2.7 臨床概要 page28

2.7.5 参考文献

該当資料なし

2.7.6 個々の試験のまとめ

2.7.6.1 臨床試験一覧表

臨床試験一覧表を表 2.7.6.1 に示す．

2.7 臨床概要 page29

表 2.7.6.1 臨床試験一覧表

資料名 試験の目的 症例数 使用薬剤 資料番号

Cronnelly R, Stanski DR, Miller RD, sheiner LB, Sohn YJ.

Renal function and the pharmacokinetics of neostigmine

in anesthetized man. Anesthesiology. 1979;51:222-6

腎機能を有する及び腎機能が

欠如する麻酔下の患者でネオ

スチグミンの薬物動態を明ら

かにし，同時にネオスチグミン

の薬物動態に対する腎移植の

影響も評価する．

18 例 ネオスチグミン0.07mg/kg及びアトロ

ピン0.03mg/kg を 2分間で静脈内投与5.3.3-1

Fisher DM, Cronnelly R, Miller RD, Sharma M. The

neuromuscular pharmacology of neostigmine in infants

and children. Anesthesiology. 1983;59:220-5

新生児及び小児に対するネオ

スチグミンの用量反応性，作用

時間及び薬物動態の評価を行

う．

42 例

①用量反応試験

ネオスチグミン 6.25,12.5,25μg/kg

＋アトロピン5,10,20μg/kgを静脈内

投与

②薬物動態試験

ネオスチグミン 70,100μg/kg とアト

ロピン 30μg/kg を静脈内投与

5.3.3-2

Aaltonen L, Kanto J, Iisalo E, Pihlajamäki K. Comparison

of radioreceptor assay and radioimmunoassay for

atropine : pharmacokinetic application. Eur J Clin

Pharmacol. 1984; 26:613-7

アトロピンのラジオレセプタ

ーアッセイ（RRA）とラジオイ

ムノアッセイ（RIA）の比較

8 例 アトロピン 0.02mg/kg を静脈内投与 5.3.3-3

Virtanen R, Kanto J, Iisalo E, Iisalo EUM, Salo M,

Sjövall S. Pharmacokinetic studies on atropine with

special reference to age. Acta Anaesth. Scand.

1982;26:297-300

年齢がアトロピンの薬物動態

に与える影響について評価を

行う．

52 例

①薬物動態

アトロピン 0.02mg/kg

②血清及び脳脊髄液中濃度

アトロピン 0.010mg/kg を静脈内投与

アトロピン 0.015mg/kg を筋肉内投与

5.3.3-4

2.7 臨床概要 page30

資料名 試験の目的 症例数 使用薬剤 資料番号

Onnen I, Barrier G, d’Athis P, Sureau C, Olive G.

Placental transfer of atropine at the end of pregnancy.

Eur J Clin Pharmacol. 1979;15:443-6

妊娠末期におけるアトロピン

の胎盤移行の評価 －

①アトロピンテスト群

アトロピン 12.5μg/kg を静脈内投与

②出産群

アトロピン 12.5μg/kg を分娩開始時

(帝王切開の場合，麻酔開始時)に静脈

内投与

5.3.3-7

Somani SM, Chan K, Dehghan A, Calvey TN. Kinetics and

metabolism of intramuscular neostigmine in myasthenia

gravis. Clin Pharmacol Ther. 1980;28:64-8

重症筋無力症患者にネオスチ

グミンを筋肉内投与した場合

におけるキネティクスと代謝

の評価を行う．

8 例

①血漿評価群

メチル硫酸ネオスチグミン2.0mgと硫

酸アトロピン0.6mgを同時に筋肉内投

与

②尿評価群

硫酸アトロピン 0.6mg を皮下投与

し,30 分後に 14C-標識ネオスチグミン

を含有するメチル硫酸ネオスチグミ

ン 1.0，2.0mg を筋肉内投与

5.3.3-8

Gosselin RE, Gabourel JD, Wills JH. The fate of atropine

in man. Clin Pharmacol Ther. 1960;1:597-603

ヒトにおけるアトロピンの動

態を評価 2 例

クエン酸塩として，トロパ酸部分のα

炭素原子のみを C14 で標識したアトロ

ピン 2mg を筋肉内投与

5.3.3-9

2.7 臨床概要 page31

資料名 試験の目的 症例数 使用薬剤 資料番号

Van der Meer MJ, Hundt HKL, Müller FO. The metabolism

of atropine in man. J Pharm Pharmacol. 1986;38:781-4

ヒトにおけるアトロピン代謝

の評価 2 例

①硫酸アトロピン 2mg と 100μCi の

[3H]硫酸アトロピンを 1mL/min で 10

分間かけて静脈内投与

②硫酸アトロピン 67mg を 8 時間かけ

て持続注入

5.3.3-10

Aquilonius SM, Eckernas SA, Hartvig P, Hultman J,

Lindstrom B, Osterman PO. A Pharmacokinetic Study of

Neostigmine in Man Using Gas Chromatography-Mass

Spectrometry. Eur J Clin Pharmacol. 1979;15:367-371

筋無力症患者におけるネオス

チグミンの薬物動態の評価 11 例

①ネオスチグミン 2.5～3.0mg を静脈

内投与

②ネオスチグミン 30mg を経口投与

③ネオスチグミン15mgあるいは150mg

とピリドスチグミン 60mg をそれぞれ

経口投与（患者ごとに設定されている

1 日量（回数）を服用）

5.3.3-13

Morris RB,Cronnelly R,Miller RD, Stanski DR. Fahey MR.

Pharmacokinetics of Edrophonium and Neostigmine When

Antagonizing d-Tubocurarine Neuromuscular Blockade in

Man. Anesthesiology. 1981;54:399-402

エドロホニウムとネオスチグ

ミンの神経筋遮断への拮抗効

果を薬物動態より比較する．

18 例

①エドロホニウム 0.5mg/kg とアトロ

ピン 1.0mg を 2 分かけて静脈内投与

②エドロホニウム 1.0mg/kg とアトロ

ピン 1.0mg を 2 分かけて静脈内投与

③ネオスチグミン0.07mg/kgとアトロ

ピン1.0mgをを 2分かけて静脈内投与

5.3.3-14

2.7 臨床概要 page32

使用薬剤

資料名 試験の目的 症例数投与量*1 投与法*2

資料番号

A→6 分後 N A：10,20,30μg/kg

N：50μg/kg 混合

G→6 分後 N

Mirakhur RK, Dundee JW, Jones CJ, Coppel DL, Clarke RSJ.

Reversal of Neuromuscular blockade: dose determination

studies with atropine and glycopyrrolate given before

or in a mixture with neostigmine. Anesth Analg.

1981;60:557-62

神経筋遮断作用の拮抗における

抗コリン作動薬（アトロピン又

はグリコピロレート）の最適用

量，並びに抗コリン作動薬とネ

オスチグミンとの最適な投与順

序を心拍数と調律を指標として

決定する．

240 例

G：5,10,15μg/kg

N：50μg/kg 混合

5.3.5-1

Baurain MJ, Dernovoi BS, d’Hollander AA, Barvais L. The

influence of atropine dose on recovery from

vecuronium-induced neuromuscular blockade.

Anesthesiology. 1992;77:17-20

ベクロニウムの神経筋遮断から

の回復におけるアトロピン用量

が及ぼす影響を評価する．

36 例 N：40μg/kg

A：10,15,20μg/kg混合 5.3.5-2

Ali HH, Savarese JJ, Lebowitz PW, Ramsey FM. Twitch,

tetanus and train-of-four as indices of recovery from

nondepolarizing neuromuscular blockade.

Anesthesiology. 1981;54:294-7

残存する非脱分極性神経筋遮断

の指標として，連続 4 回刺激，

単収縮及びテタヌス反応の感度

の比較を実施する．

107 例N：0.04mg/kg

A：0.02mg/kg 記載なし 5.3.5-4

Baurain MJ, Dernovoi BS, d’Hollander AA, Hennart DA,

Cantraine FR. Conditions to optimise the reversal action

of neostigmine upon a vecuronium-induced neuromuscular

block. Acta Anaesthesiol Scand. 1996;40:574-8

神経筋遮断からの回復レベルとネ

オスチグミンの用量の関係につい

て検討を行う．

54 例 N：20,40,80μg/kg

A：15μg/kg 混合 5.3.5-5

2.7 臨床概要 page33

使用薬剤

資料名 試験の目的 症例数投与量*1 投与法*2

資料番号

混合,1 分間

混合,2 分間

混合,3 分間

el Hakim M. Reversal of neuromuscular blockade –

effects of administration of atropine and neostigmine

at different rates in man. Anaesthesiol Reanimat.

1987;12:299-303

安全な静注速度の奨励のため，

様々な速度で注射したネオスチ

グミンとアトロピンの混合液が

心拍数，心調律及び血圧に与え

る効果について評価する．

80 例 N：50μg/kg

A：25μg/kg

混合,5 分間

5.3.5-6

Salib Y, Frossard J, Plaud B, Debaene B, Meistelman C,

Donati F. Neuromuscular effects

of vecuronium and neostigmine in Montreal and Paris. Can

J Anaesth. 1994;41:908-12

モントリオールとパリにおける

ネオスチグミンの作用発現，作

用時間，可逆性に違いがあるか

を検討する．

40 例 N：0.04mg/kg

A：0.02mg/kg 記載なし 5.3.5-7

Dhonneur G, Rebaine C, Slavov V, Ruggier R, De Chaubry

V, Duvaldestin P. Neostigmine reversal of vecuronium

neuromuscular block and the influence of renal failure.

Anesth Analg. 1996;82:134-8

ベクロニウムによる臨床弛緩作

用の持続時間とネオスチグミン

による拮抗作用を，RF の患者と

正常腎機能（NL）の患者で比較

する．

80 例 N：40μｇ/kg

A：20μｇ/kg 混合 5.3.5-8

N：0.02mg/kg

A：0.01mg/kg 記載なし

Fuchs-Buder T, Ziegenfuß T, Lysakowski K, Tassonyi E.

Antagonism of vecuronium-induced neuromuscular block in

patients pretreated with magnesium sulphate:

dose-effect relationship of neostigmine. Br J Anaesth.

1999;82:61-5

硫酸マグネシウムで前処理した

患者におけるベクロニウムによ

る神経筋遮断を拮抗するネオス

チグミンの用量-効果関係の評

価

48 例

自然回復

5.3.5-9

2.7 臨床概要 page34

使用薬剤

資料名 試験の目的 症例数投与量*1 投与法*2

資料番号

Turner DAB, Smith G. Evaluation of the combined effects

of atropine and neostigmine on the lower oesophageal

sphincter. Br J Anaesth. 1985;57:956-9

全身麻酔の終了時に神経筋遮断

を拮抗するためにアトロピンと

ネオスチグミンを標準臨床用量

で同時投与した場合，これら併

用薬が下部食道事象に及ぼす作

用を詳細に調べる．

10 例 N：2.5mg

A：1.2mg 同時 5.3.5-10

Baraka A. Safe reversal(2) Atropine-neostigmine

mixture. Br J Anaesth. 1968;40:30-6

過剰換気中に，アトロピンとネ

オスチグミンを同時に注射した

場合，拮抗時に心電図が変化す

るか調べる．

31 例 N：0.05mg/kg

A：0.02mg/kg

混合 ,5～ 10

秒間 5.3.5-11

Baurain MJ, d’Hollander AA, Melot C, Dernovoi BS,

Barvais L. Effects of residual concentrations of

isoflurane on the reversal of vecuronium-induced

neuromuscular blockade. Anesthesiology. 1991;74:474-8

ベクロニウムによる神経筋遮断

の拮抗にイソフルラン残存濃度

が及ぼす影響を評価する．

36 例 N：40μg/kg

A：15μg/kg 混合 5.3.5-12

Baurain MJ, Hoton F, Dernovoi BS, d’Hollander AA.

Influence and relative sensitivities of 50-Hz and 100-Hz

tetanic stimuli on subsequent tetanic fade ratios in

patients receiving vecuronium. Anesth Analg.

1996;82:139-42

50Hz 及び 100Hz の反復(1 分間

隔)筋収縮刺激が 50Hz と 100Hz

の筋収縮減衰比(RF50Hz,RF100

Hz)に与える影響を評価し，TOF

比 0.7 での自然回復時，又は TOF

比 0.9 のネオスチグミン投与後

で，RF50Hz 及び RF100Hz を比較

する．

22 例 N：40μg/kg

A：15μg/kg 混合 5.3.5-13

2.7 臨床概要 page35

使用薬剤

資料名 試験の目的 症例数投与量*1 投与法*2

資料番号

Baurain MJ, Hoton F, d’Hollander AA, Cantraine FR. Is

recovery of neuromuscular transmission complete after

the use of neostigmine to antagonize block produced by

rocuronium, vecuronium, atracurium and pancuronium? Br

J Anaesth. 1996;77:496-9

各種筋弛緩薬（ロクロニウム，

ベクロニウム，アトラクリウム，

パンクロニウム）の投与を受け

た患者にネオスチグミン及びア

トロピンを投与し，その 15 分後

の神経筋伝達の回復程度を評価

する．

56 例 N：40μg/kg

A：15μg/kg 混合 5.3.5-14

N：5.0mg

A：1.8mg 混合 Salem MG, Richardson JC, Meadows GA, Lamplugh G, Lai KM.

Comparison between glycopyrrolate and atropine in a

mixture with neostigmine for reversal of neuromuscular

blockade. Br J Anaesth. 1985;57:184-7

ネオスチグミンとアトロピンの

混合薬とネオスチグミンとグリ

コピロレートの混合薬で，投与

後の心拍数，調律及び動脈圧の

変化を比較する．

40 例

N：5.0mg

G：0.9mg 混合

5.3.5-15

N：5mg

A：1.2,1.8mg 混合 Salem MG, Ahearn RS. Atropine or glycopyrrolate with

neostigmine 5mg: a comparative dose-response study. J

Royal Soc Med. 1986;79:19-21

高用量のネオスチグミン(5mg)

と併用する抗コリン作動薬とし

て，グリコピロレートとアトロ

ピンの最適用量を評価する．

115 例N：5mg

G：0.6,0.9mg 混合

5.3.5-16

Bourgain JL, Debaene B, Meistelman C, Donati F.

Respiratory mechanics in anaesthetised patients after

neostigmine-atropine. A comparison between patients

with and without chronic obstructive pulumonary

disease. Acta Anaesthesiol Scand. 1993;37:365-9

慢性閉塞性肺疾患(COPD)のある

患者とない患者で，神経筋遮断

の薬理学的回復が，静的コンプ

ライアンスと抵抗性に及ぼす影

響を比較する．

20 例 N：40μg/kg

A：10μg/kg 同時 5.3.5-17

2.7 臨床概要 page36

使用薬剤

資料名 試験の目的 症例数投与量*1 投与法*2

資料番号

Ali HH, Utting JE, Gray TC. Quantitative assessment of

residual antidepolarizing block (part Ⅰ ). Brit J

Anaesth. 1971;43:473-7

非脱分極性筋弛緩薬の投与後に

残存するクラーレ麻痺の定量的

評価に，対照データを確立しな

くてよい方法を提示する．

21 例 N：5mg

A：1.2mg 記載なし 5.3.5-18

混合,1 分間

混合,3 分間

N→直後 A

臼井恵二, 橋本保彦, 岩月賢一. アトロピン及びネオスチ

グミンの心拍数に及ぼす影響. 麻酔. 1976;25:386-90

ネオスチグミン及びアトロピン

の投与方法により，心拍数への

影響がいかに異なるかを検討す

る．

32 例 N：2.0mg

A：1.0mg

A→3 分後 N

5.3.5-19

嶋武, 橋本保彦, 松川周, 岩月賢一.各種非脱分極性筋弛

緩薬に対する neostigmine の拮抗効果の検討. 麻酔.

1977;26:753-7

各種非脱分極性筋弛緩薬（dTC，

gallamine ， pancuronium ，

alcuronium）に対するネオスチ

グミンの拮抗効果を比較検討す

る．

40 例 N：1.0mg

A：0.5mg 混合 5.3.5-20

岩崎寛, 五十嵐元彦, 大森英哉, 表圭一, 並木昭義. パン

クロニウム皮下投与後の筋弛緩に対するネオスチグミンの

拮抗効果. 麻酔. 1994;43:885-8

パンクロニウム皮下投与後の筋

弛緩回復過程における筋弛緩拮

抗薬使用の適否について検討す

る．

14 例 N：1.0mg

A：0.5mg 混合 5.3.5-21

Saitoh Y, Hattori H, Sanbe N, Nakajima H, Akatu M,

Murakawa M. Reversal of vecuronium with neostigmine in

patients with diabetes mellitus. Anaesthesia.

2004;59:750-4

ベクロニウムによる神経筋遮断

をネオスチグミンで拮抗させる

作用を，2 型糖尿病患者と正常対

照の被験者で比較する．

32 例 N：40μg/kg

A：20μg/kg 記載なし 5.3.5-22

2.7 臨床概要 page37

使用薬剤

資料名 試験の目的 症例数投与量*1 投与法*2

資料番号

Kimura T, Tanaka M, Nishikawa T. Effects of oral

clonidine on heart rate changes after

neostigmine-atropine administration. Anesthesiology.

1998;88:1507-10

クロニジンによる前投与がネオ

スチグミン－アトロピン投与後

の頻脈を軽減させるか明らかに

する．

50 例 N：0.05mg/kg

A：0.02mg/kg 混合,20 秒間 5.3.5-23

Kimura T, Tanaka M, Nishikawa T. Comparison of heart rate

chages after neostigmine-atropine administration

during recovery from propofol-N2O and isoflurane-N2O

anesthesia. J Anesth. 2002;16:23-7

イソフルラン麻酔とプロポフォ

ール麻酔の2通りの麻酔手法で，

ネオスチグミン，アトロピン投

与後の徐脈の発症率と程度を比

較する．

36 例 N：0.05mg/kg

A：0.02mg/kg 混合,20 秒間 5.3.5-24

A→10 分後 N

A→2 分後 N

混合,15 秒間

混合,5 分間

N→直後 A

Kjellberg M, Tammisto T. Heart-rate changes after

atropine and neostigmine given for the reversion of

muscle paralysis. Acta Anaesth Scandinav.

1970;14:203-10

心拍数と心臓の被刺激性に最も

影響しないネオスチグミンとア

トロピンの投与法を検討する．

120 例N：0.03mg/kg

A：0.015mg/kg

N→2 分後 A

5.3.5-25

A→1 分後 N N：20μg/kg

A：6μg/kg 混合,60 秒間

A→1 分後 N N：40μg/kg

A：12μg/kg 混合,60 秒間

Rosner V, Kepes ER, Foldes FF. The effects of atropine

and neostigmine on heart rate and rhythm. Br J Anaesth.

1971;43:1066-74

アトロピンとネオスチグミンの

様々な併用法が心拍数と調律に

及ぼす作用を明らかにし，安全

な投与法を奨励すること．

50 例

N：20μg/kg

A：8μg/kg 混合,60 秒間

5.3.5-26

2.7 臨床概要 page38

使用薬剤

資料名 試験の目的 症例数投与量*1 投与法*2

資料番号

混合,10 秒間

混合,1 分間

混合,3 分間

N：2.5mg

A：1.2mg

混合,5 分間

混合,10 秒間

混合,1 分間

混合,3 分間

Harper KW, Bali IM, Gibson FM, Carlisle R, Black IHC,

Grainger DJ, et al. Reversal of neuromuscular block.

Anaesthesia. 1984;39:772-5

ネオスチグミンとアトロピンの

混合薬を様々な速度で注射する

用法が心拍数や調律に及ぼす影

響を調べ，安全な注射速度を奨

励する．

196 例

N：50μg/kg

A：25μg/kg

混合,5 分間

5.3.5-27

後明郁男, 正野喜一. 筋弛緩薬の拮抗処置後に重篤な気管

支痙攣を呈した 1 例. 臨床麻酔. 1983;7:1763-4 症例報告（気管支痙攣） 1 例

N：2.5mg

A：1.0mg 記載なし 5.3.5-29

滝野善夫, 金子伸一. ネオスチグミンが原因と思われる気

管支痙攣の 1 例. 臨床麻酔. 1983;7:261-2 症例報告（気管支痙攣） 1 例

N：2.5mg

A：1.0mg 混合 5.3.5-30

林田裕子, 後藤倶子, 緒方康博. 筋弛緩薬リバース後の完

全房室ブロックの 1 例. 麻酔. 1984;33:100 症例報告（完全房室ブロック） 1 例

N：1.0mg

A：記載なし A→N 5.3.5-31

永納和子, 杉内登, 霞沢昌代, 関一平, 北山隆, 岡本康朗

ら. 麻酔覚醒時に冠動脈スパズムの発生が疑われた1症例.

麻酔. 1987;36:1661-5

症例報告（冠動脈スパズム） 1 例 N：2mg

A：1mg 記載なし 5.3.5-32

植木正明, 戸崎洋子, 小松久男, 小栗顕二, 上藤哲郎. 筋

弛緩薬拮抗後の房室ブロックの 1 症例. 臨床麻酔.

1989;13:1287-9

症例報告（房室ブロック） 1 例 N：1.5mg

A：0.5mg 混合 5.3.5-33

2.7 臨床概要 page39

使用薬剤

資料名 試験の目的 症例数投与量*1 投与法*2

資料番号

須貝勝平, 須貝順子, 青木裕司, 松島有里. 覚醒時房室ブ

ロックを起こした脊髄小脳変性症の麻酔経験. 麻酔.

1990;39:1397-1401

症例報告（房室ブロック） 1 例 N：2mg

A：1mg

半量ずつ2回

に分けて投

与

5.3.5-34

田中裕之, 村田謙二, 世良昭彦, 堀部まゆみ, 和泉博通,

土谷太郎. 非脱分極性筋弛緩薬拮抗後に第 1 度房室ブロッ

クから第 2 度房室ブロックに移行した 1 例. 麻酔.

1991;40:616-21

症例報告（房室ブロック） 1 例 N：1mg

A：0.5mg 混合,3 分間 5.3.5-35

篠村徹太郎, 瀬尾憲正, 斉藤仁, 平林由広, 清水禮壽. 筋

弛緩薬のリバース時に心停止をきたした硬膜外ブロック併

用全身麻酔の 1 症例. 麻酔と蘇生. 1992;28:111-4

症例報告（心停止） 1 例 N：2.5mg

A：1.0mg 記載なし 5.3.5-36

野﨑淳平, 平野禎造, 鳥海信一, 田中克哉, 山下雅子. 筋

弛緩拮抗薬投与後の Wenkebach 型房室ブロックの一症例.

高知市民病院紀要. 1992;16:93-4

症例報告（房室ブロック） 1 例 N：1.0mg

A：0.5mg 混合 5.3.5-37

内田幸介, 小野田昇, 三田秀孝, 崎尾秀彰, 奥田千秋. 筋

弛緩薬リバース時にアナフィラキシー様ショックを呈し血

中ブラディキニン高値を示した症例. 日本臨床麻酔学会

誌. 1993;13:193-6

症例報告（アナフィラキシー様

ショック） 1 例

N：記載なし

A：記載なし

A→N(N は所

定の半量投

与)

5.3.5-38

最首俊夫, 佐藤大三, 村上衛, 佐藤港, 古賀義久, 橋本保

彦. 術中薬物相互作用に起因したと思われる房室ブロック

発症の 2 症例. 臨床麻酔. 1994;18:245-7

症例報告（房室ブロック） 1 例 N：2mg

A：1mg 混合 5.3.5-39

2.7 臨床概要 page40

使用薬剤

資料名 試験の目的 症例数投与量*1 投与法*2

資料番号

岡本健介, 平崎裕二, 薦田恭男, 西川昭彦, 佐井義和, 奥

史郎ら. 長時間手術後リバースを契機として急激な体温上

昇をきたした 2 症例. 麻酔と蘇生. 1996;32 別冊(悪性高熱

研究の進歩 19):59-63

症例報告（体温上昇） 2 例 N：2.5mg

A：1.0mg 記載なし 5.3.5-40

有山淳, 古野英典, 青野允. 抜管時にST低下より心室頻拍

に移行した 1 症例. 臨床麻酔. 1998;22:1171-2 症例報告（心室頻拍） 1 例

N：2.5mg

A：1.0mg 記載なし 5.3.5-41

田中陽一. 筋弛緩薬のリバース時に著明な徐脈をきたした

症例. 臨床麻酔. 1998;22:1159-60 症例報告（徐脈） 1 例

N：2mg

A：1mg 混合 5.3.5-42

Mirira M, Fujita Y, Harada Y, Endoh S, Sari A. Coronary

artery spasm induced by injection of an

atropine-neostigmine mixture. A case report. Kawasaki

Med J. 1999;25:75-9

症例報告（冠動脈攣縮） 1 例 N：3.5mg

A：1.5mg 混合 5.3.5-43

永合徹也, 海津基生, 中野みゆき, 半澤一明, 高橋賢太

郎, 湊隆夫ら. 抜管直後に心停止をきたした 1 症例. 日本

歯科麻酔学会雑誌. 2000;28:359-60

症例報告（心停止） 1 例 N：2.0mg

A：1.0mg 記載なし 5.3.5-44

橋本壮志, 山下智充, 上野博司, 廣瀬宗孝, 細川豊史, 田

中義文. 手術終了時房室ブロックから心室停止に移行した

症例. 日本臨床麻酔学会誌. 2001;21:S270

症例報告（心停止） 1 例 N：2mg

A：1mg 記載なし 5.3.5-45

三浦弘樹, 田中信彦, 高崎眞弓. 心電図モニターに現れな

い冠攣縮による完全房室ブロックの 1 症例. 臨床麻酔.

2001;25:1303-5

症例報告（完全房室ブロック） 1 例 N：1mg

A：0.5mg

混合(3mL 中

1mL 投与) 5.3.5-46

2.7 臨床概要 page41

使用薬剤

資料名 試験の目的 症例数投与量*1 投与法*2

資料番号

Bevan JC, Collins L, Fowler C, Kahwaji R, Rosen HD, Smith

MF, et al. Early and late reversal of rocuronium and

vecuronium with neostigmine in adults and children.

Anesth Analg. 1999;89:333-9

ロクロニウム及びベクロニウム

による神経筋疾患からの回復に

対するネオスチグミン投与時期

の影響を評価する．

176 例N：0.07mg/kg

G：0.01mg/kg 記載なし 5.3.5-49

Cammu G, de Baerdemaeker L, den Blauwen N, de Mey JC,

Struys M, Mortier E. Postoperative residual

curarization with cisatracurium and rocuronium

infusions. Eur J Anaethesiol. 2002;19:129-34

シスアトラクリウム及びロクロ

ニウム注入後に残存する術後ク

ラーレの発生と回復に関する評

価を行う.

30 例

N：50μg/kg

(TOF 比＜0.9 で覚

醒を始めた患者の

み)

－ 5.3.5-50

*1 N：メチル硫酸ネオスチグミン投与量 A：硫酸アトロピン投与量 G：グリコピロレート投与量

*2 A→N：硫酸アトロピン投与後，メチル硫酸ネオスチグミンを投与 N→A：メチル硫酸ネオスチグミン投与後，硫酸アトロピンを投与

G→N：グリコピロレート投与後，メチル硫酸ネオスチグミンを投与 混合：混合して投与 同時：同時に投与

2.7 臨床概要 page42

2.7.6.2 個々の試験のまとめ

5.3.3-1）Cronnelly R, Stanski DR, Miller RD, sheiner LB, Sohn YJ. Renal function and the

pharmacokinetics of neostigmine in anesthetized man. Anesthesiology. 1979;51:222-6 項目 試験の内容（概略）

目的 腎機能を有する及び腎機能が欠如する麻酔下の患者でネオスチグミンの薬物動態

を明らかにし，同時にネオスチグミンの薬物動態に対する腎移植の影響も評価す

る．

試験の種類 臨床薬物動態試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

外科手術（正常腎機能，両側腎摘出，腎移植を含む）を予定している患者

【選択基準】

試験参加への同意が得られる患者

【除外基準】

記載なし

症例数 18 例

（腎機能正常手術患者：8 例，両側腎切除又は移植腎切除患者：4 例，腎移植患者：

6 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 ネオスチグミン 0.07mg/kg 及びアトロピン 0.03mg/kg を 2 分間で静脈内投与

評価項目 【主要評価項目】

ネオスチグミンの血清中濃度，薬物動態パラメータ

（tα1/2：分布半減期，tβ1/2：消失半減期，V1：中心コンパートメントの分布容積，

VDss：定常状態分布容積，C1：総クリアランス）

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 母指内転筋収縮力，ネオスチグミンの血清中濃度

患者背景 腎機能正常手術患者：23～52 歳

両側腎切除又は移植腎切除患者：38～45 歳

腎移植患者：29～44 歳

解析対象集団 全症例

統計解析 血清中の濃度データを非線形最小二乗法による加重回帰分析を実施．

2-コンパートメントモデルでの解析（図 2.7.6.2-1）．

対でないデータについては Student ｔ検定で比較．p＜0.05 で有意差ありとする．

結果 2-コンパートメントモデルに基づいた患者データの特徴を示す 3 つの例を（図

2.7.6.2-2）に示す．試験した全群の患者で，適合する関数によって類似するデー

タポイントの概算値が得られた．

正常腎機能患者ではネオスチグミンを 2 分間かけて注入した場合，その初期濃度

2.7 臨床概要 page43

は血清中 200-350ng/mL であった．1-2 時間後，血清中濃度は 15-30ng/mL まで低

下した．2 時間以降，患者の大多数でネオスチグミンは検出されなかった．

ネオスチグミンの薬物動態については，正常腎機能患者（図 2.7.6.2-3）と腎移

植を受けた患者との間で有意差はなかった（図 2.7.6.2-4 及び表 2.7.6.2-1）．反

対に，無腎の患者（図 2.7.6.2-5）では正常腎機能患者及び腎移植を受けた患者

と比較して，ネオスチグミンの有意に長い消失半減期及び総クリアランスの低下

が認められた（表 2.7.6.2-1）．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 腎機能が欠如した状態では，ネオスチグミンの血清中半減期は，d-ツボクラリン

と同様に延長する．

図 2.7.6.2-1 2-コンパートメントモデルの図

2.7 臨床概要 page44

図 2.7.6.2-2 2-コンパートメントモデルに基づいた患者データの特徴を示す例

図 2.7.6.2-3 腎機能の正常な患者 8 例のネオスチグミン（0.07mg/kg）投与後の血清中の薬物動態．

2.7 臨床概要 page45

図 2.7.6.2-4 腎移植を受けた患者 6 例のネオスチグミン（0.07mg/kg）投与後の血清中の薬物動態

図 2.7.6.2-5 無腎の患者 4 例のネオスチグミン（0.07mg/kg）投与後の血清中の薬物動態

2.7 臨床概要 page46

表 2.7.6.2-1 腎機能の正常な患者，腎移植を受けた患者及び無腎の患者におけるネオスチグミンの

薬物動態

2.7 臨床概要 page47

5.3.3-2）Fisher DM, Cronnelly R, Miller RD, Sharma M. The neuromuscular pharmacology of

neostigmine in infants and children. Anesthesiology. 1983;59:220-5 項目 試験の内容（概略）

目的 新生児及び小児に対するネオスチグミンの用量反応性，作用時間及び薬物動態の

評価を行う．

試験の種類 臨床薬物動態試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

手術（肝と腎を除く）を予定している患者

【選択基準】

試験参加への同意が得られる患者

【除外基準】

神経筋機能に変化を及ぼす疾患に罹患している患者

症例数 42 例

①用量反応試験：27 例（新生児：12 例，小児：15 例）

②薬物動態試験：15 例（新生児：5例，小児：5例，成人：5例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 ①用量反応試験：

以下の用量をボーラス静脈内投与（新生児（各 4 例），小児（各 5 例））．

・ネオスチグミン（6.25μg/kg）＋アトロピン（5μg/kg）

・ネオスチグミン（12.5μg/kg）＋アトロピン（10μg/kg）

・ネオスチグミン（25μg/kg）＋アトロピン（20μg/kg）

②薬物動態試験：

ネオスチグミン（新生児：100μg/kg，小児・成人：70μg/kg）とアトロピン（各

群：30μg/kg）を 2 分間で静脈内投与

評価項目 【主要評価項目】

①用量反応試験：

・ED50（拮抗作用（単収縮張力）と対数用量の回帰直線より算出）

・拮抗作用がピークの 30％,50％,70％に達する時間

・ピーク後の拮抗作用の経過

②薬物動態試験：

ネオスチグミンの血清中濃度，薬物動態パラメータ

（t1/2π:早期分布半減期，t1/2α：後期分布半減期，tβ1/2：消失半減期，V1：中心

コンパートメントの分布容積，VDss：定常状態分布容積，Cl：総クリアランス）

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 ハロセン濃度，NO2濃度，CO2濃度

単収縮張力，ネオスチグミンの血清中濃度

拮抗作用がピークの 30％,50％,70％に達する時間

患者背景 用量反応試験：新生児（生後 3～48 週），小児（1～8 歳）

2.7 臨床概要 page48

薬物動態試験：新生児（生後 2～10 ヶ月），小児（1～6 歳），成人（29～48 歳）

解析対象集団 ①用量反応試験：

・ED50・拮抗作用が 30％,50％,70％に達する時間：

全症例（成人の数値は，外部データを引用）

・ピーク後の拮抗作用の経過：

新生児（7 例/12 例），小児（8 例/15 例），詳細については記載なし．

②薬物動態試験：全症例

統計解析 ①用量反応試験：

各群に対し，最小二乗線形回帰による解析を実施してネオスチグミンの拮抗

作用の百分率と対数用量の比較検討を行なうとともに，この回帰直線から ED50

を算出した．成人の数値は，Miller らがほぼ同じ麻酔条件下で同様の神経筋モ

ニタリング法を用いて測定した数値を使用した．Miller らは体表面積に基づい

て投与しているため，1.75m2が 70kg に相当すると仮定してこれらの数値を計算

し直した．共分散解析により，回帰直線の勾配と位置を比較検討した．

ネオスチグミン投与から拮抗作用ピークの 30％，50％及び 70％に至までの時

間を測定し，分散分析及び Student-Newman-Keuls の検定を行い，各群に対して

低用量，中用量及び高用量を投与した場合の平均値を比較した．

②薬物動態試験：

最小二乗非線形回帰法を用いて，注入について調整した 2-コンパートメント

及び3-コンパートメント薬物動態モデルにネオスチグミンの濃度時間曲線をフ

ィットさせた．血清中濃度の逆二乗により，数値を比較考量した．2-コンパー

トメントモデルと 3-コンパートメントモデルの選択にあたり，Boxenbaum らの

手法を用いて各被験者の残差平方和を比較した．標準的な式を用いて，以下の

変数を求めた：早期及び後期分布半減期（t1/2π，1/2α）；消失半減期（t1/2β）；

中心コンパートメントの分布容積（V1）；定常状態分布容積（Vdss）；全身血漿

クリアランス（Cl）．分散分析及び Student-Newman-Keuls 検定により，3 つの

年齢別グループにみる薬物動態データの平均値を比較した．いずれの統計比較

でも，p＜0.05 であれば有意とみなした．

結果 用量反応試験では，新生児と小児のいずれも回帰直線の勾配と位置にほとんど差

は認められなかった．成人の回帰直線は平行ではあったが，位置が異なっていた

（図 2.7.6.2-6），ED50 は新生児が 13.1μg/kg，小児が 15.5μg/kg，成人が 22.9

μg/kg であった．拮抗作用ピークの 30％，50％及び 70％に達するまでの時間は，

3 群ともほぼ同じであった（表 2.7.6.2-2）．新生児 7 例と小児 8 例を対象にピー

ク効果後にみる拮抗作用の経過を追跡することができた（図 2.7.6.2-7）．拮抗作

用の持続時間は成人に匹敵すると考えられた．残る 12 例については，ピーク効果

を認めると同時に検討を終了した．

薬物動態試験では，投与後 120～213 分間にわたって血清中にネオスチグミンを確

認することができた．3 群とも，検出期間はほぼ同じであった．3-コンパートメ

ントモデルに対して統計学的な選好性がみられた．患者データを特徴づける特質

の一例を図 2.7.6.2-8 に示す．全被験者に対して，近似関数によってデータポイ

2.7 臨床概要 page49

ントの近似値を求めた．t1/2π，t1/2α，V1, Vdss 又は Cl に差は認められなかった

（表 2.7.6.2-3）．新生児と小児の消失半減期は成人よりも短かった（図

2.7.6.2-9,10,11）．被験者 15 例中 11 例の単収縮張力を記録した．ネオスチグミ

ンの注入後，単収縮張力が対照値の 90％にまで速やかに増加した．単収縮回復の

急速相が終了する時点は，新生児（7±1 分，平均値±SD），小児（7±2 分）及び

成人（7±1分）のいずれもほとんど差がみられなかった．その後，単収縮張力は

1 分あたり 2％に満たない速度で緩徐に対照値まで増加した．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし．

結論 新生児と小児には，高用量のネオスチグミンが必要であると考えられているが，

本試験の成績は，新生児及び小児の方が成人よりもネオスチグミンの必要量が少

ないことを示唆している．

図 2.7.6.2-6 ネオスチグミンの用量反応曲線

2.7 臨床概要 page50

表 2.7.6.2-2 ネオスチグミンの投与から拮抗作用ピーク 30％，50％及び 70％に達するまでの時間

2.7 臨床概要 page51

図 2.7.6.2-7 ピーク効果後にみる拮抗作用の経過

2.7 臨床概要 page52

図 2.7.6.2-8 9 ヶ月の患者における薬物動態

表 2.7.6.2-3 ネオスチグミンの薬物動態

2.7 臨床概要 page53

図 2.7.6.2-9 ネオスチグミン（100μg/kg）を 2 分間で投与した後における血清中濃度

（新生児 5 例）

図 2.7.6.2-10 ネオスチグミン（100μg/kg）を 2 分間で投与した後における血清中濃度

（小児 5 例）

2.7 臨床概要 page54

図 2.7.6.2-11 ネオスチグミン（100μg/kg）を 2 分間で投与した後における血清中濃度

（成人 5 例）

2.7 臨床概要 page55

5.3.3-3）Aaltonen L, Kanto J, Iisalo E, Pihlajamäki K. Comparison of radioreceptor assay and

radioimmunoassay for atropine : pharmacokinetic application. Eur J Clin Pharmacol. 1984;

26:613-7 項目 試験の内容（概略）

目的 アトロピンのラジオレセプターアッセイ（RRA）とラジオイムノアッセイ（RIA）

の比較

試験の種類 臨床薬物動態試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

手術（婦人科系）を受けた ASA の分類Ⅰ又はⅡの女性患者

【選択基準】

記載なし

【除外基準】

記載なし

症例数 8 例

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 アトロピン（0.02mg/kg）を静脈内投与

評価項目 【主要評価項目】

アトロピンの血清中濃度（RRA 及び RIA）及びその推移（12 時間まで）

薬物動態パラメータ

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 アトロピンの血清中濃度（RRA 及び RIA）

患者背景 範囲（平均)

性別：女性 年齢：28～71 歳（平均 46.6 歳） 体重：48～80kg（平均 64.0kg）

身長 152～172cm（平均 159.6cm）

解析対象集団 全症例

統計解析 アトロピンの単回静脈内投与に対する薬物動態の算出は，2-又は 3-コンパートメ

ントオープンモデルに基づいた．全身クリアランス（Cl）は，用量/曲線下面積（AUC）

比として独立した手法のモデルを用いて算出した．AUC は台形法によって算出し

た．統計解析は，Wilcoxon の符号付き順位和検定（片側検定）により実施した．

結果 混合麻酔の開始時に 0.02mg/kg のアトロピンを静脈内投与した後，RIA 又は RRA

によって測定した血清中濃度を図 2.7.6.2-12 に図示する．アッセイ法により，濃

度に 2 つの重要な差が認められる．第一に，RIA を用いた場合には濃度が約 2～3

倍高かった．RRA と RIA で AUC を測定したところ，それぞれ 29.80±18.88μg・時

/L（平均値±SD）及び 103.92±110.72μg・時/L であった（p＜0.005）．第二に，

RIA で測定した場合には，血清曲線に 2 つの異なるフェーズを認めるにすぎなか

ったが，RRA で測定した濃度には 3-コンパートメントオープンモデルがよくあて

はまった（表 2.7.6.2-4）．

2.7 臨床概要 page56

RRA で測定した l-hyoscyamine に 2 つの異なる分布相があるとは考えられず，ラ

セミ混合物の別の構成要素である d-hyoscyamine が異なる分布特性をもつ可能性

があるとも思えない．ただし，RIA と RRA のどちらを使用しても，消失相のキネ

ティクスはほぼ同じであった（表 2.7.6.2-4）．分布容積及び全身クリアランスは

いずれも，RRAで測定した場合に有意に高かった（それぞれp＜0.05及びp＜0.005）

（表 2.7.6.2-4）．55 歳以上の患者を 55 歳未満の患者と比較したところ，使用し

たアッセイ法にかかわらず消失半減期が長く，クリアランスが小さかった（表

2.7.6.2-4）．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 RRA と RIA における薬物動態の差は，Ⅰ型の選択的な組織取り込みに起因すると

考えられる．

図 2.7.6.2-12 0.02mg/mL 静脈内投与後のアトロピンの血清中濃度

2.7 臨床概要 page57

表 2.7.6.2-4 アトロピンの血清中濃度から算出した薬物動態パラメータ

2.7 臨床概要 page58

5.3.3-4）Virtanen R, Kanto J, Iisalo E, Iisalo EUM, Salo M, Sjövall S. Pharmacokinetic studies

on atropine with special reference to age. Acta Anaesth. Scand. 1982;26:297-300 項目 試験の内容（概略）

目的 年齢がアトロピンの薬物動態に与える影響について評価を行う．

試験の種類 臨床薬物動態試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

手術を予定している患者（グループ 4 は脊椎麻酔下）

なお以下のグループは ASA の分類に該当する患者

グループ 2（ASA の分類Ⅰ）

グループ 3（ASA の分類Ⅱ又はⅢ）

グループ 4（ASA の分類Ⅰ又はⅡ）

【選択基準】

記載なし

【除外基準】

記載なし

症例数 52 例（4 グループ）

①薬物動態 31 例

グループ 1 小児 13 例

グループ 2 成人 8 例

グループ 3 高齢者 10 例

②血清及び脳脊髄液中のアトロピン濃度 21 例

グループ 4 21 例

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 ①薬物動態

アトロピン（0.02mg/kg）をボーラス静脈内投与

②血清及び脳脊髄液（CSF）中のアトロピン濃度

静脈内投与（アトロピン：0.010mg/kg），筋肉内投与（アトロピン：0.015mg/kg）

評価項目 【主要評価項目】

①薬物動態

血清中濃度，薬物動態パラメータ

②血清及び脳脊髄液中のアトロピン濃度

血清中濃度，脳脊髄液中濃度

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 血清中アトロピン濃度，脳脊髄液中アトロピン濃度，血圧，心拍数

患者背景 グループ 1 年齢：0.08～10 歳（平均 2.9 歳），体重：3.6～29kg（平均 12.1kg）

グループ 2 年齢：16～58 歳（平均 35.7 歳），体重：60～94kg（平均 68.6kg）

性別：男性 4 例・女性 4 例

グループ 3 年齢：65～75 歳（平均 69.3 歳），体重：55～100kg（平均 76.3kg）

2.7 臨床概要 page59

性別：男性（5 例）・女性（5 例）

ASA クラス：Ⅱ（5 例）,Ⅲ（心不全 3 例，高血圧 1 例，糖尿病 1 例）

グループ 4 年齢：26～77 歳（平均 51 歳），体重：52～94kg（平均 71kg）

性別：男性（12 例）・女性（9 例）

解析対象集団 全症例

統計解析 Student のｔ検定（非対データ）に基づいて実施した．

結果 表 2.7.6.2-5 に本試験の主な成績を提示する．2-コンパートメントオープンモデ

ルに従って薬物動態パラメータを算出した．年齢は，アトロピンの薬物動態に対

して臨床的に重要な影響を及ぼすと考えられる．成人（グループ 2）や小児（グ

ループ 1）と比較した場合，高齢者（グループ 3）はクリアランス値が低いために

消失相半減期が有意に延長した（図 2.7.6.2-13）．グループ 1 は消失相半減期の

平均値が長かったが，グループ 1 とグループ 2 の薬物動態パラメータに統計学的

な有意差は認められなかった．しかし，2 歳未満の小児では分布容積が大きいた

め，これよりも年長の小児や成人と比べて消失相半減期の有意な延長がみられた

（p＜0.05, 表 2.7.6.2-6）．分布相における薬物動態パラメータ又は血清蛋白結

合率に関しては，加齢変化は認められなかった（表 2.7.6.2-5）．血清蛋白結合率

に高い個人間変動が認められた．0.010mg/kg を単回静脈内投与した場合，ヒト CSF

に測定可能量のアトロピンは検出されなかった．しかし，0.015mg/kg を単回筋肉

内投与した場合には，このアルカロイドの CSF への透過がはっきりと観察された

（表 2.7.6.2-7）．図 2.7.6.2-14 から，麻酔開始時に 0.02mg/kg のアトロピンを

静脈内投与した場合，健康な成人患者と比べて高齢者では心血管反応が低下する

ことがわかる．この点について 2 歳未満の小児と 2 歳以上の小児を比較したとこ

ろ，有意差は認められなかった．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 小児（2 歳未満）及び高齢者におけるアトロピンへの高い感受性は，アトロピン

の薬物動態の変化にある程度依存している．

2.7 臨床概要 page60

表 2.7.6.2-5 薬物動態パラメータ

図 2.7.6.2-13 年齢とアトロピンの消失相半減期

表 2.7.6.2-6 2 歳未満と 2 歳以上における消失相半減期，分布容積及びクリアランス

2.7 臨床概要 page61

表 2.7.6.2-7 血清中及び脳脊髄液中のアトロピン濃度

図 2.7.6.2-14 成人と高齢者における血圧及び心拍数

2.7 臨床概要 page62

5.3.3-7）Onnen I, Barrier G, d’Athis P, Sureau C, Olive G. Placental transfer of atropine

at the end of pregnancy. Eur J Clin Pharmacol. 1979;15:443-6

項目 試験の内容（概略）

目的 妊娠末期におけるアトロピンの胎盤移行の評価

試験の種類 臨床薬物動態試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

妊婦（妊娠末期）及びその胎児

【選択基準】

記載なし

【除外基準】

記載なし

症例数 73 例（2 群）

①アトロピンテスト群 28 例

②出産群 45 例（胎児 47 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 ①アトロピンテスト群

アトロピン（12.5μg/kg）を静脈内投与

②出産群

アトロピン（12.5μg/kg）を分娩開始時（帝王切開の場合，麻酔開始時）に静

脈内投与．

評価項目 【主要評価項目】

①アトロピンテスト群

アトロピン血中濃度（注射後 1～33 分），胎児心拍数（注射 10 分前～1 時間）

②出産群

母体静脈血及び臍帯血中のアトロピン濃度（注射後 2～110 分）

アプガーの採点法

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 母体静脈血中アトロピン濃度，臍帯血中アトロピン濃度，胎児心拍数，アプガー

の採点法

患者背景 ①アトロピンテスト群

年齢：21～33 歳，体重：53～71kg，妊娠：33～39 週

②出産群（母体 45 例，胎児 47 例）

年齢：18～36 歳，体重：54～82kg，妊娠：35～40 週

分娩：正常（33 例），帝王切開（12 例）

解析対象集団 ①アトロピンテスト群

14 例/28 例（詳細については記載なし）

②出産群

母体静脈血及び臍帯血中のアトロピン濃度：41 例（詳細については記載なし）

2.7 臨床概要 page63

アプガーの採点法：46 例/47 例（無脳症の 1例を除く）

統計解析 アトロピンテストによって得られたデータをそれぞれの時間区分に分類し，分散

分析によって平均値を比較した．注射後 5 分以上が経過してから得られた 41 件の

出産におけるペアデータ（母体-臍帯）を Wilcoxon 検定で比較し，ペアデータの

差を検討した．また，母体と胎児間の相関性も算出した．

結果 アトロピンテスト群：アトロピン血中濃度の個々のデータを図 2.7.6.2-15 に提示

する.平均値を 4 つの時間区分に分類する（表 2.7.6.2-8）.「2～3 分」の時間区

分とほかの 3 つの時間区分との間にのみ差が認められた（p＜0.001）．投与後 3～

5 分にアトロピン濃度のきわめて急速な低下がみられ，その後はきわめて緩徐に

低下した.

胎児心拍数の変化を図 2.7.6.2-16 に提示する．注射から 5 分後，13 胎にわずか

な徐脈がみられた．15 分後に頻脈（12±5 回/分；p＜0.01）が認められ，25 分後

の時点から 50 分後の時点まで持続した．

出産群：図 2.7.6.2-17 にアトロピンの血中濃度を提示する．正常分娩と帝王切開

分娩のいずれも，母体サンプルと臍帯サンプルの双方に相当な個人間差が認めら

れた．胎児の数値は母体の測定値よりもやや高く，（一例をあげると）5.9±

3.3ng/mL と 4.5±3.1ng/mL（p＝0.01）であった．5～15 分後の時間区分にみる胎

児/母体血中濃度比が 1.2±0.5 であったことから，母体血液と胎児血液間におけ

るアトロピンの平衡化が速やかであることが示唆される．また，母体と胎児の血

中濃度にも相関性が認められた（r＝0.56 で p＝0.001），ブランク値の高い（3～

7ng/mL）6 ペアの数値を無視した場合には，相関性が r＝0.4（p＝0.02）に達した．

アプガーの採点法によるスコア（娩出から 1 分後及び 5 分後の時点でそれぞれ 3

～10 及び 6～10）とアトロピンの臍帯血中濃度との間に相関性は認められなかっ

た．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 アトロピンに対する胎児の心臓反応は多数の因子によって左右される．まず，ア

トロピンの胎盤移行にはばらつきがあり，母体のアトロピン代謝の差に大きく依

存している．次に，アトロピンに対する胎児心臓の感受性にも差がある．また，

成熟期には迷走神経の緊張が高まることが知られている．個体差に対するこれら

の寄与因子はいずれも，アトロピンテストの信頼性を低下させるものと考えられ

る．

2.7 臨床概要 page64

図 2.7.6.2-15 母体静脈血中の硫酸アトロピン濃度

表 2.7.6.2-8 母体静脈血中の硫酸アトロピン濃度の平均値及び標準偏差

2.7 臨床概要 page65

図 2.7.6.2-16 母体へのアトロピンを注射後における胎児心拍数の変化（平均と標準偏差）

図 2.7.6.2-17 母体静脈血及び臍帯血中の硫酸アトロピン濃度

2.7 臨床概要 page66

5.3.3-8）Somani SM, Chan K, Dehghan A, Calvey TN. Kinetics and metabolism of intramuscular

neostigmine in myasthenia gravis. Clin Pharmacol Ther. 1980;28:64-8 項目 試験の内容（概略）

目的 重症筋無力症患者にネオスチグミンを筋肉内投与した場合におけるキネティクス

と代謝の評価を行う．

試験の種類 臨床薬物動態試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

2 ヶ月～2 年間にわたる随意筋疲労感の既往をもつ筋無力症患者

【選択基準】

記載なし

【除外基準】

他の薬物を使用している患者

抗コリンエステラーゼを服用中の患者

症例数 8 例

①血漿評価群 5 例

②尿評価群 3 例

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 ①血漿評価群

メチル硫酸ネオスチグミン（2.0mg）と硫酸アトロピン（0.6mg）を同時に筋肉

内投与

②尿評価群

硫酸アトロピン（0.6mg）を皮下注射．30 分後，14C-標識ネオスチグミンを含有

するメチル硫酸ネオスチグミン（1.0mg あるいは 2.0mg）を筋肉内投与．

評価項目 【主要評価項目】

①血漿評価群

血漿中ネオスチグミン濃度（投与後，30 分～240 分）

薬物動態パラメータ

②尿評価群

尿量・尿中総放射能（メチル硫酸ネオスチグミン投与後，1 時間～24 時間）

尿中の未変化体及び代謝産物の確認

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 血漿中ネオスチグミン濃度，尿量・尿中総放射能

尿中の未変化体及び代謝産物

患者背景 抗コリンエステラーゼ剤を含む他の薬剤の使用なし

解析対象集団 全症例

統計解析 記載なし

結果 ＜血漿＞

2.7 臨床概要 page67

筋無力症患者 5 例の血漿中ネオスチグミン濃度は，投与後 30～120 分の間に 21±

2ng/mL（x±SEM）から 9±1ng/mL（x±SEM）に低下した．3 例は 150 分時点のネオ

スチグミン濃度が低かった（5～7ng/mL）．1 例は，180 分時点でも依然としてネオ

スチグミンが検出された．240 分後の時点では，血漿中に四級アミンは検出され

なかった（図 2.7.6.2-18）．

筋肉内注射後の血漿中ネオスチグミン濃度の低下を1-コンパートメントモデルの

見地から解釈した．血漿中ネオスチグミン濃度と時間との関連性を片対数プロッ

トし，t1/2 の推定値を求めた．30 分時点から血漿中薬物濃度を測定した最終時点

までのすべてのデータポイントを計上した．被験者 5 例のネオスチグミン t1/2は

51.1～90.5分であり，この数値はみかけの一次消失速度定数（kel）0.0136～0.0077

分 -1 に相当する（表 2.7.6.2-9）．ゼロ時点における内挿値のネオスチグミン濃

度（C0）を用いて，以下の計算式からみかけの分布容積（Vd）を決定した．

Vd＝投与量（ネオスチグミンを基準として）/ C0

みかけの分布容積の数値は 32.0～60.6L であった．これに対応する全身クリアラ

ンスの数値を Vd と kel の積から算出したところ，434～549mL/分であった（表

2.7.6.2-9）．

＜尿＞

14C-ネオスチグミンの筋肉内投与後，被験者 3 例の尿中に（未変化体及び代謝産

物として）排泄された放射能量の比率は，投与後 1 時間時点から 24 時間時点まで

の間に 43.5％から 82.1％に上昇した（表 2.7.6.2-10）．技術的な理由により，14C-

ネオスチグミンとその放射性代謝物との分離は 2 件の試験でのみ実施した．最初

の 2 時間で，総放射能の約 80％が未変化体として排泄された．その後は遊離型の

排泄が急速に低下し，2～24 時間の間に未変化体として排泄された放射能はわず

か 4％にすぎなかった（表 2.7.6.2-10．尿中に検出されたネオスチグミンの主要

代謝産物は 3-ヒドロキシフェニルトリメチルアンモニウムであり，24 時間で尿中

に排泄された放射能の 15％を占めていた．尿中に，3-ヒドロキシフェニルトリメ

チルアンモニウムの 3-オキシグルクロニドがわずかに存在した．ネオスチグミン

のその他の代謝産物については明確に確認されているわけではないが，状況証拠

（単一溶媒系によるろ紙クロマトグラフィーに基づく）から 3-ヒドロキシフェニ

ルジメチルアミンが存在していたのではないかという点が示唆される．

各採取期間の中間時点におけるネオスチグミンの尿中排泄率を，未変化体として

排泄された放射能量の百分率から算出した（表 2.7.6.2-10）．筋無力症患者 2 例

にみる各尿採取期間の中間時点での時間と排泄率との関係を表 2.7.6.2-11 に提

示する．いずれの症例も尿採取後に連続して排泄率が急速に低下している（0.5

時間時点では dose/hour[1 時間に排泄された放射能量]が 33.10～38.19％，16 時

間時点では 0.02～0.06％）．1-コンパートメントモデルの見地からデータを解釈

し，排泄率（縦座標）：時間（横座標）の片対数プロットを用いて動態パラメータ

を算出した．2 例のみかけの一次消失速度定数（kel）は 0.0058 分-1 と 0.0077 分

-1 であり，t1/2では 118.7 分と 90.2 分に相当する（表 2.7.6.2-11）．腎排泄に関

2.7 臨床概要 page68

するみかけの一次速度定数の推定値（kr）は，以下の関係から求めた．

Kr＝0 時点での排泄率/用量

減算により，腎外排泄に関して同等の定数（ker）が得られた（表 2.7.6.2-12）．

kr 値は対応する ker 値の 18％と 35％であった（表 2.7.6.2-12）．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 ネオスチグミンは，腎及び腎外の機構によって排泄される．

図 2.7.6.2-18 筋肉内注射後における筋無力症患者の血漿中ネオスチグミン濃度

2.7 臨床概要 page69

表 2.7.6.2-9 筋肉内注射におけるネオスチグミンの薬物動態パラメータ

表 2.7.6.2-10 尿中の総放射能，14C-ネオスチグミン未変化体及び代謝物の割合

2.7 臨床概要 page70

表 2.7.6.2-11 筋無力症患者 2 例における 14C-ネオスチグミンの排泄率と薬物動態パラメータ

表 2.7.6.2-12 筋無力症患者 2 例における Kel，Kr 及び Ker の推定値

2.7 臨床概要 page71

5.3.3-9）Gosselin RE, Gabourel JD, Wills JH. The fate of atropine in man. Clin Pharmacol Ther.

1960;1:597-603 項目 試験の内容（概略）

目的 ヒトにおけるアトロピンの動態を評価

試験の種類 臨床薬物動態試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】記載なし

【選択基準】記載なし

【除外基準】代謝疾患がある患者，肝及び腎機能が良好でない患者

症例数 2 例

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 クエン酸塩として，トロパ酸部分のα炭素原子のみを C14 で標識したアトロピン

2mg を筋肉内投与

評価項目 【主要評価項目】

①被験者（G.C.）：

尿中の放射能量（～48 時間），尿中の未変化体及び代謝産物の確認

呼気中の放射能量（～6時間），糞中の放射能（～72 時間）

②被験者（M.H.）：

尿中の放射能量（～48 時間），尿中の未変化体及び代謝産物の確認

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 心拍数，意識，口内乾燥

患者背景 ①被験者（G.C.）

年齢 73 歳，体重 67.5kg，白人男性，肺気腫及び急性尿閉と良性前立腺肥大に

よる溢流性尿失禁で入院．

術前検査：血液検査で，血清蛋白質 6.7，アルブミン 4.1，グロブリン 2.6，コ

レステロール 233，コレステロールエステル 132，ケファリン凝集 0，

黄疸指数 6，アルカリホスファターゼ 5.0．

肝は触診可能，腎機能良好．軽度の蛋白尿あり．

②被験者（M.H.）

年齢 45 歳，男性，健常人

解析対象集団 全症例

統計解析 記載なし

結果 被験者G.C.への標識アトロピン筋肉内注射後の放射性炭素の累積尿中排泄量を図

2.7.6.2-19 に示した．最初の 4 時間に排泄された尿には注入した C14の半量が含

まれており，48 時間後には 88％が尿中に回収された．プールした糞便サンプルに

占める比率は 0.5％を下回っていた．どの時点でも，呼気中に C14O2は検出されな

かった．尿中に放射能を認めるまでに約 30 分かかるのは，留置カテーテルのデッ

ドスペースによって生じるアーチファクトであったと考えられる．一方，カテー

2.7 臨床概要 page72

テルを留置しなかった被験者 M.H.が炭素標識を排泄する速度は被験者 G.C.より

も緩徐であり，4 時間後にはわずか 18％，8 時間後には 36％が検出された．しか

し，24 時間が経過するまでの累積排泄量は注入した放射能量の 85％に達し，被験

者 G.C.の成績とよく一致していた．

図 2.7.6.2-20 に，標識アトロピン注射の約 4 時間後に被験者 G.C.からカテーテ

ルを介して得られた尿の一次元ラジオクロマトグラム解析結果をまとめた．クロ

マトグラムにみられる主要成分は Rf 値 0.86 のピークであり，この数値はアトロ

ピン未変化体の基準試料の Rf 値と同一である．Rf 値 0.94 の小さなピークは，C14-

トロパ酸の基準試料に一致する．このほかにも，尿サンプルには Rf 値 0.63 の明

瞭なピークがある．Rf 値 0.55 のピークを除けば，Rf 値 0.63 を下回る放射能の痕

跡は不定形をしており，成分の数を確実に数えることは不可能である．M.H.から

採取したいくつかの尿サンプルでも，Rf 値が 0.63 を下回る小さなピークが認め

られた．

C14-アトロピン注射後 1.5～4 時間に得られた膀胱尿をメタノール抽出した．抽出

物を蒸発させて乾燥し，細菌由来のβ-グルクロニダーゼを含有する 0.043M リン

酸カリウム緩衝液（pH7）で溶質を再溶解した（最終濃度 500 単位/mL）．混合物を

37℃で 24 時間インキュベートした後，ろ紙片にしみ込ませてクロマトグラフィー

分析を実施した．図2.7.6.2-20に示した3段目のクロマトグラムから，Rf値 0.63，

0.86 及び 0.94 の尿成分はこの酵素による影響を受けないことがはっきりと示さ

れている．未処置尿（図 2.7.6.2-20, A）のクロマトグラムに描出されている物

質は，グルクロニダーゼで処置した場合に消失したように思われるが，これが重

大な作用であるという保証はなく，M.H.の尿では観察されなかった．

尿のさまざまなクロマトグラフィー画分にみられる放射能の相対量と絶対量はい

ずれも，実験期間中に漸次変動した．図 2.7.6.2-21 に，アトロピン投与後のさま

ざまな時点で被験者G.C.の尿中に認められた種々の標識成分にみられる放射能を

提示し，各試料の総放射能に対する百分率として表示する．これらの百分率は，

ベースラインに尿クロマトグラムの各ピークの輪郭を外挿することによって推定

し，次にポーラプラニメータを使用して各部分の曲線下面積を測定した．尿試料

は最初の 5本のみを解析した．アトロピン未変化体（Rf 値 0.86）として排泄され

た放射能の比率は漸減し，約 50％に達した．同時に，Rf 値 0.63 の成分の相対量

が約 25％のピークに上昇した．最終的に Rf 値 0.63 のピークにみる放射能量を尿

中の微量成分すべての合計値が上回り，このうちの 1 つ（Rf 値 0.94）を除くすべ

ての Rf 値が 0.63 を下回っていた．

Rf 値 0.63 の尿成分の化学的アイデンティティは不明である．もともとアトロピ

ン分子にみられるエステル結合は，Rf 値が 0.63 とそれ以下の標識排泄産物すべ

てにおいて損なわれていないものと考えられる．これは，トロパ酸と関連芳香族

酸がこのクロマトグラフィー系の溶媒先端付近を常に移動するという理由による

ものである．おそらく Rf 値 0.63 の成分はトロパ酸エステルであり，何らかの方

法によって分子のトロピン部分が修飾されたものと考えられる．この暫定的な結

論は，クロマトグラムに描出されたこの物質とこれよりも Rf 値の低いすべてでは

2.7 臨床概要 page73

ないにしても大部分の物質が，アルカリ加水分解（0.5M NaOH, 95℃で 2 時間）に

よってトロパ酸標準物質に一致する Rf 値 0.94 の対称性ピークに変換される（図

2.7.6.2-20A と B 参照）という観察所見に基づいている．Rf 値 0.63 の成分につい

ては，生物活性の検査を行わなかった．これがグルクロニドでないことは確かで

ある（図 2.7.6.2-20）．アトロピン未変化体とは異なり，0.01M のアンモニウムア

セテート-酢酸緩衝液（pH5）で前平衡化して溶出した陽イオン交換樹脂（Amberlite

XE-64）カラムで保持しなかったため，pH5 の緩衝液に陽イオンは認められなかっ

た．また，この物質は NH4OH を添加してアルカリ性（pH11）にした水溶液からク

ロロホルムに抽出することはできなかった．これらの点が，アトロピンの基準試

料とは異なっていた．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 ヒトと実験動物ではアトロピンの代謝（排泄産物）が異なる．

図 2.7.6.2-19 被験者 G.C.への標識アトロピン筋肉内注射後の放射性炭素の累積尿中排泄量

2.7 臨床概要 page74

図 2.7.6.2-20 標識アトロピン注射の約 4 時間後に被験者 G.C.から

カテーテルを介して得られた尿の一次元ラジオクロマトグラム解析結果

2.7 臨床概要 page75

図 2.7.6.2-21 アトロピン投与後のさまざまな時点で

被験者 G.C.の尿中に認められた種々の標識成分にみられる放射能

2.7 臨床概要 page76

5.3.3-10）Van der Meer MJ, Hundt HKL, Müller FO. The metabolism of atropine in man. J Pharm

Pharmacol. 1986;38:781-4 項目 試験の内容（概略）

目的 ヒトにおけるアトロピン代謝の評価

試験の種類 臨床薬物動態試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】記載なし

【選択基準】試験参加への同意が得られる患者

【除外基準】記載なし

症例数 2 例

①尿中の総放射能量・尿中代謝物の特定：1 例

②立体選択的代謝の検討：1 例

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 ①硫酸アトロピン 2mgと 100μCiの[3H]硫酸アトロピンを 1mL/min で 10分間かけ

て静脈内投与

②硫酸アトロピン 67mg を 8 時間かけて持続注入

評価項目 【主要評価項目】

①尿中の総放射能量，尿中代謝物の特定

②尿サンプルの光学活性

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 放射能量

患者背景 ①男性，健常人

②男性，有機リン系農薬（デメトン-S-メチル）の誤飲により入院

解析対象集団 全症例

統計解析 記載なし

結果 ①の採取した尿試料を 100μL ずつ小分けにし，クエンチング補正した総放射能量

を測定した．この測定値を表 2.7.6.2-13 に提示する（99％信頼水準での計数誤差

は 1％であった）．

尿試料 U2～U5（表 2.7.6.2-13 参照）を分取（100μL）して HPLC 分析し，放射能

と画分番号とをヒストグラムプロットしたデータを図 2.7.6.2-22A に示した．各

ピークの総放射能量を算出してそれぞれの画分を定量した成績を表 2.7.6.2-14

に示した．基準試料の HPLC クロマトグラムを参照し（図 2.7.6.2-22B），各ピー

クが何であるかを確認した．

1750mL の②の尿について，これを解析用に採取した．この尿 100mL を pH7.2 に調

整し，5 本の Extrelut カラム（Merck 11737）に吸着させた．

それぞれについて円二色性スペクトルを測定することにより，採取した画分の光

学活性を調べた．患者の尿から得られたアトロピンのスペクトル（図 2.7.6.2-23）

2.7 臨床概要 page77

は，(-)-ヒヨスチアミン基準試料から得られたスペクトルの鏡像，すなわち(+)-

ヒヨスチアミンであった．

ヒトではアトロピンの約 50％が未変化体として排泄されると報告されており

[Kalser と McLain, 1970；Gosselin ら, 1960]，この点と著者らの同様の所見と

を考え併せると，排泄された未代謝のアトロピンは(+)-ヒヨスチアミンであるこ

とが示唆される．このような立体選択的代謝は，ほかにも(±)-エフェドリン

（Axelrod, 1955b），(±)-アンフェタミン（Axelrod, 1955a），(±)-メタドン

（Axelrod, 1956）及び(±)-3-メトキシ-N-メチルモルフィナン（Axelrod, 1956；

Takemori と Mannering, 1958）などのラセミ混合物で認められることが明らかに

されている．

ひとりの志願者に硫酸アトロピンと[3H]硫酸アトロピンを投与したところ，5 種類

の成分が定性的に検出された．クロマトグラフィーの保持データに基づき，保持

容量が大きい順にトロピン，ノルアトロピン，アトロピン，アトロピン-N-オキシ

ド（equatorial 異性体）及びトロパ酸であることが確認された．トロピンとトロ

パ酸は微量代謝物として存在し，投与した放射能量の約 2～3％を占めるにすぎな

かった．一方，(+)-アトロピン（50％），ノルアトロピン（24％）及びアトロピン

-N-オキシドの equatorial 異性体（15％）は主要代謝物であることがわかった．

尿をグルクロニダーゼ/アリルスルファターゼでインキュベートしたが，グルクロ

ニドや硫酸抱合体の存在を排除するようなクロマトグラフィーパターンの定性的

ないし定量的変化は認められなかった．

健常者はアトロピンの(-)-ヒヨスチアミン鏡像異性体を立体選択的に代謝し，生

物学的に不活性な(+)-鏡像異性体を未変化体として排泄するものと考えられる．

そうであれば，排泄される産物は光学活性化合物の(+)-ヒヨスチアミン，(-)-ノ

ルヒヨスチアミン，(-)-ヒヨスチアミン-N-オキシドと(-)-トロパ酸及びトロピン

であると考えられる．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 健常人では，(-)-ヒヨスチアミンを選択的に代謝し，生物学的に不活性な（+)-

鏡像異性体を未変化体として排泄するものと考えられる．

2.7 臨床概要 page78

表 2.7.6.2-13 尿中の総放射能量分析

表 2.7.6.2-14 各ピークの総放射能量を算出してそれぞれの画分を定量した成績

2.7 臨床概要 page79

図 2.7.6.2-22 A：尿中の[3H]硫酸アトロピンと代謝物の HPLC 分離と放射能検出

B：[3H]硫酸アトロピンと代謝物であろう合成化合物の HPLC 分離と放射能検出

2.7 臨床概要 page80

図 2.7.6.2-23 尿から得られた A:(-)-ヒヨスチアミン，B:(+)-ヒヨスチアミンの

円二色性スペクトル

2.7 臨床概要 page81

5.3.3-13）Aquilonius SM, Eckernas SA, Hartvig P, Hultman J, Lindstrom B, Osterman PO. A

Pharmacokinetic Study of Neostigmine in Man Using Gas Chromatography-Mass Spectrometry. Eur

J Clin Pharmacol. 1979;15:367-371 項目 試験の内容（概略）

目的 筋無力症患者におけるネオスチグミンの薬物動態の評価

試験の種類 臨床薬物動態試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】筋無力症患者及び筋無力症でない患者

【選択基準】記載なし

【除外基準】記載なし

症例数 11 例

①静脈内投与：4 例（筋無力症でない患者）

②経口投与：3 例（筋無力症患者）

③経口投与：4 例（筋無力症患者）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 ①ネオスチグミン 2.5～3.0mg を静脈内投与

②ネオスチグミン 30mg を経口投与

③ネオスチグミン 15mg あるいは 150mg とピリドスチグミン 60mg をそれぞれ経口

投与（患者ごとに設定されている 1 日量（回数）を服用）

評価項目 【主要評価項目】

ネオスチグミン血漿中濃度（測定法：ガスクロマトグラフ質量分析法）

薬物動態パラメータ

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 ネオスチグミン血漿中濃度

患者背景 記載なし

解析対象集団 全症例

統計解析 記載なし

結果 ネオスチグミンの薬物動態

ネオスチグミンを静脈内投与した患者 4 例におけるネオスチグミンの血漿中濃

度の推移を図 2.7.6.2-24 に，薬物動態パラメータを表 2.7.6.2-15 に示す．薬物

排泄における個人間の差は少なく，血漿における平均消失半減期は 0.89±0.05h

であった．

ネオスチグミン 30mg の経口投与後におけるネオスチグミンの血漿中濃度を図

2.7.6.2-25 に，薬物動態パラメータを表 2.7.6.2-16 に示す．薬物摂取 1 及び 2

時間後でのピーク濃度（4～9ng/mL）から，吸収には差があることが確認された．

一方，ネオスチグミンの排出速度については，3 例の患者で同様であり（表

2.7.6.2-16），静脈内投与での速度と一致した（表 2.7.6.2-15）．

普段どおりネオスチグミン及びピリドスチグミンを投与している筋無力症患者

2.7 臨床概要 page82

4 名におけるネオスチグミンの血漿中濃度を図 2.7.6.2-26 に示す．ネオスチグミ

ン 15mg とピリドスチグミン 60mg を投与している患者 3 名では，１日の投与量に

差はあるが，その日最初に投与してから 4 時間後におけるネオスチグミン血漿中

濃度はほぼ同じであった（3ng/mL）．ネオスチグミン 150mg とピリドスチグミン

60mg を投与している患者では，ネオスチグミンの血漿中濃度は，約 10 倍高かっ

た（20～40ng）．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 コリンエステラーゼを普段のスケジュールで投与している筋無力症患者間のネオ

スチグミン血漿中濃度には，かなりの相違（40 倍まで）が確認された．

図 2.7.6.2-24 麻酔に用いたパンクロンを拮抗するために静脈内投与した

ネオスチグミンの血漿中濃度

表 2.7.6.2-15 ネオスチグミンの静脈内投与における薬物動態パラメータ

2.7 臨床概要 page83

図 2.7.6.2-25 ネオスチグミン 30mg を経口投与した筋無力症患者 3 例における

ネオスチグミンの血漿中濃度

表 2.7.6.2-16 ネオスチグミンの経口投与における薬物動態パラメータ

図 2.7.6.2-26 ネオスチグミンとピリドスチグミンを通常スケジュールで投与した

筋無力症患者 4 例におけるネオスチグミンの血漿中濃度

2.7 臨床概要 page84

5.3.3-14） Morris RB,Cronnelly R,Miller RD, Stanski DR. Fahey MR. Pharmacokinetics of

Edrophonium and Neostigmine When Antagonizing d-Tubocurarine Neuromuscular Blockade in Man.

Anesthesiology. 1981;54:399-402 項目 試験の内容（概略）

目的 エドロホニウムとネオスチグミンの神経筋遮断への拮抗効果を薬物動態より比較

する．

試験の種類 臨床薬物動態試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】手術を受ける ASA の分類Ⅰ-Ⅱの患者

【選択基準】試験参加への同意が得られる患者

【除外基準】記載なし

症例数 18 例（3 群 各群：6 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 ①エドロホニウム 0.5mg/kg とアトロピン 1.0mg を 2 分かけて静脈内投与

②エドロホニウム 1.0mg/kg とアトロピン 1.0mg を 2 分かけて静脈内投与

③ネオスチグミン 0.07mg/kg とアトロピン 1.0mg を 2 分かけて静脈内投与

評価項目 【主要評価項目】

単収縮張力及び四連反応（拮抗薬投与後 60 分以上）

エドロホニウム及びネオスチグミンの血清中濃度

（拮抗薬投与後2,4,6,8,10,15,20,25,30,45,60,90,120,150,180,210及び240分）

薬物動態パラメータ

【副次評価項目】

心拍数，血圧，血液ガス，体温

観察検査項目 単収縮張力，四連反応, エドロホニウム及びネオスチグミンの血清中濃度

患者背景 19～63 歳

術前検査にて以下の測定項目が正常値であることを確認．

血清電解質，BUN（尿素窒素），クレアチニン，ビリルビン，SGOT（血清グルタミ

ン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ），アルカリフォスファターゼ

解析対象集団 全症例

（ただし，エドロホニウムの薬物動態パラメータについては，エドロホニウム

0.5mg/kg（6 例）及び 1.0mg/kg（6 例）のデータを統合し 10 例としているが，そ

の詳細に関する記載はなし）

統計解析 血清中の濃度データを非線形最小二乗法による加重回帰分析を実施．注入時間を

適切に補正したデータを 2-コンパートメントオープンモデルで解析．

ネオスチグミンとエドロホニウムの薬物動態パラメータは Turkeys test にて比

較．

単収縮張力については分散分析にて比較．

結果 拮抗薬の注入後，単収縮張力はただちにプラトーまで上昇した．この安定状態は，

240 分までモニターしたものも含め，全例でみとめられた．この安定状態に達す

2.7 臨床概要 page85

る時間は，ネオスチグミン（6.1±0.75 分）よりもエドロホニウム（2.9±0.21 分）

で有意に短かった（p＜0.001）．エドロホニウム投与後の単収縮張力（図

2.7.6.2-27）あるいは四連反応（図 2.7.6.2-28）にみられる拮抗量は，ネオスチ

グミンにおける値が一定となる 6 分以降において有意差はみられなかった．また

エドロホニウムの投与量 0.5mg/kg 及び 1.0mg/kg では，d-ツボクラリンの神経筋

遮断に対する拮抗に対し同じ効力であった．エドロホニウム 0.5mg/kg を 2 分間で

注入した後，エドロホニム血清中濃度は 1700～7980ng/mL であり，4 時間後には

29～92 ng/mL まで急速に低下した（図 2.7.6.2-29）．エドロホニウムの動態は 1

次速度式に従うため，投与量とは無関係であることから，2 つの用量でのデータ

は，薬物動態パラメータの算定数値として統合した．エドロホニウムの薬物動態

パラメータにおいて，分布相の半減期が長いこと以外は，ネオスチグミンの薬物

動態パラメータと比較し有意差はみられなかった（表 2.7.6.2-17）．心拍数と血

圧は通常の方法でモニターした．通常，心拍数はエドロホニウム注入開始 30 秒で

10～15％低下し，その後アトロピン 1.0mg による頻脈が生じる．この心拍数の一

過性の減少は，ネオスチグミン注入後にはみられない．しかしながら，ネオスチ

グミンを投与した患者では，初期に頻脈が生じ，その後ゆるやかに減少していく

ため，脈拍数 60 と適切な血圧を維持するためには，15～20 分後にアトロピンの

追加投与が必要となることもある．すべての患者は，拮抗薬の注入後，少なくと

も 4 時間は回復室にて監視されたが，不適切な神経筋遮断の拮抗はみられなかっ

た．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 エドロホニウム 0.5～1.0mg/kg の薬物動態パラメータはネオスチグミンと類似

し，d-ツボクラリンの神経筋遮断に対して迅速な拮抗効果をもたらす．

図 2.7.6.2-27 d-ツボクラリンよる 95％神経筋遮断に対する拮抗（単収縮張力）

2.7 臨床概要 page86

図 2.7.6.2-28 d-ツボクラリンよる 95％神経筋遮断に対する拮抗（四連反応比）

図 2.7.6.2-29 エドロホニウム（0.5mg/kg）の 2分間静脈内投与後における

エドロホニウムの血清中濃度

表 2.7.6.2-17 薬物動態パラメータ（一般麻酔患者）

2.7 臨床概要 page87

5.3.5-1）Mirakhur RK, Dundee JW, Jones CJ, Coppel DL, Clarke RSJ. Reversal of Neuromuscular

blockade: dose determination studies with atropine and glycopyrrolate given before or in a

mixture with neostigmine. Anesth Analg. 1981;60:557-62 項目 試験の内容（概略）

目的 神経筋遮断作用の拮抗における抗コリン作動薬（アトロピン又はグリコピロレー

ト）の最適用量，並びに抗コリン作動薬とネオスチグミンとの最適な投与順序を

心拍数と調律を指標として決定する．

試験の種類 群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】非脱分極性筋弛緩剤を適用した手術を受ける ASA の分類Ⅰの成人患者

【選択基準】記載なし

【除外基準】記載なし

症例数 240 例（12 群 各群：20 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 ＜個別投与＞

アトロピン 10,20,30μg/kg を投与し，6 分後ネオスチグミン 50μg/kg を投与

グリコピロレート5,10,15μg/kgを投与し，6分後ネオスチグミン50μg/kgを投与

＜混合投与＞

アトロピン 10,20,30μg/kg をネオスチグミン 50μg/kg と混合投与

グリコピロレート 5,10,15μg/kg をネオスチグミン 50μg/kg と混合投与

徐脈（心拍数が 50 拍/分以下）が起こった場合，アトロピン 0.4mg 又はグリコピ

ロレート 0.2mg を追加投与

評価項目 【主要評価項目】

ネオスチグミン投与 20 分後までの心拍数及び調律の変化

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 心拍数，調律，血圧

患者背景 記載なし

解析対象集団 全症例

統計解析 データは対比ｔ検定及び必要に応じてイェーツの補正を加えたχ2 検定で分析し

た．また，心拍数が 50 拍/分以下になった患者には抗コリン作動薬を投与して心

拍数を上昇させたため，コンピュータ・プログラム GLIM を使った直線モデル法に

て真の心拍数を予測した．

結果 ＜個別投与＞

アトロピン又はグリコピロレート投与前の平均心拍数（対照値），これら薬物の最

大作用，及びネオスチグミン投与後の変化を表 2.7.6.2-18 にまとめる．抗コリン

作動薬の投与前の心拍数は全体的に同等であった．両抗コリン作動薬の投与によ

り，心拍数が用量依存的に有意に増加した．予測どおり，ネオスチグミンを投与

2.7 臨床概要 page88

すると，全 6群で心拍数が低下した．アトロピン 10μg/kg 投与患者は 2 分後から，

20μg/kg 投与患者は 3 分後から心拍数が有意に低下した(p＜0.05 又は 0.001)．

アトロピン 30μg/kg 投与群は 4 分後から心拍数が低下したが，統計的な有意性が

認められたのは 5，6，7分時点であった(p＜0.05 又は 0.001)．グリコピロレート

5μg/kg 群はアトロピン 10μg/kg 群と同様の変化を示した．グリコピロレート 10

μg/kg 群は心拍数が全体的に安定していたが，6 分後からわずかであるが統計的

に有意に低下した(p＜0.05)．グリコピロレート 15μg/kg 投与群の心拍数はほと

んどが対照値を上回った(p＜0.05 又は 0.001)．

抗コリン作動薬の追加投与を要する徐脈（心拍数 50 拍/分以下）の発症率は 2 つ

の最低用量群において同程度で（それぞれ 20 例中 9 例），複数回追加投与を要し

た患者はアトロピン投与群の 6 例であったが，グリコピロレート群はわずか 2 例

であった．しかしながら，中間用量（アトロピン 20μg/kg とグリコピロレート

10μg/kg）を比べると，抗コリン作動薬を追加した患者はアトロピン群 7 例であ

ったのに対し，グリコピロレート群はわずか 2 例で，この差は統計的に有意であ

った（p＜0.05）．

表 2.7.6.2-18 に示す心拍数は，多くの患者が抗コリン作動薬を追加投与されたた

め，上昇する傾向があった．このような患者のデータを直線モデルで処理すると，

心拍数に及ぼす全体的な作用が明らかになり，これを図 2.7.6.2-30 に示す．心拍

数の低下は，特に両剤の最低用量で，表 2.7.6.2-18 に示す値より大きくなると予

測される．

両剤の最低用量は主に，接合部性調律と心房性異所性拍動を主とした上室性律動

不整に関連した．また，これら 2 つの最低用量群でグリコピロレート投与患者 2

例とアトロピン投与患者 6 例に部分的心ブロックが生じた．2 つの中間用量群で

は各群 6 例の患者で調律不整がみられ，主にグリコピロレート投与患者は上室性

調律不整，アトロピン投与患者は心室性異所性拍動であった．最高用量の抗コリ

ン作動薬を投与された群は，アトロピン投与患者 20 例中 10 例，グリコピロレー

ト投与患者 20 例中 6 例で調律不整がみられ，両薬物群とも主に心室性異所性拍動

であった．一部の患者はネオスチグミン投与前の抗コリン作動薬の単独投与後に

律動不整がみられた．

＜混合投与＞

この神経筋遮断の拮抗における心拍数の変化を表 2.7.6.2-19 に示す．両抗コリン

作動薬は最低用量群で，投与から 2～3 分後に心拍数が有意に低下した(p＜0.05

又は 0.001)．また，アトロピン投与患者の 10 例とグリコピロレート投与患者の 9

例は，徐脈（心拍数 50 拍/分以下）が発症したため，これら薬剤の追加を要した．

アトロピン 20μg/kg 群は，1 及び 2 分後に心拍数が最初有意に増加し，その後，

低下して，4 分後，及び 9～20 分後には対照値より有意に低くなった(p＜0.05 又

は 0.001)．これに対し，グリコピロレート 10μg/kg 群は心拍数が安定し，15μ

g/kg 用量も同様であった．アトロピンは最高用量（30μg/kg）でネオスチグミン

による徐脈を防ぐ効果があるが，初期の心拍数が顕著に増加し，また，20 分時点

で顕著に低下した(p＜0.001)．

2.7 臨床概要 page89

徐脈を治療するため，抗コリン作動薬を追加しなければならなかった患者は，中

間用量 20μg/kg 群のアトロピン投与患者で 6 例，中間用量 10μg/kg 群のグリコ

ピロレート投与患者でわずか 1 例であり，この差は統計的に有意であったため(p

＜0.05），グリコピロレートは徐脈の予防効果がより大きいといえる．

これら追加の抗コリン作動薬を投与された患者のデータを直線モデルで解析した

結果を図 2.7.6.2-31 に示す．心拍数の低下，特に最低用量における心拍数の低下

は，薬物を追加投与しなければ更に大きくなったはずである．

グリコピロレート 5μg/kg は伝導障害の発症率が高かった（20 例中 8 例）．律動

不整は主に心房性又は心室性の異所心拍によるが，それ以外は，両剤の中間用量

群と最高用量群で同程度であった．律動不整はそれほど深刻でなく，徐脈による

伝導遅延は薬剤投与に良好に反応した．両抗コリン作動薬を用いても拮抗におけ

る血圧の変化はわずかであり，ほとんどが有意でなかった．

＜副作用発現率＞

表 2.7.6.2-20 参照

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 抗コリン作動薬（アトロピン又はグリコピロレート）はネオスチグミンと混合し

て投与することを推奨する．グリコピロレート 10μg/kg は心拍数が最も安定し，

特に混合投与において著しい効果がみられた．アトロピン 20μg/kg では，ほぼ

1/3 の患者に徐脈が起こり，アトロピン用量が不十分であることが示された．ア

トロピン 30μg/kg 又はグリコピロレート 15μg/kg は徐脈を防ぐが，投与初期に

おける心拍数の増加がみられた．

2.7 臨床概要 page90

表 2.7.6.2-18 抗コリン作動薬投与後及びネオスチグミン投与後の心拍数の変化（mean±SEM）

図 2.7.6.2-30 3 用量のアトロピン（上）とグリコピロレート（下）の投与後における心拍数変化

2.7 臨床概要 page91

表 2.7.6.2-19 抗コリン作動薬とネオスチグミン混合液投与後の心拍数の変化（mean±SEM）

図 2.7.6.2-31 アトロピン-ネオスチグミン混合液（上）とグリコピロレート-ネオスチグミン混合液

（下）の投与後における心拍数変化

2.7 臨床概要 page92

表 2.7.6.2-20 徐脈及び律動不整の発現について

投与方法 抗コリン作動薬 徐脈

(ｱﾄﾛﾋﾟﾝ追加) 律動不整

10μg/kg 9 例/20 例 6 例/20 例 a)

20μg/kg 7 例/20 例 6 例/20 例 b) アトロピン

30μg/kg 0 例/20 例 10 例/20 例 b)

5μg/kg 9 例/20 例 2 例/20 例 a)

10μg/kg 2 例/20 例 6 例/20 例 c)

個別投与

グリコピロレート

15μg/kg 0 例/20 例 6 例/20 例 b)

10μg/kg 10 例/20 例 （記載なし）

20μg/kg 6 例/20 例 発現（例数不明） アトロピン

30μg/kg 0 例/20 例 発現（例数不明）

5μg/kg 9 例/20 例 8 例/20 例 d)

10μg/kg 1 例/20 例 発現（例数不明）

混合投与

グリコピロレート

15μg/kg 0 例/20 例 発現（例数不明）

a）部分的心ブロック b）心室性異所性拍動 c）上室性律動不整 d）伝導障害

2.7 臨床概要 page93

5.3.5-2）Baurain MJ, Dernovoi BS, d’Hollander AA, Barvais L. The influence of atropine dose

on recovery from vecuronium-induced neuromuscular blockade. Anesthesiology. 1992;77:17-20 項目 試験の内容（概略）

目的 ベクロニウムの神経筋遮断からの回復におけるアトロピン用量が及ぼす影響を評

価する．

試験の種類 無作為割付け群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】非脱分極性筋弛緩剤を適用した手術を受ける ASA のⅠ又はⅡの成人患者

【選択基準】記載なし

【除外基準】肝臓又は腎臓障害のある患者

症例数 36 例（3 群 各群：12 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 A10 群：ネオスチグミン 40μg/kg とアトロピン 10μg/kg を混合投与

A15 群：ネオスチグミン 40μg/kg とアトロピン 15μg/kg を混合投与

A20 群：ネオスチグミン 40μg/kg とアトロピン 20μg/kg を混合投与

評価項目 【主要評価項目】

ネオスチグミン／アトロピン混合液投与 15 分後までの 4 連反応比（TOF 比），並

びに投与 15 分後のテタヌス刺激の筋収縮減衰（50Hz，100Hz）

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 TOF 比，テタヌス刺激の筋収縮減衰（50Hz，100Hz），単収縮高

患者背景 mean±SEM

A10 群：平均年齢 39.8±4.5 歳，平均体重 71.1±4.5kg,平均身長 172.7±2.6cm

A15 群：平均年齢 39.7±4.5 歳，平均体重 67.1±3.1kg,平均身長 169.6±2.8cm

A20 群：平均年齢 39.6±4.9 歳，平均体重 65.4±2.5kg,平均身長 168.5±1.3cm

解析対象集団 全症例

統計解析 Kruskal-Wallis 検定でデータを統計解析し，p＝0.05 水準を有意とみなした．

結果 TOF 比，テタヌス刺激の筋収縮減衰（50Hz，100Hz）の結果を表 2.7.6.2-21 に示

した．投与 15 分後，100Hz のテタヌス刺激の筋収縮減衰は，A15 群及び A20 群よ

り，A10 群で有意に低かったが，TOF 比及び 50Hz のテタヌス刺激の筋収縮減衰で

は各群有意差がなかった（p＝0.05）．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 ベクロニウムの神経筋遮断に対するネオスチグミンの拮抗作用は，高用量のアト

ロピンにより促進する．

2.7 臨床概要 page94

表 2.7.6.2-21 TOF 比，テタヌス刺激の筋収縮減衰（50Hz，100Hz）

TOF 比（％） 15 分後のテタヌス刺激の

筋収縮減衰（平均±SEM） 群

0 分後 3 分後 9 分後 15 分後 50Hz 100Hz

A10 8％ 71％ 83％ 87％ 90±1％ 70±3％

A15 7％ 70％ 84％ 88％ 94±1％ 84±4％

A20 9％ 66％ 84％ 89％ 93±1％ 81±2％

2.7 臨床概要 page95

5.3.5-4）Ali HH, Savarese JJ, Lebowitz PW, Ramsey FM. Twitch, tetanus and train-of-four as

indices of recovery from nondepolarizing neuromuscular blockade. Anesthesiology.

1981;54:294-7

項目 試験の内容（概略）

目的 残存する非脱分極性神経筋遮断の指標として，連続 4 回刺激，単収縮及びテタヌ

ス反応の感度の比較を実施する．

試験の種類 群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

ASA の分類Ⅰ又はⅡの外科患者

【選択基準】

試験参加への同意が得られる患者

【除外基準】

神経筋疾患，循環器疾患及び内分泌系疾患のある患者

神経筋作用に影響する薬物を投与されている患者

症例数 107 例（6 群）

Ⅰ群：24 例，Ⅱ群：38 例，Ⅲ群：18 例，Ⅳ群：7 例，Ⅴ群：7 例，Ⅵ群：13 例

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 表2.7.6.2-22に示すように以下の筋弛緩剤をネオスチグミン0.04mg/kgとアトロ

ピン 0.02mg/kg で拮抗

Ⅰ群：d-ツボクラリン，Ⅱ群：メトクリン，Ⅲ群：パンクロニウム

Ⅳ群：d-ツボクラリン及びメトクリン

Ⅴ群：パンクロニウム及びメトクリン

Ⅵ群：パンクロニウム及び d-ツボクラリン

評価項目 【主要評価項目】

単収縮，テタヌス刺激（50Hz），4連刺激比（T4比）

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 ポリグラフによる神経の電気刺激の記録

患者背景 平均年齢 44±2 歳（平均±SE），平均体重 65±1kg

解析対象集団 単収縮・4 連続刺激比（T4比）：全症例

テタヌス刺激：28 例（詳細については，記載なし）

統計解析 被験薬である非脱分極性弛緩薬を単独投与又は併用した時の回復パターンは，分

散分析で潜在的な統計的差を検出した．指示された場合，対比データと非対比デ

ータを Student t 検定で解析した．p＜0.05 であれば，その変化を有意とみなし

た．

結果 表 2.7.6.2-23 は，単収縮が対照の高さまで回復した時点で，4 連刺激比（T4比）

が VI 群（パンクロニウムと d-ツボクラリン併用）の平均 64％から， I 群（d-ツ

ボクラリン）の 74％までの範囲であることを示している．分散分析では，6 群間

で T4 比に有意差がなかった（p＜0.1）．投与した弛緩薬と関係なく，単収縮が対

2.7 臨床概要 page96

照の高さに達するまで自然回復させた患者は（T4 比＝44±5％），アトロピンとネ

オスチグミンで回復させた患者より（T4比＝68±4％），4 連刺激比（T4比）の減衰

度が有意に大きかった（p＜0.01）．

連続 4 回刺激に対する反応後，テタヌス反応を調べた 28 例中，18 例はテタヌ

スが完全に持続していることが証明された（テタヌス反応率＝100％）．この値は，

同患者の 4 連刺激比（TOF 比）73±2％と有意に異なった（p＜0.01）．残り 10 例

は，4 連刺激とテタヌス反応が 4 連刺激比（T4 比）双方とも様々な減衰度を示し

た．4 連刺激比（T4比）は 64±3％であるのに対し，テタヌス反応比は 76±4％で

あった（p＜0.05）．

＜副作用発現率＞

記載なし

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 T4比 0.7 以上は，単収縮が対照の高さまで回復したこと，50Hz で 5 秒間のテタヌ

ス刺激による持続反応があることを示す信頼性の高い指標である．

表 2.7.6.2-22 被験者のグループ表

表 2.7.6.2-23 各群の 4連刺激比

2.7 臨床概要 page97

5.3.5-5）Baurain MJ, Dernovoi BS, d’Hollander AA, Hennart DA, Cantraine FR. Conditions to

optimise the reversal action of neostigmine upon a vecuronium-induced neuromuscular block.

Acta Anaesthesiol Scand. 1996;40:574-8

項目 試験の内容（概略）

目的 神経筋遮断からの回復レベルとネオスチグミンの用量の関係について検討を行う．

試験の種類 無作為割付け群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

下肢手術を受ける ASA の分類Ⅰ又はⅡの成人患者

【選択基準】

試験参加への同意が得られる患者

【除外基準】

肝疾患，腎疾患の患者

神経伝達を妨害する薬剤を服用している患者

体重が身長から 100 を引いた値の±15％以内に入らない患者

症例数 54 例（9 群 各群：6 例）

アトロピン15μg/kgとネオスチグミン20μg/kg：18例（拮抗前の単収縮高：10％，25％，50％（各6例））

アトロピン15μg/kgとネオスチグミン40μg/kg：18例（拮抗前の単収縮高：10％，25％，50％（各6例））

アトロピン15μg/kgとネオスチグミン80μg/kg：18例（拮抗前の単収縮高：10％，25％，50％（各6例））

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 アトロピン15μg/kgとネオスチグミン20μg/kg，40μg/kg，80μg/kgを混合投与．

評価項目 【主要評価項目】

ネオスチグミン投与 15 分後までの単収縮高（TH）及び 4 連反応比（TOF 比），並

びに投与 15 分後のテタヌス刺激後の筋収縮減衰（RF50Hz，RF100Hz）

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 TH，TOF 比，RF50Hz，RF100Hz，

患者背景 年齢 18～60 歳（平均 38 歳），体重 46～90kg（平均 69kg）

解析対象集団 全症例

統計解析 15 分時点で観察されたデータは，SPSS/PC+を用いて両側（拮抗前 TH，ネオスチグ

ミン用量）分散分析し，測定した様々なパラメータの感度を決定した（TH，TOF

比，RF50Hz，RF100Hz）．ANOVA で有意差が観察された場合，Duncan の多重分類範

囲検定で最良試験スコアを特定し，同時に有意なパラメータごとに最善の拮抗前

TH とネオスチグミン用量を決定した．p 値が 0.05 未満であれば有意とみなした．

結果 ネオスチグミン投与から 15 分後に測定した平均 TH と RF50Hz は，拮抗前 TH とネ

オスチグミン用量により影響されなかった．TH は常に 95％を超え，RF50Hz は常

に 80％を超えたが，TH10％でネオスチグミン 20μg/kg を投与した時の値はわず

か 74％であった（表 2.7.6.2-24，両側分散分析，有意差なし）．

ネオスチグミン投与から 15 分後に測定した平均 TOF 比と RF100Hz は，拮抗前 TH

2.7 臨床概要 page98

とネオスチグミン用量により影響され（両側分散分析，p＜0.001），TOF 比と

RF100Hz はそれぞれ別々の影響を受けた．

ネオスチグミン 20,40 及び 80μg/kg を拮抗前 TH25％及び 50％で投与した場合，

またネオスチグミン 40μg/kg を TH10％で投与した場合に，平均 TOF 比が約 0.9

になった（図 2.7.6.2-32）．これらの組合せは，Duncan の多重分類範囲検定で選

択された最高のサブセットである（表 2.7.6.2-24，p＜0.05）．

Duncan の多重分類範囲検定で選択した RF100Hz 値の最高のサブセットは（p＜

0.05），ネオスチグミン 20,40 又は 80μg/kg を拮抗前 TH50％で投与した場合，ネ

オスチグミン 20 及び 40μg/kg を拮抗前の TH25％で投与した場合，並びにネオス

チグミン 40μg/kg を TH10％で投与した場合で，RF100Hz 値が 0.6 を超えた（図

2.7.6.2-33）．ネオスチグミン40μg/kgを拮抗前TH25％又は50％で投与した場合，

平均値は 0.9 を超えた（表 2.7.6.2-24 及び図 2.7.6.2-33）．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 ベクロニウムの神経筋遮断に対するネオスチグミンの拮抗作用を最適化するに

は，TH25～50％でネオスチグミン約 40μg/kg とアトロピン 15μg/kg を併用しな

ければならないことが示唆された．

表 2.7.6.2-24 15 分時点における TH，TOF，RF50Hz 及び RF100Hz（mean±SEM）

ネオスチグミン

用量 拮抗前 TH TH（％） TOF（％） RF50Hz（％） RF100Hz（％）

10％ 99±1 76±3 74±11 37±8

25％ 98±4 #85±3 80±6 #68±8 20μg/kg

50％ 96±2 #92±2 98±1 #71±8

10％ 100±4 #86±4 94±2 #61±7

25％ 99±3 #86±4 96±2 #92±5 40μg/kg

50％ 100±3 #94±1 99±1 #94±3

10％ 98±3 80±4 87±2 31±6

25％ 97±3 #88±2 82±4 47±12 80μg/kg

50％ 100±3 #86±2 82±4 #62±6

#：p＜0.05（Duncan の多重分類範囲検定）

2.7 臨床概要 page99

図 2.7.6.2-32 15 分時点における TOF 比とネオスチグミン用量及び拮抗前 TH の関係

図 2.7.6.2-33 15 分時点における RF100Hz とネオスチグミン用量及び拮抗前 TH の関係

2.7 臨床概要 page100

5.3.5-6）el Hakim M. Reversal of neuromuscular blockade – effects of administration of

atropine and neostigmine at different rates in man. Anaesthesiol Reanimat. 1987;12:299-303

項目 試験の内容（概略）

目的 安全な静注速度の奨励のため，様々な速度で注射したネオスチグミンとアトロピ

ンの混合液が心拍数，心調律及び血圧に与える効果について評価する．

試験の種類 群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

痙攣患者

【選択基準】

記載なし

【除外基準】

記載なし

症例数 80 例（4 群 各群：20 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 ネオスチグミン 50μg/kg とアトロピン 25μg/kg を以下の 4通りの測定で静注．

A 群：1 分以上かけて静注

B 群：2 分以上かけて静注

C 群：3 分以上かけて静注

D 群：5 分以上かけて静注

評価項目 【主要評価項目】

ネオスチグミンとアトロピン混合液の投与から，1，3，5及び 10 分後に心拍数と

血圧を測定し，律動不整の発生を観察した．口腔咽頭吸引の後，抜管し，麻酔医

の裁量で分泌量グレードをわずか，中等度，過剰に分類した

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 心拍数，血圧，律動不整，心電図

患者背景 表 2.7.6.2-25 より

A 群：年齢 33～73 歳（平均 48.1 歳），体重 62～101kg（平均 65.9kg）

性別（男 10 例，女性 10 例），Physical status（Ⅰ：9 例，Ⅱ：11 例）

手術（上腹部：10 例，下腹部：7 例，その他：3例）

B 群：年齢 32～80 歳（平均 46 歳），体重 61～92kg（平均 65.4kg）

性別（男 11 例，女性 9例），Physical status（Ⅰ：8 例，Ⅱ：12 例）

手術（上腹部：12 例，下腹部：6 例，その他：2例）

C 群：年齢 15～70 歳（平均 41.3 歳），体重 51～94kg（平均 63.2kg）

性別（男 9例，女性 11 例），Physical status（Ⅰ：14 例，Ⅱ：6 例）

手術（上腹部：10 例，下腹部：10 例）

D 群：年齢 26～63 歳（平均 42.6 歳），体重 65～90kg（平均 64.5kg）

性別（男 12 例，女性 8例），Physical status（Ⅰ：10 例，Ⅱ：10 例）

手術（上腹部：6 例，下腹部：8 例，その他：6 例）

2.7 臨床概要 page101

解析対象集団 全症例

統計解析 記載なし

結果 A 群及び B 群は最初の 3 分間に心拍数が有意に増加し，10 分時点で有意に低下し

た．C 群において心拍数は有意に変化しなかった．D 群は 10 分時点で心拍数が有

意に低下した（表 2.7.6.2-26 及び図 2.7.6.2-34）．最初の 2 分間に収縮期圧が有

意に増加したのは A 群のみで，その後 10 分時点で収縮期圧は統計的に有意に低下

した．最初の 2 分間で注射前レベルからの収縮期圧の増加は，B 群で 17％，C 群

で 5％，D 群で 16％であった（表 2.7.6.2-28 及び図 2.7.6.2-35）．

表 2.7.6.2-29 より 2時間以上の手術でハロタン 1％と筋弛緩薬を投与された患者

の分泌量は，全群において，わずか及び中等度であった．

＜副作用発現率＞

表 2.7.6.2-27 より A 群で 50％（10 例/20 例），B 群で 35％（7 例/20 例），C 群で

20％（4 例/20 例），D 群で 30％（6 例/20 例）の律動不整が発症した．8 例（A 群

と D 群）は徐脈（心拍数 50 拍/分未満）のため，アトロピンを追加投与した．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 残存する競合的神経筋遮断を拮抗するため，ネオスチグミン 50 μg/kg とアトロ

ピン 25 μg/kg を異なる速度（1，2，3，5 分間）で静注する時の効果を被験者 80

例で試験し，心拍数，調律，血圧，及び口腔咽頭の分泌量に及ぼす影響を記録し

た．3 分間かけた静注は他の静注速度と比べて，心拍数の初期上昇とその後の降

下が少なく，律動不整の発症率が低く，血圧変化が最小であった．ネオスチグミ

ンとアトロピンの混合液は 3 分間かけて投与することを奨励する．

表 2.7.6.2-25 各群の患者情報

2.7 臨床概要 page102

表 2.7.6.2-26 各群の拮抗薬投与後の心拍数の変化

表 2.7.6.2-27 各群の律動不整発生数

表 2.7.6.2-28 各群の拮抗薬投与後の収縮期圧の変化

2.7 臨床概要 page103

図 2.7.6.2-34 各群の拮抗薬投与後の心拍数の変化

表 2.7.6.2-29 各群の唾液分泌量

2.7 臨床概要 page104

図 2.7.6.2-35 各群の拮抗薬投与後の収縮期圧の変化

2.7 臨床概要 page105

5.3.5-7）Salib Y, Frossard J, Plaud B, Debaene B, Meistelman C, Donati F. Neuromuscular effects

of vecuronium and neostigmine in Montreal and Paris. Can J Anaesth. 1994;41:908-12

項目 試験の内容（概略）

目的 モントリオールとパリにおけるネオスチグミンの作用発現，作用時間，可逆性に

違いがあるかを検討する．

試験の種類 群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

ASA の分類Ⅰ又はⅡで気管内挿管を要する待機的手術を予定している患者

【選択基準】

記載なし

【除外基準】

ASA の分類Ⅲ以上の患者

緊急手術の患者

気道の問題が予測される患者

理想体重から 30％以上逸脱した患者

腎臓，肝臓，神経筋系に疾患のある患者

神経筋機能に影響する薬物を服用している患者

症例数 40 例（モントリオール：20 例，パリ：20 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 4 連刺激で最初の収縮高（T1）が 25％となった時点で，ネオスチグミン 0.04mg/kg

とアトロピン 0.02mg/kg を静注

評価項目 【主要評価項目】

ベクロニウム投与から，T1 の 50％，95％及び最大遮断に達するまでの時間と，T1

が 5％・25％に回復するまでの時間と，回復速度（5％から 25％までの時間）

ネオスチグミン投与後の 0，2，5，及び 10 分後の TOF 比．

ネオスチグミン投与から TOF 比 70％までの時間を記録．

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 心電図，心拍数，パルスオキシメトリ，非観血血圧測定，呼気終末 PCO2，呼気酸

素分画，呼気終末蒸気圧，母指内転筋の収縮力

患者背景 表 2.7.6.2-30（mean±SD）

モントリオール：

年齢 39±12 歳，身長 167±2cm，体重 69±13kg，男/女比 10：10

パリ：

年齢 45±13 歳，身長 165±2cm，体重 64±12kg，男/女比 10：10

解析対象集団 全症例

統計解析 結果は平均±標準偏差（SD）で表し，分散の指標とした．2 施設の比較には Student

t 検定を用い，p 値が＜0.05 であれば，この差を有意とみなした．

2.7 臨床概要 page106

結果 T150％，95％又は最大遮断が起こるまでの時間は両施設で差がなかった（表

2.7.6.2-31）．

最大遮断率はモントリオールで全患者が 100％，パリでは 18 例（95％）が 100％

で，残り 2例はそれぞれ遮断率が 98％及び 99％であった．

5％及び 25％の T1回復までの時間は，モントリオールの方がそれぞれ 10.8 分，10．

6 分長かったが（p＜0.0001），回復速度（T15％～25％）はモントリオールで 7.5

分，パリで 7.7 分と両施設で同等であった（表 2.7.6.2-32）．

ネオスチグミン投与前，2 分，5 分，10 分後の TOF 比は両施設で同等であった．

また，TOF 比 70％に達するまでの平均時間は両施設とも約 6 分であった（表

2.7.6.2-33）．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 気管内挿管用量のベクロニウムの作用時間はモントリオールの方で長いが，単収

縮からの回復が25％の時点で投与したネオスチグミンの効果はモントリオールと

パリで同程度であり，施設によりネオスチグミンの用量を変更する必要はない．

表 2.7.6.2-30 人口統計学的データ

表 2.7.6.2-31 T1の各遮断率までの時間

2.7 臨床概要 page107

表 2.7.6.2-32 T1の各回復率までの時間

表 2.7.6.2-33 ネオスチグミン投与後の T4/T1＝70％までの両施設での時間比較

2.7 臨床概要 page108

5.3.5-8）Dhonneur G, Rebaine C, Slavov V, Ruggier R, De Chaubry V, Duvaldestin P. Neostigmine

reversal of vecuronium neuromuscular block and the influence of renal failure. Anesth Analg.

1996;82:134-8

項目 試験の内容（概略）

目的 ベクロニウムによる臨床弛緩作用の持続時間とネオスチグミンによる拮抗作用

を，RF の患者と正常腎機能（NL）の患者で比較する．

試験の種類 群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

RF 群：全身麻酔下で末梢の待機的手術を受ける腎不全患者

NL 群：全身麻酔下で末梢の待機的手術を受ける正常腎機能の患者

【選択基準】

試験参加への同意が得られる患者

【除外基準】

神経筋疾患のある患者

ベクロニウムの神経筋遮断作用を妨害する薬物を服用している患者

症例数 80 例（RF 群 40 例，NL 群 40 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 TOF 刺激に対する 2 番目又は 4 番目の反応が再現した時点で，ネオスチグミン 40

μｇ/kg とアトロピン 20μｇ/kg の混合薬をボーラス静注

評価項目 【主要評価項目】

自然回復時間（ベクロニウム投与からネオスチグミン投与までの経過時間）

拮抗時間（T1が 75％・90％となる時間 T75・T90，TOF 比が 0.7 となる時間 T40.7）

総回復時間（自然回復時間と拮抗時間の合計）

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 換気，神経筋機能

患者背景 （平均±SD）

RF 群：年齢 56±16 歳

NL 群：年齢 51±14 歳

解析対象集団 全症例

統計解析 薬力学的変数は，Student t 検定を使用して群間比較した

結果 麻酔時間は NL 群（79±25 分）と RF 群（87±32 分）で差はなく，ベクロニウムに

よる最大の神経筋遮断作用の発現はRF群とNL群で同様であった（表2.7.6.2-34）．

TOF に対する 2 番目の反応は，NL 群で対照の単収縮高の 9±5％，RF 群で 8±5％

で再現した．4 番目の反応は，NL 群の単収縮高が 18±6％，RF 群が 19±9％にな

った時に回復した．これらの結果は，2 群間に有意差のないことを示している．

自然回復時間は，ネオスチグミン投与のタイミングが TOF に対する 2 つ目の反応

が再現した時か，4 つ目の反応が再現した時かに関係なく，NL 群と RF 群の間で有

2.7 臨床概要 page109

意差がなかった．拮抗時間と総回復時間は NL 群と RF 群で有意に異ならなかった

（表 2.7.6.2-34）．

ネオスチグミン投与のタイミングの結果を RF 群と NL 群で比較すると，ネオスチ

グミンを TOF の 2 番目の反応時に投与しようと，4 番目の反応時に投与しようと，

NL 群の T75は 42±11 分，T90は 51±17 分，T4 0.7 は 47±15 分となり，RF 群の T75

は 48±15 分，T90は 58±18 分，T4 0.7 は 53±18 分であり，両群間で異ならなか

った．

NL 群は年齢と総回復時間 T75 及び T90 の間に有意な相関関係を認めたが（図

2.7.6.2-36，37），RF 群は年齢が回復時の薬物動態に影響しなかった．また，年

齢と TOF 比 0.7 の総回復時間（T4 0.7）の間に有意な相関関係を認めた（図

2.7.6.2-38）．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 気管内挿管用量のベクロニウムの神経筋遮断作用は末期腎不全患者と正常腎機能

患者で，同じ速度で回復するとの結論を得た．

表 2.7.6.2-34 RF 群と NL 群の神経筋遮断作用の発現，拮抗時間，総回復時間

2.7 臨床概要 page110

図 2.7.6.2-36 NL 群での年齢と総回復時間（T75）の相関関係

図 2.7.6.2-37 NL 群での年齢と総回復時間（T90）の相関関係

図 2.7.6.2-38 NL 群での年齢と TOF 比 0.7 の総回復時間の相関関係

2.7 臨床概要 page111

5.3.5-9 ） Fuchs-Buder T, Ziegenfuß T, Lysakowski K, Tassonyi E. Antagonism of

vecuronium-induced neuromuscular block in patients pretreated with magnesium sulphate:

dose-effect relationship of neostigmine. Br J Anaesth. 1999;82:61-5

項目 試験の内容（概略）

目的 硫酸マグネシウムで前処理した患者におけるベクロニウムによる神経筋遮断を拮

抗するネオスチグミンの用量-効果関係の評価

試験の種類 無作為割付け群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

120 分以上を要する選択的手術を受ける ASA の分類Ⅰ又はⅡの患者

【選択基準】

試験参加への同意が得られる患者

【除外基準】

神経筋疾患患者

神経筋機能と相互作用がある薬物を服用している患者

電解質異常の患者

症例数 48 例（4 群 各群 12 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 A群：麻酔導入前に硫酸マグネシウム(MgSO4)で前処理，ネオスチグミン0.02mg/kg，

アトロピン 0.01mg/kg で拮抗

B 群：麻酔導入前に生食で前処理，ネオスチグミン 0.02mg/kg，アトロピン

0.01mg/kg を拮抗

C 群：麻酔導入前に硫酸マグネシウム(MgSO4)で前処理，自然回復（拮抗薬の投与

なし）

D 群：麻酔導入前に生食で前処理，自然回復（拮抗薬の投与なし）

評価項目 【主要評価項目】

回復率（単収縮高（T1）の回復率）

支援回復率（A 群（又は B 群）の個別の回復率から C 群（又は D 群）の平均回復率

を引いた差）

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 T1 ，TOF 比，発現時間，臨床作用持続時間，回復時間，神経筋伝達，

患者背景 表 2.7.6.2-36 より 平均±SD

A 群：年齢 20～55 歳（平均 38 歳），体重 72±11kg，男/女比 7：5

B 群：年齢 19～57 歳（平均 39 歳），体重 71±12kg，男/女比 6：6

C 群：年齢 20～55 歳（平均 39 歳），体重 68±9kg，男/女比 6：6

D 群：年齢 19～53 歳（平均 37 歳），体重 72±10kg，男/女比 7：5

解析対象集団 統計解析では，ネオスチグミンによる回復を A 群と B 群，自然回復率を C 群と D

群で比較した．

2.7 臨床概要 page112

統計解析 全ての値は平均（SD）又は中央値（範囲）(最大支援回復率までの時間，年齢)で

表した.

身体特性及びネオスチグミンによる回復，自然回復，支援回復のはマンホイット

ニーの U 検定で解析し，統計比較では p＜0.05 であれば有意とみなす．

結果 群は年齢，性別又は体重が異ならなかった（表 2.7.6.2-35）．ベクロニウムによ

る神経筋遮断の時間経過を表 2.7.6.2-36 に示す．

ネオスチグミンによる回復

ネオスチグミン 0.02 mg/kg とアトロピン 0.01 mg/kg 投与後 10 分間に T1 回復が

認められた患者は，対照群より MgSO4群の方が少なかった；5分後の回復率は MgSO4

群が 43(8)％，対照群が 66(6)％となり p＜0.01），10 分後は MgSO4群が 60(8)％，

対照群が 83(6)％となった（p＜0.01）（図 2.7.6.2-39，表 2.7.6.2-37）．

自然回復率

T1 の 10％回復から 10 分間の自然回復率は，対照群より MgSO4群の方が有意に遅

かった（5 分時点で MgSO4群 21(3)％，対照群 38(8)％；p＜0.01：10 分時点で MgSO4

群 35(5)％，対照群 61(7)％；p＜0.01）（図 2.7.6.2-39，表 2.7.6.2-37）．

支援回復率

最大支援回復率は群間で同程度であった（27(7)％と 32(6)％；有意差なし）．ま

た，ネオスチグミンの最大効果が現れた時間は MgSO4群で 7 分後（範囲 5～8 分），

MgSO4を投与しなかった群で 6 分後（範囲 4～10 分）であった（有意差なし）．拮

抗薬の投与から最初の 5 分までの支援回復率は対照群より MgSO4群の方が低く，5

分後は MgSO4群で 23(8)％，対照群で 28(6)％となった（p＜0.05）．しかしながら，

拮抗薬投与から 6～10 分間は両群間に有意差がなく，10 分時点で MgSO4 群が

25(8)％，対照群が 22(6)％となった（有意差なし）（表 2.7.6.2-38）．

＜副作用発現率＞

徐脈（投与前の心拍数より 20％低下）が B 群で 5 例，A 群で 4 例みられた．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 ネオスチグミンが誘導する回復は，硫酸マグネシウム処理により弱められる．こ

れは主に，自然回復がより遅いためであり，ネオスチグミンに対する反応が低下

したわけではない．

2.7 臨床概要 page113

表 2.7.6.2-35 各群の年齢，性別又は体重

表 2.7.6.2-36 ベクロニウムによる神経筋遮断の時間経過

2.7 臨床概要 page114

図 2.7.6.2-39 ネオスチグミンによる回復

2.7 臨床概要 page115

表 2.7.6.2-37 ネオスチグミンの回復と自然回復の比較

表 2.7.6.2-38 支援回復率

2.7 臨床概要 page116

5.3.5-10）Turner DAB, Smith G. Evaluation of the combined effects of atropine and neostigmine

on the lower oesophageal sphincter. Br J Anaesth. 1985;57:956-9

項目 試験の内容（概略）

目的 全身麻酔の終了時に神経筋遮断を拮抗するためにアトロピンとネオスチグミンを

標準臨床用量で同時投与した場合，これら併用薬が下部食道事象に及ぼす作用を

詳細に調べる．

試験の種類 比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

待機的な腹腔内婦人科手術を受ける健常女性患者（なお，喫煙患者は 8 時間前に

喫煙を中止させた）

【選択基準】

試験参加への同意が得られる患者

【除外基準】

消化管，呼吸器，心血管系に疾患がある患者

症例数 10 例

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 アトロピン 1.2mg 及びネオスチグミン 2.5mg をボーラス静注

評価項目 【主要評価項目】

胃内圧（GP），下部食道括約筋圧（LOSP），食道内圧（OP）

バリア圧（BrP，下部食道括約筋と胃の間の圧差）

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 食道内圧測定，胃内圧

患者背景 記載なし

解析対象集団 全症例

統計解析 全ての結果は，非対比データを分散分析した後，Student t 検定を実施．

結果 アトロピン 1.2 mg とネオスチグミン 2.5 mg の同時投与は，投与から 1 分後に BrP

を 26.9±3.6 cmH2O（±SEM）から 18.1±2.56cmH2O（±SEM）まで低下させた（p

＜0.05）（図 2.7.6.2-40）．投与 2 分後には BrP が更に 17.4±2.89 cmH2O（±SEM）

まで低下し，拮抗薬投与前の値より有意に低かった（p＜0.05）．しかし，アトロ

ピンとネオスチグミンの投与から 3 分後は，BrP が 20.1±2.07 cmH2O まで上昇し，

対照値と有意差がなくなった．更に投与から 15 分後（3 例）又は 20 分後（7 例）

まで 1 分間隔で測定したが，BrP は対照と有意に異ならなかった．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 アトロピンとネオスチグミンを同時に投与すると，最初は LOSP が有意に低下する

2.7 臨床概要 page117

が一過性であり，投与 3 分後には BrP 低下による逆流リスクが増大することはな

い．

図 2.7.6.2-40 アトロピンとネオスチグミンの同時投与による LOSP，BrP，GP への影響

2.7 臨床概要 page118

5.3.5-11）Baraka A. Safe reversal(2) Atropine-neostigmine mixture. Br J Anaesth. 1968;40:30-6

項目 試験の内容（概略）

目的 過剰換気中に，アトロピンとネオスチグミンを同時に注射した場合，拮抗時に心

電図が変化するか調べる．

試験の種類 群間比較試験

試験の期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

待機的手術か緊急手術かに関係なく，年齢，性別，体重が異なる非選択的な患者

【選択基準】

記載なし

【除外基準】

記載なし

症例数 31 例（Ⅰ群：20 例，Ⅱ群：7 例，Ⅲ群：4 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 アトロピン 0.02mg/kg とネオスチグミン 0.05mg/kg を混合し 5～10 秒かけて静注

評価項目 【主要評価項目】

心電図（心拍数）

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 心電図

患者背景 年齢，性別，体重が異なる非選択的な患者

Ⅰ群：心臓病のエビデンスがない患者 20 例

Ⅱ群：無チアノーゼ性心臓病の患者 6 例（僧帽弁狭窄 2 例，治癒した心筋梗塞 1

例，心室期外収縮 1 例，高血圧（200/100mmHg）1 例，動脈管開存 1 例）及びチア

ノーゼ性心臓病患者 1例（ファロー四徴症）

Ⅲ群：ペントリニウムを使って手術中に低血圧を誘導した患者 4 例

体重 7kg～94kg

解析対象集団 全症例

統計解析 相関関係を算出

結果 Ⅰ群については，20 例中 4 例の被験者は前処理を受けなかった．8 例はモルヒネ

8～10 mg とアトロピン 0.6 mg を投与され，8 例はペチジン 50～100 mg とアトロ

ピン 0.6 mg を投与された．

拮抗前に 2 分間，初期心拍数を測定した結果，モルヒネで前処理した後，平均心

拍数は 62 拍/分（範囲 52～72 拍/分）で，ペチジン前処理後の平均初期心拍数は

83 拍/分（範囲 60～104 拍/分）であった．この差はモルヒネの副交感神経様作用

とペチジンのアトロピン様作用に起因すると考えられる．非前処理群では，平均

初期心拍数は 88 拍/分（範囲 52～128 拍/分）であった．

アトロピン-ネオスチグミン混合薬が心拍数に及ぼす影響は，前処理の有無を問わ

ず，15～30 秒後に初期頻拍が観察された．最大の頻拍はわずか 15～45 秒間しか

2.7 臨床概要 page119

継続せず，その後，2.5～6 分で脈拍が定常状態まで低下した（表 2.7.6.2-39

,40）．平均反応を図 2.7.6.2-41 に図示する．測定期間中，重大な ECG 変化は 3 群

のいずれにおいても記録されなかった（図 2.7.6.2-42，43，44）．

次に，アトロピン-ネオスチグミン混合薬の投与後，心拍数の最大の上昇が初期心

拍数に依存し，初期心拍数が遅い場合は，初期心拍数が早い場合よりも心拍数の

増加が大きいことが観察された（図 2.7.6.2-45）．この初期心拍数と最大心拍数

増加の間の負の相関関係は，Pearson 相関係数で確認された（r＝－0.69；t＝4；

p＜0.001）．

混合薬の投与後，注射時に初期心拍数が広範に分散していたにもかかわらず（52

～128 拍/分），重大な不整脈は観察されなかった．図 2.7.6.2-46 は重度の初期徐

脈がみられた患者で，混合薬投与後の ECG 変化を示したものである．

Ⅱ群については，無チアノーゼ性心臓病患者 6 例は，アトロピン-ネオスチグミン

混合薬の注射後に重篤な不整脈が観察されなかった．図 2.7.6.2-47 は僧帽弁交連

切開術後の混合薬投与に続いてみられる ECG 変化であり，図 2.7.6.2-48 は動脈管

開存の分断手術後の変化を示している．

他方，Blalock 手技を受ける乳児でクラーレ麻痺を回復させるために混合薬を適

用した場合，頻拍の後で心拍数が低下した．この心拍数異常は 2 分間継続し，そ

の後，安定した正常なトレースとなった（図 2.7.6.2-49）．

Ⅲ群については，ペントリニウムの用量を 5～40 mg の範囲で変えた．ペントリニ

ウム投与後の平均心拍数は 97 拍/分（範囲 84～118 拍/分）で（表 2.7.6.2-41），

拮抗の 2 分前に測定された．

アトロピン-ネオスチグミン混合薬の投与後に，4 例の被験者全員は心拍数又は

ECG パターンが変化しなかった（図 2.7.6.2-50）．この所見は，ペントリニウムが

わずか 5 mg 用量で心臓‐迷走神経神経節を完全に遮断することを示唆している．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 アトロピン-ネオスチグミン混合薬は，笑気麻酔下のクラーレ麻痺させた患者の心

臓に有害とならず，拮抗中に十分な酸素供給及び二酸化炭素排気があることが確

認され，アトロピン（0.02 mg/kg）とネオスチグミン（0.05 mg/kg）の混合薬注

射は，最適なクラーレ麻痺の回復が達成できた．

2.7 臨床概要 page120

表 2.7.6.2-39 Ⅰ群の患者 20 例のモルヒネ前処理，ペチジン前処理及び前処理なしの患者に

対して，アトロピン-ネオスチグミン混合液が心拍数に及ぼす影響を示す．

2.7 臨床概要 page121

表 2.7.6.2-40 Ⅰ群の患者 20 例のモルヒネ前処理，ペチジン前処理及び前処理なしの患者に

対して，アトロピン-ネオスチグミン混合液が心拍数に及ぼす影響を時間で示す．

2.7 臨床概要 page122

図 2.7.6.2-41 モルヒネ若しくはペチジンの前処理されたグループ

にアトロピン-ネオスチグミン混合液投与後の平均心拍数

2.7 臨床概要 page123

図 2.7.6.2-42 ペチジンの前処理された患者（60 歳，体重 70kg）

のアトロピン-ネオスチグミン混合液の投与前，投与時，投与後の心電図

2.7 臨床概要 page124

図 2.7.6.2-43 モルヒネの前処理された患者（31 歳，体重 70kg）

のアトロピン-ネオスチグミン混合液の投与前，投与時，投与後の心電図

2.7 臨床概要 page125

図 2.7.6.2-44 前処理なしの患者（13 歳，48kg）のアトロピン-ネオスチグミン混合液の

投与前，投与時，投与後の心電図

2.7 臨床概要 page126

図 2.7.6.2-45 アトロピン-ネオスチグミン混合液の投与後の

初期心拍数及び最大心拍数増加の分散グラフ

2.7 臨床概要 page127

図 2.7.6.2-46 モルヒネ及びアトロピンの前処理された患者（33 歳，60kg）

のアトロピン-ネオスチグミンの混合液投与後の心電図の変化

2.7 臨床概要 page128

図 2.7.6.2-47 ペチジン及びアトロピンの前処理された患者（23 歳，体重 50kg）

のアトロピン-ネオスチグミンの混合液の投与後の心電図の変化

2.7 臨床概要 page129

図 2.7.6.2-48 アトロピンの前処理された患者（7 ヶ月，7kg）の

アトロピン-ネオスチグミンの混合液投与後の心電図の変化

2.7 臨床概要 page130

図 2.7.6.2-49 アトロピンの前処理の患者（1 歳，7kg）の

アトロピン-ネオスチグミンの混合液投与後の心電図の変化

表 2.7.6.2-41 ペントリウムの用量を 5～40mg の範囲で変えた 4 人の患者の心拍数

2.7 臨床概要 page131

図 2.7.6.2-50 モルヒネ及びアトロピンの前処理の患者（22 歳，67.5kg）

のアトロピン-ネオスチグミンの混合液投与後の心電図の変化

2.7 臨床概要 page132

5.3.5-12）Baurain MJ, d’Hollander AA, Melot C, Dernovoi BS, Barvais L. Effects of residual

concentrations of isoflurane on the reversal of vecuronium-induced neuromuscular blockade.

Anesthesiology. 1991;74:474-8

項目 試験の内容（概略）

目的 ベクロニウムによる神経筋遮断の拮抗にイソフルラン残存濃度が及ぼす影響を評

価する．

試験の種類 無作為割付け群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

待機的手術を受ける ASA の分類Ⅰ又はⅡの患者

【選択基準】

試験参加への同意が得られる患者

【除外基準】

肝不全又は腎不全患者

神経筋疾患患者

神経筋結合機能を障害する薬物を服用している患者

症例数 36 例（3 群 各群：12 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 単収縮高が対照値の 25％まで回復した時，アトロピン 15μg/kg とネオスチグミ

ン 40μg/kg 混合薬を静注．

対照群：フェンタニル/N2O で麻酔維持

イソフルラン一定群：麻酔終了までイソフルラン濃度 1.25％を維持

イソフルラン中止群：ネオスチグミン投与 15 分前にイソフルラン濃度 1.25％を

中止

評価項目 【主要評価項目】

TOF 比，筋収縮減衰（50Hz，100Hz），イソフルラン血液濃度

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 呼吸終末 CO2圧，動脈 CO2圧，単収縮高，イソフルラン血液濃度，TOF 比，筋収縮

減衰（50Hz，100Hz）

患者背景 mean±SEM

対照群：年齢 41.6±6.9 歳，身長 168.5±1.3cm，体重 65.4±2.8kg

イソフルラン一定群：年齢 39.9±1.8 歳，身長 164.1±2.4cm，体重 66.7±4.1kg

イソフルラン中止群：年齢 42.9±1.6 歳，身長 162.7±1.8cm，体重 66.2±2.0kg

患者背景は 3 群間で有意差がなかった．

解析対象集団 全症例

統計解析 Wilcoxon の検定又は片側分散分析でデータを統計解析した．統計的比較は，p 値

が 0.05 未満で有意とみなした．

結果 図 2.7.6.2-51 は群間で観察された TOF 比の推移を図示したものである．ネオスチ

2.7 臨床概要 page133

グミン投与前の平均 TOF 比は対照群で 7％，イソフルラン一定群で 8％，イソフル

ラン中止群で 10％となった（有意差なし）．アトロピン-ネオスチグミン投与から

15 分後は，対照群とイソフルラン中止群で TOF 比が 88±2％（平均±SEM）となり，

これらの値はイソフルラン一定群の平均 TOF 比 75±2％より有意に大きかった（p

＜0.01）．

50Hz，5 秒間の刺激テストでは，3 群間に有意差がなく，全群は 85％超となった

（図 2.7.6.2-52）．100Hz の刺激テストでは，対照群で平均 84％となり，イソフ

ルラン一定群の 31％（p＜0.01）とイソフルラン中止群 57％（p＜0.01）より有意

に大きかった．

表 2.7.6.2-42 はイソフルラン一定群とイソフルラン中止群で，ネオスチグミン投

与 3 分前（2群間に有意差なし）と 16 分後に測定した動脈，静脈及び上大静脈の

イソフルラン濃度を比べたものである．最終血液採取時に，呼吸終末の平均イソ

フルラン濃度はイソフルラン一定群で 1.25％であったが，イソフルラン中止群で

は 0.17％であった（p＜0.001，Wilcoxon 検定）．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 イソフルラン麻酔の 15 分間中断は，ベクロニウム麻痺の回復を改善させる．又，

TOF 比では残存するイソフルラン濃度が誘導するわずかな神経筋伝達の障害を検

出できないが，100Hz の筋収縮減衰はこのような神経筋伝達の障害を検出する有

益な手段であると思われる．

図 2.7.6.2-51 各群の TOF 比の推移

2.7 臨床概要 page134

図 2.7.6.2-52 ネオスチグミン投与 15 分後の筋収縮減衰（50Hz，100Hz）

表 2.7.6.2-42 ネオスチグミン投与 3 分前と 16 分後のイソフルラン濃度

2.7 臨床概要 page135

5.3.5-13） Baurain MJ, Hoton F, Dernovoi BS, d’ Hollander AA. Influence and relative

sensitivities of 50-Hz and 100-Hz tetanic stimuli on subsequent tetanic fade ratios in patients

receiving vecuronium. Anesth Analg. 1996;82:139-42

項目 試験の内容（概略）

目的 50Hz 及び 100Hz の反復（1 分間隔）筋収縮刺激が 50Hz と 100Hz の筋収縮減衰比

（RF50Hz，RF100Hz）に与える影響を評価し，TOF 比 0.7 での自然回復時，又は TOF

比 0.9 のネオスチグミン投与後で，RF50Hz 及び RF100Hz を比較する．

試験の種類 比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

待機的な膝関節鏡術を受ける ASA の分類Ⅰ又はⅡの患者

【選択基準】

試験参加への同意が得られる患者

【除外基準】

肝障害，腎障害を示す臨床エビデンス又は生化学的エビデンスがある患者

神経筋疾患患者

神経筋伝達を妨害する可能性のある薬を服用している患者

体重が，患者の身長（cm）から 100 を引いた値の±15％以内に入らない患者

症例数 22 例（2 群 各群：11 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 自然回復群：拮抗薬の投与なし

ネオスチグミン群：ネオスチグミン 40μg/kg，アトロピン 15μg/kg の混合薬

評価項目 【主要評価項目】

自然回復群では TOF 比 0.7 の時点，ネオスチグミン群では拮抗薬投与 15 分後（TOF

比約 0.9）での反復筋収縮刺激（5 秒間の 50Hz 刺激 2 回と 100Hz 刺激 2 回）後の

筋収縮減衰比（RF50Hz，RF100Hz）

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 単収縮高，TOF 比，RF50Hz，RF100Hz

患者背景 年齢 18～58 歳（平均 37 歳）

体重 46～83kg（平均 63kg）

患者背景は 2 群間で有意差がなかった．

解析対象集団 全症例

統計解析 筋収縮刺激後の残存力は，5 秒間の刺激期間の終了時の張力と，記録された最大

反応の比として計算した．SPSS/PC+(16)に従って，各群内でウィルコクソンのマ

ッチドペア符号順位検定を使ってデータを統計解析した．p 値が 0.05 未満であれ

ば統計的に有意とみなした．

結果 自然回復時（自然回復群），ネオスチグミン投与後（ネオスチグミン群）いずれの

群においても，1 分間隔で一連の筋収縮刺激を与えた時，前後する 2 つの RF50Hz

2.7 臨床概要 page136

と 2 つの RF100Hz の値が各群内でほぼ同等であった（ウィルコクソンの対比検定，

有意差なし）（表 2.7.6.2-43）．

自然回復時に，TOF 比が 0.7 であれば，RF50Hz は前と後の筋収縮刺激で 0.92±0.01

（範囲 0.86～1）となり，RF100Hz は前の刺激で 0.48±0.05，後の刺激で 0.47±

0.05（範囲 0.14～0.78）であった．

25％ TH で 40μg/kg ネオスチグミンと 15μg/kg アトロピンの混合薬を投与して

15 分後，TOF 比が約 0.9（0.88±0.02）となり，RF50Hz は前と後の筋収縮刺激で

0.93±0.01（範囲 0.86～1），RF100Hz は前の刺激で 0.80±0.02，後の刺激で 0.78

±0.02 となった（範囲 0.70～0.97）．

更に，患者と患者の間で RF50Hz と RF100Hz が同等であった．例えば，図 2.7.6.2-53

は TOF 比 0.7 で自然回復時に 5秒間の 50Hz 及び 100Hz の 5回の筋収縮刺激を 1分

間隔で評価した例である．この患者で全ての 3 つの RF50Hz 値が約 0.86±0.01，2

つの RF100Hz 値が約 0.14±0.01 となった．

RF50Hz とは対照的に，記録された RF100Hz 値は，自然回復時（p＜0.001）とネオ

スチグミンによる拮抗後（p＜0.05）とで同様にベクロニウムによる神経筋伝達の

残存障害を示した．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 5 秒間の 50Hz 及び 100Hz の筋収縮刺激は，1 分間隔で反復しても結果が変わらな

い．

TOF 比 0.7 での自然回復時，又は TOF 比 0.9 のネオスチグミン投与後で，100Hz の

筋収縮減衰比は自然回復時とネオスチグミン投与による拮抗後の残存筋遮断を明

らかした．

表 2.7.6.2-43 反復筋収縮刺激（5 秒間の 50Hz 刺激と 100Hz 刺激）後の

筋収縮減衰比（RF50Hz，RF100Hz）

2.7 臨床概要 page137

図 2.7.6.2-53 TOF 比 0.7 の自然回復時に 5 秒間の 50Hz 及び 100Hz の

5 回の筋収縮刺激を 1 分間隔で評価した例

2.7 臨床概要 page138

5.3.5-14）Baurain MJ, Hoton F, d’Hollander AA, Cantraine FR. Is recovery of neuromuscular

transmission complete after the use of neostigmine to antagonize block produced by rocuronium,

vecuronium, atracurium and pancuronium? Br J Anaesth. 1996;77:496-9

項目 試験の内容（概略）

目的 各種筋弛緩薬（ロクロニウム，ベクロニウム，アトラクリウム，パンクロニウム）

の投与を受けた患者にネオスチグミン及びアトロピンを投与し，その 15 分後の神

経筋伝達の回復程度を評価する．

試験の種類 無作為割付け群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

選択的下肢手術を受ける ASA の分類Ⅰ又はⅡの健常な成人患者

【選択基準】

試験参加への同意が得られる患者

【除外基準】

肝疾患，腎疾患，神経筋疾患の患者

神経筋伝達を妨害する薬剤を服用している患者

症例数 56 例（4 群 各群：14 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 単収縮高が対照値の 25％に回復した時点で，アトロピン 15μg/kg とネオスチグ

ミン 40μg/kg を混合して投与

（筋弛緩薬は，Roc 群：ロクロニウム，Vec 群：ベクロニウム，Atr 群：アトラク

リウム，Pan 群：パンクロニウム）

評価項目 【主要評価項目】

単収縮高，TOF 比，テタヌス刺激（100Hz）後の筋収縮減衰（RF100Hz）

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 母指内転筋の当尺性収縮，母指球の皮膚温，単収縮高，TOF 比，RF100Hz

患者背景 Roc 群：年齢 20～50 歳（平均 38 歳），平均身長 176cm，平均体重 75kg

Vec 群：年齢 18～58 歳（平均 39 歳），平均身長 170cm，平均体重 70kg

Atr 群：年齢 18～57 歳（平均 35 歳），平均身長 174cm，平均体重 76kg

Pan 群：年齢 27～47 歳（平均 37 歳），平均身長 174cm，平均体重 73kg

患者背景について 4 群の患者間に有意差はなかった

解析対象集団 全症例

統計解析 結果は平均（SEM）（範囲）で表した．一元分散分析を利用してデータの統計解析

を施行した．ANOVA で有意差がみられた症例では，Duncan の多重範囲検定を施行

して，最も良い回復スコアを得た．

結果 拮抗時，単収縮高が対照値の 25％に回復した場合の平均 TOF 比は患者全例で 0.07

（0.003）であり（範囲 0.02-0.14），4 群間に有意差はなかった（図 2.7.6.2-54）．

TOF比の経過はRoc群，Vec群及びAtr群で類似したが，Vec群はRoc群（0.57（0.03））

2.7 臨床概要 page139

及び Atr 群（0.56（0.03））と比較して，ネオスチグミンの投与後 3 分で TOF 比は，

有意に高く認められた（0.68（0.03）；p＜0.05）．ネオスチグミン投与後 15 分目

の TOF 比は Roc，Vec 及び Atr 群でそれぞれ 0.91（0.01）（範囲 0.81-0.95），0.88

（0.02）（0.71-0.99）及び 0.92（0.01）（0.87-0.95）であった（図 2.7.6.2-54）．

反対に，Pan 群は，アトロピン-ネオスチグミンの投与後 15 分間，TOF 比は常に低

く経過した（p＜0.01）（図 2.7.6.2-54）．15 分後の TOF 比は 0.76（0.01）（0.67-0.86）

であった（図 2.7.6.2-54）．ネオスチグミン投与後 15 分後，RF100Hz の平均値は

Roc，Vec 及び Atr 群で類似した．すなわち，各々0.78（0.01）（0.71-0.85），0.79

（0.02）（0.60-0.95）及び 0.78（0.01）（0.65-0.85）であった．これらの数値は

Pan 群で測定された RF100Hz 値 0.33（0.04）（0.09-0.65）よりかなり高いもので

あった（p＜0.01）（図 2.7.6.2-55）．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 パンクロニウムとは対照的に，ロクロニウム，ベクロニウム，アトラクリウムに

よって誘発された神経筋遮断の拮抗は，一様に神経筋伝達の大幅な回復が認めら

れた．

図 2.7.6.2-54 ネオスチグミン投与後の TOF 比の変化

2.7 臨床概要 page140

図 2.7.6.2-55 ネオスチグミン投与 15 分後の RF100Hz

2.7 臨床概要 page141

5.3.5-15）Salem MG, Richardson JC, Meadows GA, Lamplugh G, Lai KM. Comparison between

glycopyrrolate and atropine in a mixture with neostigmine for reversal of neuromuscular

blockade. Br J Anaesth. 1985;57:184-7

項目 試験の内容（概略）

目的 ネオスチグミンとアトロピンの混合薬とネオスチグミンとグリコピロレートの混

合薬で，投与後の心拍数，調律及び動脈圧の変化を比較する．

試験の種類 群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

弁置換術又は冠動脈バイパスグラフト術のため開心術を受ける患者

【選択基準】

記載なし

【除外基準】

残存神経筋遮断の拮抗が適切でない状態にある患者

アトロピン又はグリコピロレートに対する過敏症の既往歴がある患者

神経筋遮断の拮抗前 15 分以内にニトロプルシドナトリウムなどの降圧薬やイソ

プレナリン又はドパミンなどの強心薬を投与された患者

症例数 40 例（4 群 各群：10 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 20 例はβ遮断薬を投与し，20 例は投与しなかった．これら 2 つの群を更にアトロ

ピン投与群とグリコピロレート群に等分し，以下の混合薬をボーラス静注した．

アトロピン群：ネオスチグミン 5.0mg とアトロピン 1.8mg

グリコピロレート群：ネオスチグミン 5.0mg とグリコピロレート 0.9mg

評価項目 【主要評価項目】

動脈圧，心拍数，心調律の変化，抜管時の口腔咽頭分泌，心拍数と血圧の積

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 動脈圧，心拍数，心調律（拮抗混合薬の投与から-1～120 分）

抜管時の口腔咽頭分泌

患者背景 （mean±SEM）

β遮断薬の投与あり

アトロピン群：年齢 51.5±2.6 歳，体重 72.1±2.9kg

グリコピロレート群：年齢 50.6±2.5 歳，体重 76.4±3.2kg

β遮断薬の投与なし

アトロピン群：年齢 50.5±4.0 歳，体重 57.0±8.0kg

グリコピロレート群：年齢 51.6±3.7 歳，体重 63.7±7.9kg

解析対象集団 全症例

統計解析 心拍数の変化について各群のｔ検定．

結果 β遮断薬を投与しない患者の心拍数の変化を図 2.7.6.2-56 に示す．ネオスチグミ

2.7 臨床概要 page142

ンとアトロピン併用はグリコピロレート併用より心拍数を迅速かつ顕著に増加さ

せた．1 分時点で，アトロピン群とグリコピロレート群の差が有意になった（t 検

定；p＜0.01）．この初期増加の後，アトロピン群は心拍数が次第に減少し，その

後の値はグリコピロレート群と同程度になった．

β遮断薬を投与された患者の心拍数の変化を図 2.7.6.2-57 に示す．β遮断薬は心

拍数への影響を低下させた．

β遮断薬を投与しない群はほとんどの場合，拮抗により心拍数が統計的に有意に

増加した一方，β遮断薬を投与された患者は両拮抗混合薬の投与後に心拍数の増

加が有意でなかった．アトロピン群とグリコピロレート群の間に有意差がなかっ

た．

平均収縮期及び拡張期の動脈圧は両群とも拮抗薬の投与後に安定していた．図

2.7.6.2-58 はβ遮断薬を投与しない群の平均拡張期動脈圧をまとめたものであ

る．

拮抗から最初の 5 分間は，β遮断薬を投与されない患者で心拍数×血圧の積（心

筋酸素消費量の指標）が，アトロピン群で 11158 から最大値 15018，グリコピロ

レート群で 10877 から最大値 12503 まで増加した．被験者が少数であったため，

この差は統計的に有意にならなかった．

＜副作用発現率＞

不整脈が，アトロピン群で 7 例，グリコピロレート群で 8 例にみられた．

徐脈（心拍数 50 拍/分未満）がアトロピン群で 2 例みられた．

口腔咽頭分泌過剰が，アトロピン群で 6 例，グリコピロレート群で 3 例にみられ

た．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 高用量のネオスチグミンを投与する場合，β遮断薬を投与されていない患者では，

アトロピンよりグリコピロレートの方が優れている．しかし，β遮断薬を投与す

ると，心拍数に対する拮抗作用を有意に弱め，アトロピンとグリコピロレートの

差が有意でなくなる．

2.7 臨床概要 page143

図 2.7.6.2-56 β遮断薬を投与しない患者の心拍数の変化

図 2.7.6.2-57 β遮断薬を投与した患者の心拍数の変化

2.7 臨床概要 page144

図 2.7.6.2-58 β遮断薬を投与しない群の平均拡張期動脈圧

2.7 臨床概要 page145

5.3.5-16）Salem MG, Ahearn RS. Atropine or glycopyrrolate with neostigmine 5mg: a comparative

dose-response study. J Royal Soc Med. 1986;79:19-21

項目 試験の内容（概略）

目的 高用量のネオスチグミン（5mg）と併用する抗コリン作動薬として，グリコピロレ

ートとアトロピンの最適用量を評価する．

試験の種類 二重盲検無作為割付け群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

非脱分極性筋弛緩薬を適用する麻酔で一般手術を受ける患者

【選択基準】

試験参加への同意が得られる患者

【除外基準】

残存神経筋遮断の拮抗が適切でない状態にある患者

アトロピン又はグリコピロレートに対する過敏症の既往歴がある患者

心血管系に影響する薬物を服用する患者

術中に抗コリン作動薬を適用した患者

症例数 115 例（アトロピン 1.2mg 群：30 例，アトロピン 1.8mg 群：28 例，グリコピロレ

ート 0.6mg：29 例，グリコピロレート 0.9mg 群：28 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 以下の拮抗混合薬をボーラス静注

アトロピン 1.2mg 群：ネオスチグミン 5mg とアトロピン 1.2mg

アトロピン 1.8mg 群：ネオスチグミン 5mg とアトロピン 1.8mg

グリコピロレート 0.6mg 群：ネオスチグミン 5mg とグリコピロレート 0.6mg

グリコピロレート 0.9mg 群：ネオスチグミン 5mg とグリコピロレート 0.9mg

評価項目 【主要評価項目】

心拍数の変化，抜管時の口腔咽頭分泌

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 心拍数（拮抗混合薬投与から-1 分～110 分），抜管時の口腔咽頭分泌

患者背景 （mean±SE）

アトロピン 1.2mg 群：年齢 54±3 歳，体重 66±2kg，男/女比 17：13

アトロピン 1.8mg 群：年齢 47±3 歳，体重 65±2kg，男/女比 9：19

グリコピロレート 0.6mg 群：年齢 51±3 歳，体重 66±2kg，男/女比 11：18

グリコピロレート 0.9mg 群：年齢 53±3 歳，体重 67±2kg，男/女比 12：16

解析対象集団 記載なし

（観察期間中にアトロピンが必要になった患者は，投与後のデータを除外した）

統計解析 群内の心拍数データは両側分散分析，群間のデータは非対 t 検定で解析した．非

パラメトリックなデータは Fisher の正確確率検定で解析した．p 値が 0.05 未満

であれば統計的に有意とみなした．

2.7 臨床概要 page146

結果 拮抗混合薬の投与から 110 分後の心拍数の平均変化を図 2.7.6.2-59A に示す．全

4 群で平均心拍数が低下し，各抗コリン作動薬を高用量で投与された患者は，心

拍数低下が抑えられた．アトロピン 1.8 mg 投与群は当初心拍数が統計的に有意に

増加し（p＜0.01），このような変化は他の 3 群でみられなかった．

拮抗混合薬の投与から 10 分後の心拍数変化を図 2.7.6.2-59B に示す．両側分散分

析では，グリコピロレート 0.9 mg 群以外の全群で心拍数に統計的に有意な変化が

明らかになった（p＜0.005：Greenhouse と Geisser の方法を使用）．

＜副作用の発現率＞

口腔咽頭分泌過剰が，アトロピン群で 17 例，グリコピロレート群で 11 例にみら

れたが，この差は統計的に有意でなかった．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 高用量のネオスチグミンを投与する場合，アトロピンより作用時間の長いグリコ

ピロレートの方が優れていると思われ，ネオスチグミン 5mg を適用する場合，グ

リコピロレートの最適用量は 0.9mg である．

図 2.7.6.2-59 拮抗混合薬の投与から 110 分後及び 10 分後の心拍数の平均変化

2.7 臨床概要 page147

5.3.5-17 ） Bourgain JL, Debaene B, Meistelman C, Donati F. Respiratory mechanics in

anaesthetised patients after neostigmine-atropine. A comparison between patients with and

without chronic obstructive pulumonary disease. Acta Anaesthesiol Scand. 1993;37:365-9

項目 試験の内容（概略）

目的 慢性閉塞性肺疾患（COPD）のある患者とない患者で，神経筋遮断の薬理学的回復

が，静的コンプライアンスと抵抗性に及ぼす影響を比較する．

試験の種類 群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

短期（30 分未満）末梢手術が予定されている患者

NCOPD群：呼吸器疾患の既往がない非喫煙者で，FEV1が予測値の80％を超える患者

COPD 群：臨床的な慢性気管支炎の病歴があり，FEV1が予測値の 70％未満の患者

【選択基準】

試験参加への同意が得られる患者

【除外基準】

記載なし

症例数 20 例（NCOPD 群：12 例，COPD 群：8 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 ネオスチグミン 40μg/kg とアトロピン 10μg/kg をボーラスとして同時に静脈内

投与

評価項目 【主要評価項目】

静的コンプライアンス（Crs），呼吸抵抗（Rrs），気道圧（Paw），呼吸エラスタン

ス（Els），呼気終末肺容積，呼気終末の胸郭（dRC）と腹部（dAB）の周囲長の変

化

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 Crs，Rrs（吸気フローは 350mL/秒と 125mL/秒の 2レベル），Paw，Els，TOF 比，dRC，

dAB

患者背景 （mean±SD）

NCOPD 群：年齢 54±16 歳，身長 164±8cm，体重 62±10kg，FEV194±13％，VC94

±13％，Vt500±102mL，男/女比 8：4

COPD 群：年齢 59±9 歳，身長 171±9cm，体重 70±13kg，FEV152±18％，VC71±12％，

Vt574±95mL，男/女比 7：1

解析対象集団 全症例

統計解析 結果は平均±標準偏差で表した．試験の異なる時点で Paw，Crs，Rrs の変化を比

較するには，分散分析（ANOVA）を使い，各群でデータを比較する時は非対 t 検定

とχ2検定を使った．多重比較には Bonferroni 補正を使い，p値が 0.05 未満であ

れば統計的な有意差とみなした．

結果 対照のCrsと Rrsは，NCOPD群よりCOPD群の方が有意に高かった（表2.7.6.2-44）．

2.7 臨床概要 page148

各測定セットで，吸気フローが 350 mL/秒の時より 125 mL/秒の時の方が Rrs 測定

値が高かった（p＜0.05）（図 2.7.6.2-60）．両群で，ベクロニウム投与により Paw

がわずかに低下し，この変化は NCOPD 群のみで有意であった．ベクロニウム投与

後，Crs は変化せず，個別の測定値の変動は両群で同程度であった．ネオスチグ

ミン－アトロピン投与後の Paw 変化は Crs 変化と相関した（r＝0.54；p＜0.05）．

20 例中 11 例で腹部周囲長の増加が認められた．この 11 例中 6 例は，筋麻痺後に

胸郭周囲長が増加した．

ネオスチグミン-アトロピン投与後の Crs，Els 及び呼気終末肺容積は，ベクロニ

ウム投与前の対照値と同程度であった．各群で 2 回の吸気フロー時の Rrs 値は拮

抗の影響を受けなかった（図 2.7.6.2-60）．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 COPD 群と NCOPD 群で，呼吸抵抗はネオスチグミン-アトロピン投与により有意に

変化せず，拮抗の影響を受けなかった．呼吸器疾患の既往がネオスチグミン-アト

ロピンによる神経筋拮抗の禁忌となるとは考えられない．

表 2.7.6.2-44 肺機能へのベクロニウム，ネオスチグミン-アトロピンの影響の比較

2.7 臨床概要 page149

図 2.7.6.2-60 ベクロニウム，ネオスチグミン-アトロピン投与後の Rrs 変化

2.7 臨床概要 page150

5.3.5-18）Ali HH, Utting JE, Gray TC. Quantitative assessment of residual antidepolarizing

block (partⅠ). Brit J Anaesth. 1971;43:473-7

項目 試験の内容（概略）

目的 非脱分極性筋弛緩薬の投与後に残存するクラーレ麻痺の定量的評価に，対照デー

タを確立しなくてよい方法を提示する．

試験の種類 比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

下腹部又は四肢の手術を受ける予定の患者

【選択基準】

試験参加への同意が得られる患者

【除外基準】

神経筋疾患患者

症例数 21 例

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 アトロピン 1.2mg とネオスチグミン 5mg

評価項目 【主要評価項目】

筋弛緩薬投与前の対照反応及び投与後の 4 回連続反応の測定から得られた収縮高

の比

比（a）：対照反応の高さに対する 1 番目の反応の高さ

比（b）：1 番目の反応の高さに対する 2 番目の反応の高さ

比（c）：1 番目の反応の高さに対する 4 番目の反応の高さ

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 単収縮反応

患者背景 男性 10 例，女性 11 例

年齢範囲：21～68 歳

解析対象集団 全症例

統計解析 拮抗から 5 分ごとのデータから 3 つの比(a)，(b)，(c)を計算．比(a)に対する比

(b)及び比(a)に対する比(c)について回帰分析を実施．

結果 筋弛緩薬投与前の連続 4 回刺激に対する筋反応（対照反応）は全て振幅が等しか

った．筋弛緩薬の投与後，反応の強度が小さくなり，連続 4 回反応に特徴的な減

衰がみられた．しかしながら，刺激に対する筋反応がほとんどない場合があった．

ネオスチグミンを投与すると 4 回反応の振幅が次第に漸進的に増加し，1 番目の

反応の振幅が増加し始め，次いで 2 番目，3 番目，最後に 4 番目の振幅が増加し

た．

図 2.7.6.2-61 は 92 のデータで比(a)に対する比(b)の分散図を見たものである．

無作為に被験者を選択し，様々な非脱分極性弛緩薬を投与したにも関わらず，統

計的な回帰分析で比(a)と(b)の間に非常に有意な正の直線関係が認められた（r

2.7 臨床概要 page151

＝＋0.86；t＝15.74）（p＜0.001）．同様に比(a)に対して比(c)をプロットした分

散図でも（図 2.7.6.2-62），同じ 92 のデータグループの回帰解析で，2 つの比の

間に非常に有意な正の直線関係が認められた（p＜0.001）（r＝＋0.84；t＝14.67）．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 1 番目の反応に対する 4番目の反応の比（c）は，残存する麻痺の強度を推定する

ことができ，ネオスチグミンにより拮抗する際に応用できると思われる．

図 2.7.6.2-61 比(a)に対する比(b)の分散図

2.7 臨床概要 page152

図 2.7.6.2-62 比(a)に対する比(c)の分散図

2.7 臨床概要 page153

5.3.5-19）臼井恵二, 橋本保彦, 岩月賢一. アトロピン及びネオスチグミンの心拍数に及ぼす影響.

麻酔. 1976;25:386-90

項目 試験の内容（概略）

目的 ネオスチグミン及びアトロピンの投与方法により，心拍数への影響がいかに異な

るかを検討する．

試験の種類 群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

呼吸，循環系に異常を認めない手術患者

【選択基準】

記載なし

【除外基準】

記載なし

症例数 32 例（4 群 各群 8 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 ネオスチグミン 2.0mg にアトロピン 1.0mg を併用し,4 通りの方法で投与．

Ⅰ群：ネオスチグミン 2.0mg，アトロピン 1.0mg を混合し 1分間で静注

Ⅱ群：ネオスチグミン 2.0mg，アトロピン 1.0mg を混合し 3分間で静注

Ⅲ群：ネオスチグミン2.0mgを1分間で静注，その直後にアトロピンを15秒間で静注

Ⅳ群：アトロピン1.0mgを1分間で静注，3分後にネオスチグミン2.0mgを1分間で静注

評価項目 【主要評価項目】

投与後15分までは1分おきに，以後30分まで5分おきにR-R間隔より心拍数を算出．

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 心拍数，調律，血圧

患者背景 年齢，体重，投与前の心拍数については各群間に有意差を認めなかった（表

2.7.6.2-46）．

平均±標準偏差

Ⅰ群：8 例，年齢 33.3±3.2 歳，体重 55.1±3.7kg，投与前心拍数 82.8±3.8/min

Ⅱ群：8 例，年齢 36.5±5.9 歳，体重 56.4±3.9kg，投与前心拍数 88.0±3.2/min

Ⅲ群：8 例，年齢 35.3±3.7 歳，体重 63.9±5.1kg，投与前心拍数 84.0±3.7/min

Ⅳ群：8 例，年齢 39.1±3.1 歳，体重 57.1±2.6kg，投与前心拍数 78.8±3.1/min

解析対象集団 全症例

統計解析 心拍数の最大増加及び最大減少の平均値について各群の検定

投与前の心拍数と投与後の心拍数の最大減少及び増加について回帰分析の実施

結果 表 2.7.6.2-45 より心拍数の変動では，最大増加，最大減少ともにⅣ群が最も顕著

であり，Ⅲ群が最も少なかった．最大増加についてはⅣ群 32.5±2.6/min に対し，

Ⅰ群が 20.2±4.5/min（p＜0.05），Ⅱが 20.6±2.1/min（p＜0.01），Ⅲ群が 17.8

±3.6/min（p＜0.01）で有意差が認められたが，Ⅰ～Ⅲ群には有意差は認められ

2.7 臨床概要 page154

なかった．

また，投与前の心拍数と投与後の心拍数の最大減少との間には相関関係はみられ

なかった（r＝0.192,p＞0.1）が，投与前の心拍数と投与後の心拍数の最大増加と

の間には負の相関関係がみられた（r＝-0.441,p＜0.02）．

図 2.7.6.2-63 は，各群の心拍数の変動を投与前の心拍数に対する百分率で示した

ものである．いずれの群においても心拍数ははじめ増加し，つづいて減少したが，

変動は増加・減少ともⅣ群が最も顕著であった．なおⅢ群ではネオスチグミンに

よる一過性の心拍数の軽度減少に次いで，アトロピンによる心拍数増加，更にそ

の後の心拍数減少がみられた．全群において，30 分後にも 20％程度の心拍数の減

少がみられた．

これらをまとめると，ネオスチグミン 2.0mg にアトロピン 1.0mg を併用し，4 通

りの方法で投与し，投与後の心拍数の変動を比較すると

1) いずれの群においても投与後一過性の心拍数の増加に次いで 30 分以上にわた

る減少がみられた．

2) アトロピン投与後 3 分後にネオスチグミンを投与した群が心拍数の変動が最

も大きかった．

3) 両者を混合して 1 分間及び 3 分間かけて静注した群，及びネオスチグミン投

与直後にアトロピンを投与した群との間には，心拍数の変動に有意差はみら

れなかったが，後者の方が変動が少ない傾向がみられた．

4) 投与前の心拍数と投与後の心拍数の最大減少との間には相関関係はみられな

かったが，投与後の心拍数の最大増加との間には負の相関関係がみられた．

＜副作用発現率＞

副作用としては，表 2.7.6.2-46 に示すように，投与前値の 30％以上の血圧下降

（3 例），洞調律（2 例），第 1 度 A-V ブロック（1 例），S-T 上昇（1 例）が認めら

れた．図 2.7.6.2-64 はⅣ群中の 1 例にみられた洞調律の心電図を示した．これら

の心電図の変化はいずれも一過性であり，ネオスチグミン投与 30 分後には全例正

常調律に戻った．副作用発生の頻度が各投与法により異なるかどうかは，今回の

成績から明らかではなかった．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 ネオスチグミン後のアトロピン投与が遅れると循環系への影響が大きいことか

ら，臨床上ではネオスチグミン，アトロピンをゆっくり同時に静注する方法が望

ましい．

2.7 臨床概要 page155

表 2.7.6.2-45 各群の年齢，体重，投与前心拍数及び投与後の最大変動数

図 2.7.6.2-63 ネオスチグミン，アトロピンの心拍数に及ぼす影響

2.7 臨床概要 page156

表 2.7.6.2-46 ネオスチグミン，アトロピン投与後の循環系副作用

図 2.7.6.2-64 Ⅳ群中の 1 例の心電図

2.7 臨床概要 page157

5.3.5-20）嶋武, 橋本保彦, 松川周, 岩月賢一.各種非脱分極性筋弛緩薬に対する neostigmine の拮

抗効果の検討. 麻酔. 1977;26:753-7

項目 試験の内容（概略）

目的 各種非脱分極性筋弛緩薬（dTC，gallamine，pancuronium，alcuronium）に対する

ネオスチグミンの拮抗効果を比較検討する．

試験の種類 群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

一般状態の比較的良好な成人で，神経・筋疾患や代謝障害の認められない下腹部

手術患者

【選択基準】

記載なし

【除外基準】

記載なし

症例数 40 例（4 群 各群：10 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 TOF 比がほぼ 10％に回復した時点で，ネオスチグミン 1.0mg をアトロピン 0.5mg

とともに静注

（筋弛緩薬は，dTC，gallamine，pancuronium，alcuronium の 4 種）

評価項目 【主要評価項目】

ネオスチグミンの拮抗効果

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 single twitch tension （60～120V，0.2Hz の単一刺激で得られる収縮高）

TOF 比

患者背景 年齢 21～67 歳（平均 45 歳）

体重 40～76kg（平均 53kg）

解析対象集団 全症例

統計解析 各群の single twitch tension 及び TOF 比の平均値±SE を算出．

p 値が＜0.05 であれば有意とみなした．

結果 TOF 比がほぼ 10％に回復した時期での single twitch tension は gallamine 投与

群が一番大きく，投与前値の平均 48.9±3.6％であり，次いで alcuronium 投与群

39.1±7.1％，dTC 投与群 36.6±5.5％であり，pancuronium 投与群が一番小さく

33.3±6.5％であった．

ネオスチグミン投与 15 分後の single twitch tension は，コントロールに対し，

dTC 投与群 95.1％，gallamine 投与群 97.1％，pancuronium 投与群 91.1％，

alcuronium 投与群 97.6％であり，投与 15 分後までいずれの時点においても各群

間に推計学的な有意差は認められなかった（図 2.7.6.2-65）．

TOF 比の回復は，表 2.7.6.2-47 及び図 2.7.6.2-66 に示したように，alcuronium

2.7 臨床概要 page158

投与群が最も早く，dTC 投与群が最も遅く，両群の TOF 比の間にはネオスチグミ

ン投与 6 分以降に有意差（p＜0.05）が認められた．gallamine，pancuronium 投

与群はそれらの中間でほぼ同様な値を示し，前 2 群との有意差は認められなかっ

た．

ネオスチグミン投与 15 分後の TOF 比の平均値は，dTC 投与群 75.6±4.8％，

gallamine 投与群 85.8±2.0％，pancuronium 投与群 83.7±3.8％及び alcuronium

投与群で 88.7±2.5％であった．

ネオスチグミンの追加投与（0.5～1.0mg）を必要とした症例は，ｄTC 投与群では

5 例，pancuronium 投与群では 1 例にみられたが，gallamine，alcuronium 投与群

では 1 例もなかった．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 ネオスチグミンによる拮抗は alcuronium の場合が最も優れており，次に

gallamine，pancuronium で，最も劣るのが dTC の場合であるといえる．

図 2.7.6.2-65 ネオスチグミン 1mg 投与による

single twitch tension の回復（各群 10 例の平均値）

2.7 臨床概要 page159

表 2.7.6.2-47 dTC，gallamine，pancuronium 及び alcuronium 各投与群に対する

1mg のネオスチグミン投与による TOF 比の経時的変化（平均値±SE）

図 2.7.6.2-66 ネオスチグミン 1mg 投与による TOF 比の回復（各群 10 例の平均値）

2.7 臨床概要 page160

5.3.5-21）岩崎寛, 五十嵐元彦, 大森英哉, 表圭一, 並木昭義. パンクロニウム皮下投与後の筋弛

緩に対するネオスチグミンの拮抗効果. 麻酔. 1994;43:885-8

項目 試験の内容（概略）

目的 パンクロニウム皮下投与後の筋弛緩回復過程における筋弛緩拮抗薬使用の適否に

ついて検討する．

試験の種類 群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

長時間体表手術を予定している成人男性

【選択基準】

記載なし

【除外基準】

糖尿病，末梢神経，筋疾患及び肝・腎障害を有する症例

麻痺を有する症例

症例数 14 例（2 群 各群：7 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 ネオスチグミン 1.0mg，アトロピン 0.5mg を混合静注

静注群：パンクロニウムを静脈内投与

皮下投与群：パンクロニウムを皮下投与

評価項目 【主要評価項目】

パンクロニウム投与後の筋弛緩程度の評価

ネオスチグミン投与後の筋弛緩回復の推移

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 TOF 比

患者背景 年齢 32～67 歳（平均 45.8 歳）

体重 50～58kg（平均 54.6kg）

解析対象集団 全症例

統計解析 データは，統計学的処理を行い平均値と標準偏差で表示し，検定は，Student の t

検定を用い p＜0.05 を有意とみなした．

結果 両群のエンフルレン麻酔下でのパンクロニウム投与後の最大 TOF 比抑制発現時間

は，静注群で 2.6±1.2 分，皮下投与群で 125.4±12.2 分と皮下投与群が静注群に

比較して著明に遷延していた．また，このときの筋弛緩程度は静注群では全例

twitch response が消失したが，皮下投与での TOF 比は 12.5±6.2％であった．

両群にて，TOF 比が 20％前後に自然回復した時点でのネオスチグミン投与に対す

る筋弛緩回復速度は，両群間に差を認めず，ともに順調な回復を示し，投与後 10

分後には両群とも TOF 比は 70％以上であった（図 2.7.6.2-67）．また，ネオスチ

グミン投与後 1 時間以上 TOF 刺激に対する反応を観察したが，再クラーレを示す

症例は認めなかった．

2.7 臨床概要 page161

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 意図に反して非脱分極性筋弛緩薬パンクロニウムが皮下投与された場合において

も，筋弛緩回復過程を末梢神経刺激にて確認し，回復過程でのネオスチグミンの

投与は静脈内投与に準じて行えばよいことが示された．

図 2.7.6.2-67 パンクロニウム静脈内及び皮下投与後の筋弛緩回復過程に及ぼす

ネオスチグミンの筋弛緩拮抗効果の推移（平均値±標準偏差）

2.7 臨床概要 page162

5.3.5-22）Saitoh Y, Hattori H, Sanbe N, Nakajima H, Akatu M, Murakawa M. Reversal of vecuronium

with neostigmine in patients with diabetes mellitus. Anaesthesia. 2004;59:750-4

項目 試験の内容（概略）

目的 ベクロニウムによる神経筋遮断をネオスチグミンで拮抗させる作用を，2 型糖尿

病患者と正常対照の被験者で比較する．

試験の種類 群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

ASA の分類 I～Ⅲで，全身麻酔下で待機的手術を受ける予定で，以下の①又は②の

患者

①2 型糖尿病患者群：2 型糖尿病の成人患者

②対照群：糖尿病でない成人患者

【選択基準】

試験参加への同意が得られる患者

①空腹時血糖値＞17.8mmol/L,又は経口グルコース負荷後の血糖値＞11.1mmol/L

糖尿病性ケトアシドーシス又は血糖上昇性高浸透圧状態の病歴がない患者

【除外基準】

糖尿病性神経障害，糖尿病性腎症，又は神経筋疾患，肝疾患，腎疾患，心疾患の

患者

神経筋遮断薬の作用に影響する薬物を服用している患者

症例数 32 例（2 群 各群：16 例）

【症例数設定の根拠】

検定力解析の結果，α1が 0.10，1-βが 0.80，d が 0.8 の場合，各群の患者数は

最低 14 例と計算された．

使用薬剤 ネオスチグミン 40μg/kg，アトロピン 20μg/kg をボーラス投与

評価項目 【主要評価項目】

ネオスチグミン投与 15 分後の TOF 比が＜0.74 と＜0.9 の患者数

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 T1/対照比，TOF 比，直腸体温，母指内転筋上の表面皮膚体温

患者背景 範囲（平均値）

2 型糖尿病患者群：

年齢 47～77 歳（58.5 歳），身長 142～171cm（157.7cm），体重 46～75kg（59.8kg），

男/女比 8：8

対照群：

年齢 23～87 歳（58.1 歳），身長 140～176cm（154.5cm），体重 41～75kg（55.1kg），

男/女比 7：9

解析対象集団 全症例

統計解析 データは数値又は平均値（SD）で表す．分散分析（ANOVA）を使って 2 群間の T1/

2.7 臨床概要 page163

対照比と TOF 比を比較した後，Bonferroni の補正を使った非対 t検定を行なった．

ネオスチグミン投与から 15 分後に神経筋遮断からの回復が不十分であった患者

数は，χ2検定で比較した．確率＜0.05 であれば統計的に有意とみなした．

結果 T1/対照比と TOF 比は全測定ポイントで対照群より糖尿病群の方が低い傾向があ

ったが，この差は有意でなかった（図 2.7.6.2-68，69）．

TOF 比＜0.74 の患者数は 2 群間で統計的な有意差がなかった（表 2.7.6.2-48）．

しかしながら，TOF 比が＜0.9 の患者数は対照群より糖尿病群の方が有意に少なか

った（10 例対 15 例；p＝0.033）．

直腸体温が 35.8℃未満，又は母指内転筋の末梢体温が 32℃未満まで低下した患者

はいなかった．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 ネオスチグミンによる拮抗から 15 分後，神経筋遮断から正常視力を保証できるま

で回復した患者数は，糖尿病患者より対照群の方が有意に多かった．しかし，神

経筋遮断から臨床的に回復した患者数は 2 群間で有意差がなかった．

図 2.7.6.2-68 ネオスチグミン，アトロピン投与後の T1/対照比の回復

2.7 臨床概要 page164

図 2.7.6.2-69 ネオスチグミン，アトロピン投与後の TOF 比の回復

表 2.7.6.2-48 TOF 比＜0.74 と＜0.9 の患者数

2.7 臨床概要 page165

5.3.5-23）Kimura T, Tanaka M, Nishikawa T. Effects of oral clonidine on heart rate changes

after neostigmine-atropine administration. Anesthesiology. 1998;88:1507-10

項目 試験の内容（概略）

目的 クロニジンによる前投与がネオスチグミン-アトロピン投与後の頻脈を軽減させ

るか明らかにする．

試験の種類 無作為割付け群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

ASA の分類Ⅰ又はⅡで，全身麻酔による待機的手術を予定している成人患者

【選択基準】

試験参加への同意が得られる患者

【除外基準】

心血管系疾患患者

糖尿病患者

自律神経系機能に影響することがわかっている疾患のある患者

心血管系機能に影響する薬物を服用している患者

安静時心拍数 50/分以下の患者

症例数 50 例（2 群 各群：25 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 ネオスチグミン 0.05mg/kg とアトロピン 0.02mg/kg の混合薬を 20 秒かけて静注

クロニジン投与群：麻酔導入前にクロニジン約 5μg/kg を経口投与

対照群：クロニジンを投与しない

評価項目 【主要評価項目】

ネオスチグミン，アトロピン投与後の心拍数の変化

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 血圧，心拍数

患者背景 クロニジン投与群：年齢 43±15 歳，身長 163±8cm，体重 60±8kg,男/女比 14:11

対照群：年齢 45±15 歳，身長 163±8cm，体重 58±15kg，男/女比 14:11

患者特性（年齢，身長，体重）は有意差がなかった．

解析対象集団 全症例

統計解析 データは平均±SD で表した．患者の特性は対応のない Student の t 検定で比較し

た．ネオスチグミン，アトロピン混合薬投与後の経時的な血圧と HR 反応は，反復

測定分散分析で解析した後，post-hoc 検定として Fisher の PLSD（保護された最

小有意差）法で群間差を解析した．p 値が＜0.05 であれば有意とみなした．

結果 両群間で注射前の HR と MBP に有意差がなかった．対照群の注射前 HR は安静時 HR

や誘導前 HR 値より有意に高かった（p＜0.01）．また，クロニジン群の注射前 HR

は誘導前 HR（クロニジン前投与後）値より有意に高かったが（p＜0.01），安静時

HR とは同程度であった．ネオスチグミン，アトロピン混合薬の注射後は両群に同

2.7 臨床概要 page166

様の血行動態パターン，すなわち HR と MBP が最初に上昇し，その後降下するパタ

ーンがみられた（表 2.7.6.2-49）．しかしながら，HR 絶対値と HR の変化量は両群

間で有意に異なった（反復測定分散分析でそれぞれ p＝0.007 と p＝0.019）．対照

群と比べてクロニジン群のHR絶対値は注射後1～5分と7～9分に有意に少なくな

った．また，ベースライン値からの HR 上昇は，注射から 1～4 分後にクロニジン

群が対照群より有意に少なかった．更に，クロニジン群は HR の最大増加が対照群

より有意に小さかった（15±7 拍/分と 23±10 拍/分；p＝0.03）．他方，両群間で

MBP 絶対値と MBP の変化量に有意差がなかった（反復測定分散分析でそれぞれ p

＝0.29 と p＝0.30）．

＜副作用発現率＞

いずれの群でも重症の徐脈（心拍数 50 拍/分以下）は起こらなかった．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 クロニジンの経口前投与は，ネオスチグミン，アトロピン静注後の心拍数の初期

増加を抑えるが，その後の心拍数低下を促進しない．

表 2.7.6.2-49 ネオスチグミン，アトロピン投与後の平均血圧及び心拍数の変化（平均±SD）

2.7 臨床概要 page167

5.3.5-24 ） Kimura T, Tanaka M, Nishikawa T. Comparison of heart rate chages after

neostigmine-atropine administration during recovery from propofol-N2O and isoflurane-N2O

anesthesia. J Anesth. 2002;16:23-7

項目 試験の内容（概略）

目的 イソフルラン麻酔とプロポフォール麻酔の 2通りの麻酔手法で，ネオスチグミン，

アトロピン投与後の徐脈の発症率と程度を比較する．

試験の種類 無作為割付け群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

ASA の分類Ⅰ又はⅡで，全身麻酔による待機的手術を予定している成人患者

【選択基準】

試験参加への同意が得られる患者

【除外基準】

心血管系疾患患者

糖尿病患者

自律神経系機能に影響することがわかっている疾患の既往のある患者

心血管系機能に影響する薬物を服用している患者

安静時心拍数 50 拍/分以下の患者

症例数 36 例（2 群 各群：18 例）

【症例数設定の根拠】

検定力解析では，パイロット試験のデータから，2 群間で最大心拍数変化の約 30％

の差を有意差（α）0.05，検定力（β）＞0.9 で検出するには，各群最低 16 例が

必要であることが明らかとなった．

使用薬剤 ネオスチグミン 0.05mg/kg とアトロピン 0.02mg/kg の混合薬を 20 秒かけて静注

（プロポフォール群：プロポフォールで麻酔維持．イソフルラン群：イソフルラ

ンで麻酔維持．）

評価項目 【主要評価項目】

徐脈の発症率，最大 HR（ネオスチグミン-アトロピン投与後 10 分間での最高 HR

値）

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 血圧，心拍数，酸素飽和率，呼吸終末 CO2分圧，直腸体温

患者背景 （平均±SD）

プロポフォール群：

年齢 44±4 歳，身長 162±9cm，体重 58±10kg，男/女比 8：10

イソフルラン群：

年齢 49±18 歳，身長 159±9cm，体重 58±13kg，男/女比 12：6

患者特性（年齢，身長，体重，男/女比）は有意差がなかった．

解析対象集団 アトロピンを追加静注された，プロポフォール群 5 例/18 例，イソフルラン群 1

例/18 例は，その後の解析から除外された．

2.7 臨床概要 page168

統計解析 データは平均±SD で表した．2 群間の患者特性，BP 及び HR は対応のない Student

の t検定を使って比較し，2群間の発症率の差はχ2解析又は該当する場合，Fisher

の正確確率検定で解析した．ネオスチグミン-アトロピン混合薬の静注に対する

BP と HR の経時的な反応は，反復測定分散分析（ANOVA）で解析した後，post-hoc

検定として Fisher の PLSD（保護された最小有意差）法で解析した．注射前 HR と

ネオスチグミン-アトロピン注射後の最小 HR 値の相関関係は Pearson の相関係数

を使って解析した．p 値が＜0.05 であれば統計的に有意とみなした．

結果 注射前（ネオスチグミン-アトロピン注射の直前）の HR は 2 群で同程度であった．

ネオスチグミン，アトロピン混合薬の注射で両群は HR の初期上昇とその後の低下

という同様な血行動態パターンを示した（図 2.7.6.2-70a）．しかしながら，イソ

フルラン群の値と比べて，プロポフォール群は，HR 絶対値と注射前からの HR 変

化値が，注射後 1 分と 4 分の間，及び抜管後 5 分時点で少なかった（反復測定

ANOVA；p＜0.05）．ネオスチグミン-アトロピン注射後，注射前の値からの平均最

大 HR 増加は，イソフルラン群よりプロポフォール群が小さかった（16±9 拍/分

と 34±6 拍/分；p＜0.0001）．更に，注射前からの平均最大 HR 低下はイソフルラ

ン群よりプロポフォール群が大きかった（－9±4 拍/分と－5±4 拍/分；p＜0.01）．

両群の全被験者はネオスチグミン－アトロピン注射後に最大 HR に達するまでの

時間が 1 分で，最小 HR までの時間もプロポフォール群とイソフルラン群で同程度

であった（7.5±2.6 分と 8.6±1.7 分；p＝0.12）．MBP 絶対値はネオスチグミン-

アトロピン注射の 2分後から気管内抜管の 10分後までの期間，5分時点を除いて，

プロポフォール群の方がイソフルラン群より低かった（図 2.7.6.2-70b）．

両群でネオスチグミン-アトロピン注射前HRと注射後の最小HR値の間に有意な相

関関係があった（図 2.7.6.2-71）．プロポフォール群の回帰直線は，イソフルラ

ン群に比べて右側にシフトしていた．プロポフォール群では，注射前 HR 値が＜60

拍/分であった被験者 10 例全員（100％）で，最終的にネオスチグミン-アトロピ

ン注射後の最小 HR が＜50 拍/分になったが，イソフルラン群で注射前 HR が＜60

拍/分であった 12 例中最小 HR 値が＜50 拍/分になった患者は 5 例（42％）であっ

た（p＜0.01）．

＜副作用発現率＞

プロポフォール群 18 例中 11 例（61％）とイソフルラン群 18 例中 5 例（28％）が，

ネオスチグミン-アトロピン注射後に HR＜50 拍/分と定義した徐脈を発症した（p

＜0.01）．

HR 値を＞45拍/分とするためにアトロピン 0.01 mg/kg の追加静注が必要であった

被験者は，プロポフォール群で 18 例中 5 例（28％）であったのに対し，イソフル

ラン群では 18 例中わずか 1 例（6％）であった．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 プロポフォール麻酔はイソフルラン麻酔に比べて，ネオスチグミン-アトロピン静

2.7 臨床概要 page169

注後の心拍数初期増加を抑え，その後の心拍数低下を促し，徐脈の発症率を増加

させた．プロポフォール麻酔した患者は，特に注射前の心拍数が低い場合，ネオ

スチグミン-アトロピン注射後に慎重に観察すべきである．

図 2.7.6.2-70 ネオスチグミン-アトロピン混合薬投与後の心拍数及び平均血圧の変化

2.7 臨床概要 page170

図 2.7.6.2-71 ネオスチグミン-アトロピン注射前心拍数と注射後の最小心拍数

2.7 臨床概要 page171

5.3.5-25）Kjellberg M, Tammisto T. Heart-rate changes after atropine and neostigmine given

for the reversion of muscle paralysis. Acta Anaesth Scandinav. 1970;14:203-10

項目 試験の内容（概略）

目的 心拍数と心臓の被刺激性に最も影響しないネオスチグミンとアトロピンの投与法を検討する．

試験の種類 無作為割付け群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

心電図と胸部X線撮影を含む術前検査に基づき，心血管系機能が正常と推定された患者

【選択基準】

記載なし

【除外基準】

心血管系に影響する薬物を服用している患者

症例数 120 例（6 群 各群：20 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 アトロピン 0.015mg/kg，ネオスチグミン 0.03mg/kg を 6 通りの方法で投与．

Ⅰ群：アトロピンを 15 秒以内で静注し，10 分後にネオスチグミンを 15 秒以内で静注．

Ⅱ群：アトロピンを15秒以内で静注し，2分後にネオスチグミン0.03mg/kgを15秒以内で静注．

Ⅲ群：アトロピンとネオスチグミンを一緒に 15 秒以内で静注．

Ⅳ群：アトロピンとネオスチグミンを一緒に 5 分以内で静注．

Ⅴ群：ネオスチグミンを 15 秒以内に注射し，その直後にアトロピンを 5 分以内で静注．

Ⅵ群：ネオスチグミンを 15 秒以内に注射し，2分後にアトロピンを 15 秒以内で静注．

評価項目 【主要評価項目】

ネオスチグミン投与 60 分後までの心拍数及び調律の変化

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 心拍数（0～60 分），心電図

患者背景 患者背景を以下に示した（平均±SD）．

Ⅰ群：20 例，年齢 43.9±14.1 歳，体重 68.9±12.0kg，基礎心拍数 75±10.3/拍

Ⅱ群：20 例，年齢 47.5±15.2 歳，体重 71.9±12.6kg，基礎心拍数 75±10.3/拍

Ⅲ群：20 例，年齢 45.2±15.2 歳，体重 66.2±11.8kg，基礎心拍数 76±11.9/拍

Ⅳ群：20 例，年齢 44.3±15.2 歳，体重 65.8±13.9kg，基礎心拍数 74±10.3/拍

Ⅴ群：20 例，年齢 43.3±13.3 歳，体重 65.7±10.1kg，基礎心拍数 75±8.8/拍

Ⅵ群：20 例，年齢 47.5±15.2 歳，体重 71.9±12.6kg，基礎心拍数 77±13.3/拍

上記 120 例中，2 例はネオスチグミンの量（0.03mg/kg）が十分な呼吸を回復する上で

十分ではなく，支援換気を再開しなければならなかった.これら 2 例（患者群は記載な

し）は試験から除外した．

解析対象集団 118 例/120 例

統計解析 各群の心拍数の平均値を算出．

基礎心拍数に対するネオスチグミン投与後の心拍数変動について回帰分析を実施．

2.7 臨床概要 page172

結果 図 2.7.6.2-72 に各群の心拍数の変化を示した．ネオスチグミン投与直後にアトロピン

を緩徐に注射したⅤ群を除く全群で，アトロピンによる心拍数上昇がみられた．この

心拍数上昇がより深刻になったのは，ネオスチグミン投与前にアトロピンを単独投与

したⅠ及びⅡ群であった．アトロピンとネオスチグミンを混合投与すると，上昇が少

なくなった．

全群で 20 分間経過する間に心拍数がベースライン値未満まで低下し，その後この値を

維持した．このパターンが最も深刻でなかったのはⅤ群であったが，その差は統計的

に有意でなかった．

表 2.7.6.2-50 に各群における心拍数の最大増加及び最大減少の平均値をまとめた．

心拍数の増加が最も大きかったのは，ネオスチグミン投与 10 分前にアトロピンを投与

したⅠ群であった．この増加はⅢ群を除く他の全群の増加との間に有意差があった．

最も増加が小さかった群は，ネオスチグミン投与直後にアトロピンを緩徐に投与した

Ⅴ群であった．Ⅴ群の増加はⅠ～Ⅲ群との間に有意差があったが，Ⅳ群とⅥ群との間

には有意差がなかった．

これら 3 通りの投与法（アトロピンとネオスチグミンを 5 分以内に投与；ネオスチグ

ミンを 15 秒以内に投与した後，アトロピンを 5 分以内で投与；ネオスチグミンを 15

秒以内で投与し，2 分後に 15 秒以内でアトロピンを投与）は心拍数の増加が最も少な

かった．

心拍数低下が最も深刻であった群は，ネオスチグミン投与の 10 分前にアトロピンを投

与したⅠ群で，この群の減少とⅣ群及びⅤ群の減少との間に有意差があった．このた

め，心拍数が最も安定していたのは，アトロピンとネオスチグミンを一緒に緩徐に投

与したⅣ群，ネオスチグミン投与直後にアトロピンを緩徐に投与したⅤ群であった．

回帰直線の計算より（図 2.7.6.2-73），心拍数が遅いと，心拍数が速いときより増加

傾向がある程度認められたが，この傾向は統計的に有意でなかった，他方，心拍数が

速いと心拍数が遅い時より減少しやすい傾向が全群でみられ，この傾向は統計的有意

であった．

＜副作用発現率＞

全群で不整脈が認められた.Ⅰ～Ⅴの各群では期外収縮が 1～3 例にみられ，Ⅵ群では

2～4 秒の心停止が 2 例，房室ブロックが 3 例，興奮中枢移動性不整脈が 1 例認められ

たが，いずれも一過性であった．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

Ⅵ群において 2～4 秒の心停止が 2例認められたが，一過性であった．

結論 心拍数が最も安定するのは，Ⅳ群のアトロピンとネオスチグミンを一緒に緩徐に投与した

用法と，Ⅴ群のネオスチグミン投与直後にアトロピンを投与した用法であった．しかし，

ネオスチグミン投与後のアトロピンの投与が遅れると，不整脈の発生率が高いことから，

ネオスチグミンとアトロピンを混合して緩徐に投与する方法が最も安全である．

2.7 臨床概要 page173

図 2.7.6.2-72 アトロピン（0.015mg/kg）とネオスチグミン（0.030mg/kg）の

様々な投与方法における心拍数の変化

表 2.7.6.2-50 心拍数の最大増加及び最大減少

群 心拍数の最大増加

（平均±SD）

心拍数の最大減少

（平均±SD）

Ⅰ 35±14.0 17±9.2

Ⅱ 27±7.1 14±10.8

Ⅲ 27±14.2 14±6.9

Ⅳ 20±7.8 10±6.7

Ⅴ 16±12.4 12±5.6

Ⅵ 20±11.5 15±10.0

2.7 臨床概要 page174

図 2.7.6.2-73 各群における心拍数の最大増加及び最大減少に対する回帰直線

2.7 臨床概要 page175

5.3.5-26）Rosner V, Kepes ER, Foldes FF. The effects of atropine and neostigmine on heart

rate and rhythm. Br J Anaesth. 1971;43:1066-74

項目 試験の内容（概略）

目的 アトロピンとネオスチグミンの様々な併用法が心拍数と調律に及ぼす作用を明ら

かにし，安全な投与法を奨励すること．

試験の種類 無作為割付け群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

外科手術患者

【選択基準】

循環系が正常で，術前の心電図で正常な洞調律を認めた患者

【除外基準】

記載なし

症例数 50 例（5 群 各群 10 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 A群：アトロピン6μg/kgを60秒間かけて投与し，その1分後にネオスチグミン20μg/kg

を60秒間かけて投与．

B群：アトロピン6μg /kgとネオスチグミン20μg/kgの混合薬を60秒間かけて投与．

C群：アトロピン12μg /kgを60秒間かけて投与し，その1分後にネオスチグミン40μg /kg

を60秒間かけて投与．

D群：アトロピン12μg /kgをネオスチグミン40μg /kgの混合薬を60秒間かけて投与．

E群：アトロピン8μg /kgとネオスチグミン20μg /kgの混合薬を60秒間かけて投与．

評価項目 【主要評価項目】

ネオスチグミン投与後最低 10 分間，アトロピン投与後の最大 25 分間の心拍数，

調律，その他の変化

【副次評価項目】

ネオスチグミン投与開始から 10 分間後の単回刺激（0.25/秒）と筋収縮刺激（30

秒）に対する反応（母指内転筋・小指，薬指の深指屈筋の収縮強度）

観察検査項目 心拍数，不整脈，単回刺激（0.25/秒）と筋収縮刺激（30 秒）に対する反応（母

指内転筋・小指と薬指の深指屈筋の収縮強度），筋収縮刺激に対する反応，筋収縮

の強度と維持，筋収縮後の促通の有無

患者背景 年齢 19～78 歳（平均 49.4±2.1 歳），男性 21 例 女性 29 例

循環系が正常で，術前の心電図トレーシングで正常な洞調律を認めた．

解析対象集団 全症例

統計解析 各群における平均心拍数の変動について回帰分析を実施．p＜0.05 で有意とみな

した．

結果 図 2.7.6.2-74 と表 2.7.6.2-51 に，アトロピン注射開始後の様々な時点における

5 群の平均心拍数を示す．平均心拍数の最大増加が認められた時点は，A，B，D 及

び E 群でアトロピン注射開始から 2 分後，C 群は 3 分後であった．個別の最大心

2.7 臨床概要 page176

拍数増加の範囲は，A 群が 6～26 拍/分，B 群が 2～20 拍/分，C 群が 10～56 拍/分，

D 群が 0～34 拍/分，E 群が 0～26 拍/分であった．個別の最大心拍数は A 群が 104

拍/分，B 群が 108 拍/分，C 群が 136 拍/分，D 群が 118 拍/分，E 群が 118 拍/分で

あった．

心拍数の平均最大低下は，A 群と C 群でネオスチグミン注射開始から 12 分後，D

群では 9 分後，B 群と E群で 10 分後にみられた．個別の最大心拍数低下の範囲は，

A 群で 2～26 拍/分，B 群で 0～30 拍/分，C 群で－4～36 拍/分，D 群で－2～26 拍/

分，E 群で 0～30 拍/分であった．個別の最低心拍数は，A 群で 46 拍/分，B 群で

30 拍/分，C群で 52 拍/分，D 群で 42 拍/分，E群で 48 拍/分であった．

表 2.7.6.2-52 にネオスチグミン投与開始前と 10 分後の神経筋遮断強度の評価結

果をまとめた．この表より，ネオスチグミン投与前に全症例において様々な強度

で神経筋遮断されていることがわかる．ネオスチグミン投与後，50 例中 41 例で

神経筋遮断が完全に拮抗された．拮抗が不完全であったのは，ネオスチグミン 20

μg/kg を投与された患者 30 例中 8例と，ネオスチグミン 40μg/kg を投与された

患者20例中 1例であった．これら8例にネオスチグミン0.5mgを追加投与すると，

拮抗が完全になった．臨床所見（例；深呼吸できる，頭を手術台から持ち上げる，

眼を開く）は，尺骨神経の電気刺激の所見を確認する結果となった．

また，中用量のアトロピンを皮下投与，又は非常に緩徐に静注すると，最初徐脈

が起こると報告されているが，アトロピン 6又は 12μg/kg を緩徐に静注した後，

一過性徐脈は発症しなかった．

1 例を除く全症例において，全 5 通りのアトロピンとネオスチグミンの併用法に

より，最初に心拍数が増加した後，次第に対照レベル未満まで低下した．最大増

加はアトロピン注射開始から 2～3 分後に起こり，5～6 分後には対照レベルまで

戻り，9～12 分後には最大降下に達した．50 例中 10 例で更に 12～25 分の追加観

察期間における連続心電図を調べたところ，更に心拍数が低下したのは 2 例のみ

であった．

回復室において 2～3 時間様子を観察したが，全症例，更なる脈拍数低下はみられ

なかった．反対に 50 例中 39 例で脈拍数が徐々に増加した．平均最大増加はアト

ロピンの後にネオスチグミンを投与した A 群（19.8±3.2 拍/分）と C群（29.0±

4.9 拍/分）の方が，アトロピンとネオスチグミンを一緒に投与した B 群（11.6±

5.7 拍/分），D 群（10.9±5.8 拍/分）及び E 群（12.2±3.3 拍/分）より，有意に

大きかった（p＜0.01 又は 0.001）．平均心拍数低下は，高用量又は低用量のアト

ロピンとネオスチグミンを別々に投与した群と同時に投与した群でほぼ同程度と

なり，11.2±4.0 拍/分から 14.4±3.1 拍/分の範囲であった（表 2.7.6.2-53）．

＜副作用発現率＞

拮抗前に結節調律が 1 例，洞性不整脈が 1 例で発症したのに加え，アトロピン及

び/又はネオスチグミンの投与後に全 5 群で一部の患者に様々な不整脈が発症し

た．アトロピン投与後のネオスチグミン投与前に，A 群の 1 例で移動性ペースメ

ーカー，C 群の 1 例で結節調律が発症した．C 群の 1 例はアトロピン投与から約

30 秒後に一過性結節調律を発症し，観察期間の終了直前に移動性ペースメーカー

2.7 臨床概要 page177

が観察された．

表 2.7.6.2-54 に，発症した不整脈のタイプを示す．不整脈は通常一過性で，1～5

分間継続した．血圧に有意な変化が認められた患者はいなかった．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 全 5 群は，重大な副作用を発症することなく，残存神経筋遮断の拮抗を達成でき

た．投与初期の頻脈については，個別投与よりも混合投与で抑制され，徐脈の発

症は，個別投与，混合投与で同程度であった．

アトロピンとネオスチグミンの併用投与と個別投与で同程度の徐脈が発症した

が，併用投与は個別投与より頻脈の発症が少なかった．このため，残存クラーレ

麻痺を拮抗するために適用する場合，2 剤を一緒に投与すべきと考えられる．

図 2.7.6.2-74 様々な用量のアトロピンとネオスチグミンを併用した場合の平均心拍数

2.7 臨床概要 page178

表 2.7.6.2-51 各群 10 例における平均心拍数（mean±SE）

表 2.7.6.2-52 拮抗前後における神経筋遮断強度の測定

2.7 臨床概要 page179

表 2.7.6.2-53 平均心拍数の変化（mean±SE）

表 2.7.6.2-54 神経筋遮断の拮抗中及び拮抗後における不整脈

2.7 臨床概要 page180

5.3.5-27）Harper KW, Bali IM, Gibson FM, Carlisle R, Black IHC, Grainger DJ, et al. Reversal

of neuromuscular block. Anaesthesia. 1984;39:772-5

項目 試験の内容（概略）

目的 ネオスチグミンとアトロピンの混合薬を様々な速度で注射する用法が心拍数や調

律に及ぼす影響を調べ，安全な注射速度を奨励する．

試験の種類 無作為割付け群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

中程度から重大な婦人科，一般外科，耳鼻咽頭科の手術を予定している健常成人

患者

【選択基準】

記載なし

【除外基準】

記載なし

症例数 196 例（固定用量群：99 例，体重当たりの用量群：97 例）

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 固定用量群：ネオスチグミン 2.5mg，アトロピン 1.2mg を固定用量として混合し

て投与し，ボーラス(10 秒)，1 分，3 分，5 分かけて静注．

体重当たりの用量群：ネオスチグミン 50μg/kg，アトロピン 25μg /kg を混合し

て投与し，ボーラス(10 秒)，1 分，3 分，5 分かけて静注．

評価項目 【主要評価項目】

ネオスチグミン，アトロピン投与後の心拍数，調律の変化

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 心拍数（注射開始から 10 分間，1 分間隔で記録し，更に 15 分後と 20 分後にも記

録），調律

患者背景

固定用量群

10 秒 1 分 3 分 5 分

例数 29 例 20 例 30 例 20 例

年齢(平均±SEM） 36±2 歳 42±3 歳 41±3 歳 40±4 歳

体重(平均±SEM） 66±2kg 68±3kg 64±2kg 65±3kg

体重当たりの用量群

10 秒 1 分 3 分 5 分

例数 28 例 20 例 29 例 20 例

年齢(平均±SEM） 35±2 歳 39±3 歳 39±3 歳 42±3 歳

体重(平均±SEM） 64±2kg 66±3kg 64±3kg 64±2kg

解析対象集団 全症例

統計解析 心拍数の平均値（SEM），又は対照（注射前）レベルからの差を算出．

Student の t 検定で差の有意性を解析した．

結果 表 2.7.6.2-55 は固定用量のネオスチグミンとアトロピンを投与した患者の平均

2.7 臨床概要 page181

心拍数をまとめたものである．ボーラス投与群だけは，注射後 2 分間までに心拍

数が有意に増加し，その後，8～9分後には心拍数が統計的に有意に低下した．ま

た，1 分かけて注射した群でも，5～9 分の間に心拍数が有意に低下した．これよ

り緩徐に注射した群では心拍数の有意な変化がなかった．

同様に，アトロピンとネオスチグミンを体重当たりの用量で投与した場合，これ

よりわずかに持続時間が短い変化が起こった（表 2.7.6.2-56）．この試験シリー

ズでは，より遅い速度で注射してから 6～10 分後に，統計的に有意な平均心拍数

の低下がみられた．ここでも，3 分間かけて注射した群では有意な変化がなかっ

たが，最も緩徐に投与した群は有意に心拍数が低下した．

心拍数の平均変化を図 2.7.6.2-75 に示す．この図では，最も緩徐な静注群で心拍

数の増加がみられず，薬物を 3 分間かけて静注する群で全体的に軽微な変化しか

生じないことを表している．図 2.7.6.2-76 は各シリーズの心拍数の平均最大変化

を示したもので，ここでも 3 分間の静注で最も変化が小さく，5 分間の静注後に

最も顕著な徐脈が起こっている．

＜副作用発現率＞

27 例で律動不整が認められたが，ほとんどが治療を要しなかった．

5 分間投与群では 3 例が徐脈となり，治療のためアトロピンが追加投与され，う

ち 2 例はその後，結節調律を発症した．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 本試験で使ったネオスチグミンとアトロピンの用量比で，混合薬を 3 分かけて静

注する方法が，心拍数の変化を最小限に留める投与方法として奨励するとの結論

を得た．

2.7 臨床概要 page182

表 2.7.6.2-55 固定用量群における心拍数（SEM）の変化

表 2.7.6.2-56 体重当たりの用量群における心拍数（SEM）の変化

2.7 臨床概要 page183

図 2.7.6.2-75 固定用量群と体重当たりの用量群における心拍数の平均変化

図 2.7.6.2-76 固定用量群と体重当たりの用量群における心拍数の平均最大変化

2.7 臨床概要 page184

5.3.5-29）後明郁男, 正野喜一. 筋弛緩薬の拮抗処置後に重篤な気管支痙攣を呈した 1 例. 臨床麻

酔. 1983;7:1763-4

項目 試験の内容（概略）

目的 ネオスチグミン拮抗処置後の気管支痙攣を呈した症例報告

試験の種類 －（症例報告）

試験期間 1983 年 1 月 11 日

対象

選択基準

除外基準

【対象】

胃癌の手術（試験開腹のみ）

【選択基準】

該当なし

【除外基準】

該当なし

症例数 1 例

使用薬剤 アトロピン 1.0mg，ネオスチグミン 2.5mg を静脈内投与

評価項目 【主要評価項目】

該当なし

【副次評価項目】

該当なし

観察検査項目 心拍数，吸気圧，呼気音，動脈血ガス，血清電解質

患者背景 56 歳，男性，体重 43kg，身長 171cm．

既往歴：20 歳頃肺結核に罹患したが治癒．

アレルギー疾患，気管支喘息の既往はない.

術前検査：胸部Ｘ線写真で右肺野に陳旧性結核所見がみられ，呼吸機能検査

で％VC が 52％であり，血液一般検査，生化学検査，心電図所見

などはすべて正常範囲内であった.るいそう著明で軽度の脱水状

態にあった．

解析対象集団 1 例

統計解析 記載なし

結果 気管支痙攣の発現

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 喘息の既往がない症例で，アトロピンを併用しても，ネオスチグミンの投与

後に気管支痙攣をみることがある.

2.7 臨床概要 page185

5.3.5-30）滝野善夫, 金子伸一. ネオスチグミンが原因と思われる気管支痙攣の 1 例. 臨床麻酔.

1983;7:261-2

項目 試験の内容（概略）

目的 明らかな気管支喘息の既往歴のない患者に，ネオスチグミンが誘因と推察さ

れる気管支痙攣を呈した症例報告

試験の種類 －（症例報告）

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

膀胱結石及び前立腺肥大のための手術

【選択基準】

該当なし

【除外基準】

該当なし

症例数 1 例

使用薬剤 アトロピン 1.0mg，ネオスチグミン 2.5mg の混合液を静脈内投与

評価項目 【主要評価項目】

該当なし

【副次評価項目】

該当なし

観察検査項目 換気，血液ガス，血圧

患者背景 72 歳，男性，体重 46kg．

既往歴：10 年前に肺結核の治療を受けた．家族歴では長女が小児期に気管支

喘息であった．

術前検査：胸部Ｘ線写真で右上肺野に古い結核の所見が認められることのほ

か，一般検査で異常なし．

解析対象集団 1 例

統計解析 記載なし

結果 気管支痙攣の発現

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 明らかな気管支喘息の既往歴のある患者のみならず，その素因が疑われる場

合でも，抗コリンエステラーゼの使用には十分な注意が必要である.

2.7 臨床概要 page186

5.3.5-31）林田裕子, 後藤倶子, 緒方康博. 筋弛緩薬リバース後の完全房室ブロックの 1例. 麻酔.

1984;33:100

項目 試験の内容（概略）

目的 アトロピンの作用が消失した頃出現した完全房室ブロックの症例報告

試験の種類 －（症例報告）

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

腰部椎弓切除術

【選択基準】

該当なし

【除外基準】

該当なし

症例数 1 例

使用薬剤 アトロピン，ネオスチグミン 1.0mg の順に投与

評価項目 【主要評価項目】

該当なし

【副次評価項目】

該当なし

観察検査項目 血圧，心拍数，意識，呼吸状態，血液ガス，電解質，血中酵素

患者背景 76 歳，男性．

既往歴：狭心発作の既往なし．

術前検査：貧血，高血圧．心電図に異常なし.

解析対象集団 1 例

統計解析 記載なし

結果 完全房室ブロックの発現

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 アトロピンの作用が消失した頃出現した房室ブロックは，その原因としてネ

オスチグミンが最も疑われた.

2.7 臨床概要 page187

5.3.5-32）永納和子, 杉内登, 霞沢昌代, 関一平, 北山隆, 岡本康朗ら. 麻酔覚醒時に冠動脈スパ

ズムの発生が疑われた 1 症例. 麻酔. 1987;36:1661-5

項目 試験の内容（概略）

目的 肺癌患者での右上葉 sleeve 肺葉切除術における麻酔終了直前の冠動脈スパ

ズムの症例報告

試験の種類 －（症例報告）

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

扁平上皮癌で，右上葉 sleeve 肺葉切除術及び肺門縦隔リンパ節郭清術

【選択基準】

該当なし

【除外基準】

該当なし

症例数 1 例

使用薬剤 アトロピン 1mg，ネオスチグミン 2mg を投与

評価項目 【主要評価項目】

該当なし

【副次評価項目】

該当なし

観察検査項目 血圧，脈拍数，心電図，血液ガス

患者背景 57 歳，男性，身長 163cm，体重 67kg．

既往歴：40 歳で椎間板ヘルニア，45 歳に高血圧で内服治療，48 歳で右尿管

結石，56 歳で間質性肺炎

術前検査：血圧 130/80mmHg，脈拍数 62/分，心電図で V4～6で ST の軽度低下

と T 波の逆転がみられた．血液ガス所見を含むそのほかの検査所

見には異常なし.

解析対象集団 1 例

統計解析 記載なし

結果 冠動脈スパズムの発現

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 右上葉 sleeve 肺葉切除術の麻酔覚醒時に，冠動脈スパズムの発生が疑われた

原因として，浅麻酔，胸部硬膜外麻酔やリバースに用いた薬剤（アトロピン，

ネオスチグミン）の影響，低体温などが考えられた.

2.7 臨床概要 page188

5.3.5-33）植木正明, 戸崎洋子, 小松久男, 小栗顕二, 上藤哲郎. 筋弛緩薬拮抗後の房室ブロック

の 1 症例. 臨床麻酔. 1989;13:1287-9

項目 試験の内容（概略）

目的 ネオスチグミンにより筋弛緩薬を拮抗した後，抜管時に房室ブロックを呈し

た症例報告

試験の種類 －（症例報告）

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

子宮筋腫で，腹式子宮全摘術

【選択基準】

該当なし

【除外基準】

該当なし

症例数 1 例

使用薬剤 アトロピン 0.5mg とネオスチグミン 1.5mg を混合し，静脈内投与

評価項目 【主要評価項目】

該当なし

【副次評価項目】

該当なし

観察検査項目 呼吸・循環動態，心拍数，心電図

患者背景 30 歳，女性，身長 149cm，体重 43kg．

既往歴：22 歳と 27 歳に帝王切開術．28 歳で骨髄炎手術．心疾患の既往なし.

術前検査：特に問題なし．自律神経系の障害認められず，心電図の異常なし.

解析対象集団 1 例

統計解析 記載なし

結果 房室ブロックの発現

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 拮抗の際，アトロピンによる穏和な頻脈が先行しなかったことから，アトロ

ピン 0.5mg，ネオスチグミン 1.5mg の量と比率，その投与方法が，不適切で

あったこと，抜管時の Vago-Vagal Reflex が重なったことで房室ブロックが

発現したと考えられた.

2.7 臨床概要 page189

5.3.5-34）須貝勝平, 須貝順子, 青木裕司, 松島有里. 覚醒時房室ブロックを起こした脊髄小脳変

性症の麻酔経験. 麻酔. 1990;39:1397-1401

項目 試験の内容（概略）

目的 脊髄小脳変性症患者の覚醒時房室ブロックの症例報告

試験の種類 －（症例報告）

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

子宮筋腫で，腹式単純子宮全摘術

【選択基準】

該当なし

【除外基準】

該当なし

症例数 1 例

使用薬剤 アトロピン 1mg，ネオスチグミン 2mg を半量ずつ 2 回に分けて投与

評価項目 【主要評価項目】

該当なし

【副次評価項目】

該当なし

観察検査項目 レラクソグラフ（図 2.7.6.2-77），手掌温，前額温，循環動態，心電図，心

拍数

患者背景 54 歳，女性，身長 150cm，体重 45kg．

既往歴：脊髄小脳変性症

術前検査：軽度の第 4 脳室の拡大と小脳皮質の萎縮，心電図上，正常範囲で

はあるが，Ⅱ，Ⅲ，aVF，V5-6で ST-T の軽度な変化がみられ，他の

生化学検査，血液検査に異常なし.

解析対象集団 1 例

統計解析 記載なし

結果 房室ブロックの発現

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 交感神経の機能低下から相対的に副交感優位となり，房室ブロックが発生し

た可能性が強いが，直前に投与したネオスチグミンの影響も加味される.同時

に投与したアトロピンの効果によりブロックの遷延が予防された可能性も考

えられる.

2.7 臨床概要 page190

図 2.7.6.2-77 レラクソグラフの記録

筋弛緩薬に対する異常反応は認められない.

2.7 臨床概要 page191

5.3.5-35）田中裕之, 村田謙二, 世良昭彦, 堀部まゆみ, 和泉博通, 土谷太郎. 非脱分極性筋弛緩

薬拮抗後に第 1 度房室ブロックから第 2 度房室ブロックに移行した 1 例. 麻酔. 1991;40:616-21

項目 試験の内容（概略）

目的 術前に第 1 度房室ブロックを有し，筋弛緩薬拮抗後に第 2 度房室ブロックに

移行した症例報告

試験の種類 －（症例報告）

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

総胆管結石で，胆嚢摘出術，T チューブドレナージ術

【選択基準】

該当なし

【除外基準】

該当なし

症例数 1 例

使用薬剤 アトロピン 0.5mg，ネオスチグミン 1mg を混合し，約 3 分かけて静脈内投与

評価項目 【主要評価項目】

該当なし

【副次評価項目】

該当なし

観察検査項目 循環動態，心拍数，血圧，血液ガス，心電図，意識

患者背景 78 歳，男性，身長 147cm，体重 35kg．

既往歴：63 歳時に肺結核で内服治療を受けた．

術前検査：生化学検査では胆道系酵素の上昇，肺機能検査で％VC が 57.9％と

低下していた．心電図上では，第 1 度房室ブロック，左室肥大を

認めたが，心筋虚血を示す所見はなかった．

解析対象集団 1 例

統計解析 記載なし

結果 房室ブロックの発現

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 投与方法に問題はなく，拮抗開始後約 15 分で第 2 度房室ブロックが生じてい

るので，アトロピンの作用が減弱し，ネオスチグミンのムスカリン様作用が

相対的に優位になったこと，術前に房室結節付近になんらかの伝達障害が存

在していたことに加え，抜管による迷走神経反射が重複したため，第 2 度房

室ブロックに移行したと考えられる.

2.7 臨床概要 page192

5.3.5-36）篠村徹太郎, 瀬尾憲正, 斉藤仁, 平林由広, 清水禮壽. 筋弛緩薬のリバース時に心停止

をきたした硬膜外ブロック併用全身麻酔の 1症例. 麻酔と蘇生. 1992;28:111-4

項目 試験の内容（概略）

目的 筋弛緩薬のリバースとしてネオスチグミンとアトロピンを投与した直後に心

停止を呈した症例報告

試験の種類 －（症例報告）

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

胆石症で，胆嚢摘出術

【選択基準】

該当なし

【除外基準】

該当なし

症例数 1 例

使用薬剤 ネオスチグミン 2.5mg，アトロピン 1.0mg を静脈内投与

評価項目 【主要評価項目】

該当なし

【副次評価項目】

該当なし

観察検査項目 血圧，心拍数，動脈血ガス，意識，筋力，心電図

患者背景 57 歳，女性，身長 154cm，体重 65kg．

既往歴：27 年前に肺結核にて右肺上葉切除術，2 年前に大細胞癌にて右肺全

摘出術，1 年前に咽頭肉芽にて同摘出術を受けていた．

術前検査：動脈血ガス分析では，空気呼吸で pH は 7.37，PaCO2が 55.3mmHg，

PaO2が 79.9mmHg，BEは 5.5mEq/l.肺機能検査では，％VCが 41.2％，

FEV が 1％ 99.1％と拘束性喚気障害を伴う慢性呼吸不全が認めら

れた．心電図異常はなし.血液生化学検査上は異常なし.

解析対象集団 1 例

統計解析 記載なし

結果 心停止の発現

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

心停止

結論 硬膜外麻酔の高位交感神経ブロックにより徐脈傾向となったところへ，呼吸

障害による呼吸性アシドーシスとリバース時に投与したアトロピンとネオス

チグミンにより迷走神経が更に興奮し，心停止に至ったと考えられた.

2.7 臨床概要 page193

5.3.5-37）野﨑淳平, 平野禎造, 鳥海信一, 田中克哉, 山下雅子. 筋弛緩拮抗薬投与後の Wenkebach

型房室ブロックの一症例. 高知市民病院紀要. 1992;16:93-4

項目 試験の内容（概略）

目的 筋弛緩リバース後の抜管時に徐脈と Wenkebach 型房室ブロック，1 度房室ブ

ロックを呈した症例報告

試験の種類 －（症例報告）

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

右卵巣嚢腫で，腹式単純子宮全摘術

【選択基準】

該当なし

【除外基準】

該当なし

症例数 1 例

使用薬剤 アトロピン 0.5mg，ネオスチグミン 1.0mg を混合投与

評価項目 【主要評価項目】

該当なし

【副次評価項目】

該当なし

観察検査項目 心拍数，心電図

患者背景 76 歳，女性．

既往歴：66 歳 A 型肝炎，徐脈性不整脈．

術前検査：心電図上，徐脈と 1 度房室ブロックがみられた．術前の内科受診

で，1 度房室ブロックと Wenkebach 型房室ブロック（負荷 ECG で

1 度房室ブロックに回復）の診断を受けていた．

解析対象集団 1 例

統計解析 記載なし

結果 房室ブロックの発現

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 筋弛緩リバース（アトロピン，ネオスチグミン）後の抜管時に徐脈と

Wenkebach 型房室ブロック，1 度房室ブロックが出現した.

2.7 臨床概要 page194

5.3.5-38）内田幸介, 小野田昇, 三田秀孝, 崎尾秀彰, 奥田千秋. 筋弛緩薬リバース時にアナフィ

ラキシー様ショックを呈し血中ブラディキニン高値を示した症例. 日本臨床麻酔学会誌.

1993;13:193-6

項目 試験の内容（概略）

目的 筋弛緩薬のリバース時にアナフィラキシー様ショックにより心停止を呈した

症例報告

試験の種類 －（症例報告）

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

前立腺肥大症で，恥骨後式前立腺摘除術

【選択基準】

該当なし

【除外基準】

該当なし

症例数 1 例

使用薬剤 アトロピン，ネオスチグミン（所定の半量投与）

評価項目 【主要評価項目】

該当なし

【副次評価項目】

該当なし

観察検査項目 血圧，心拍数，動脈血ガス

患者背景 66 歳，男性，身長 140cm，体重 35kg．

既往歴：頸椎症にて四肢の運動制限と歩行障害が認められ，気管支喘息にて

テオフィリン製剤とβ2刺激剤を服用していた．

解析対象集団 1 例

統計解析 記載なし

結果 アナフィラキシー様ショックの発現

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

心停止

結論 輸血に起因する可能性も否定できないが，筋弛緩薬のリバース中に起こって

いることからアトロピン若しくはネオスチグミンによるアナフィラキシー様

反応の可能性が高いと考えられ，この反応は血中ブラディキニンの高値が関

与している可能性が示唆された.

2.7 臨床概要 page195

5.3.5-39）最首俊夫, 佐藤大三, 村上衛, 佐藤港, 古賀義久, 橋本保彦. 術中薬物相互作用に起因

したと思われる房室ブロック発症の 2 症例. 臨床麻酔. 1994;18:245-7

項目 試験の内容（概略）

目的 不整脈の既往歴のない患者の 2 度の房室ブロックの症例報告

試験の種類 －（症例報告）

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

咽頭腫瘍で，ラリンゴマイクロ手術

【選択基準】

該当なし

【除外基準】

該当なし

症例数 1 例（アトロピンとネオスチグミンを混合投与した症例）

使用薬剤 アトロピン 1mg とネオスチグミン 2mg を混合し静脈内投与

評価項目 【主要評価項目】

該当なし

【副次評価項目】

該当なし

観察検査項目 血圧，脈拍数，

患者背景 66 歳，男性，身長 159.5cm，体重 66kg．

既往歴：17 年前に椎間板ヘルニアで入院．

術前検査：心電図，血液検査共に異常なし．

解析対象集団 1 例

統計解析 記載なし

結果 房室ブロックの発現（図 2.7.6.2-78）

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 麻酔中のジルチアゼム投与が房室ブロックに関与していると考えられるが，

房室ブロックが出現した際のジルチアゼムの血中濃度は高濃度でなく，ジル

チアゼム単独による副作用とは考えにくいが，吸入麻酔薬などが加わると低

濃度でも出現する可能性がある.ネオスチグミン投与直後に房室ブロックが

出現したため，影響は否定できない.

2.7 臨床概要 page196

図 2.7.6.2-78 症例 1 と症例 2 の心電図

BP：血圧，HR：心拍数

2.7 臨床概要 page197

5.3.5-40）岡本健介, 平崎裕二, 薦田恭男, 西川昭彦, 佐井義和, 奥史郎ら. 長時間手術後リバー

スを契機として急激な体温上昇をきたした 2 症例. 麻酔と蘇生. 1996;32 別冊(悪性高熱研究の進歩

19):59-63

項目 試験の内容（概略）

目的 長時間手術後のリバースを契機として 40℃を超える体温上昇をきたした症

例報告

試験の種類 －（症例報告）

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

①扁桃部扁平上皮癌で，気管切開の後，腫瘍摘出，頚部郭清，大胸筋皮弁

咽頭再建術

②扁平上皮癌で，舌亜全摘，大胸筋皮弁咽頭再建術

【選択基準】

該当なし

【除外基準】

該当なし

症例数 2 例

使用薬剤 ①アトロピン 1.0mg，ネオスチグミン 2.5mg

②アトロピン 1.0mg，ネオスチグミン 2.5mg

評価項目 【主要評価項目】

該当なし

【副次評価項目】

該当なし

観察検査項目 ①血圧，脈拍数，体温，血液ガス

②血圧，体温，血液ガス

患者背景 ①71 歳，男性，身長 161cm，体重 62kg．

既往歴： 2～3 年前から高血圧症で，Ca 拮抗薬，ACE 阻害薬を服用していた．

術前検査：放射線治療のため軽度の貧血を示す以外，血清酵素値は正常範囲.

②53 歳，男性，身長 161cm，体重 61kg．

既往歴：45 歳慢性肝炎，46 歳尿路結石．5 年前に喉頭癌，下咽頭腫瘍にて両

頚部郭清，咽頭全摘，大胸筋皮弁咽頭再建術が施行され，その時亜

酸化窒素-エンフルレン麻酔で 39.4℃の体温上昇がみられたが特に

治療せずに回復した.

解析対象集団 2 例

統計解析 記載なし

結果 体温上昇の発現（図 2.7.6.2-79，80）

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

2.7 臨床概要 page198

結論 長時間手術後のリバースを契機として急激な体温上昇をきたした.アトロピ

ンによって発汗が抑えられ，体温下降のメカニズムが働かず，体温はますま

す上昇した可能性がある.

図 2.7.6.2-79 症例 1 の麻酔経過

2.7 臨床概要 page199

図 2.7.6.2-80 症例 2 の麻酔経過

2.7 臨床概要 page200

5.3.5-41）有山淳, 古野英典, 青野允. 抜管時にST低下より心室頻拍に移行した1症例. 臨床麻酔.

1998;22:1171-2

項目 試験の内容（概略）

目的 全身麻酔からの抜管時に心電図上 ST 低下から心室頻拍へ移行した症例報告

試験の種類 －（症例報告）

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

甲状腺腫摘出術

【選択基準】

該当なし

【除外基準】

該当なし

症例数 1 例

使用薬剤 ネオスチグミン 2.5mg とアトロピン 1.0mg を静脈内投与

評価項目 【主要評価項目】

該当なし

【副次評価項目】

該当なし

観察検査項目 心電図，意識

患者背景 50 歳，女性，身長 151cm，体重 54kg．

既往歴：18 歳時に虫垂切除を全身麻酔下で施行，23 歳時に口蓋扁桃摘出術を

局所麻酔下で施行，40 歳時に検診で不整脈を指摘されたが経過観察

とされた．

術前検査：心電図上不完全右脚ブロックがみられたが軸と QTc は正常範囲内，

血算，生化学検査上は異常値なし．

解析対象集団 1 例

統計解析 記載なし

結果 心室頻拍の発現

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 抜管前に投与した筋弛緩薬に対する拮抗薬ではアトロピンは 1～2 分後に心

拍数を 20％増加させると言われ，心拍数増加により rate pressure product

の増加をきたすため心筋酸素需要量は更に増加したと考えられる.これによ

り一過性の冠動脈血流の相対的低下をきたしたために ST の低下から VT を引

き起こしたと考えられた.

2.7 臨床概要 page201

5.3.5-42）田中陽一. 筋弛緩薬のリバース時に著明な徐脈をきたした症例. 臨床麻酔.

1998;22:1159-60

項目 試験の内容（概略）

目的 非脱分極性筋弛緩薬のリバース時に徐脈をきたした症例報告

試験の種類 －（症例報告）

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

胆石症で，開腹胆嚢摘出術

【選択基準】

該当なし

【除外基準】

該当なし

症例数 1 例

使用薬剤 アトロピン 1mg とネオスチグミン 2mg を混合して静脈内投与

評価項目 【主要評価項目】

該当なし

【副次評価項目】

該当なし

観察検査項目 血圧，心拍数，動脈血ガス，意識レベル，無痛レベル

患者背景 48 歳，女性，身長 158cm，体重 47kg．

既往歴：特記すべきことはない.

術前検査：一般検血や心電図の異常なし.

解析対象集団 1 例

統計解析 記載なし

結果 徐脈の発現

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 頻脈が危険である疾患がなければ，非脱分極性筋弛緩薬のリバースを行う際

には，混合静注ではなく，まずアトロピンを投与して心拍数の増加を確認し

た後にネオスチグミンを投与するほうが安全である.

2.7 臨床概要 page202

5.3.5-43）Mirira M, Fujita Y, Harada Y, Endoh S, Sari A. Coronary artery spasm induced by

injection of an atropine-neostigmine mixture. A case report. Kawasaki Med J. 1999;25:75-9

項目 試験の内容（概略）

目的 アトロピンとネオスチグミンの混合液で注射した際に冠動脈攣縮を発症した

症例報告

試験の種類 －（症例報告）

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

左甲状腺癌で，甲状腺の亜全摘及び両側リンパ節郭清

【選択基準】

該当なし

【除外基準】

該当なし

症例数 1 例

使用薬剤 アトロピン 1.5mg にネオスチグミン 3.5mg を混合して静脈内投与

評価項目 【主要評価項目】

該当なし

【副次評価項目】

該当なし

観察検査項目 動脈性酸素ヘモグロビン飽和度，動脈血圧，心拍数，心電図

患者背景 40 歳，女性．

既往歴：冠動脈疾患を示唆する既往歴なし.

術前検査：左前頚部に触知した 1cm の結節以外に異常なし.甲状腺機能検査な

ど臨床検査所見でも異常なし.心電図検査の結果，正常洞調律及び

正常軸.

解析対象集団 1 例

統計解析 記載なし

結果 冠動脈攣縮の発現

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 ネオスチグミンにより心筋の神経筋遮断を拮抗したことによってアセチルコ

リン濃度が急激に上昇したため，冠動脈攣縮が誘発されたと考えられる.

2.7 臨床概要 page203

5.3.5-44）永合徹也, 海津基生, 中野みゆき, 半澤一明, 高橋賢太郎, 湊隆夫ら. 抜管直後に心停

止をきたした 1 症例. 日本歯科麻酔学会雑誌. 2000;28:359-60

項目 試験の内容（概略）

目的 心停止の症例報告

試験の種類 －（症例報告）

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

下顎骨骨体部骨折で，観血的整復固定術

【選択基準】

該当なし

【除外基準】

該当なし

症例数 1 例

使用薬剤 アトロピン 1.0mg，ネオスチグミン 2.0mg

評価項目 【主要評価項目】

該当なし

【副次評価項目】

該当なし

観察検査項目 血圧，脈拍数，心電図

患者背景 16 歳，男性，身長 165cm，体重 65kg．

既往歴：12 歳頃から頻回のたちくらみと階段昇降時や長距離走時にしばしば

めまいを経験.

術前検査：心電図では左室肥大が認められ，V1，V2，V3，Ⅰ，Ⅱ，Ⅲに陰性 T

波が認められた．また，脈拍数 50～90 回/分と増減が著明であっ

た．血液一般・生化学検査，心エコー検査において異常所見なし.

解析対象集団 1 例

統計解析 記載なし

結果 心停止の発現

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

心停止

結論 心停止の原因としては，副交感神経系への刺激，術中の使用薬剤，SSS（洞不

全症候群）の潜在的存在などがあげられる.ネオスチグミンが副交感神経への

刺激を与えた可能性も考えられるが原因は不明である.

2.7 臨床概要 page204

5.3.5-45）橋本壮志, 山下智充, 上野博司, 廣瀬宗孝, 細川豊史, 田中義文. 手術終了時房室ブロ

ックから心室停止に移行した症例. 日本臨床麻酔学会誌. 2001;21:S270

項目 試験の内容（概略）

目的 手術終了後，洞調律から 2:1 房室ブロックを経て心室停止となった症例報告

試験の種類 －（症例報告）

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

横行結腸癌及び多発性肝転移で，右半結腸切除及び肝右葉切除

【選択基準】

該当なし

【除外基準】

該当なし

症例数 1 例

使用薬剤 アトロピン 1mg，ネオスチグミン 2mg

評価項目 【主要評価項目】

該当なし

【副次評価項目】

該当なし

観察検査項目 心電図

患者背景 53 歳，女性．

既往歴：記載なし.

術前検査：貧血.

解析対象集団 1 例

統計解析 記載なし

結果 心室停止の発現

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

心室停止

結論 リバースを行ったところ，洞調律から房室ブロックとなり，心室停止に移行

したが，30 秒間心マッサージを継続した後ブロックは消失した.

2.7 臨床概要 page205

5.3.5-46）三浦弘樹, 田中信彦, 高崎眞弓. 心電図モニターに現れない冠攣縮による完全房室ブロ

ックの 1 症例. 臨床麻酔. 2001;25:1303-5

項目 試験の内容（概略）

目的 冠攣縮による完全房室ブロックの症例報告

試験の種類 －（症例報告）

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

総胆管腫瘍で，膵頭部十二指腸切除術

【選択基準】

該当なし

【除外基準】

該当なし

症例数 1 例

使用薬剤 アトロピン 0.5mg，ネオスチグミン 1mg の混合液 3mL 中の 1mL を投与

評価項目 【主要評価項目】

該当なし

【副次評価項目】

該当なし

観察検査項目 血圧，動脈血ガス，電解質測定，心電図，心拍数

患者背景 45 歳，男性，身長 177cm，体重 79kg．

既往歴：心電図異常及び心疾患の既往なし．20 歳時に全身麻酔で鼓室形成術

を受けた.

術前検査：心電図では左室肥大を認めたが心疾患の所見なし．

血液生化学検査で総ビリルビン 7.9mg/dl，中性脂肪 949mg/dl，

AST 121IU/l，ALP 2429IU/l，γ-GTP 2130IU/l と高値であった.

解析対象集団 1 例

統計解析 記載なし

結果 冠攣縮による完全房室ブロックの発現

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 術中冠攣縮の原因として，循環血液量の減少，低血圧，過換気によるアルカ

ローシス，全身麻酔薬，筋弛緩拮抗薬，局所麻酔，換気不全，浅麻酔，外科

的操作などがあげられる.

2.7 臨床概要 page206

5.3.5-49）Bevan JC, Collins L, Fowler C, Kahwaji R, Rosen HD, Smith MF, et al. Early and late

reversal of rocuronium and vecuronium with neostigmine in adults and children. Anesth Analg.

1999;89:333-9

項目 試験の内容（概略）

目的 ロクロニウム及びベクロニウムによる神経筋疾患からの回復に対するネオスチグ

ミン投与時期の影響を評価する．

試験の種類 無作為割付け群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

歯科治療を受ける小児患者

婦人科の手術を受ける ASA の分類Ⅰ又はⅡの成人患者

【選択基準】

試験参加への同意が得られる患者

正常体重及び身長であること（小児：標準成長曲線 5～95％，成人：BMI 20～30％）

手術が 1 時間以上かかる患者

【除外基準】

妊婦，乳製品に対する過敏症，喘息，てんかん及び神経筋疾患の患者

薬物乱用者，神経伝達に影響を及ぼす薬剤を最近服用した患者

症例数 176 例

ベクロニウム群（小児）：40 例

ロクロニウム群（小児）：40 例

サクシニルコリン群（小児）：8 例

ベクロニウム群（成人）：40 例

ロクロニウム群（成人）：40 例

サクシニルコリン群（成人）：8 例

【症例数設定の根拠】：記載なし

使用薬剤 筋弛緩薬の投与 5 分後，あるいは T11％,10％,25％となった時点でネオスチグミン

0.07mg/kg とグリコピロレート 0.01mg/kg を投与

（筋弛緩薬は，ベクロニウム，ロクロニウム，サクシニルコリンの 3 種）

評価項目 【主要評価項目】

回復時間（T1：10％・25％・75％・90％，TOF：0.25・0.5・0.7・0.8・0.9 までの

時間）

回復指数（T125％～75％までの時間）

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 単収縮高（T1），4 連反応比（TOF 比），母指内転筋，皮膚温，中心体温

回復時間（T1：10％・25％・75％・90％，TOF：0.25・0.5・0.7・0.8・0.9 までの

時間）

回復指数（T125％～75％までの時間）

患者背景 mean±SD

2.7 臨床概要 page207

ベクロニウム群（小児）：55±21 ヶ月，体重 19±6kg，男性 20 例，女性 20 例

ロクロニウム群（小児）：53±17 ヶ月，体重 18±4kg，男性 23 例，女性 17 例

サクシニルコリン群（小児）：68±34 ヶ月，体重 22±7kg，男性 6 例，女性 2 例

ベクロニウム群（成人）：40±10 歳，体重 60±9kg

ロクロニウム群（成人）：42±10 歳，体重 61±8kg

サクシニルコリン群（成人）：35±5 歳，体重 68±6kg

解析対象集団 全症例

統計解析 成人及び小児の有効性変数（遮断開始時，持続時間及び回復指数）は，各群につ

て一元配置の分散分析で比較し，その後 Bonferroni の多重比較検定を実施した．

小児と成人との間の神経筋に関する有効変数の比較は Student の t 検定を用いて

施行した．p＜0.05 を統計学的有意差レベルとした．

結果 ロクロニウム及びベクロニウムにより患者全例はほぼ最大の NMB を得た．各筋弛

緩薬について，小児の方が早く最大の遮断効果を達成した．ほぼすべての患者で

TOF0.9までの回復が達成された（表 2.7.6.2-57）．NMB の回復は成人より小児の方

が早かったが，いずれの年齢群でもベクロニウム及びロクロニウムの自然回復率

に差はなかった（表 2.7.6.2-58，59）．

患者全例でネオスチグミンにより NMB の回復が促進された．成人及び小児で，ベ

クロニウム及びロクロニウムのいずれを投与した場合でも，筋弛緩薬投与時から

TOF0.7又は TOF0.9までの時間は約 30-40％短縮した．拮抗群間に有意差はなかった

（表2.7.6.2-58，59，図2.7.6.2-81A）．ネオスチグミン投与時からTOF0.7又はTOF0.9

までの時間は，ネオスチグミンを投与して NMB の回復が促進されるほど短縮した．

すべての群で，この時間は弛緩薬投与 5 分後にネオスチグミンを投与した場合よ

り T1 が 25％の時点で投与した場合に有意に短縮した（表 2.7.6.2-60，61，図

2.7.6.2-81B）．T1が 25％の時点でネオスチグミンを投与した時，T25がわずかにマ

イナスの数値（＜1 分）となったが（表 2.7.6.2-60，61），これは拮抗群の修正値

と目標値との間の差を反映するものである．

サクシニルコリンを投与したところ，成人では 1.2±0.4 分，小児では 0.6±0.2

分で最大の遮断効果が得られた（p＝有意性なし）（表 2.7.6.2-57）．T90までの NMB

の回復に要した時間は成人では 9.4±4.3 分及び小児では 8.4±1.1 分であった（p

＝有意性なし）．サクシニルコリン投与後，T90 までの回復は，成人又は小児で各

筋弛緩薬投与後に拮抗群でみられた TOF0.7 までの回復より短縮してみられた（表

2.7.6.2-58，59）

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 ネオスチグミンで拮抗することにより，回復時間は短縮するものの，より迅速で

確実な回復のために，その投与を遅らせることに利点はみられなかった．

2.7 臨床概要 page208

表 2.7.6.2-57 最大遮断と時期，回復時間（T25）及び最終 TOF

表 2.7.6.2-58 ベクロニウム投与後からの回復時間

表 2.7.6.2-59 ロクロニウム投与後からの回復時間

2.7 臨床概要 page209

図 2.7.6.2-81A 成人及び小児におけるベクロニウム及びロクロニウムを投与後から TOF0.7 までの

時間

図 2.7.6.2-81B 成人及び小児におけるネオスチグミン投与から TOF0.7 までの時間

（ベクロニウム及びロクロニウムを投与後，様々な時期にネオスチグミンを投与）

2.7 臨床概要 page210

表 2.7.6.2-60 ネオスチグミン投与後からの回復時間（ベクロニウム）

表 2.7.6.2-61 ネオスチグミン投与後からの回復時間（ロクロニウム）

2.7 臨床概要 page211

5.3.5-50）Cammu G, de Baerdemaeker L, den Blauwen N, de Mey JC, Struys M, Mortier E.

Postoperative residual curarization with cisatracurium and rocuronium infusions. Eur J

Anaethesiol. 2002;19:129-34 項目 試験の内容（概略）

目的 シスアトラクリウム及びロクロニウム注入後に残存する術後クラーレの発生と回

復に関する評価を行う.

試験の種類 無作為割付け群間比較試験

試験期間 記載なし

対象

選択基準

除外基準

【対象】

腹部又は胸部外科手術を受ける ASA の分類Ⅰ-Ⅲの患者

【選択基準】

試験参加への同意が得られる患者

【除外基準】

妊婦している患者

腎，肝，代謝性及び神経筋性障害のある患者

神経伝達に影響を及ぼす薬剤の投与歴のある患者

症例数 30 例（2 群 各群：15 例）

【症例数設定の根拠】

公表されているデータから検出力分析を施行し（等平均の 2 群 t 検定），有意水準

（両側）を 0.05 とし，2 群 t 検定を用いて 4 連反応比（TOF 比）10％の差を検出

するため，各群 14 例であれば 80％の検出力を有することが明らかとなった．

使用薬剤 ネオスチグミン 50μg/kg を投与

（TOF 比が 0.9 に達しないうちに覚醒を始めた患者のみ）

評価項目 【主要評価項目】

筋弛緩剤の投与停止から手術終了時までの時間

手術終了時から TOF 比 0.9，抜管及び麻酔回復室に移動するまでの時間

神経筋機能検査（TOF 比 0.9 となった時点，麻酔回復室に到着した時点）

【副次評価項目】

記載なし

観察検査項目 心電図，パルス酸素濃度，血圧，体温，4 連反応比（TOF 比），神経筋機能検査

筋弛緩剤の投与停止から手術終了時までの時間

手術終了時から TOF 比 0.9，抜管及び麻酔回復室に移動するまでの時間

患者背景 mean±SD

シスアトラクリウム群：

53±13 歳，体重 66±13kg，身長 168±8cm，男性 9 例，女性 6例

ロクロニウム群：

58±13 歳，体重 73±20kg，身長 170±9cm，男性 7 例，女性 8例

解析対象集団 シスアトラクリウム群：全症例

ロクロニウム群：14 例/15 例（1 例は 2000mL の出血があり，術中，低用量のノル

エピネフリンを注入した．手術終了の 8 分後，神経伝達値は 1，T1％は 9 であっ

2.7 臨床概要 page212

た．鎮静を続け，術後，肺換気のため手中治療室に移動した．胸部 X 線写真で浸

潤がみられ，発熱があったため，その後 3 日間抜管せず，回復の分析から除外し

た．）

統計解析 統計解析（GraphPad®; InStat, San Diego, CA, 米国）を施行して両群を比較し,

有意差を試験した.Kolmogorov-Smirnov 検定による正規性の検定及び対応のない

t 検定を施行して体表面積を比較した．正規性を評価する Kolmogorov-Smirnov 検

定及び 1 標本 t 検定を利用して算出した T1/T0 比を設定値（T1/T0＝10％）と比較

した．また，ノンパラメトリック U 検定を利用し手術時間及び注入時間を比較し

た．回復するまでの時間のほか手術終了時及び拮抗時の TOF 比について，ノンパ

ラメトリック U 検定を利用して，シスアトラクリウム群とロクロニウム群との間

で比較した．2 つの異なる時点における臨床的な神経筋機能検査の結果について，

Fisherの直接検定を利用してシスアトラクリウム群とロクロニウム群との間で比

較した．平均値±SD として結果を示す．p＜0.05 の場合を有意性ありと設定した．

結果 回復までの時間を表 2.7.6.2-62 に示す．シスアトラクリウム群及びロクロニウム

群では，各々患者 4 例（27％）及び 1 例（7％）の TOF 比が手術終了時に≧0.9 と

なった．この時点の各群の TOF 比は，シスアトラクリウム群で 51±32％及びロク

ロニウム群で 47±31％であった（p＝0.78）．シスアトラクリウム群の患者 6 例

（40％）及びロクロニウム群の患者 7 例（47％）はネオスチグミンの投与を必要

とした．シスアトラクリウム群では，手術終了の 10±5.5 分後，ロクロニウム群

では 11.4±7.2 分後にネオスチグミンを投与した．両群ともこの時間に差はなか

った（p＝0.72）．拮抗時の TOF 比はシスアトラクリウム群で 63±7％，ロクロニ

ウム群で 40±19％であった（p＝0.01）．ネオスチグミンを投与した患者が覚醒中

に不快を訴えることはなかった．

表2.7.6.2-63には手術室で施行された及びPCU到着時に施行された神経筋機能検

査の結果を示す．手術室及び PCU で得られた各神経筋機能検査結果とそれに対応

する TOF 比 0.9 との間にはいくらかのバラツキがみられた．しかし，いずれの時

点においてもシスアトラクリウム群とロクロニウム群との間に臨床的な神経筋機

能検査の結果に有意差はなかった．

＜死亡例＞

記載なし

＜重篤な有害事象発現症例＞

重篤な有害事象発現症例なし

結論 シスアトラクリウム又はロクロニウムの注入を受けた患者は，神経筋遮断の拮抗

を行わない場合，術後の残存クラーレの発生率が高い．

2.7 臨床概要 page213

表 2.7.6.2-62 シスアトラクリウム群及びロクロニウム群における回復時間

表 2.7.6.2-63 シスアトラクリウム群及びロクロニウム群における神経筋機能検査