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第12回みちのくウイルス塾共生か矯正か、はたまた強制か？

森内浩幸（長崎大学小児科）

沼崎義夫 先生田中 明 先生鈴木 宏 先生

西村秀一 先生他、ウイルスセンターの皆さん

お世話になりました！

当地 仙台は臨床ウイルス研究者としての

私の故郷です。

今日の講義の最後までに覚えたことの4分の3は明日の今頃には忘れています

エビングハウスの忘却曲線

20分後には42%忘れる

1時間後には56%忘れる

1日後には74%忘れる1か月後には79%忘れる

B型肝炎ウイルスHepatitis B virus

肝炎～肝硬変～肝癌への道

劇症肝炎

Liver cancer

無症候性キャリアウイルスいっぱい肝機能正常 慢性肝炎

ウイルスと共生

共生関係の破綻

肝硬変

肝細胞癌

劇症肝炎

治癒 ウイルスはいなくなる（潜伏する）

ウイルス感染肝細胞への徹底攻撃の結果、肝臓は回復不能

HBVキャリア

ウイルスと戦闘

急性肝炎ウイルスいっぱい肝機能不全

縄文人 15歳

弥生人 25歳

江戸人 37歳

大正人 44歳

人生たった50年も生きられなかった….

先進諸国の平均寿命が50歳を超えてから、まだ一世紀足らず！

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B型肝炎ウイルスは長い歴史の中でヒトと共生してきた

母子感染したウイルスは何十年にも及ぶ長い潜伏期を過ぎてから、キャリアーの一部を慢性肝炎→肝硬変→肝細胞癌という死の方程式へと導く。しかし『人生僅か50年』であった時代（つまりホモサピエンスの歴史の殆ど全て）にはやはり問題は少なかった。

キャリアの子ども達は、無数のウイルス粒子を肝から排出しながらも、肝機能は正常。

EBV

外交の勝利（不顕性感染）

戦争による勝利（伝染性単核症）

敗北（日和見悪性腫瘍）

味方への誤爆（自己免疫疾患）

戦闘の泥沼化（慢性活動性EBV感染症）

そもそもγヘルペスウイルスは癌原性のあるウイルス～感染すると悪性リンパ腫をおこす！～

霊長類とγヘルペスウイルスは長い進化の歴史の中で互いに適応し、ウイルスの癌原性は影を潜めている。

しかし、

霊長類とγヘルペスウイルスは長い進化の歴史の中で互いに適応し、ウイルスの癌原性は影を潜めている。

しかし、

自然宿主が免疫不全に陥ると

（国力・自衛力がなくなると）

未適応の他の霊長類に感染すると

（外交関係が全くない間柄だと）

悪性リンパ腫を引き起こす！（占領されてしまう！）

EBV は唾液を介して感染

幼少時に子ども同士で唾まみれで遊んでいると、そのうち感染する

幼少時に感染し損ねると、次の感染の機会はボーイ（ガール）フレンドが出来てから……

乳幼児（通常は 無症候性）

思春期（しばしば伝染性単核

症）

伝染性単核症EBV感染B細胞に対するキラーT細胞の戦闘が及ぼす健康被害

戦闘地域（リンパ網内系）は炎症を起こし、機能障害をきたす

扁桃リンパ節肝脾

戦闘地域から流出する毒～放射能や化学兵器など（炎症性サイトカインなど）が全身へも影響（発熱・倦怠感）を引き起す血液中に武装した戦闘員～キラーT

細胞（異型リンパ球）を認める

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脳マイクログリア

肺胞マクロファージ

肝Kupffer細胞脾マクロファージ

腎メサンギウム細胞

血液単球

リンパ節常在又は再循環マクロファージ

骨髄マクロファージ 滑膜A細胞

単核食細胞系（網内系）：マクロファージの仲間が常在する処

マクロファージ活性化症候群ではこれらの臓器に障害が及ぶ

慢性活動性EBV感染症立派な軍隊はあれど、敵を攻略できない

なかなか攻略できないために苛立ち、戦闘が激化する

全身に著しい炎症↓

血管炎や肝炎による重篤な合併症（心筋梗塞や肝不全）を引き起こし死亡する

攻略できないでいるうちに、EBVの癌原性が表出

↓悪性リンパ腫を発症し死亡する

免疫抑制療法

化学療法

幹細胞移植

処変われば病原性も変わる？（EBウイルス関連疾患の地域特異性）

Burkittリンパ腫 鼻咽頭癌

慢性活動性EBV感染症？

未熟児の感染

胎児の感染

後天性感染先天性感染

大人の感染

子どもの感染

中枢神経系・中枢神経系外の様々な恒久的な障害

敗血症様の急性疾患

ほとんど不顕性

時に伝染性単核症

中枢神経系・中枢神経系外の様々な日和見感染

免疫不全宿主の感染

サイトメガロウイルス (CMV)

胎内感染

保育園等での水平感染

尿や唾液を介しての子から母への感染

既感染母親未感染妊婦

周産期・出生後の母子感染

性行為感染

保育園等での職業感染

CMVの感染経路

パートナー

産道感染・母乳感染（乳幼児期の水平感染）

健康のまま成長

産道感染・母乳感染乳幼児期の水平感染

産道感染・母乳感染（乳幼児期の水平感染）

未感染のまま成長

胎内感染

妊娠中の初感染

共生 破綻

ウイルスは健康被害をきたすことなく

母から子へと受け継がれていく。

母から子へと受け継がれなかったら、妊

娠中に感染し、胎児も感染するかも。

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http://www.cdc.gov/cmv/trends‐stats.html

米国の子どもに長期的な障害を与える疾病ランキング

先天性CMV感染症

胎児アルコール症候群

Down症候群

二分脊椎

小児エイズ

侵襲性Hib感染症

先天性風疹症候群

先天性CMV感染は、生まれてくる子ども達の中枢神経系障害の原因として、非常に重要なものであるかも知れない（Down症候群に匹敵、または凌ぐ）。

諸外国の妊婦CMV抗体保有率

• ソロモン諸島 100%• ベトナム 100• インド 98• チリ 92

• イギリス 59• フランス 56• アメリカ 48• カナダ 34

• 長崎 (2002) 87%• 札幌 (1980) 85

• 札幌 (2000) 67先天性CMV感染の疫学は人種や社会経済的要因によって大きく異なり、それぞれの地域の実態は各々で明らかにしなければならないことにある。

新幹線

チャールズ皇太子とダイアナ妃のご成婚

オレたちひょうきん族・放映開始

7.23長崎大水害

東京ディズニーランド開場

ジョン•レノン暗殺

1980年代

ルービック•キューブ おしん放映

ゴルバチョフ書記長

スーパーマリオBros. 大ヒット

諸外国の妊婦CMV抗体保有率

• ソロモン諸島 100%• ベトナム 100• インド 98• チリ 92

CMV感染疫学は、社会経済的要因に大きな影響を受ける。

• イギリス 59• フランス 56• アメリカ 48• カナダ 34

• 長崎 (2002) 87%• 札幌 (1980) 85

• 札幌 (2000) 67

50

60

70

80

90

100

長崎 宮崎 浜松 石川 札幌

妊婦CMV抗体保有率

妊婦CMV抗体保有率は西高東低?

九州はまだ発展途上国？

妊婦CMV抗体保有率は年々減少傾向?

（山下美和ら、日本周産期•新生児医学会雑誌 2006;42:785-8より改編）

感受性者が増えてきた！

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Retrovirus particle

(RNA genome)

Provirus (DNA)

DNA

RNA

Reverse transcription

レトロなウイルス

• ウイルスのRNAゲノムが、細胞内ではプロウイルス DNA に逆転写される（レトロ～逆戻りのウイルス）。

フォワードなウイルス

• RNA world から DNA world への移行期に誕生した（RNA → DNA の流れこそ生命の順方向～生命の進化をフォワードに辿るウイルス）。

• 体細胞だけではなく、時として胚細胞にプロウイルスが組み込まれ、世代から世代へと受け継がれていく（未来に繋がるフォワードなウイルス）。

アフリカ物語

利口なウイルスと可哀相なサルと愚かなサルのお話

アフリカ物語

昔むかし、アフリカのジャングルの中で、チンパンジーは幸せに暮らしておりました。

アフリカ物語

チンパンジーの体の中には S君というウイルスが住んでいましたが、二人は仲良しで、けんかもせず長いおつき合いをしていました。

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アフリカ物語

ところがそこに、悪いサルがジャングルに侵入して来ました。可哀相なチンパンジーは捕まったり殺されたりして、どんどん数が減っていってしまいました。

アフリカ物語

S君は悩みました。『どうしよう。大家さんのチンパンジーはどんどんいなくなってしまう（もう15万匹しか残っていません）。僕達はどこに住めばいいんだろう？』

？？ ？

アフリカ物語

『そうだ！チンパンジーの代わりに、このサルに住みつけばいいんだ！』

S君はそう思い付き、この侵入者のサルに飛び込みました。

アフリカ物語

幸いこのサルはチンパンジーによく似ていたので、S君はこのサルの体の中でも暮らしていけるようになりました。（このサルは地球上に何十億匹もいるからきっと大丈夫です。）

アフリカ物語

ただ予想外だったのは、S君が住みついて10年も経つと、このサルは病気で死んでしまうのです。（このサルは大人になるのに20年もかかる育ちの悪いサルなので、10年で死ぬのは困るのです。）

アフリカ物語

S君はまた悩んでいます。『このサルは何十億匹もいるから大丈夫かなあ？』『このサルが死なないように、僕達も暮らし向きを変えないと駄目かなあ？』『このサルがいなくなったら、他の住処はあるかなあ？』

？？ ？

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アフリカ物語

悪いサルの方も悩んでいます。『どうすればこの恐ろしいウイルスを退治する事ができるんだろう？』

でもこのサルは自分達のせいだというのに、どうしてS君が自分達に侵入してきたのかを知らない愚かなサルなのです。

アフリカ物語

アフリカのジャングルの他の動物達はといいますと、S君はジャングルの平和を脅かす悪いサルを懲らしめる英雄だと崇められています。S君は今では別の名前で呼ばれています～H君、またはHIVというのがその名前です。

アフリカ物語

21世紀は、これらのサル達にとって、そしてその他の動物達やウイルス達にとって、どのような１世紀になるのでしょうか？

～おしまい～

HIV-1HIV-1Homo sapiensHomo sapiens

HIV-2HIV-2

ChimpanzeesChimpanzees Sooty mangabeysSooty mangabeys

Sooty Mangabey Macaque

SIVAIDS健康

AIDSAvian Flu

BSE

West Nile Fever

SARS

近頃話題の新興感染症と言えば・・・・

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AIDSAvian Flu

BSE

West Nile Fever

皆どれも人獣共通感染症！

SARS

Transmissible

現代のチンパンジーは、AIDSを克服し生存し得た御先祖様の直系？

• 昔々やはりチンパンジーはやはりSIVCPMによってAIDSが大流行し、絶滅しかかったのかも知れない？

• 一部のウイルス抵抗性のチンパンジーが生き残り、現代のチンパンジーの御先祖様となった？

(TRIM19)

HIVの増殖に関与する宿主因子

HIVの増殖を抑制する宿主因子

TRIM Family蛋白は様々な機序でレトロウイルスに対するnatural immunityを構築する もしもヒトのTRIM5αがサル型だったら、AIDSの

流行は起こらなかった？

＊

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Mutually exclusive restriction of PtERV1 and HIV-1 by primate TRIM5s

Kaiser et al. Science 2007;316:1756-8.

ヒトとチンパンジーの共通の祖先は、300-400百万年前に流行していたレトロウイルスに対抗すべく、自分のTRIM5αを変化させたが、その結果TRIM5αはHIVへの抑制作用がないタイプのものになってしまった。

Homo sapiensの中にもHIVに抵抗性を持つ人がいる

• HIVに感染しない人（ウイルスの細胞侵入に不可欠なCCR5の遺伝的欠損がある人）

• HIVに感染してもAIDSにならない人（Long-term non-progressors）

外部環境においても安定している病原体は、効率良く個体から個体へと伝播していく

性行為感染・母子感染する病原体の多くは、外部環境において著しく不安定

性行為や妊娠や授乳を介して感染するのは愚かなの？利口なの？

• １回のチャンスあたりの感染の効率は、あんまりよくない

（例えば、HIVは性行為１回あたりの感染率は約 0.1%）

↓• しかし、種の存続に不可欠な行為であるから、必ずチャンスが来る

１回の性行為でHIVに感染する確率を0.1%として、仮に年間 100回の性行為を行ったなら、

• 年間あたりの感染リスクは約10%になる。

↓• 10年経たないうちに 3人に2人が感染することになる。

↓• Sexually activeな期間が 40年間とすると、8割以上の人が感染する。

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性行為や妊娠や授乳を介して感染するのは愚かなの？利口なの？

• １回のチャンスあたりの感染の効率は、あんまりよくない

（例えば、HIVの経母乳感染は母乳１Lあたりの感染率は約 0.064%、１日の授乳あたりの感染率は約 0.028%）

↓• しかし、毎日飲み続けるなら、やがてチャンスが来る（~25%のベビーが感染） 或る1人の人が何か性感染症を持っていたとしたら、この性的

ネットワーク（1人が3人のパートナー）が拡がると、10のステップを踏む頃には6万人もの人に病気が繋がる恐れがある。

誰か一人と性行為することは、6万人を相手にすること

コロンブスが新大陸からもたらした良いものと、、

悪いもの、、、

ポテト

タバコ

梅毒スピロヘータ

1498

梅毒のPandemic?

ちなみに鉄砲伝来は1543年（梅毒スピロヘータは鉄砲の弾より速し！）

同じくコロンブスらが新大陸から持って来たタバコの伝来は1601年

1498

梅毒のPandemic?

江戸時代の国民病

江戸の市中から出土した900人以上の頭蓋骨を精査した結果、梅毒性病変が54.5%に見つかった！（「骨から見た日本人」鈴木隆雄）

下賤の人間100人のうち95人は梅毒に罹っている。その原因は花街・売色に規制がないからだ。（「養生法」松本良順）

HAM

ATL母子感染（母乳）

性行為感染（精液）

輸血・静注薬物濫用（血液）

断乳

コンドーム

断乳

スクリーニング

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成人T細胞白血病 (ATL) HTLV-I関連脊髄症 (HAM)

HTLV-I感染CD4+T細胞

血液脳関門

グリア細胞

抗ウイルス

自己反応性

感染細胞への異常免疫応答

HTLV-1感染細胞の癌化

ATL細胞

今なお死の宣告に近い病 患者のQOLを著しく下げる病

HTLV-I キャリア

この間40-80年

成人T細胞白血病(ATL)

無症候性キャリア HTLV-I感染CD4+T細胞

~5%ATLによる死亡者は年間1000人以上

ATL細胞

“前白血病状態”

細胞成長や細胞死に初期変化

ポリクローナルなT細胞増加

モノクローナルなT細胞増加 (制御可能)

モノクローナルで制御不能なT細胞増加

つい最近までは、HTLV‐1は病原ウイルスではなかった

今でも発展途上国では「対策」が必要なウイルス感染ではない

HTLV-Iキャリア(40-64才)の頻度の地域差

九州8.0%

中国0.6%

中部0.3%

北海道1.2%

東北1.1%

関東0.7%

近畿1.2%

四国0.5%

Yamaguchi K, Lancet 1994より改編

HTLV-1キャリアの分布は縄文人の分布?

アラスカのエスキモー

縄文人

南太平洋の原住民

北米のインディアン

中南米のインディオ

HTLV-Iは縄文系アジア人の環太平洋大移動の旅の伴侶 (?)

時間的にも空間的にも大きな拡がりの中で共生してきた

北海道のアイヌ

HTLV‐I proviralDNA

Sao Paulo Med J 1996; vol.114, no.3

日本

Endemic areas of HTLV-I/II

環太平洋経路

西アフリカ

カリブ海地域

南米

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縄文人 15歳

弥生人 25歳

江戸人 37歳

大正人 44歳

人生たった50年も生きられなかった….

先進諸国の平均寿命が50歳を超えてから、まだ一世紀足らず！

HTLVは長い歴史の中で、太平洋を囲む広い地域の中で、ヒトと共生してきた

このウイルスは本来病原性は弱く、40才を過ぎてから年間にキャリアー1000人に1人が白血病に罹るのみであり、『人生僅か50年』であった時代（つまりホモサピエンスの歴史の殆ど全て）には全く問題はなかった。

ヒトが長生きするようになった現代にして始めて、このウイルス感染が問題になったといえる。

ウイルスのキャリアであることが特別なこと（他の人とは違う悪いこと）だと思い込ませないように！

• 病気を起こすウイルスがずっと一生私の体の中に居続けるなんて、、、。

• 私は他の健康な人とは違う。いつかそのために病気になってしまう、、、。

• 自分は他の人にこのウイルスをうつしてしまうかも知れない。子どもに夫に、、、。私は感染源？悪いことの元？

私たちは皆、多くのウイルスのキャリアです！

単純ヘルペスウイルス

水痘帯状疱疹ウイルス サイトメガロウイルスEBウイルスヒトヘルペスウイルス6型GBウイルス‐CTTウイルス未知のウイルスX1~X99などなど・・・

私たちは皆ヒト内因性レトロウイルス（Human Endogenous Retroviruses, HERV）のキャリア

• 私達のゲノムのうち、遺伝子（ここでは exons、つまり転写される領域）は僅か 1%強を占めるに過ぎない。• それを遥かに凌ぐ10%近い領域が、内因性レトロウイルス！

HERVは何をしている？何の役に立っている？

• 自然界の遺伝子組み換え→進化の原動力？• 外来性レトロウイルスへの抵抗性→一種の

normal flora？• 本来のヒト遺伝子の発現に関与？• 実は胎盤形成に不可欠な役割をしている（syncytiotrophoblastsが融合できるのはHERV の膜蛋白のおかげ）→ HERVなくては人類は存続しない！

• 他には何を？

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Syncytin (HERV-W Env)を発現させると細胞融合が起こります

ヒト胎盤の絨毛部にはSyncytin (HERV-W Env)が発現

Arrowheads, syncytio-trophoblast layer; CV, chorionic villi (fetal tissue); IS, intervillous space (maternal blood space)

Syncytinが紫色に染まっている

レトロウイルス

性行為感染します母子感染します

実は胎盤形成にも必須ですおそらく進化の原動力でもあります

世代から世代へそして種の未来に繋がる

フォワードなウイルス

私たちは皆、多くのウイルスのキャリアです！

単純ヘルペスウイルス

水痘帯状疱疹ウイルス サイトメガロウイルスEBウイルスヒトヘルペスウイルス6型GBウイルス‐CTTウイルス未知のウイルスX1~X99などなど・・・

どちらも血液や体液を介して多くの人が感染しています。病原性は全く知られていません。

Xiang et al. N Engl J Med. 2001 Sep 6;345(10):707-14

GB Virus-C に感染したHIV-1キャリアの生存率は高い！

GBV-C-negative

GBV-C-positive

Tillmann et al., N Engl J Med 2001;345:715Williams et al., N Engl J Med 2004;350:981

Chakraborty et al., Clin Infect Dis 2003;36:922

Weintrob et al., Clin Infect Dis 2004;38:

Pros: YES, GBV-C coinfection benefits HIV-1 patients.

ただこれは報告によってかなり Controversial

Cons: NO, GBV-C coinfection has no benefit on HIV patients.

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32 2

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Worldwide Distribution of GBV-C Genotypes (G1~G5)

Tillmann et al., N Engl J Med 2001;345:715Williams et al., N Engl J Med 2004;350:981

Chakraborty et al., Clin Infect Dis 2003;36:922

Weintrob et al., Clin Infect Dis 2004;38:

?

Pros: YES, GBV-C coinfection benefits HIV-1 patients.

GBV-C がHIV-1 感染を抑えるかも？という研究は genotype-2 の地域で、そんなことないよ！という研究は genotype-1/5 の地域から

Cons: NO, GBV-C coinfection has no benefit on HIV patients.

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Z Z Z Z ZZZZZZZZZZ まとまっていない「まとめ」

• GBV‐Cのような非病原性ウイルスの持続感染が、HIV‐1感染者の予後を改善させる。

• しかし、その効果はある特定の genotype (genogroup) のウイルスにだけ見られる。

• 新しい治療・予防戦略のヒントになるかも？

他にも私たちの体内には数多くのnormal flora ウイルスがいる。もしかしたら、それらのウイルスは様々な生理活性を持ち、病原ウイルスから私たちを守ってくれる働きを持っているかも知れない。