN

2.5 mol % Pd2(dba)2 CHCl30.2 eq. P(C5F5)3

dioxane80 or 100 oC, 9-24 h

R

R: Ar-, R'CH(OH)-

J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 5958-5959J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8638

应用范围的拓展

新进展

Kumada coupling or Kumada-Corriu coupling

Corriu, R. J. P.; Masse, J. P. (1972). "Activation of Grignard Reagents by Transition-metal Complexes. A New and Simple Synthesis of trans-Stilbenes and Polyphenyls". J. Chem. Soc., Chem. Commun.

Masaaki Yamamura, Ichiro Moritani and Shun-Ichi Murahashi (1975). "The reaction of σ-vinylpalladium complexes with alkyllithiums. Stereospecific syntheses of olefins from vinyl halides and alkyllithiums". J. Organomet. Chem. 91 (2): C39–C42.

Katalysezyklus-Kumada-Kupplung

此反应亦被拓展至芳基格氏试剂（由芳碘与异丙基氯化镁／氯化锂原位制备）与芳卤之间的偶联，生成联芳烃，而且反应对官能团有更强的耐受性

Ruben Martin and Stephen L. Buchwald. Pd-Catalyzed Kumada-Corriu Cross-Coupling Reactions at Low Temperatures Allow the Use of Knochel-type Grignard Reagents (Communication). J. Am. Chem. Soc.. 2007, 129 (13): 3844–3845

Petasis reaction

Petasis, N. A.; Akritopoulou, I.. The boronic acid mannich reaction: A new method for the synthesis of geometrically pure allylamines. Tetrahedron Lett.. 1993, 34: 583–586.

此反应可看作是 Mannich 反应的烷基硼酸变体。它提供了除还原胺化反应以外一种合成取代胺类的方法。

Summary 反应对水不敏感，应用十分广泛；可允许多种活性官能团存在，缩短反应步骤；可进行通常的区域或立体选择性的反应，对于生成特殊的手性分子十分有用；没有很多多余的副产物，使得后处理容易。 提高了合成的效率和合成的艺术水平。 深刻地影响着科学大发展和人们现今的生活。 进一步的优化反应条件，降低对底物的限制和产率得到提升。 为化学的纵深发展提供了坚实的基础，进一步引申出下一更具挑战的课题——碳氢活化。

汤川秀树（ 1949 物理）、朝永振一郎（ 1965 物理）、佐藤荣作（ 1974 和平）、川端康成（ 1968文学）、江崎玲於奈（ 1973 物理）、福井谦一（ 1981 化学）、利根川进（ 1987 生理或医学）、大江健三郎（ 1994文学）、白川英树（ 2000 化学）、野依良治（ 2001 化学）、小柴昌俊（ 2002 物理）、田中耕一（ 2002 化学）、益川敏英（ 2008 物理）、小林诚（ 2008 物理）、下村修（ 2008 化学）、根岸英一（ 2010 化学）、铃木彰（ 2010 化学）。

拥有诺贝尔奖的日本大学：东京大学，京都大学，名古屋大学，东北大学和北海道大学 5所。

日本诺贝尔奖的得主：

李政道： 1926 年生于上海，美籍华人， 1957 年获诺贝尔物理学奖，时年 31岁； 杨振宁： 1922 年生于安徽，美籍华人， 1957 年获诺贝尔物理学奖，时年 35岁； 丁肇中： 1936 年生于美国，美籍华人， 1976 年获诺贝尔物理学奖，时年 40岁； 李远哲： 1936 年生于台湾省，美籍华人， 1986 年诺贝尔获化学奖，时年 50岁； 朱棣文： 1948 年生于美国，美籍华人， 1997 年诺贝尔获物理学奖，时年 49岁； 崔　琦： 1939 年生于河南，美籍华人， 1998 年诺贝尔获物理学奖，时年 59岁； 高行健： 1948 年生于江西，获奖同年入法籍， 2000 年诺贝尔获文学奖，时年 52岁。

华人诺贝尔奖得主：

美国有机化学家 , 1912 年 5月 22日生于伦敦。 1919 年随家去美国 ,定居芝加哥。布朗 1934 年入赖特初级学院。 1935 年入芝加哥大学 ,1936 年获理学士学位 ,1938 年获哲学博士学位。次年以讲师身份任 H. I.施莱辛格的研究助理四年。 1943 年任韦恩大学副教授。 1947 年任普度大学无机化学教授。 1959 年任威斯康星大 学特级教授 ,1978 年退休。 1979 年因将硼化合物用于有机合成之中而与格奥尔格 ·维蒂希分享诺贝尔化学奖。

赫尔伯特 · 布朗 (Herbert Charles Brown)

布朗的研究领域极为广阔 ,并有许多重大发现。其中最主要的发现是硼氢化 反应。 1941 年用简单方法合成了乙硼烷 (B 2 H 6 ),由此合成了硼氢化钠 , 发现了碱金属硼氢化物的异常活泼性 , 用于 有 机合成 , 从而革新了有机还原反应。 1953 年发现了用乙硼烷同不饱和 的有机物反应可定量地转变成 有机硼化合物 ,而有机硼化 合物在有机合成中有广泛用途。

Peter J. Harrington and Eric Lodewijk (1997). "Twenty Years of Naproxen Technology". Org. Process Res. Dev.萘普生最早由 Harrison 等人于 1968 年合成出来，美国辛迪斯制药公司首先获得专利权并投入工业化生产。以后若干年，辛迪斯公司为世界上主要的生产商， 1985 年产量就达 800 吨。 1993 年 12月，辛迪斯公司持有的萘普生专利到期。