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FARMACI COLINERGICI

Farmaci colinergici:

influenzano gli effetti

indotti dall’ACh,

ossia la trasmissione

colinergica

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AZIONI DELL’ACETILCOLINA

Azioni muscariniche •  Aumento secrezione ghiandole

esocrine (salivari, lacrimali, gastriche, intestinali, pancreas) (M3, M1)

•  Rilassamento sfinteri tratto gastrointestinale (GI), biliare ed urinario (M3)

•  Contrazione muscoli lisci tratto GI, biliare, urinario e bronchiale (M3)

•  Contrazione muscoli circolari dell’iride (miosi) e muscolo ciliare (M3)

•  Ridotta attività cardiaca (M2)

Azioni nicotiniche •  Contrazione muscoli

scheletrici (α1 muscolari)

•  Stimolazione di vari siti del SNC (α2 neuronali)

•  Stimolazione gangli simpatico e parasimpatico (α4 gangliari)

•  Aumento secrezione adrenalina dalla midollare dei surreni (attività diffusa) (α4 gangliari)

AGENTI E FARMACI COLINERGICI

1.  direttamente sui R colinergici post-sinaptici (da agonisti o da antagonisti)

Influenzano la trasmissione colinergica e possono agire:

2. indirettamente sulla trasmissione colinergica: influenzando la liberazione dell’ACh o la sua degradazione da parte dell’acetilcolinesterasi

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AGENTI E FARMACI COLINERGICI Classificazione in base all’effetto, meccanismo,

sito d’azione ed origine:

1. COLINO-MIMETICI (mimano gli effetti dell’ACh)

•  AGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI

•  AGONISTI DEI RECETTORI NICOTINICI

•  INIBITORI DELL’ACETILCOLINESTERASI (INDIRETTI)

2. ANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI

3. ANTAGONISTI DEI RECETTORI NICOTINICI

DIRETTI

Colino-mimetici indiretti o Inibitori acetilcolinesterasi 1. Reversibili 2.  Irreversibili

COLINO-MIMETICI

Colino-mimetici diretti (Agonisti R muscarinici) 1. Naturali 2. Di sintesi

Sito anionico Sito esterasico

Contrazione muscolo liscio, miosi, vasodilatazione,

secrezione !

R muscarinico!

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…Effetti centrali (superamento barriera ematoencefalica): miglioramento capacità cognitive, tremori, ipotermia…!

AGONISTI MUSCARINICI: EFFETTI GENERALI simili a quelli indotti dalla stimolazione del parasimpatico (parasimpaticomimetici) !

COLINO-MIMETICI DIRETTI NATURALI (agonisti dei recettori muscarinici)

muscarina arecolina pilocarpina

Amanita muscaria Pilocarpino Palma di Betel

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EFFETTI COLINERGICI Es: intossicazione da Amanita muscaria

- aumentata secrezione ghiandolare (sudorazione,

lacrimazione, salivazione, secrezione gastrica e bronchiale)

- aumentata motilità gastro-enterica (dolore, diarrea e vomito)

- bradicardia e ipotensione - broncocostrizione (dispnea)

- effetti centrali (tremori, irrequietezza, stato confusionale, convulsioni, coma e morte)

COLINO-MIMETICI DIRETTI NATURALI (agonisti dei recettori muscarinici)

muscarina arecolina pilocarpina

Amanita muscaria Pilocarpino Noce di betel

COLINO-MIMETICI DIRETTI NATURALI (agonisti dei recettori muscarinici)

Uso clinico: miotico, trattamento glaucoma (gocce oftalmiche)

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Cristallino!

Bulbo oculare

Muscolo ciliare

Umor acqueo

Cornea

Iride

Canale di Schlemm (seno venoso che drena

l’umor acqueo)

Cristallino

Muscolo sfintere dell’iride (circolare interno)

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Parte del globo oculare con glaucoma (ad angolo aperto e ad angolo chiuso)

Blocco apertura canale di Schlemm

Effetti dei colino-mimetici a livello oculare (pilocarpina)

1. Allargamento (apertura) canale di Schlemm: drenaggio dell’umor acqueo

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1. Allargamento (apertura) canale di Schlemm (SC) mediata dalla contrazione delle fibre del muscolo ciliare

Muscolo ciliare!

Effetti dei colino-mimetici a livello oculare (pilocarpina)

2. Contrazione del muscolo ciliare circolare: i legamenti del cristallino si allentano, il cristallino (lente) diventa più

rigonfio con accomodamento per la visione da vicino

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Contrazione fibre radiali: midriasi

Contrazione fibre circolari: miosi

Effetti dei colino-mimetici a livello oculare (pilocarpina)

3. Contrazione muscolo costrittore dell’iride (fibre circolari dell’iride): miosi

!

Carbacolo (1) Miotico – trattamento del glaucoma (gocce)

Betanecolo (2) Trattamento ritenzione urinaria (es. secondaria ad anestesia generale, neuropatia diabetica; per os) N.B.: tropismo vescica urinaria

Metacolina (3)! Diagnosi iperreattività bronchiale (poco usata) (inalazione per nebulizzazione: broncocostrizione)

COLINO-MIMETICI DI SINTESI (agonisti dei recettori muscarinici)

1 2 3

In generale, scarso uso clinico degli agonisti muscarinici per la scarsa selettività per i diversi sottotipi recettoriali. Esteri sintetici della colina:

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ACETILCOLINESTERASI: Idrolizza l’ACh Due forme di colinesterasi: Acetilcolinesterasi (AChE): -  forma legata alle membrane sinaptiche -  forma solubile (terminazioni nervose, liquor…)

COLINO-MIMETICI INDIRETTI (inibitori AChE)

Acetilcolinesterasi

COLINO-MIMETICI INDIRETTI (inibitori AChE)

Sito anionico!

Sito esterasico!

Inibitori dell’acetilcolinesterasi (serina idrolasi): aumentano la quantità di ACh disponibile per il legame ai R nicotinici o muscarinici, potenziandone l’effetto Non selettivi

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COLINO-MIMETICI INDIRETTI (inibitori AChE)

REVERSIBILI (inibizione enzimatica reversibile): esteri carbamilici (es. fisostigmina della fava del Calabar e altri composti Comprendono farmaci utili per la diagnosi o il trattamento di alcune patologie IRREVERSIBILI (inibizione enzimatica irreversibile: legame covalente): esteri organici del fosforo (insetticidi o agenti chimici aggressivi di interesse tossicologico)

Neostigmina Fisostigmina

Inibitori AChE REVERSIBILI

Classificati in base all’interazione con il sito attivo che influenza la durata d’azione: breve, media o lunga 1. Inibitori AChE a breve durata d’azione: Edrofonio

•  Legame ionico solo con il sito anionico dell’enzima

•  Legame debole e reversibile •  Azione periferica, di breve durata •  Uso: diagnosi Miastenia gravis

evidenziata da un transitorio aumento della forza muscolare (durata troppo breve per un uso terapeutico)

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Miastenia Gravis Trasmissione normale

Miastenia gravis Malattia neuromuscolare autoimmunitaria

Endocitosi dei complessi R-Ab

Degradazione

Attivazione sistema complemento

Danno alla membrana post-sinaptica

Inibitori AChE REVERSIBILI

2. Inibitori AChE a media durata d’azione: esteri carbamilici con residui basici (questi si legano al sito anionico, il carbamile si lega al sito esterasico dove avviene un’idrolisi più lenta di tali composti)

Neostigmina Tratt. Miastenia gravis

Piridostigmina Tratt. Miastenia gravis

Distigmina Tratt. Miastenia gravis

Fisostigmina Tratt. glaucoma

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Inibitori AChE REVERSIBILI

3. Inibitori AChE a lunga durata d’azione

Donezepil Demenze lievi e moderate nel morbo di Alzheimer

Rivastigmina ‘’

Galantamina ‘’

Inibitori AChE IRREVERSIBILI

Sarin Paration Paraoxon

gas nervini Insetticida

“

Composti con fosforo pentavalente contenenti un gruppo labile (es. fluoruro o gruppo organico) che va a legarsi all’OH della serina nel sito esterasico dell’AChE

Sarin!

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- Agiscono sia a livello centrale sia periferico - Aumento sudorazione, lacrimazione, salivazione,

secrezione gastrica e bronchiale - Aumento motilità gastro-enterica (dolore, diarrea

e vomito) -  Bradicardia e ipotensione -  Broncocostrizione -  Effetti centrali (tremori, irrequietezza, convulsioni) -  Contrazione del muscolo striato

EFFETTI DEGLI ANTICOLINESTERASICI

ANTAGONISTI MUSCARINICI (impropriamente detti anticolinergici )

Bloccano gli effetti della stimolazione del parasimpatico (parasimpaticolitici) Meccanismo d’azione: antagonisti competitivi dell’ACh sui recettori muscarinici

Al contrario degli agonisti colinergici, maggiormente utilizzati in clinica !

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ANTAGONISTI MUSCARINICI: CLASSIFICAZIONE

1. NATURALI: atropina scopolamina

2. DI SINTESI: pirenzepina propantelina ………

Atropina (DL-iosciamina)

ANTAGONISTI MUSCARINICI NATURALI

Scopolamina

Atropa belladonna Datura stramonium

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ANTAGONISTI MUSCARINICI NATURALI: ATROPINA E SCOPOLAMINA

Si legano al R muscarinico, spiazzando l’ACh, senza attivarli

!Abbastanza liposolubili ed in grado di attraversare la barriera ematoencefalica è effetti sul SNC

GHIANDOLE ESOCRINE: Inibizione della secrezione salivare (xerostomia), gastrica, bronchiale e sudoripara

MUSCOLATURA LISCIA: Riduzione del tono e della motilità gastrointestinale, rilassamento del tratto biliare e degli ureteri, contrazione dello sfintere uretrale (ritenzione urinaria)

Principali effetti anti-muscarinici atropino-simili

Gli antagonisti muscarinici esercitano effetti generali simili tra loro anche se alcuni presentano un certo grado di selettività verso alcuni organi (es. cuore, vescica urinaria)

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MUSCOLO CARDIACO: Tachicardia per blocco diretto dei recettori M2 del nodo seno-atriale A basse dosi: effetto paradosso con bradicardia per stimolazione dei centri midollari cardioinibitori

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Costrittore della pupilla

Muscolo ciliare

OCCHIO

Umor acqueo

Cornea

Iride

Canale di Schlemm

Cristallino Fibre radiali

Fibre radiali

Fibre circolari

Fibre circolari

Rilassamento del muscolo costrittore dell‘iride (midriasi) Rilassamento muscolo ciliare con paralisi dell’adattamento (cicloplegia): impedita la visione da vicino Occlusione del canale di Schlemm con riduzione del drenaggio (aumento della pressione intra-oculare: attenzione soggetti con glaucoma!)

SNC: effetti eccitatori Basse dosi: irrequietezza Alte dosi: agitazione, disorientamento

Dry as a bone Red as a beet Mad as a hen

Effetti centrali antagonizzati da farmaci anticolinesterasici (es. fisostigmina)

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ANTAGONISTI MUSCARINICI DI SINTESI

Propantelina Pirenzepina Tropicamide

Benzatropina Ossibutinina Triesifenilide

ed altri

Manifestazioni spastico-dolorose tratto gastrointestinale

Anti-ulcera Midriatico

Parkinson: blocco disturbi motori da antipsicotici

Parkinson

Controllo spasmi muscolari vescica (es. incontinenza urinaria)

Naturali atropina scopolamina

spasmi intestinal, uso oftalmico (midriatico e cicloplegico) cinetosi

Di sintesi tropicamide pirenzepina propantelina benzatropina triesifenidile prociclidina orfenadrina ossibutinina ipratropio

midriatico ulcera gastro-duodenale (poco usata) spasmi intestinali morbo di Parkinson “ “ “ incontinenza urinaria (inibizione minzione) asma (cronica) per l’effetto broncodilatatore

Antagonisti muscarinici: impieghi

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TIPO alfa1 alfa2 alfa4

Localizzazione Muscolo scheletrico

SNC Gangli

AGENTI NICOTINICI

CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI NICOTINICI

Premessa: l’attivazione dei recettori nicotinici dà EFFETTI ECCITATORI

AGONISTI NICOTINICI

Nicotina

Stimolazione gangliare: effetti complessi da stimolazione di simpatico e parasimpatico (tachicardia, ipertensione, effetti variabili GI, aumentata salivazione e sudorazione) Effetti centrali Uso terapeutico: disassuefazione da fumo

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ANTAGONISTI NICOTINICI

Inibiscono l’azione dell’ACh sui recettori nicotinici In base alla sede d’azione, distinti in:

1.  BLOCCANTI GANGLIARI: bloccano i R nicotinici gangliari del SNA simpatico e parasimpatico

2. BLOCCANTI MUSCOLARI: bloccano i R nicotinici a livello della giunzione neuromuscolare

ACETILCOLINA

RECETTORI NICOTINICI X

X X

X X BLOCCANTE GANGLIARE

X X X X

BLOCCANTE MUSCOLARE X

1 2

BLOCCANTI GANGLIARI

Bloccano sia il simpatico sia il parasimpatico a livello dei R nicotinici dei gangli (trasmissione tra fibra pre- e postgangliare)

PARASIMPATICO

SIMPATICO

BLOCCANTE

BLOCCANTE

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BLOCCANTI GANGLIARI: MECCANISMI D’AZIONE

BLOCCANTI GANGLIARI

Bloccando i R nicotinici dei gangli di entrambi i sistemi, l’effetto nei vari organi dipende dal tono dominante in quella sede (simpatico o parasimpatico)

Tono predominante Struttura Effetti

Simpatico Vasi sanguigni Vasodilatazione

Parasimpatico Cuore Occhi Intestino Vescica urinaria

Tachicardia Midriasi ↓  tono e motilità, costipazione Ritenzione urinaria

Esempio

Esametonio (anti-ipertensivo; poco usato) Blocco fisico del canale ionico dopo la sua apertura

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BLOCCANTI MUSCOLARI

Bloccano la trasmissione neuromuscolare a livello della giunzione neuromuscolare è rilasciano la muscolatura striata

Dal punto di vista funzionale, distinti in bloccanti:

1.  NON DEPOLARIZZANTI o COMPETITIVI (antagonisti: competono con l’ACh per il legame ai R nicotinici e antagonizzano il suo effetto " non depolarizzano la membrana della fibra muscolare)

2.  DEPOLARIZZANTI (agonisti: depolarizzano la membrana della fibra muscolare a lungo " iniziale contrazione " paralisi per desensibilizzazione (inattivazione canali Na+ voltaggio dipendenti): la fibra diventa resistente a successive stimolazioni da ACh: " blocco neuromuscolare)

BLOCCANTI NON DEPOLARIZZANTI Effetti: paralisi flaccida Uso clinico: forme iniettabili, per indurre mio-rilassamento (es. adiuvante nell’anestesia chirurgica, intubazione tracheale, ventilazione assistita, ecc.)

D-tubocurarina Principale alcaloide del curaro; lunga durata d’azione, poco usata

Atracurio Vecuronio Gallamina

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BLOCCANTI DEPOLARIZZANTI

Legame bloccante depolarizzante al R nicotinico " depolarizzazione continua membrana postsinaptica " iniziale contrazione " rilassamento: la depolarizzazione a livello della placca induce l’apertura dei canali Na+ voltaggio dipendenti perigiunzionali, necessaria

per la contrazione. I canali Na+ aperti si inattivano rapidamente perchè continua la depolarizazione (stato di refrattarietà).

I canali rimangono inattivati finchè la membrana non si ripolarizza (finchè il bloccante è legato al R per l’ACh) e il canale ritorna allo stato chiuso

BLOCCANTI DEPOLARIZZANTI

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BLOCCANTI DEPOLARIZZANTI Succinilcolina (o suxametonio) Non metabolizzato rapidamente dall’acetilcolinesterasi ma idrolizzato da colinesterasi plasmatiche; effetto di breve durata (15’ - 1-2 h) Uso: miorilassante per interventi brevi (es. intubazione tracheale)

AGENTI NICOTINICI E SOTTOTIPI RECETTORIALI

TIPO α1 α2 α4

Localizzazione Muscolo

scheletrico SNC Gangli

Agonisti ACh > nicotina nicotina > ACh ACh > nicotina

Antagonisti α-conotossina >

tubocurarina Tubocurarina Tubocurarina

Bloccanti Gallamina - Esametonio