2.7.6. 個々の試験のまとめ全臨床試験の一覧を表 2.7.6-1～表 ......未満の40～75 歳のCOPD 患者 UMEC 250 および1000,プラセボ吸入/QD/ 7 日間 38

2.7.6. 個々の試験のまとめ全臨床試験の一覧を表 2.7.6-1～表 2.7.6-2 に示す。

2.7.6. 個々の試験のまとめ

2.7.6 - p. 1 Aug 23 2013 19:04:02

表 2.7.6-1 臨床薬理試験一覧表試験番号試験の目的試験デザイン対象被験者投与の詳細（投与方法、投与経路 b、投与期間）

用量の単位：記載がない限り µg 被験者数組入れ例数／完了

例数

試験の状況（報告書の種類）

生物薬剤学試験 AC4112014

安全性, 忍容性マスバランス

OL, XO, 単回投与経口, 静注

健康被験者 [14C]UMEC 65（7.1 µCi 含有）注射液/静注 [14C]UMEC 1000（50 µCi 含有）/経口単回投与

6 例/6 例完了 (完全な報告書)

AC4112008

安全性, 忍容性 OL, 用量漸増,静注, 経口, および吸入単回投与

健康被験者 UMEC 20, 50, 65 静注 UMEC 1000 経口液剤 1000 吸入静注および経口単回投与


AC4115487

PD (肺機能)/PK R, DB, PC, XO,単回投与

健康被験者 1 ストリップ型および 2 ストリップ型での UMEC 62.5, 125 およびプラセボ吸入/単回投与


RES113817

吸入プロファイル特性 PG 健康被験者喘息患者 COPD 患者

治験薬は使用せず、新規ドライパウダー吸入器の

み健康被験者: 15 例

/15 例喘息患者: 45 例/45例 COPD 患者: 45 例

/45 例

簡易報告書

B2C106180a

安全性, 忍容性, PK, PD OL, 単回投与健康被験者 VI 2.5, 20 および 55/液剤/静注(1 時間) VI 100/散剤/吸入 VI 200 および 500/液剤/経口単回投与

9 例/ 9 例完了 (完全な報告書)

B2C106181a

吸収, 分布, 代謝, 排泄 OL, 単回投与健康被験者 [14C]VI/ 200/液剤（2 µCi 含有）/経口放射性同位体の単回投与


HZA102934a

絶対的バイオアベイラ

ビリティ NR, OL, XO

健康被験者 FF/VI 800/100 吸入, FF 250 静注, VI 55 静注単回投与



2.7.6 - p. 2

Aug 23 2013 19:04:02

表 2.7.6-1 臨床薬理試験一覧表（続き）試験番号試験の目的試験デザイン対象被験者投与の詳細（投与方法、投与経路 b、投与期間）


例数


健康被験者における PK および初期忍容性試験 AC4113377

安全性, 忍容性, PK R, DB, PC, PG,単回・7 日間漸

増反復投与

日本人健康被験者 UMEC 250, 500 および 1000,プラセボ吸入/QD/ 単回および 7 日間


DB2113208

安全性, 忍容性, PK, PD R, DB, PC, XO 日本人健康被験者 UMEC/VI 500/50, UMEC 500, VI 50, プラセボ UMEC と VI を別の NDPI を用いて単回投与


AC4105209

FTIM, 安全性, 忍容性, PK, PD

R, DB, PC, XO 単回漸増投与

健康被験者 UMEC 10, 20, 60, 100, 250 および 350 TIO 18, プラセボ吸入(DISKUS)/単回投与


AC4106889 安全性, 忍容性, PK, PD R, DB, PC, PG,14 日間漸増反

復投与

健康被験者 UMEC 250, 750 および 1000, プラセボ吸入(DISKUS)/QD/ 14 日間

36 例/36 例

完了 (完全な報告書)

DB1111509a

安全性, 忍容性, PK, PD R, DB, PC, XO 健康被験者 VI 50, GSK233705 200, GSK233705/VI 200/50 プラセボ吸入/単回投与


DB1112146a

安全性, 忍容性, PK, PD R, DB, PC, XO 日本人健康被験者 VI 50, GSK233705 200, GSK233705/VI 200/50 プラセボ吸入/単回投与


B2C10001a

安全性, 忍容性, PK, PD R, DB, XO 健康被験者 GW642444H 12.5, 50, 100, 200, 400, 600, プラセボ吸入(DISKUS)/単回投与


B2C108784a

安全性, 忍容性, PK, PD R, DB, PC, PG 健康被験者 VI 25, 50 および 100, プラセボ吸入(DISKUS)/ QD/ 14 日間

36 例/36 例


HZA105871a

安全性, 忍容性, PK, PD R, DB, PC, XO 健康被験者 FF 800, VI 100, FF/VI 800/100,プラセボ吸入/単回投与


HZA102940a

安全性, 忍容性, PK, PD R, DB, PC XO 日本人健康被験者 FF 800, VI 50, FF/VI 800/50,プラセボ吸入/単回投与



2.7.6 - p. 3

Aug 23 2013 19:04:02



例数


COPD および喘息患者における PK および初期忍容性試験 AC4105211

安全性, 忍容性, PK R, DB, PC, PG,7 日間, 反復漸増投与

気管支拡張剤使用

後の FEV1が予測

値の 35～80%で、

FEV1/FVC 比が 0.7未満の 40～75 歳

の COPD 患者

UMEC 250 および 1000,プラセボ吸入/QD/ 7 日間


AC4108123

安全性, 忍容性, PK, PD R, DB, PC, XO,単回漸増投与

気管支拡張剤使用

後の FEV1が予測

値の 40～80%で、

FEV1/FVC 比が 0.7未満の 40-75 歳の

COPD 患者

UMEC 250 UMEC (乳糖含有)/DISKUS 250, 500, 1000 TIO/HANDIHALER 18 プラセボ（乳糖散剤）吸入/単回投与


B2C110165

安全性, 忍容性, PK, PD R, DB, PC, XO FEV1 40～80%の

COPD 患者 VI/DISKUS 25, 50 および 100 GW642444H/DISKUS 100 プラセボ吸入/単回投与


B2C104604a

安全性, 忍容性, 有効

性, PK, PD R, DB, PC, XO FEV1 60～90%の喘

息患者 VI 25, 100, 200, GW642444H 100, プラセボ吸入, 単回投与


B2C106996a


性, PK, PD R, DB, PC, XO FEV1 ≥60%の喘息

患者 VI 25, 50, 100, GW642444H 100, プラセボ吸入, 単回投与


B2C111401a

有効性, 安全性, 忍容


患者 VI(MgSt 含有) 6.25, 25, 100, VI(乳糖含有) 6.25, 25, 100, およびプラセボ吸入, 単回投与


B2C106093a


性, PK, PD R, DB, PC, XO FEV1 60～90%の喘

息患者 GW642444H 25, 100, 400 QD, サルメテロール 50, 1 日 2 回, プラセボ吸入, 14 日間



2.7.6 - p. 4

Aug 23 2013 19:04:02



例数


内因性要因を検討した PK 試験報告書 DB2114637

安全性, PK OL, NR, 単回

投与および反

復投与

健康被験者および

中等度肝機能低下

者

UMEC/VI 125/25/単回 UMEC 125 /QD/ 7 日間吸入

健康被験者: 9 例/ 9 例肝機能低下者：9例/9 例


DB2114636

安全性, PK SB, NR, 単回

投与健康被験者および

重度腎機能低下者

UMEC/VI 125/25 UMEC 125 吸入/単回投与

健康被験者: 9 例/ 9 例腎機能低下者: 9例/ 9 例


DB1112017a

安全性, 忍容性, PK, PD R, DB, PC, PG 日本人健康被験者 VI 12.5, 25, プラセボ, 吸入/QD /7 日間


HZA113970a

安全性, PK NR, OL, PG 健康被験者および

腎機能低下者 FF/VI 200/25 吸入/ QD/ 7 日間

健康被験者: 9 例/ 9 例腎機能低下者: 9例/ 9 例


HZA111789a

安全性, PK NR, OL, PG 健康被験者および

肝機能低下者 FF/VI 200/25（重度肝機能低下者は 100/12.5）吸入/QD /7 日間

FF/VI 200/25 健康

被験者: 9 例/ 9 例 FF/VI 200/25（ま

たは 100/12.5）肝機能低下者: 26例/ 26 例



2.7.6 - p. 5

Aug 23 2013 19:04:03

表 2.7.6-1 臨床薬理試験一覧表（続き）試験番号試験の目的試験デザイン対象被験者投与の詳細（投与方法、投与経路 b、投与期

間）用量の単位：記載がない限り µg

被験者数投与例数／完了例

数


外因性要因を検討した PK 試験報告書 DB2113950 薬物相互作用 R, OL 健康被験者コホート 1：

UMEC 500 /吸入投与/QD/ 8 日間→UMEC 500/吸入+ベラパミル 240 mg/経口/QD/5 日間コホート 2： UMEC/VI 500/25 /併用吸入投与/QD/ 8 日間→

UMEC/VI 500/25 の併用吸入+ベラパミル

240 mg/経口/QD/ 5 日間


AC4110106 CYP2D6 poor metabolizer (PM)にお

ける安全性, 忍容性, PK

R, DB, PC, 用量

漸増, 単回およ

び 7 日間反復投

与

健康被験者および CYP2D6 の PM の

健康被験者

パート 1: 健康被験者（CYP2D6 の extensive metabolizer［EM］、intermediate metabolizer［IM］または ultra-rapid metabolizer［UM］）対象 UMEC 100, 500 および 1000 またはプラセボ/単回→UMEC 500, 1000 またはプラセボ/QD/ 7日間パート 2: CYP2D6 の PM の健康被験者対象・コホート 1：UMEC 100 またはプラセボ/単回→100 またはプラセボ/QD/ 7 日間→500 ま

たはプラセボ/単回→500 またはプラセボ/QD/ 7 日間・コホート 2：500 またはプラセボ/単回→

500 またはプラセボ/QD/ 7 日間→1000 また

はプラセボ/単回→1000 またはプラセボ吸入/QD/ 7 日間

パート 1:健康被験

者 20 例/19 例パート 2:CYP2D6の PM の健康被験

者 16 例/14 例


B2C112205a

PK, PD, 薬物相互作用 R, DB, PC, XO 健康被験者ケトコナゾール 400 mg 経口 6 日間 QD + VI 25 吸入単回投与, プラセボ経口 6 日間

QD + VI 25 吸入単回投与


HZA105548a

PK, PD, 薬物相互作用 R, DB, PC, XO 健康被験者 FF/VI 200/25 吸入 + ケトコナゾール 400 mg 経口, FF/VI 200/25 吸入 + プラセボ/QD/ 7 日

間（ケトコナゾールは 11 日間）



2.7.6 - p. 6

Aug 23 2013 19:04:03

表 2.7.6-1 臨床薬理試験一覧表（続き）試験番号試験の目的試験デザイン対象被験者投与の詳細（投与方法、投与経路 b、投与期

間）用量の単位：記載がない限り µg

被験者数投与例数／完了例

数


健康被験者における PD および PK/PD 試験 DB2114635

TQT R, DB, PC, XO 健康被験者 UMEC/VI 500/100 および 125/25, UMEC 500 プラセボ吸入/QD/10 日間モキシフロキサシン 400 mg 経口/単回投与


HZA102936a

TQT R, DB, PC, XO 健康被験者 FF/VI 200/25, 800/100,プラセボ, QD, 吸入, 7 日間モキシフロキサシン 400 mg 経口単回投与


患者における PD：喘息患者の試験 B2C101762a



患者 GW642444H 50, 100, 200,プラセボ, QD, 吸入, 7 日間, サルメテロール 50 単回投与


a. レルベア 100 エリプタ他資料概要の第 5 部参照 b. 記載のない限り、新規ドライパウダー吸入器（NDPI）による吸入 COA = オクタ酢酸セロビオース、DB = 二重盲検、FF = フルチカゾンフランカルボン酸エステル、FTIM = First time in man、FF/VI = FF/VI 配合剤、MgSt = ステアリン酸マグネシウム、

NR = 非ランダム化、OL = 非盲検、PC = プラセボ対照、PD = 薬力学、PG = 並行群間、PK = 薬物動態、QD = 1 日 1 回、R = ランダム化、VI = ビランテロールトリフェニル酢酸塩、

XO = クロスオーバー


2.7.6 - p. 7

Aug 23 2013 19:04:03

表 2.7.6-2 臨床試験一覧表試験番号試験の目的試験デザイン対象患者治験薬（用量、用法、投与経路 1）

投与期間用量の単位：記載がない限り µg

治療群別被験者数投与例数／完了例数

試験の進行状況

（報告書の種類）

有効性および安全性試験：COPD 患者を対象とした比較対照試験－プラセボ対照の第Ⅲ相試験 UMEC/VI 125/25 QD, IH 226 例／143 例 UMEC 125 QD, IH 227 例／133 例プラセボ QD, IH 109 例／66 例

DB2113359 長期安全性の評価 R, DB, PG, PC ・COPD 患者（≥40 歳）・気管支拡張剤吸入後の

FEV1が予測値の 35～80%、

FEV1/FVC 比<0.70 52 週間

完了（完全な報告書）

UMEC/VI 125/25 QD, IH 403 例／325 例 UMEC 125 QD, IH 407 例／312 例 VI 25 QD, IH 404 例／298 例プラセボ QD, IH 275 例／183 例

DB2113361 24 週間の有効性および

安全性の評価 R, DB, PG, PC ・COPD 患者（≥40 歳）

・気管支拡張剤吸入後の

FEV1が予測値の≤70%、

FEV1/FVC 比<0.70 ・mMRC スコア≥2

24 週間


UMEC/VI 62.5/25 QD, IH 413 例／332 例 UMEC 62.5 QD, IH 418 例／324 例 VI 25 QD, IH 421 例／318 例プラセボ QD, IH 280 例／204 例


安全性の評価 R, DB, PG, PC ・COPD 患者（≥40 歳）




24 週間


合計 348 例／258 例

UMEC/VI 125/25 QD, IH 132 例 2 UMEC/VI 62.5/25 QD, IH 131 例 2 UMEC 125 QD, IH 44 例 2 UMEC 62.5 QD, IH 43 例 2 VI 25 QD, IH 64 例 2 プラセボ QD, IH 148 例 2

DB2114417 運動耐容能および肺機

能の評価 R, DB, PC, XO ・COPD 患者（≥40 歳）


FEV1が予測値の 35～70% ・安静時の FRC が予測値の

≥120% ・mMRC スコア≥2

各 12 週間



2.7.6 - p. 8

Aug 23 2013 19:04:03

表 2.7.6-2 臨床試験一覧表（続き）試験番号試験の目的試験デザイン対象患者治験薬（用量、用法、投与経路 1）





合計 307 例／217 例

UMEC/VI 125/25 QD, IH 112 例 2 UMEC/VI 62.5/25 QD, IH 117 例 2 UMEC 125 QD, IH 33 例 2 UMEC 62.5 QD, IH 38 例 2 VI 25 QD, IH 56 例 2 プラセボ QD, IH 120 例 2

DB2114418 運動耐容能および肺機

能の評価 R, DB, PC, XO ・COPD 患者（≥40 歳）


FEV1が予測値の 35～70% ・安静時の FRC が予測値の

≥120% ・mMRC スコア≥2

各 12 週間


UMEC 62.5 QD, IH 69 例／62 例 UMEC 125 QD, IH 69 例／56 例プラセボ QD, IH 68 例／50 例

AC4115408 安全性および有効性の

評価 R, DB, PG, PC ・COPD 患者（≥40 歳）



FEV1/FVC 比<0.70 ・mMRC スコア≥2 12 週間


有効性および安全性試験：COPD 患者を対象とした比較対照試験－実薬対照の第Ⅲ相試験 UMEC/VI 125/25 QD, IH 214 例／173 例 UMEC/VI 62.5/25 QD, IH 212 例／181 例 VI 25 QD, IH 209 例／165 例 TIO 18 QD, IH 208 例／177 例


安全性の評価 R, DB, PG, AC ・COPD 患者（≥40 歳）




24 週間


UMEC/VI 125/25 QD, IH 215 例／166 例 UMEC/VI 62.5/25 QD, IH 217 例／163 例 UMEC 125 QD, IH 222 例／165 例 TIO 18 QD, IH 215 例／176 例


安全性の評価 R, DB, PG, AC ・COPD 患者（≥40 歳）




24 週間



2.7.6 - p. 9

Aug 23 2013 19:04:03






有効性および安全性試験：COPD 患者／喘息患者を対象とした比較対照試験－プラセボ対照の第Ⅱ相試験 UMEC 125 QD, IH 71 例／65 例 UMEC 250 QD, IH 72 例／68 例 UMEC 500 QD, IH 71 例／64 例プラセボ QD, IH 71 例／67 例

AC4113589 用量設定 R, DB, PC, PG ・COPD 患者（40～80 歳）



FEV1/FVC 比≤0.70

28 日間


UMEC/VI 500/25 QD, IH 42 例／35 例プラセボ QD, IH 9 例／9 例

DB2113120 安全性および忍容性の

評価 R, DB, PC, PG ・COPD 患者（≥40 歳）



FEV1/FVC 比≤0.70 28 日間


VI 3.0 QD, IH 99 例／88 例 VI 6.25 QD, IH 101 例／91 例 VI 12.5 QD, IH 101 例／92 例 VI 25 QD, IH 101 例／92 例 VI 50 QD, IH 99 例／91 例プラセボ QD, IH 101 例／85 例

B2C111045 有効性および安全性の

評価、用量設定 R, DB, PG, PC ・COPD 患者（40～80 歳）



FEV1/FVC 比≤0.70

28 日間


VI 3 QD, IH 101 例／84 例 VI 6.25 QD, IH 101 例／91 例 VI 12.5 QD, IH 100 例／88 例 VI 25 QD, IH 101 例／93 例 VI 50 QD, IH 102 例／97 例プラセボ QD, IH 102 例／86 例

B2C109575 用量設定 R, DB, PC, PG ・喘息患者（≥12 歳）・可逆性がある患者・気管支拡張剤吸入前の

FEV1が予測値の 40～90%

28 日間



2.7.6 - p. 10

Aug 23 2013 19:04:03






合計 176 例／135 例

UMEC 62.5 QD, IH 34 例 2 UMEC 125 QD, IH 33 例 2 UMEC 250 QD, IH 35 例 2 UMEC 500 QD, IH 37 例 2 UMEC 1000 QD, IH 29 例 2 UMEC 62.5 BID, IH 32 例 2 UMEC 125 BID, IH 33 例 2 UMEC 250 BID, IH 32 例 2 TIO 18 QD, IH 34 例 2 プラセボ, IH 152 例 2

AC4113073 用量設定、投与間隔の

検討 R, DB, PC, XO ・COPD 患者（40～80 歳）



FEV1/FVC 比≤0.70

各 14 日間


合計 163 例／147 例

UMEC 15.6 QD, IH 58 例 2 UMEC 31.25 QD, IH 56 例 2 UMEC 62.5 QD, IH 59 例 2 UMEC 125 QD, IH 58 例 2 UMEC 15.6 BID, IH 55 例 2 UMEC 31.25 BID, IH 56 例 2 TIO 18 QD, IH 56 例 2 プラセボ, IH 59 例 2

AC4115321 用量設定 R, DB, PC, XO ・COPD 患者（40～80 歳）



FEV1/FVC 比<0.70

各 7 日間



2.7.6 - p. 11

Aug 23 2013 19:04:04






合計 75 例／72 例 VI 6.25 QD, IH 72 例 2 VI 6.25 BID, IH 73 例 2 VI 12.5 QD, IH 73 例 2 VI 25 QD, IH 73 例 2 プラセボ, IH 73 例 2

HZA113310 用量設定 R, DB, PC, XO ・喘息患者（≥18 歳）・気管支拡張剤吸入前の

FEV1が予測値の 40～85% ・喘息の可逆性がある患者

各 7 日間


国内の安全性試験－非対照試験 UMEC/VI 125/25 QD, IH 130 例／112 例

DB2115362 日本人被験者を対象と

した長期安全性の評価 OL ・COPD 患者（≥40 歳）


FEV1が予測値の<80%、

FEV1/FVC 比<0.70 52 週間


有効性および安全性試験：その他の総括報告書－COPD 患者対象 FF/VI 50/25 QD, IH 206 例／147 例 FF/VI 100/25 QD, IH 206 例／151 例 FF 100 QD, IH 206 例／145 例 VI 25 QD, IH 205 例／142 例プラセボ QD, IH 207 例／138 例

HZC112206 24 週間の有効性、安全

性、PK および PD の評

価

R, DB, PG, PC ・COPD 患者（≥40 歳）・気管支拡張剤吸入後の


FEV1/FVC 比≤0.70 ・mMRC スコア≥2

24 週間


FF/VI 100/25 QD, IH 204 例／144 例 FF/VI 200/25 QD, IH 205 例／158 例 FF 100 QD, IH 204 例／155 例 FF 200 QD, IH 203 例／160 例 VI 25 QD, IH 203 例／161 例プラセボ QD, IH 205 例／146 例

HZC112207 有効性、安全性、PKおよび PD の評価



FEV1/FVC 比≤0.70 ・mMRC スコア≥2

24 週間



2.7.6 - p. 12

Aug 23 2013 19:04:04






FF/VI 50/25 QD, IH 408 例／315 例 FF/VI 100/25 QD, IH 403 例／312 例 FF/VI 200/25 QD, IH 402 例／301 例 VI 25 QD, IH 409 例／294 例

HZC102871 中等度／重度の COPDの増悪の年間発現率を

含む有効性および安全

性の評価

R, DB, PG, AC ・COPD 患者（≥40 歳）・気管支拡張剤吸入後の


FEV1/FVC 比≤0.70 ・COPD の増悪歴（スクリー

ニング前 12 ヵ月間に増悪が

1 回以上） 52 週間


FF/VI 50/25 QD, IH 412 例／303 例 FF/VI 100/25 QD, IH 403 例／291 例 FF/VI 200/25 QD, IH 409 例／306 例 VI 25 QD, IH 409 例／284 例

HZC102970 中等度／重度の COPDの増悪の年間発現率を

含む有効性および安全

性の評価

R, DB, PG, AC ・COPD 患者（≥40 歳）・気管支拡張剤吸入後の


FEV1/FVC 比≤0.70 ・COPD の増悪歴（スクリー

ニング前 12 ヵ月間に増悪が

1 回以上） 52 週間


合計 54 例／42 例 FF/VI 50/25 QD, IH 32 例 2 FF/VI 100/25 QD, IH 31 例 2 FF/VI 200/25 QD, IH 30 例 2 プラセボ QD, IH 48 例 2

HZC110946 24 時間スパイロメトリーへの影響（FEV1）

および 4 週間後の連続

PK の評価

R, DB, PC, IB, XO（3 期不完全

ブロック）

・COPD 患者（≥40 歳）・気管支拡張剤吸入後の


FEV1/FVC 比≤0.70 ・スクリーニング時の

mMRC スコア≥2

各 4 週間


FF/VI 400/25 QD, IH 40 例／39 例プラセボ QD, IH 20 例／16 例

HZC111348 安全性および忍容性の

評価 R, DB, PG, PC ・COPD 患者（40～80 歳）



FEV1/FVC 比≤0.70 4 週間



2.7.6 - p. 13

Aug 23 2013 19:04:04






有効性および安全性試験：その他の総括報告書－喘息患者対象 FF/VI 100/25 QD, IH 201 例／179 例 FF 100 QD, IH 205 例／185 例プラセボ QD, IH 203 例／151 例

HZA106827 有効性および安全性の

評価 R, DB, PC, PG ・喘息患者（≥12 歳。現地の

規制がある国では≥18 歳）・FEV1が予測値の 40～90%

84 日間


FF/VI 200/25 QD, IH 56 例／55 例 FF/VI 100/25 QD, IH 56 例／54 例プレドニゾロン 10 mg QD, PO 15 例／13 例プラセボ, QD 58 例／55 例

HZA106851

HPA-axis への影響の評

価 R, DB, DD, PC, AC, PG

・喘息患者（12～65 歳）・FEV1が予測値の≥50%

42 日間


VI 25 QD, IH 115 例／101 例 SALM 50 BID, IH 116 例／98 例プラセボ, IH 116 例／99 例

B2C112060 有効性および安全性の

評価 R, DB, DD, PC, PG

・喘息患者（≥12 歳。現地の


84 日間


FF/VI 100/25 QD, IH 1009 例／885 例 FF 100 QD, IH 1010 例／863 例


評価 R, DB, PG ・喘息患者（≥12 歳。日本で

は≥18 歳）・FEV1が予測値の 50～90%

最長 532 日間


FF/VI 100/25 QD, IH 201 例／161 例 FF/VI 200/25 QD, IH 202 例／161 例 FP 500 BID, IH 100 例／71 例

HZA106839 安全性の評価 R, DB, DD, AC, PG

・喘息患者（≥12 歳）・FEV1が予測値の≥50%

364 日間



2.7.6 - p. 14

Aug 23 2013 19:04:04






FF/VI 200/25 QD, IH 197 例／169 例 FF 200 QD, IH 194 例／146 例 FP 500 BID, IH 195 例／161 例


評価 R, DB, DD, AC, PG

・喘息患者（≥12 歳。現地の


168 日間


FF/VI 100/25 QD, IH 60 例／55 例 FF/VI 200/25 QD, IH 93 例／79 例 FF 100 QD, IH 90 例／86 例

HZA113989 安全性および忍容性の

評価 OL, PG ・喘息患者（≥18 歳）

・FEV1が予測値の≥50%

364 日間


合計 52 例／50 例 FF/VI 100/25 QD, IH 50 例 2 FF 100 QD, IH 51 例 2 プラセボ QD, IH 51 例 2

HZA113090 アレルゲン誘発即時型

喘息反応に対する効果

の評価

R, DB, PC, XO ・喘息患者（18～65 歳）・FEV1が予測値の>70%

28 日間


合計 27 例／26 例 FF/VI 100/25 QD, IH FF 100 QD, IH VI 25 QD, IH プラセボ QD, IH

HZA113126 アレルゲン誘発即時型

喘息反応に対する効果

の評価

R, DB, PC, XO ・喘息患者（18～65 歳）・FEV1が予測値の>70%

21 日間


合計 26 例／24 例 FF/VI 100/25 QD（朝）, IH FF/VI 100/25 QD（夜）, IH プラセボ, IH

HZA114624 朝投与および夜投与の

有効性の評価 R, DB, PC, XO ・喘息患者（18～70 歳）

・FEV1が予測値の≥60%

14 日間



2.7.6 - p. 15

Aug 23 2013 19:04:04






臨床薬理試験：COPD 患者対象（ディスカス使用） GW642444H 100 QD, IH 16 例／15 例 GW642444H 400 QD, IH 17 例／13 例 SALM 50 BID, IH 18 例／14 例プラセボ, IH 17 例／16 例

B2C108562 安全性、忍容性、PKおよび PD の評価


FEV1が予測値の 50～80% ・FEV1/FVC 比<0.70

15 日間


AC=実薬対照、BID=1 日 2 回、COPD=慢性閉塞性肺疾患、DB=二重盲検、DD=ダブルダミー、FEV1=1 秒量、FF=フルチカゾンフランカルボン酸エステル、 FP=フルチカゾンプロピオン酸エステル、FRC=機能的残気量、FVC=努力性肺活量、GW642444H=ビランテロール α-フェニルケイ皮酸塩、HPA-axis=視床下部－下垂体－副腎皮質系、 IB=不完全ブロック、IH=吸入、mMRC=呼吸困難評価指標、OL=非盲検、PC=プラセボ対照、PD=薬力学、PG=並行群間、PK=薬物動態、PO=経口、QD=1 日 1 回、R=無作為化、 SALM=サルメテロール、TIO=チオトロピウム、UMEC=ウメクリジニウム臭化物、VI=ビランテロールトリフェニル酢酸塩、XO=クロスオーバー 1. 記載のない限り、新規ドライパウダー吸入器による吸入 2. 投与完了例


2.7.6 - p. 16

Aug 23 2013 19:04:04

AC4112014試験

Aug 23 2013 19:04:04

AC4112014 試験の概要報告書番号： 2011N115659_01 治験の標題：健康な成人男性に経口液剤および静脈内投与注射液の 14C-GSK573719 を単回投与したと

きの排泄バランスおよび薬物動態を検討する非盲検、2 期の試験治験責任医師： Dr . 治験実施医療機関： , , , The Netherlands. 公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間：治験開始日：2011 年 4 月 29 日治験終了日：2011 年 6 月 22 日開発のフェーズ：第Ⅰ相目的：主要目的： • 健康な男性被験者に 14C-GSK573719 を単回静脈内投与（65 µg）および単回経口投与

（1000 µg）したときの血漿中総放射能（薬物関連物質）を血漿中未変化体 GSK573719濃度と比較する。

• 健康な男性被験者に 14C-GSK573719 を単回静脈内投与および単回経口投与したときの

尿および糞中の放射能の回収率および相対排泄率を算出する。副次目的： • 14C-GSK573719 を単回静脈内投与および単回経口投与したときの GSK573719 の経口バ

イオアベイラビリティを（データの入手状況に応じて）算出する。 • 14C-GSK573719 を単回静脈内投与および単回経口投与したときのその他の重要な

GSK573719 および放射能の薬物動態パラメータを（データの入手状況に応じて）を算

出する。


2.7.6 - p. 17 Aug 23 2013 19:04:05

• 健康な成人男性に 14C-GSK573719 を投与したのちに血漿、尿、十二指腸胆汁および糞

を採取し、GSK573719 の代謝プロファイルの特性を解明し、定量する。この分析は別

の試験として実施した。 • 血中および血漿中の総薬物関連物質（放射能）を（データの入手状況に応じて）比較す

る。 • 健康な成人男性被験者に GSK573719 を単回静脈内投与および／または単回経口投与し

たときの安全性および忍容性を評価する。治験方法：本治験は、健康な男性被験者を対象とした単施設、非盲検試験である。各被験者は 2 つの

投与期に参加した。第 1 期では、各被験者に 7.1 µCi（約 0.3 MBq）に相当する 14C-GSK573719 の 65 µg を 30 分かけて単回静脈内投与した。第 2 期では、50 µCi（約 2 MBq）に相当する 14C-GSK573719 の 1000 µg を単回経口投与した。被験者は、試験期ごとに 7～10日間、医療機関に入院した。2 つの投与期の間に 28 日以上の休薬期間を設定した。スクリ

ーニングは初回投与前 30 日以内に実施した。最終投与後 8～12 日以内に事後検査を実施し

た（医療機関から退院する際に実施することもあった）。さらに、最終的な追跡調査は、最

終検体の採取後 2～3 日の間に被験者に電話連絡して実施した。各被験者の治験参加期間は

約 11～12 週間であった。被験者数：計画どおり 6 名の被験者を組み入れた。

被験者の内訳および人口統計学的特性被験者数計計画された被験者数, N: 6 無作為割付時の被験者数, N: 6 全被験者 (安全性解析対象) 集団, n (%): 6 (100) 薬物動態解析対象集団, n (%): 6 (100) 計画に従い治験を完了した被験者, n (%): 6 (100) 治験を中止した被験者, n (%): 0 人口統計学的特性年齢 (歳), 平均 (範囲) 40.8 (35–48) 性別, n (%) 男性 6 (100) BMI (kg/m2), 平均 (範囲) 24.33 (21.3–26.8) 身長 (cm), 平均 (範囲) 175.7 (157–190) 体重 (kg), 平均 (範囲) 75.88 (52.5–95.8) 民族, n (%) 非ヒスパニックまたはラテン系: 6 (100) 人種, n (%) 白人–白人/白色人種/欧州系統 4 (67) アフリカ系アメリカ人/アフリカ系統 1 (17) アジア系–中央/南アジア系統 1 (17)


2.7.6 - p. 18 Aug 23 2013 19:04:05

診断および主要な組入れ基準： Body mass index（BMI）が 18.5～29.0 kg/m2 で 30～55 歳の非喫煙の健康成人男性を対象と

した。投与方法：各投与日の朝、14C-GSK573719（65 µg）の注射液を単回静脈内投与する、または、14C-GSK573719（1000 µg）を単回経口ボーラス投与（ロット番号：R18361/114/3）した。各投与

の間に 28 日間の休薬期間を設けた。評価基準：主要評価項目： • 静脈内投与および経口投与後の血漿中総薬物関連物質（放射能）および GSK573719 濃

度の投与前から無限大時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC(0–∞)）、全投与法

を通して被験者の投与前から最終測定時点までの血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC(0–

t)）、最高血漿中濃度（Cmax）、最高血漿中濃度到達時間（tmax）、消失速度定数（λz）および消失半減期（t1/2）

• 経時的な尿中および糞中の累積排泄量の総投与放射能に対する割合副次評価項目： • 経口絶対的バイオアベイラビリティ（F） • 経口投与では投与前から濃度定量が可能な最終時点までの血漿中濃度－時間曲線下面積

（AUClast）、また、静脈内投与では分布容積（Vss）およびクリアランス（CL） • 血漿、尿、十二指腸胆汁および糞のホモジネート中の代謝物の特性および定量値。その

記録および定量は Platform Technologies and Science, Drug Metabolism and Pharmacokinetics（GlaxoSmithKline 社）で実施した。この結果は別の報告書で報告する。

• 血液／血漿中の総薬物関連物質（放射能）の比 • 自発的な有害事象（AE）の報告、12 誘導心電図（ECG）、バイタルサインおよび臨床

検査統計手法：本治験では症例数の算出は実施しなかった。評価可能例数を最低 4 例とするため、6 名の

被験者を登録する予定であった。この症例数であれば十分なデータが得られると判断された。中間解析は実施しなかった。薬物動態解析：薬物動態学的評価項目については統計解析を行わなかった。評価項目は要約統計量を用い

た結果のみを示した。血漿中 GSK573719 濃度－時間データを被験者ごとに集計し、投与法および予定検体採取

時点ごとに要約した。血漿中放射能濃度も同様に報告した。GSK573719 濃度－時間および


2.7.6 - p. 19 Aug 23 2013 19:04:05

血漿中放射能濃度－時間の個別値、平均値および中央値を、線形と片対数目盛で、投与法別

に同じグラフにプロットした。薬物動態パラメータの算出は GlaxoSmithKline 社の Clinical Pharmacokinetics Modelling and Simulation department が担当した。血漿中 GSK573719 および放射能濃度－時間データは、

WinNonlin（5.2 以降の version）のノンコンパートメント法を用いて解析した。治験中に記

録した実際の検体採取時間を用いて算出した。血漿濃度－時間データから、データの入手状

況に応じて、経口投与および静脈内投与後の GSK573719 と放射能の薬物動態パラメータ

（AUC(0–∞)、AUC(0–t)、Cmax、tmax、λz および t1/2）を算出した。さらに、静脈内投与後の Vssと CL を算出した。これらのパラメータの要約統計量を算出した。可能な場合には、両投与法の各時点の放射能レベルの血液／血漿比を算出した。この比を

投与法および予定検体採取時点別に集計して要約した。測定が可能な場合には、総放射能の

Cmaxおよび AUC(0–t)に対する血漿中 GSK573719 の Cmaxおよび AUC(0–t)の比を求め、放射能測

定値の中に占める GSK573719 の割合を算出した。この比を投与法別に集計および要約した。経口投与および静脈内投与時の用量補正した AUC(0–∞)より経口バイオアベイラビリティを

算出した。経口バイオアベイラビリティを一覧に示し、要約した。尿および糞の総放射能標識薬物関連物質（放射能）データから、データの入手状況に応じ

て、以下の薬物動態パラメータを算出した。 • 各採取期間内の総尿中排泄率［Fe（尿）］、尿中累積排泄率および全採取期間中の排泄

率 • 各採取期間内の総糞中排泄率［Fe（糞）］、糞中累積排泄率および全採取期間中の排泄

率尿および糞パラメータを投与法別に一覧に示し、要約した。安全性解析：安全性データを集計および／またはグラフ形式で示し、要約統計量を算出した。試験実施または解析計画の変更： Cmaxおよび AUC(0–t)に加えて、投与前から投与 1 時間後までの AUC（AUC(0–1)）および

AUC(0–∞)について放射能／GSK573719 比を算出した。要約：薬物動態：血漿中 GSK573719 の薬物動態：経口投与後の血漿中 GSK573719 の薬物動態パラメータは、血漿中 GSK573719 濃度がすべ

て定量下限値未満であったために算出できなかった。GSK573719 の定量下限値 20 pg/mL か

ら推定された最大の経口バイオアベイラビリティは 1%未満であった。静脈内投与後の血漿

中 GSK573719 薬物動態パラメータを下表に要約する。


2.7.6 - p. 20 Aug 23 2013 19:04:05

パラメータ (IV 投与) N n 幾何平均値 (CVb%) 95%信頼区間 AUC(0–1) (h·pg/mL) 6 6 262.8 (107) 105.2, 656.8 AUC(0–∞) (h·pg/mL) 6 6 268.3 (105) 108.3, 664.9 AUC(0–t) (h·pg/mL) 6 6 323.3 (70) 166.2, 628.8 CL (L/h) 6 4 151.17 (65) 58.46, 390.93 Cmax (pg/mL) 6 6 905.80 (70) 468.73, 1750.43 tlast (h)1 6 6 1.00 (0.8, 1.0) NA tmax (h)1 6 6 0.53 (0.5, 0.5) NA Vss (L) 6 4 86.22 (68) 32.42, 229.26 1.中央値（範囲） NA＝該当せず 14C-GSK573719 を静脈内投与および経口投与したときの血漿中総放射能の薬物動態パラメ

ータを下表に要約する。パラメータ投与経路 N n 幾何平均値 (CVb%) 95%信頼区間

IV 6 6 0.529 (51.1) 0.319, 0.876 AUC(0–1) (ng.equiv.h/mL) PO 6 6 0.014 (45.0) 0.009, 0.022 IV 6 6 1.041 (90.9) 0.461, 2.350 AUC(0–∞) (ng.equiv.h/mL) PO 6 6 0.796 (118.3) 0.298, 2.124 IV 6 6 1.345 (29.0) 0.998, 1.812 AUC(0–t) (ng.equiv.h/mL) PO 6 6 0.970 (89.9) 0.433, 2.176

CL (L/h) IV 6 5 46.5 (32.7) 31.3, 69.1 CL/F (L/h) PO 6 5 988 (96.5) 360, 2705

IV 6 6 1.39 (54.7) 0.81, 2.38 Cmax (ng.equiv/mL) PO 6 6 0.07 (126.1) 0.03, 0.20 IV 6 6 168.0 (96.0, 168.0) NA tlast (h)1 PO 6 6 168.0 (96.0, 168.1) NA IV 6 6 0.5 (0.5, 0.5) NA tmax (h)1 PO 6 6 4.0 (3.0, 4.0) NA IV 6 5 1801 (50.1) 1000, 3243 Vss (L) PO 6 5 66958 (81.2) 27670, 162030

F1 (%) PO 6 4 5.4 1.81, 15.88 F2 (%) PO 6 6 4.7 2.13, 10.31 1.中央値（範囲） NA＝該当せず、F1＝AUC(0–∞)から算出した経口バイオアベイラビリティ、F2＝AUC(0–t)から算出した経口バ

イオアベイラビリティ静脈内投与したときの血漿中 GSK573719 の Cmaxおよび AUC を総放射能の Cmaxおよび

AUC と比較し、放射能測定値に占める GSK573719 の割合を求めた。この比較で算出した比

を下表に示す。パラメータ (IV 投与)1 N n 幾何平均値 (CVb%) 95%信頼区間 AUC(0–1)の比 6 4 0.701 (23.1) 0.488, 1.007 AUC(0–∞)の比 6 3 0.204 (18.6) 0.129, 0.322 AUC(0–t)の比 6 6 0.240 (43.9) 0.155, 0.373 Cmaxの比 6 6 0.651 (26.6) 0.495, 0.858 1.GSK573719 と総放射能の薬物動態パラメータの比 Cmaxを比較した結果、GSK573719 は血漿中総放射能の約 65%であったが、AUC(0–∞)では

GSK573719 は血漿中総放射能の約 20%にすぎなかった。放射能レベルは急速に低下した。放射能の比（血液／血漿）も推定した（下表参照）。


2.7.6 - p. 21 Aug 23 2013 19:04:05

血液/血漿の比投与後の予定採取時間 N n

幾何平均値 (CVb%) 95%信頼区間 45 分 6 6 0.672 (12.0) 0.592, 0.762

1 時間 6 5 0.801 (27.5) 0.573, 1.119 3 時間 6 6 0.825 (16.3) 0.696, 0.978 6 時間 6 6 0.818 (13.9) 0.707, 0.946

24 時間 6 6 0.792 (19.0) 0.650, 0.965 放射能の尿および糞への排泄：静脈内投与では投与後 192 時間まで、経口投与では投与後 168 時間まで、尿および糞の検

体を採取した。静脈内投与後の尿および糞排泄量を下の表に要約する。静脈内投与後 8 日間にわたり採取

した糞および尿から回収された放射能は投与放射能の約 81%にすぎなかったが、最終的には

放射能は 168 時間後までに完全に排泄され、最終段階（投与後 168～192 時間）に回収され

たのは投与放射能の約 0.2%であった。投与放射能とその回収量に差が生じたのは、おそら

く、試料処理中の非特異的なロス（排泄物検体中の化学物質量が少ないためにロスが増え

た）および投与量のうちのわずかな量が徐々に排泄されたためであろう。なお、排泄物の採

取は投与から 8 日後に中止した。

採取期間の排泄率 (投与量%) 累積排泄率 (投与量%) パラメータ (IV 投与)

予定採取時間 (h)

N n算術平均値 SD 算術平均値 SD

0–24 6 6 16.60 14.260 16.60 14.260 24–48 6 6 20.82 11.049 37.42 9.906 48–72 6 6 13.80 10.447 51.22 5.080 72–96 6 6 2.60 0.856 53.82 4.733 96–120 6 6 1.30 0.795 55.12 4.715

120–144 6 6 1.28 1.042 56.40 4.752 144–168 6 6 0.92 0.172 57.32 4.687

Fe (糞)

168–192 6 5 0.58 0.110 58.46 5.013 0–24 6 6 20.68 3.581 20.68 3.581

24–48 6 6 0.87 0.175 21.55 3.627 48–72 6 6 0.53 0.103 22.08 3.686 72–96 6 6 0.38 0.117 22.47 3.788 96–120 6 6 0.28 0.098 22.75 3.853

120–144 6 6 0.25 0.055 23.00 3.901 144–168 6 6 0.20 0.063 23.20 3.941

Fe (尿)

168–192 6 5 0.16 0.055 22.26 3.228 0–24 6 6 37.28 17.149 37.28 17.149

24–48 6 6 21.68 10.996 58.97 10.741 48–72 6 6 14.33 10.363 73.30 3.363 72–96 6 6 2.98 0.864 76.28 2.743 96–120 6 6 1.58 0.840 77.87 2.709

120–144 6 6 1.53 1.023 79.40 2.596 144–168 6 6 1.12 0.172 80.52 2.472

Fe (計)

168–192 6 5 0.74 0.114 80.72 2.279 Fe：排泄率、SD：標準偏差経口投与後の尿および糞中排泄データを下表に要約する。


2.7.6 - p. 22 Aug 23 2013 19:04:05

採取期間の排泄率 (投与量%) 累積排泄率 (投与量%) パラメータ (経口投与)

採取予定時間 (h)

N n算術平均値 SD 算術平均値 SD

0–24 6 6 36.80 39.733 36.80 39.733 24–48 6 6 47.98 34.259 84.78 8.386 48–72 6 6 5.67 4.950 90.45 3.994 72–96 6 6 1.17 1.275 91.62 3.862 96–120 6 6 0.43 0.493 92.05 3.910

120–144 6 6 0.15 0.138 92.20 3.842

Fe (糞)

144–168 6 6 0.15 0.105 92.35 3.835 0–24 6 6 0.58 0.376 0.58 0.376

24–48 6 6 0.13 0.052 0.72 0.426 48–72 6 6 0.03 0.052 0.75 0.476 72–96 6 6 0.00 0.000 0.75 0.476 96–120 6 6 0.00 0.000 0.75 0.476

120–144 6 6 0.00 0.000 0.75 0.476

Fe (尿)

144–168 6 6 0.00 0.000 0.75 0.476 0–24 6 6 37.38 39.547 37.38 39.547

24–48 6 6 48.12 34.278 85.50 8.101 48–72 6 6 5.70 4.970 91.20 3.645 72–96 6 6 1.17 1.275 92.37 3.529 96–120 6 6 0.43 0.493 92.80 3.589

120–144 6 6 0.15 0.138 92.95 3.532

Fe (計)

144–168 6 6 0.15 0.105 93.10 3.530 Fe：排泄率、SD：標準偏差安全性： GSK573719 の忍容性は良好であった。重篤な有害事象（SAE）、治験中止に至る有害事象、

治験薬との関連ありの有害事象のいずれも発現しなかった。すべての有害事象を下表に示す。

14C-GSK573719 65 µg IV

N = 6

14C-GSK573719 1000 µg 経口投与

N = 6

計

N = 6

基本語

n (%) n (%) n (%) 有害事象発現例数 4 (67) 2 (33) 5 (83) 頭痛 2 (33) 0 2 (33) 四肢痛 2 (33) 0 2 (33) 関節痛 1 (17) 0 1 (17) 背部痛 1 (17) 0 1 (17) カテーテル留置部位血腫 1 (17) 0 1 (17) 浮動性めまい 1 (17) 0 1 (17) 鼻出血 0 1 (17) 1 (17) 眼刺激 1 (17) 0 1 (17) 熱感 1 (17) 0 1 (17) 筋肉痛 1 (17) 0 1 (17) 失神寸前の状態 1 (17) 0 1 (17) 鼻炎 0 1 (17) 1 (17) 皮下結節 0 1 (17) 1 (17) 腱痛 1 (17) 0 1 (17) 血管穿刺部位反応 1 (17) 0 1 (17) 14C-GSK573719 の 65 µg 静脈内投与後および 1000 µg 経口投与後、バイタルサインおよび

ECG 間隔の平均値に顕著な変化はみられなかった。いずれの被験者においても臨床検査、

バイタルサインおよび ECG に臨床的に意義のある異常はみられなかった。


2.7.6 - p. 23 Aug 23 2013 19:04:06

結論： • AUC(0-∞)より算出した静脈内投与後の血漿中総放射能に占める GSK573719 の割合は、

約 20%であったことから、血漿中に代謝物が存在することが示唆された。 • 静脈内投与後のおもな排泄経路は尿と糞であった。投与量の約 81%が回収され、糞中お

よび尿中排泄率はそれぞれ約 58%および 22%であった。 • 14C-GSK573719 の経口投与では、総放射能はおもに糞中に排泄され、その量は経口投与

量の約 92%であった。尿中排泄量は総投与量の 1%未満であったことから、経口投与後

の吸収は無視できる程度であることが示唆された。 • 総放射能の比（血液／血漿）の平均値は、0.67（投与 45 分後）から 0.82（投与 24 時間

後）までであり、放射能の血球結合は低いことが示唆された。 • 本治験の全般的な結果から、GSK573719 を経口投与したときの吸収率は極めて低く、

吸収された薬剤はすべて代謝されるため、全身循環中の未変化体の濃度は無視できる程

度（定量下限値未満）であることが示唆された。本治験の静脈内投与群のデータから、

全身投与された GSK573719 は、代謝および胆汁排泄などの複数の経路で血漿から消失

し、尿に排泄される割合はわずかであることが示唆された。 • GSK573719 の忍容性は良好であった。重篤な有害事象も治験中止に至る有害事象も発

現しなかった。臨床検査、バイタルサインおよび ECG のいずれにも臨床的に意義のあ

る所見はみられなかった。報告書の日付：

年月日


2.7.6 - p. 24 Aug 23 2013 19:04:06

AC4112008試験

Aug 23 2013 19:04:06

AC4112008 試験の概要報告書番号： 2010N105452_00 治験の標題：健康な男性被験者に GSK573719 の 3 段階の用量漸増単回静脈内投与、1000 µg の単回経口

投与および 1000 µg の単回吸入投与を行ったときの安全性、忍容性および薬物動態を評価す

る単施設、非盲検、クロスオーバー試験治験責任医師： Dr . 治験実施医療機関： , United Kingdom. 公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間：治験開始日：2010 年 4 月 28 日治験終了日：2010 年 6 月 9 日開発のフェーズ：第 I 相目的：主要目的： • 放射性標識体を用いる今後の治験に備えて、安全で忍容性が良好な GSK573719 の静脈

内投与（IV）量を確立する。副次目的： • 健康な男性被験者に GSK573719 を用量漸増の単回静脈内投与、単回経口投与および単

回吸入投与したときの薬物動態を評価する。 • GSK573719 を単回経口投与および単回吸入投与したときのバイオアベイラビリティを

検討する。治験方法： 3 用量の GSK573719 の用量漸増の静脈内投与を計画し、その間に GSK573719 の 1000 µgの単回経口投与および単回吸入投与を挿入した。


2.7.6 - p. 25 Aug 23 2013 19:04:06

スクリーニングは初回投与前 30 日以内、事後検査は最終投与後 7～10 日に設定した。被

験者の治験参加期間はもっとも長い場合で 70 日であった。 GSK573719 の用量漸増の単回静脈内投与では、20、50 および 65 µg の用量を一定の速度

で 30 分かけて静脈内へ注入した。休薬期間はそれぞれ最低 5 日間であった。本治験は、GSK573719 を静脈内投与した初めての治験であったため、投与はずらして行

い、最高血漿中濃度に達したときの忍容性を順に評価することができた。各増量の前に、メディカルモニターと治験担当医師が、前の投与で 5 例以上から得られた

利用可能な薬物動態データおよびすべての安全性データを評価した。被験者数：本治験では、10 名の被験者を組み入れることとした。

被験者の内訳および人口統計学的特性：被験者数計計画時の被験者数, N: 10 登録時の被験者数, N: 10 全被験者 (安全性解析対象) 集団の被験者数, n (%): 10 (100) 薬物動態解析対象集団の被験者数, n (%): 10 (100) 計画どおりの完了例数, n (%): 9 (90) 中止例数 (理由を問わず), n (%): 1 (10) 重篤な有害事象による中止例数, n (%): 0 有害事象による中止例数, n (%): 0 被験者の中止の理由, n (%) その他–同意撤回 1 (10) 人口統計学的特性計年齢, 平均値 (範囲) 35.3 (23–46) 性別, n (%) 女性: 0 男性: 10 (100) BMI (kg/m2), 平均値 (範囲) 25.1 (21–29) 身長 (cm), 平均値 (範囲) 177.1 (170–183) 体重 (kg), 平均値 (範囲) 78.6 (70–91) 民族, n (%) ヒスパニックまたはラテン系: 0 非ヒスパニックおよびラテン系: 10 (100) 人種, n (%) 白人–白人/白色人種/欧州系統 10 (100) 診断および主要な組入れ基準： Body-mass index (BMI)が 18～30 kg/m2 で 18～65 歳の非喫煙の健康男性を対象とした。投与方法： • GSK573719 液剤の静脈内投与および経口投与（ロット番号：091236595） • GSK573719 の新規ドライパウダー吸入器、1 回で 500 µg を吸入（ロット番号：

091225856）


2.7.6 - p. 26 Aug 23 2013 19:04:06

評価基準：主要評価項目： • GSK573719 の安全性および忍容性［主要な臨床評価項目：心拍数、血圧および心電図

（ECG）の測定ならびに 24 時間ホルター心電図、臨床検査および有害事象（AE）の評

価］副次評価項目： • 血漿中薬物動態パラメータ：

• 静脈内投与：投与後 0 時間から無限大時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積

（AUC(0-∞)）（算出可能な場合）、最終測定時点までの AUC（AUC(0-t)）、最高血

漿中濃度（Cmax）、最終測定時点の時間（tlast）、全身クリアランス（CL）、分布

容積（V）、平均滞留時間（MRT）、消失速度定数（λz）、消失半減期（t1/2） • 経口投与：AUC(0-∞)（算出可能な場合）、AUC(0-t)、Cmax、tmax、tlast、絶対的バイオ

アベイラビリティ（F）、λz および t1/2（算出可能な場合） • 吸入投与：AUC(0-∞)（算出可能な場合）、AUC(0-t)、Cmax、tmax、tlast、F、λz および

t1/2（算出可能な場合） • 静脈内、経口および吸入投与時の尿中薬物動態：

• 腎クリアランス（CLr）、t1/2、投与後 0～2 時間の未変化体回収率（Ae(0-2)）、Ae(0-

4)、Ae(0-8)、Ae(0-12)、Ae(0-24)、Ae(0-36)、Ae(0-48)、投与量に対する未変化体排泄率

（fe）、F、投与後 0～18 時間の排泄速度曲線下面積（AUER(0-18)）、AUER(0-36)

（可能であれば）、AUER(0-∞) 統計手法：症例数の統計的な算出は行わなかった。各静脈内投与期では、治験チームが次の用量レベ

ルの投与を行うかどうかの判断をするとともに次の用量を決定するため、得られている薬物

動態および安全性データを確認した。統計解析は実施しなかった。安全性データ（ホルター心電図を含む）は要約し集計した。

薬物動態データは図示し、要約して集計した。評価項目の AUER(0-36)および AUER(0-∞)は算出

できなかった。代わりに AUER(0-30)および AUER(0-42)を算出した。評価項目の Ae(0-2)は算出で

きなかった。投与 2 時間後の血漿中濃度はほとんどが NQ であったため、可能な場合には

AUC(0-1)をパラメータとして追加した。t1/2 は、消失相が平坦であったため、どの投与法でも

算出できなかった。計画時の治験デザインを次のように変更した。GSK573719 の 20 µg 静脈内投与および

50 µg 静脈内投与の薬物動態データをあわせて予測した結果、GSK573719 の 68 µg を投与す

ると Cmaxが 1.458 ng/mL になることが示唆された。そのため、第 5 期の GSK573719 の用量

を計画時の 100 µg から 65 µg に減量した。


2.7.6 - p. 27 Aug 23 2013 19:04:06

要約：安全性： GSK573719 の忍容性は良好であった。重篤な有害事象（SAE）および中止に至る有害事象

の発現はなかった。静脈内投与の用量が増加（GSK573719 の 20～65 µg）するにつれて発現

頻度が増加するような有害事象はなかった。有害事象はいずれも軽度で、中等度の有害事象

も重度の有害事象もなかった。2 例以上から報告された有害事象を下表に要約する。

GSK573719 IV 20 µg IV 50 µg IV 65 µg 経口 1000 µg IH 1000 µg

計

N = 10 N = 9 N = 9 N = 10 N = 9 N = 10

基本語

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 有害事象発現例数 2 (20) 0 1 (11) 3 (30) 2 (22) 6 (60) 治験薬との関連ありの有

害事象の発現例数 1 (10) 0 0 3 (30) 0 3 (30)

もっとも多く報告された有害事象 (治験中に 2 例以上から報告) 浮動性めまい 0 0 0 2 (20) 0 2 (20) 嗜眠 1 (10) 0 0 1 (10) 0 2 (20) IV＝静脈内投与、IH＝吸入投与臨床検査、バイタルサイン、12 誘導心電図、ホルター心電図のいずれにも臨床的に有意

な異常はなかった。投与後の生化学検査項目、血液学的検査項目、バイタルサイン、12 誘

導心電図、ホルターの心拍数の平均値には、どの投与法においても、ベースラインに比べて

明確な差はみられなかった。ホルター心電図による上室期外収縮および心室期外収縮データを出現回数で 0、1～10、11～100 および 101 以上に分類した。いずれの投与期でも、10 回を超える連発性上室期外収

縮を示した被験者および 100 回を超える連発性心室性期外収縮を示した被験者はいなかった。

2 例（20%）で上室期外収縮の出現回数が 100 回を超えたが、どちらも GSK573719 の

1000 µg の経口投与後であった。しかしながら、これらは臨床的に意義がある所見とは判断

されなかった。薬物動態： GSK573719 を単回経口投与したときの GSK573719 の血漿中濃度はすべて、また、尿中濃

度はほとんどが定量下限値未満（NQ）であった。血漿中 GSK573719 の薬物動態パラメータを以下の表に要約する。


2.7.6 - p. 28 Aug 23 2013 19:04:06

パラメータ用量 N n 幾何平均値 95%信頼区間 CVb (%)65 µg IV 9 9 0.6878 (0.5499, 0.8603) 29.7 AUC(0-1) (h·ng/mL)

1000 µg IH 9 9 0.6149 (0.5248, 0.7204) 20.8 20 µg IV 10 10 0.1319 (0.0866, 0.2010) 64.3 50 µg IV 9 8 0.5246 (0.4164, 0.6610) 28.2 65 µg IV 9 9 0.5434 (0.2769, 1.0665) 107.6

AUC(0-∞) (h·ng/mL)


Cmax (ng/mL)


CL (L/h) （吸入（IH）で

は CL/F） 1000 µg IH 9 9 751.5 (607.1, 930.2) 28.3 20 µg IV 10 7 12.833 (8.665, 19.005) 44.4 50 µg IV 9 8 16.194 (6.899, 38.009) 135.4 65 µg IV 9 8 14.545 (11.034, 19.174) 34.0

Vss (L)

1000 µg IH 9 9 2717.382 (1850.660, 3990.017) 53.3 F (%) 1000 µg IH 9 8 12.817 (9.040, 18.173) 43.7

20 µg IV 10 7 0.11822 (0.10139, 0.13785) 16.7 50 µg IV 9 8 0.16991 (0.06229, 0.46350) 179.6 65 µg IV 9 8 0.15999 (0.12306, 0.20800) 32.2

MRT (h)


λz (1/h)


t1/2 (h)

1000 µg IH 9 9 2.50650 (1.46484, 4.28889) 79.3 20 µg IV 10 10 0.4833 (0.333, 0.533) NA 50 µg IV 9 8 0.4833 (0.483, 0.533) NA 65 µg IV 9 9 0.4833 (0.333, 0.483) NA

tmax (h)a

1000 µg IH 9 9 0.0833 (0.083, 0.250) NA 20 µg IV 10 10 0.7500 (0.583, 0.750) NA 50 µg IV 9 8 1.0000 (0.750, 6.000) NA 65 µg IV 9 9 1.0000 (1.000, 6.000) NA

tlast (h)a

1000 µg IH 9 9 8.0000 (4.000, 16.000) NA a.中央値と範囲を表示 NA＝該当せず AUC(0-t)、AUC(0-∞)および Cmaxの対数変換値を用量の対数に対してプロットして探索的に評

価した結果、GSK573719 を 20～65 µg の用量で単回静脈内投与したときの AUC および Cmax

は用量の増加に伴いほぼ用量比例的に増加することが確認された。尿中 GSK573719 の薬物動態パラメータを以下の表に要約する。


2.7.6 - p. 29 Aug 23 2013 19:04:07

パラメータ用量 N n 幾何平均値 95%信頼区間 CVb (%)20 µg IV 10 10 2297.2 (1826.4, 2889.3) 32.9 50 µg IV 9 8 5267.5 (4629.0, 5994.0) 15.5 65 µg IV 9 9 8908.6 (7681.2, 10332.2) 19.5

Ae(0-12) (ng)


Ae(0-24) (ng)


Ae(0-36) (ng)


Ae(0-48) (ng)

1000 µg IH 9 9 20153.9 (15249.8, 26635.1) 37.5 20 µg IV 10 10 10.5571 (8.2952, 12.8550) NC 50 µg IV 9 8 9.3942 (8.0317, 10.7568) NC 65 µg IV 9 9 11.8088 (9.9433, 13.6743) NC

Fe(0-4) (%)a

1000 µg IH 9 9 1.0749 (0.8061, 1.3437) NC 20 µg IV 10 10 11.9791 (9.5784, 14.3797) NC 50 µg IV 9 8 10.6460 (9.2595, 12.0325) NC 65 µg IV 9 9 13.9202 (12.0288, 15.8117) NC

Fe(0-12) (%)a


Fe(0-24) (%)a


Fe(0-36) (%)a


Fe(0-48) (%)a

1000 µg IH 9 9 2.130 (1.577, 2.682) NC CLr (L/h) 1000 µg IH 9 9 10.427 (8.870, 12.257) 21.3 F (%) 1000 µg IH 9 9 13.066 (10.456, 16.326) 29.6

20 µg IV 10 7 1567.4 (1212.6, 2026.1) 28.3 50 µg IV 9 8 3556.4 (3187.3, 3968.3) 13.2 65 µg IV 9 9 7067.5 (6123.5, 8157.1) 18.8

AUER(0-30) (ng)


AUER(0-42) (ng)

1000 µg IH 9 7 15680.8 (10776.2, 22817.7) 42.3 a.算術平均値（95%信頼区間） NC＝算出せず、Ae＝尿中未変化体排泄量、Fe＝尿中未変化体排泄率 Ae(0-48)の対数変換値を用量の対数に対してプロットして探索的に評価したところ、Ae(0-48)

は、GSK573719 の静脈内投与量が 20 µg から 65 µg に増加するに伴い用量比を上回って増加

することが示唆された。


2.7.6 - p. 30 Aug 23 2013 19:04:07

各被験者のデータをすべて併合して散布図を作成し探索的に評価した結果、個々の臥位の

心拍数の最大値のベースラインからの変化量と GSK573719 の Cmaxの間には明確な傾向は認

められなかった。結論： • GSK573719 の 20、50 および 65 µg を単回静脈内投与したとき、1000 µg を単回吸入投

与したとき、また、1000 µg を単回経口投与したときの忍容性は良好であった。重篤な

有害事象および中止に至る有害事象の発現はなかった。 • 臨床検査、バイタルサイン、12 誘導心電図、ホルター心電図のいずれにも臨床的に有

意な異常はなかった。 • GSK573719 を 1000 µg の用量で吸入投与したとき、GSK573719 は速やかに吸収され、

各被験者の最高血漿中濃度到達時間は約 5～15 分であった。 • GSK573719 の 1000 µg を経口投与したときの血漿中 GSK573719 濃度はいずれも NQ で

あった。 • GSK573719 を 1000 µg の用量で吸入投与したときの GSK573719 のバイオアベイラビリ

ティは、血漿および尿データのいずれにおいても、平均で 13%であった。 • 尿中薬物動態データから、吸入投与後 48 時間の尿中未変化体排泄率（Fe）は平均で総

投与量の 2%であり、静脈内投与後 48 時間の尿中未変化体排泄率（Fe）は平均で総投与

量の約 11～17%であった。 • 血漿中薬物動態データから、GSK573719 を静脈内投与したときの AUC と Cmaxは用量

が 20 µg から 65 µg に増加するに伴い用量比例的に増加することが示唆されたが、尿中

薬物動態データでは、Ae(0-48)は用量が 20 µg から 65 µg に増加するに伴い用量比を上回

って増加することが示唆された。 • 最大心拍数（0～4 時間）と最高血漿中 GSK573719 濃度の間の関係を視覚的に評価した

ところ、明確な関係はみられなかった。 • GSK573719 の 65 µg の静脈内投与は安全で、忍容性は良好であり、将来の放射能標識体

を用いた治験で使用できる最高用量であろう。報告書の日付：

年月


2.7.6 - p. 31 Aug 23 2013 19:04:07

AC4115487試験

Aug 23 2013 19:04:07

AC4115487 試験の概要報告書番号： 2011N120469_00 治験の標題： 2 種類の構成の新規ドライパウダー吸入器を用いて健康被験者に umeclidinium bromide（GSK573719、UMEC）吸入用散剤を単回吸入投与したときの肺機能を評価するランダム化、

二重盲検、5 期クロスオーバー試験治験責任医師： , M.D., PhD 治験実施医療機関： , Germany 公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間：治験開始日：2011 年 10 月 12 日治験終了日：2011 年 12 月 16 日開発のフェーズ：第 I 相目的：主要目的： • イプラトロピウム反応性を示す健康被験者に 2 種類の構成の新規ドライパウダー吸入器

（NDPI）で UMEC を単回吸入投与したときの気管支拡張作用の差をプレチスモグラフ

ィによる 24 時間連続測定より推定する。副次目的 • イプラトロピウム反応性の健康被験者に 2 種類の構成の NDPI で UMEC を単回吸入投

与したときの気管支拡張作用の差をスパイロメトリーによる 24 時間連続測定より推定

する。 • イプラトロピウム反応性の健康被験者に 2 種類の構成の NDPI（1 ストリップおよび 2

ストリップ）で UMEC を単回吸入投与したときの気管支拡張作用のプラセボとの差を

プレチスモグラフィおよびスパイロメトリーによる 24 時間連続測定より推定する。 • 2 種類の構成の NDPI で UMEC を単回吸入投与したときの薬物動態（PK）を検討する。


2.7.6 - p. 32 Aug 23 2013 19:04:07

• UMEC を単回吸入投与したときの安全性および忍容性を評価する。治験方法：本治験は、2 用量（62.5 および 125 µg）の UMEC を 2 種類の構成の NDPI で単回投与する

とともにプラセボを投与して評価したランダム化、二重盲検、クロスオーバー試験である。

スクリーニング期間、5 投与期間および追跡調査来院で構成した治験であった。被験者のスクリーニングは初回投与前 30 日以内に設定した。被験者は各投与期の−1 日目

に治験実施医療機関に入院させ、投与 24 時間後（2 日目）まで滞在させた。投与後、薬力

学（PD）、PK および安全性の評価を行った。各投与期の間には 7 日以上の休薬期間を設け

た。事後検査の来院は治験薬の最終投与後 7 日目以降に設定した。各被験者の治験参加期間は

もっとも長い場合、約 10 週間（スクリーニングから事後検査まで）であった。被験者数：計 15 名の被験者を登録し、14 例が治験を完了した。

被験者の内訳および人口統計学的特性被験者数計画時の被験者数, N: 15 無作為割付け時の被験者数, N: 15 全被験者 (安全性解析対象) 集団の被験者数, n (%): 15 (100) PK 解析対象集団の被験者数, n (%): 15 (100) 計画どおりの完了例数, n (%): 14 (93) 中止例数 (理由を問わず) , n (%): 1 (7) 重篤な有害事象による中止例数, n (%): 0 (0) 有害事象による中止例数, n (%): 0 (0) 被験者の中止の理由, n (%) 有害事象 0 (0) 治験実施計画書からの逸脱 0 (0) 治験実施計画書で規定した中止基準への抵触 0 (0) 追跡不能 0 (0) 治験の終了/中止 0 (0) 治験責任医師の判断 1 (7) 同意の撤回 0 (0) その他 0 (0) 人口統計学的特性年齢, 平均値 (範囲) 43.8 (23–60) 性別, n (%) 女性: 3 (20) 男性: 12 (80) BMI, 平均値 (範囲) kg/m2 25.46 (22.2–29.6) 身長, 平均値 (範囲) cm 175.3 (150–185) 体重, 平均値 (範囲) kg 78.53 (60.9–100.3) 民族, n (%) 非ヒスパニックまたはラテン系 15 (100) 人種, n (%) 白人–白人/白色人種/欧州系統 15 (100)


2.7.6 - p. 33 Aug 23 2013 19:04:07

診断および主要な組入れ基準：体重 50 kg 以上、Body Mass Index（BMI）19.0～29.9 kg/m2、スパイロメトリーの評価項目

が正常（FEV1 が予測値の 80%以上、FEV1/FVC が 70%以上）で、同意取得時に 18～65 歳の

健康で喫煙習慣のない男性または女性を組み入れた。本治験では、イプラトロピウム臭化物

に対する反応性がみられた被験者（「イプラトロピウム臭化物 80 µg の投与～2 時間後に

sGaw が投与前のベースライン値よりも 25%以上増加する」、または「スクリーニング前 3ヵ月以内に、イプラトロピウム臭化物 80 µg の投与 2 時間後に sGaw が投与前のベースライ

ン値よりも 25%以上増加した記録がある」被験者）を対象とした。投与方法：適格と確認された被験者を、バリデートされた社内のソフトウェアで作成したランダム化

割付け表に従い、投与法の 15 とおりの投与順序のいずれかに無作為に割り付けた。本治験

の 5 種類の投与法を次表に示す。

投与群投与法ロット番号

A プラセボ NDPI（2 ストリップ型） 1 日 1 回単回吸入投与（2 ストリップ型） R487199 B UMEC 62.5 µg NDPI（1 ストリップ型） 1 日 1 回単回吸入投与（1 ストリップ型） R487894 C UMEC 62.5 µg NDPI（2 ストリップ型） 1 日 1 回単回吸入投与（2 ストリップ型） R487812 D UMEC 125 µg NDPI（1 ストリップ型） 1 日 1 回単回吸入投与（1 ストリップ型） R487897 E UMEC 125 µg NDPI（2 ストリップ型） 1 日 1 回単回吸入投与（2 ストリップ型） R510546

評価基準：主要評価項目 • 各単回吸入投与後に測定した特異的気道コンダクタンス（sGaw）の加重平均値（0～24

時間）およびベースラインからの最大変化量（0～24 時間）のストリップ構成の違い

（1 ストリップ型と 2 ストリップ型 NDPI）よる差副次評価項目 • UMEC の投与後 24 時間にわたり連続測定した sGaw • 各単回吸入投与後に測定した 1 秒量（FEV1）の加重平均値（0～24 時間）およびベース

ラインからの最大変化量（0～24 時間）のストリップ構成の違い（1 ストリップ型と 2ストリップ型 NDPI）よる差

• UMEC の投与後 24 時間連続測定の FEV1 • 各ストリップ型の NDPI による単回吸入投与後の sGaw の加重平均値（0～24 時間）お

よびベースラインからの最大変化量（0～24 時間）のプラセボとの差 • 各ストリップ型の NDPI による単回吸入投与後の FEV1 の加重平均値（0～24 時間）お

よびベースラインからの最大変化量（0～24 時間）のプラセボとの差 • 血漿中および尿中 UMEC 濃度、および PK パラメータ • 一般的安全性および忍容性の評価項目：有害事象（AE）、血圧、心拍数、12 誘導心電

図（ECG）、肺機能および臨床検査


2.7.6 - p. 34 Aug 23 2013 19:04:08

統計手法：仮説検定は実施しなかった。計画被験者数は実行可能性を考慮して 15 例とした。主要評

価項目である sGaw の加重平均値（0～24 時間）およびベースラインに対する最大比（0～24時間）を被験者ごとに一覧にし、集計した。自然対数変換後、投与法、投与期、被験者のベ

ースライン、投与期のベースライン、性別および年齢を固定効果、被験者を変量効果とする

混合効果モデルに当てはめた。投与法ごとに点推定値と 95%信頼区間（CI）を算出し、調整

済平均値の差および両側 90% CI を算出した。その後、点推定値と CI を指数に逆変換し、以

下の比の点推定値と 90% CI を算出した。 • UMEC 62.5 µg（1 ストリップ）/ UMEC 62.5 µg（2 ストリップ） • UMEC 62.5 µg（1 ストリップ）/ プラセボ（2 ストリップ） • UMEC 62.5 µg（2 ストリップ）/ プラセボ（2 ストリップ） • UMEC 125 µg（1 ストリップ）/ UMEC 125 µg（2 ストリップ） • UMEC 125 µg（1 ストリップ）/ プラセボ（2 ストリップ） • UMEC 125 µg（2 ストリップ）/ プラセボ（2 ストリップ） UMEC 投与後 24 時間連続測定した sGaw についても統計解析した。 FEV1 の経時的測定値の要約を示した。スパイロメトリーのパラメータ（FEV1 の加重平均、

0～24 時間および連続測定 FEV1 のベースラインからの最大変化量）を要約し、解析した。血漿中 UMEC 濃度を投与群および採血予定時間ごとに集計して要約した。標準的な要約

統計量を算出した。血漿中濃度－時間データを、WinNonlin（Version 5.2 以上）のノンコン

パートメント法を用いて解析した。ノンコンパートメント法を用いて血漿中濃度－時間デー

タから投与法および投与期別に以下の PK パラメータを被験者ごとに算出した。 • 最高血漿中濃度（Cmax） • 最高血漿中濃度到達時間（tmax） • 最終測定時点（tlast） • 最終測定時点までの血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC(0-t)） • 無限大時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC(0-∞)） • みかけの消失半減期（t1/2） • 可能な場合、消失速度定数（λz）、みかけのクリアランス（CL/F）、みかけの分布容

積（Vd/F）など、その他のパラメータを算出した。 • GlaxoSmithKline 社の手順に従い、UMEC の各投与の尿中濃度－時間データから、標準

的なノンコンパートメント解析法により以下の PK パラメータを算出した。 • 投与後 6、10、14、18、24 時間の UMEC 未変化体の尿中排泄率［Ae(0-6)、Ae(0-10)、Ae(0-

14)、Ae(0-18)および Ae(0-24)］を尿中濃度と尿量（尿比重を 1 g/mL と仮定）より算出した。 • 投与後 6、10、14、18、24 時間の Ae および投与量より、各採取期間の総投与量に対す

る排泄率（%Fe）を算出した。 • 投与後のもっとも長い期間のデータに基づき、Ae(0-x)/AUC(0-x)として、腎クリアランス

（CLr）を算出した。 • 尿中の半減期


2.7.6 - p. 35 Aug 23 2013 19:04:08

血漿 AUC および Cmax ならびに尿の Ae(0-24)について統計解析した。個々の血漿中 Cmaxに対する sGaw の加重平均値（0～24 時間）、sGaw のベースラインと

の最大比（0～24 時間）、FEV1 の加重平均値（0～24 時間）、FEV1のベースラインからの

最大変化量（0～24 時間）に対してを探索的にプロットした。安全性データを一覧に示し、

要約した。要約：薬力学： UMEC を投与したときの sGaw の加重平均値およびベースラインとの最大比はプラセボを

投与したときに比べて統計学有意に増加した。sGaw の加重平均値（0～24 時間）およびベ

ースラインとの最大比（0～24 時間）を統計解析した結果、同一用量の 1 ストリップ型と 2ストリップ型では同程度の値であった。sGaw の結果は FEV1でみられた傾向と同様であっ

た。 FEV1 の加重平均値（0～24 時間）およびベースラインからの最大変化量（0～24 時間）を

解析した結果、UMEC のいずれの用量でも同一用量であれば 1 ストリップ型と 2 ストリップ

型の値は同程度であった。UMEC を投与したときの加重平均値（0～24 時間）にはプラセボ

に比べて統計学的に高い値がみられたが、その差はわずかであった。ベースラインからの最

大変化量にプラセボとの差が認められたのは 125 µg の 1 ストリップ型を使用したときだけ

であった。薬物動態： UMEC を吸入投与後、いずれの投与方法でも、速やかに吸収され、Cmax には投与後約 5 分

で到達した。血漿中 UMEC の AUC(0-1)および AUC(0-2)の解析の結果、1 ストリップ型で投与したときの

AUC は 2 ストリップ型で投与したときに比べ、いずれの用量でも平均して低く、62.5 µg で

は 9%（CI：26%低い、12%高い）、125 µg では 7%（CI：16%低い、4%高い）といずれも低

かった。Cmaxを比較した結果も同様であり、1 ストリップ型の場合、2 ストリップ型に比べ

て 62.5 µg では平均して 14%低く（CI：32%低い、7%高い）、125 µg では平均して 12%（CI：30%低い、11%高い）低かった。2 種類の構成の血漿の曝露量の差はわずかであり、

臨床的に重要となる可能性は低いと考えられた。 UMEC 投与後の尿中薬物動態を検討した結果、投与後 24 時間の尿中未変化体排泄率

（Fe）は、全投与法を通して平均で総投与量の 1.8～2.0%であった。 UMEC の 62.5 µg を 1 ストリップ型で投与したとき、2 ストリップ型に比べ、平均で 9.8%低かった（CI：23%低い、6%高い）。UMEC の 125 µg を 1 ストリップ型で投与したとき、2ストリップ型に比べて平均で 2.9%増加した（CI：13%低い、22%高い）。尿中総曝露量には、

2 種類の構成の吸入器の間でわずかな差がみられたが、臨床的に問題となる可能性は低いと

考えられた。


2.7.6 - p. 36 Aug 23 2013 19:04:08

安全性： UMEC

62.5 µg 125 µg プラセボ

1 ストリップ 2 ストリップ 1 ストリップ 2 ストリップ

計

N = 15 N = 15 N = 15 N = 14 N = 15 N = 15

有害事象

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)有害事象発現例数 3 (20) 1 (7) 3 (20) 1 (7) 3 (20) 7 (47)治験薬との関連性が否定できな

い有害事象の発現例数 0 (0) 0 (0) 1 (7) 0 (0) 0 (0) 1 (7)

感染症および寄生虫症発現例数 2 (13) 1 (7) 2 (13) 0 1 (7) 4 (27) 鼻咽頭炎 2 (13) 0 2 (13) 0 1 (7) 4 (27) 口腔ヘルペス 0 0 1 (7) 0 0 1 (7) 鼻炎 0 1 (7) 0 0 0 1 (7) 胃腸障害発現例数 0 0 0 0 1 (7) 1 (7) 歯痛 0 0 0 0 1 (7) 1 (7) 傷害、中毒および処置合併症発現例数 1 (7) 0 0 0 0 1 (7) 挫傷 1 (7) 0 0 0 0 1 (7) 筋骨格系および結合組織障害発現例数 0 0 0 0 1 (7) 1 (7) 頚部痛 0 0 0 0 1 (7) 1 (7) 神経系障害発現例数 0 0 1 (7) 0 0 1 (7) 頭痛 0 0 1 (7) 0 0 1 (7) 精神障害発現例数 0 0 0 1 (7) 0 1 (7) 睡眠障害 0 0 0 1 (7) 0 1 (7) その他の評価項目臨床検査値および心電図に臨床的に意義のある所見はなかった。プラセボ投与期に問題と

なる可能性のある血圧の異常が 2 件認められた。結論：薬力学に関する結論 • UMEC 単剤治療の製剤を用いて UMEC を投与した結果、同用量の 1 ストリップ型と 2

ストリップ型に臨床的に重要な気管支拡張作用の差は認められなかった。 • UMEC の投与では、プラセボに比べ sGaw および FEV1 が増加することが統計学的に示

された。薬物動態に関する結論： • 62.5 および 125 µg の各用量では、1 ストリップ型と 2 ストリップ型の間の薬物動態の差

はわずかであり、臨床的に問題となる可能性は低いと考えられた。


2.7.6 - p. 37 Aug 23 2013 19:04:08

安全性に関する結論： • 有害事象、臨床検査、バイタルサインおよび心電図データの評価に基づくと、UMEC

投与後の忍容性は、検討した用量（62.5 および 125 µg）のいずれの構成の吸入器（1 ス

トリップ型と 2 ストリップ型）でも、良好であった。報告書の日付：

年月


2.7.6 - p. 38 Aug 23 2013 19:04:08

RES113817試験

Aug 23 2013 19:04:08

RES113817 試験の概要報告書番号： 2010N104592_00 治験の標題：健康被験者、喘息患者および慢性閉塞性肺疾患患者の吸入プロファイル、咽頭計測、スパ

イロメトリー指標および肺の形態計測の特性解析治験責任医師： Prof. Dr. および Dr. 治験実施医療機関： , , , Belgium および－ ,

, , Belgium 公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間：治験開始日：2010 年 2 月 1 日治験終了日：2010 年 6 月 28 日開発のフェーズ：第 I 相目的：主要目的 • 吸入プロファイル記録計（inhalation profile recorder、IPR）および咽頭計測器

（pharyngometer、PGM）を用いて、新規ドライパウダー吸入器（DPI）で吸入したとき

の健康被験者、軽症、中等症および重症喘息患者ならびに軽症、中等症および重症慢性

閉塞性肺疾患（COPD）患者の吸入プロファイル特性を明らかにする。探索的目的 • 今後、小気道および大気道のマッピング研究がさらに進み、これらの気道の三次元形状

を得ることができるように、高性能コンピュータ断層撮影法（HRCT）スキャン、スパ

イロメトリー、プレチスモグラフィー測定値および拡散データを得る。


2.7.6 - p. 39 Aug 23 2013 19:04:08

治験方法：本治験は、治験薬を投与しない併行群間試験であった。健康被験者または喘息あるいは

COPD と診断された被験者を 3 コホートのうちの一つに組み入れた。喘息および COPD 患者

は、疾患の重症度に応じてさらに 3 群に層別した。喘息の重症度は、英国胸部疾患学会

（British Thoracic Society）のガイドラインに従って軽症、中等症または重症に分類した。

COPD の重症度は、GOLD（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）ガイドライ

ンに従って軽症、中等症または重症／最重症に分類した。被験者は治験実施施設に 2 度来院した。すなわち、最初にスクリーニングのために来院し、

治験に組み入れられた場合には、その後検査・評価のために来院した（1 日目来院）。ただ

し、スクリーニング来院時に被験者の組入れが確認できた場合は、その時点で治験 1 日目の

検査・評価を実施することができた。治験 1 日目の評価内容は、スパイロメトリー、全身プレチスモグラフィー、拡散能力、吸

入プロファイル、咽頭計測および 2 回の HRCT スキャンなどであった。デュアルストリップとシングルストリップの 2 種類の形態でプラセボの新規 DPI を（それ

ぞれブラインドボックスに入れた状態で）を提供した。新規 DPI はすぐに使用できるように

なっており、ブラインドボックス内に投与量分のプラセボが装填され、所定の位置（吸入準

備ができた状態）でロックされていた。最終製品（ブラインドボックス）は、治験薬を用い

た治験で使用する吸入器に類似した通気抵抗性を有する。治験薬は被験者に投与しなかった。

被験者全例が 2 種類の DPI 吸入器を用い、吸入プロファイルを記録した。

測定時点スクリーニング治験 1 日目

方法咽頭計測 1 ブラインドボックス A2,3

咽頭計測 1 ブラインドボックス A＋B 2,3,4

1.咽頭計測図 4 枚 2.3 回吸入 3.ブラインドボックス A：新規 DPI シングル（対なし）ストリップ 4.ブラインドボックス B：新規 DPI デュアルストリップスクリーニング時または 1 日目来院時に、被験者はボックス A のみを使用して練習する

こととした。その結果、吸入プロファイルが 2 回得られた。その後 1 日目来院時に、被験者

の実際の吸入プロファイルを最初にボックス A を用いて 3 回、次いでボックス B を用いて 3回測定した。治験責任医師または指名された治験実施施設の職員により、3 回の吸入が被験

者にとって負担が大きいと判断された場合は、2 回の吸入でよいとした。また、最大努力で

吸入できるように、吸入と吸入の間に被験者に十分な時間を与えた。治験に参加する期間は、スクリーニング来院から事後検査までで最大で 33 日であった。被験者数：計画時例数として、被験者 105 例（健康被験者 15 例、喘息患者 45 例、COPD 患者 45例）を組み入れることとした。


2.7.6 - p. 40 Aug 23 2013 19:04:09

被験者の内訳および人口統計学的特性：コホート間で被験者の年齢に不均衡が見られた。すなわち、健康被験者の年齢は 21～56歳であったのに対し、喘息患者の年齢は 21～72 歳、および COPD 患者の年齢は 42～74 歳

であった。この年齢の不均衡は、40 歳以降に好発するという COPD の自然史によるもので

あった。被験者の内訳と患者背景を下表に示す。


2.7.6 - p. 41 Aug 23 2013 19:04:09

喘息患者 COPD 患者被験者数健康被験者

軽症中等症重症軽症中等症重症最重症計

計画時被験者数 15 15 15 15 15 15 10 5 105 ランダム化被験者数 15 15 15 15 15 15 10 5 105 全被験者集団の被験者数 15 15 15 15 15 15 10 5 105 計画どおりに治験を完了した被験者

数 n (%) 15 (100) 15 (100) 15 (100) 15 (100) 15 (100) 15 (100) 10 (100) 5 (100) 105 (100)

治験中止例 (全理由) n (%) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 患者背景年齢, 平均 (範囲) 35.3

(21–56) 40.9

(21–65) 46.2

(21–69) 45.9

(21–72) 61.6

(42–71) 64.4

(54–74) 62.8

(53–71) 63.8

(59–70) 51.0

(21–74) 性別 n (%) 女性 11 (73) 9 (60) 7 (47) 11 (73) 4 (27) 2 (13) 3 (30) 3 (60) 50 (48) 男性 4 (27) 6 (40) 8 (53) 4 (27) 11 (73) 13 (87) 7 (70) 2 (40) 55 (52) BMI (kg/m2), 平均 (範囲) 25.72

(21.0–34.8)25.83

(19.3–34.9)28.40

(21.3–35.0)27.35

(20.2–33.4)26.47

(20.3–32.3)27.35

(18.2–34.9)25.16

(18.4–29.7)25.38

(18.1–34.9)26.62

(18.1–35.0)身長 (cm), 平均（範囲) 171.6

(155–188) 169.3

(152–184) 171.6

(151–185) 164.4

(149–176) 175.7

(166–189) 172.7

(158–188) 168.4

(155–178) 165.8

(150–176) 170.4

(149–189)体重 (kg), 平均 (範囲) 75.72

(60.4–101.8)74.75

(49.4–118.2)84.27

(50.5–115.2)74.19

(54.5–103.4)82.28

(56.5–115.4)82.55

(45.3–113.0)71.88

(54.4–94.2)69.00

(53.5–89.8)77.81

(45.3–118.2)民族 n (%) ヒスパニックまたはラテン系 0 0 0 0 0 0 0 0 0 非ヒスパニックまたは非ラテン系 15 (100) 15 (100) 15 (100) 15 (100) 15 (100) 15 (100) 10 (100) 5 (100) 105 (100)人種 n (%) 白人–白人/コーカサス人 /ヨーロッパ系統

15 (100) 15 (100) 15 (100) 15 (100) 15 (100) 15 (100) 10 (100) 5 (100) 105 (100)

Data Source: 表 9.1～9.3 ベースライン特性の平均値（範囲）を下表に示す。


2.7.6 - p. 42

Aug 23 2013 19:04:09

喘息患者 COPD 患者ベースライン特性健康被験者

(N = 15) 軽症

(N = 15) 中等症 (N = 15)

重症 (N = 15)

軽症 (N = 15)

中等症 (N = 15)

重症 (N = 10)

最重症 (N = 5)

FEV1 (L) 3.70 (2.55–5.20) 3.09 (1.56–5.35) 3.32 (1.85–4.34) 2.55 (1.63–3.97) 2.91 (2.11–3.83) 1.83 (1.09–2.80) 0.94 (0.58–1.48) 0.69 (0.35–0.95)FVC (L) 4.44 (2.99–6.30) 4.30 (3.02–6.85) 4.41 (2.25–5.57) 3.67 (2.30–5.24) 4.50 (3.09–5.75) 3.80 (2.39–5.05) 3.10 (1.57–6.59) 2.21 (1.18–2.88)Vmax25 (L/min) 103.4

(59.2–175.6) 67.12

(14.2–169.8) 68.15

(27.4–147.0) 47.31

(10.2–116.2) 31.27

(11.4–60.8) 13.89

(8.2–30.6) 7.97

(6.6–10.4) 6.80

(6.0–7.4) Vmax50 (L/min) 256.0

(188.4–412.2) 167.3

(39.2–301.4) 204.2

(93.6–312.2) 136.0

(47.6–298.6) 125.6

(71.6–187.2)50.04

(22.0–100.2)18.2

(10.6–28.2) 13.1

(7.6–17.6) PEFR (L/min) 581.2

(421.8–738.2) 438.5

(255.8–745.2) 527.2

(362.8–612.8) 408.3

(264.6–573.2) 478.3

(347.6–590.4)343.5

(140.4–519.0)220.4

(111.4–368.6)127.8

(55.2–199.0)

肺活量

PIFR (L/min) 387.5 (286.4–596.2)

371.5 (191.0–581.6)

398.3 (240.0–576.4)

345.1 (209.2–451.0)

414.9 (258.4–588.4)

353.2 (153.0–501.4)

305.5 (183.8–518.6)

202.6 (102.0–303.6)

平均 FRC (L) 2.87 (1.86–4.20) 3.58 (2.13–5.09) 2.91 (1.80–4.02) 3.48 (2.31–5.93) 4.09 (3.04–5.16) 4.79 (3.15–6.52) 5.45 (3.72–6.79) 5.77 (4.84–7.64)残気量 (L) 1.75 (1.28–2.54) 2.47 (1.29–4.08) 2.11 (1.15–3.22) 2.57 (1.38–4.61) 3.13 (1.91–4.22) 3.71 (2.53–5.51) 4.32 (2.75–5.68) 5.11 (3.80–7.11)TLC (L) 6.22 (4.38–8.60) 6.81 (4.65–9.06) 6.60 (4.08–8.81) 6.30 (4.77–7.91) 7.73 (5.87–9.65) 7.60 (6.22–9.44) 7.72 (5.58–10.1) 7.44 (6.57–9.26)Raw (kPa/L/s) 0.278

(0.160–0.450) 0.522

(0.190–1.260) 0.337

(0.149–0.609) 0.521

(0.190–1.209) 0.344

(0.170–0.689)0.435

(0.239–0.709)0.910

(0.309–1.600)1.305

(0.660–1.939)

全身プレ

チスモグ

ラフィー

sRaw (kPa/L/s) 0.856 (0.530–1.209)

2.046 (0.760–5.790)

1.062 (0.589–1.989)

2.118 (0.609–7.549)

1.534 (0.760–3.200)

2.302 (1.080–3.799)

5.390 (1.610–11.230)

8.088 (3.569–13.510)

Data Source: 表 11.3、表 11.4 FEV1：1 秒量、FVC：努力肺活量、Vmax25：25% FVC での最大呼気流量、Vmax50：50% FVC での最大呼気流量、PEFR：最大呼気流速、PIFR：最大吸気流速、

FRC：機能的残気量、TLC：全肺気量、VA：肺胞換気量、Raw：気道抵抗、sRaw：特異的気道抵抗

喘息患者 COPD 患者ベースライン特性健康被験者

(N = 15)

軽症 (N = 15)

中等症 (N = 15)

重症 (N = 15)

軽症 (N = 15)

中等症 (N = 15)

重症 (N = 10)

最重症 (N = 5)

DLCO (mmol/min/kPa)

8.93 (7.14–12.79)

8.89 (5.81–14.61)

8.38 (4.91–11.12)

8.06 (5.44–11.24)

7.45 (3.34–12.57)

5.68 (2.29–10.82)

4.03 (2.53–6.42)

2.38 (1.70–3.27)

VA (L) 5.43 (3.82–7.26)

5.66 (4.14–7.65)

5.73 (3.30–7.61)

5.15 (3.62–6.29)

6.35 (4.67–8.14)

5.67 (3.23–7.58)

4.90 (3.29–7.64)

4.03 (3.76–4.61)

拡散能力

DLCO/VA (mmol/min/kPa/L)

1.66 (1.36–2.06)

1.56 (1.18–1.91)

1.48 (1.04–1.88)

1.57 (1.38–1.79)

1.15 (0.72–1.69)

0.98 (0.43–1.44)

0.84 (0.70–1.26)

0.59 (0.43–0.71)

Data Source: 表 11.5 DLCO：一酸化炭素肺拡散能力、VA：肺胞換気量、DLCO/VA：Krogh factor


2.7.6 - p. 43

Aug 23 2013 19:04:09

診断および主要な組入れ基準：体重が 120 kg 以下かつ BMI が 18～35 kg/m2 の 21～75 歳の男女を本治験の対象とした。

喘息および COPD コホートに組み入れる患者は、臨床的に喘息または COPD と診断されて

から 6 ヵ月以上経過している患者とした。健康被験者および喘息患者は非喫煙者であった。

COPD 患者は喫煙者または非喫煙者であった。投与方法：被験者への治験薬の投与は行わなかった。評価基準：主要評価項目： • 吸入パラメータ：最大圧力損失（kPa）、最大吸気流速（PIFR）（L/min）、吸気量

（L）、吸気時間（s）、平均吸入流速（L/min） • 咽頭計測評価項目：距離（cm）、容積（cm3）、平均断面積（cm2）探索的評価項目： • 高性能コンピュータ断層撮影法スキャンによる全肺気量（TLC）および機能的残気量

（FRC）の測定 • スパイロメトリーによる肺機能指標（1 秒量［FEV1］、25%および 50%努力肺活量

［FVC］での最大流量［Vmax25 および Vmax50］、最大呼気流速［PEFR］、PIFR）の

測定 • 全身プレチスモグラフィーの検査項目は以下のとおりであった。

• 量：全肺量、残気量、機能的予備量 • 特異抵抗 • 抵抗 • 拡散能力

統計手法：本治験は併行群間試験であり、治験薬は使用しなかった。本治験の主要目的は、被験者の

吸入プロファイルを得るために必要な吸入パラメータおよび咽頭計測の各測定値を求めるこ

とであった。正式な仮説検定および正式な統計解析は実施しなかった。データは要約統計量

を用いて評価した。計 105 例の被験者を、疾患別、すなわち、健康被験者、喘息患者または COPD 患者の 3コホートのうちの一つに組み入れた。さらに、喘息および COPD 患者については、重症度

別のサブグループ（喘息では「軽症」「中等症」または「重症」、COPD では「軽症」「中

等症」または「重症/最重症」）に層別した。これら病態別の 7 つの群のそれぞれについて、

年齢 21～75 歳の男女 15 例を組み入れることとした。ただし、COPD の「重症/最重症」群

の「最重症」に分類されるのは最大で 5 例の被験者とした。解析計画書（RAP、attachment


2.7.6 - p. 44 Aug 23 2013 19:04:09

3）に記載されているように、結果は、COPD の「重症/最重症」群を「重症」群（10 例）と

「最重症」群（5 例）に分けて表示することとした。仮説検定は事前に設定しなかったために、正式な被験者数の算出は行っていない。対象疾

患患者集団および重症度別の各階層において、圧力損失、流速および吸気量の満足できる推

定値を得るための十分な被験者数は 105 例と考えられた。さらに、その後の解析およびシミ

ュレーション/モデル化のために特定の患者背景および探索的評価項目を得るためにも、こ

の被験者数は適切であると考えられた。中間解析は実施しなかった。 Harmonisation of Analysis and Reporting Program (HARP)上で使用できる UNIX プラットフォ

ームの SAS version 9 を用いて一覧表と要約表を作成した。統計手法に関する詳細は RAP に記載した。要約：肺機能評価－主要解析主要解析は、吸入および咽頭計測の評価項目を要約統計量のみを用いてコホート別（健康

被験者、喘息患者または COPD 患者）および重症度別に要約することであった。吸入の評

価項目については、さらにブラインドボックス別（A：新規 DPI シングル［対なし］ストリ

ップ、B：新規 DPI デュアルストリップ）に要約した。結果を表 11.1 および表 11.2 に示す。吸入パラメータ： 1 日目来院時の吸入パラメータの要約統計量を評価項目別、ブラインドボックス別（A：

シングル［対なし］ストリップ、B：新規 DPI デュアルストリップ）およびコホート/病態別

に表 11.1 に示した。なお、吸入のパラメータは、最大圧力損失、PIFR、吸気量、吸気時間

および平均流速（AFR）である。最大圧力損失：平均値は、健康被験者と喘息患者および軽症 COPD 患者で著しい差は認められなかった。

ただし、中等症、重症および最重症の COPD 患者は平均最大圧力損失が小さく、しかも、

重症ほど低値であった。COPD 群内における平均値の最大差は、重症群と最重症群間で認め

られ、新規 DPI シングルおよびデュアルストリップを用いた場合、最重症群では重症群より

も平均値でそれぞれ 2.13 kPa（40%）および 2.07 kPa（36%）低値であった。予想どおり、いずれの疾患群においても、新規 DPI シングルストリップと比較して新規

DPI デュアルストリップで平均最大圧力損失が大きかった。これは、シングルストリップが

デュアルストリップよりも抵抗性がわずかに小さいからである。最大圧力損失（kPa）の測定結果を下記の表に要約した。


2.7.6 - p. 45 Aug 23 2013 19:04:09

95%信頼区間新規 DPI 重症度 N n 平均値

下限値上限値

SD 中央値最小値最大値

健康被験者 15 15 7.52 6.17 8.87 2.44 7.31 4.18 13.5 喘息–軽症 15 15 7.67 6.46 8.89 2.20 7.46 4.21 12.2 喘息–中等症 15 15 8.29 7.08 9.51 2.19 8.52 3.48 12.4 喘息–重症 15 15 7.25 6.04 8.45 2.18 7.39 3.37 11.7 COPD–軽症 15 15 7.09 5.78 8.40 2.37 5.80 3.76 11.0 COPD–中等症 15 15 6.44 5.39 7.49 1.90 6.86 2.66 9.17 COPD–重症 10 10 5.30 3.88 6.71 1.98 4.86 3.48 9.84

シングルストリップ

COPD–最重症 5 5 3.17 1.49 4.86 1.36 3.08 1.15 4.62 健康被験者 15 15 8.09 6.65 9.52 2.59 8.07 4.52 14.1 喘息–軽症 15 15 8.01 6.65 9.36 2.44 7.51 4.44 12.2 喘息–中等症 15 15 8.86 7.56 10.2 2.35 8.38 3.72 13.8 喘息–重症 15 15 7.79 6.52 9.07 2.30 8.17 4.29 12.7 COPD–軽症 15 15 7.67 6.28 9.05 2.50 6.54 4.50 12.4 COPD–中等症 15 15 6.91 5.91 7.92 1.81 7.41 2.94 8.99 COPD–重症 10 10 5.83 4.14 7.52 2.36 5.76 3.24 11.1

デュアルストリップ

COPD–最重症 5 5 3.76 1.94 5.57 1.46 3.60 1.55 5.36 Data Source: 表 11.1 最大圧力損失の平均値（95%信頼区間）を下図に示す。

Data Source: 表 11.1 Mod＝中等症、Asth＝喘息、V.Sev＝最重症最大吸気流速：平均値は、健康被験者、喘息患者および軽症 COPD 患者の間に、重症度にかかわらず大

きな差は認められなかった。しかし、中等症、重症および最重症 COPD 患者は、PIFR 平均


2.7.6 - p. 46 Aug 23 2013 19:04:09

値が低く、しかも、重症ほど低値となった。COPD 群内における平均値の最大差は、重症群

と最重症群間で認められ、新規 DPI シングルストリップおよびデュアルストリップを用いた

場合、最重症群では重症群よりも平均値でそれぞれ約 20.5 L/min（23%）および約

16.5 L/min（20%）低値であった。予想どおり、いずれの疾患群においても、新規 DPI シングルストリップと比較して新規

DPI デュアルストリップで PIFR 平均値が低かった。これは、シングルストリップがデュア

ルストリップよりも抵抗性がわずかに小さいためである。最大吸気流速の（L/min）の測定結果を下表に示す。

95%信頼区間新規 DPI N n 平均値

下限値上限値


シングルストリップ健康被験者 15 15 105.14 95.85 114.42 16.77 104.77 79.25 142.91喘息–軽症 15 15 106.34 97.75 114.93 15.52 105.85 79.56 135.77喘息–中等症 15 15 110.64 102.02 119.27 15.58 113.12 72.31 136.90喘息–重症 15 15 103.19 94.19 112.19 16.25 105.39 71.17 133.08COPD–軽症 15 15 101.94 92.47 111.42 17.11 93.35 75.16 128.87COPD–中等症 15 15 97.16 88.49 105.84 15.66 101.51 63.23 117.37COPD–重症 10 10 87.98 76.92 99.04 15.46 85.38 72.31 121.58COPD–最重症 5 5 67.48 47.19 87.78 16.35 68.02 41.58 83.27デュアルストリップ健康被験者 15 15 98.33 89.65 107.00 15.66 99.30 74.37 131.73喘息–軽症 15 15 97.86 89.34 106.39 15.39 95.83 73.68 122.18喘息–中等症 15 15 103.16 95.23 111.09 14.33 101.23 67.42 122.92喘息–重症 15 15 96.57 88.46 104.68 14.64 99.94 72.42 124.61COPD–軽症 15 15 95.69 87.02 104.36 15.66 89.42 74.19 123.58COPD–中等症 15 15 91.06 83.76 98.35 13.17 95.18 59.98 104.83COPD–重症 10 10 83.02 71.28 94.76 16.41 83.88 62.95 116.86COPD–最重症 5 5 66.51 48.59 84.43 14.43 66.34 43.53 80.95Data Source: 表 11.1 PIFR の平均値（95%信頼区間）を下図に示す。


2.7.6 - p. 47 Aug 23 2013 19:04:10

Data Source: 表 11.1 Mod＝中等症、Asth＝喘息、V.Sev＝最重症吸気量：平均吸気量は、健康被験者、喘息患者および COPD（軽症および中等症）患者で大きな差

は認められなかった。しかし、COPD（重症および最重症）患者では、平均吸気量が著しく

減少し、しかも、重症ほど低値となった。新規 DPI シングルストリップおよびデュアルスト

リップを用いた場合、軽度 COPD 群と比較したときの最重症 COPD 群の平均吸気量は、そ

れぞれ 1.5 L（54%）および 1.4 L（52%）減少した。全体的に、新規 DPI シングルストリッ

プと新規 DPI デュアルストリップの結果は一貫していた。吸気量（L）の測定結果を下表に示す。


2.7.6 - p. 48 Aug 23 2013 19:04:10


下限値上限値






COPD–最重症 5 5 1.31 0.79 1.83 0.42 1.50 0.76 1.69 Data Source: 表 11.1 吸気量の平均値（95%信頼区間）を下図に示す。

Data Source: 表 11.1 Mod＝中等症、Asth＝喘息、V.Sev＝最重症


2.7.6 - p. 49 Aug 23 2013 19:04:10

吸気時間：平均値は、健康被験者と喘息患者との間に、重症度にかかわらず大きな差は認められなか

った。しかし、健康被験者および喘息患者と比較して、COPD 患者では、吸気時間（所定の

プロファイルに対し最大能力までの時間）の平均値が軽症群でわずかに長く、重症および最

重症群では著しく短かった。軽症 COPD 群と比較したときの最重症 COPD 群の吸気時間の

平均値は、新規 DPI シングルストリップおよびデュアルストリップを用いた場合、それぞれ

1.01 秒（35%）および 1.19 秒（39%）短かった。全体的に、新規 DPI シングルストリップと

新規 DPI デュアルストリップの結果は一致していると思われた。吸気時間（秒）の結果を下表に示す。


下限値上限値






COPD–最重症 5 5 1.83 1.43 2.23 0.32 2.01 1.41 2.09 Data Source: 表 11.1 吸気時間の平均値（95%信頼区間）を下図に示す。


2.7.6 - p. 50 Aug 23 2013 19:04:10

Data Source: 表 11.1 Mod＝中等症、Asth＝喘息、V.Sev＝最重症平均吸入流速：平均値は、健康被験者と喘息患者との間に、重症度にかかわらず著しい差は認められなか

った。ただし、COPD 患者は平均 AFR 値が低く、しかも、重症ほど低値となると思われた。

新規 DPI シングルおよびデュアルストリップを用いた場合、COPD の最重症群では重症群よ

りも平均値でそれぞれ 12.2 L/min（23%）および 8.0 L/min（16%）と減少した。全体的に、

新規 DPI シングルストリップと新規 DPI デュアルストリップの結果は一貫していた。平均吸入流速（L/min）の平均値の結果を下表に示す。


2.7.6 - p. 51 Aug 23 2013 19:04:10


下限値上限値






COPD–最重症 5 5 42.3 32.4 52.1 7.9 43.0 29.3 48.8 Data Source: 表 11.1 平均流速の平均値（95%信頼区間）を下図に示す。

Data Source: 表 11.1 Mod＝中等症、Asth＝喘息、V.Sev＝最重症咽頭計測の測定値： 1 日目来院時の咽頭計測パラメータの要約統計量を評価項目別、コホート別および重症度

別に表 11.2 に示した。パラメータは、評価距離（cm）、中咽頭容積（cm3）および平均断面

積（cm2）である。


2.7.6 - p. 52 Aug 23 2013 19:04:10

評価距離は、健康被験者、喘息患者および COPD 患者の間で重症度にかかわらず大きな

差が認められなかった。中咽頭容積の平均値は、健康被験者と喘息患者で差は認められなかった。しかし、COPD患者では中咽頭容積が大きくなることが示され、健康被験者および喘息患者の最大平均値と

比較しても、平均値が 7.9 cm3（14%）以上大きかった。平均断面積は、健康被験者と喘息患者で著しい差は認められなかった。しかし、COPD 患

者ではいずれの重症度においても平均断面積がわずかに増大した。健康被験者および喘息患

者の最大平均値と比較しても、COPD 患者の最小平均値は 0.4 cm2（12%）以上大きかった。

加齢とともに中咽頭容積が大きくなることから、COPD 患者における中咽頭容積の増大は、

COPD 患者は他の被験者群よりも平均年齢が高いことによるものと考えられた（De Backer教授、私信）。咽頭計測の測定値を下表に示す。

95%信頼区間パラメータ N n 平均値

下限値上限値


評価距離 (cm) 健康被験者 15 8 18.4 17.5 19.3 1.03 18.1 17.2 20.2 喘息–軽症 15 15 18.8 18.0 19.6 1.39 18.5 17.2 21.5 喘息–中等症 15 11 18.6 17.6 19.5 1.39 18.5 16.8 22.4 喘息–重症 15 13 18.1 17.7 18.6 0.74 18.1 16.8 19.4 COPD–軽症 15 12 18.4 17.9 18.9 0.74 18.3 17.2 19.8 COPD–中等症 15 13 18.8 18.0 19.6 1.31 19.0 17.2 21.1 COPD–重症 10 7 18.8 17.7 19.9 1.19 19.0 17.2 21.1 COPD–最重症 5 4 18.2 17.0 19.4 0.76 18.3 17.2 19.0 中咽頭容積 (cm3) 健康被験者 15 8 53.8 41.9 65.7 14.2 50.7 36.8 73.3 喘息–軽症 15 15 56.9 48.9 65.0 14.6 58.5 30.2 83.0 喘息–中等症 15 11 56.0 37.4 74.6 27.7 51.9 28.7 131.8 喘息–重症 15 13 49.5 40.2 58.9 15.5 47.3 20.3 77.3 COPD–軽症 15 12 67.4 57.7 77.2 15.4 66.7 46.0 101.7 COPD–中等症 15 13 65.6 53.6 77.7 20.0 65.3 33.2 103.3 COPD–重症 10 7 64.8 49.1 80.5 17.0 62.6 47.3 87.5 COPD–最重症 5 4 66.9 NC 151.2 53.0 46.6 30.4 144.0 平均断面積 (cm2) 健康被験者 15 8 2.91 2.30 3.52 0.73 2.88 2.03 4.13 喘息–軽症 15 15 3.03 2.62 3.44 0.74 2.93 1.70 4.35 喘息–中等症 15 11 2.96 2.17 3.74 1.17 2.70 1.58 5.90 喘息–重症 15 13 2.71 2.24 3.17 0.77 2.65 1.15 4.00 COPD–軽症 15 12 3.68 3.13 4.23 0.86 3.44 2.60 5.65 COPD–中等症 15 13 3.47 2.90 4.04 0.94 3.40 1.90 5.00 COPD–重症 10 7 3.43 2.73 4.13 0.76 3.40 2.58 4.60 COPD–最重症 5 4 3.60 NC 7.97 2.75 2.53 1.75 7.60 Data Source: 表 11.2 NC：算出せず。


2.7.6 - p. 53 Aug 23 2013 19:04:11

探索的解析 1 日目来院時に収集したスパイロメトリー、全身プレチスモグラフィーおよび拡散能力の

データについて探索的解析を実施し、結果の概要をそれぞれ表（Data Source: 表 11.3、表

11.4 および表 11.5）に示した。別途、HRCT から収集したデータ解析については、報告する予定である。スパイロメトリー予測どおり、平均 FEV1 は、健康被験者、喘息患者および COPD 患者で差があった。

COPD 患者では、平均 FEV1値が重症度に応じて低下した。最重症群では軽症群よりも平均

値が 2.22 L（76%）低値であった。平均 FVC は、健康被験者、喘息患者および軽症 COPD 患者とで大きな差は認められなか

った。しかし、COPD 患者は、重症度に応じて平均 FVC が著しく低下し、最重症群では軽

症群よりも平均値が 2.29 L（51%）低値であった。平均 Vmax25 および Vmax50 は、健康被験者と喘息患者および COPD 患者とでは著しく異

なり、しかも、重症度とほとんど対応していた。軽症 COPD 群と比較して最重症 COPD 群

では、Vmax25 および Vmax50 がそれぞれ平均 24.5 L/min（78%）および 112.5 L/min（90%）低値であった。平均 PEFR は、健康被験者と比較して喘息患者および COPD 患者で低下し、低下の程度は

重症度にほぼ対応していた。平均 PIFR は、健康被験者、喘息患者ならびに軽症および中等症の COPD 患者で、重症度

にかかわらず、著しい差は認められなかった。しかし、平均 PIFR は、重症および最重症の

COPD 患者では低値であり、重症度に応じて低下した。最重症群では軽症群よりも

212.3 L/min（51%）低値であった。スパイロメトリーの結果を下表に示す。


2.7.6 - p. 54 Aug 23 2013 19:04:11


下限値上限値


1 秒量 (L) 健康被験者 15 15 3.70 3.29 4.10 0.73 3.73 2.55 5.20 喘息–軽症 15 15 3.09 2.56 3.61 0.95 3.06 1.56 5.35 喘息–中等症 15 15 3.32 2.96 3.68 0.64 3.42 1.85 4.34 喘息–重症 15 15 2.55 2.11 2.99 0.80 2.36 1.63 3.97 COPD–軽症 15 15 2.91 2.63 3.19 0.50 2.87 2.11 3.83 COPD–中等症 15 15 1.83 1.57 2.10 0.48 1.71 1.09 2.80 COPD–重症 10 10 0.94 0.74 1.14 0.27 0.93 0.58 1.48 COPD–最重症 5 5 0.69 0.36 1.03 0.27 0.75 0.35 0.95 努力肺活量 (L) 健康被験者 15 15 4.44 3.94 4.95 0.92 4.46 2.99 6.30 喘息–軽症 15 15 4.30 3.75 4.84 0.98 4.11 3.02 6.85 喘息–中等症 15 15 4.41 3.84 4.97 1.01 4.22 2.25 5.57 喘息–重症 15 15 3.67 3.24 4.10 0.78 3.74 2.30 5.24 COPD–軽症 15 15 4.50 4.08 4.91 0.75 4.45 3.09 5.75 COPD–中等症 15 15 3.80 3.40 4.20 0.72 3.80 2.39 5.05 COPD–重症 10 10 3.10 2.06 4.14 1.45 2.70 1.57 6.59 COPD–最重症 5 5 2.21 1.31 3.12 0.73 2.33 1.18 2.88 Data Source: 表 11.3


下限値上限値


25%FVC 位の最大呼気流量 (L/min) 健康被験者 15 15 103.4 83.8 123.0 35.43 93.6 59.2 175.6 喘息–軽症 15 15 67.1 40.9 93.3 47.26 52.2 14.2 169.8 喘息–中等症 15 15 68.1 50.5 85.8 31.92 57.8 27.4 147.0 喘息–重症 15 15 47.3 28.0 66.6 34.87 38.0 10.2 116.2 COPD–軽症 15 15 31.3 23.8 38.7 13.51 28.6 11.4 60.8 COPD–中等症 15 15 13.89 10.4 17.4 6.32 11.0 8.2 30.6 COPD–重症 10 9 8.0 6.9 9.0 1.34 7.6 6.6 10.4 COPD–最重症 5 4 6.8 5.8 7.8 0.63 6.9 6.0 7.4 50%FVC 位の最大呼気流量 (L/min) 健康被験者 15 15 256.0 218.6 293.4 67.49 222.8 188.4 412.2 喘息–軽症 15 15 167.3 121.6 213.0 82.51 153.0 39.2 301.4 喘息–中等症 15 15 204.2 176.0 232.5 51.04 214.6 93.6 312.2 喘息–重症 15 15 136.0 91.9 180.1 79.69 137.0 47.6 298.6 COPD–軽症 15 15 125.6 103.7 147.5 39.53 122.8 71.6 187.2 COPD–中等症 15 15 50.04 35.74 63.3 25.82 37.8 22.0 100.2 COPD–重症 10 10 18.2 14.4 21.9 5.21 18.8 10.6 28.2 COPD–最重症 5 5 13.1 8.0 18.3 4.15 15.2 7.6 17.6 最大呼気流速 (L/min) 健康被験者 15 15 581.2 526.6 635.8 98.6 566.2 421.8 738.2 喘息–軽症 15 15 438.5 366.5 510.4 129.9 428.2 255.8 745.2 喘息–中等症 15 15 527.2 483.6 570.9 78.8 545.4 362.8 612.8 喘息–重症 15 15 408.3 359.5 457.2 88.2 413.4 264.6 573.2 COPD–軽症 15 15 478.3 441.4 515.2 66.6 478.0 347.6 590.4 COPD–中等症 15 15 343.5 285.4 401.6 104.9 352.4 140.4 519.0 COPD–重症 10 10 220.4 158.8 281.9 86.1 195.8 111.4 368.6 COPD–最重症 5 5 127.8 59.7 196.0 54.9 130.6 55.2 199.0


2.7.6 - p. 55 Aug 23 2013 19:04:11


下限値上限値


最大吸気流速 (L/min) 健康被験者 15 15 387.5 337.2 437.8 90.9 377.8 286.4 596.2 喘息–軽症 15 15 371.5 316.8 426.3 98.9 344.4 191.0 581.6 喘息–中等症 15 15 398.3 344.2 452.5 97.8 410.8 240.0 576.4 喘息–重症 15 15 345.1 306.8 383.4 69.1 360.0 209.2 451.0 COPD–軽症 15 15 414.9 361.6 468.1 96.1 385.8 258.4 588.4 COPD–中等症 15 15 353.2 303.9 402.5 89.0 360.6 153.0 501.4 COPD–重症 10 10 305.5 234.9 376.2 98.8 285.2 183.8 518.6 COPD–最重症 5 5 202.6 96.2 308.9 85.7 189.4 102.0 303.6 Data Source: 表 11.3 全身プレチスモグラフィー 1 日目来院時に収集した全身プレチスモグラフィーのデータは、全肺気量、残気量、機能

的残気量、気道抵抗（Raw）および特異的気道抵抗（sRaw）であった。プレチスモグラフィ

ーデータの要約統計量を評価項目別、コホート別および重症度別に表 11.4 に示す。全肺気量：健康被験者といずれの重症度の喘息患者でも結果に大きな差は認められなかった。

しかし、COPD 患者では平均 TLC が著しく増大し、健康被験者との比較では 1.22 L（20%）

以上増大したが、重症度との相関性はほとんど認められなかった。残気量：健康被験者、喘息患者および COPD 患者でかなりの差があった。喘息患者では、

健康被験者と比較して、平均残気量が著しく高値であったが、重症度による差はほとんど認

められなかった。喘息および COPD 患者の残気量は、健康被験者の 95%信頼区間の上限値

を超えた。健康被験者および喘息患者と比較して、COPD 患者の平均残気量は高値であった。

しかも、平均残気量の増大は重症度と相関しており、COPD の最重症群では軽症群よりも

1.98 L（63%）高値であった。機能的残気量：健康被験者と喘息患者では、重症度にかかわらず平均値にわずかな差しか認

められなかった。ただし、COPD 患者では、平均機能的残気量が著しく増大し、最重症群で

は軽症群よりも 1.68 L（41%）増大した。気道抵抗：コホート別および重症度別により顕著な差が認められた。喘息患者の平均 Raw値は、最大で健康被験者の平均 Raw 値の 88%高値であった。 COPD 患者では、最重症群の平均 Raw は軽症群よりも 0.961 kPa/L/s（379%）と大きく増

大し、臨床表現型と一致していた。特異的気道抵抗：COPD 患者の重症および最重症群では、健康被験者と比較して、平均

sRaw の値が著しく高値であった。最重症 COPD 患者では健康被験者のほぼ 10 倍近く高値で

あった。COPD 患者では、重症になるほど sRaw の平均値が顕著に高値となった。喘息患者では、平均 sRaw は健康被験者よりもかなり高値であったが、COPD 患者よりは

低値であった。喘息の重症度に関連した傾向は認められなかった。


2.7.6 - p. 56 Aug 23 2013 19:04:11

全身プレチスモグラフィーの結果を下表に示す。 95%信頼区間パラメータ N n 平均値

下限値上限値


全肺気量 (L) 健康被験者 15 15 6.22 5.57 6.87 1.18 6.03 4.38 8.60 喘息–軽症 15 15 6.81 6.02 7.59 1.42 6.10 4.65 9.06 喘息–中等症 15 15 6.60 5.82 7.38 1.40 6.67 4.08 8.81 喘息–重症 15 15 6.30 5.83 6.76 0.84 6.08 4.77 7.91 COPD–軽症 15 15 7.73 7.13 8.33 1.08 8.07 5.87 9.65 COPD–中等症 15 15 7.60 6.95 8.26 1.19 7.05 6.22 9.44 COPD–重症 10 10 7.72 6.60 8.85 1.57 8.00 5.58 10.1 COPD–最重症 5 5 7.44 6.10 8.79 1.09 7.04 6.57 9.26 Data Source: 表 11.4


下限値上限値


残気量 (L) 健康被験者 15 15 1.75 1.52 1.97 0.40 1.58 1.28 2.54 喘息–軽症 15 15 2.47 1.99 2.94 0.85 2.04 1.29 4.08 喘息–中等症 15 15 2.11 1.74 2.48 0.67 2.05 1.15 3.22 喘息–重症 15 15 2.57 2.07 3.07 0.90 2.45 1.38 4.61 COPD–軽症 15 15 3.13 2.82 3.44 0.56 3.04 1.91 4.22 COPD–中等症 15 15 3.71 3.24 4.17 0.84 3.54 2.53 5.51 COPD–重症 10 10 4.32 3.53 5.11 1.11 4.49 2.75 5.68 COPD–最重症 5 5 5.11 3.56 6.65 1.25 4.67 3.80 7.11 機能的残気量 (L) 健康被験者 15 15 2.87 2.50 3.25 0.68 2.78 1.86 4.20 喘息–軽症 15 15 3.58 3.09 4.06 0.88 3.33 2.13 5.09 喘息–中等症 15 15 2.91 2.51 3.31 0.72 2.85 1.80 4.02 喘息–重症 15 15 3.48 2.98 3.99 0.92 3.40 2.31 5.93 COPD–軽症 15 15 4.09 3.74 4.44 0.63 4.03 3.04 5.16 COPD–中等症 15 15 4.79 4.27 5.32 0.95 4.56 3.15 6.52 COPD–重症 10 10 5.45 4.62 6.28 1.16 5.22 3.72 6.79 COPD–最重症 5 5 5.77 4.42 7.12 1.09 5.56 4.84 7.64 気道抵抗 (kPa/L/s) 健康被験者 15 15 0.278 0.230 0.326 0.087 0.270 0.160 0.450 喘息–軽症 15 15 0.522 0.343 0.702 0.324 0.440 0.190 1.260 喘息–中等症 15 15 0.337 0.275 0.399 0.112 0.320 0.149 0.609 喘息–重症 15 15 0.521 0.365 0.676 0.281 0.429 0.190 1.209 COPD–軽症 15 15 0.344 0.271 0.417 0.132 0.309 0.170 0.689 COPD–中等症 15 15 0.435 0.371 0.498 0.115 0.450 0.239 0.709 COPD–重症 10 10 0.910 0.630 1.189 0.391 0.825 0.309 1.600 COPD–最重症 5 5 1.305 0.662 1.949 0.518 1.149 0.660 1.939 特異的気道抵抗 (kPa/L/s) 健康被験者 15 15 0.856 0.758 0.955 0.178 0.869 0.530 1.209 喘息–軽症 15 15 2.046 1.194 2.898 1.538 1.370 0.760 5.790 喘息–中等症 15 15 1.062 0.848 1.276 0.387 0.959 0.589 1.989 喘息–重症 15 15 2.118 1.165 3.072 1.722 1.689 0.609 7.549 COPD–軽症 15 15 1.534 1.177 1.892 0.645 1.350 0.760 3.200 COPD–中等症 15 15 2.302 1.838 2.766 0.838 2.299 1.080 3.799 COPD–重症 10 10 5.390 3.246 7.534 2.997 4.785 1.610 11.230COPD–最重症 5 5 8.088 2.983 13.192 4.111 6.209 3.569 13.510Data Source: 表 11.4


2.7.6 - p. 57 Aug 23 2013 19:04:11

拡散能力データ 1 日目来院時に収集した拡散能力データは、肺胞換気量（VA）、一酸化炭素肺拡散能力

（DLCO）および Krogh factor（DLCO/VA）であった。データの要約統計量を評価項目別、

コホート別および病態別に表 11.5 に示す。平均肺胞換気量は、健康被験者と喘息患者との間に、重症度にかかわらず大きな差は認め

られなかった。しかし、COPD 患者では、平均肺胞換気量は健康被験者および喘息患者と比

較して、軽症では 6.35 L の高値を示し、最重症では 4.03 L の低値を示した。COPD 患者では、

明らかに平均肺胞換気量が重症度と相関して減少した。平均値の結果から、すべての疾患コホート、特に COPD 患者群で DLCO が低下すること、

および平均 DLCO 値の低下は重症度と相関することが示唆された。COPD 患者では（軽症群

と比較して最重症群では）、平均 DLCO 値が 5.07 mmol/min/kPa（68%）低値であった。結果から、健康被験者と比較してすべての病態コホート、特に COPD 患者群で Krogh factor が低下することが示唆された。また、COPD 患者では、平均 Krogh factor の低下も重症

度と相関した。COPD 患者においては、最重症群では軽症群よりも平均 Krogh factor が0.56 mmol/min/kPa/L（49%）低値であった。拡散能力の結果を下表に示す。


2.7.6 - p. 58 Aug 23 2013 19:04:11


下限値上限値


肺胞換気量 (L) 健康被験者 15 15 5.43 4.85 6.01 1.04 4.99 3.82 7.26 喘息–軽症 15 15 5.66 4.98 6.33 1.22 5.07 4.14 7.65 喘息–中等症 15 15 5.73 5.04 6.41 1.24 6.03 3.30 7.61 喘息–重症 15 15 5.15 4.77 5.53 0.68 5.15 3.62 6.29 COPD–軽症 15 15 6.35 5.82 6.88 0.95 6.69 4.67 8.14 COPD–中等症 15 15 5.67 4.97 6.36 1.26 5.56 3.23 7.58 COPD–重症 10 10 4.90 3.87 5.93 1.44 5.24 3.29 7.64 COPD–最重症 5 5 4.03 3.40 4.66 0.39 3.87 3.76 4.61 一酸化炭素肺拡散能力 (mmol/min/kPa) 健康被験者 15 15 8.93 7.92 9.94 1.83 8.01 7.14 12.79 喘息–軽症 15 15 8.89 7.42 10.36 2.66 7.96 5.81 14.61 喘息–中等症 15 15 8.38 7.40 9.37 1.78 8.12 4.91 11.12 喘息–重症 15 15 8.06 7.36 8.76 1.26 8.21 5.44 11.24 COPD–軽症 15 15 7.45 6.09 8.81 2.45 6.87 3.34 12.57 COPD–中等症 15 15 5.68 4.31 7.06 2.48 5.58 2.29 10.82 COPD–重症 10 10 4.03 3.22 4.83 1.13 4.08 2.53 6.42 COPD–最重症 5 5 2.38 1.31 3.44 0.67 2.27 1.70 3.27 Krogh Factor (mmol/min/kPa/L) 健康被験者 15 15 1.66 1.55 1.76 0.19 1.64 1.36 2.06 喘息–軽症 15 15 1.56 1.43 1.69 0.24 1.58 1.18 1.91 喘息–中等症 15 15 1.48 1.36 1.60 0.22 1.49 1.04 1.88 喘息–重症 15 15 1.57 1.49 1.64 0.13 1.57 1.38 1.79 COPD–軽症 15 15 1.15 1.01 1.30 0.26 1.09 0.72 1.69 COPD–中等症 15 15 0.98 0.82 1.14 0.29 1.00 0.43 1.44 COPD–重症 10 10 0.84 0.72 0.96 0.17 0.80 0.70 1.26 COPD–最重症 5 5 0.59 0.39 0.78 0.12 0.60 0.43 0.71 Data Source: 表 11.5 安全性：安全性のデータ（有害事象）を表 10.1～表 10.3 に示す。ただし、下表には有害事象が 1 件しか記載されていない。他に 2 件の有害事象（被験者 1例に鼻閉および別の 1 例に感冒）が認められたが、両事象とも「練習」スクリーニング来院

時、すなわち治験組入れ前に発現したものであり、いずれも、治験実施計画書の第 10 項に

従えば、症例報告書には有害事象としてではなく、病歴/現症として記載すべきものであっ

た。重篤な有害事象および治験中止に至った有害事象はなかった。

喘息 COPD 健康被験者軽症中等症重症軽症中等症重症最重症

N = 15 N = 15 N = 15 N = 15 N = 15 N = 15 N = 10 N = 5

有害事象

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 有害事象発現例 1 (7) 0 0 0 0 0 0 0 頭痛 1 (7) 0 0 0 0 0 0 0 Data Source: 表 10.1


2.7.6 - p. 59 Aug 23 2013 19:04:11

結論： • 吸入パラメータ：平均最大圧力損失および PIFR を除くすべてのパラメータで、新規

DPI シングルストリップと新規 DPI デュアルストリップの結果は一貫していた。すなわ

ち、すべての疾患群で、新規 DPI シングルストリップと比較して新規 DPI デュアルス

トリップでは一貫して、平均最大圧力損失が大きく、PIFR 値が低値であった。このよ

うな差は極めて小さく、シングルストリップはデュアルストリップよりもわずかに抵抗

性が小さいことから、予想されたことであった。最大圧力損失、PIFR、吸気量、吸気

時間および平均吸入流速については、健康被験者と喘息患者には重症度にかかわらず著

しい差は認められなかった。しかし、中等症、重症および最重症 COPD 患者では、最

大圧力損失および PIFR の低下が認められ、重症になるほど低値となった。喘息患者お

よび健康被験者と比較して、重症および最重症 COPD 患者では、吸気量が減少し、し

かも重症になるほど低値となった。健康被験者および喘息患者と比較して、軽症 COPD患者では吸気時間が長くなったが、重症および最重症 COPD 患者では吸気時間が短く

なった。概して COPD 患者は、平均流速が小さく、しかも、重症になるほど低値とな

った。 • 咽頭計測：評価距離はいずれのコホート間でも著しい差は認められず、中咽頭容積およ

び断面積は、健康被験者および喘息患者と比較して、いずれの重症度の COPD 患者に

おいても、軽度の増大が認められた。COPD 患者は、他の被験者群よりも平均年齢が高

いことから、平均断面積の平均値が大きくなったのは、加齢により中咽頭容積が大きく

なることによるものと考えられる。 • スパイロメトリー、全身プレチスモグラフィーおよび拡散能力の結果はいずれも、健康

被験者および対象肺疾患患者において一貫性のある結果が得られ、重症度とも対応して

いた。 • その他の探索的目的として、全肺気量および機能的残気量について実施した HRCT ス

キャンのデータ［HRCT から収集したデータ］の評価が含まれた。これらのデータを解

析して提示し、別途報告する予定である。本治験で得られたスパイロメトリー、プレチ

スモグラフィーの測定値および拡散能力データから、小気道および大気道のマッピング

研究がさらに進み、これらの気道の三次元形状を得ることが可能となる。報告書の日付：

年月


2.7.6 - p. 60 Aug 23 2013 19:04:12

AC4113377試験

Aug 23 2013 19:04:12

AC4113377 試験の概要報告書番号： JM2010/00003/01 治験の標題： GSK573719 の第 I 相試験―日本人健康成人男性を対象として新規ドライパウダー吸入器を

用いた GSK573719 吸入投与したときの安全性、忍容性、薬物動態を検討するランダム化、

二重盲検、プラセボ対照、用量増量、単回および反復投与試験― 治験責任医師：、MD、PhD 実施医療機関：、日本 TEL： -（）、FAX： -（）公表文献：本報告書の作成時点においてなし。治験期間：治験開始日：2009 年 10 月 5 日治験終了日：2009 年 12 月 18 日開発のフェーズ：第 I 相目的：主要目的： • 日本人健康成人男性を対象に、GSK573719 (UMEC) 250、500 および 1000 µg を単回お

よび 1 日 1 回 7 日間反復吸入投与したときの安全性と忍容性を評価する。副次目的： • 日本人健康成人男性を対象に、GSK573719 250、500 および 1000 µg を単回および 1 日 1

回 7 日間反復吸入投与したときの薬物動態を検討する。 • 日本人健康成人男性を対象に、GSK573719 250、500 および 1000 µg を単回および 1 日 1

回 7 日間反復吸入投与したときの線形性と蓄積性を検討する。


2.7.6 - p. 61 Aug 23 2013 19:04:12

治験方法：本治験は、新規ドライパウダー吸入器により GSK573719 の単回および 1 日 1 回 7 日間反

復吸入投与を行う単施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、用量増量試験であった。

本治験では健康成人 48 例を 16 例ずつの 3 コホートに分けた。被験者に治験について説明し、同意を取得した後、最初の投与前 30 日以内にスクリーニ

ングを行い、選択／除外基準に基づき治験参加の適格性を判定した。スクリーニング後、適格な健康成人 48 例を 16 例ずつの 3 コホートに分け、病棟に 13 泊

滞在させた。投与後 48 時間までモニタリングした。被験者には投与初日に最初の投与を行

い、その後投与 4 日目から 10 日目まで 1 日 1 回 7 日間投与した。被験者は最終投与の約 5 日後に後観察のために来院した。コホート群 N パート 1 パート 2 パート 3

A 12 GSK573719 250 µg - - 1 B 4 プラセボ - - C 12 - GSK573719 500 µg - 2 D 4 - プラセボ - E 12 - - GSK573719 1000 µg 3 F 4 - - プラセボ

被験者数：合計 250 µg 500 µg 1000 µg プラセボ

計画, N 48 12 12 12 12 ランダム化, N 48 12 12 12 12 治験完了, n (%) 47 (98) 11 (92) 12 (100) 12 (100) 12 (100) 治験中止, n (%) 1 (2) 1 (8) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 有害事象による中止, n (%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) その他の理由による中止, n (%) 1 (2) 1 (8) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 診断およびおもな選択基準：スクリーニング時に 20 歳以上 64 歳以下、Body Mass Index（BMI）が 18.5 kg/m2 以上

25.0 kg/m2 未満の健康な日本人男性。


2.7.6 - p. 62 Aug 23 2013 19:04:12

治療および投与：本治験に使用した 4 種類の治験薬を以下に示す。製剤名剤型

製造番号（使用期限）

処方／単位用量

ストリップ 1 微粉化 GSK573719（250 µg、遊離塩基換算量）、

乳糖およびステアリン酸マグネシウム含有 1 GSK573719 250 µg ドライパウダー

吸入製剤

091225841 （2010 年 3 月 31 日）

ストリップ 2 乳糖粉末およびステアリン酸マグネシウム 2 ストリップ 1 微粉化 GSK573719（500 µg、遊離塩基換算量）、

乳糖およびステアリン酸マグネシウム含有 1 GSK573719 500 µg ドライパウダー

吸入製剤

091225896 （2010 年 3 月 31 日）

ストリップ 2 乳糖粉末およびステアリン酸マグネシウム 2 ストリップ 1 微粉化 GSK573719（500 µg、遊離塩基換算量）、

乳糖およびステアリン酸マグネシウム含有 1 GSK573719

1000 µg ドライパウダー

吸入製剤

091225856 （2010 年 3 月 31 日）

ストリップ 2 微粉化 GSK573719（500 µg、遊離塩基換算量）、

乳糖およびステアリン酸マグネシウム含有 1 ストリップ 1 乳糖粉末およびステアリン酸マグネシウム 1 GSK573719

プラセボドライパウダー

吸入製剤

091226375 （2010 年 3 月 31 日）ストリップ 2 乳糖粉末およびステアリン酸マグネシウム 2

1：製剤全体に対しステアリン酸マグネシウム 0.6% w/w 2：製剤全体に対しステアリン酸マグネシウム 1% w/w 適格な被験者に以下のいずれかの GSK573719 の投与を行った。被験者には 1 日目に最初

の吸入投与を行い、その後 4 日目から 10 日目まで、1 日 1 回 7 日間反復吸入投与した。被

験者が適切に吸入できるよう、治験責任医師（または治験分担医師）が治験薬投与前にプラ

セボを用いて正確な吸入方法を被験者に指導した。 • 新規ドライパウダー吸入器により GSK573719 250 µg を 1 回吸入 • 新規ドライパウダー吸入器により GSK573719 500 µg を 1 回吸入 • 新規ドライパウダー吸入器により GSK573719 1000 µg を 1 回吸入 • 新規ドライパウダー吸入器によりプラセボを 1 回吸入評価基準：主要評価項目： • 安全性および忍容性の評価項目：有害事象、バイタルサイン、12 誘導心電図、ホルタ

ー心電図、胆嚢超音波検査、眼底検査、臨床検査副次評価項目： • GSK573719 の血漿中および尿中の濃度および薬物動態パラメータ


2.7.6 - p. 63 Aug 23 2013 19:04:12

統計手法：安全性解析：安全性解析集団における安全性データは要約統計量を算出し、統計学的な解析は実施しな

かった。安全性データ（有害事象および検査結果）の要約には有害事象、重篤な有害事象、

全臨床検査データを含めた。すべての安全性データは被験者が受けた投与量ごとに報告した。薬物動態解析：各測定時点の GSK573719 の血漿中濃度を一覧にし、各被験者の濃度－時間曲線を線形目

盛と片対数目盛の両方で作成した。さらに各被験者の濃度データより各測定時点における血

漿中濃度の平均値と中央値を算出し、平均値および中央値の血漿中濃度－時間曲線を線形目

盛と片対数目盛の両方で作成した。濃度－時間データより、以下の薬物動態パラメータをノンコンパートメント解析で求めた。 • 1 日目：Cmax、tmax、tlast、AUC0-t、AUC0-24、AUC0-∞、t1/2、%AUCex、λz、CL/F、Vz/F • 10 日目：Cmax、tmax、tlast、AUC0-t、AUC0-τ、t1/2、λz、CL/F、Vz/F 蓄尿期間ごとおよび累積尿中排泄量（Ae）、尿中排泄率（fe）を各被験者の尿中

GSK573719 濃度と尿量より算出した。また、反復投与では投与ごとに腎クリアランス

（CLr）を算出した。 AUC0-t、AUC0-τおよび Cmaxの線形性の評価に、おもにパワーモデルを用いた。反復投与

時の蓄積性の評価のため、各用量で 10 日目（反復投与の 7 日目）の AUC0-τの 1 日目（単回

投与）AUC0-τに対する比より蓄積係数（Ro）を算出した。R［Cmax］および Rs についても

同様に求めた。定常状態に達したことを確認するため、6～10 日目（反復投与の投与 3～7 日目）のトラ

フ濃度と 10 日目の投与 24 時間後の濃度を図示した。しかし定常状態に達したかどうかの評

価が難しかったため、6、7、8、9、10 日目の投与前と 10 日目の投与 24 時間後の濃度を対

数変換し、事後的に統計解析を行った。解析集団： • 1 回以上治験薬が投与されたすべての被験者を安全性解析集団に含めた。 • 薬物動態用検体が得られたすべての被験者を薬物動態濃度解析対象集団に含めた。 • GSK573719 が投与され薬物動態パラメータの算出が可能であったすべての被験者を薬

物動態パラメータ解析対象集団に含めた。


2.7.6 - p. 64 Aug 23 2013 19:04:12

要約：被験者の内訳：本治験に登録した被験者の人口統計学的特性とその他のベースライン特性を以下に要約す

る。

GSK573719 プラセボ 250 µg 500 µg 1000 µg

N 12 12 12 12 性別:男性 (%) 12 (100) 12 (100) 12 (100) 12 (100)

年齢 (歳) 28.9±6.27 27.4±4.14 24.1±3.18 25.4±4.06 身長 (cm) 170.2±3.90 166.6±5.42 174.4±4.27 166.2±5.49 体重 (kg) 59.14±6.793 61.38±6.833 64.27±5.722 57.99±6.419

BMI (kg/m2) 20.40±1.938 22.05±1.286 21.15±1.937 21.01±1.884 人種:アジア―日本人, n (%) 12 (100) 12 (100) 12 (100) 12 (100) 年齢、身長、体重、BMI は平均±標準偏差安全性：本治験期間中に重篤な有害事象（SAE）の報告はなかった。GSK573719 の単回および反復

吸入投与を受けた被験者 48 例のうち 8 例に 9 件の有害事象が認められた。パート 1 でプラ

セボの投与を受けた 3 例で軽度の ALT 増加または AST 増加が認められ、治験薬と関連があ

ると判断された。GSK573719 500 µg の投与を受けた 1 例で軽度の好酸球数増加が認められ、

治験薬と関連があると判断された。パート 1 での中等度の齲歯 1 件を除くその他の有害事象

はすべて軽度であり、治験薬と関連がないと判断された。本治験で報告された有害事象を以下に要約する。

GSK573719 の単回吸入投与後および 7 日間反復吸入投与期間中に認められた有害事象 GSK573719 プラセボ

250 µg 500 µg 1000 µg 治験薬を投与した被験者数 12 12 12 12 有害事象を発現した被験者数 3 2 1 2

全有害事象数 4 2 1 2 SOC:呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (8) 上気道の炎症 0 (0) 0 (0) 0 (0) 1 (8) SOC:胃腸障害 0 (0) 1 (8) 0 (0) 0 (0) 齲歯 0 (0) 1 (8) 0 (0) 0 (0) SOC:臨床検査 3 (25) 1 (8) 1 (8) 1 (8) 白血球数増加 0 (0) 1 (8) 0 (0) 1 (8) アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 3 (25) 0 (0) 0 (0) 0 (0) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 1 (8) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 好酸球数増加 0 (0) 0 (0) 1 (8) 0 (0) MedDRA ver. 12.1 で集計（MedDRA ver. 15.1 で翻訳）（SOC、PT） n (%)


2.7.6 - p. 65 Aug 23 2013 19:04:13

48 例のうち 4 例で治験薬と関連があると判断された有害事象が 5 件認められた。本治験

中に報告され、治験薬と関連があると判断された有害事象を以下に一覧する。

治験薬と関連がある有害事象 GSK573719 プラセボ

250 µg 500 µg 1000 µg 治験薬を投与した被験者数 12 12 12 12 治験薬と関連がある有害事象を発現した被験者数 3 0 1 0 治験薬と関連がある有害事象数 4 0 1 0 SOC:臨床検査 3 (25) 0 (0) 1 (8) 0 (0) アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 3 (25) 0 (0) 0 (0) 0 (0) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 1 (8) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 好酸球数増加 0 (0) 0 (0) 1 (8) 0 (0) MedDRA ver. 12.1 で集計（MedDRA ver. 15.1 で翻訳）（SOC、PT） n (%) 薬物動態：単回投与と反復投与のいずれにおいても GSK573719 は速やかに吸収され、すべての用量

で tmaxの中央値は投与後 5 分であり、その後血漿中濃度は速やかに低下した。GSK573719 250 µg および 500 µg を投与したときの消失相の測定時点では、血漿中濃度の多くは LLQ 未

満であったことから、分布と消失が速やかであることが示されたが、t1/2と AUC0-∞は算出す

ることができなかった。

GSK573719 を単回吸入投与したときの血漿中薬物動態パラメータ（1 日目）パラメータ用量 n 幾何平均値 95% CI CVb (%)

250 µg 12 0.135 (0.116, 0.158) 25.2 500 µg 12 0.284 (0.242, 0.334) 25.7

AUC0-1.5 (h·ng/mL)

1000 µg 12 0.897 (0.809, 0.995) 16.4 AUC0-2 (h·ng/mL) 500 µg 12 0.316 (0.268, 0.372) 26.4 AUC0-8 (h·ng/mL) 1000 µg 12 1.494 (1.354, 1.648) 15.5

250 µg 12 0.170 (0.131, 0.220) 42.9 500 µg 12 0.410 (0.324, 0.520) 38.7

AUC0-last (h·ng/mL)

1000 µg 12 1.987 (1.651, 2.393) 29.8 250 µg 12 0.370 (0.275, 0.497) 49.1 500 µg 12 0.927 (0.772, 1.112) 29.3

Cmax (ng/mL)

1000 µg 12 2.477 (2.051, 2.991) 30.4 パラメータ用量 n 中央値範囲

250 µg 12 0.08 (0.08, 0.25) 500 µg 12 0.08 (0.08, 0.08)

tmax (h)

1000 µg 12 0.08 (0.08, 0.08) 250 µg 12 2.00 (1.50, 4.00) 500 µg 12 4.00 (2.00, 8.00)

tlast (h)

1000 µg 12 24.0 (8.00, 48.00) CI：信頼区間


2.7.6 - p. 66 Aug 23 2013 19:04:13

GSK573719 を 7 日間反復吸入投与したときの血漿中薬物動態パラメータ（10 日目）パラメータ用量 n 幾何平均値 95% CI CVb (%)

250 µg 10 1.081 (0.937, 1.247) 20.2 500 µg 12 2.196 (1.860, 2.594) 26.6

AUC0-τ (h·ng/mL)

1000 µg 12 4.894 (4.139, 5.788) 26.9 250 µg 11 1.259 (0.881, 1.780) 57.1 500 µg 12 3.358 (2.843, 3.967) 26.7

AUC0-last (h·ng/mL)

1000 µg 12 7.281 (6.133, 8.645) 27.5 250 µg 11 0.695 (0.560, 0.863) 33.1 500 µg 12 1.318 (1.007, 1.724) 44.3

Cmax (ng/mL)

1000 µg 12 3.672 (3.166, 4.259) 23.6 パラメータ用量 n 中央値範囲

250 µg 11 0.08 (0.08, 0.08) 500 µg 12 0.08 (0.08, 0.08)

tmax (h)

1000 µg 12 0.08 (0.08, 0.08) 250 µg 11 48.00 (8.00, 48.00) 500 µg 12 48.00 (48.00, 48.00)

tlast (h)

1000 µg 12 48.00 (48.00, 48.00) CI：信頼区間対数変換した AUC と Cmaxの線形性を、パワーモデルを用いて検討したが、消失相で血漿

濃度が定量できない測定時点が多かったため AUC0-∞は算出できなかった。したがって 1 日

目の AUC0-1.5と 10 日目の AUC0-τを算出し線形性の検討に用いた。

線形性：パワーモデルを用いた検討傾きパラメータ Day

推定値 90% CI 1 1.371 (1.194, 1.548) Cmax (ng/mL)

10 1.247 (1.068, 1.427) 1 1.365 (1.245, 1.485) AUC (h·ng/mL)*

10 1.110 (0.986, 1.235) *：1 日目は AUC0-1.5、10 日目は AUC0-τを用いた。蓄積性の検討のため、GSK573719 250、500 および 1000 µg を反復吸入投与したときの R［Cmax］と Ro（250 µg では AUC0-1.5、500 µg では AUC0-2、1000 µg では AUC0-8 を用いた）

の結果を以下に要約する。


2.7.6 - p. 67 Aug 23 2013 19:04:13

GSK573719 250、500 および 1000 µg を反復吸入投与したときの蓄積性の検討 n 調整済幾何平均値の比

(Day 10 vs Day 1) 90% CI

R[Cmax] 11 1.772 1.482, 2.119 GSK573719 250 µg Ro* 11 1.862 1.687, 2.054 R[Cmax] 12 1.422 1.196, 1.690 GSK573719 500 µg Ro* 12 2.012 1.830, 2.212 R[Cmax] 12 1.483 1.247, 1.762 GSK573719 1000 µg Ro* 12 1.934 1.759, 2.127

*：Ro の算出には 250 µg では AUC0-1.5、500 µg では AUC0-2、1000 µg では AUC0-8 を用いた。 1 日目と比較した Cmax および AUC は、すべての用量で 1.4～2.0 の範囲であったことから、

10 日目における蓄積性が示された。 GSK573719 の定常状態における蓄積係数（Rs）を以下に要約する。250 µg および 500 µgを単回吸入投与したときには AUC0-∞が得られなかったため、250 µg および 500 µg を反復吸

入投与したときの Rs は算出しなかった。GSK573719 1000 µg を反復吸入投与したときの Rsは約 1.6 であった。

GSK573719 250、500 および 1000 µg を投与したときの時間依存性の検討 n 幾何平均値 95% CI GSK573719 250 µg Rs - N/C N/C GSK573719 500 µg Rs - N/C N/C GSK573719 1000 µg Rs 10 1.607 1368, 1.887 N/C：算出せず GSK573719 の尿中薬物動態データより、1 日目では投与後 24 時間に総投与量の約 1.3～2.0%が未変化体として尿中に排泄された。反復投与では投与後 24 時間に総投与量の約 4.8～5.0%が未変化体として尿中に排泄された。トラフ濃度は 6 日目から 10 日目にかけて視覚的にわずかに増加した。定常状態に達した

ことを確認するための事後的統計解析を行ったが、この集団において GSK573719 の 7 日間

反復吸入投与では定常状態に達しなかった。本治験にはこの検討のための検出力がなかった

ため、この結果の解釈には注意が必要である。


2.7.6 - p. 68 Aug 23 2013 19:04:13

結論： • GSK573719 250、500 および 1000 µg の単回および反復吸入投与は健康成人男性におい

て良好な忍容性を示した。ほとんどの有害事象は軽度であり、治験薬と関連がないと判

断された中等度の齲歯を除き、有害事象はすべて処置なく消失した。SAE または致死

的な有害事象の報告はなかった。 • 血圧および心拍数に臨床的に重要な変化はみられなかった。治験期間中に臨床的に重要

な心電図（12 誘導および 24 時間ホルター心電図）の異常は認められなかった。 • 安全性評価項目に臨床的に重要な変化は認められなかった。臨床的に重要と判定された

臨床検査項目はなかった。 • 胆嚢の超音波検査において臨床的に重要な異常値や異常病変は報告されなかった。 • GSK573719 250、500 および 1000 µg を単回吸入投与および 7 日間反復吸入投与したと

き、GSK573719 は速やかに吸収され、tmaxの中央値は投与後 5 分であった。 • 血漿薬物動態データより、GSK573719 吸入投与による全身曝露量は 250～1000 µg の用

量で投与量増加の割合をわずかに上回って増加した。 • GSK573719 1000 µg を 7 日間反復吸入投与したときの Rs は約 1.6 であった。

GSK573719 250 µg および 500 µg を 7 日間反復吸入投与したときの Rs は算出できなか

った。 • 尿中薬物動態データより、GSK573719 を単回投与したとき総投与量の約 1.3～2.0%が未

変化体として尿中に排泄された。反復投与では投与後 24 時間に総投与量の約 4.8～5.0%が未変化体として尿中に排泄された。

• 反復投与したときの腎クリアランスは 9.6～11.4 L/hr であった。 • GSK573719 を反復投与したときすべての用量において Cmaxおよび AUC で 1.4～2.0 倍

の蓄積性が認められた。Ae0-48 による蓄積率は各用量群で約 2.8～4.7 であった。 • トラフ濃度は 6 日目から 10 日目にかけて視覚的にわずかに増加した。定常状態に達し

たことを確認するための事後的統計解析を行ったが、この集団において GSK573719 の

7 日間反復吸入投与では定常状態に達しなかった。本治験にはこの検討のための検出力

がなかったため、この結果の解釈には注意が必要である。報告書の日付：

年月日


2.7.6 - p. 69 Aug 23 2013 19:04:13

DB2113208試験

Aug 23 2013 19:04:14

DB2113208 試験の概要識別番号： GM2009/00212/00 治験の標題：日本人の健康被験者に GSK573719 およびビランテロールトリフェニル酢酸塩の各単剤を単

回吸入投与、または、併用で単回吸入投与したときの安全性、忍容性、薬力学および薬物動

態を評価する単施設、ランダム化、プラセボ対照、4 期クロスオーバー試験治験責任医師： Professor , ; GlaxoSmithKline Medicines Research Unit, Prince of Wales Hospital, Level 10 Parkes East, High Street, Randwick, New South Wales, Australia 2031. 治験実施医療機関： GlaxoSmithKline Medicines Research Unit, Prince of Wales Hospital, Level 10 Parkes East, High Street, Randwick, New South Wales, Australia 2031. 公表論文：本報告書作成時点では公表文献なし。治験期間： 2009 年 7 月 29 日～2009 年 9 月 22 日開発のフェーズ：第Ⅰ相目的：主要目的： • 日本人の健康被験者に GSK573719（500 µg）およびビランテロールトリフェニル酢酸塩

（VI）（50 µg）の各単剤を単回吸入投与、または、併用で単回吸入投与したときの安

全性および忍容性を評価する。副次目的： • 日本人の健康被験者に GSK573219（500 µg）および VI（50 µg）の各単剤を単回吸入投

与、または、併用で単回吸入投与したときの薬物動態（PK）を評価する。探索的目的： • 日本人の健康被験者に GSK573719（500 µg）および VI（50 µg）の各単剤を単回吸入投

与、または、併用で単回吸入投与したときの肺機能パラメータに及ぼす影響を評価する。


2.7.6 - p. 70 Aug 23 2013 19:04:14

治験方法：本治験は日本人の健康被験者を対象とした単施設、二重盲検、プラセボ対照、4 期クロスオ

ーバー、ランダム化、単回投与試験である。被験者は初回投与期間前 30 日以内にスクリーニングのために来院した。各被験者は各投与

期間の投与 1 日目の前日に入院し、投与後 24 時間の評価が完了するまで入院した。

GSK573719 および VI の製剤は 2 個の単剤用の吸入器（1 個の GSK573719 用および VI 用の

吸入器）で噴霧した。そのため、被験者には計 2 個の吸入器を供与した。GSK573719 およ

び VI を投与するとき以外、2 個目の吸入器はプラセボ（乳糖一水和物）とした。被験者は

以下の治療法を 1 回だけ受けた。 • プラセボおよびプラセボ • GSK573719 の 500 µg およびプラセボ • VI の 50 µg およびプラセボ • GSK573719 の 500 µg および VI の 50 µg 治験薬の投与順は割付表に従い、投与の間は 7 日間以上の休薬期間を設けた。最終投与後 5～10 日の追跡調査来院のために全被験者が来院した。治験期間は最長約 10 週間であった（スクリーニングから追跡調査まで）。被験者数：被験者 16 例を無作為に割り付け、14 例が試験を完了した。中止した 2 例の詳細を以下に示

す。被験者番号 103 は期間 3 で GSK573719（500 µg）／VI（50 µg）の投与後に治験責任医師の

判断で試験を中止した（最初は血尿で投与が遅れ、その後は業務遂行上の理由で中止した）。

被験者番号 108 は ALT 上昇の AE がみられ、期間 1 の VI（50 µg）の投与後に中止した。


2.7.6 - p. 71 Aug 23 2013 19:04:14

被験者の内訳および人口統計学的特性の要約被験者数合計計画例数, N: 16 ランダム化例数, N: 16 全被験者 (安全性) 解析例数, n (%): 16 (100) PK 解析例数, n (%): 16 (100) 完了例数, n (%): 14 (88) 脱落例数 (理由にかかわらず), n (%): 2 (13) SAE による脱落例数, n (%): 0 AE による脱落例数, n (%): 1 (6) 脱落理由, n (%) その他 1 (6) 被験者背景 Total 年齢 (歳), 平均値 (範囲) 29.4 (21-58) 性別, n (%) 男性: 16 (100) BMI (kg/m2), 平均値 (範囲) 21.68 (18.5-25.1) 身長 (cm), 平均値 (範囲) 170.5 (161-182) 体重 (kg), 平均値 (範囲) 63.21 (51-76.9) 民族, n (%) 非ヒスパニック系または非ラテン系: 16 (100) 人種, n (%) アジア人 – 日本人 16 (100) 診断および主要な組み入れ基準：本治験では、体重が 45 kg 以上、BMI が 18.0～28.0 kg/m2、肺活量評価項目が正常［1 秒量

（FEV1）が予測値の 80%以上、FEV1／努力性肺活量（FVC）の比が 70%以上］で、民族的

起源が日本人（4 人の日本人を祖父母として日本で生まれ、日本語を話す者と定義）である

喫煙習慣のない 20～65 歳の健康な成人男性を組み入れた。


2.7.6 - p. 72 Aug 23 2013 19:04:14

投与方法：治験薬の詳細を次表に示す。

投与方法の要約薬剤名: GSK573719 VI GSK573719 および VI3 プラセボ製剤: 乳糖一水和物およ

び MgSt1を含有す

る微粉化したGSK573719

乳糖一水和物およ

び MgSt2を含有す

る微粉化した VI

乳糖一水和物および

MgSt1を含有する微粉化

した GSK573719 乳糖一水和物および

MgSt2を含有する微粉化

した VI

乳糖一水和物

投与剤型: NDPI NDPI NDPI NDPI 力価 GSK573719

500 µg/ブリスター VI 50 µg/ブリスタ

ー GSK573719 500 µg/ブリ

スター, VI 50 µg/ブリス

ター

該当せず

投与経路/用法/投与

期間: 吸入/1 日 1 回/単

回吸入/1 日 1 回/単回吸入/1 日 1 回/単回吸入/1 日 1 回/単回

バッチ番号: 091217074 091218673 NA 091219374 1: MgSt を 0.6% w/w 含有する 2: MgSt を 1 % w/w 含有する 3: GSK573719 および VI の併用はそれぞれの単剤の吸入器で投与した。評価基準：主要評価項目： • 一般的安全性および忍容性評価項目：有害事象（AE）、心拍数（HR）、収縮期および

拡張期血圧（BP）、12 誘導心電図（ECG）（QTc(B)、QTc(F)）、肺機能（FEV1）およ

び臨床検査。24 時間ホルター心電図では、HR の最大値および平均値ならびに不整脈を

検査した。 • 安静時の HR、QTc(F)、QTc(B)について以下の評価項目を求めた。

• 最大値（0～4 時間） • 加重平均値（0～4 時間）

• 血中カリウムについて以下の評価項目を求めた。 • 加重平均値（0～4 時間） • 最小値（0～4 時間）

副次的評価項目： • 血漿中 GSK573719 濃度および PK パラメータ • 血漿中 VI 濃度および PK パラメータ探索的評価項目： • 投与後 0～24 時間の連続的 FEV1 測定値統計手法：目標症例数は実施可能性に基づき決定し、統計学的考察に基づいたものではない。本治験で

は男性被験者 16 例を募集した。


2.7.6 - p. 73 Aug 23 2013 19:04:14

本治験の主要目的は日本人の健康被験者に GSK573719（500 µg）および VI（50 µg）を単回

吸入投与、または、単回併用投与［GSK573719（500 µg）／VI（50 µg）］したときの安全

性および忍容性を評価することであった。安全性および忍容性の評価項目：有害事象（AE）、臨床検査、バイタルサイン、QTc(B)および QTc(F)を含む ECG、肺機能

（FEV1）、心拍数の最大値および平均値を含む 24 時間ホルター心電図のデータを集計・要

約した。安全性データについては、安静時の HR、QTc(B)および QTc(F)の最大値（0～4 時

間）および加重平均値（0～4 時間）を混合効果モデルで統計解析し、GSK573719 および VIならびにその併用療法の効果をプラセボと比較するとともに併用療法の効果を個々の成分の

効果と比較した。血中カリウムの最小値（0～4 時間）および加重平均値（0～4 時間）を同様に統計解析し、

投与群を比較した。血中カリウムの最小値の解析でみられた外れ値を除外し、感度分析を行

った。先に探索的解析で記載した投与群間の比較のために最長 24 時間までで測定した FEV1データ

の反復測定解析を行った。血漿中の GSK573719 および VI の濃度を集計・要約し、図示した。各対象物質の PK パラメ

ータをそれぞれの対象物質の血漿中濃度データから算出した。 GSK573719 では AUC0-0.25、AUC0-2、AUC0-4、AUC0-∞を算出し、VI では AUC0-1 および AUC0-

∞を算出した。このようなパラメータを各対象物質の血漿中の Cmaxとともに統計解析し、併

用投与での GSK573719 と VI の曝露量が単剤投与と同程度であるか、否かを評価した。期間 2 の 30 分後および 2 時間後の予定測定時点で被験者番号 103 のカリウムに外れ値がみ

られた。これらは誤って記録され、NSA（解析不適）と更新されたことが医療機関で確認さ

れた。これらの値は PK/PD の重要であるが、必須ではないバイオマーカーであることから、

データベースの固定が解除されないように解析データセット中にハード･コード化した。要約：安全性：試験期間中に死亡例および SAE の報告はなかった。8 例（50%）から計 13 件の AE が報告

された。そのうち 1 件（頭痛）は被験者番号 114 により投与前に報告された。期間 4 で

GSK573719 の 500 µg を投与した被験者から報告された腰痛を除き、AE はいずれも回復し

た。この事象は軽快と記録された。AE の重症度はいずれも軽度であった。 AE を報告した被験者の数および割合を投与群別に下の表に要約した。投与前に報告された

頭痛（被験者番号 114）は全 AE の要約には含めなかった。


2.7.6 - p. 74 Aug 23 2013 19:04:14

投与中に AE を報告した被験者数のまとめプラセボ

(N=14) GSK573719

500 µg (N=15)

VI 50 µg (N=16)

GSK573719 500 µg/ VI 50 µg

(N=15)

合計 (N=16)

全事象, n (%) 1 (7%) 6 (40%) 1 (6%) 2 (13%) 7 (44%)筋骨格痛 0 2 (13%) 0 0 2 (13%)肉離れ 0 1 (7%) 1 (6%) 0 2 (13%)関節捻挫 0 1 (7%) 0 0 1 (6%) 浮動性めまい 0 1 (7%) 0 0 1 (6%) 頭痛 0 0 0 1 (7%) 1 (6%) 失神寸前の状態 1 (7%) 0 0 0 1 (6%) 胸部不快感 0 1 (7%) 0 0 1 (6%) 胃腸炎 0 1 (7%) 0 0 1 (6%) ALT 増加 1 0 0 1 (6%) 0 1 (6%) 咳嗽 0 0 0 1 (7%) 1 (6%) 注: 合計は総被験者数であり、AE の発現件数ではない。 1. アラニンアミノトランスフェラーゼ増加被験者番号 108（健康男性、23 歳）は期間 1 で VI の 50 µg の投与を受け、2009 年 8 月 27 日

に期間 2 の投与-1 日目の予定日に来院した。ALT が 121 IU/L（正常範囲：0～50 IU/L）、

AST が 404 IU/L（正常範囲：0～40 IU/L）に上昇し、さらに、クレアチンキナーゼの

9460 IU/L（正常範囲：0～130 IU/L）への上昇および LDH の 533 IU/L（正常範囲：0～43 IU/L）への上昇もみられた。調査の結果、この被験者は 2009 年 8 月 23 日に筋肉に負荷

がかかる複数回の腕立て伏せおよび腹筋運動を含む激しい運動をしたことを認めたが、症状

はみられなかった。翌日（2009 年 8 月 28 日）の再検査でも高値（ALT：159 IU/L、AST：461 IU/L）であった。その結果、肝機能検査に基づく中止基準（ALT> ULN の 3 倍以上）に

抵触したため、治験薬の投与を中止した。その後、その被験者は治験責任医師により 2009年 8 月 28 日に試験中止となった。重症度は軽度で、治験責任医師により治験薬との関連性

はないと判断された。追跡調査来院では、ALT（129 IU/L）および AST（156 IU/L）が高値

のままであった。当該被験者については、肝機能検査値が正常範囲の上限（ALT：39 IU/L、AST：29 IU/L）に戻るまで週 1 回の頻度で監視したが、2009 年 9 月 11 日に回復した。 HR の最大値（0～4 時間）の平均値はいずれの治験薬でもプラセボを投与した被験者の値に

比べて高かった。GSK573719 の 500 µg と VI の 50 µg の併用療法を各単剤と比較した結果、

同様の効果がみられたことから、併用でも心拍数パラメータに対する個々の化合物の効果は

変わらないことが確認された。 GSK573719 を投与したときとプラセボを投与したときの QTc(B)および QTc(F)（0～4 時間）

の差も、併用投与したときと VI を投与したときの QTc(B)および QTc(F)（0～4 時間）の差

もわずかであった。VI ではプラセボに比べて QTc パラメータの上昇がみられた。併用投与

したときとプラセボを投与したときの平均値の差は、VI を単独投与したときとプラセボを

投与したときの差よりも大きかった。しかしながら、この効果は加重平均値の解析ではみら

れず、併用療法では GSK573719 単剤と VI 単剤の中間の効果がみられた。


2.7.6 - p. 75 Aug 23 2013 19:04:14

ホルター心電図に臨床的に有意な異常（治験責任医師の判断による）がみられた被験者はい

なかった。VI の 50 µg を投与中の 1 例でホルター心電図に臨床に的意義のない異常（治験責

任医師の判断による）がみられた。VI の 50 µg を投与中の 1 例で心室性頻脈が 1 件発現した。本試験中にはバイタルサイン、ECG、ホルター心電図およびその他の臨床検査項目に臨床的

に意義のある所見はなかった。薬力学： GSK573719（500 µg）／VI（50 µg）群を GSK573719 の 500 µg 群と比較した結果、血中カリ

ウムの最小値（0～4 時間）の平均値の減少幅がもっとも大きく、-0.17 mM（95% CI：-0.27, -0.07）であった。このように減少幅が大きかったのは、GSK573719 で平均値が上昇したた

めであった。GSK573719 の 500 µg ではプラセボに比べて上昇がみられた。その他の比較の

95% CI は 0 を含んでいた。カリウムの加重平均値（0～4 時間）も血中カリウムの最小値と同様のパターンを示し、

GSK573719 の 500 µg 群をプラセボ群と比較したときにのみ上昇がみられた。その他の投与

では減少がみられ、もっとも減少幅が大きかったのは併用群と GSK573719 の 500 µg 群を比

較したときであり、その差は-0.15 mM（95% CI：-0.22, -0.08）であった。 FEV1 はいずれの投与群でもプラセボ群に比べて高かった。FEV1 のプラセボ群との差がもっ

とも大きかったのは併用群であり、FEV1の調整済み平均値の差は 6 時間後に最大となった

（287 mL、95% CI：14, 560）。薬物動態：血漿中 GSK573719 の PK：血漿中 GSK573719 の PK パラメータを投与ごとに次表に示す。


2.7.6 - p. 76 Aug 23 2013 19:04:15

GSK573719 の PK パラメータの要約統計量パラメータ投与 N n n* 幾何平均値 95% CI CVb(%)

GSK573719 500 µg 15 15 2 126.519 (82.969, 192.928) 88.7 AUC0-0.25 (h･pg/mL) GSK573719 500 µg /VI 50 µg 15 15 0 179.603 (140.326, 229.873) 46.9

GSK573719 500 µg 15 15 2 312.130 (194.090, 501.959) 104.3 AUC0-2 (h･pg/mL) GSK573719 500 µg /VI 50 µg 15 15 0 413.471 (315.589, 541.712) 51.8

GSK573719 500 µg 15 15 2 377.787 (226.444, 630.280) 116.2 AUC0-4 (h･pg/mL) GSK573719 500 µg /VI 50 µg 15 15 0 513.611 (380.274, 693.702) 58.5

GSK573719 500 µg 15 15 2 374.225 (213.422, 656.186) 134.0 AUC0-t (h･pg/mL) GSK573719 500 µg /VI 50 µg 15 15 0 537.640 (380.159, 760.359) 69.2

GSK573719 500 µg 15 15 3 368.704 (196.798, 690.770) 161.7 AUC0-∞ (h･pg/mL) GSK573719 500 µg /VI 50 µg 15 15 0 617.322 (434.415, 877.242) 70.4

GSK573719 500 µg 15 15 2 578.301 (224.078, 1492.478) 421.3 Cmax (pg/mL) GSK573719 500 µg /VI 50 µg 15 15 0 1289.384 (991.659, 1676.496) 50.2

GSK573719 500 µg 15 12 3 1.563 (1.288, 1.897) 31.2 t1/2 (h) GSK573719 500 µg /VI 50 µg 15 15 0 1.776 (1.166, 2.703) 88.2

GSK573719 500 µg 15 13 2 0.080 (0.08, 0.13) NA tmax (h)1 GSK573719 500 µg /VI 50 µg 15 15 0 0.080 (0.08, 0.08) NA

GSK573719 500 µg 15 13 2 4.000 (1.00, 8.00) NA tlast (h)1 GSK573719 500 µg /VI 50 µg 15 15 0 5.000 (1.00, 16.00) NA

1: 中央値 (範囲) n*: NQ でパラメータが算出できなかった例数, n: NC を含む例数。Cmaxは LLQ (10 pg/mL)の 1/2、AUC0-0.25, AUC0-2, AUC0-4, AUC0-t および AUC0-infは最小値の 1/2 を入力して算出した。AUC の最小値は AUC0-0.25で

54.08 hr･pg/mL、AUC0-2 で 93.45 hr･pg/mL、AUC0-4 で 95.36 hr･pg/mL、AUC0-t で 83.92 hr･pg/mL および

AUC0-infで 95.62 hr･pg/mL NA: 該当せず GSK573719 単剤を単回投与、GSK573719/VI を併用で単回投与した際に GSK573719 は速や

かに吸収され、血漿中濃度はいずれも投与 5 分後に Cmaxに達し、その後は速やかに低下し

た。統計解析大部分の被験者で AUC0-∞が得られたことから、AUC0-0.25、AUC0-2、AUC0-4 および Cmaxに加

えて AUC0-∞も解析した。GSK573719 の 500 µg 投与群の 2 例で AUC0-0.25、AUC0-2、AUC0-4

および Cmaxが NQ（定量不可）であった。3 例で AUC0-∞が NQ であった。解析では NQ の結

果を補てんしなかった。結果の要約を次表に示す。

血漿中 GSK573719 の統計解析結果調整済み幾何平均値の比パラメータ

投与比比の 90% CI AUC0-0.25 GSK573719 500 µg/VI 50 µg vs GSK573719 500 µg 1.21 (0.93, 1.56) AUC0-2 GSK573719 500 µg/VI 50 µg vs GSK573719 500 µg 1.06 (0.80, 1.41) AUC0-4 GSK573719 500 µg/VI 50 µg vs GSK573719 500 µg 1.09 (0.82, 1.44) AUC0-∞ GSK573719 500 µg/VI 50 µg vs GSK573719 500 µg 1.08 (0.74, 1.59)

Cmax GSK573719 500 µg/VI 50 µg vs GSK573719 500 µg 1.30 (1.04, 1.64)


2.7.6 - p. 77 Aug 23 2013 19:04:15

血漿中 VI の PK：血漿中 VI の PK パラメータを次表に示す。

VI の PK パラメータの要約統計量パラメータ投与 N n n* 幾何平均値 95% CI CV(%)

VI 50 µg 16 16 0 207.995 (171.502, 252.254) 37.4 AUC0-1 (h･pg/mL) GSK573719 500 µg/ VI 50 µg 15 15 1 225.337 (177.127, 286.669) 45.6

VI 50 µg 16 16 0 234.342 (183.621, 299.074) 48.3 AUC0-t (h･pg/mL) GSK573719 500 µg/ VI 50 µg 15 15 1 271.343 (204.657, 359.759) 54.4

VI 50 µg 16 16 1 233.768 (176.956, 308.819) 56.0 AUC0-∞ (h･pg/mL) GSK573719 500 µg/ VI 50 µg 15 15 1 315.562 (237.212, 419.791) 55.2

VI 50 µg 16 16 0 495.929 (396.693, 619.989) 43.8 Cmax (pg/mL) GSK573719 500 µg/ VI 50 µg 15 15 0 499.298 (330.787, 753.651) 85.9

VI 50 µg 16 15 1 0.422 (0.361, 0.493) 28.9 t1/2 (h) GSK573719 500 µg/ VI 50 µg 15 14 1 0.707 (0.515, 0.971) 59.3

VI 50 µg 16 16 0 0.080 (0.08, 0.10) NA tmax (h)1 GSK573719 500 µg/ VI 50 µg 15 15 0 0.080 (0.08, 0.08) NA

VI 50 µg 16 16 0 1.500 (1.00, 4.00) NA tlast (h)1 GSK573719 500 µg/ VI 50 µg 15 15 0 2.000 (0.08, 5.00) NA

1: 中央値 (範囲) n*: NQ でパラメータが算出できなかった例数, n: NC を含む例数。Cmaxは LLQ (30 pg/mL)の 1/2、AUC0-1, AUC0-

t, および AUC0-infは最小値の 1/2 を入力して算出した。AUC の最小値は AUC0-1で 114.38 hr･pg/mL、AUC0-t で

114.38 hr･pg/mL および AUC0-infで 132.01 hr･pg/mL NA: 該当せず VI 単剤を単回投与、GSK573719／VI を併用単回投与した際に VI は速やかに吸収され、ほ

とんどの血漿中濃度は投与 5 分後に Cmaxに達し、その後は速やかに低下した。統計解析 VI 濃度はどちらの投与群でも大部分の被験者で投与 1 時間後までしか測定できなかったこ

とから、Cmaxに加えて AUC0-1 を投与群の比較に用いた。結果を次表に示す。

血漿中 VI の統計解析結果調整済み幾何平均値の比パラメータ

処置比比の 90% CI AUC0–1 GSK573719 500 µg/VI 50 µg vs VI 50 µg 1.21 (1.02, 1.44) AUC0-∞ GSK573719 500 µg/VI 50 µg vs VI 50 µg 1.39 (1.07, 1.80)

Cmax GSK573719 500 µg/VI 50 µg vs VI 50 µg 1.01 (0.70, 1.45) PK/PD 関係： GSK573719（500 µg）/VI（50 µg）を併用投与、GSK573719 および VI を単剤投与したとき

の最大 HR の個々の変化量と GSK573719 の Cmax および VI の Cmaxの間に明らかな傾向はみ

られなかった。


2.7.6 - p. 78 Aug 23 2013 19:04:15

結論： • 日本人の健康成人男性に NDPI を用いて GSK573719（500 µg）および VI（50 µg）の各

単剤を単回吸入投与、および GSK573719/VI の併用で単回吸入投与したときの忍容性は

良好であった。 • HR の最大値（0～4 時間）の平均値はいずれの治験薬でもプラセボを投与した被験者の

値に比べて高かった。GSK573719 の 500 µg と VI の 50 µg の併用投与を各単剤投与と比

較した結果、同様の効果がみられ、併用投与でも心拍数に対する効果は個々の化合物と

変わらないことが確認された。 • GSK573719 を投与したときとプラセボを投与したときの QTc(B)および QTc(F)（0～4

時間）の差も、併用投与したときと VI を投与したときの QTc(B)および QTc(F)（0～4時間）の差もわずかであった。VI ではプラセボに比べて QTc パラメータが上昇した。

併用投与とプラセボ投与の平均値の差は VI の単剤投与とプラセボ投与の差よりも大き

かった。しかしながら、この効果は加重平均値の解析ではみられず、併用投与では

GSK573719 単剤と VI 単剤の中間の効果がみられた。 • VI 投与群および併用群（VI を含む投与群）の血中カリウムの平均値はプラセボ群に比

べて低かった。GSK573719 投与の平均値はプラセボ投与に比べて高かった。

GSK573719 の 500 µg に比べて併用投与でみられた減少幅はプラセボ投与に比べて併用

投与でみられた減少幅よりも大きかった。これは GSK573719 の平均値が上昇したこと

によるものである。 • FEV1 はいずれの実薬投与群でもプラセボ群に比べて増加した。 • GSK573719 の Cmaxを評価した結果、GSK573719 の曝露量は併用投与の方が GSK573719

の単剤投与よりも大きかった。一方、AUC パラメータの比には差は認められなかった。

VI については、GSK573719（500 µg）/VI（50 µg）を併用投与したときの VI の曝露量

と VI を単剤投与したときの曝露量を Cmaxで比較した結果、差は認められなかった。し

かしながら、AUC は VI の単剤投与よりも併用投与の方が大きかった。併用群での

MgSt の量が GSK573719 および VI の各単剤を投与したときの MgSt の量よりも多いこ

とから、その差の原因は MgSt である可能性もあるが、この仮説を検証するにはさらな

る検討が必要である。GSK573719（500 µg）/VI（50 µg）を併用投与、GSK573719 およ

び VI をそれぞれ単独投与で仰臥位 HR の最大値のベースラインからの個々の変化量と

GSK573719 の Cmaxおよび VI の Cmaxとの間に明らかな傾向はみられなかった。報告日：

年月


2.7.6 - p. 79 Aug 23 2013 19:04:15

AC4105209試験

Aug 23 2013 19:04:15

AC4105209 試験の概要報告書番号： GM2007/00230/01 治験の標題： GSK573719（10～350 µg）を単回吸入投与したときの安全性、忍容性、薬力学および薬物

動態を評価するランダム化、二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー、用量漸増試験治験責任医師： , PhD, MD 治験実施医療機関： , , Germany. 公表文献：本報告書の作成時点においてなし。治験期間：治験開始日：2006 年 7 月 11 日治験終了日：2006 年 10 月 6 日開発のフェーズ：第 I 相目的：主要目的 • 健康な男性被験者に GSK573719 を単回吸入投与したときの安全性および忍容性を評価

する。副次目的 • 健康な男性被験者に GSK573719 を単回吸入投与したときの気管支拡張作用および作用

持続時間を、プレチスモグラフィ［特異的気道コンダクタンス（sGaw）、気道抵抗

（Raw）］およびスパイロメトリーの 1 秒量（FEV1）の評価項目を測定して評価する。 • 健康な男性被験者に GSK573719 を単回吸入投与したときの薬物動態を評価する。 • 健康な男性被験者にチオトロピウムを単回投与したときのプレチスモグラフィおよびス

パイロメトリー肺機能評価項目への影響を評価する。 • 健康な男性被験者にチオトロピウムを単回投与したときの安全性および忍容性を評価す

る。


2.7.6 - p. 80 Aug 23 2013 19:04:15

主要評価項目および副次評価項目は以下のとおりであった。主要評価項目 • 一般的安全性および忍容性評価項目：有害事象、血圧、心拍数、12 誘導心電図

（ECG）、24 時間ホルター心電図および 6 時間第Ⅱ誘導心電図、肺機能および臨床検

査 • 臥位バイタルサイン（心拍数、収縮期および拡張期血圧）および臥位 ECG パラメータ

［QTc(F)および QTc(B)］については以下の項目を算出した。 • 最大値（0～4 時間） • 加重平均値（0～4 時間）

副次評価項目 • 健康な男性被験者に投与したときの GSK573719 の血漿中および尿中濃度ならびに薬物

動態パラメータ • 投与後 24 時間にわたり連続測定した sGaw、Raw および FEV1 • 各コホートの最終期では、投与後 48 時間にわたり連続測定した sGaw および Raw 治験方法：本治験は、健康男性被験者に GSK573719 を単回投与したときの安全性、忍容性、薬力学

的作用および薬物動態を評価するランダム化、二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー試

験であり、ヒトに最初に投与（FTIH）した治験である。スクリーニング来院は初回投与前 28 日以内に設定した。被験者には-1 日目（投与前日）

に治験実施医療機関に入院するよう求め、最終投与期を除き、全コホートで投与後 24 時間

まで滞在させた。最終投与期には、医療機関に投与後 48 時間まで滞在させた。個々のコホ

ートの投与期の間には 14 日以上の休薬期間を設定した。事後検査の来院は最終投与期の 14日以上経過した後に実施した。どの被験者でも最大治験参加期間は約 16 週間（スクリーニ

ングから事後検査まで）であった。治験の投与期には、各コホート 10 例の健康な男性被験者からなる 2 つの連動したコホー

ト（コホートⅠおよびⅡ）を設定した。コホートⅠの被験者には 5 期のクロスオーバー試験

として、ドライパウダー吸入器により GSK573719 の 10、60、250 µg およびチオトロピウム

臭化物 18 µg ならびにプラセボを吸入投与した。コホートⅡの被験者には 5 期のクロスオー

バー試験として、ドライパウダー吸入器により GSK573719 の 20、100、350 µg およびチオ

トロピウム臭化物 18 µg ならびにプラセボを吸入投与した。増量前に薬物動態パラメータの評価を行うため、コホートⅠとコホートⅡの投与期の間は、

7 日以上空けた。


2.7.6 - p. 81 Aug 23 2013 19:04:16

被験者数： GSK573719 被験者数プラセボチロトロ

ピウム 10 µg 20 µg 60 µg 100 µg 250 µg 350 µg計画時 20 20 10 10 10 10 10 10 無作為割付け時 20 20 10 10 10 10 10 10 投与例数 19 19 10 10 10 9 10 9 完了例数 19 19 10 10 10 9 10 9 全中止例数 (理由を問わず), n 1 1 0 0 0 0 0 0 有害事象による中止例数*, n 1 0 0 0 0 0 0 0 同意撤回例数, n 0 1 0 0 0 0 0 0 注：中止例は、中止前に最後に投与を受けた投与群に振り分けた。 *有害事象による中止例がその発現前に受けた最後の治験薬はプラセボであった。その後、生化学検査の結

果が判明するまで診断できなかったため、GSK573719 の 350 µg を投与した。診断および主要な組入れ基準：本治験では、体重が 50 kg（110 ポンド）を超え、BMI（Body Mass Index）が 19.0～29.9 kg/m2 でスパイロメトリーの測定値（FEV1が予測値の 80%以上）が正常である 18～50歳の健康な成人男性を組み入れた。投与方法： DISKUSTM 吸入器で投与するため、1 ブリスターあたり GSK573719 の 10、50、250 µg に

乳糖および酢酸セロビオース（COA）1%を添加して 12.5 mg としたものを供給した。プラ

セボは乳糖のみで 12.5 mg としたものを DISKUS 吸入器で投与した。本治験で用いた COAの量は 1 回の吸入あたり 0.125 mg であった（12.5 mg ブリスターの 1%）。薬剤用量/投与経路ロット番号使用期限 GSK573719 10 µg/ディスカスで吸入 R220067 2006 年 12 月 31 日 GSK573719 50 µg/ディスカスで吸入 R220071 2006 年 12 月 31 日 GSK573719 250 µg/ディスカスで吸入 R220073 2006 年 12 月 31 日プラセボ DPI NA/ディスカスで吸入 B138493 2006 年 12 月 31 日チオトロピウム 18 µg/HandiHaler で吸入 198973 2006 年 12 月 31 日プラセボ (チオトロピウム) NA/HandiHaler で吸入 T04/014A 2007 年 2 月 28 日 NA：該当せずチオトロピウム臭化物 18 µg（臭化物一水和物として）は HandiHaler 吸入器で投与した。評価基準：安全性は、有害事象、血圧、心拍数、12 誘導心電図（ECG）、24 時間ホルターおよび 6時間第Ⅱ誘導心電図、肺機能および臨床検査で評価した。薬力学的作用は、投与後 24 時間にわたりプレチスモグラフィにより連続的に測定した特

異的気道コンダクタンス（sGaw）および気道抵抗（Raw）ならびにスパイロメトリーにより

測定した 1 秒量（FEV1）を用いて評価した。薬物動態は血漿中および尿中濃度を測定して評価した。


2.7.6 - p. 82 Aug 23 2013 19:04:16

統計手法：実薬投与群の sGaw (mid)がプラセボに比べて 30%増加（または 23%減少）すれば実薬の

効果が検出される検出力を算出した。先行する 2 試験で得られたばらつきの推定値（被験者

内標準偏差：0.127 および 0.113）を採用し、コホートⅠおよびコホートⅡのそれぞれに評価

可能な被験者 10 例を組み入れた結果、実薬投与群の sGaw (mid)がプラセボ群に比べて 30%増加したときに両側 5%有意水準で効果を検出できる検出力は 90%以上となった。心拍数、収縮期および拡張期血圧、QTc(B)および QTc(F)のそれぞれについて、0～4 時間

の加重平均値および最大値を算出した。加重平均値および最大値の解析だけでなく、連続時

点での解析に混合効果モデルを当てはめた。 Modified Per Protocol（MPP）集団の sGaw (mid)および FEV1 データをすべて要約し、反復

測定モデル解析法を用いて sGaw (mid)および FEV1データを、連続するすべての時点（24 時

間まで）を通して解析した。sGaw (mid)は対数変換後に解析したが、FEV1では対数変換しな

かった。心拍数、QTc(B)、QTc(F)、sGaw (mid)および FEV1に関連する代表的なパラメータ

について用量反応性解析を行った。パワーモデルおよび分散分析（ANOVA）法を用いて、血漿中薬物動態（PK）データだけ

でなく尿中 PK データについても用量比例性を評価した。AUC(0-∞)は算出できなかったため、

Cmaxのみで用量比例性を評価した。 PK/PD 関係を探索的に評価するため、薬力学（PD）パラメータ算出値に対して血漿中

Cmaxをプロットした。要約：

人口統計学的特性：計年齢平均 (範囲) 32 (21–50) 性別 (n %) 男性: 20 (100) 人種 (n %) 白人–白人/白色人種/欧州系統 20 (100) 安全性：治験期間中に死亡および重篤な有害事象（SAE）の報告はなかった。5 例（25%）から 11件の有害事象が報告された。2 件の有害事象は中等度と判定され、1 件は重度、残りの有害

事象は軽度と判定された。被験者 16 の 2 回目のクレアチンホスホキナーゼ増加を除き、す

べての有害事象は回復した。被験者 16 は治験を中止した。


2.7.6 - p. 83 Aug 23 2013 19:04:16

GSK573719 有害事象

プラセボ

N = 19

チオトロ

ピウムN = 19

10 µgN = 10

20 µgN = 10

60 µgN = 10

100 µg N = 9

250 µg N = 10

350 µgN = 9

治験薬との関連ありの有害事象

の発現例数, n (%) 1 (5%) 2 (11%) 0 1 (10%) 0 0 2 (20%) 0

有害事象発現例数, n (%) 2 (11%) 2 (11%) 1 (10%) 1 (10%) 0 0 3 (30%) 1 (11%)感冒 0 0 1 (10%) 0 0 0 2 (20%) 0 クレアチンホスホキナーゼ増加 1* (5%) 0 0 1 (10%) 0 0 0 1 (11%)頭痛 1 (5%) 0 0 0 0 0 1 (10%) 0 咽喉痛 0 1 (5%) 0 0 0 0 0 0 運動誘発性横紋筋融解症 1* (5%) 0 0 0 0 0 0 0 喉のつまり感 0 1 (5%) 0 0 0 0 0 0 *注：クレアチンホスホキナーゼ増加は、運動誘発性横紋筋融解症によるものであり、その有害事象の一部

である。 N：被験者数 3 例から報告された 7 件の治験薬との関連ありの有害事象は、治験薬との関連が否定でき

ないと判断された。治験薬と関連する可能性のある有害事象のうちの 2 件は頭痛であり、被

験者 10 がプラセボ（軽度）の投与後と GSK573719 の 250 µg（中等度）の投与後の 2 回報告

した。同じ被験者が、チオトロピウム投与後の喉のつまり感（軽度）だけでなくプラセボ投

与後の中等度のクレアチンホスホキナーゼ増加も報告した。被験者 8 が、チオトロピウム投

与後に咽喉痛、GSK573719 250 µg の投与後に感冒を報告した。いずれも軽度と評価された。

被験者 16 は、GSK573719 の 20 µg の投与後にクレアチンホスホキナーゼ増加を報告したが、

この事象は軽度であった。実薬投与群の心拍数、QTc(F)および QTc(B)の最大値（0～4 時間）および加重平均値（0～4 時間）は、プラセボ群に比べてわずかに低い傾向がみられた。これは QTc(F)および

QTc(B)の最大値（0～4 時間）で顕著であった。収縮期血圧でも拡張期血圧でも、加重平均値（0～4 時間）および最大値（0～4 時間）の

プラセボとの差は平均して小さく、平均値の差はほとんどの場合、±3 mmHg の範囲であっ

た。しかし、GSK573719 の 60 µg 群の収縮期血圧の最大値（0～4 時間）には最大の差がみ

られた。GSK573719 の 60 µg 群では、プラセボよりも平均で 4.1 mmHg［95% CI：0.1、8.0］低かった。治験中の治験薬投与後のバイタルサイン、心電図のパラメータには臨床的に有意な異常は

みられなかった。薬力学：連続する時点で実薬群とプラセボ群を比較した結果、GSK573719 350 µg 群およびチオト

ロピウム臭化物群の sGaw (mid)値は、全時点で、プラセボ群に比べて統計学的有意に高く、

また、GSK573719 の 100 µg 群および 250 µg 群の sGaw (mid)値は、24 時間後を除き、全時

点で統計学的に有意に高かった（ただし、250 µg 群の 24 時間後では信頼区間の下限 0.99 と

の境界線上であった）。 GSK573719 の 3 高用量群およびチオトロピウム群で得られた 12 および 24 時間後の sGaw (mid)の投与法間の比および 95%信頼区間（CI）を次表に要約する。


2.7.6 - p. 84 Aug 23 2013 19:04:16

プラセボとの比較時点 (h) 投与法の比 (実薬/プラセボ) 比の 95% CI GSK573719 100 µg 12 1.34 (1.20, 1.51) 24 1.05 (0.94, 1.18) GSK573719 250 µg 12 1.24 (1.10, 1.39) 24 1.10 (0.99, 1.23) GSK573719 350 µg 12 1.34 (1.19, 1.51) 24 1.13 (1.01, 1.27) チオトロピウム臭化物 12 1.34 (1.22, 1.46) 24 1.17 (1.07, 1.27) 連続する時点で実薬群とプラセボ群を比較した結果、GSK573719 の 350 µg 群では 15 分後

を除く全時点で FEV1 値が統計学的有意に高かった（ただし、信頼区間の下限の－0.012 L と

の境界線上であった）。GSK573719 の 100 µg 群およびチオトロピウム臭化物群の FEV1 値

は、15 分後および 1 時間後（また、チオトロピウム群では 12 時間後も統計学的に有意では

なかった）を除く全時点で統計学的有意に高かった。10、20、60、250 µg ではプラセボとの

差は小さかった。GSK573719 の 3 高用量群およびチオトロピウム群で得られた 12 および 24時間後の FEV1の投与法の差および 95%信頼区間を次表に要約する。プラセボとの比較時点 (h) 投与法の差 (実薬−プラセボ) 差の 95% CI GSK573719 100 µg 12 0.235 (0.094, 0.376) 24 0.202 (0.083, 0.321) GSK573719 250 µg 12 0.019 (-0.119, 0.156) 24 0.115 (-0.002, 0.231) GSK573719 350 µg 12 0.209 (0.066, 0.352) 24 0.149 (0.027, 0.270) チオトロピウム臭化物 12 0.100 (-0.010, 0.210) 24 0.155 (0.064, 0.247) 薬物動態：投与後 0 時間（投与前）から最終測定時点までの血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC(0-

t)）、最高血漿中濃度（Cmax）の幾何平均値および 95%信頼区間、ならびに、最高血漿中濃

度到達時間（tmax）、最終測定時点（tlast）の中央値および範囲を次表に要約する。


2.7.6 - p. 85 Aug 23 2013 19:04:16

パラメータ用量 N n 幾何平均値 95% CI CVb (%) 60 µg 10 7 0.00165 (0.00116, 0.00235) 39.6 100 µg 9 8 0.00403 (0.00194, 0.00835) 106.9 250 µg 10 10 0.08053 (0.05245, 0.12365) 65.8

AUC(0-t) (h·ng/mL)

350 µg 9 9 0.13233 (0.10524, 0.16640) 30.5 10 µg* 10 10 0.0200 (0.0200, 0.0200) 0.0 20 µg* 10 10 0.0200 (0.0200, 0.0200) 0.0

60 µg** 10 10 0.0316 (0.0227, 0.0441) 48.9 100 µg*** 9 9 0.0449 (0.0298, 0.0676) 57.1

250 µg 10 10 0.2658 (0.1996, 0.3539) 41.7

Cmax high (ng/mL)

350 µg 9 9 0.2694 (0.2024, 0.3586) 38.5 60 µg 10 7 0.08 (0.08, 0.10) NA 100 µg 9 8 0.08 (0.07, 0.25) NA 250 µg 10 10 0.08 (0.08, 0.12) NA

tmax (h)****

350 µg 9 9 0.08 (0.08, 0.10) NA 60 µg 10 7 0.08 (0.08, 0.10) NA 100 µg 9 8 0.165 (0.08, 0.25) NA 250 µg 10 10 1.00 (0.50, 6.00) NA

tlast (h)****

350 µg 9 9 2.00 (1.00, 2.00) NA * 全被験者の Cmaxが NQ とすると、ばらつきは 0 である。 ** 3 つの値を 0.02 ng/mL で代用 *** 1 つの値を 0.02 ng/mL で代用 **** 中央値および範囲 n：欠測値のない被験者数 N：投与群の被験者数 NA：該当せず CVb：被験者間の変動係数定量可能な Cmax値に達するまでの時間はいずれも短く（15 分後であった 1 例を除いて最

初の時点）、tmaxの中央値は 5 分であった。本治験では、全被験者での Cmax の最大値は

0.593 ng/mL であった。Cmaxに達した後、血漿中濃度は速やかに低下し、6 時間後までに定

量下限値（LLQ）に達した（濃度がもっとも遅くまで定量できたのは GSK573719 の 250 µg群であった）。 Cmax highの被験者間のばらつきは中～大の程度で、変動係数は 38～57%の範囲であった。検討した用量範囲では、Cmaxおよび AUC(0-t)は用量の増加とともに増加したが、250 µg と

350 µg の間の Cmaxの増加量はほぼ 0 であった。


2.7.6 - p. 86 Aug 23 2013 19:04:16

パラメータ用量 N n 幾何平均値 95% CI CVb (%) 10 µg 10 5 21.44 (11.41, 40.31) 54.3 20 µg 10 5 39.03 (23.12, 65.89) 44.1 60 µg 10 10 122.16 (91.68, 162.78) 41.8

100 µg 9 9 195.15 (120.03, 317.26) 70.1 250 µg 10 10 760.21 (590.93, 977.99) 36.3

Ae(0-2) (ng)

350 µg 9 9 1071.2 (783.29, 1464.9) 42.5 60 µg 10 10 308.3 (208.5, 455.8) 59.0

100 µg 9 9 576.0 (439.5, 754.8) 36.3 250 µg 10 10 1881.9 (1450.8, 2441.1) 37.6

Ae(0-12) (ng)

350 µg 9 9 2584.7 (1925.3, 3469.9) 39.8 60 µg 10 10 449.6 (349.3, 578.7) 36.4

100 µg 9 9 763.7 (580.5, 1004.6) 36.8 250 µg 10 10 2555.7 (1966.1, 3322.1) 37.9

Ae(0-24) (ng)

350 µg 9 9 3368.6 (2586.3, 4387.5) 35.4 10 µg 10 5 0.238 (0.083, 0.394) NA 20 µg 10 6 0.356 (0.180, 0.532) NA 60 µg 10 10 0.791 (0.601, 0.981) NA

100 µg 9 9 0.812 (0.559, 1.064) NA 250 µg 10 10 1.284 (1.010, 1.558) NA

Fe (%)*

350 µg 9 9 1.206 (0.805, 1.607) NA n：欠測値のない被験者数 N：投与群の被験者数 * 算術平均値 NA：該当せず CVb：被験者間の変動係数検討した用量範囲では、Ae(0-2)、Ae(0-8)、Ae(0-12)、Ae(0-24)および Ae(0-48)ならびに AUER(0-18)、

AUER(0-36)、AUER(0-∞)、また、累積量は用量の増加に伴い増加した［100 µg 群の AUER(0-36)

ならびに 100 µg 群および 350 µg 群の AUER(0-∞)を除く］。平均で最大排泄率がみられた時点

は 0～2 時間であった。 GSK573719 の高用量である 250 および 350 µg では、平均で総投与量の約 1.2%が未変化体

として尿中に排泄された。結論： • 健康な成人男性に GSK573719 を 10～350 µg の用量で単回吸入投与したときの忍容性は

概して非常に良好であった。 • 心拍数の加重平均値（0～4 時間）および最大値（0～4 時間）を評価した結果、いずれ

の投与群でも心拍数の上昇は認められなかった。 • 実薬投与群の心拍数の最大値（0～4 時間）および加重平均値（0～4 時間）にはプラセ

ボ群に比べて、わずかに低い傾向がみられた。しかし、用量反応関係はみられず、これ

らの変化も臨床的に有意とは判断されなかった。 • 収縮期血圧、拡張期血圧ともに、加重平均値（0～4 時間）および最大値（0～4 時間）

のプラセボとの差は平均して小さく、平均値の差はほとんどの場合、±3 mmHg の範囲

であった。しかし、GSK573719 の 60 µg 群の収縮期血圧の最大値（0～4 時間）には最

大の差がみられた。GSK573719 の 60 µg 群はプラセボ群よりも平均で 4.1 mmHg［95% CI：0.1、8.0］低かった。


2.7.6 - p. 87 Aug 23 2013 19:04:16

• 実薬投与群の QTc(F)および QTc(B)の最大値（0～4 時間）および加重平均値（0～4 時

間）にはプラセボ群よりも低い傾向がわずかにみられたが、最大値（0～4 時間）では

より顕著であった。用量反応関係はみられなかった。 • GSK573719 の 350 µg 群およびチオトロピウム臭化物群の sGaw (mid)値はプラセボ群に

比べて全時点で統計学的に有意に高く、GSK573719 の 100 および 250 µg 群では 24 時間

後を除く全時点でプラセボ群に比べて統計学的に有意に高かった。 • GSK573719 の 100 µg 群および 350 µg 群ならびにチオトロピウム群の 12 時間後の sGaw

(mid)値はプラセボに比べて 34%高く、GSK573719 の 250 µg 群では 24%高かった。24時間後の効果はいずれの投与群でも低下し、その低下率は GSK573719 の 100、250、350 µg およびチオトロピウムで平均でそれぞれ 5%、10%、13%および 17%であった。

• GSK573719 の 350 µg 群では、15 分後を除く全時点でプラセボに比べて統計学的に有意

に高い FEV1 値がみられた。GSK573719 の 100 µg 群の FEV1 値は、15 分後および 1 時

間後を除く全時点でプラセボに比べて統計学的に有意に高かった。チオトロピウム臭化

物群の FEV1 値は、プラセボに比べて 15 分後、1 および 12 時間後を除く全時点で統計

学的に有意に高かった。 • 最高血漿中濃度到達時間は短く、tmaxの中央値は 5 分であり、その後は急速に低下し、

6 時間後までに LLQ 未満となった。Cmaxの被験者間のばらつきは中から大の程度で、

変動係数は 38～57%の範囲であった。 • 検討した用量範囲では、血漿のパラメータ（Cmax および AUC(0-t)）および尿のパラメー

タ（Ae(0-2)、Ae(0-8)、Ae(0-12)、Ae(0-24)および Ae(0-48)、AUER(0-18)）は用量の増加に伴い増

加した。最大排泄量がみられた時点は 0～2 時間であった。 • GSK573719 の高用量（250 µg および 350 µg）を投与したときの 24/48 時間の尿中未変

化体排泄率は平均で総投与量の約 1.2%であった。報告書の日付：

年月


2.7.6 - p. 88 Aug 23 2013 19:04:17

AC4106889試験

Aug 23 2013 19:04:17

AC4106889 試験の概要報告書番号： GM2008/00043/01 治験の標題：健康な男女の被験者に GSK573719 を単回投与（750 µg および 1000 µg）したとき、また、

14 日間反復投与（250～1000 µg を 1 日 1 回投与）したときの安全性、忍容性、薬力学およ

び薬物動態を評価する単施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸増、3 コホー

トの並行群間試験治験責任医師： Dr. . . 治験実施医療機関： , , ,

, , Germany. 公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間：治験開始日：2007 年 5 月 14 日治験終了日：2007 年 9 月 18 日開発のフェーズ：第Ⅰ相目的：主要目的： • 健康被験者に GSK573719 を 750 および 1000 µg の用量で単回吸入投与したときの安全

性および忍容性を評価する。 • 健康被験者に GSK573719 を 1 日 1 回 14 日間吸入投与したときの安全性および忍容性を

評価する。副次目的： • 健康被験者に GSK573719 を 750 および 1000 µg の用量で単回吸入投与したときの薬力

学作用を評価する。 • 健康被験者に GSK573719 を 1 日 1 回 14 日間吸入投与したときの薬力学作用を評価する。


2.7.6 - p. 89 Aug 23 2013 19:04:17

• 健康被験者に GSK573719 を 750 および 1000 µg の用量で単回吸入投与したときの薬物

動態を評価する。 • 健康被験者に GSK573719 を 1 日 1 回 14 日間反復吸入投与したときの薬物動態を評価す

る。治験方法：本治験は、GSK573719 を一定の範囲の用量で単回および 14 日間反復投与したときの安全

性、忍容性、薬力学および薬物動態を評価する単施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対

照、並行群間試験である。 36 名の被験者を登録し、3 コホートのいずれかに均等に無作為割付けした（1 コホートあ

たり 12 例）。実薬を投与する被験者とプラセボを投与する被験者の比を各群で 3：1 とした

ため、治療法ごとの被験者数は計 9 例であった。各コホートの投与期間が完全に終了してか

ら次のコホートの投与を開始した。 GSK573719 の毎回の投与量を DISKUSTM ドライパウダー吸入器を用いて 1 日 1 回吸入投

与した。コホートⅠの被験者は、GSK573719 250 µg の 14 日間反復投与に割り付けられた。

ヒトに 750 および 1000 µg を投与した経験がなかったため、コホートⅡおよびⅢの被験者に

はそれぞれ 750 および 1000 µg を単回投与し、単回投与の安全性および薬物動態データの検

討が終了してからそれぞれ 750 および 1000 µg（またはプラセボ）を 1 日 1 回 14 日間投与し

た。各コホートの間は 7 日以上空けた。試験は Clinical Pharmacology Unit で実施した。コホートⅡおよびⅢの単回投与期は 3 泊 4日であった。反復投与期では、各被験者を−2 日目（1 日目の初回投与の 2 日前）の午後に治

験実施医療機関に入院させ、最終投与後 48 時間まで滞在させた。各被験者は連続 17 日間、

医療機関に滞在した。単回投与から反復投与期の 1 日目までは、7 日以上であった。被験者には、治験薬の最終投与後 10 日～21 日の間に事後検査のために外来で再来院させ

た。コホートⅠの各被験者の治験総参加期間は、約 26 日にスクリーニングを加えた日数であ

る。コホートⅡおよびⅢでは約 33 日に、スクリーニングを加えた日数である。


2.7.6 - p. 90 Aug 23 2013 19:04:17

被験者数：被験者数プラセボ GSK573719

250 µg GSK573719

750 µg GSK573719

1000 µg 計画時の被験者数, N 9 9 9 9 無作為割付け時の被験者数, N 9 9 9 9 試験完了例数, n (%) 9 (100) 9 (100) 9 (100) 9 (100) 全中止例数 (理由を問わず), n (%) 0 0 0 0 重篤な有害事象による中止例数, n (%) 0 0 0 0 有害事象による中止例数, n (%) 0 0 0 0 追跡不能例数, n (%) 0 0 0 0

男性 8 (89) 7 (78) 7 (78) 7 (78) 性別, n (%) 女性 1 (11) 2 (22) 2 (22) 2 (22) 平均値 36.7 39.0 31.7 38.6 年齢範囲 21–53 24–50 20–47 22–53 平均値 178.1 171.1 178.2 179.1 身長 (cm) 範囲 165–191 150–182 165–188 168–188 平均値 83.22 73.31 76.24 76.19 体重 (kg) 範囲 66.1–105.6 50.5–86.5 61.6–94.4 65.6–94.6 平均値 26.12 24.88 23.93 23.76 BMI (kg/m2) 範囲 23.1–29.5 22.4–28.2 20.4–27.6 21.4–27.4

人種, n (%) 白人/白色人種/欧州系統 9 (100) 9 (100) 9 (100) 9 (100) 民族, n (%) 非ヒスパニック/ラテン系 9 (100) 9 (100) 9 (100) 9 (100) 診断および主要な組入れ基準： 18～55 歳の喫煙習慣のない、健康な白色人種の男性または妊娠の可能性のない健康な白

色人種の女性を組み入れた。遺伝子型の相違により 2D6 活性が著しく低い人を厳密に除外

するために白色人種の被験者のみを対象とした。投与方法：被験者は、プラセボ、GSK573719 の 250 µg（14 日間反復投与）、GSK573719 の 750 µg（単回投与およびその後 14 日間反復投与）、GSK573719 の 1000 µg（単回投与およびその

後 14 日間反復投与）に無作為に割り付けた。 GSK573719 は、添加物として乳糖および COA（1%）で処方した DISKUS 吸入器を用いて

投与した［ロット番号：061117960（使用期限：2007 年 12 月）］。プラセボは、添加物と

して乳糖だけで処方した DISKUS 吸入器（60 回投与分）を用いて投与した［ロット番号：

R230656（使用期限：2007 年 12 月 31 日）およびロット番号：R201921（使用期限：2008 年

10 月）］。評価基準：安全性：一般的安全性・忍容性評価項目：有害事象（AE）、血圧、心拍数、12 誘導心電図

（ECG）、ホルターおよび第Ⅱ誘導心電図、肺機能ならびに臨床検査 750 および 1000 µg の単回投与ならびに反復投与期では、安静時のバイタルサイン（心拍

数、収縮期および拡張期血圧）、QTc(F)および QTc(B)の最大値（0～4 時間）および加重平

均値（0～4 時間）を算出した。反復投与では自由行動下血圧測定を行い、投与後 0～24 時


2.7.6 - p. 91 Aug 23 2013 19:04:17

間の収縮期および拡張期血圧の最大値および平均値、平均動脈圧（MAP）の最大値、最小

値および平均値を算出した。薬物動態： GSK573719 の血漿中および尿中濃度ならびに薬物動態パラメータ統計手法：本治験では、例数の算出は実施しなかった。本治験では統計的仮説検定よりも推定に重点

を置いた。36 名の被験者を登録し、3 コホートに分けた（各コホート 12 例）。すべての安全性データを一覧に示し、要約した。1、4、7、11、14 日目の次の項目につい

て統計解析を実施した。すなわち、QTc(B)、QTc(F)および安静時心拍数の加重平均値（0～4時間）のベースラインからの変化量および最大値（0～4 時間）のベースラインからの変化

量、安静時収縮期および拡張期血圧の加重平均値（0～4 時間）および最大値（0～4 時間）

である。1、6、12 日目には、自由行動下血圧測定および MAP の結果から収縮期および拡張

期血圧の平均値（0～24 時間）および最大値（0～24 時間）を求め、1、4、7、10、14 日目

にはホルター心電図で測定した平均心拍数（0～24 時間）および最大心拍数（0～24 時間）

を求めた。肺機能パラメータを集計し要約した。血漿中および尿中濃度ならびに尿中排泄率を一覧に示し、要約した。血漿中および尿中デ

ータ共に薬物動態パラメータを算出し、一覧に示し、要約した。パワーモデルと分散分析

（ANOVA）法を用いて血漿中薬物動態データおよび尿中の薬物動態データについて、用量

比例性を評価した。投与 0 時間から投与間隔の終了時点までの血漿中濃度－時間曲線下面積

（AUC(0–τ)）の対数変換値を統計解析して蓄積の評価を行った。定常状態に達したときの血

漿中 GSK573719 のトラフ濃度の中央値を投与群ごとにプロット（線形および片対数）する

とともに、個々の血漿中 GSK573719 トラフ濃度をプロットして視覚的に検討した。4、6、8、10、12、14 日目の朝の投与前の濃度、また、14 日目には朝の投与から 24 時間後の濃度を対

数変換し、定常状態に達したかどうかを評価する探索的な手段として統計解析した。薬力学

パラメータ算出値に対して最高血漿中濃度（Cmax）をプロットして薬物動態／薬力学の関係

を探索的に評価した。


2.7.6 - p. 92 Aug 23 2013 19:04:18

要約：安全性：すべての有害事象の要約（単回投与）有害事象発現例数 (%) プラセボ

(N = 6) GSK573719 750 µg

(N = 9) GSK573719 1000 µg

(N = 9) 全有害事象 2 (33) 2 (22) 1 (11) 治験薬との関連が否定できないすべての

有害事象 1 (17) 2 (22) 1 (11)

全有害事象頭痛 1 (17) 0 1 (11) 疲労 0 1 (11) 0 熱感 0 1 (11) 0 鼻咽頭炎 1 (17) 0 0 2 例以上から報告されたすべての有害事象（反復投与）の要約有害事象発現例数 (%) プラセボ

(N = 9) GSK573719 250 µg

(N = 9) GSK573719 750 µg

(N = 9) GSK573719 1000 µg

(N = 9) 全有害事象 6 (67) 4 (44) 6 (67) 7 (78) 治験薬との関連が否定で

きないすべての有害事象 5 (56) 4 (44) 4 (44) 6 (67)

頭痛 2 (22) 0 2 (22) 2 (22) 適用部位刺激感 2 (22) 1 (11) 1 (11) 1 (11) 咽喉頭疼痛 1 (11) 0 3 (33) 1 (11) 胆嚢腫大 1 (11) 0 0 3 (33) 鼻咽頭炎 1 (11) 0 2 (22) 0 視覚障害 0 3 (33) 0 0 眼の異常感 0 2 (22) 0 0 味覚異常 0 2 (22) 0 0 熱感 2 (22) 0 0 0 咳嗽 0 1 (11) 0 1 (11) 有害事象は、中等度と判定された頭痛 2 件（それぞれ GSK573719 の 750 µg および

GSK573719 の 1000 µg を反復投与したとき）を除き、治験責任医師によりいずれも軽度と判

定された。治験中に重篤な有害事象の報告はなかった。臨床的に意義があると判定された臨

床検査値あるいは有害事象と判定された臨床検査値はなかった。薬物動態：単回および反復吸入投与（朝投与）後、GSK573719 は速やかに吸収され、tmaxの中央値は

5～15 分であった。 14 日間反復投与したときの GSK573719 の平均 t1/2 は 26～28 時間の範囲であった。Cτを視

覚的に評価した結果、投与 6～8 日目には定常状態に達したことが示唆されたが、750 µg お

よび 1000 µg 投与群についての統計解析では、GSK573719 を 4 日間投与した後、定常状態に

達したことが推察された。投与 14 日目の GSK573719 の薬物動態パラメータの要約統計量を

次表に示す。


2.7.6 - p. 93 Aug 23 2013 19:04:18

パラメータ lux·hr 用量 (µg) N n 幾何平均値 95%CI CV (%)AUC(0–2) (h·ng/mL) 250 9 9 0.192 (0.153, 0.243) 30.8 AUC(0–4) (h·ng/mL) 750 9 9 1.12 (1.03, 1.23) 11.8 AUC(0–8) (h·ng/mL) 1000 9 9 1.79 (1.56, 2.05) 17.8

250 9 9 0.874 (0.668, 1.15) 36.2 750 9 9 3.21 (2.87, 3.59) 14.7

AUC(0–t) (h·ng/mL)

1000 9 9 3.23 (2.84, 3.67) 16.6 250 9 9 0.203 (0.163, 0.255) 29.8 750 9 9 0.935 (0.740, 1.18) 31.3

Cmax (ng/mL)

1000 9 9 1.08 (0.770, 1.51) 45.8 250 9 9 0.0259 (0.0205, 0.0328) 19.2 750 9 9 0.0860 (0.0661, 0.112) 35.2

Cτ

1000 9 9 0.0828 (0.0706, 0.0972) 21.0 250 9 9 0.08 (0.08, 0.25) NA 750 9 9 0.08 (0.07, 0.25) NA

tmax (h)1

1000 9 9 0.12 (0.08, 0.25) NA 250 9 9 NC NC NC 750 9 9 26.3 (23.4, 29.4) 15.0

t1/2 (h)

1000 9 9 27.7 (19.8, 38.6) 45.7 1.中央値と範囲で表示 NA=該当せず、NC=算出せず、AUC(0–t)=0 時間から最終測定時点までの血漿中濃度－時間曲線下面積、

Cmax=最高血漿中濃度、tmax=最高血漿中濃度到達時間、Cτ=トラフ濃度、t1/2=消失半減期 GSK573719 の尿中薬物動態データから、投与 1 日目の 1 投与間隔の間に尿中に排泄され

た未変化体の量は総投与量の約 1～1.5%であり、定常状態の 1 投与間隔の間に尿中に排泄さ

れた未変化体の量は GSK573719 総投与量の約 3.9～4.5%であった。血漿中薬物動態データおよび尿中薬物動態データから、GSK573719 の吸入投与後の曝露

量は用量比を上回って増加することが示唆された。GSK573719 を反復投与したときの蓄積

比（1 日目に対する 14 日目の比）は、血漿データでは 1.5～3 倍、尿データでは 3～4.5 倍の

範囲であった。平均腎クリアランスは、1 日目では 10.1～12.2 L/h、14 日目には 9.6～12.3 L/h であった。

尿データから求めた t1/2 は、血漿データから求めた値と同程度であり、平均値は単回投与で

は 28～33 時間、反復投与後では 25～35 時間の範囲であった。結論： • GSK573719 を 750 および 1000 µg の用量で単回投与したとき、また、250、750 および

1000 µg の用量で 14 日間反復吸入投与したときの忍容性はいずれの被験者でも良好であ

った。有害事象は大部分が軽度と判定され、治験期間中にすべて回復した。 • 安全性パラメータに臨床的に意義がある変化はみられなかった。臨床的に意義があると

判定された、あるいは有害事象として報告された臨床検査値はなかった。 • 本治験期間中には臨床的に意義のある心電図の異常はみられなかった。14 日間反復投

与期間では、プラセボと比較して QTc(F)および QTc(B)の明確な投与群間の差は認めら

れなかった。14 日目の QTc(F)の最大値および加重平均値（0～4 時間）に、臨床的に問

題となる可能性のある 450 msec を上回る値はみられなかった。


2.7.6 - p. 94 Aug 23 2013 19:04:18

• 14 日間の反復投与期間では、全投与群を通して、安静時心拍数の最大値（0～4 時間）

のベースラインからの変化量および加重平均値（0～4 時間）のベースラインからの変

化量にも一貫したパターンはみられなかった。14 日目の心拍数の最大値および加重平

均値（0～4 時間）に臨床的に問題になる可能性のある値（40 未満または 110 を上回る

値）はみられなかった。 • 14 日間の投与期間で GSK573719 を反復投与したときの拡張期血圧、収縮期血圧、自由

行動下血圧のいずれにも、プラセボに比べて一貫した影響はみられず、また、明確な用

量反応関係はなかった。 • 定量下限未満のデータが多かった（検体の 41～67%）ため、この集団で得られた血漿中

薬物動態に関する情報には限界があった。単回および反復吸入投与（朝投与）のいずれ

においても、GSK573719 は速やかに吸収され、tmax の中央値は 5～15 分であった。 • 14 日間反復投与したときの GSK573719 の平均 t1/2 は 26～28 時間であった。Cτの視覚的

評価の結果、6～8 日間投与後に定常状態に達したことが示唆されたが、統計解析から、

750 µg および 1000 µg 投与では 4 日間の GSK573719 の投与後に定常状態に達したこと

が推察された。 • GSK573719 の尿中薬物動態データから、投与 1 日目の 1 投与間隔の間に尿中に排泄さ

れた未変化体の量は総投与量の約 1～1.5%であり、定常状態で 1 投与間隔の間に尿中に

排泄された未変化体の量は GSK573719 の総投与量の約 3.9～4.5%であることが確認され

た。 • 血漿中および尿中薬物動態のいずれからも、GSK573719 を吸入投与したときの曝露量

は用量比を上回って増加することが示唆された。GSK573719 を反復投与したときの平

均蓄積比（14 日目と 1 日目の比）は、血漿データでは 1.5～3 倍、尿データでは 3～4.5倍であった。

• 平均腎クリアランスは、1 日目では 10.1～12.2 L/h、14 日目では 9.6～12.3 L/h の範囲で

あった。尿データから算出した t1/2 は、血漿の t1/2 と同程度であり、単回投与では 28～33 時間、反復投与では 25～35 時間（平均値）であった。

• GSK573719 の曝露量と薬力学パラメータへの影響の間に相関関係はみられなかった。報告書の日付：

年月


2.7.6 - p. 95 Aug 23 2013 19:04:18

AC4105211試験

Aug 23 2013 19:04:18

AC4105211 試験の概要報告書番号： GM2009/00207/00 治験の標題： COPD 患者を対象に、GSK573719（添加物としてステアリン酸マグネシウムを含有する製

剤）を 1 日 1 回、7 日間吸入投与したときの安全性、忍容性および薬物動態を検討するラン

ダム化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸増、2 コホート、並行群間試験治験責任医師：多施設共同試験治験実施医療機関：英国の 7 施設公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間：治験開始日：2008 年 10 月 20 日治験終了日：2009 年 8 月 10 日開発のフェーズ：第 IIa 相目的：主要目的： • 慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象に、GSK573719 を反復吸入投与（1 日 1 回

［QD］、7 日間吸入）したときの安全性および忍容性を検討する。副次目的： • COPD 患者を対象に、GSK573719 を反復投与（1 日 1 回 7 日間吸入）後の薬物動態を検

討する。治験方法： GSK573719 は COPD 治療薬として開発中の高親和性かつ特異的ムスカリン受容体

（mAChR）アゴニストである。ヒトに吸入投与した場合、GSK573719 は長時間作用するこ

とから、COPD の長時間作用型気管支拡張薬として使用できる可能性がある。


2.7.6 - p. 96 Aug 23 2013 19:04:18

本治験は、COPD 患者を対象に、GSK573719（添加物としてステアリン酸マグネシウム

［MgSt］を含有する製剤）を 250 µg、1000 µg またはプラセボを 7 日間吸入投与したときの

安全性、忍容性および薬物動態を検討したランダム化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸増、

2 コホート、並行群間試験であった。各患者は、治験薬初回投与の 28 日以内にスクリーニング検査を受けた。 GSK573719 250 µg またはプラセボの 1 日 1 回（コホート 1）、および GSK573719 1000 µgまたはプラセボの 1 日 1 回（コホート 2）のいずれかに患者を割り付け、7 日間反復投与す

ることとした。ただし、コホート 2 の患者に誤って GSK573719 を 1000 µg でなく 250 µg 投

与し、治験実施計画書違反と判断された。そのために、治験実施計画書を変更し、12 例の

患者に 1000 µg を投与するコホート（コホート 3）を追加することとした。患者は投与 1 日目および 7 日目は投与後 8 時間まで施設に滞在し、8 日目は投与 24 時間

後の評価のために施設に再来院した。患者は全例、治験薬の最終投与 5 日以上後にフォローアップ評価のために施設に再来院し

た。各患者の総治験期間は約 40 日間であった。被験者数：男性および女性患者 38 例をランダムに割り付け、うち 31 例が治験を完了し、7 例が治験

を中止した。患者の平均年齢（SD）は 64.6（6.72）歳であった。


2.7.6 - p. 97 Aug 23 2013 19:04:18

被験者の内訳および人口統計学的特性コホート 1 コホート 2 コホート 3

GSK573719 被験者数プラセボ

250 µg1 250 µg 1000 µg

計

計画時被験者数 9 9 9 9 36 ランダム化被験者数 9 10 10 9 38 全被験者 (安全性解析対象) 集団の被験

者数 (%) 9 (100) 10 (100) 10 (100) 9 (100) 38 (100)

薬物動態解析対象被験者数 (%) 1 (17) 8 (80) 9 (90) 9 (100) 27 (71)計画通りに治験を完了した被験者数 (%)

9 (100) 7 (70) 9 (90) 6 (67) 31 (82)

治験中止例 (理由を問わない) (%) 0 3 (30) 1 (10) 3 (33) 7 (18) 有害事象が理由の中止例 (%) 0 1 (10) 1 (10) 1 (11) 3 (8) 中止理由 (%) 有害事象 0 1 (10) 1 (10) 1 (11) 3 (8) 治験実施計画書違反 0 0 0 1 (11) 1 (3) 同意撤回 0 2 (20) 0 1 (11) 3 (8) 被験者背景年齢, 平均 (SD) 66.2 (4.47) 63.3 (8.21) 64.7 (6.31) 64.2 (7.97) 64.6 (6.72)性別 (%) 女性 4 (44) 4 (40) 2 (20) 4 (44) 14 (37) 男性 5 (56) 6 (60) 8 (80) 5 (56) 24 (63)BMI (kg/m2), 平均 (SD) 24.73

(4.130)25.63

(3.702) 26.10

(3.201) 25.00

(3.036) 25.39

(3.435)身長 (cm), 平均 (SD) 166.89

(9.020)165.70

(9.615) 169.40

(6.381) 165.89

(11.062) 167.00

(8.875)体重 (kg), 平均 (SD) 68.73

(11.472)71.42

(17.327) 75.12

(11.513) 68.90

(11.234) 71.16

(12.959)民族 (%) 非ヒスパニック系または非ラテン系 9 (100) 10 (100) 10 (100) 9 (100) 38 (100)人種 (%) 白人－白人/白色人種/ ヨーロッパ系統

9 (100) 10 (100) 10 (100) 9 (100) 38 (100)

1.被験者 303 と 317 は同一人物で、2 度にわたりランダムに割り付けられ投与を受けた。診断および主要な組入れ基準： Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease（GOLD）ガイドラインに基づいて

COPD と診断され、Body Mass Index（BMI）が 18.0 kg/m2 以上 34.0 kg/m2 以下の 40～75 歳の

成人男女を本治験の対象者とした。喫煙者または元喫煙者（10 pack-years 以上）で、気管支

拡張薬投与後の 1 秒量（FEV1）が予測値の 35%以上 80%以下であり、かつ 1 秒量/努力性肺

活量（FEV1/FVC）比が 0.7 未満の患者を組み入れた。さらに、QTcB または QTcF の平均が

≤450 msec でかつホルター心電図が正常範囲内である患者のみを組み入れた。前立腺肥大のある患者または狭隅角緑内障の既往歴を有する患者は除外した。投与方法： GSK573719 250 µg またはプラセボの 1 日 1 回投与（コホート 1）、および GSK573719 1000 µg またはプラセボの 1 日 1 回投与（コホート 2）のいずれかの群に患者を割り付け、7日間反復投与する予定であった。しかし、コホート 2 の患者に新規ドライパウダー吸入器

（DPI）を用い、誤って 250 µg を 1 日 1 回、7 日間吸入投与した。このため、1000 µg を 1


2.7.6 - p. 98 Aug 23 2013 19:04:19

日 1 回 7 日間投与するコホート（コホート 3）を追加した。プラセボのバッチ番号は

071148039、GSK573719 のバッチ番号は 071147958 である。評価基準：主要評価項目： • 一般安全性および忍容性の評価項目：有害事象、血圧、心拍数、12 誘導心電図、24 時

間ホルター心電図、肺機能（FEV1）、救済薬の使用（7 日間の治験期間中のサルブタモ

ールの総服用回数）、および臨床検査投与 1 日目および投与 7 日目にバイタルサイン（心拍数）について以下の評価項目を算出

した。 • 投与後 0～4 時間の最大値 • 投与後 0～4 時間の加重平均値スクリーニング時および投与 7 日目に、24 時間ホルター心電図（心拍数）について以下

の評価項目を算出した。 • 投与後 0～24 時間の最大値 • 投与後 0～24 時間の平均値副次評価項目 GSK573719 の血漿中濃度、尿中濃度および薬物動態パラメータ統計手法：患者数の算出に関し考慮した点各コホートにおいてプラセボ群を 3 例および実薬投与群を 9 例（1 コホートにつき計 12例）とすると、投与後 0～4 時間の最大心拍数について、実薬とプラセボの差の 95%信頼区

間の上限値～下限値は、点推定で約 8.003 bpm 以内になると想定した。この数値は、過去の

試験で得られた、被験者間変動に関しもっとも保守的な推定値を用いて算出したものである。最終解析盲検を解除しデータベースを固定したうえで、最終解析を実施した。解析は UNIX platform で SAS version 9.1.3 を用いて実施し、結果はすべて、HARP（Harmonisation of Analysis and Reporting Program）に表示された。安全性データ（FEV1 を含む）はすべて一覧表にし、要約した。投与後 0～4 時間の（バイ

タルサインから求めた）心拍数の最大値および加重平均値については、反復測定統計解析を

実施した。ホルター心電図で測定した投与後 0～24 時間の心拍数の平均値および最大値の解

析にも同様の方法を用いた。各評価項目について、プラセボと実薬投与群の差を 95%信頼区

間とともに図示した。血漿中および尿中排泄データを群別および時間別に一覧表にし、要約するとともに図示し

た（平均値、中央値、ならびに被験者の個別値を片対数グラフおよび/または線形グラフで

表示）。尿中濃度データは一覧表にした。算出した血漿中および尿中の薬物動態パラメータ


2.7.6 - p. 99 Aug 23 2013 19:04:19

を一覧表にし、要約した。データを対数変換したうえで統計解析を実施し、Cmax、AUC(0-2)、

AUC(0-8)および Ae(0-24)の蓄積率（Ro）を求め、反復投与後の蓄積を推定した。投与後 0～4時間の心拍数の最大値に対し血漿中 Cmaxをプロットすることにより、薬物動態と薬力学の

関係を探索的に検討した。治験の実施または計画された解析の変更患者 303 と患者 317 は同一人物で、2 度にわたりランダムに割り付けられ投与を受けた。治験実施計画書違反は、コホート 2 の当初の患者 12 例に 4 吸入ではなく 1 吸入の投与を

したために、これらの患者を GSK573719 1000 µg 投与群でなく 250 µg 投与群としたことで

あった。治験実施計画書を変更し、さらに 12 例の患者を募集して 1000 µg コホート群に追

加し、実薬群またはプラセボ群に 3：1 の割合でランダムに割り付けた（実薬に割り付けら

れた患者は、帳票で「コホート 3 GSK573719 1000 µg」と表示）コホート 1 およびコホート 2 の GSK573719 250 µg 投与群の患者から得た血漿および尿の

併合データについて感度分析を実施した。要約：安全性本治験中、死亡例、致死的な重篤な有害事象および妊娠例の報告はなかった。本治験中、

計 43 件の有害事象が 38 例中 21 例（55%）で報告された。重症度が重度であった 2 件を除

き、有害事象はすべて軽度～中等度であった。全投与群を合わせて、もっとも多く発現した

有害事象は頭痛（7 例）であった。治験責任医師により治験薬と関連があるかもしれないと判断された有害事象は、10 例

（26%）の患者に認められた 16 件であった。治験薬との関連ありの有害事象のうち、もっ

とも多く発現したのは、2 例で報告された頭痛であった。バイタルサイン患者 332（コホート 2、250 µg）は、投与 7 日目の投与前に収縮期血圧の軽度上昇を示し

た。このバイタルサインの異常所見は、臨床的に重要と判断され、有害事象として報告され

た。本有害事象の重症度は中等度と報告され、治験責任医師により治験薬との関連ありと判

断された。患者 417（コホート 3、1000 µg）は投与 7 日目に血圧上昇を示した。この血圧上昇は臨床

的に重要と判断され、有害事象として報告された。本有害事象は軽度であり、治験責任医師

により治験薬との関連ありと判断された。患者 409（コホート 2、250 µg）は、投与 1 日目の投与後に収縮期血圧上昇（165 mmHg）と洞性頻脈（101 bpm）を示した。その他のバイタルサインに異常所見は認められなかった。

これらの異常バイタルサイン所見は臨床的に重要と判断され、有害事象として報告された。

いずれの有害事象とも軽度であり、治験責任医師により治験薬との関連なしと判断された。


2.7.6 - p. 100 Aug 23 2013 19:04:19

心拍数の評価項目である投与後 0～4 時間の心拍数の加重平均値および最大値については、

投与 1 日目と 7 日目に 250 µg 投与群よりも 1000 µg 投与群で群間差（実薬－プラセボ）の平

均が大きいことが示された。投与 1 日目から 7 日目までの平均増加量はほぼ同様であった。心電図 12 誘導心電図： 12 誘導心電図では、臨床的に重要な可能性のある検査値は認められなかった。ホルター心電図：患者 407（コホート 2、GSK573719 250 µg）では、モービッツⅠ型およびⅡ型第 2 度房室

ブロックが終夜にわたり非常に短い間隔で間欠的に認められた。このホルター心電図の異常所見は有害事象と判断され、重症度は中等度であった。この事

象は、治験責任医師により治験薬との関連なしと判断された。 24 時間ホルター心電図から得られた投与 7 日目の最大心拍数は、プラセボ群と比較して

両用量の実薬投与群で増加していたが、信頼区間は広かった。増加の程度はコホート 2 およ

びコホート 3 とも小さく、用量反応性は認められなかった。24 時間ホルター心電図から得

られた心拍数の平均値は、投与群間で差が認められなかった。臨床検査値血液生化学検査：患者 145（コホート 3、1000 µg）では、7.2 mmol/L の血中グルコース増加が認められた。

この異常増加は有害事象として報告されたが、治験責任医師により治験薬によるものではな

いと判断された。血液学的検査：治験中、臨床的に問題となる可能性のある血液学的検査の異常値は認められなかった。尿検査：治験中、臨床的に問題となる可能性のある尿検査の異常は認められなかった。薬物動態： GSK573719 の血漿中薬物動態薬物動態パラメータを下表に示す。


2.7.6 - p. 101 Aug 23 2013 19:04:19

GSK573719 の薬物動態パラメータの要約（投与 1 日目）パラメータコホート N n 幾何平均値 95% CI CVb (%)

コホート 1 8 8 0.1968 (0.1671, 0.2315) 19.7 コホート 2 9 9 0.0813 (0.0413, 0.1599) 108

AUC(0-2) (h·ng/mL)

コホート 3 9 9 0.9572 (0.3352, 2.7325) 233.2 AUC(0-8) (h·ng/mL) コホート 3 9 9 2.029 (1.250, 3.294) 69.8

コホート 1 8 8 0.2607 (0.1902, 0.3573) 39.1 コホート 2 9 9 0.0361 (0.0057, 0.2256) 1707.8

AUC(0-t) (h·ng/mL)

コホート 3 9 9 0.9330 (0.1042, 8.3488) 5820.5 コホート 1 8 8 0.2165 (0.1668, 0.2810) 32.0 コホート 2 9 9 0.0792 (0.0346, 0.1809) 147.6

Cmax (ng/mL)

コホート 3 9 9 1.5284 (1.0388, 2.2486) 53.6 コホート 1 8 8 0.080 (0.08, 0.50) NA コホート 2 9 8 0.250 (0.08, 0.28) NA

tmax (h)1

コホート 3 9 9 0.250 (0.08, 0.28) NA コホート 1 8 8 4.000 (2.00, 8.12) NA コホート 2 9 8 2.000 (0.08, 4.00) NA

tlast (h)1

コホート 3 9 9 8.000 (0.08, 8.00) NA 1.中央値（範囲） NA：該当せず

GSK573719 の薬物動態パラメータの要約（反復投与 7 日目）パラメータコホート N n 幾何平均値 95% CI CVb (%)

コホート 1 8 6 0.3195 (0.1919, 0.5319) 51.6 コホート 2 9 8 0.1553 (0.0936, 0.2575) 66.5

AUC(0-2) (h·ng/mL)

コホート 3 9 6 1.9251 (1.3996, 2.6477) 31.1 AUC(0-8) (h·ng/mL) コホート 3 9 6 3.320 (2.362, 4.667) 33.3

コホート 1 8 6 0.5551 (0.2140, 1.4400) 113.2 コホート 2 9 8 0.3053 (0.1306, 0.7133) 134.3

AUC(0-t) (h·ng/mL)

コホート 3 9 6 4.8620 (3.1620, 7.4759) 42.8 コホート 1 8 6 0.3321 (0.1882, 0.5859) 58.3 コホート 2 9 8 0.1645 (0.0945, 0.2860) 74.2

Cmax (ng/mL)


tmax (h)1


tlast (h)1

コホート 3 9 6 24.010 (24.00, 24.48) NA 1.中央値（範囲） NA：該当せず血漿中の Cmax、AUC(0-2)（コホート 1 および 2）および AUC(0-8)（コホート 3）より算出し

た蓄積率（Ro）を下表に示す。


2.7.6 - p. 102 Aug 23 2013 19:04:19

蓄積性を検討する GSK573719 の血漿中パラメータの統計解析の要約パラメータ投与法比較比 90% CI

コホート 1, 250 µg 1.54 (1.20, 1.98) コホート 2, 250 µg 1.77 (1.40, 2.23)

Cmax (ng/mL)

コホート 3, 1000 µg

7 日目対 1 日目

1.87 (1.45, 2.41) コホート 1, 250 µg 1.62 (1.20, 2.20) AUC(0-2) (h·ng/mL) コホート 2, 250 µg

7 日目対 1 日目 1.49 (1.03, 2.17)

AUC(0-8) (h·ng/mL) コホート 3, 1000 µg 7 日目対 1 日目 1.52 (1.27, 1.81) 血漿中データから、7 日間反復投与後の GSK573719 の全身曝露の蓄積は、投与 1 日目の

全身曝露量の約 1.5～1.9 倍になることが示唆された。 GSK573719 の尿中薬物動態薬物動態パラメータを下表に示す。

GSK573719 の尿中薬物動態パラメータの要約（投与 1 日目）パラメータコホート N n 幾何平均値 95% CI CVb (%)

コホート 1 8 6 1756.0 (1102.5, 2796.8) 46.6 コホート 2 9 7 755.9 (347.1, 1645.9) 101.5

Ae(0-8) (ng)

コホート 3 9 8 13435.9 (8811.8, 20486.6) 53.8 コホート 1 8 6 2022.3 (1335.1, 3063.0) 41.2 コホート 2 9 7 921.7 (432.6, 1963.9) 97.6

Ae(0-12) (ng)

コホート 3 9 8 16069.2 (10380.7, 24874.8) 56.0 コホート 1 8 6 2503.5 (1702.2, 3682.0) 38.0 コホート 2 9 7 1420.3 (563.6, 3579.0) 130.9

Ae(0-24) (ng)


Fe(0-12) (%)1


Fe(0-24) (%)1

コホート 3 9 8 2.1178 (0.913, 3.283) NA 1.算術平均値（範囲） NA：該当せず


2.7.6 - p. 103 Aug 23 2013 19:04:19

GSK573719 の尿中薬物動態パラメータ（反復投与 7 日目）パラメータコホート N n 幾何平均値 95% CI CVb (%)

コホート 1 8 5 1223.6 (520.8, 2874.6) 77.8 コホート 2 9 8 669.5 (291.7, 1536.4) 129.8

Ae(0-4) (ng)

コホート 3 9 6 11854.5 (6315.1, 22252.9) 65.8 コホート 1 8 5 3115.8 (2236.6, 4340.6) 27.2 コホート 2 9 8 1430.8 (966.4, 2118.4) 49.6

Ae(0-8) (ng)

コホート 3 9 6 19319.3 (11712.2, 31867.5) 50.5 コホート 1 8 5 4165.6 (3447.9, 5032.7) 15.3 コホート 2 9 8 1960.5 (1287.5, 2985.2) 53.6

Ae(0-12) (ng)

コホート 3 9 6 23496.1 (15009.7, 36780.6) 44.7 コホート 1 8 5 5606.2 (4641.7, 6771.1) 15.3 コホート 2 9 8 2984.5 (1970.0, 4521.3) 52.9

Ae(0-24) (ng)


Fe(0-12) (%)1


Fe(0-24) (%)1

コホート 3 9 6 3.3792 (2.143, 4.884) NA コホート 1 8 4 2.5923 (0.666, 10.090) 103.6 コホート 2 9 6 4.0826 (3.340, 4.989) 19.3

CLr (L/h)

コホート 3 9 6 6.6104 (4.712, 9.273) 33.1 コホート 1 8 2 5.785 (0.191, 175.485) 39.4 コホート 2 9 4 8.299 (4.671, 14.746) 37.3

t1/2 (h)

コホート 3 9 4 7.643 (4.553, 12.830) 33.4 1.算術平均値（範囲） NA：該当せず投与後 0～24 時間の尿中排泄量 Ae(0-24)から算出した蓄積率（Ro）を下表に示す。

蓄積率を評価する尿中薬物動態パラメータの統計解析の要約パラメータ投与法比較比 90% CI

コホート 1, 250 µg 2.15 (1.50, 3.06) コホート 2, 250 µg 2.44 (1.77, 3.35)

Ae(0-24) (ng)

コホート 3, 1000 µg

7 日目対 1 日目

1.82 (1.32, 2.51) 尿中データから、7 日間反復投与後の GSK573719 の蓄積は、約 1.8～2.4 倍であった。結論： • 本治験において、COPD 患者に GSK573719 250 µg および 1000 µg を反復投与したとき

の忍容性は良好であることが示された。ただし、有害事象はプラセボ群よりもわずかに

頻繁に報告された。 • 以下の心拍数パラメータで、投与 1 日目と 7 日目の両日とも 250 µg 投与群と比較して

1000 µg 投与群で群間差（実薬－プラセボ）の平均が大きいことが示された。 • 投与後 0～4 時間の心拍数の最大値 • 投与後 0～4 時間の心拍数の加重平均値


2.7.6 - p. 104 Aug 23 2013 19:04:20

• 24 時間ホルター心電図の最大心拍数は、投与 7 日目に両実薬群でいずれの投与量でも、

プラセボ群と比較してわずかな上昇が認められたが、信頼区間は広く、用量反応性は認

められなかった。 • 投与後 0～24 時間の心拍数の平均値には、GSK573719 とプラセボの間で差が認められ

なかった。 • 薬物動態データから、COPD 患者に新規 DPI（添加物として MgSt を含有する製剤）を

用いて、単回および反復吸入投与したとき、GSK573719 は速やかに吸収され、tmaxの中

央値は 5～15 分で、その後、血漿中濃度は速やかに減少し、投与間隔の間に総投与量の

約 1～2%が未変化体として尿中に排泄されることが示された。投与 1 日目および 7 日目

に反復投与後の最大心拍数（0～4 時間）の個別値と GSK573719 の Cmaxに明らかな傾向

は認められなかった。 • 7 日間反復投与後の GSK573719 全身曝露による血漿および尿中蓄積は、血漿中データ

から約 1.5～1.9 倍、尿中データから 1.8～2.4 倍であることが示唆された。報告書の日付：

年月


2.7.6 - p. 105 Aug 23 2013 19:04:20

AC4108123試験

Aug 23 2013 19:04:20

AC4108123 試験の概要報告書番号： GM2008/00079/01 治験の標題： DPI を用いて COPD 患者に GSK573719（250、500、1000 µg）およびチオトロピウム臭化

物（18 µg）を単回吸入投与したときの安全性、忍容性、薬力学および薬物動態を評価する

ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、ダブルダミー、4 期のクロスオーバー、用量漸増試

験治験責任医師： Dr. 、Prof. Dr. および Dr. . 治験実施医療機関： , , , Germany;

, , , Germany; , , Germany.

公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間：治験開始日：2007 年 6 月 21 日治験終了日：2007 年 11 月 6 日開発のフェーズ：第Ⅰ相目的：主要目的は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者に GSK573719 を単回吸入投与したときの

安全性および忍容性を評価することである。副次目的は以下のとおりである。 • COPD 患者に GSK573719 を単回吸入投与したときの薬物動態を評価する。 • COPD 患者に GSK573719 を単回吸入投与したときの気管支拡張作用および作用持続時

間を、プレチスモグラフィ［特異的気道抵抗（sGaw）および気道抵抗（Raw）］およ

びスパイロメトリー（1 秒量、FEV1）の評価項目により評価する。 • COPD 患者にチオトロピウム臭化物を単回吸入投与したときの安全性および忍容性を評

価する。


2.7.6 - p. 106 Aug 23 2013 19:04:20

• COPD 患者にチオトロピウム臭化物を単回吸入投与したときの気管支拡張作用および作

用持続時間を、プレチスモグラフィ（sGaw、Raw）およびスパイロメトリー（FEV1）

の評価項目により評価する。治験方法：本治験は、イプラトロピウム反応性の COPD 患者を対象とした多施設共同、ランダム化、

二重盲検、プラセボ対照、ダブルダミー、用量漸増、4 期クロスオーバー、不完全ブロック

試験である。スクリーニング後に 4 回の単回投与期を設定した。不完全ブロックの 4 期のク

ロスオーバーデザインで 5 種類の治療法のうちの 4 種類の治療法に被験者を無作為に割り付

けた。投与期ごとに、GSK573719、チオトロピウム臭化物またはプラセボをランダム化割付

表に従って吸入投与した。この用量漸増試験の GSK573719 の単回吸入投与の用量は、計画

どおりの 250、500 および 1000 µg であった。先行して実施している健康被験者への単回投

与試験（AC4106889 試験）の安全性、忍容性および薬物動態に関するすべてのデータを十分

に検討および評価し、COPD 患者に対する投与に問題がないことを確認するまでは投与を開

始しなかった。被験者は、投与前（投与前日か 1 日目かのどちらか）に治験実施医療機関に

入院させ、投与後 24 時間以上経過するまで滞在させた。各投与期の間には 14 日以上の休薬

期間を設けた。事後検査来院は最終投与期終了後 10 日以内に設定した。各被験者の治験参

加期間は最大で約 14 週間（スクリーニングから事後検査まで）であった。被験者数：評価可能症例数を 20 例とするため 24 名の被験者を組み入れる計画であった。被験者の内訳および人口統計学的特性：本治験では 24 名の被験者を組み入れた。20 例が試験を完了し、4 例が有害事象（呼吸窮

迫：2 例、COPD の増悪および心房細動：各 1 例）により早期に中止した。被験者の人口統

計学的特性を次表に要約する。計 (N = 24) 年齢平均値 (範囲) 56.0 (48–67) 性別, n (%) 男性 19 (79) 女性 5 (21) 民族, n (%) 非ヒスパニック/ラテン系 24 (100) 人種, n (%) 白人–白人/白色人種/欧州系統 24 (100) 身長, cm 平均値 (範囲) 174.9 (157–187) 体重, kg 平均値 (範囲) 80.76 (57.7–102.0) BMI (kg/m2) 平均値 (範囲) 26.37 (21.1–31.5)


2.7.6 - p. 107 Aug 23 2013 19:04:20

診断および主要な組入れ基準：本治験では、BMI（Body Mass Index）が 18.0～32.0 kg/m2 で COPD の既往が確認された 40～75 歳の白色人種の男女を適格とした。また、喫煙者または 10 pack years 以上の喫煙歴の

ある前喫煙者で、気管支拡張薬（サルブタモール）投与後の FEV1/努力性肺活量（FVC）の

比が 0.7 未満、サルブタモール吸入後の FEV1 が身長、年齢および性別で予測される正常値

の 40～80%である患者を対象とした。さらに、イプラトロピウム臭化物投与後の sGaw が治

験実施計画書の規定に合致した増加を示すこと、24 時間ホルター心電図が正常範囲内であ

ることも条件とした。被験者はいずれも治験参加同意書を提出し、女性の場合は妊娠の可能

性がないこととした。投与方法： DISKUSTM 吸入器を用いて、ブリスターあたり 250 µg の GSK573719 を使用した。

GSK573719 は乳糖およびオクタ酢酸セロビオース（1%）を添加物として用いて 12.5 mg に

なるよう調製した。プラセボには添加物として乳糖のみを添加して 12.5 mg とし、DISKUS吸入器（60 回分）を用いて投与した。チオトロピウム臭化物は 5 個のカプセルを封入した

アルミホイルストリップとして提供した。各カプセルは 18 µg のチオトロピウム（臭化物一

水和物として）を含有し、HandiHaler 吸入器で投与した。プラセボも 5 個のカプセルをアル

ミホイルストリップに封入して提供し、各カプセルには乳糖を充てんした。アルミホイルス

トリップとしては同じであるが、実薬カプセルにはプラセボにはない商標があった。評価基準：安全性評価：有害事象（AE）、臨床検査、心拍数および血圧、12 誘導心電図（ECG）、心モニタリン

グ（ホルター心電図および第Ⅱ誘導心電図）および肺機能評価（FEV1、FVC）血漿中薬物動態評価：投与後 0 時間から 2 時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC(0-2)）、投与後 0 時間

から無限大時間までの血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC(0-∞)）、投与後 0 時間から最終測

定時点までの血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC(0-t)）、外挿によって得られた AUC の百分

率（%AUCex）、最高血漿中濃度（Cmax）、最高血漿中濃度到達時間（tmax）、最終測定時点

（tlast）、消失速度定数（λz）および半減期（t1/2）尿中薬物動態評価：未変化体尿中排泄量（Ae）、排泄速度曲線下面積（AUER）、0 時間から無限大時間まで

の AUER（AUER(0–∞)）、腎クリアランス（CLr）、排泄量で求めた AUER の百分率

（AUERex(%)）、未変化体尿中排泄率（Fe）、消失半減期（t1/2）薬力学的評価：プレチスモグラフィおよびスパイロメトリー


2.7.6 - p. 108 Aug 23 2013 19:04:20

統計手法：本治験の主要目的は、COPD 患者に GSK573719 を投与したときの安全性および忍容性を

評価することである。ただし、実薬投与群の sGaw がプラセボに比べて 30%上昇（または

23%低下）を検出するように検出力を設定した。ACH100539 試験の 24 例から得られたもっ

とも保守的な被験者内標準偏差 0.205 および被験者間標準偏差 0.280（プラセボならびに

GSK573719 の 250 µg および 500 µg を計 24 例に投与、GSK573719 の 1000 µg を 14 例に投与、

また、チオトロピウム臭化物 18 µg を 10 例に投与）を採用し、両側 5%の有意水準を設定し

た結果、GSK573719 の 250 µg の投与で sGaw がプラセボに比べて 30%上昇を検出する検出

力は 98%以上となり、GSK573719 の 500 µg の投与でプラセボに比べて sGaw が 30%上昇を

検出する検出力は 99%以上となった。また、GSK573719 1000 µg およびチオトロピウム臭化

物のプラセボとの比較にはそれぞれ 90%および 88%の検出力があったと考えられる。安全性データはすべて一覧に示し、要約した。心拍数、収縮期血圧および拡張期血圧なら

びに QTc(B)および QTc(F)の加重平均値（0～4 時間）および最大値（0～4 時間）、さらに、

ホルター心電図（0～24 時間）から測定した平均および最大心拍数データを統計解析した。

すべての薬力学データ（sGaw、Raw、FEV1、FVC）を集計した。sGaw、FVC および FEV1

データはすべて要約し、sGaw と FEV1 は連続測定時点（24 時間まで）の全時点を通して反

復測定モデルを用いて統計解析した。GSK573719 吸入投与の薬物動態を評価するために、

線形および／または片対数の個々の血漿中濃度－時間プロファイルおよび平均値と中央値の

プロファイルをプロットした。血漿中、尿中濃度データならびに血漿中および尿中薬物動態

パラメータ算出値をすべて一覧に示し、要約した。パワーモデルと分散分析法を用いて、血

漿中薬物動態データと尿中薬物動態データの用量比例性を評価した。パワーモデルから傾き

の平均値および各被験者の傾きを算出した。用量に対して Cmaxおよび AUC をプロットし、

様々な散布図を作成した。薬力学パラメータ算出値に対して血漿中 Cmaxをプロットし、薬

物動態／薬力学の関係を探索的に評価した。要約：安全性：本治験では、有害事象（因果関係に関係なくすべての有害事象）を報告した被験者の割合

は全治療法を通して 29～41%であった。有害事象は大部分が軽度または中等度であった。重

度の有害事象が 5 件発現したが、そのいずれも治験薬との関連はなしと判断された。有害事

象として報告された臨床検査項目の異常値はなかった。多く報告された有害事象（2 例以上

から報告）を次表に要約する。


2.7.6 - p. 109 Aug 23 2013 19:04:21

プラセボ

N = 21

GSK573719 250 µg N = 22

GSK573719 500 µg N = 21

GSK573719 1000 µg N = 13

チオトロピウム

臭化物 18 µgN = 8

基本語

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 有害事象発現例数 6 (29) 9 (41) 8 (38) 4 (31) 3 (38) 頭痛 4 (19) 4 (18) 4 (19) 1 (8) 0 浮動性めまい 1 (5) 0 2 (10) 1 (8) 0 咽喉頭疼痛 0 0 0 2 (15) 0 鼻咽頭炎 1 (5) 1 (5) 0 0 0 呼吸窮迫 1 (5) 1 (5) 0 0 0 尿路感染 1 (5) 0 0 0 1 (13) 気道感染 0 1 (5) 1 (5) 0 0 心房細動 0 0 1 (5) 1 (8) 0 背部痛 0 0 1 (5) 1 (8) 0 心拍数のパラメータの統計解析結果を次表に要約する。治療法最大心拍数(0–4 時間) 心拍数の加重平均値(0–4 時間) 比較 (bpm) 調整済平均値の差 (95%信頼区間) 調整済平均値の差 (95%信頼区間)プラセボとの比較 GSK573719 250 µg -0.4 (-3.0, 2.2) -0.78 (-2.47, 0.92) GSK573719 500 µg 0.4 (-2.1, 2.9) 1.04 (-0.57, 2.64) GSK573719 1000 µg 2.1 (-1.4, 5.7) 1.95 (-0.35, 4.26) チオトロピウム臭化物

18 µg -2.7 (-6.2, 0.9) -1.72 (-4.11, 0.67)

収縮期血圧のパラメータの統計解析結果を次表に要約する。治療法収縮期血圧最大値 (0–4 時間) 収縮期血圧の加重平均値 (0–4 時間) 比較 (mmHg) 調整済平均値の差 (95%信頼区間) 調整済平均値の差 (95%信頼区間)プラセボとの比較 GSK573719 250 µg -0.8 (-5.0, 3.4) -2.42 (-6.23, 1.39) GSK573719 500 µg -3.5 (-7.6, 0.6) -1.88 (-5.56, 1.79) GSK573719 1000 µg 3.3 (-2.2, 8.7) 1.12 (-3.82, 6.07) チオトロピウム臭化物

18 µg 1.3 (-4.7, 7.2) 0.31 (-5.07, 5.69)

Data Source: Table 10.15 拡張期血圧のパラメータの統計解析結果を次表に要約する。


2.7.6 - p. 110 Aug 23 2013 19:04:21

治療法拡張期血圧最大値 (0–4 時間) 拡張期血圧の加重平均値 (0–4 時間) 比較 (mmHg) 調整済平均値の差 (95%信頼区間) 調整済平均値の差 (95%信頼区間)プラセボとの比較 GSK573719 250 µg -2.5 (-5.1, 0.2) -2.97 (-5.08, -0.87) GSK573719 500 µg -2.1 (-4.6, 0.4) -1.51 (-3.53, 0.50) GSK573719 1000 µg 3.3 (-0.0, 6.6) 2.21 (-0.46, 4.88) チオトロピウム臭化物

18 µg -2.4 (-5.9, 1.2) -3.32 (-6.13, -0.50)

QTc(B)のパラメータの統計解析結果を次表に要約する。治療法 QTc(B)最大値 (0–4 時間) QTc(B)の加重平均値 (0–4 時間) 比較 (msec) 調整済平均値の差 (95%信頼区間) 調整済平均値の差 (95%信頼区間)プラセボとの比較 GSK573719 250 µg -3.31 (-9.82, 3.21) -0.298 (-4.961, 4.365) GSK573719 500 µg 1.69 (-4.70, 8.09) 1.066 (-3.495, 5.627) GSK573719 1000 µg -1.54 (-10.06, 6.98) -2.062 (-8.247, 4.122) チオトロピウム臭化物

18 µg -5.17 (-13.84, 3.50) 0.362 (-6.003, 6.726)

QTc(B)＝心拍数に関して Bazett の式で補正した QT 間隔 QTc(F)のパラメータの統計解析結果を次表に要約する。治療法 QTc(F)最大値 (0–4 時間) QTc(F)の加重平均値 (0–4 時間) 比較 (msec) 調整済平均値の差 (95%信頼区間) 調整済平均値の差 (95%信頼区間)プラセボとの比較 GSK573719 250 µg 0.08 (-4.98, 5.15) 1.464 (-2.492, 5.419)GSK573719 500 µg 1.34 (-3.65, 6.34) 0.248 (-3.647, 4.144)GSK573719 1000 µg -1.15 (-7.49, 5.19) -2.645 (-7.687, 2.396)チオトロピウム臭化物

18 µg -0.32 (-6.89, 6.24) 2.585 (-2.671, 7.840)

QTc(F)＝心拍数に関して Fridericia の式で補正した QT 間隔ホルター心電図では、GSK573719 の 250 µg の投与で 2 例（9%）、GSK573719 の 500 µgの投与で 1 例（5%）、GSK573719 の 1000 µg の投与で 1 例（8%）、チオトロピウム臭化物

18 µg の投与で 1 例（13%）に臨床的に有意な所見がみられたが、プラセボではみられなか

った。ホルター心電図（0～24 時間）から測定した最大心拍数および平均心拍数の統計解析

結果を次表に要約する。治療法最大心拍数 (0–24 時間) 平均心拍数 (0–24 時間) 比較 (msec) 差 95%信頼区間差 95% CI プラセボとの比較 GSK573719 250 µg -5.2 (-9.7, -0.7) -1.8 (-3.6, 0.0) GSK573719 500 µg -4.6 (-8.9, -0.3) -0.3 (-2.0, 1.4) GSK573719 1000 µg -7.7 (-13.5, -1.8) -1.6 (-3.9, 0.8) チオトロピウム臭化物

18 µg -5.3 (11.8, 1.1) -1.0 (-3.6, 1.6)


2.7.6 - p. 111 Aug 23 2013 19:04:21

薬物動態：代表的な血漿中薬物動態パラメータを次表に要約する。パラメータ用量 N n n* 幾何平均値 95% CI CV (%) AUC(0-2) (h·ng/mL) 250 µg 22 22 4 0.10264 (0.08059, 0.13072) 58.9 500 µg 21 21 1 0.27099 (0.21170, 0.34689) 58.5 1000 µg 13 13 0 0.71522 (0.62789, 0.81470) 21.8 AUC(0-t) (h·ng/mL) 250 µg 22 22 0 0.10271 (0.07763, 0.13589) 70.0 500 µg 21 21 0 0.35491 (0.27070, 0.46531) 65.2 1000 µg 13 13 0 0.96100 (0.81529, 1.13276) 27.7 Cmax (ng/mL) 250 µg 22 22 0 0.12615 (0.10494, 0.15164) 43.4 500 µg 21 21 0 0.30389 (0.25430, 0.36314) 40.7 1000 µg 13 13 0 0.83228 (0.72619, 0.95386) 22.9 tmax (h)1 250 µg 22 22 0 0.090 (0.08, 0.50) NA 500 µg 21 21 0 0.100 (0.07, 0.27) NA 1000 µg 13 13 0 0.250 (0.08, 0.28) NA tlast (h)1 250 µg 22 22 0 1.975 (0.47, 4.07) NA 500 µg 21 21 0 4.030 (1.00, 24.00) NA 1000 µg 13 13 0 6.000 (4.00, 15.95) NA t1/2 (h) 250 µg 22 0 0 NA NA NA 500 µg 21 19 0 1.31214 (1.06651, 1.61433) 45.1 1000 µg 13 13 0 1.74653 (1.06456, 2.86539) 97.8 1.中央値と範囲で表示 n＝欠測データ（算出不可の値を含む）のない症例数、n*＝定量下限値未満データのために薬物動態パラメ

ータに算出不可のデータのある症例数、NA＝該当せず、AUC (0-2)＝0 時間から 2 時間までの血漿中濃度－時

間曲線下面積、AUC (0-t)＝0 時間から最終測定時点までの血漿中濃度－時間曲線下面積、Cmax＝最高血漿中

濃度、tmax＝最高血漿中濃度到達時間、tlast＝最終測定時点、CI＝信頼区間、t1/2＝消失半減期パワーモデルによる評価の結果、血漿中 GSK573719 の AUC(0–2)（傾き：1.429、90% CI：1.273、1.584）および Cmax（傾き：1.351、90% CI：1.247、1.456）には、GSK573719 の 250～1000 µg の用量範囲で、用量比を上回る増加がみられた。分散分析では、AUC(0–2)（調整済

幾何平均値の比：0.743、90% CI：0.623、0.886）および Cmax（比：0.816、90% CI：0.725、0.919）は、GSK573719 の 250～500 µg の用量範囲で用量比を上回る増加が示された。

GSK573719 の 500 µg と 1000 µg の間でも、AUC(0–2)（GSK573719 の 1000 µg と 500 µg の

比：1.322、90% CI：1.070、1.632）および Cmax（GSK573719 の 1000 µg と 500 µg の比：

1.319、90% CI：1.144、1.521）について同様の結果が得られた。代表的な尿中薬物動態パラメータを次表に要約する。


2.7.6 - p. 112 Aug 23 2013 19:04:21

パラメータ用量 N n n* 幾何平均値 95%CI CV(%) Ae(0-2) (ng) 250 µg 22 22 0 734.525 (582.711, 925.890) 56.0 500 µg 21 21 0 1793.951 (1502.244, 2142.302) 40.5 1000 µg 13 13 0 4456.582 (3466.072, 5730.154) 43.5 Ae(0-8) (ng) 250 µg 22 22 0 1676.101 (1336.102, 2102.618) 54.7 500 µg 21 21 0 4146.206 (3336.241, 5152.811) 50.6 1000 µg 13 13 0 9935.792 (8163.072, 12093.482) 33.4 Ae(0-12) (ng) 250 µg 22 22 0 1987.910 (1612.219, 2451.148) 50.0 500 µg 21 21 0 4712.376 (3799.109, 5845.183) 50.1 1000 µg 13 13 0 10983.771 (8970.715, 13448.565) 34.5 Ae(0-24) (ng) 250 µg 22 22 0 2352.662 (1926.006, 2873.832) 47.5 500 µg 21 21 0 5486.724 (4453.947, 6758.979) 48.3 1000 µg 13 13 0 12401.722 (10170.511, 15122.418) 33.7 Ae(0-48) (ng) 250 µg 22 22 0 2729.434 (2255.907, 3302.356) 45.0 500 µg 21 21 0 6361.233 (5190.280, 7796.358) 47.0 1000 µg 13 13 0 13671.981 (11149.364, 16765.357) 34.7 AUER(0-18) (ng) 250 µg 22 21 1 2119.916 (1720.663, 2611.809) 48.4 500 µg 21 21 0 4830.401 (3927.732, 5940.521) 47.9 1000 µg 13 13 0 10919.838 (8910.945, 13381.618) 34.6 AUER(0-36) (ng) 250 µg 22 19 3 2487.288 (1990.655, 3107.823) 48.8 500 µg 21 18 3 5752.880 (4561.301, 7255.742) 49.3 1000 µg 13 13 0 12363.246 (10067.489, 15182.520) 35.0 CLr (L/h) 250 µg 22 14 8 5.317 (3.928, 7.196) 56.2 500 µg 21 20 1 6.395 (5.411, 7.557) 36.9 1000 µg 13 13 0 6.831 (4.964, 9.401) 56.8 t1/2 (h) 250 µg 22 17 5 10.679 (8.873, 12.852) 37.2 500 µg 21 14 7 12.023 (9.387, 15.399) 44.9 1000 µg 13 12 1 10.821 (8.831, 13.260) 32.8 Fe(0-24) (%)1 250 µg 22 22 0 1.035 (0.32, 2.56) NA 500 µg 21 21 0 1.210 (0.46, 2.73) NA 1000 µg 13 13 0 1.300 (0.68, 1.94) NA Fe(0-48) (%)1 250 µg 22 22 0 1.192 (0.42, 2.88) NA 500 µg 21 21 0 1.392 (0.48, 2.95) NA 1000 µg 13 13 0 1.436 (0.77, 2.10) NA Data Source: Table 12.6 1.算術平均値（範囲） n＝欠測データ（算出不可の値を含む）のない症例数、n*＝定量下限値未満データのために薬物動態パラメ

ータに算出不可のデータのある症例数、NA＝該当せず、Ae＝未変化体尿中排泄量、AUER＝排泄速度曲線

下面積、CLr＝腎クリアランス、Fe＝未変化体尿中排泄率、CI＝信頼区間、t1/2＝消失半減期パワーモデルを用いて Ae(0–24)と Ae(0–48)の用量比例性を解析した結果、GSK573719 の 250～1000 µg の用量範囲では用量比を上回って増加することが示唆された。分散分析では、

Ae(0-24)は GSK573719 の 250～500 µg の範囲では用量比をわずかに上回る増加を示し、また、

500～1000 µg の範囲でも同様であった。Ae(0–48)の結果は GSK573719 の 250 µg と 500 µg の

間では Ae(0-24)の結果と非常に類似していたが、GSK573719 の 500 µg と 1000 µg の間では信

頼区間に 1 が含まれており、用量比例性が否定された成績ではなかった。薬力学： GSK573719 を投与したときの sGaw には、統計学的に有意で臨床的に意味のある改善がみ

られた。FEV1 の結果にも同様の傾向がみられた。GSK573719 の 500 µg と 1000 µg を投与し

たときには、ほとんどの場合、250 µg の投与に比べて高い最大気管支拡張作用が 12 時間に


2.7.6 - p. 113 Aug 23 2013 19:04:21

わたり持続した。24 時間後には、いずれの投与群でも、調整済幾何平均値の低下がみられ

たが、どの GSK573719 投与群でもチオトロピウム投与群でもプラセボに比べて高いままで

あった。チオトロピウム臭化物はプラセボに比べてほとんどの時点で顕著な効果を示したも

のの、GSK573719 の効果よりも低かった。結論： • GSK573719 の忍容性は良好であり、有害事象は大部分が軽度または中等度であった。

重度と判定された 5 件の有害事象では治験薬と関連がみられたものはなかった。本治験

では重篤な有害事象はなかった。4 例が有害事象により中止したが、このうち治験薬と

の関連ありと判断された症例はなかった。 • 心拍数の最大値および加重平均値（0～4 時間）からみた GSK573719 の 250 µg および

500 µg 群とプラセボ群の間の治療法の差は 0 に近かった。GSK573719 の 1000 µg では

増加がみられ、チオトロピウム臭化物 18 µg では減少がみられた。GSK573719 の

250 µg および 500 µg 群では、収縮期血圧の最大値および加重平均値（0～4 時間）が減

少し、GSK573719 の 1000 µg およびチオトロピウム臭化物 18 µg ではともに増加した。

拡張期血圧の最大値および加重平均値（0～4 時間）は、GSK573719 の 1000 µg で増加

を示したのを除き、ほとんどの場合プラセボに比べて減少した。 • QTc(B)の最大値および加重平均値（0～4 時間）は、GSK573719 の 500 µg でプラセボに

比べて増加がみられたのを除き、すべての投与群で、ほとんどの場合、プラセボに比べ

て減少した。QTc(F)の最大値（0～4 時間）はいずれの投与群でもプラセボとの治療法

の差が 0 に近かった。QTc(F)の加重平均値（0～4 時間）は低用量では 0 に近かったが、

GSK573719 の 1000 µg では減少が、また、チオトロピウムでは増加がみられた。 • ホルター心電図（0～24 時間）の最大心拍数はいずれの投与群でも、プラセボに比べて

低下した。ホルター心電図（0～24 時間）の平均心拍数および最大心拍数も同様のパタ

ーンを示したが、平均心拍数の点推定値は 0 に近かった。 • 定量下限未満のデータ（検体の 40～61%）が多かったため、この集団から得られた血漿

中薬物動態データには限界があった。 • GSK573719 は、単回吸入投与後には速やかに吸収され、tmaxの中央値は 5～15 分であっ

た。 • 血漿中 GSK573719 の t1/2 は、500 および 1000 µg では平均で 1～2 時間であった。尿デ

ータから推定した半減期は、血漿データからの推定値よりも長く、検討した用量レベル

を通して平均で 11～12 時間であった。 • GSK573719 吸入投与後の血漿中薬物動態および尿中薬物動態のいずれにおいても、曝

露量は用量比を上回って増加することが示唆された。 • GSK573719 の尿中薬物動態データから、24 時間で尿中に排泄された未変化体の割合は

平均で総投与量の約 1～1.3%であった。 • GSK573719 の 250 µg、500 µg および 1000 µg 投与群の単回投与後の腎クリアランスは

平均してそれぞれ 5.32、6.40 および 6.83 L/h であった。


2.7.6 - p. 114 Aug 23 2013 19:04:22

• 実薬投与群の sGaw 値は 24 時間の全評価期間を通していずれもプラセボに比べて高く、

臨床的に意義のある肺機能の改善が確認された。FEV1 の結果も sGaw 値に似たパター

ンを示した。報告書の日付：

年月日


2.7.6 - p. 115 Aug 23 2013 19:04:22

B2C110165試験

Aug 23 2013 19:04:22

B2C110165 試験の概要報告書番号： SM2008/00091/01 治験の標題： COPD 患者を対象に添加剤としてステアリン酸マグネシウムを含む GW64244M を吸入投与

したときの安全性、忍容性、薬物動態および薬力学を検討するランダム化、単回投与、用量

漸増、二重盲検、プラセボ対照、4 期不完全ブロッククロスオーバー試験治験責任医師： Dr. . 、Dr. 、Dr. および Dr. . 治験実施医療機関：

, , Germany (RF); , , Germany (JB); , -, , Germany (OK), および , Germany

(HA). 公表文献：本報告書作成時点では公表文献なし。治験期間： 2007 年 6 月 29 日～2007 年 11 月 9 日開発のフェーズ：第Ⅰ相目的：主要目的 • 慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象に添加剤としてステアリン酸マグネシウム

（MgSt）を含む GW642444M（25、50 および 100 µg）を単回投与したときの安全性お

よび忍容性を評価する。副次的目的 • COPD 患者を対象に GW642444M（25、50 および 100 µg）を単回投与したときの肺およ

び肺以外における PD 的作用を評価する。 • COPD 患者を対象に GW642444M（25、50 および 100 µg）を単回投与時したときの

GW642444、GI179710（トリフェニル酢酸対イオン）、代謝物である GW630200 および

GSK932009 の PK を評価する。


2.7.6 - p. 116 Aug 23 2013 19:04:22

• COPD 患者を対象に GW642444H（100 µg）を単回吸入投与したときの安全性、忍容性、

PK および PD パラメータを評価し、GW642444H（100 µg）の吸入投与および

GW642444M（100 µg）の単回吸入投与したときの差を推定する。 • 肺での用量反応性および全身曝露量と反応との関係を検討する。治験方法：本治験は GW642444M（25、50 および 100 µg）および GW642444H（100 µg）を単回吸入投

与したとき安全性、忍容性、PD および PK をプラセボと比較して評価する多施設共同、単

回投与、二重盲検、用量漸増、4 期不完全ブロックのクロスオーバー試験である。各被験者

に次の 5 種類の治験薬、すなわち GW642444M（25、50 および 100 µg）、GW642444H（100 µg）またはプラセボのうちの 4 種類を投与した。ランダム化割付け表に従い

GW642444H およびプラセボを無作為かつ散発的に挿入しながら、GW642444M の用量を漸

増させた。被験者の全治験参加期間（スクリーニング～追跡調査）は最大 8 週間とした（各治療期間の

間に 7 日間休薬する場合）。また、治療期間の間に最大 14 日間休薬する場合は最大 11 週間

とした（いずれかの休薬期間が最大で 21 日間継続した場合は 12 週間）。血漿中の GW642444、GI179710 および代謝物（GW630200 および GSK932009）の PK を分

析する血液試料は投与前および投与後 24 時間まで一定の間隔で経時的に採取した。血液中

の GW642444、GI179710、GW630200 および GSK932009 濃度は血漿を除蛋白し、抽出処理

後に HPLC-MS/MS 法で測定した。また、PK はノンコンパートメント法で解析した。


2.7.6 - p. 117 Aug 23 2013 19:04:22

被験者数：被験者の内訳および人口統計学的特性被験者数 N=20 計画例数, N: 20 ランダム化例数, N: 20 安全性評価例数, n (%): 20 完了例数, n (%): 18 (90) 脱落例数 (理由にかかわらず), n (%): 2 (10) SAE による脱落例数, n (%): 0 AE による脱落例数, n (%): 0 脱落理由, n (%) 追跡不能 1 (5) プロコトール逸脱 0 その他 1 (5) 被験者背景年齢, 平均値 (範囲) 62.3 (48–75) 性別, n (%) 女性: 3 (15) 男性: 17 (85) BMI (kg/m2), 平均値 (範囲) 26.62 (19.2–32.9) 身長 (cm), 平均値 (範囲) 173.8 (160–181) 体重 (kg), 平均値 (範囲) 80.6 (56–100) 民族, n (%) ヒスパニックまたはラテン系: 0 非ヒスパニックまたはラテン系: 20 (100) 人種, n (%) 白人 – 白人/コーカサス系/欧州系 20 (100) 診断および主要な組入れ基準： COPD の既往歴があり、スクリーニング時に 40～75 歳の男性患者または妊娠の可能性のな

い（閉経後または不妊手術を受けた患者）女性患者を治験組入れ可能とした。投与方法：各被験者に次の 5 種類の治験薬、すなわち GW642444M（25、50 および 100 µg）、

GW642444H（100 µg）またはプラセボのうちの 4 種類を投与した。GW642444H とプラセボ

をランダム化割付け表に従い無作為かつ散発的に挿入しながら、GW642444M の用量を漸増

させた。なお、ロット番号は、061127851（GW642444M の 25 µg）、061127855（GW642444M の 100 µg）061121734（GW642444H の 100 µg）および 061129936（プラセ

ボ）であった。評価基準：安全性 AE、臨床検査（血液学的検査、臨床化学検査および尿検査）、バイタルサイン、12 誘導

ECG およびホルター心電図などの一般的な安全性および忍容性を評価した。


2.7.6 - p. 118 Aug 23 2013 19:04:22

PK 単回投与後の GW642444、GI179710（トリフェニル酢酸対イオン）、GW642444 の代謝物

（GW630200 および GSK932009）の血漿中の PK パラメータ（AUC0-t、AUC0-1、Cmaxおよび

tmax）を評価した。 PD QTc(B)の加重平均値および最大値（0～4 hr）、QTc(F)の加重平均値および最大値（0～4 hr）、仰臥位心拍数の加重平均値および最大値（0～4 hr）、仰臥位収縮期血圧の加重平均

値および最大値（0～4 hr）、仰臥位拡張期血圧の加重平均値および最小値（0～4 hr）、グ

ルコースの加重平均値および最大値（0～4 hr）およびのカリウムの加重平均値および最小値

（0～4 hr）を評価した。有効性投与後のトラフ時に測定した 1 秒量（FEV1）（投与 23 および 24 時間後の平均値）のベー

スライン（気管支拡張薬投与前および治験薬投与前）からの平均変化量を評価した。 PK/PD GW642444 濃度の Cmaxの推定値と心拍数、カリウムおよびグルコース濃度などの PD パラメ

ータの関連性を評価した。また、可能な場合 COPD 患者でのトラフ FEV1（投与 23 および

24 時間後の平均値）に関する肺での用量反応性の母集団パラメータを評価した。統計手法：正式な標本数は算出しなかった。本治験では仮説の検定よりも推定に重点を置いた。4 期ク

ロスオーバーデザインで 16 の異なる治療順序で被験者 20 名を 5 種類の治療法のうちの 4 種

類に無作為に割り付けた。その結果、アンバランスな試験デザインとなり、20 名がプラセ

ボ、GW642444M の 25 µg および GW642444M の 50 µg、8 名が GW642444M の 100 µg、12名が GW642444H の 100 µg の投与をそれぞれ受けることとなった。なお、正式な中間解析

は実施しなかった。 AE、臨床検査値、バイタルサイン、12 誘導 ECG およびホルター心電図などの安全性データ

を用いて安全性および忍容性の主要評価項目を評価し、一覧表を作成または要約した。データを採用できる場合にはパワーモデルを用いて GW642444 の AUC0-1 および Cmaxの用量

比例性を予備的に評価した。なお、本評価は GW642444M 投与群のみ行った。パワーモデル

に用量比例性からの重大な乖離がみられる場合には分散分析（ANOVA）法でさらに検討し

た。ANOVA は GW642444M の 100 µg と GW642444H の 100 µg の比較にも用いた。


2.7.6 - p. 119 Aug 23 2013 19:04:22

要約：安全性報告された全有害事象（n〔%〕）を以下に示す。

プラセボ

N=19

GW642444M25 µg N=20

GW642444M50 µg N=19

GW642444M 100 µg

N=8

GW642444H 100 µg N=12

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 全 AE 2 (11) 1 (5) 2 (11) 0 0 治験薬との関連性がある AE 0 0 1 (5) 0 0 頭痛 1 (5) 1 (5) 0 0 0 鼻咽頭炎 1 (5) 0 1 (5) 0 0 味覚異常 0 0 1 (5) 0 0 SAE の報告はなく、AE を理由に試験を中止した被験者はいなかった。治験期間中には、臨

床検査値、バイタルサインおよび ECG のいずれも臨床的意義のある異常はみられなかった。 PK GW642444 の PK パラメータ（幾何平均値〔CV%〕）を以下に示す。投与 N (n)2 Cmax

(pg/mL) AUC0–t

(pg.h/mL) AUC0–1

(pg.h/mL) tmax (h)1

tlast (h)1

GW642444M 25 µg

20 (20) 78.2 (43.9) 56.5 (86.2)3 58.0 (25.4)4 0.18 (0.03–2.00)

0.980 (0.15–2.07)

GW642444M 50 µg

19 (19) 151 (53.1) 222 (96.5) 106 (44.5)5 0.20 (0.08–1.00)

3.98 (0.33–10.00)

GW642444M 100 µg

8 (8) 260 (22.2) 573 (45.3) 196 (23.9) 0.43 (0.15–1.03)

5.98 (2.00–10.00)

GW642444H 100 µg

12 (12) 73.7 (35.7) 98.1 (91.9)6 54.9 (28.3)6 0.50 (0.20–2.07)

2.03 (0.98–4.03)

1: 中央値 (範囲)、2: N: 血漿中濃度が得られた例数、n: PK パラメータが算出された例数、3: n=17、4: n=11、5: n=18、6: n=10 用量比例性は ANOVA で評価した。GW642444M の AUC0-1 および Cmaxの幾何最小二乗平均

値の 90% CI はかなり広かったが、信頼区間にはいずれも 1 が含まれており、GW642444Mの AUC0-1 および Cmaxは 25～100 µg の範囲で投与量にほぼ比例して増加した。GW642444Mの 100 µg と GW642444H の 100 µg を投与後の AUC0-1 および Cmaxの GLS 平均値の比（90% CI）は、それぞれ 4.05（2.98, 5.50）および 4.04（3.05, 5.36）であり、GW642444M の 100 µgを投与したときの曝露量は GW642444H の 100 µg を投与の約 4 倍高かった。 GW642444M の 25 µg 投与では GI179710 は全例で定量下限（LLQ）未満であり、

GW642444M の 50 µg 投与でも定量可能な GI179710 濃度は 19 例中 4 例（n=1～2）であり

（LLQ 未満～1.35 ng/mL）、AUC0-t は算出できなかった。GW642444M の 100 µg 投与後の

GI179710 の特定の PK パラメータを以下に示す（幾何平均値〔CV%〕）。GW642444M の

100 µg 投与では 1 例のみで AUC0-t が 0.39 ng·hr/mL と推定された。投与 N (n)2 Cmax (ng/mL) tmax (h)1 tlast (h)1 GW642444M 100 µg 8 (7) 1.38 (16.8) 0.17 (0.07–0.33) 0.20 (0.07–0.35) 1: 中央値 (範囲)、2: N: 血漿中濃度が得られた例数、n: PK パラメータが算出された例数


2.7.6 - p. 120 Aug 23 2013 19:04:23

GW642444M（25、50 および 100 µg）、GW642444H の 100 µg を投与したときの血漿中代謝

物（GW630200 および GSK932009）濃度は、いずれも LLQ 未満であった。 PD 心拍数および収縮期血圧の加重平均値と最大値（0～4 hr）にはプラセボとの間に治療法によ

る差は明確には認められなかった。GW642444M の 100 µg 投与では拡張期血圧の加重平均値

および最小値（0～4 hr）の一部が上昇したが、統計学的に有意ではなかった。GW642444Mの 100 µg 投与では調整済み加重平均値がプラセボに比べて 3.10 mmHg（95% CI：-0.76, 6.95）上昇した。また、拡張期血圧の最小値も同程度変化した（3.79 mmHg（95% CI：-0.45, 8.04））。 GW642444M の 100 µg 投与と GW642444H の 100 µg 投与を比較した結果、心拍数の加重平

均値および最大値のいずれも H 塩と M 塩の間に明確な差はみられなかったが、収縮期血圧

の加重平均値および最大値ならびに拡張期血圧の加重平均値および最小値は M 塩の方が高

かった。QTc(B)および QTc(F)の最大値および加重平均値（0～4 hr）にもプラセボとの治療

法の差は明確には認められなかった。GW642444M の 100 µg と GW642444H の 100 µg を比

較した結果、QTc(B)と QTc(F)のいずれも H 塩と M 塩の加重平均値および最大値には明確な

差はみられなかった。グルコースの加重平均値および最大値（0～4 hr）にはプラセボと治療

法との差は明確には認められなかった。GW642444M の 50 µg 投与でカリウムの加重平均値

（0～4 hr）はプラセボに比べてわずか（-0.16 mM）に低下を示した（95% CI：-0.29, -0.02）。有効性 GW642444M および GW642444H を投与したときの FEV1 は全用量でプラセボに比べて高か

った。GW642444M の 25 µg 投与でプラセボとの間の差は投与後 6 時間で最大となった（そ

の差は 237 mL）。GW642444M の 50 µg 投与では FEV1 の調整済み平均値のプラセボとの差

は投与後 10 分～24 時間で 175～292 mL であった。GW642444M の 50 µg 投与で調整済み平

均値のプラセボとの差は投与後 6 時間に最大となり、その差は 292 mL であった。

GW642444M の 100 µg 投与での有効性を調整済み平均値のプラセボとの差で評価した結果、

投与後 10 分～24 時間で 166～230 mL であった。GW642444M の 100 µg 投与で調整済み平均

値のプラセボとの差は投与後 2 時間に最大となり、その差は 230 mL であった。

GW642444M の 100 µg 投与ではプラセボと比べて最初の 2 時間で最大応答がみられた。 100 µg の用量の両薬剤を比較した結果、調整済み平均値は GW642444M の方が高かった。こ

れは最初の 2 時間で最大であり、差の平均値は 66～158 mL であった。調整済み平均値の治

療法による差は 2 時間を過ぎると 15～85 mL となった。投与 23 および 24 時間後の FEV1 の調整済み平均値は GW642444M の全用量で同程度であり、

25、50 および 100 µg でそれぞれ 1.62、1.64 および 1.64 L であった。一方、プラセボでは

1.43 L であった。GW642444M を投与したときの調製済み平均値（投与後 23 および 24 時

間）はプラセボよりも高く、治療法による差はそれぞれ 190、206 および 210 mL であった。

GW642444H の調整済み平均値は 1.57 L で、この値はプラセボよりも 138 mL（95% CI：16, 259）高かった。投与後 23～24 時間での調製済み平均値は GW642444H よりも GW642444Mの方がわずかに高く、治療法による差は 73 mL（95% CI：-91, 236）であった。


2.7.6 - p. 121 Aug 23 2013 19:04:23

PK/PD 目視で確認した結果、Cmaxと PD パラメータ（心拍数、QTc(F)、QTc(B)、グルコースおよび

カリウム）との間に明確な関連性はみられなかった。結論： • COPD 患者に MgSt/乳糖を含有する GW642444M（25、50 および 100 µg）、乳糖単独を

含有する GW642444H（100 µg）をそれぞれ単回投与したときの忍容性は良好であった。 • プラセボ、GW642444M および GW642444H を投与したときの AE の発現率および重症

度は同程度であった。もっとも多く報告された AE は頭痛および鼻咽頭炎であった。

SAE の報告はなく、AE を理由に試験を中止した被験者はいなかった。 • 臨床検査値、バイタルサインおよび ECG に臨床的意義のある異常はみられなかった。 • GW642444 は血漿中に速やかに吸収され、GW642444 の曝露量は GW642444M の 25～

100 µg の範囲で投与量にほぼ比例して増加した。 • GW642444M の 100 µg を投与したときの GW642444 の Cmaxおよび AUC0-1は

GW642444H の 100 µg を投与したときの約 4 倍高かった。 • トリフェニル酢酸対イオン（GI179710）の全身曝露量は低く（Cmax <2 ng/mL）、

GW642444 の代謝物（GW630200 および GSK932009）濃度は LLQ 未満であった。 • 心拍数および収縮期血圧のいずれも加重平均値および最大値（0～4 hr）にはプラセボと

の治療法の間の差は明確には認められなかった。GW642444M の 100 µg 投与では拡張

期血圧の加重平均値および最小値（0～4 hr）ともに一部に上昇がみられたが、この上昇

は統計学的に有意なものではなかった。 • GW642444M（100 µg）と GW642444H GW642444H（100 µg）の投与を比較した結果、

心拍数の加重平均値および最大値のいずれも H 塩と M 塩との間に明確な差はみられな

かったが、収縮期血圧の加重平均値および最大値ならびに拡張期血圧の加重平均値およ

び最小値は M 塩の方が高かった。 • QTc(B)および QTc(F)のいずれも最大値および加重平均値（0～4 hr）にはプラセボとの

治療法との間に差は認められなかった。GW642444M（100 µg）と GW642444H（100 µg）を比較した結果、QTc(B)と QTc(F)のともに H 塩と M 塩を投与したときの加

重平均値および最大値には明確な差はみられなかった。 • 全般的にグルコースの加重平均値および最大値ならびにカリウムの加重平均値および最

小値にはプラセボ、GW642444M および GW642444H による差はみられなかった。 • FEV1 をプラセボと比較した結果、全用量で有効性が示された。GW642444M の 50 およ

び 100 µg を投与したときの FEV1 は投与後 5 分～24 時間の全時点でプラセボに比べて

統計学的に有意な差がみられ、GW642444M の 25 µg を投与したときの FEV1 は投与後 5および 20 分を除く、全時点でプラセボに比べて統計学的に有意差がみられた。投与後

23～24 時間の FEV1（調製済み平均値の差）の治療法による差は GW642444M の全用量

でプラセボに比べて 190 mL 以上であった。


2.7.6 - p. 122 Aug 23 2013 19:04:23

報告日：年月


2.7.6 - p. 123 Aug 23 2013 19:04:23

DB2114637試験

Aug 23 2013 19:04:23

DB2114637 試験の概要報告書番号： 2012N140743_01 治験の標題：健康成人および中等度の肝機能低下者を対象として GSK573719/GW642444（VI）配合剤

の単回投与および GSK573719 の反復投与したときの薬物動態および安全性を評価する非盲

検、非ランダム化試験治験責任医師： Dr および Dr 実施医療機関： 2 施設（ハンガリー1 施設およびスロバキア 1 施設）公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間： 2012 年 3 月 5 日から 2012 年 6 月 29 日まで開発のフェーズ：第 I 相目的：主要目的： • GSK573719（umeclidinium、UMEC）／ビランテロール（VI）125/25 µg を単回吸入投与

したときの UMEC および VI の血漿中薬物動態に対する中等度の肝機能低下の影響を検

討する。 • UMEC 125 µg を単回および 7 日間反復吸入投与したときの UMEC の血漿中薬物動態に

対する中等度の肝機能低下の影響を検討する。副次目的： • UMEC/VI 125/25 µg を単回吸入投与したときの UMEC の尿中薬物動態に対する中等度

の肝機能低下の影響を検討する。 • UMEC 125 µg を単回および 7 日間反復吸入投与したときの UMEC の尿中薬物動態に対

する中等度の肝機能低下の影響を検討する。


2.7.6 - p. 124 Aug 23 2013 19:04:23

• UMEC/VI 125/25 µg を単回吸入投与および UMEC 125 µg を 7 日間反復吸入投与したと

きの UMEC および VI の安全性および忍容性に対する中等度の肝機能低下の影響を検討

する。治験方法：本治験は中等度の肝機能低下者および基準をあわせた対照の健康成人を対象として

UMEC/VI を単回投与および UMEC を 1 日 1 回 7 日間反復投与したときの薬物動態および安

全性を評価する非盲検、非ランダム化試験であった。被験者には UMEC/VI 125/25 µg を単回投与した後、休薬期間を 7～14 日間おいて UMEC 125 µg を 1 日 1 回 7 日間投与した。被験者数：本治験では中等度の肝機能低下者群および基準をあわせた健康成人対照群に各 9 例、計約

18 例を登録することとした。18 例（健康成人 9 例、中等度の肝機能低下者 9 例）に計画に

従い治験薬を投与した。診断およびおもな選択基準：本治験では 18 歳以上 70 歳以下、体重 45 kg 以上、BMI (Body Mass Index) 18 kg/m2 以上

33 kg/m2 以下の男女を適格とした。健康成人は、アラニンアミノトランスフェラーゼ

（ALT）、アルカリホスファターゼ、ビリルビンが正常範囲上限値（ULN）の 1.5 倍以下と

した（分画測定で直接ビリルビンが 35%未満の場合はビリルビンのみ ULN の 1.5 倍を超え

ていても可）。中等度の肝機能低下者は、アルコール乱用歴の有無にかかわらず肝疾患の既

往があり、Child-Pugh スコアが 7～9（中等度）であることとした。Child-Pugh スコア算出に

は各項目で既存の肝疾患に直接関連した評価を用いることとし、肝疾患以外の原因による異

常は含めないこととした。健康成人は、性別、民族、年齢（±5 歳）、BMI（±15%）について、肝機能低下者とあわ

せた。治療および投与：被験者には UMEC/VI 125/25 µg（ロット番号 111324938）を新規ドライパウダー吸入器

（NDPI）で単回投与した後、休薬期間を 7～14 日間おいて UMEC 125 µg（ロット番号

111324841）を NDPI で 1 日 1 回 7 日間投与した。評価基準：主要評価項目 • UMEC/VI 125/25 µg を単回吸入投与したときの UMEC および VI の薬物動態パラメータ

AUC0-t、AUC0-t’、Cmax、tmax、AUC0-24、AUC0-∞、tlast、t1/2、およびその他の算出可能な薬

物動態パラメータ


2.7.6 - p. 125 Aug 23 2013 19:04:24

• UMEC 125 µg を単回および 7 日間反復吸入投与したときの UMEC の薬物動態パラメー

タ AUC0-t、AUC0-t’、Cmax、tmax、AUC0-24、AUC0-∞、tlast、t1/2、およびその他の算出可能

な薬物動態パラメータ注：UMEC は 1 日 1 回投与のため、AUC0-24 は AUC0-τに相当する。副次評価項目 • UMEC/VI 125/25 µg を単回吸入投与したときの、24 時間の尿中排泄量（Ae0–24）および

その他の算出可能な薬物動態パラメータを含む UMEC の尿中薬物動態パラメータ • UMEC 125 µg を単回および 7 日間反復吸入投与したときの、Ae0–24およびその他の算出

可能な薬物動態パラメータを含む UMEC の尿中薬物動態パラメータ • 一般的な安全性および忍容性の評価項目：有害事象、血圧、心拍数、12 誘導心電図

（ECG）、臨床検査統計手法：被験者数：本治験では中等度の肝機能低下者の群および基準をあわせた健康成人の対照群に各 9 例、

計 18 例を登録した。被験者数の設定は実行可能性を優先し、仮説検定は用いなかった。推

定法を適用した。解析：解析計画書（RAP）の規定に従い UMEC および VI の血漿中濃度と薬物動態パラメータを

一覧にし、要約した。対数変換した UMEC および VI の AUC0-24、AUC0-∞、AUC0-t、Cmax、t1/2 を解析した。投与

初日と投与 7 日目の AUC0-∞および投与初日の AUC0-24 は算出できなかったため、UMEC で

は AUC0-0.25 と AUC0-2、VI では AUC0-0.25と AUC0-1を算出して統計解析を行った。UMEC と

VI のいずれも t1/2 は算出できなかった。 UMEC のデータの解析には、群、投与法、投与日、投与日×群×投与法の交互作用および

各 2 要因間の交互作用を固定効果、被験者を変量効果として混合効果モデルを用いた。

UMEC は 1 日 1 回投与のため、AUC0-24 は AUC0-τに相当する。AUC0-24 は投与 7 日目のみ算

出可能であったため、AUC0-24 については群を固定効果として固定効果モデルを用いた。投

与初日の VI データの解析には群を固定効果として固定効果モデルを用いた。単独投与での UMEC、配合剤投与での UMEC、配合剤投与での VI について、中等度の肝

機能低下者群と健康成人群との差の点推定と 90%信頼区間を求めた。またこの点推定と

90%信頼区間を逆変換して比の点推定と 90%信頼区間を求めた。同様に UMEC のモデルを用いて、UMEC 125 µg を投与したときの各群における蓄積率

（Ro）を、投与初日と投与 7 日目で AUC および Cmaxを比較することにより求めた。


2.7.6 - p. 126 Aug 23 2013 19:04:24

RAP の規定に従い UMEC の尿中薬物動態パラメータを一覧にし、要約した。対数変換した Ae0–24 を、群、投与法、投与日、投与日×群×投与法の交互作用および各 2要因間の交互作用を固定効果、被験者を変量効果として混合効果モデルにより解析した。各投与法における中等度の肝機能低下者群と健康成人群との差の点推定と 90%信頼区間を

求めた。またこの点推定と 90%信頼区間を逆変換して比の点推定と 90%信頼区間を求めた。同じ UMEC のモデルを用いて、UMEC 125 µg を投与したときの各群における蓄積率

（Ro）を、投与初日と投与 7 日目で Ae0–24 を比較することにより求めた。すべての安全性データを一覧にし、要約した。要約：被験者の内訳：被験者の内訳、人口統計学的特性、ベースライン特性を以下に示す。


2.7.6 - p. 127 Aug 23 2013 19:04:24

被験者数健康成人中等度の肝機能低下

計画された被験者数, N: 9 9 登録された被験者, N: 9 9 全被験者 (安全性解析) 集団, n (%): 9 (100) 9 (100) UMEC 薬物動態解析集団, n (%): 9 (100) 9 (100) VI 薬物動態解析集団, n (%): 9 (100) 9 (100) 計画に従い治験を完了した被験者, n (%): 9 (100) 9 (100) 治験を中止した（理由を問わない）被験者, n (%): 0 0 人口統計学的特性年齢 (歳), 平均 (範囲) 54.2 (31–70) 53.0 (31–65) 性別, n (%) 女性 3 (33) 3 (33) 男性 6 (67) 6 (67) BMI (kg/m2), 平均 (範囲) 27.89 (24.8–30.0) 28.21 (21.9–32.9) 身長 (cm), 平均 (範囲) 175.2 (154–185) 168.0 (156–180) 体重 (kg), 平均 (範囲) 85.9 (65–98) 79.8 (54–93) 民族, n (%) ヒスパニックまたはラテン系 0 0 非ヒスパニックまたはラテン系 9 (100) 9 (100) 人種, n (%) 白人/白色人種/ヨーロッパ系統 9 (100) 9 (100) 既往（現病）歴, n (%) 糖尿病 0 3 (33) 高血圧 0 2 (22) 高脂血症 0 2 (22) 喫煙歴, n (%) 喫煙未経験者 5 (56) 7 (78) 現喫煙者 1 (11) 0 元喫煙者 3 (33) 2 (22) 薬物動態：投与初日および投与 7 日目の UMEC の薬物動態パラメータの要約統計量を以下に示す。


2.7.6 - p. 128 Aug 23 2013 19:04:24

UMEC パラメータ 1 日目

投与群 N n 幾何平均値 95% CI CVb (%)

UMEC 125 µg 健康成人 9 9 87 (68, 112) 32.9 AUC(0–2)

(h·pg/mL) 中等度肝機能低下者 9 9 74 (55, 100) 41.1 健康成人 9 9 220 (151, 320) 51.9 Cmax

(pg/mL) 中等度肝機能低下者 9 9 165 (108, 253) 60.0 健康成人 9 9 2.00 (2.00, 8.08) NA tlast (h)* 中等度肝機能低下者 9 9 2.00 (1.00, 4.00) NA 健康成人 9 9 0.08 (0.08, 0.12) NA tmax (h)* 中等度肝機能低下者 9 9 0.08 (0.08, 0.12) NA

UMEC/VI 125/25 µg 健康成人 9 9 72 (48, 107) 55.4 AUC(0–2)



*中央値および範囲 CI＝信頼区間、NA＝該当せず UMEC パラメータ投与 7 日目


UMEC 125 µg 健康成人 9 9 122 (101, 147) 24.9 AUC(0–2)

(h·pg/mL) 中等度肝機能低下者 9 9 105 (76, 146) 44.9 健康成人 9 9 482 (383, 607) 30.6 AUC(0–τ)



*中央値および範囲 CI＝信頼区間、NA＝該当せず UMEC は 1 日 1 回投与のため、AUC0-24は AUC0-τに相当する。 UMEC の血漿中薬物動態パラメータの統計解析結果を以下に要約する。


2.7.6 - p. 129 Aug 23 2013 19:04:24

UMEC パラメータ

投与法 (µg) 投与群の比較 Day 調整済幾何平均値比比の 90% CI

UMEC 125 1 74/87 0.85 (0.63, 1.15) UMEC 125 7 105/122 0.86 (0.64, 1.17)

AUC(0–2) (h·pg/mL)

UMEC/VI 125/25

中等度肝機能低下者/ 健康成人

1 66/72 0.92 (0.68, 1.24) AUC(0–τ) (h·pg/mL)

UMEC 125 中等度肝機能低下者/ 健康成人

7 438/482 0.91 (0.72, 1.15)

UMEC 125 1 165/220 0.75 (0.49, 1.14) UMEC 125 7 214/283 0.76 (0.50, 1.15)

Cmax (pg/mL)

UMEC/VI 125/25

中等度肝機能低下者/ 健康成人

1 160/190 0.85 (0.56, 1.28) CI＝信頼区間 UMEC は 1 日 1 回投与のため、AUC0-24は AUC0-τに相当する。 UMEC を反復投与したときの蓄積性を検討するための、AUC および Cmax の投与 7 日目と

投与初日の比較の統計解析結果を以下に示す。 UMEC パラメータ

投与法 (µg) 投与群調整済幾何平均値

(7 日目/ 1 日目) 比比の 90% CI

健康成人 122/87 1.40 (1.17, 1.67) AUC(0–2) (h·pg/mL)

UMEC 125 中等度肝機能低下者 105/74 1.42 (1.19, 1.69) 健康成人 283/220 1.28 (0.98, 1.69) Cmax

(pg/mL) UMEC 125

中等度肝機能低下者 214/165 1.29 (0.98, 1.70) CI＝信頼区間 UMEC の尿中薬物動態に対する肝機能低下の影響を検討するための Ae0–24 の統計解析結果

を以下に示す。 UMEC パラメータ

投与法 (µg) 投与群 Day 調整済幾何平均値比比の 90% CI

Ae(0–24) (pg)

UMEC 125 中等度肝機能低下者/健康成人

1 1832849/2112914 0.87 (0.69, 1.09)

UMEC 125 中等度肝機能低下者/健康成人

7 4502979/4903407 0.92 (0.73, 1.15)

UMEC/VI 125/25 中等度肝機能低下者/健康成人

1 1389918/1714761 0.81 (0.65, 1.02)

CI＝信頼区間 UMEC を反復投与したときの蓄積性を検討するための Ae0–24 の統計解析結果を以下に示す。 UMEC パラメータ

投与法 (µg) 投与群調整済幾何平均値

(7 日目/ 1 日目) 比比の 90% CI

UMEC 125 健康成人 4903407/2112914 2.32 (2.03, 2.66) Ae(0–24) (pg) 中等度肝機能低下者 4502979/1832849 2.46 (2.15, 2.81) CI＝信頼区間


2.7.6 - p. 130 Aug 23 2013 19:04:24

VI の薬物動態パラメータの要約統計量を以下に示す。 VI パラメータ


健康成人 9 9 46 (32, 66) 48.9 AUC(0–1) (h·pg/mL) 中等度肝機能低下者 9 9 36 (27, 46) 35.4

健康成人 9 9 124 (87, 176) 48.6 Cmax (pg/mL) 中等度肝機能低下者 9 9 96 (70, 132) 42.7

健康成人 9 9 1.00 (0.50, 4.00) NA tlast (h)* 中等度肝機能低下者 9 9 1.00 (0.53, 2.00) NA 健康成人 9 9 0.08 (0.08, 0.25) NA tmax (h)* 中等度肝機能低下者 9 9 0.08 (0.08, 0.12) NA

*中央値および範囲 CI＝信頼区間、NA＝該当せず VI の血漿中薬物動態パラメータの統計解析結果を以下に示す。 VI パラメータ

投与法 (µg) 投与群の比較 Day 調整済幾何平均値比比の 90% CI

AUC(0–1) (h·pg/mL)

UMEC/VI 125/25 中等度肝機能低下者/ 健康成人

1 36/46 0.77 (0.55, 1.08)

Cmax (pg/mL)

UMEC/VI 125/25 中等度肝機能低下者/ 健康成人

1 96/124 0.78 (0.54, 1.11)

CI＝信頼区間安全性：本治験において有害事象は報告されなかった。また健康成人にも中等度の肝機能低下者に

も、臨床的に重要な臨床検査項目、バイタルサイン、ECG の異常は認められなかった。結論： • UMEC 125 µg を単回および反復投与したとき、また UMEC/VI 125/25 µg を単回投与し

たとき、健康成人に比べて中等度の肝機能低下者の UMEC の全身曝露量に増加は認め

られなかった。 • UMEC 125 µg を反復投与したとき、Cmaxおよび AUC で、いずれの群においても平均

1.3～1.4 倍の蓄積が認められた。蓄積は 2 群間で同程度であった。 • UMEC の尿中薬物動態の結果は血漿中薬物動態データと一致しており、健康成人に比

べて中等度の肝機能低下者の UMEC の尿中排出量に増加は認められなかった。 • UMEC/VI 125/25 µg を単回投与したとき、健康成人に比べて中等度の肝機能低下者の

VI の全身曝露量に増加は認められなかった。 • UMEC 125 µg の反復吸入投与および UMEC/VI 125/25 µg の単回吸入投与は中等度の肝

機能低下者および基準をあわせた対照の健康成人で良好な忍容性を示した。報告書の日付：

年月


2.7.6 - p. 131 Aug 23 2013 19:04:24

DB2114636試験

Aug 23 2013 19:04:25

DB2114636 試験の概要報告書番号： 2012N140627_00 治験の標題：健康成人および重度の腎機能低下者を対象として GSK573719 および

GSK573719/GW642444 配合剤を単回投与したときの薬物動態および安全性を評価する単盲

検、非ランダム化試験治験責任医師：、MD、MSc および、MD、PhD 実施医療機関： 2 施設（ハンガリー1 施設およびチェコ共和国 1 施設）公表文献：本報告書の作成時点においてなし。治験期間： 2012 年 3 月 29 日から 2012 年 6 月 22 日まで開発のフェーズ：第 I 相目的：主要目的： • umeclidinium（UMEC、GSK573719）125 µg および UMEC／ビランテロール（VI、

GW642444）125/25 µg を単回吸入投与したときの UMEC および VI の血漿中薬物動態に

対する重度の腎機能低下の影響を検討する。副次目的： • UMEC 125 µg および UMEC/VI 125/25 µg を単回吸入投与したときの UMEC の尿中薬物

動態に対する重度の腎機能低下の影響を検討する。 • UMEC 125 µg および UMEC/VI 125/25 µg を単回吸入投与したときの安全性および忍容

性に対する重度の腎機能低下の影響を検討する。治験方法：本治験は健康成人および重度の腎機能低下者を対象として UMEC 125 µg および UMEC/VI 125/25 µg を吸入投与したときの薬物動態および安全性を評価する単盲検、非ランダム化試


2.7.6 - p. 132 Aug 23 2013 19:04:25

験であった。重度の腎機能低下者 9 例および基準をあわせた対照の健康成人を募集した。す

べての被験者に UMEC 125 µg を単回投与した後、休薬期間を 7 日間以上おいて UMEC/VI 125/25 µg を単回投与した。被験者数：計画に従い投与された被験者：18 例（健康成人 9 例、重度の腎機能低下者 9 例）診断および主要な組み入れ基準： 18 歳以上 70 歳以下、体重 45 kg 以上、ボディマス指数（体格指数）18 kg/m2 以上

33 kg/m2 以下の男女。健康成人は血清クレアチニンから Cockcroft-Gault 計算式により算出したクレアチニンクリ

アランス（CLcr）が 80 mL/min を超えることとした。重度の腎機能低下者は CLcr が

30 mL/min 未満で腎機能が安定していることとした。腎機能は過去 3 ヵ月以内に 4 週以上お

いて 2 回測定した CLcr の差が 25%以下である場合に安定とした。健康成人は性別、民族、

Body Mass Index（BMI）（±15%）、年齢（±5 歳）について、重度の腎機能低下者とあわせ

た。治療および投与： UMEC 125 µg を新規ドライパウダー吸入器（NDPI、ロット番号 111324841）で単回投与

した後、休薬期間を 7 日間以上おいて UMEC/VI 125/25 µg を NDPI（ロット番号

111324938）で単回投与した。評価基準：主要評価項目 • UMEC および VI の血漿中薬物動態パラメータ AUC0-t、AUC0-t’、Cmax、tmax、AUC0-24、

AUC0-∞、tlast、t1/2、およびその他の算出可能な薬物動態パラメータ副次評価項目 • UMEC の尿中薬物動態パラメータ。 • 一般的な安全性および忍容性の評価項目：有害事象、血圧、心拍数、12 誘導心電図

（ECG）、臨床検査統計手法：被験者数：本治験では、重度の腎機能低下者群および基準をあわせた健康成人の対照群に各 9 例、計

18 例を登録した。被験者数の設定は実行可能性を優先し、仮説検定は用いなかった。推定

法を適用した。


2.7.6 - p. 133 Aug 23 2013 19:04:25

解析：解析計画書（RAP）の規定に従い UMEC および VI の血漿中濃度と薬物動態パラメータを

一覧にし、要約した。対数変換した UMEC および VI の AUC0-24、AUC0-∞、AUC0-t、Cmax、t1/2 を別々に解析した。

AUC0-∞と AUC0-24 は算出できなかったため、UMEC では AUC0-0.25 と AUC0-2、VI では AUC0-

0.25 と AUC0-1 を算出して統計解析を行った。UMEC と VI のいずれも t1/2 は算出できなかった。

UMEC のデータの解析には、群、投与法、群×投与法の交互作用を固定効果、被験者を変量

効果として混合効果モデルを用いた。VI のデータの解析には、群を固定効果として固定効

果モデルを用いた。単独投与での UMEC、配合剤投与での UMEC、配合剤投与での VI につ

いて、重度の腎機能低下者群と健康成人群との差の点推定と 90%信頼区間を求めた。またこ

の点推定と 90%信頼区間を逆変換して比の点推定と 90%信頼区間を求めた。 RAP の規定に従い UMEC の尿中薬物動態パラメータを一覧にし、要約した。対数変換した Ae0–24 を、群、投与法、群×投与法の交互作用を固定効果、被験者を変量効

果として混合効果モデルにより解析した。各投与法における重度の腎機能低下者群と健康成

人群との差の点推定値と 90%信頼区間を求めた。またこの点推定値と 90%信頼区間を逆変

換して比の点推定値とその 90%信頼区間を求めた。安全性評価項目は必要に応じて一覧にし、要約した。要約：被験者の内訳と人口統計学的特性：被験者の内訳、人口統計学的特性とベースライン特性を以下に要約する。


2.7.6 - p. 134 Aug 23 2013 19:04:25

被験者数健康成人重度の腎機能低下計画された被験者数, N: 9 9 登録された被験者, N: 9 9 全被験者 (安全性解析) 集団, n (%): 9 (100) 9 (100) UMEC 薬物動態解析集団, n (%): 9 (100) 9 (100) VI 薬物動態解析集団, n (%): 9 (100) 9 (100) 計画に従い治験を完了した被験者, n (%): 9 (100) 9 (100) 治験を中止した被験者, n (%): 0 0 SAE により治験を中止した被験者, n (%): 0 0 有害事象により治験を中止した被験者, n (%): 0 0 人口統計学的特性年齢 (歳), 平均 (範囲) 49.4 (36–63) 50.4 (37–67) 性別, n (%) 女性 3 (33) 3 (33) 男性 6 (67) 6 (67) BMI (kg/m2), 平均 (範囲) 26.12 (21.1–31.9) 25.27 (18.3–31.3) 身長 (cm), 平均 (範囲) 172.8 (161–184) 174.4 (161–182) 体重 (kg), 平均 (範囲) 78.03 (62.5–100.0) 77.28 (48.6–98.0) 民族, n (%) ヒスパニックまたはラテン系 0 0 非ヒスパニックまたはラテン系 9 (100) 9 (100) 人種, n (%) 白人/白色人種/ヨーロッパ系統 9 (100) 9 (100) クレアチニンクリアランス (mL/min), 平均 (範囲) 98.94 (80.1–141.5) 22.23 (17.2–28.0) 既往（現病）歴, n (%) 糖尿病 0 1 (11) 高血圧 0 8 (89) 高脂血症 0 5 (56) 喫煙歴, n (%) 喫煙未経験者 5 (56) 4 (44) 現喫煙者 3 (33) 4 (44) 元喫煙者 1 (11) 1 (11) PK＝薬物動態、SAE＝重篤な有害事象、AE＝有害事象薬物動態： UMEC の血漿中薬物動態パラメータの要約統計量を以下に示す。


2.7.6 - p. 135 Aug 23 2013 19:04:25

パラメータ投与群 N n n* 幾何平均値 95% CI CVb (%)UMEC 125 µg

AUC(0–2) 健康成人 9 9 1 56.5 (34.8, 91.6) 69.7 (h·pg/mL) 重度腎機能低下者 9 9 0 59.1 (40.5, 86.3) 52.3 Cmax (pg/mL) 健康成人 9 9 0 127.6 (84.8, 191.9) 57.1 重度腎機能低下者 9 9 0 113.2 (75.2, 170.4) 57.3 tlast (h)* 健康成人 9 9 0 2.00 (0.25, 4.00) NA 重度腎機能低下者 9 9 0 2.00 (0.50, 4.00) NA tmax (h)* 健康成人 9 9 0 0.08 (0.08, 0.12) NA 重度腎機能低下者 9 9 0 0.08 (0.08, 0.12) NA

UMEC/VI 125/25 µg AUC(0–2) 健康成人 9 9 0 60.4 (44.6, 81.9) 41.1 (h·pg/mL) 重度腎機能低下者 9 9 0 66.3 (48.8, 90.1) 41.5 Cmax (pg/mL) 健康成人 9 9 0 152.4 (101.1, 229.7) 57.4 重度腎機能低下者 9 9 0 149.2 (104.2, 213.5) 49.3 tlast (h)* 健康成人 9 9 0 2.00 (0.50, 4.02) NA 重度腎機能低下者 9 9 0 2.00 (0.50, 4.00) NA tmax (h)* 健康成人 9 9 0 0.08 (0.08, 0.12) NA 重度腎機能低下者 9 9 0 0.08 (0.08, 0.12) NA *中央値および範囲 NA＝該当なし、n*＝補完例数 UMEC の血漿中薬物動態パラメータの統計解析結果を以下に要約する。パラメータ投与法投与群の比較調整済幾何平均値比 90% CI AUC(0–2) UMEC 125 µg 重度腎機能低下者/健康成人 59.1/65.8 0.90 (0.64, 1.26)(h·pg/mL) UMEC/VI 125/25 µg 重度腎機能低下者/健康成人 66.3/60.4 1.10 (0.79, 1.52)Cmax UMEC 125 µg 重度腎機能低下者/健康成人 113.2/127.6 0.89 (0.58, 1.35)(pg/mL) UMEC/VI 125/25 µg 重度腎機能低下者/健康成人 149.2/152.4 0.98 (0.64, 1.49) UMEC の尿中薬物動態パラメータの要約統計量を以下に示す。


2.7.6 - p. 136 Aug 23 2013 19:04:26

パラメータ投与群 N n 幾何平均値 95% CI CVb (%)UMEC 125 µg

Ae(0–24) 健康成人 9 9 1553 (998, 2415) 62.6 (ng) 重度腎機能低下者 9 9 178 (100, 319) 87.4 CLr (L/h) 健康成人 9 2 13.041 (0.838, 202.849) 31.3 重度腎機能低下者 9 3 0.881 (0.229, 3.380) 58.4 Fe(0–24) 健康成人 9 9 1.4337 (0.4938, 3.1294) NA (%)* 重度腎機能低下者 9 9 0.1878 (0.0686, 0.5362) NA t1/2 (h) 健康成人 9 5 9.66 (4.44, 20.99) 69.2 重度腎機能低下者 9 7 8.03 (6.49, 9.94) 23.3

UMEC/VI 125/25 µg Ae(0–24) 健康成人 9 9 1627 (1186, 2232) 42.9 (ng) 重度腎機能低下者 9 9 184 (104, 326) 86.1 CLr (L/h) 健康成人 9 1 12.917 ND** ND 重度腎機能低下者 9 3 0.722 (0.053, 9.835) 142.2 Fe(0–24) 健康成人 9 9 1.3936 (0.5357, 2.4370) NA (%)* 重度腎機能低下者 9 9 0.1891 (0.0492, 0.5031) NA t1/2 (h) 健康成人 9 3 11.34 (7.58, 16.97) 16.3 重度腎機能低下者 9 8 9.22 (6.54, 12.99) 42.9 *算術平均値（範囲） **ND＝検体数 1 のため算出せず、CLr＝腎クリアランス、Fe＝尿中に排泄された未変化体の投与量に対す

る比率 UMEC の尿中薬物動態パラメータの統計解析結果を以下に要約する。パラメータ投与法投与群の比較調整済幾何平均値比 90% CI Ae(0–24) (ng) UMEC 125 µg 重度腎機能低下者/健康成人 178/1553 0.12 (0.07, 0.19) UMEC/VI

125/25 µg 重度腎機能低下者/健康成人 184/1627 0.11 (0.07, 0.19)

VI の血漿中薬物動態パラメータの要約統計量を以下に示す。パラメータ投与群 N n 幾何平均値 95% CI CVb (%)AUC(0–1) 健康成人 9 9 28.7 (20.6, 40.0) 45.3 (h·pg/mL) 重度腎機能低下者 9 9 34.8 (25.9, 46.6) 39.6 Cmax 健康成人 9 9 74.8 (53.1, 105.4) 46.9 (pg/mL) 重度腎機能低下者 9 9 77.1 (56.9, 104.7) 41.3 tlast (h)* 健康成人 9 9 1.00 (0.50, 2.00) NA 重度腎機能低下者 9 9 1.00 (1.00, 4.00) NA tmax (h)* 健康成人 9 9 0.08 (0.08, 0.12) NA 重度腎機能低下者 9 9 0.12 (0.08, 0.25) NA *中央値および範囲 VI の血漿中薬物動態パラメータの統計解析結果を以下に要約する。


2.7.6 - p. 137 Aug 23 2013 19:04:26

パラメータ投与法投与群の比較調整済幾何平均値比 90% CI AUC(0–1) (h·pg/mL)

UMEC/VI 125/25 µg 重度腎機能低下者/健康成人 34.8/28.7 1.21 (0.87, 1.70)

Cmax (pg/mL)

UMEC/VI 125/25 µg 重度腎機能低下者/健康成人 77.1/74.8 1.03 (0.73, 1.46)

安全性：本治験において重篤な有害事象または治験中止に至る有害事象はなかった。健康成人 1 例

において UMEC/VI 125/25 µg 投与期間中に頭痛および間欠性の嘔吐が認められた。腎機能低

下者に有害事象は認められなかった。臨床的に重要な臨床検査項目、バイタルサイン、ECGの異常は認められなかった。結論： • UMEC 125 µg および UMEC/VI 125/25 µg を投与したとき、健康成人に比べて重度の腎

機能低下者の UMEC の全身曝露量に臨床的に重要な増加は認められなかった。 • UMEC 125 µg および UMEC/VI 125/25 µg を投与したときの重度の腎機能低下者におけ

る UMEC 未変化体の尿中排泄量は健康成人に比べて大幅に低かったが、重度の腎機能

低下者の尿中 t1/2 平均値には明らかな増加は認められなかったため、別の有効な排泄・

消失経路があることが示唆された。概して、2 群の尿中 t1/2 は同程度であった。 • 健康成人に比べて重度の腎機能低下者の VI の全身曝露量に臨床的に重要な増加は認め

られなかった。 • UMEC 125 µg および UMEC/VI 125/25 µg の吸入投与は健康成人および重度の腎機能低

下者で良好な忍容性を示した。報告書の日付：

年月日


2.7.6 - p. 138 Aug 23 2013 19:04:26

DB2113950試験

Aug 23 2013 19:04:26

DB2113950 試験の概要報告書番号： YM2010/00177/00 治験の標題： P-gp および CYP3A4 の中程度の阻害薬であるベラパミルを GSK573719 と併用投与、また、

GSK573719 および GW642444 を併用投与した際に GSK573719 および GW642444 の定常状態

における薬物動態に及ぼす影響を評価する単施設、ランダム化、非盲検試験治験責任医師： Dr . 治験実施医療機関：

, , United Kingdom. 公表文献：本報告書作成時点では公表文献なし。治験期間： 2010 年 3 月 4 日～2010 年 4 月 26 日開発のフェーズ：第Ⅰ相目的：主要目的： • 健康被験者に GSK573719 を吸入投与、または GSK573719＋GW642444 を吸入投与した

ときの定常状態における薬物動態に及ぼすベラパミル（240 mg の 1 日 1 回投与）の影

響について検討する。副次目的： • 健康被験者を対象にベラパミル（240 mg の 1 日 1 回投与）との併用で GSK573719 を吸

入投与、または GSK573719＋GW642444 を吸入投与したときの安全性を評価する。治験方法：本治験は健康被験者を対象とした非盲検試験である。スクリーニングは投与開始前 30 日以

内に実施した。各被験者を 2 コホートのうちの一つに無作為に割り付け、以下のような 2 期

にわたる 13 日間治験薬を投与した。


2.7.6 - p. 139 Aug 23 2013 19:04:26

• コホート 1：治療期間 1 で GSK573719（500 µg）を 1 日 1 回 8 日間投与後に直ちに

GSK573719（500 µg）およびベラパミル（240 mg）をそれぞれ 1 日 1 回 5 日間併用投与

する治療期間 2 に移行した。 • コホート 2：治療期間 1 で GSK573719（500 µg）および GW642444（25 µg）をそれぞれ

1 日 1 回 8 日間投与後に直ちに GSK573719（500 µg）、GW642444（25 µg）およびベラ

パミル（240 mg）をそれぞれ 1 日 1 回 5 日間併用投与する治療期間 2 に移行した。被験者は投与−1 日目から投与 16 日目まで滞在した。追跡調査は最終投与の 5～10 日後に実

施した。各被験者の治験参加期間は最長で 52 日間であった。被験者数：各コホートに計画どおり被験者 16 名を登録した。被験者の内訳および人口統計学的特性：被験者数コホート 1 コホート 2 合計計画例数, N: 16 16 32 ランダム化例数, N: 16 16 32 全（安全性）解析例数, n (%): 16 16 32 PK 解析例数, n (%): 16 16 32 完了例数, n (%): 14 (88) 15 (94) 29 (91) 脱落例数 (理由にかかわらず), n (%): 2 (13) 1 (6) 3 (9) SAE による脱落例数, n (%): 0 0 0 AE による脱落例数, n (%): 1 (6) 1 (6) 2 (6) 脱落理由, n (%) AE 1 (6) 1 (6) 2 (6) 同意の撤回 1 (6) 0 1 (3) 被験者背景コホート 1 コホート 2 合計年齢 (歳) (SD) 34.7 (14.09) 32.7 (10.11) 33.7 (12.11)性別, n (%) 女性: 1 (6) 1 (6) 2 (6) 男性: 15 (94) 15 (94) 30 (94) BMI (kg/m2), 平均値 (SD) 25.1 (2.13) 24.7 (2.29) 24.9 (2.18)身長 (cm), 平均値 (SD) 174.1 (7.72) 178.6 (9.02) 176.3 (8.56)体重 (kg), 平均値 (SD) 76.3 (10.54) 79.4 (13.00) 77.8 (11.74)民族, n (%) ヒスパニックまたはラテン系: 2 (13) 1 (6) 3 (9) 非ヒスパニックまたはラテン系: 14 (88) 15 (94) 29 (91) 人種, n (%) 白人 – 白人/コーカサス人/欧州人 15 (94) 10 (63) 25 (78) アフリカ系アメリカ人/アフリカ人 1 (6) 4 (25) 5 (16) アジア人 – 中央/南アジア人 0 2 (13) 2 (6) 診断および主要な組み入れ基準： 18～65 歳の健康男性および女性（妊娠の可能性のない）を組み入れた。体重は 45 kg 以上で

BMI は 18～28 kg/m2 とした。


2.7.6 - p. 140 Aug 23 2013 19:04:26

投与方法： • GSK573719（500 µg）吸入薬を NDPI（バッチ番号：091225896）で噴霧 • GSK573719（500 µg）/GW642444（25 µg）吸入薬を NDPI（バッチ番号：091231197）

で噴霧 • ベラパミル（240 µg）経口錠（市販包装）を経口投与評価基準：主要評価項目は以下のとおりであった。 • 血漿中 GSK573719 濃度および PK パラメータ • 血漿中 GW642444 濃度および PK パラメータ副次評価項目は以下のとおりであった。 • 一般的安全性および忍容性評価項目：有害事象（AE）、心拍数、収縮期および拡張期

血圧、12 誘導心電図（ECG）（QTc(B)、QTc(F)）、臨床検査。24 時間ホルター心電図

では心拍数の最大値、平均値および不整脈を検査する。 • 安静時心拍数、QTc(F)および QTc(B)について以下の評価項目を求める。

• 最大値（0～4 時間） • 加重平均値（0～4 時間）

• 血中カリウムについて以下の評価項目を求める。 • 加重平均値および最小値（0～4 時間）

統計手法：計画時の症例数（各コホート 16 例）はおもに実行可能性に基づき決定し、統計学的に基づ

き算出したものではない。しかしながら、Cmaxおよび AUC の平均値の比に関する精度を推

定するために CI の予測半値幅を算出した。 Cmaxの差の 90% CI の上限は点推定値の約 12.6%以内（下限：11.2%以内）と推定された。そ

のため、治療法間の差が 50%の場合には、対数変換後のパラメータ比は 1.5 であり、50%の

推定値の 90% CI は（33, 69）である。同様に、AUC の差の 90% CI の上限は点推定値の約

8.2%以内（下限：7.6%以内）と推定された。そのため、治療法間の差が 50%の場合の 90% CI は（39, 62）である。血漿中 GSK573719 および GW642444 濃度を要約し、図示した。分析対象物質ごとに PK パ

ラメータを算出し、要約した。GSK573719 および GW642444 の AUC(0-∞)および Cmaxを算出

することとしたが、AUC(0-∞)は算出できなかった。そのため、GSK573719 では定常状態に到

達後の一投与間隔内の AUC(0-τ)および AUC(0-2)、GW642444 では AUC(0-0.25)、AUC(0-0.5)および

AUC(0-2)を算出した。このようにパラメータを統計解析した理由は GSK573719 および

GW642444 の曝露量が単独投与とベラパミル併用投与で同程度であるか否かを評価するため

であった。一般的な安全性および忍容性の評価項目について要約した。安静時の心拍数の最大値（0～4時間）および加重平均値（0～4 時間）、QTc(B)および QTc(F)ならびに 24 時間ホルター心電


2.7.6 - p. 141 Aug 23 2013 19:04:26

図についての安全性データを解析した。24 時間ホルター心電図については、混合効果モデ

ルを用いて、GSK573719 の単独投与および GSK573719＋GW642444 の併用投与のそれぞれ

の効果を同じ治験薬＋ベラパミルの効果と比較した。血中カリウムの最小値（0～4 時間）および加重平均値（0～4 時間）を上記の治療法間で比

較するために、同様の解析を行った。感度分析を行い、心拍数パラメータの解析でみられた

影響が大きい観測値を除外した。なお、被験者番号 119 は肝事象が発現し、そのデータを示す 2 つのリストを作成した。要約薬物動態：以下の表では GSK573719 を 719、GW642444 を 444、ベラパミルを V で示した。血漿中 GSK573719 の薬物動態： GSK573719（500 µg）＋ベラパミルの併用と GSK573719 の単独投与で Cmax の調整済幾何平

均値の比に差は認められなかった。GSK573719（500 µg）＋GW642444（25 µg）＋ベラパミ

ルの併用と GSK573719＋GW642444 の併用療法の間にも差は認められなかった。しかしな

がら、AUC(0-τ)では調整済幾何平均値の比にベラパミルの影響がみられ、GSK573719 の AUCはベラパミル存在下で約 40%高かった。血漿中 GSK573719 の PK パラメータの解析結果を次表に示す。

調整済幾何平均値の比 (90% CI) パラメータ 719 + V vs 719 719/444 + V vs 719/444

AUC0-0.25 1.06 (0.93, 1.21) 0.93 (0.78, 1.12) AUC0-2 1.15 (1.03, 1.28) 1.07 (0.95, 1.21) AUC0-τ 1.39 (1.18, 1.64) 1.37 (1.29, 1.46)

Cmax 1.05 (0.90, 1.22) 0.89 (0.73, 1.07) 尿中 GSK573719 の薬物動態： GSK573719 の曝露量は尿中排泄量より 18～25%増加することが示唆され、ベラパミルの影

響が確認された。GSK573719 の Ae(0-24)の解析結果を次表に示す。パラメータ投与群調整済幾何平均値の比 90% CI

719 + V vs 719 1.18 (1.02, 1.38) Ae0-24 719/444 + V vs 719/444 1.25 (1.14, 1.38)


2.7.6 - p. 142 Aug 23 2013 19:04:27

血漿中 GW642444 の薬物動態： GSK573719/GW642444＋ベラパミルの併用と GSK573719/GW642444 の間で GW642444 の

Cmaxおよび AUC に差は認められなかったことから、GW642444 の曝露量には差はないこと

が示された。血漿中 GW642444 の PK パラメータの統計解析結果を次表に示す。調整済幾何平均値の比パラメータ

投与群比 90% CI AUC0-0.25 719/444 + V vs 719/444 1.08 (0.93, 1.27) AUC0-0.5 719/444 + V vs 719/444 1.02 (0.90, 1.15) AUC0-2 719/444 + V vs 719/444 1.14 (0.94, 1.37)

Cmax 719/444 + V vs 719/444 1.05 (0.90, 1.22) 投与 8 日目の定常状態における GSK573719 の薬物動態：単一の NDPI で GW642444 と併用投与した際に定常状態での GSK573719 の曝露量に薬物動

態学的薬物相互作用はみられなかった。パラメータ投与群 N n 幾何平均値 95% CI

719 16 15 188.767 (153.103, 232.739) AUC0-0.25 (pg.h/mL) 719/444 16 15 177.512 (118.161, 266.674)

719 16 15 544.528 (452.590, 655.143) AUC0-2 (pg.h/mL) 719/444 16 15 479.279 (342.015, 671.634)

719 16 15 1846.545 (1517.669, 2246.688) AUC0-τ (pg.h/mL) 719/444 16 15 1754.863 (1348.346, 2283.941)

719 16 15 1182.997 (925.997, 1511.325) Cmax (pg/mL) 719/444 16 15 1232.960 (817.551, 1859.444)

719 16 15 10.621 (7.264, 15.528) t1/2 (h) 719/444 16 15 14.571 (11.855, 17.909)

719 16 15 0.0833 (0.0833, 0.1333) tmax (h)* 719/444 16 15 0.0833 (0.0833, 0.1000)

719 16 15 23.9167 (4.0000, 23.9833) tlast (h)* 719/444 16 15 23.9167 (23.9167, 23.9500)

*：中央値（最小値, 最大値）安全性：試験での忍容性はおおむね良好であった。SAE の報告はなかった。もっとも多く報告された

AE は頭痛であり、全投与レジメンを通して 8 例（25%）で発現した。頭痛はいずれの例も

治験責任医師により薬剤とおそらく関連ありと判断された。3 例で試験中止に至る AE が発

現し、治験責任医師により薬剤との関連ありと判断された。被験者番号 109 は投与 3 日目に

発現した複数の AE（消化不良、悪心、嘔吐および頭痛）により、719＋ベラパミルの投与 4日目に投与を中止した。被験者番号 119 は肝炎により 719＋444 の投与 7 日目に中止した。

ALT は 172 IU/L（正常範囲：8～36 IU/L）であり、ALT の中止基準（ULN の 3 倍以上）に

抵触した。この被験者の AST は 106 IU/L（正常範囲：16～35 IU/L）、γ-GT は 176 IU/L（正

常範囲：8～36 IU/L）であった。追跡時の ALT、AST および γ-GT はそれぞれ 13、14 および

147 IU/L であった。この被験者の直接および総ビリルビンはいずれも正常範囲内であった。

被験者番号 111 は妄想症の予感があり 719 単剤の投与 4 日目に同意を撤回した。この被験者

はよく眠れず、悪夢をみると報告した。もっとも多く報告された AE を次表に要約する。


2.7.6 - p. 143 Aug 23 2013 19:04:27

719

(N=16) 719+V (N=15)

719/444 (N=16)

719/444+V (N=15)

合計 (N=32)

基本語

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 全 AE 6 (38) 6 (40) 6 (38) 9 (60) 21 (66) 薬剤との関連性のある AE 5 (31) 6 (40) 5 (31) 6 (40) 16 (50) もっとも多く報告された AE (1 例以上で報告): 頭痛 3 (19) 4 (27) 1 (6) 3 (20) 8 (25) 口内乾燥 0 1 (7) 1 (6) 2 (13) 4 (13) 悪心 0 1 (7) 0 2 (13) 3 (9) 腹痛 0 0 0 2 (13) 2 (6) 便秘 2 (13) 0 0 0 2 (6) 筋肉痛 0 1 (7) 0 1 (7) 2 (6) 動悸 0 0 1 (6) 2 (13) 2 (6) 719 = GSK573719 500 µg; 444 = GW642444 25 µg; V = ベラパミル 240 mg バイタルサイン、12 誘導 ECG およびホルター心電図のいずれにも臨床的意義のある所見は

確認されなかった。心拍数がベースラインから 40 bpm 上回って上昇した被験者および安静

時の心拍数が 130 bpm を上回った被験者はいなかった。QTc が 500 msec を上回った被験者

およびベースラインからの絶対変化量が 60 msec を上回った被験者はいなかった。バイタルサインおよび ECG の解析結果を次表に要約する。

治療の差 (90% CI) 評価項目パラメータ 719 vs. 719+V 719/444 vs. 719/444+V

最大値 (0-4 h) 5.74 (-3.25, 14.73) 0.40 (-3.04, 3.84) 心拍数 (bpm) 加重平均値 (0-4 h) 2.85 (-2.59, 8.29) 0.61 (-2.22, 3.44)

最大値 (0-4 h) 6.71 (1.06, 12.36) 8.07 (1.51, 14.62) QTc(B) (msec) 加重平均値 (0-4 h) 7.43 (2.07, 12.79) 10.93 (6.56, 15.31)

最大値 (0-4 h) 8.96 (4.75, 13.16) 7.67 (3.74, 11.59) QTc(F) (msec) 加重平均値 (0-4 h) 9.40 (5.06, 13.74) 9.19 (5.57, 12.80) 最大値 (0-24 h) -14.5 (-19.3, -9.73) -11.1 (-17.0, -5.27) ホルター心拍数 (bpm) 平均値 (0-24 h) -5.98 (-8.28, -3.68) -3.80 (-6.13, -1.47)

719 = GSK573719 500 µg; 444 = GW642444 25 µg; V = ベラパミル 240 mg 薬力学：血中カリウムの解析結果を次表に要約する。

治療の差 (90% CI) 評価項目パラメータ 719 vs. 719+V 719/444 vs. 719/444+V

最小値 (0-4 h) -0.10 (-0.19, -0.01) -0.13 (-0.23, -0.04) 血中カリウム (mmol/L) 加重平均値 (0-4 h) -0.06 (-0.11, -0.00) -0.10 (-0.17, -0.02)

719 = GSK573719 500 µg; 444 = GW642444 25 µg; V = ベラパミル 240 mg 結論： • GSK573719 の単独投与、GW642444 との併用投与の GSK573719 の Cmaxはベラパミルと

の併用および非併用で同程度であった。 • GSK573719 の単独投与、GW642444 との併用投与のいずれもベラパミル併用により

GSK573719 の AUC が約 1.4 倍増加した。 • NDPI で GW642444 と併用したときの定常状態における GSK573719 の曝露量に薬物動

態学的薬物相互作用は確認されなかった。


2.7.6 - p. 144 Aug 23 2013 19:04:27

• 尿中 GSK573719 のデータは血漿中のデータと一致しており、血漿中濃度が高い際には

GSK573719（未変化体）の腎クリアランスがわずかに上昇した。 • GSK573719＋GW642444 の併用投与で GW642444 の Cmaxおよび AUC にベラパミルは影

響を及ぼさなかった。 • GSK573719＋GW642444 を併用投与したときの GW642444 の Cmaxおよび AUC はベラパ

ミルの併用および非併用で同程度であった。 • ベラパミル（240 mg）の 1 日 1 回投与と併用して、GSK573719（500 µg）を 1 日 1 回反

復吸入投与、または、GSK573719（500 µg）と GW642444（25 µg）を併用して 1 日 1 回

反復吸入投与したときの忍容性はおおむね良好であった。 • 3 例で治験薬の投与中止、または試験中止に至る AE が発現した。 • 心拍数の最大値（0～4 時間）を比較した結果、ベラパミルの併用・非併用時の平均変

化量はわずかであった。この臨床的意義はベラパミルの影響を踏まえて判断する必要が

ある。 • QTc(B)および QTc(F)（0～4 時間）を比較した結果、それぞれの値は上昇したが、この

臨床的意義はベラパミルの影響を踏まえて判断する必要がある。 • 血中カリウムは両コホートともにベラパミルとの併用でわずかに減少した。この臨床的

意義はベラパミルの影響を踏まえて判断する必要がある。 • 仰臥位心拍数の最大値のベースラインからの変化量の個別値と GSK573719 の Cmaxまた

は GW642444 の Cmaxの間には、GSK573719 の単独投与および GW642444 との併用投与

で明らかな傾向は確認されなかった。報告日：

年月


2.7.6 - p. 145 Aug 23 2013 19:04:27

AC4110106試験

Aug 23 2013 19:04:27

AC4110106 試験の概要報告書番号： GM2008/00374/00 治験の標題：健康成人および CYP2D6 poor metabolizer（PM）の健康成人を対象として、GSK573719（賦形剤としてステアリン酸マグネシウムを含有する製剤）およびプラセボを用量漸増法に

て単回および反復吸入投与したときの安全性、忍容性および薬物動態を評価する 2 パートか

らなる単施設、ランダム化、二重盲検、用量漸増、プラセボ対照試験治験責任医師： , , MD 治験実施医療機関： Belgium 公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間：治験開始日：2008 年 5 月 5 日治験終了日：2008 年 10 月 16 日開発のフェーズ：第 I 相目的：主要目的：パート 1 • 健康成人（CYP2D6 の extensive metabolizer［EM］、intermediate metabolizer［IM］また

は ultra-rapid metabolizer［UM］）に 100、500 および 1000 µg を単回吸入投与したとき

の GSK573719 の安全性および忍容性を評価する。 • 健康成人（CYP2D6 の EM、IM または UM）に 500 および 1000 µg を 1 日 1 回、7 日間

吸入投与したときの GSK573719 の安全性および忍容性を評価する。パート 2 • CYP2D6 の poor metabolizer（PM）である健康成人に 100、500 および 1000 µg を単回吸

入投与したときの GSK573719 の安全性および忍容性を評価する。


2.7.6 - p. 146 Aug 23 2013 19:04:27

• CYP2D6 の PM である健康成人に 100、500 および 1000 µg/日を 7 日間反復投与したと

きの GSK573719 の安全性および忍容性を評価する。副次目的：パート 1 • 健康成人（CYP2D6 の EM、IM または UM）に 100、500 および 1000 µg を単回吸入投

与したときの GSK573719 の薬物動態を評価する。 • 健康成人（CYP2D6 の EM、IM または UM）に 500 および 1000 µg を 1 日 1 回、7 日間

反復吸入投与したときの GSK573719 の薬物動態を評価する。 • 全身作用（心拍数を含む）と GSK573719 の用量および濃度との関係を探索的に検討す

る。パート 2 • CYP2D6 の PM である健康成人に 100、500 および 1000 µg を単回吸入投与したときの

GSK573719 の薬物動態を評価する。 • CYP2D6 の PM である健康成人に 100、500 および 1000 µg を 1 日 1 回、7 日間反復吸入

投与したときの GSK573719 の薬物動態を評価する。 • 全身作用（心拍数を含む）と GSK573719 の用量および濃度との関係を探索的に検討す

る。治験方法：本治験は、健康成人と CYP2D6 の poor metabolizer（PM）の健康成人を対象とし、賦形剤

としてステアリン酸マグネシウム（MgSt）を含有する製剤 GSK573719（100、500 および

1000 µg）およびプラセボを用量漸増法にて単回および反復吸入投与したときの安全性、忍

容性および薬物動態を評価する 2 パートからなる単施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ

対照試験であった。薬剤の投与は新規デュアルストリップ型ドライパウダー吸入器を使用し

て行った。パート 1 またはパート 2 の投与の 30 日以内にスクリーニング検査を実施した。事後検査

は GSK573719 またはプラセボの最終投与後 5～10 日に実施した。適格と判断された被験者を CYP2D6 の遺伝子型や表現型に基づいてパート 1 またはパー

ト 2 に割り付けた。治験実施施設は、表現型が同定された CYP2D6 の PM のパネルを所有し

ており、このパネルに記載された被験者だけをパート 2 に組み入れた。PM 以外の健康成人

および PM の健康成人の遺伝子型は、Roche AmpliChip CYP450 検査に含まれる広汎な

CYP2D6 遺伝子多型のパネルを用いて、組入れ前に確認または判定された。この検査では、

2 つの対立遺伝子のそれぞれについて 26 種類の考えられる遺伝子多型が同定できる。その他すべての組入れ/除外基準を満たした被験者を以下のようにパート 1 またはパート 2に組み入れた。 • 遺伝型で確認された UM はパート 1 に組み入れた。 • 遺伝型で確認された EM はパート 1 に組み入れた。


2.7.6 - p. 147 Aug 23 2013 19:04:28

• 遺伝型で確認された IM はパート 1 に組み入れた。 • 表現型および遺伝型の両方で確認された PM はパート 2 に組み入れた。パート 1 PM 以外の健康成人に（CYP2D6 の EM、IM または UM）対しては以下のいずれかの投与

を行った。 • GSK573719 を 100、500、1000 µg と 3 回の漸増投与を行い、その後、500 µg を 7 日間反

復投与を実施。 • GSK573719 を 100、500、1000 µg と 3 回の漸増投与を行い、その後、1000 µg を 7 日間

反復投与を実施。 • プラセボの単回投与を 3 回行い、その後、プラセボの 7 日間反復投与を実施。被験者を実薬群とプラセボ群に 4：1 の割合でランダムに割り付けた。したがって、PM以外の健康成人 16 例には漸増法にて GSK573719 を投与し（反復投与期は、500 µg 投与と

1000 µg 投与が各 8 例）、4 例には 4 つの投与期を通じてプラセボを投与した。単回投与期と反復投与期の間に 7 日間以上の休薬期間を設けた。本治験のパート 1 の治験

期間は最大で約 10 週間であった。パート 2 CYP2D6 の PM である健康成人を対象に投与量が異なる 2 つのコホートを設定し、以下の

投与を行った。コホート 1： • GSK573719 100 µg を単回投与し、14 日間以上の休薬期間をおいた後、同用量を 7 日間

反復投与した。その後、GSK573719 500 µg を単回投与し、14 日間以上の休薬期間をお

いた後、同用量を 7 日間反復投与した。または • プラセボを単回投与し、14 日間以上の休薬期間をおいた後、プラセボを 7 日間反復投

与した。さらに、実薬群に割付けられた被験者に対する投与方法に合わせるために、同

じ投与方法を再度実施した。コホート 2： • GSK573719 500 µg を単回投与し、14 日間以上の休薬期間をおいた後、同用量を 7 日間

反復投与した。その後、GSK573719 1000 µg を単回投与し、14 日間以上の休薬期間をお

いた後、同用量を 7 日間反復投与した。または • プラセボを単回投与し、14 日間以上の休薬期間をおいた後、プラセボを 7 日間反復投

与した。さらに、実薬群の投与方法に合わせるために、同じ投与方法を再度実施した。


2.7.6 - p. 148 Aug 23 2013 19:04:28

被験者は実薬とプラセボの比が 3：1 になるように割り付けた。すなわち、CYP2D6 の PMである健康成人 12 例に用量漸増法で GSK573719 を投与し、4 例には全投与期を通じてプラ

セボを投与した。単回投与期と反復投与期の間に 14 日間以上の休薬期間を設けた。本治験のパート 2 の治

験期間は最長で約 15 週間であった。被験者数：被験者の内訳および人口統計学的特性：被験者の内訳および被験者背景を下表に示す。

被験者の内訳および人口統計学的特性被験者数パート 1 パート 2 計画時被験者数 20 16 ランダム化被験者数 20 16 全被験者 (安全性解析対象) 集団の被験者数 (%) 20 (100) 16 (100) 薬物動態解析対象被験者数 (%) 16 (80) 12 (75) 計画どおりに治験を完了した被験者数 (%) 19 (95) 14 (88) 治験中止例 (理由を問わない) (%) 1 (5) 2 (13) 有害事象が理由の中止例 (%) 1 (5) 0 中止理由 (%) 有害事象 1 (5) 0 治験実施計画書逸脱 0 1 (6) 同意撤回 0 1 (6) 被験者背景パート 1 パート 2 年齢, 平均 (範囲) 46.5 (18–64) 43.6 (22–55) 性別 (%) 女性 2 (10) 6 (38) 男性 18 (90) 10 (63) BMI (kg/m2), 平均 (範囲) 25.55 (21.3–28.4) 25.70 (22.5–29.0) 身長 (cm), 平均 (範囲) 178.2 (161–190) 174.1 (158–195) 体重 (kg), 平均 (範囲) 81.4 (61–101) 77.9 (62–96) 民族 (%) ヒスパニックまたはラテン系 2 (10) 0 非ヒスパニックまたは非ラテン系 18 (90) 16 (100) 人種 (%) 白人–白人/白色人種/ヨーロッパ系統 20 (100) 16 (100) パート 2：四捨五入したために、部分集団の割合（%）を合計しても、全集団の割合（%）にはならない（1例＝6.25%）。診断および主要な組入れ基準： 18～65 歳の健康な非喫煙の成人男女で、Body mass index (BMI)が 18.0～30.0 kg/m2、かつ

肺活量の測定値が正常な者（1 秒量［FEV1］が予測値の 80%以上、FEV1/努力肺活量

［FVC］比が予測値の 70%以上）を本治験の被験者とした。被験者の CYP2D6 遺伝型は、

Roche AmpliChip CYP450 検査を用いて確認し、治験の該当するパートに組み入れた。 • パート 1：EM、IM および UR の被験者を組み入れた。 • パート 2：表現型が確認されている（酵素活性のない）PM の被験者のみを組み入れた。


2.7.6 - p. 149 Aug 23 2013 19:04:28

投与方法：パート 1 20 例の被験者を本治験のパート 1 にランダムに割り付けた。実薬：プラセボの比は 4：1であった。したがって、16 例の健康成人に漸増法にて GSK573719 を投与した。500 µg を反

復投与する投与方法 1 に 8 例、1000 µg を反復投与する投与方法 2 に 8 例をランダムに割り

付けた。4 例を投与方法 3 にランダムに割り付け、4 つの投与期を通じてプラセボを投与し

た。

パート 1 の割付け投与方法第 1 期

SD 第 2 期

SD 第 3 期

SD 第 4 期

RD 1 (8 例) 100 µg 500 µg 1000 µg 500 µg 2 (8 例) 100 µg 500 µg 1000 µg 1000 µg 3 (4 例) プラセボプラセボプラセボプラセボ

SD：単回投与、RD：反復投与パート 2 CYP2D6 の PM である健康成人 16 例のうち、パート 2 のコホート I（投与方法 1 および

2）に 8 例、コホート II（投与方法 3 および 4）に 8 例をランダムに割り付けた。そのうち、

投与方法 1 および 3 にはそれぞれ CYP2D6 の PM である被験者 6 例を、また、投与方法 2 お

よび 4 にはそれぞれ 2 例をランダムに割り付けた。したがって、計 12 例の PM の健康成人

に漸増法にて GSK573719 を投与し、4 例には全投与期を通してプラセボを投与した。

パート 2 の割付けコホート投与方法第 1 期

SD 第 2 期

RD 第 3 期

SD 第 4 期

RD 第 5 期

SD 第 6 期

RD 1 (6 例) 100 µg 100 µg 500 µg 500 µg X X I 2 (2 例) プラセボプラセボプラセボプラセボ X X 3 (6 例) X X 500 µg 500 µg 1000 µg 1000 µg II 4 (2 例) X X プラセボプラセボプラセボプラセボ

SD：単回投与、RD：反復投与パート 1 およびパート 2 の単回投与期および反復投与期において、既定の各投与量に達す

るための吸入回数を下表に示す。

規定の投与量を得るのに必要な新規ドライパウダー吸入器からの吸入回数投与方法既定の投与量を得るための最低吸入回数吸入器投与量:100 µg 投与量:500 µg 投与量:1000 µg 100 µg 1 NA NA 250 µg NA 2 4

治験薬の詳細を下表に示す。


2.7.6 - p. 150 Aug 23 2013 19:04:28

投与量/投与方法製品名: GSK573719 MgSt プラセボ製剤: 第一ストリップ 1

乳糖およびステアリン酸マグネシウムを配

合し微粉化した GSK573719

第一ストリップ 1 乳糖一水和物

剤形: 吸入散剤吸入散剤 1 回量/含量: 100 µg/ブリスター

250 µg/ブリスター N/A

投与経路/期間: 吸入, 1 日 1 回単回および 7 日間反復投与吸入, 1 日 1 回単回および 7 日間反復投与

物理学的性状: 乾燥灰白色粉末乾燥灰白色粉末吸入器: NDPI NDPI 製造業者/供給元: GSK GSK バッチ番号 071147931, 071147958 071148039 1.第二ストリップは充填しなかった。NDPI：新規ドライパウダー吸入器。評価基準：主要評価パート 1 • 一般安全性および忍容性の評価項目：PM 以外の健康成人における有害事象、心拍数、

血圧、12 誘導心電図、肺機能評価（FEV1）および臨床検査 • 反復投与期の 24 時間ホルター心電図：心拍数の最大値および平均値、正常および異常

拍動、不整脈 • 100、500 および 1000 µg を単回投与、ならびに 500 および 1000 µg を反復投与したとき

の安静時心拍数について、以下の項目を算出した。 • 投与後 0～4 時間の最大値のベースラインからの変化量 • 投与後 0～4 時間の加重平均値のベースラインからの変化量

パート 2 • 一般安全性および忍容性の評価項目：PM の健康成人における有害事象、血圧、心拍数、

12 誘導心電図および肺機能（FEV1）および臨床検査 • 単回投与および反復投与中の 24 時間ホルター心電図：心拍数の最大値および平均値、

正常および異常拍動、不整脈 • 100、500 および 1000 µg を単回投与および反復投与したとき安静時心拍数について、以

下の項目を算出した。 • 投与後 0～4 時間の最大値のベースラインからの変化量 • 投与後 0～4 時間の加重平均値のベースラインからの変化量

副次評価項目パート 1 • GSK573719 の血漿中および尿中濃度および薬物動態パラメータパート 2 • GSK573719 の血漿中および尿中濃度および薬物動態パラメータ


2.7.6 - p. 151 Aug 23 2013 19:04:28

統計手法：被験者数の算出には統計的手法は使用せず、単純に実施可能な例数とした。パート 1 およ

びパート 2 の被験者として、それぞれ 20 例の CYP2D6 の PM 以外の健康成人および 16 例

の PM の健康成人を組み入れた。パート 1 の完了時にパート 1 のデータの中間解析を実施した。さらに、各被験者が次の増

量投与期に移行する前、および PM のコホートに移行する前に、メディカルモニターと治験

責任医師が安全性データおよび得られている薬物動態データを会議で確認した。パート 1 とパート 2 は別々に報告した。主要目的である PM および PM 以外の健康成人に

GSK573719 を単回および反復吸入投与したときの安全性および忍容性を検討するため、安

全性データをすべて一覧表にまとめ、要約した。投与後 0～4 時間の心拍数の加重平均値お

よび、最大心拍数のベースラインからの変化量を算出して要約した。 GSK573719 吸入投与後の薬物動態を検討するために、線形または片対数目盛で、時間に

対し血漿中ならびに尿中濃度の個別値、平均値および中央値をプロットした。血漿中および

尿中濃度データならびに算出したすべての血漿中および尿中薬物動態パラメータを一覧表に

まとめ、要約した。パワーモデルおよび分散分析法（ANOVA）により、血漿中および尿中

薬物動態データの用量比例性を検討した。蓄積性を検討するため、未変化体の血漿中濃度-時間曲線下面積（AUC）、最高血漿中濃度（Cmax）および尿中未変化体排泄量（Ae）のデー

タを対数変換した上で統計解析を実施した。また、投与量および投与日に対して Cmax、

AUC および Ae をプロットした散布図を作成した。PM 以外の健康成人と PM の健康成人の

曝露量の差を検討するため、血漿中および尿中データは、混合効果モデルを用いて同一投与

量の被験者間で比較した（例えば、「PM 以外の健康成人での 100 µg 単回投与」と「PM の

健康成人での 100 µg 単回投与」を比較）。投与後 0～4 時間のベースラインからの最大心拍

数の変化量に対し血漿中 Cmaxをプロットした図を作成し、薬物動態と薬力学（PK/PD）の関

係を探索的に検討した。薬理遺伝学的解析対象となった被験者数を示した。今後、さらにデータ解析した場合は、

別途報告する。要約：安全性：本治験中、死亡および重篤な有害事象の報告はなかった。パート 1 パート 1 の期間中、計 13 例（65%）の被験者に 40 件の有害事象が認められた（このうち

4 件の有害事象は、同じ投与期の間に 2 回以上同一被験者で発現した。）1 件の有害事象が

重度、1 件が中等度、それ以外の有害事象は軽度であった。すべての有害事象が治験完了前

に消失した。もっとも多く発現した有害事象は頭痛であり、6 例（30%）に認められた。


2.7.6 - p. 152 Aug 23 2013 19:04:28

被験者 1 例が、GSK573719 500 µg の反復投与後に気管支炎の重度発作をきたした（第 4期）。この事象は、治験責任医師により「治験薬との関連あり」とは判断されなかった。当

該被験者は治験を中止した。単回投与：治験薬の単回投与後に 22 件の有害事象が認められた。単回投与後に有害事象を発現した

被験者数および被験者の割合を下表に示した。

すべての有害事象一覧：単回投与（パート 1）有害事象プラセボ

(100 µg 投与期)

N = 4

GSK573719100 µg

N = 16

プラセボ(500 µg 投与期)

N = 4

GSK573719500 µg

N = 16


N = 4

GSK5737191000 µg

N = 16

有害事象発現例数 n (%) 1 (25) 4 (25) 1 (25) 5 (31) 1 (25) 8 (50) 治験薬との関連ありの有

害事象発現例数 n (%) 0 2 (13) 1 (25) 3 (19) 0 2 (13)

すべての有害事象 n (%) 頭痛 1 (25) 1 (6) 0 2 (13) 1 (25) 1 (6) 鼻出血 0 0 0 0 0 1 (6) 上気道分泌増加 0 0 0 1 (6) 0 0 咽喉頭疼痛 0 0 0 0 0 1 (6) 湿性咳嗽 0 0 0 0 0 1 (6) 眼の異常感 0 0 1 (25) 0 0 0 眼刺激 0 1 (6) 0 0 0 0 便秘 0 0 0 0 0 1 (6) 便意切迫 0 0 0 1 (6) 0 0 痔核 0 0 0 0 0 1 (6) インフルエンザ様疾患 0 1 (6) 0 1 (6) 0 0 耳鳴 0 0 0 0 0 1 (6) 鼻咽頭炎 0 0 0 0 0 1 (6) 筋損傷 0 0 0 0 0 1 (6) 筋骨格硬直 0 0 0 0 0 1 (6) 湿疹 0 1 (6) 0 0 0 0 プラセボ群には、各実薬投与と同時期にプラセボを投与された被験者を含む。反復投与：治験薬の反復投与後に各投与群の 38～50%の被験者に有害事象が認められた。反復投与後

に有害事象を認めた被験者数および被験者の割合を下表に示した。


2.7.6 - p. 153 Aug 23 2013 19:04:28

すべての有害事象一覧：反復投与（パート 1）有害事象プラセボ

N = 4

GSK573719 500 µg N = 8

GSK573719 1000 µg

N = 8 有害事象発現例数 n (%) 2 (50) 3 (38) 4 (50) 治験薬との関連ありの有害事象発現例

数 n (%) 2 (50) 1 (13) 3 (38)

すべての有害事象 n (%) 口内乾燥 0 0 2 (25) 肛門直腸不快感 0 1 (13) 0 頭痛 2 (50) 1 (13) 0 浮動性めまい 0 1 (13) 0 咳嗽 0 0 2 (25) 胸痛 1 (25) 0 0 気管支炎 0 1 (13) 0 四肢痛 0 1 (13) 0 光線過敏反応 0 1 (13) 0 そう痒症 0 1 (13) 0 プラセボ群には、各実薬投与と同時期にプラセボを投与された被験者を含む。パート 2 本治験のパート 2 においては、計 13 例（81%）の被験者に 65 件の有害事象が認められた

（これらの有害事象のうち 12 件は、同じ投与期に、2 回以上同一被験者から報告された）。

3 件が中等度であり、その他の有害事象はすべて軽度と分類された。もっとも多く発現した

有害事象は、頭痛 7 例（44%）および咽喉頭疼痛 4 例（25%）であった。GSK573719 500 µg反復投与後（第 4 期）に 1 例で認められ、「軽快中」との記録のあった関節損傷を除き、有

害事象はすべて消失した。単回投与：治験薬の単回投与後は、各投与群で最大 50%の被験者に有害事象が認められた。単回投与

後に有害事象が発現した被験者の数および割合を下表に示す。


2.7.6 - p. 154 Aug 23 2013 19:04:29

すべての有害事象一覧：単回投与（パート 2）有害事象プラセボ

(100 µg 投与期)

N = 2

GSK573719100 µg

N = 6


N = 4

GSK573719500 µg

N = 12


N = 2

GSK5737191000 µg

N = 6

有害事象発現例数 n (%) 1 (50) 2 (33) 1 (25) 4 (33) 0 2 (33) 治験薬との関連ありの有害

事象発現例数 n (%) 1 (50) 2 (33) 1 (25) 3 (25) 0 1 (17)

すべての有害事象 n (%) 頭痛 0 1 (17) 1 (25) 1 (8) 0 1 (17) 傾眠 0 0 0 0 0 1 (17) 抑うつ気分 0 1 (17) 0 0 0 0 不眠症 0 0 0 1 (8) 0 0 咽喉頭疼痛 0 0 0 2 (17) 0 0 鼻咽頭炎 0 0 0 0 0 1 (17) 背部痛 1 (50) 0 0 0 0 0 骨盤痛 0 0 0 1 (8) 0 0 プラセボ群には、各実薬投与と同時期にプラセボを投与された被験者を含む。反復投与：治験薬の反復投与後は、各投与群で最大 100%の被験者に有害事象が認められた。反復投

与後に有害事象が発現した被験者の数および割合を下表に示す。


2.7.6 - p. 155 Aug 23 2013 19:04:29

すべての有害事象一覧：反復投与（パート 2）有害事象プラセボ

(100 µg 投与期)

N = 2

GSK573719100 µg

N = 6


N = 4

GSK573719500 µg

N = 11


N = 2

GSK5737191000 µg

N = 6

有害事象発現例数 n (%) 2 (100) 6 (100) 2 (50) 9 (82) 0 1 (17) 治験薬との関連ありの有害

事象発現例数 n (%) 1 (50) 3 (50) 1 (25) 8 (73) 0 1 (17)

すべての有害事象 n (%) 頭痛 1 (50) 3 (50) 1 (25) 5 (45) 0 0 浮動性めまい 0 1 (17) 0 0 0 0 口内乾燥 0 0 0 2 (18) 0 1 (17) 消化不良 0 0 0 2 (18) 0 1 (17) 下痢 0 0 0 1 (9) 0 0 心窩部不快感 1 (50) 0 0 0 0 0 悪心 0 0 0 0 0 1 (17) 嘔吐 0 1 (17) 0 0 0 0 頚部痛 0 1 (17) 0 1 (9) 0 0 背部痛 0 1 (17) 0 0 0 0 筋骨格硬直 0 1 (17) 0 0 0 0 四肢痛 0 1 (17) 0 0 0 0 咽喉頭疼痛 0 1 (17) 1 (25) 2 (18) 0 1 (17) 咽喉絞扼感 2 (100) 0 0 0 0 0 咳嗽 0 0 0 0 0 1 (17) 適用部位反応 0 0 1 (25) 0 0 0 カテーテル留置部位疼痛 0 1 (17) 0 0 0 0 疲労 0 0 0 1 (9) 0 0 鼻炎 2 (100) 0 0 0 0 0 関節損傷 0 0 0 1 (9) 0 0 睡眠障害 0 0 0 1 (9) 0 0 プラセボ群には、各実薬投与と同時期にプラセボを投与された被験者を含む。心拍数のベースラインからの変化単回投与では、投与後 0～4 時間の心拍数の加重平均値および最大値についてベースライ

ンからの変化量に用量相関は認めらず、本治験のいずれのパートにおいても、プラセボ群と

比べ、実薬投与群で大きな変化はなかった。パート 1：反復投与：心拍数の最大値のベースラインからの変化量（増加量）は、投与初日より投与 7 日目が大

きかった。500 µg 投与群の投与 7 日目に変化量がもっとも大きく、その平均変化量は

8.21 bpm であった。心拍数の加重平均値におけるベースラインからの変化量も投与 7 日目は

投与初日より大きな増加がみられたが、データには大きなばらつきがあった。投与初日には

実薬投与群とプラセボ投与群に大きな違いはなかったが、投与 7 日目にはプラセボ投与群に

比較して実薬投与群で増加が認められた。


2.7.6 - p. 156 Aug 23 2013 19:04:29

パート 2：反復投与：心拍数の最大値のベースラインからの変化量（増加量）は投与初日と投与 7 日目で同程度

であった。実薬投与群のうち、最大値の変化量がもっとも大きかったのは GSK573719 1000 µg 投与群の投与 7 日目であり、平均変化量は 9.22 bpm（95%信頼区間：2.53～15.92）であった。加重平均値のベースラインからの変化量にも同様の傾向がみられたが、点推定値

は 0 に近い値であった。ホルター心電図本治験のパート 1 では、ホルター心電図の心拍数の平均値および最大心拍数のプロットの

目視評価の結果、概して、プラセボと比較してすべての実薬投与群で、投与初日はほとんど

差がなく、投与 7 日目では心拍数増加が認められたが、いずれの投与群でもばらつきが大き

かった。心拍数の増加は、投与初日よりも投与 7 日目で大きかった。パート 2 では、ホルター心電図からの心拍数の平均値および最大心拍数は、実薬群とプラ

セボ群、または投与初日と投与 7 日目でほとんど差がなかった。実薬群の最大心拍数の平均

値で、もっとも高値を示したのは、投与初日に GSK573719 100 µg 群で認められた 127.7 bpm（95%信頼区間：111.6～143.7）であった。肝機能検査値異常事後検査時に、1 例に肝機能検査値の異常が認められた。8 日目の治験実施施設からの退

院時にはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が正常範囲内にあったが、事後検査時

には、治験中止基準を超えるまでに上昇した。しかし、その後の来院時には、ALT は正常

値に復していた。この事象は、治験責任医師により有害事象ではないと判断された。薬物動態： GSK573719 の血漿中薬物動態パート 1 単回投与後および反復投与 7 日目の GSK573719 の血漿中薬物動態パラメータを投与群別

に下表に示す。


2.7.6 - p. 157 Aug 23 2013 19:04:29

GSK573719 の単回投与後の血漿中薬物動態パラメータ（パート 1）パラメータ用量 N n 幾何平均値 95% CI CV (%)

100 µg 16 16 0.012 (0.009, 0.017) 71.2 500 µg 16 16 0.111 (0.093, 0.133) 35.1

AUC(0-0.25) (h·ng/mL)

1000 µg 16 16 0.274 (0.235, 0.320) 29.7 AUC(0-4) (h·ng/mL) 500 µg 16 16 0.407 (0.342, 0.485) 33.7 AUC(0-24) (h·ng/mL) 1000 µg 16 16 1.833 (1.520, 2.211) 36.3

100 µg 16 16 0.016 (0.011, 0.023) 76.3 500 µg 16 16 0.420 (0.330, 0.535) 47.8

AUC(0-t) (h·ng/mL)

1000 µg 16 16 2.045 (1.628, 2.570) 44.9 100 µg 16 16 0.075 (0.051, 0.110) 81.8 500 µg 16 16 0.655 (0.534, 0.803) 39.8

Cmax (ng/mL)

1000 µg 16 16 1.565 (1.310, 1.870) 34.3 100 µg 16 15 0.080 (0.08, 0.25) NA 500 µg 16 16 0.080 (0.08, 0.25) NA

tmax (h)*

1000 µg 16 16 0.080 (0.08, 0.25) NA 100 µg 16 15 0.500 (0.25, 0.50) NA 500 µg 16 16 4.00 (2.00, 24.00) NA

tlast (h)*

1000 µg 16 16 24.00 (12.00, 48.00) NA *：中央値（範囲） NA：該当なし AUC(0-t)：0 時間から最終定量濃度の時間までの濃度-時間曲線下面積、Cmax：最高血漿中濃度、tmax：最高薬

物濃度到達時間、tlast：最終測定時点、CI：信頼区間

GSK573719 の反復投与 7 日目の血漿中薬物動態パラメータ（パート 1）パラメータ用量 N n 幾何平均値 95% CI CV (%) AUC(0-4) (h·ng/mL) 500 µg 8 8 0.927 (0.723, 1.189) 30.4

500 µg 8 8 2.415 (1.930, 3.022) 27.3 AUC(0-τ) (h·ng/mL) 1000 µg 8 8 3.575 (2.795, 4.574) 30.1 500 µg 8 8 1.458 (1.095, 1.942) 35.3 Cmax (ng/mL)

1000 µg 8 8 1.756 (1.073, 2.873) 64.4 500 µg 8 8 0.053 (0.039, 0.071) 37.3 C24 (ng/mL)

1000 µg 8 8 0.095 (0.071, 0.128) 36.0 500 µg 8 8 0.051 (0.036, 0.072) 43.0 Cτ (ng/mL)

1000 µg 8 8 0.080 (0.056, 0.113) 43.4 500 µg 8 8 0.080 (0.08, 0.08) NA tmax (h)*

1000 µg 8 8 0.080 (0.08, 0.08) NA 500 µg 8 8 48.000 (24.00, 48.05) NA tlast (h)*

1000 µg 8 8 48.000 (48.00, 48.02) NA *：中央値（範囲）単回および反復投与後、GSK573719 は速やかに吸収され、すべての投与量で tmax（中央

値）は投与後 5 分であった。その後、血漿中濃度は速やかに低下した。GSK573719 の

100 µg および 500 µg 投与後、消失相の測定時点で定量下限未満が多かったことから、全身

循環血中からの本剤の速やかな分布と消失が示された。したがって、終末相の速度定数

（λz）、終末相消失半減期（t1/2）および 0 時間から無限大時間までの濃度-時間曲線下面積

（AUC(0-∞)）を算出することができなかった。1000 µg では、終末相が比較的平坦であったこ

とから、外挿面積（%AUC(ext)）が大きくなったため、AUC(0-∞)は算出しなかった。反復吸入投与したときの血漿中 GSK573719 濃度は平均して、単回投与時（投与初日）に

比べて高値で推移したことから、蓄積が示唆された。


2.7.6 - p. 158 Aug 23 2013 19:04:29

Cmaxに中等度～高度の被験者間変動が認められ、すべての投与量での変動係数は、投与初

日が 34%～82%、投与 7 日目が 35%～64%であった。 AUC にも中等度～高度の被験者間変動が認められ、すべての投与量での変動係数は、投

与初日が 30%～76%、投与 7 日目が 27%～30%であった。パート 2 単回投与後および反復投与 7 日目の GSK573719 の血漿中薬物動態パラメータを投与群別

に下表に示す。

GSK573719 の単回投与後の血漿中薬物動態パラメータ（パート 2）パラメータ用量 N n 幾何平均値 95% CI CV (%)

100 µg 6 6 0.017 (0.010, 0.028) 50.0 500 µg 12 12 0.125 (0.109, 0.143) 21.2

AUC(0-0.25) (h·ng/mL)

1000 µg 6 6 0.265 (0.169, 0.416) 45.2 AUC(0-4) (h·ng/mL) 500 µg 12 12 0.438 (0.378, 0.507) 23.4 AUC(0-24) (h·ng/mL) 1000 µg 6 6 1.976 (1.422, 2.745) 32.1

100 µg 6 6 0.022 (0.009, 0.053) 99.1 500 µg 12 12 0.491 (0.378, 0.639) 43.0

AUC(0-t) (h·ng/mL)

1000 µg 6 6 2.426 (1.607, 3.663) 40.8 100 µg 6 6 0.111 (0.069, 0.179) 47.7 500 µg 12 12 0.793 (0.687, 0.915) 22.8

Cmax (ng/mL)

1000 µg 6 6 1.588 (1.036, 2.435) 42.5 100 µg 6 6 0.080 (0.08, 0.08) NA 500 µg 12 12 0.080 (0.08, 0.12) NA

tmax (h)*

1000 µg 6 6 0.080 (0.08, 0.12) NA 100 µg 6 6 0.375 (0.25, 2.00) NA 500 µg 12 12 4.000 (4.00, 16.00) NA

tlast (h)*

1000 µg 6 6 48.000 (24.00, 48.00) NA *：中央値（範囲）


2.7.6 - p. 159 Aug 23 2013 19:04:30

GSK573719 の反復投与 7 日目の血漿中薬物動態パラメータ（パート 2）パラメータ用量 N n 幾何平均値 95% CI CV (%) AUC(0-0.25) (h·ng/mL) 100 µg 6 6 0.027 (0.018, 0.040) 39.8

100 µg 6 6 0.062 (0.044, 0.086) 32.4 500 µg 11 11 0.467 (0.392, 0.555) 26.2

AUC(0-1) (h·ng/mL)

1000 µg 6 6 0.853 (0.604, 1.205) 33.8 AUC(0-4) (h·ng/mL) 500 µg 11 11 0.917 (0.784, 1.073) 23.7

100 µg 6 6 0.085 (0.053, 0.136) 47.0 500 µg 11 11 2.441 (2.103, 2.833) 22.4

AUC(0-τ) (h·ng/mL)

1000 µg 6 6 4.763 (3.623, 6.261) 26.5 100 µg 6 6 0.168 (0.106, 0.266) 46.0 500 µg 11 11 1.145 (0.935, 1.402) 30.8

Cmax (ng/mL)

1000 µg 6 6 1.865 (1.215, 2.862) 42.6 100 µg 6 6 NA NA NA 500 µg 11 11 0.056 (0.047, 0.067) 27.0

C24 (ng/mL)

1000 µg 6 6 0.115 (0.099, 0.133) 14.1 100 µg 6 6 NA NA NA 500 µg 11 11 0.052 (0.043, 0.063) 28.5

Cτ (ng/mL)

1000 µg 6 6 0.104 (0.081, 0.133) 24.0 100 µg 6 6 0.080 (0.08, 0.17) NA 500 µg 11 11 0.080 (0.08, 0.08) NA

tmax (h)*

1000 µg 6 6 0.080 (0.08, 0.08) NA 100 µg 6 6 1.00 (0.50, 2.00) NA 500 µg 11 11 95.83 (48.00, 96.25) NA

tlast (h)*

1000 µg 6 6 95.85 (95.83, 96.37) NA *：中央値（範囲） CYP2D6 の PM の健康成人に単回および反復投与後、GSK573719 は速やかに吸収され、す

べての投与量で tmax（中央値）は投与後 5 分であった。その後、血漿中濃度は速やかに低下

した。GSK573719 の 100 µg および 500 µg 投与後は、消失相の測定時点で定量下限未満が多

かったことから、CYP2D6 の PM の健康成人においても、全身循環血中からの本剤の速やか

な分布と消失が示された。したがって、λz、t1/2 および AUC(0-∞)を算出することができなかっ

た。 CYP2D6 の PM の健康成人に反復吸入投与したときの血漿中 GSK573719 濃度は平均して、

単回投与時（投与初日）時に比べて高値で推移したことから、蓄積性が示唆された。 Cmaxに中等度の被験者間変動が認められ、すべての投与量での変動係数は投与初日が 21%～48%、投与 7 日目が 31%～46%であった。 AUC にも中等度～高度の被験者間変動が認められ、すべての投与量での変動係数は投与

初日が 23%～99%、投与 7 日目が 22%～47%であった。線形性の検討パート 1 GSK573719 の線形性を検討として、探索的に 100、500 および 1000 µg の用量で

GSK573719 の Cmaxおよび AUC(0-0.25)が比例的に増加するか否かを検討するため、パワーモデ

ルを用いて統計学的解析を実施した。予備的な解析結果を下表に示す。


2.7.6 - p. 160 Aug 23 2013 19:04:30

パワーモデルを用いた線形性の検討（パート 1）パラメータ傾き 90% CI AUC(0-0.25) (h·ng/mL) 1.317 (1.229, 1.405) Cmax (ng/mL) 1.265 (1.182, 1.347) また、分散分析モデルを用いて線形性を検討した結果を下表に示す。

分散分析モデルを用いた線形性の検討（パート 1）パラメータ用量の比較調整済幾何平均値の比 90% CI

100 µg/500 µg 0.596 (0.483, 0.736) AUC(0-0.25) (h·ng/mL) 1000 µg/500 µg 1.232 (1.002, 1.515) 100 µg/500 µg 0.651 (0.534, 0.793) Cmax (ng/mL)

1000 µg/500 µg 1.196 (0.986, 1.450) 幾何平均値の比および 90%信頼区間の結果から、GSK573719 100 µg と 500 µg の比較（特

に）および 500 µg と 1000 µg との比較（90%信頼区間下限値が 1 に隣接）において、AUC(0-

0.25)は投与量増加の割合を上回って増加した。Cmax の結果も 100 µg と 500 µg の比較では

AUC(0-0.25)と非常に類似していた。ただし、GSK573719 500 µg と 1000 µg の比較において信

頼区間に 1 が含まれていたことから、用量比例性が示唆された。パート 2 GSK573719 100、500 および 1000 µg を投与したときに、Cmax（投与初日および投与 7 日

目）、AUC(0-0.25)（投与初日）および AUC(0-1)（投与 7 日目）が線形性に増加するか否かをパ

ワーモデルを用いて探索的に解析した。予備的検討結果を下表に示す。

パワーモデルを使用した線形性の解析結果（PM 対象のパート 2）パラメータ Day 傾き 90% CI AUC(0-0.25) (h·ng/mL) 1 1.215 (1.063, 1.368) AUC(0-1) (h·ng/mL) 7 1.201 (1.102, 1.300)

1 1.172 (1.021, 1.323) Cmax (ng/mL) 7 1.108 (0.962, 1.255)

また、分散分析モデルを用いて線形性を検討した結果を下表に示す。

分散分析モデルを使用した線形性の解析結果（PM 対象のパート 2）パラメータ用量の比較 Day 調整済幾何平均値の比 90% CI

100 µg/500 µg 1 0.670 (0.493, 0.911) AUC(0-0.25) (h·ng/mL) 1000 µg/500 µg 1 1.063 (0.782, 1.445) 100 µg/500 µg 7 0.643 (0.559, 0.740) AUC(0-1) (h·ng/mL)

1000 µg/500 µg 7 0.944 (0.829, 1.075) 1 0.701 (0.524, 0.939) 100 µg/500 µg 7 0.721 (0.565, 0.921) 1 1.001 (0.748, 1.340)

Cmax (ng/mL)

1000 µg/500 µg 7 0.838 (0.664, 1.057)


2.7.6 - p. 161 Aug 23 2013 19:04:30

幾何平均値の比および 90%信頼区間から、投与初日の GSK573719 の血漿中 AUC(0-0.25)、投

与 7 日目の AUC(0-1)および投与初日と投与 7 日目の Cmaxは、100～500 µg の用量で投与量増

加の割合を上回って増加した。ただし、500 µg および 1000 µg の関係は、これら 3 つのパラ

メータの信頼区間はすべて 1 を含んでいたことから、用量比例性が示唆された。蓄積性の検討 GSK573719 500 および 1000 µg を反復投与したときの蓄積性を検討するために、AUC(0-0.25)、

AUC(0-4)、AUC(0-24)および Cmaxの統計解析を実施し、投与 7 日目と投与初日で比較した結果

を下表に示す。パート 1

蓄積性の検討（パート 1）パラメータ投与群調整済幾何平均値の比


AUC(0-4) (h·ng/mL) GSK573719 500 µg 2.217 (1.834, 2.680) AUC(0-24) (h·ng/mL) GSK573719 1000 µg 2.098 (1.713, 2.570)

GSK573719 500 µg 2.174 (1.706, 2.771) Cmax (ng/mL) GSK573719 1000 µg 1.149 (0.902, 1.465)

パート 2

蓄積性の検討（PM 対象のパート 2）パラメータ投与群調整済幾何平均値の比


AUC(0-0.25) (h·ng/mL) GSK573719 100 µg 1.586 (1.011, 2.488) AUC(0-4) (h·ng/mL) GSK573719 500 µg 2.085 (1.952, 2.227) AUC(0-24) (h·ng/mL) GSK573719 1000 µg 2.410 (2.190, 2.653)

GSK573719 100 µg 1.508 (1.142, 1.991) GSK573719 500 µg 1.448 (1.183, 1.772)

Cmax (ng/mL)

GSK573719 1000 µg 1.174 (0.890, 1.551) PM および PM 以外の健康成人における曝露量の違い CYP2D6 の PM の健康成人と PM 以外の健康成人の曝露量の違いを検討するために PM お

よび PM 以外の健康成人に同一用量を投与したとき（PM の健康成人への 100 µg 単回投与、

PM 以外の健康成人への 100 µg 単回投与）の血漿中薬物動態パラメータを用いて統計解析を

行い、下表に示した。


2.7.6 - p. 162 Aug 23 2013 19:04:30

PM および PM 以外の健康成人における曝露量の違いを検討する血漿中パラメータパラメータ投与法の比較

PM vs PM 以外 Day 調整済幾何平均値の比 90% CI

AUC(0-0.25) (h·ng/mL) GSK573719 100 µg 1 1.261 (0.955, 1.663) AUC(0-4) (h·ng/mL) GSK573719 500 µg 1 1.076 (0.862, 1.342) AUC(0-24) (h·ng/mL) GSK573719 1000 µg 1 1.093 (0.831, 1.439)

GSK573719 500 µg 7 1.029 (0.789, 1.343) AUC(0-τ) (h·ng/mL) GSK573719 1000 µg 7 1.331 (0.978, 1.811) GSK573719 100 µg 1 1.277 (0.936, 1.743) GSK573719 500 µg 1 1.212 (0.942, 1.558)

GSK573719 1000 µg 1 1.040 (0.764, 1.416) GSK573719 500 µg 7 0.800 (0.594, 1.078)

Cmax (ng/mL)

GSK573719 1000 µg 7 1.072 (0.761, 1.511) 調整済幾何平均値の比および 90%信頼区間の結果から、PM と PM 以外の健康成人の全身

曝露量に差は認められなかった。 GSK573719 の尿中薬物動態パート 1 単回投与後および反復投与 7 日目の GSK573719 の尿中薬物動態パラメータを下表に示す。

GSK573719 の単回投与後の尿中薬物動態パラメータ（パート 1）パラメータ用量 N n 幾何平均値 95% CI CVb (%)

100 µg 16 16 334.503 (272.968, 409.909) 39.6 500 µg 16 16 2696.886 (2253.696, 3227.229) 34.7

Ae(0-4) (ng)

1000 µg 16 16 6585.265 (5767.537, 7518.931) 25.3 100 µg 16 16 451.023 (378.291, 537.740) 33.9 500 µg 16 16 3633.143 (3102.576, 4254.441) 30.3

Ae(0-8) (ng)

1000 µg 16 16 9074.004 (7950.087, 10356.809) 25.2 100 µg 16 16 504.205 (421.692, 602.864) 34.5 500 µg 16 16 4146.978 (3537.880, 4860.941) 30.5

Ae(0-12) (ng)

1000 µg 16 16 10220.674 (8962.993, 11654.832) 25.0 100 µg 16 16 600.104 (496.609, 725.167) 36.7 500 µg 16 16 5055.417 (4293.014, 5953.217) 31.4

Ae(0-24) (ng)

1000 µg 16 16 12578.789 (11111.074, 14240.383) 23.6 100 µg 16 16 772.463 (632.527, 943.356) 38.9 500 µg 16 16 6429.037 (5476.126, 7547.765) 30.8

Ae(0-48) (ng)

1000 µg 16 16 15908.121 (14139.782, 17897.612) 22.4 100 µg 16 16 0.633 (0.25, 1.04) NA 500 µg 16 16 1.061 (0.64, 2.11) NA

Fe(0-24) (%)*

1000 µg 16 16 1.291 (0.85, 1.88) NA 100 µg 16 16 0.821 (0.32, 1.41) NA 500 µg 16 16 1.345 (0.78, 2.45) NA

Fe(0-48) (%)*

1000 µg 16 16 1.629 (1.17, 2.62) NA 500 µg 16 16 6.357 (5.430, 7.441) 27.8 CLr (L/h)

1000 µg 16 16 6.672 (5.564, 8.001) 35.1 100 µg 16 15 18.802 (14.916, 23.701) 43.7 500 µg 16 16 19.323 (15.326, 24.364) 45.6

t1/2 (h)

1000 µg 16 16 18.499 (14.997, 22.819) 41.0 *：算術平均値（範囲） Ae：尿中未変化体排泄量、Fe：尿中未変化体排泄量の割合


2.7.6 - p. 163 Aug 23 2013 19:04:30

GSK573719 の反復投与 7 日目の尿中薬物動態パラメータ（パート 1）パラメータ用量 N n 幾何平均値 95% CI CVb (%)

500 µg 8 8 6374.501 (5417.392, 7500.705) 19.6 Ae(0-4) (ng) 1000 µg 8 8 11175.996 (7419.535, 16834.326) 52.1 500 µg 8 8 8520.001 (7019.568, 10341.153) 23.5 Ae(0-8) (ng)

1000 µg 8 8 16865.003 (11667.328, 24378.188) 46.3 500 µg 8 8 10552.010 (8611.366, 12929.994) 24.7 Ae(0-12) (ng)

1000 µg 8 8 20919.803 (14391.060, 30410.419) 47.1 500 µg 8 8 16130.340 (13232.766, 19662.395) 24.0 Ae(0-24) (ng)

1000 µg 8 8 30316.365 (20936.129, 43899.327) 46.5 500 µg 8 8 23070.233 (18100.808, 29403.972) 29.6 Ae(0-48) (ng)

1000 µg 8 8 42822.246 (30264.214, 60591.190) 43.4 500 µg 8 8 3.301 (1.99, 4.27) NA Fe(0-24) (%)*

1000 µg 8 8 3.305 (1.84, 5.55) NA 500 µg 8 8 4.777 (2.82, 6.62) NA Fe(0-48) (%)*

1000 µg 8 8 4.612 (2.42, 6.88) NA 500 µg 8 8 6.646 (4.549, 9.710) 47.8 CLr (L/h)

1000 µg 8 8 7.823 (6.446, 9.495) 23.5 500 µg 8 8 31.044 (22.281, 43.252) 41.3 t1/2 (h)

1000 µg 8 8 25.635 (16.553, 39.7) 56.1 *：算術平均値（範囲）パート 2 単回投与後および反復投与 7 日目の GSK573719 の尿中薬物動態パラメータを下表に示す。

GSK573719 の単回投与後の尿中薬物動態パラメータ（パート 2）パラメータ用量 N n 幾何平均値 95% CI CVb (%)

100 µg 6 6 307.957 (156.491, 606.026) 71.8 500 µg 12 12 3319.238 (2790.143, 3948.666) 27.8

Ae(0-4) (ng)

1000 µg 6 6 6528.247 (8874.235, 19307.086) 34.2 100 µg 6 6 427.098 (273.665, 666.555) 44.4 500 µg 12 12 4214.662 (3532.341, 5028.783) 28.3

Ae(0-8) (ng)

1000 µg 6 6 9101.765 (6697.462, 12369.182) 29.9 100 µg 6 6 463.313 (329.372, 651.721) 33.4 500 µg 12 12 4805.144 (4128.416, 5592.800) 24.2

Ae(0-12) (ng)

1000 µg 6 6 10550.186 (7787.087, 14293.718) 29.6 100 µg 6 6 573.980 (430.362, 765.525) 28.0 500 µg 12 12 5846.184 (5112.129, 6685.642) 21.4

Ae(0-24) (ng)

1000 µg 6 6 13307.637 (9615.202, 18418.042) 31.7 100 µg 6 6 755.316 (576.157, 990.186) 26.2 500 µg 12 12 7271.730 (6322.917, 8362.922) 22.3

Ae(0-48) (ng)

1000 µg 6 6 18184.830 (12740.906, 25954.830) 34.9 100 µg 6 6 0.592 (0.38, 0.82) NA 500 µg 12 12 1.193 (0.79, 1.70) NA

Fe(0-24) (%)*

1000 µg 6 6 1.383 (0.91, 1.88) NA 100 µg 6 6 0.776 (0.50, 1.06) NA 500 µg 12 12 1.487 (0.96, 2.10) NA

Fe(0-48) (%)*

1000 µg 6 6 1.905 (1.18, 2.76) NA 500 µg 12 12 7.671 (6.636, 8.867) 23.1 CLr (L/h)

1000 µg 6 6 6.717 (5.087, 8.869) 27.0 100 µg 6 6 17.413 (8.944, 33.901) 57.8 500 µg 12 12 17.415 (12.970, 23.384) 49.0

t1/2 (h)

1000 µg 6 6 23.228 (11.649, 46.314) 73.6 *：算術平均値（範囲）


2.7.6 - p. 164 Aug 23 2013 19:04:30

GSK573719 の反復投与投与 7 日目の尿中薬物動態パラメータ（パート 2）パラメータ用量 N n 幾何平均値 95% CI CVb (%)

100 µg 6 6 1365.330 (1017.844, 1831.447) 28.5 500 µg 11 11 6063.172 (5069.642, 7251.410) 27.1

Ae(0-4) (ng)

1000 µg 6 6 13089.524 (4605.072, 9254.580) 38.3 100 µg 6 6 1903.125 (1396.903, 2592.795) 30.1 500 µg 11 11 8879.106 (7418.709, 10626.986) 27.2

Ae(0-8) (ng)

1000 µg 6 6 19818.291 (14507.854, 27072.553) 30.4 100 µg 6 6 2278.076 (1726.214, 3006.365) 26.9 500 µg 11 11 11283.019 (9560.865, 13315.377) 25.0

Ae(0-12) (ng)

1000 µg 6 6 25591.276 (19507.242, 33572.834) 26.3 100 µg 6 6 3194.947 (2526.311, 4040.549) 22.7 500 µg 11 11 16614.831 (14107.423, 19567.898) 24.7

Ae(0-24) (ng)

1000 µg 6 6 40845.998 (31502.707, 52960.387) 25.1 100 µg 6 6 4864.999 (3869.075, 6117.280) 22.1 500 µg 11 11 24919.786 (20928.541, 29672.194) 26.4

Ae(0-48) (ng)

1000 µg 6 6 62855.878 (48133.533, 82081.268) 25.8 100 µg 6 6 3.258 (2.14, 4.04) NA 500 µg 11 11 3.413 (2.14, 4.91) NA

Fe(0-24) (%)*

1000 µg 6 6 4.188 (3.05, 5.53) NA 100 µg 6 6 4.955 (3.23, 5.81) NA 500 µg 11 11 5.134 (3.20, 7.27) NA

Fe(0-48) (%)*

1000 µg 6 6 6.456 (4.58, 9.02) NA 500 µg 11 11 6.740 (5.762, 7.884) 23.7 CLr (L/h)

1000 µg 6 6 8.885 (6.882, 11.471) 24.7 100 µg 6 6 34.955 (18.527, 65.948) 66.5 500 µg 11 11 25.882 (20.626, 32.477) 34.8

t1/2 (h)

1000 µg 6 6 40.090 (19.143, 83.958) 80.1 *：算術平均値（範囲）線形性 Ae(0-24h)は対数変換した上で解析した。パート 1 線形性をパワーモデルで予備的に検討した結果を下表に示す。

パワーモデルを用いた線形性の検討（パート 1）パラメータ傾き 90% CI Ae(0-24) (ng) 1.322 (1.260, 1.384) また、分散分析モデルを用いて線形性を検討した結果を下表に示す。

分散分析モデルを用いた線形性の検討（パート 1）パラメータ用量の比較調整済幾何平均値の比 90% CI Ae(0-24) 100 µg/500 µg 0.594 (0.512, 0.688) 1000 µg/500 µg 1.244 (1.073, 1.443) パート 2 線形性をパワーモデルで予備的に検討した結果を下表に示す。


2.7.6 - p. 165 Aug 23 2013 19:04:31

パワーモデルを使用した線形性の解析結果（PM 対象のパート 2）パラメータ Day 傾き 90% CI

1 1.407 (1.298, 1.517) Ae(0-24) (ng) 7 1.136 (1.035, 1.237)

また、分散分析モデルを用いて線形性を検討した結果を下表に示す。

分散分析モデルを用いた線形性の解析結果（PM 対象のパート 2）パラメータ用量の比較 Day 調整済幾何平均値の比 90% CI

1 0.481 (0.392, 0.590) 100 µg/500 µg 7 0.854 (0.742, 0.984) 1 1.162 (0.947, 1.425)

Ae(0-24) (ng)

1000 µg/500 µg 7 1.380 (1.209, 1.574)

蓄積性 GSK573719 を反復投与したときの蓄積性を検討するために、Ae(0-24)の統計解析を実施し、

投与 7 日目と投与初日で比較した結果を下表に示す。この解析に使用したパラメータで NC（算出できなかった）データはなかった。パート 1

Ae(0-24)による蓄積性の検討（パート 1）パラメータ投与群調整済幾何平均値の比


Ae(0-24) (ng) GSK573719 500 µg 3.221 (2.700, 3.844) GSK573719 1000 µg 2.387 (2.001, 2.848) パート 2

Ae(0-24)の蓄積性の検討（PM 対象のパート 2）パラメータ投与群調整済幾何平均値の比


GSK573719 100 µg 5.566 (4.791, 6.467) GSK573719 500 µg 2.855 (2.559, 3.184)

Ae(0-24) (ng)

GSK573719 1000 µg 3.069 (2.642, 3.566) PM および PM 以外の健康成人における曝露量の違い血漿中データと同様、Ae(0-24)を用いて検討した PM および PM 以外の健康成人の曝露量の

違いを下表に示した。


2.7.6 - p. 166 Aug 23 2013 19:04:31

PM および PM 以外の健康成人における曝露量の違いを検討する尿中パラメータの統計解析パラメータ投与法の比較

PM vs HVT Day 調整済幾何平均値の比 90% CI

GSK573719 100 µg 1 0.897 (0.718, 1.120) GSK573719 500 µg 1 1.156 (0.961, 1.391)

GSK573719 1000 µg 1 1.128 (0.903, 1.410) GSK573719 500 µg 7 1.012 (0.816, 1.255)

Ae(0-24) (ng)

GSK573719 1000 µg 7 1.466 (1.147, 1.875) その他の評価項目：パート 1 18 例の被験者が薬理遺伝学的解析に同意し、検体を採取した。パート 2 16 例の被験者全例が薬理遺伝学的解析に同意し、検体を採取した。結論： • GSK573719 を単回および反復吸入投与したときの忍容性は、CYP2D6 の PM 以外の健

康成人および PM の健康成人のいずれにおいても良好であることが明らかになった。 • PM 以外の健康成人および PM の健康成人とも、単回吸入投与後 0～4 時間の心拍数の

加重平均値および心拍数の最大値のベースラインからの変化量に用量相関性は認められ

なかった。 • パート 1 の反復投与後では、心拍数の最大値のベースラインからの変化量は、投与初日

と比較して投与 7 日目で大きかった。心拍数の加重平均値のベースラインからの変化量

についても投与初日と比較して投与 7 日目で大きかったが、データには大きなばらつき

が認められた。 • パート 2 の反復投与後では、心拍数の最大値のベースラインからの変化量は、投与 7 日

目と投与初日で同様であった。心拍数の加重平均値のベースラインからの変化量につい

ても同様のパターンが認められたが、概して、点推定値は 0 により近かった。 • パート 1 では、ホルター心電図の心拍数の平均値および最大値は、投与初日では、プラ

セボ群と比較していずれの実薬群でもほとんど差がないことが示された。投与 7 日目で

は、プラセボと比較して、いずれの実薬群でも心拍数増加が認められたが、いずれの実

薬群でもばらつきは大きかった。 • パート 2 では、ホルター心電図の心拍数の平均値および最大値は、実薬群とプラセボ群

および投与初日と投与 7 日目でほとんど差がないことが示された。 • 血漿中および尿中薬物動態データからは、CYP2D6 の PM である健康成人と PM 以外の

健康成人とで GSK573719 全身曝露量に差がないことが示唆された。GSK573719 500 µg投与 7 日目における血漿中 AUC(0-τ) (hr·ng/mL）および Cmax (ng/mL)の PM 以外の健康成

人に対する PM の健康成人の比（90%信頼区間）は、それぞれ 1.03（0.79、1.34）およ

び 0.80（0.59、1.08）で、尿中 Ae(0-24)（ng）の比は 1.01（0.82、1.26）であった。他の用

量の単回および反復投与でも、同様の比が認められた。


2.7.6 - p. 167 Aug 23 2013 19:04:31

• GSK573719 は速やかに吸収され、単回および反復吸入投与後の tmax（中央値）は両被験

者集団とも 5 分であった。Cmaxに到達後、血漿中濃度は速やかに低下し、本剤の速やか

な分布と全身循環血中からの速やかな消失が示された。 • GSK573719 の尿中薬物動態データから、CYP2D6 の PM である健康成人および PM 以外

の健康成人のいずれも、単回投与では総投与量の約 0.5～1.5%が尿中に未変化体として

排泄され、反復投与では投与間隔の間に、総投与量の約 3～4.5%が尿中に未変化体とし

て排泄されることが示された。 • CYP2D6 の PM および PM 以外の健康成人とも、単回投与後の腎クリアランスは 6.6～

7.7 L/h で、反復投与後では 7.0～8.9 L/h と推定された。尿中のデータに基づく終末相

t1/2 の平均値は単回投与で 17～23 時間、反復投与で 26～40 時間であった。 • CYP2D6 の PM である健康成人および PM 以外の健康成人のいずれも、血漿中および尿

中薬物動態データから、GSK573719 吸入後の全身曝露量は投与量増加の割合を上回っ

て増加することが示唆され、GSK573719 の反復投与後の蓄積は 1.2～2.4 倍であった。報告書の日付：

年月


2.7.6 - p. 168 Aug 23 2013 19:04:31

DB2114635試験

Aug 23 2013 19:04:31

DB2114635 試験の概要報告書番号： 2011N128710_00 治験の標題：健康成人を対象にモキシフロキサシンを陽性対照として用い、GSK573719/GW642444 配

合剤または GSK573719 単剤を吸入投与した時の心電図パラメータへの影響を検討するラン

ダム化、プラセボ対照、不完全ブロック、4 期クロスオーバーの反復投与試験治験責任医師： Dr. 治験実施医療機関： , , , , United Kingdom 公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間：治験開始日：2012 年 1 月 9 日治験終了日：2012 年 6 月 5 日開発のフェーズ：第 I 相目的：主要目的 • Fridericia 補正 QT 間隔（QTcF）に及ぼす GSK573719（UMEC）/GW642444（VI）配合

剤 125/25 µg の影響を 10 日間投与後にプラセボと比較して評価する。 • QTcF 間隔に及ぼす GSK573719 500 µg（第Ⅲ相試験で評価予定の配合剤として最高用量

の 4 倍）の影響を 10 日間投与後にプラセボと比較して評価する。副次目的 • QTcF 間隔に及ぼす GSK573719/GW642444 配合剤 500/100 µg（第Ⅲ相試験で評価予定

の配合剤として最高用量の 4 倍）の影響を 10 日間投与後にプラセボと比較して評価す

る。 • 補正 QT 間隔（QTci）および Bazett 補正 QT 間隔（QTcB）の個別値に及ぼす

GSK573719/GW642444 配合剤 125/25 µg および 500/100 µg の影響を 10 日間投与後にプ

ラセボと比較して評価する。


2.7.6 - p. 169 Aug 23 2013 19:04:31

• QTci および QTcB 間隔に及ぼす GSK573719 500 µg の影響を 10 日間投与後にプラセボ

と比較して評価する。 • QTcF 間隔に及ぼすモキシフロキサシン 400 mg 単回経口投与の影響を 10 日目にプラセ

ボと比較して評価する。 • QTci および QTcB 間隔に及ぼすモキシフロキサシン 400 mg 単回経口投与の影響を 10

日目にプラセボと比較して評価する。 • すべての実薬投与について、その他の心臓電気生理学的パラメータに及ぼす影響を 10

日間投与後にプラセボと比較して評価する。 • 新規ドライパウダー吸入器（NDPI）を用いて GSK573719/GW642444 配合剤を投与した

時の薬物動態プロファイルを明らかにする。 • 治療用量を上回る GSK573719 を、NDPI を用いて単剤投与した時の薬物動態プロファイ

ルを明らかにする。 • 薬物濃度と QT の関係を探索的に検討する。治験方法：本治験は、健康成人を対象としたランダム化、プラセボ対照、4 期不完全ブロックのクロ

スオーバー試験であった。初回投与の 28 日以内にスクリーニングを実施した。適格性が確

認された被験者をランダムに割り付け、各被験者は 5 つのうち 4 つの投与（10 日間反復投

与）を受けた。これらの 5 つの投与方法は、「プラセボおよび 10 日目にモキシフロキサシンプラセボ投

与」、「プラセボおよび 10 日目にモキシフロキサシン（400 mg）投与」、

「GSK573719/GW642444 配合剤（125/25 µg）および 10 日目にモキシフロキサシンプラセボ

投与」、「GSK573719/GW642444 配合剤（500/100 µg）および 10 日目にモキシフロキサシ

ンプラセボ投与」、「GSK573719（500 µg）および 10 日目にモキシフロキサシンプラセボ

投与」であった。10 日目に単盲検で単回投与するモキシフロキサシン（400 mg）とモキシ

フロキサシンのプラセボ対照以外、すべて二重盲検法にて投与した。投与期と投与期の間には 10 日間以上の休薬期間を設けた。スクリーニング検査から事後

検査までの各被験者の総治験参加期間は約 16 週間であった。最終投与後 10 日以内に事後検

査を実施した。被験者数：少なくとも 83 例の解析対象例（すべての投与期の完了例）を確保するために、目標組み

入れ数を 100 例以上（男女各 50 例以上）とした。実際の組み入れ数は 103 例（女性 48 例お

よび男性 55 例）で、86 例が治験を完了した。診断および主要な組入れ基準：体重 45 kg 以上で BMI が 18 kg/m2～29.5 kg/m2 の 18～65 歳までの健康な男女非喫煙者を対

象とした。12 誘導心電図または 24 時間ホルター心電図で重要な異常所見を認めず、肺活量

が正常な者を対象とした。


2.7.6 - p. 170 Aug 23 2013 19:04:31

投与方法：ドライパウダー吸入器を用いて 1 日 1 回 10 日間投与した（バッチ/ロット番号）：プラセ

ボ（R502150/101265850）、GSK573719 500 µg（R553010/111324978）、

GSK573719/GW642444 配合剤 125/25 µg（R539591/111296020）、および

GSK573719/GW642444 配合剤 500/100 µg（R553057/111324998）。プラセボ

（091235791/101242929）およびモキシフロキサシン 400 mg（BXFWWG1）は 10 日目に単回

経口投与した。評価基準：主要評価項目 • 10 日目の各測定時点における QTcF 間隔のベースラインからの変化量について、

GSK573719/GW642444 配合剤 125/25 µg と時間を一致させたプラセボを比較 • 10 日目の各測定時点における QTcF 間隔のベースラインからの変化量について、

GSK573719 500 µg と時間を一致させたプラセボを比較副次評価項目 • 10 日目の各時点における QTcF 間隔のベースラインからの変化量について、

GSK573719/GW642444 配合剤 500/100 µg と時間を一致させたプラセボを比較 • 10 日目の各時点における QTci および QTcB 間隔のベースラインからの変化量について、

GSK573719/GW642444 配合剤 125/25 µg および 500/100 µg と時間を一致させたプラセボ

を比較 • 10 日目の各時点における QTci および QTcB 間隔のベースラインからの変化量について、

GSK573719 500 µg と時間を一致させたプラセボを比較 • 10 日目の各時点における QTcF 間隔のベースラインからの変化量について、モキシフロ

キサシンと時間を一致させたプラセボを比較 • 10 日目の各時点における QTci および QTcB 間隔のベースラインからの変化量について、

モキシフロキサシンと時間を一致させたプラセボを比較 • 10 日目の各時点における心臓電気生理学的パラメータ QT、QRS、RR、PR および心室

心拍数のベースラインからの変化量について、各実薬投与とプラセボを比較 • GSK573719 および GW642444 の血漿中濃度ならびに最高血漿中濃度（Cmax）、Cmax到

達時間（tmax）および投与間隔の濃度-時間曲線下面積（AUC(0-τ)）などの薬物動態パラ

メータ QT/QTc 評価試験の心拍数データと他の試験から得られた心拍数データを比較するために、

治験実施計画書承認後に以下の評価項目を追加した。 • 10 日目の投与後 4 時間までの心拍数（心電図の心拍数）のベースラインからの最大平

均変化量について、各実薬投与とプラセボを比較 • 10 日目の投与後 4 時間までの心拍数（心電図の心拍数）のベースラインからの加重平

均値の変化量について、各実薬投与とプラセボを比較


2.7.6 - p. 171 Aug 23 2013 19:04:32

統計手法：被験者数：プラセボと比較した GSK573719/GW642444 配合剤 125/25 µg および GSK573719 500 µg の

効果の推定という主要目的に基づいて、被験者数を算出した。QTc 測定に際しての考慮事項

に関する文書「GSK QTc Points to Consider Document」によると、十分な精度を得るために

90%信頼区間の半値幅を 3-4 msec にすることを推奨している。要求される精度（半値幅

3 msec）の両側 90%信頼区間を得るには、被験者内標準偏差を 10 msec と想定すると、83 例

の解析対象被験者が必要である。20-sequence 釣合型不完全ブロックデザインを使用したこ

とから、十分な例数の解析対象被験者を確保するために、100 例以上の被験者を組み入れる

ことにした。解析：主要評価項目である、10 日目の QTcF のベースラインからの変化量の群間比較（全実薬群

と時間を一致させたプラセボの比較）は、反復測定共分散分析（ANCOVA）モデルにより

解析した。被験者を変量効果とし、投与期、時間、投与方法および時間と投与方法の交互作

用を固定効果とした。被験者および投与期のベースライン QTcF を連続共変量として含め、

また投与期のベースラインと時間の交互作用項も組み入れた。各投与法について、各測定時

点における時間を一致させた差（実薬－プラセボ）の点推定値および両側 90%信頼区間を求

めた。また、各投与法について、点推定値およびこれに対応する 95%信頼区間を求めた。副次評価項目である QTci、QTcB、QT、QRS、RR、PR および心拍数（心室心拍数）のベ

ースラインからの変化量についても同様の解析を実施した。補正した各 QTc 値（QTcF、QTci および QTcB）に対する RR の散布図を投与法別に作成

することにより、QT 補正法を評価した。 10 日目の投与後 0～24 時間 QTc のベースラインからの最大増加量を≤30 msec、>30～≤60 msec および>60 msec のカテゴリーに分類し、各カテゴリーの被験者数および被験者の

割合（%）を投与法別にまとめた。さらに、10 日目の投与後 QTc の最大値を≤450 msec、>450～≤480 msec、>480～≤500 msec および>500 msec のカテゴリーに分類し、各カテゴリー

の被験者数および被験者の割合（%）を投与法別にまとめた。 GSK573719 および GW642444 の血漿中濃度を要約して図示した。得られた薬物動態パラ

メータも要約した。薬力学的パラメータ（QTcF、QTci、QTcB および心拍数）のベースラインからの変化量と

GSK573719 および GW642444 濃度の個別値および Cmaxとの関係を示す探索的プロット図を

作成した。正式な濃度-QT（C-QT）解析には、GSK573719 または GW642444 の血漿中濃度と QTcFに明らかな曝露量-反応関係があるかどうかを明らかにする目的で、非線形混合曝露量-反応

モデルを使用した。濃度-QTcF 反応-関係のモデル化には、母集団法を用いた。本治験集団

において、配合剤として治療用量で投与したとき、ならびに単剤および配合剤として治療用


2.7.6 - p. 172 Aug 23 2013 19:04:32

量を超える用量で投与したときのシミュレーションにもとづき、予想される QTcF 効果を予

測した。安全性データは一覧表にまとめた。要約：被験者の内訳および人口統計学的特性：被験者の内訳と被験者背景を下表にまとめ、要約した。被験者数計計画時被験者数 100 以上ランダム化被験者数 103 全被験者 (安全性解析対象) 集団の被験者数 (%) 103 (100) GSK573719 薬物動態解析対象被験者数 (%) 97 (94) GW642444 薬物動態解析対象被験者数 (%) 96 (93) 計画通りに治験を完了した被験者数 (%) 86 (83) 治験中止例数 (理由を問わない) (%) 17 (17) 重篤な有害事象が理由の中止例数 (%) 0 有害事象が理由の中止例数 (%) 4 (4)a 主たる中止理由 (%) 同意撤回 11 (11) 有害事象 3 (3) その他－治験責任医師の判断 2 (2) その他－治験実施計画書で規定された治験中止基準に合致 1 (<1) 被験者背景年齢, 平均 (範囲) 33.1 (19–63) 性別 (%) 女性 48 (47) 男性 55 (53) 肥満度指数 (kg/m2), 平均 (範囲) 23.37 (19.2–29.5) 身長 (cm), 平均 (範囲) 171.7 (153–195) 体重 (kg), 平均 (範囲) 69.29 (46.4–102.1) 民族 (%) ヒスパニックまたはラテン系 1 (<1) 非ヒスパニックまたは非ラテン系 102 (>99) 人種 (%) アフリカ系アメリカ人/アフリカ系統 21 (20) アジア人–中央/南アジア系統 10 (10) アジア人–東アジア系統 1 (<1) アジア人–東南アジア系統 1 (<1) 白人–白人/白色人種人種/ヨーロッパ系統 68 (66) 混血 2 (2) a.肝機能検査値異常のために治験実施計画書で規定された治験中止基準に合致した被験者 1 例を含む。薬力学：主要評価項目である QTcF が、QT の最適補正法であった。10 日目の QTcF（心電図から

マニュアルで算出）のベースラインからの変化量の調整済平均値について、各投与法とプラ

セボとの差の点推定値と 90%信頼区間を下表に示す。


2.7.6 - p. 173 Aug 23 2013 19:04:32

10 日目の QTcF－心電図からマニュアルで算出調整済平均値 (msec) 投与法間の差 (90%CI) (msec)

Pbo Moxi GSK573719 GSK573719/GW642444

GSK573719/GW642444

400 mg

500 µg 125/25 µg 500/100 µg B-A C-A D-A E-A

測定時点

(A) (B) (C) (D) (E) 投与前 0.6 -1.6 -0.9 -1.9 -1.6 -2.3

(-4.1, -0.4)-1.5

(-3.3, 0.3)-2.5

(-4.3, -0.7) -2.2

(-4.1, -0.4)投与後

5 分 -1.9 -3.3 -4.0 -0.3 2.2 -1.4

(-3.8, 1.0)-2.1

(-4.4, 0.3)1.6

(-0.8, 3.9) 4.2

(1.8, 6.5)10 分 1.7 0.1 -1.2 6.0 8.2 -1.6

(-3.7, 0.5)-2.9

(-5.0, -0.9)4.3

(2.2, 6.4) 6.4

(4.3, 8.5)30 分 -1.6 3.2 -2.4 2.6 6.6 4.8

(2.8, 6.7)-0.8

(-2.8, 1.1)4.2

(2.3, 6.1) 8.2

(6.2, 10.2)1 時間 0.0 8.1 -1.0 -0.8 0.5 8.1

(6.2, 9.9)-1.0

(-2.9, 0.8)-0.8

(-2.6, 1.0) 0.5

(-1.4, 2.3)2 時間 0.5 8.2 -1.6 -1.1 -0.4 7.7

(6.0, 9.4)-2.1

(-3.8, -0.4)-1.5

(-3.2, 0.1) -0.8

(-2.5, 0.9)4 時間 0.5 10.1 -1.3 -0.4 -0.1 9.7

(8.0, 11.3)-1.8

(-3.5, -0.1)-0.9

(-2.6, 0.8) -0.6

(-2.3, 1.1)8 時間 -7.7 1.3 -8.7 -8.2 -8.0 9.0

(7.4, 10.5)-1.0

(-2.5, 0.6)-0.5

(-2.0, 1.1) -0.4

(-1.9, 1.2)12 時間 -4.5 1.2 -5.3 -5.5 -4.3 5.7

(4.1, 7.3)-0.8

(-2.5, 0.8)-1.0

(-2.6, 0.6) 0.3

(-1.4, 1.9)16 時間 2.2 6.7 0.3 0.9 1.1 4.6

(2.9, 6.3)-1.8

(-3.6, -0.1)-1.2

(-3.0, 0.5) -1.1

(-2.8, 0.6)24 時間 -2.9 1.8 -4.0 -4.1 -4.5 4.7

(3.1, 6.3)-1.1

(-2.7, 0.5)-1.2

(-2.8, 0.4) -1.6

(-3.2, 0.0)Pbo＝プラセボ、Moxi＝モキシフロキサシン、CI＝信頼区間投与後の QTcF 最大値および QTcF のベースラインからの変化量をカテゴリー分けして投

与法別に下表に示す。

10 日目における投与後 0～24 時間の最大値－心電図からマニュアル

で算出投与方法

QTcF 絶対値 (msec) ≤450, n (%) >450-480, n (%) >480-500, n (%) >500, n (%) プラセボ 76 (100) 0 0 0 モキシフロキサシン 400 mg 69 (96) 3 (4) 0 0 GSK573719 500 µg 73 (100) 0 0 0 GSK573719/GW642444 125/25 µg 73 (99) 1 (1) 0 0 GSK573719/GW642444 500/100 µg 70 (100) 0 0 0 10 日目の投与前値を最大値の算出に含めた。

10 日目における投与後 0～24 時間の最大値－心電図からマニュアル

で算出投与方法

QTcF 変化量 (msec) ≤30, n (%) >30-60, n (%) >60, n (%) プラセボ 74 (99) 1 (1) 0 モキシフロキサシン 400 mg 69 (97) 2 (3) 0 GSK573719 500 µg 71 (100) 0 0 GSK573719/GW642444 125/25 µg 71 (99) 1 (1) 0 GSK573719/GW642444 500/100 µg 68 (99) 1 (1) 0 10 日目の投与前値を最大値の算出に含めた。


2.7.6 - p. 174 Aug 23 2013 19:04:32

10 日目の心拍数のベースラインからの平均変化量の統計解析結果を下表に示す。

調整済平均値 (bpm) 投与法間の差 (90% CI) (bpm) Pbo Moxi GSK573719 GSK573719/

GW642444GSK573719/GW642444

400 mg

500 µg 125/25 µg 500/100 µg B-A C-A D-A E-A

測定時点

(A) (B) (C) (D) (E) 投与前 1.3 0.1 1.5 1.8 5.4 -1.2

(-2.4, 0.1)0.2

(-1.0, 1.5)0.5

(-0.7, 1.8) 4.1

(2.9, 5.4)投与後

5 分 2.2 1.0 2.3 6.8 17.7 -1.1

(-2.5, 0.2)0.1

(-1.2, 1.5)4.6

(3.3, 5.9) 15.5

(14.2, 16.9)10 分 -0.1 -0.6 -0.7 8.4 20.2 -0.6

(-2.0, 0.9)-0.7

(-2.1, 0.8)8.4

(7.0, 9.8) 20.3

(18.9, 21.7)30 分 0.5 1.0 0.5 4.2 13.3 0.5

(-0.8, 1.7)-0.0

(-1.3, 1.2)3.7

(2.5, 4.9) 12.8

(11.6, 14.1)1 時間 0.2 2.0 0.0 1.7 9.4 1.9

(0.6, 3.1)-0.1

(-1.4, 1.1)1.5

(0.3, 2.8) 9.2

(7.9, 10.5)2 時間 -0.6 1.0 0.1 1.2 8.1 1.6

(0.3, 2.9)0.7

(-0.6, 2.0)1.9

(0.5, 3.2) 8.7

(7.4, 10.1)4 時間 -0.7 1.6 1.0 1.3 7.7 2.3

(0.9, 3.6)1.7

(0.3, 3.0)2.0

(0.6, 3.3) 8.4

(7.0, 9.8)8 時間 1.6 2.9 3.8 3.4 10.0 1.3

(-0.1, 2.7)2.1

(0.7, 3.5)1.7

(0.4, 3.1) 8.4

(7.0, 9.7)12 時間 4.1 6.3 6.1 5.1 11.2 2.2

(0.7, 3.7)2.0

(0.6, 3.5)1.0

(-0.5, 2.5) 7.1

(5.6, 8.6)16 時間 -0.1 1.7 1.8 1.0 6.5 1.7

(0.3, 3.2)1.9

(0.4, 3.4)1.1

(-0.4, 2.6) 6.6

(5.1, 8.1)24 時間 2.6 3.0 4.0 4.2 8.4 0.3

(-0.8, 1.5)1.4

(0.2, 2.6)1.6

(0.5, 2.8) 5.8

(4.6, 7.0)Pbo＝プラセボ、Moxi＝モキシフロキサシン、CI＝信頼区間薬物動態：投与 10 日目における GSK573719 の薬物動態パラメータの要約統計量を下表に示す。


2.7.6 - p. 175 Aug 23 2013 19:04:32

パラメータ投与法 N n 幾何平均値 95% CI CVb (%)Cmax (pg/mL) GSK573719 500 µg 75 73 1541 (1412, 1682) 38.8 GSK573719/GW642444 125/25 µg 75 74 334 (294, 379) 59.1 GSK573719/GW642444 500/100 µg 73 70 1400 (1285, 1525) 37.1 AUC(0–τ) GSK573719 500 µg 75 73 2444 (2278, 2623) 31.0 (h·pg/mL) GSK573719/GW642444 125/25 µg 75 74 495 (431, 569) 65.6 GSK573719/GW642444 500/100 µg 73 70 2145 (1977, 2328) 35.2 tmax (h)* GSK573719 500 µg 75 73 0.10 (0.08, 0.23) NA GSK573719/GW642444 125/25 µg 75 74 0.10 (0.08, 0.15) NA GSK573719/GW642444 500/100 µg 73 70 0.10 (0.08, 0.12) NA t1/2 (h) GSK573719 500 µg 75 47 25.9 (23.7, 28.3) 0.1 GSK573719/GW642444 125/25 µg 75 37 19.1 (12.6, 29.0) 110.9 GSK573719/GW642444 500/100 µg 73 36 25.2 (22.4, 28.4) 0.2 CL/F (L/h) GSK573719 500 µg 75 73 205 (191, 220) 31.0 GSK573719/GW642444 125/25 µg 75 73 244 (216, 276) 56.9 GSK573719/GW642444 500/100 µg 73 70 233 (215, 253) 35.2 V/F (L) GSK573719 500 µg 75 47 7749 (6890, 8716) 41.7 GSK573719/GW642444 125/25 µg 75 37 7857 (6225, 9918) 79.3 GSK573719/GW642444 500/100 µg 73 36 8418 (7375, 9607) 40.6 *中央値（範囲） NA＝該当なし、CVb＝被験者間変動係数投与 10 日目における GW642444 の薬物動態パラメータの要約統計量を下表に示す。パラメータ投与法 N n 幾何平均値 95% CI CVb (%)Cmax (pg/mL) GSK573719/GW642444 125/25 µg 75 74 340 (307, 376) 45.9 GSK573719/GW642444 500/100 µg 73 70 1518 (1416, 1627) 29.8 AUC(0–τ) GSK573719/GW642444 125/25 µg 75 74 429 (379, 486) 57.6 (h·pg/mL) GSK573719/GW642444 500/100 µg 73 70 1824 (1728, 1924) 22.9 tmax (h)* GSK573719/GW642444 125/25 µg 75 74 0.10 (0.08, 0.15) NA GSK573719/GW642444 500/100 µg 73 70 0.10 (0.08, 0.22) NA t1/2 (h) GSK573719/GW642444 125/25 µg 75 55 10.52 (8.43, 13.12) 97.8 GSK573719/GW642444 500/100 µg 73 62 19.22 (17.68, 20.90) 33.9 CL/F (L/h) GSK573719/GW642444 125/25 µg 75 74 58.2 (51.4, 65.9) 57.6 GSK573719/GW642444 500/100 µg 73 70 54.8 (51.9, 57.9) 22.9 V/F (L) GSK573719/GW642444 125/25 µg 75 55 890 (783, 1010) 49.8 GSK573719/GW642444 500/100 µg 73 62 1526 (1383, 1684) 40.2 *中央値（範囲） NA＝該当なし、CVb＝被験者間変動係数薬物動態/薬力学：プラセボと時間を一致させて比較した心電図パラメータのベースラインからの変化量の差

および心電図パラメータの最大値のベースラインからの変化量の差を、GSK573719 と

GW642444 の血漿中濃度および Cmaxと対比させた探索的散布図を作成した。 GSK573719 単剤と比較して配合剤で心拍数が増加した以外、GSK573719 および

GW642444 の血漿中濃度のプロットに明らかな関連性は認められなかった。この心拍数の増

加は GW642444 の作用であろうと推察される。各薬物動態パラメータのプロットを検討し

たところ、GW642444 の Cmaxと心拍数にのみ関連性があることが示された。


2.7.6 - p. 176 Aug 23 2013 19:04:32

正式な濃度- QT 解析： QTcF と GSK573719 および GW642444 の関係は、ベースライン効果（性別、人種、年齢

を含む）、プラセボ効果、ならびに GSK573719 および GW642444 の薬剤効果をモデル項に

含む非線形混合効果モデルによくあてはまった。なお、本モデルには、日内変動（8、12 お

よび 24 時間の 3 時点）、ならびに 5 分、30 分および 24 時間では追加の固定のプラセボ効

果も組み入れた。各投与法について、Cmax実測値の平均値においてモデルの典型的なパラメ

ータのシミュレーションを実施した。QTcF 平均値のモデルシミュレーション結果を下記に

示す。投与方法 Cmax実測値の幾何平均値 1 QTcF 平均値 (90% PI) GSK573719 GW642444 GSK573719 GW642444 計 (pg/mL) (pg/mL) (msec) (msec) (msec) GSK573719 500 µg 1531 NA -2.38

(-3.82, -0.85)NA -2.38

(-3.82, -0.85)GSK573719/GW642444 125/25 µg

321 335 -0.50 (-0.80, -0.18)

5.89 (4.89, 6.91)

5.39 (4.40, 6.47)

GSK573719/GW642444 500/100 µg

1290 1394 -2.01 (-3.22, -0.72)

7.23 (5.88, 8.55)

5.22 (3.72, 6.80)

PI＝予測区間、NA＝該当なし 1.Cmax個別値の幾何平均値。平均値の算出には心電図データが欠測していた被験者 5 例を除外し、時間を一

致させた PK の実測値のみを含めた。安全性：重篤な有害事象は認められなかった。被験者 4 例が有害事象を理由に治験を中止した。被験者 103 が治験薬と関連のない胃腸炎を理由として治験を中止した。なお、この胃腸炎

は GSK573719/GW642444 配合剤 125/25 µg の初回投与後 6 日目から始まったものである。被験者 116 は、第 1 期に GSK573719/GW642444 配合剤 500/100 µg を 9 日間投与後に軽度

の間欠性動悸および胸痛を理由に治験を中止した。動悸は初回投与 11 分後に始まり、8 日

間持続した。胸痛は初回投与後 6 日目から始まり、5 日間持続した。いずれの有害事象とも、

治験責任医師により治験薬と関連があるかもしれないと判断された。被験者 144 は、プラセボ初回吸入投与から 11 日後に発現した治験薬と関連のない接触性

皮膚炎を理由として治験を中止した。被験者 192 は、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が正常上限値の 3 倍以上に増

加したために治験を中止した。この事象はプラセボ初回吸入投与後 8 日から発現し、治験責

任医師により（盲検下にて）治験薬によると判断された。ALT 値（正常範囲：8～36 IU/L）が 112 IU/L という被験者の中止基準に該当した。本被験者のアスパラギン酸アミノトラン

スフェラーゼ（AST）値は 39 IU/L であった（正常範囲：16～35 IU/L）。50 日後の最終追跡

検査の来院時までに、ALT および AST 値はそれぞれ 24 および 20 IU/L となった。本被験者

の γグルタミルトランスペプチダーゼ、直接ビリルビンおよび総ビリルビン値はいずれも正

常範囲内にあった。有害事象として報告されたバイタルサイン値はなかった。いずれの被験者の心電図測定で

も臨床的に重要な異常は認められなかった。有害事象の概要を下表に示す。


2.7.6 - p. 177 Aug 23 2013 19:04:33

プラセボ Moxi GSK573719 GSK573719/GW642444

GSK573719/ GW642444

計

400 mg 500 µg 125/25 µg 500/100 µg (N = 77) (N = 74) (N = 76) (N = 78) (N = 76) (N = 103)

基本語

n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) 有害事象の発現例数 35 (45) 29 (39) 38 (50) 31 (40) 45 (59) 85 (83) もっとも多く発現した有害事象（被験者の 5%以上）頭痛 17 (22) 17 (23) 14 (18) 18 (23) 16 (21) 49 (48) 口腔咽頭痛 3 (4) 1 (1) 9 (12) 3 (4) 6 (8) 21 (20) 動悸 2 (3) 1 (1) 0 1 (1) 15 (20) 17 (17) 浮動性めまい 2 (3) 2 (3) 4 (5) 4 (5) 4 (5) 16 (16) 悪心 2 (3) 9 (12) 2 (3) 1 (1) 1 (1) 13 (13) 咳嗽 2 (3) 4 (5) 1 (1) 1 (1) 6 (8) 11 (11) 咽喉乾燥 1 (1) 0 5 (7) 2 (3) 3 (4) 10 (10) 鼻炎 0 3 (4) 3 (4) 2 (3) 2 (3) 10 (10) 口内乾燥 1 (1) 0 2 (3) 2 (3) 5 (7) 9 (9) 胸部不快感 2 (3) 0 1 (1) 3 (4) 3 (4) 6 (6) 疲労 2 (3) 0 3 (4) 0 1 (1) 6 (6) 味覚異常 0 0 2 (3) 1 (1) 2 (3) 5 (5) 鼻閉塞 2 (3) 0 0 2 (3) 2 (3) 5 (5) 治験薬と関連ありの有害事

象 18 (23) 24 (32) 28 (37) 25 (32) 36 (47) 72 (70)

有害事象による中止例 2 (3) 0 0 1 (1) 1 (1) 4 (4) 有害事象による投与中断例 0 1 (1) 0 0 0 1 (<1) Moxi＝モキシフロキサシン結論：薬力学的結論 • QTcF は最良の補正法と考えられた。 • GSK573719 の予定治療用量の上限の 4 倍に相当する用量（500 µg を 10 日間）でも、

QTcF に及ぼす影響は認められなかった。投与後 0～24 時間の QTcF について、時間を

一致させたプラセボとの平均値の差はすべての測定時点で 5 msec 未満であり、90%信

頼区間上限値は 10 msec 以下であった。 • GSK573719/GW642444 配合剤の予定治療用量の上限（125/25 µg で 10 日間）でも、ガイ

ダンス（FDA、2005 年、EMEA、2008 年）に従えば、QTcF に対する臨床的に重要な影

響は認められなかった。投与後 0～24 時間の QTcF について、時間を一致させたプラセ

ボとの平均値の差はすべての測定時点で 5 msec 未満であり、90%信頼区間上限値は

10 msec 以下であった。 • GSK573719/GW642444 配合剤の予定治療用量の上限の 4 倍に相当する用量（500/100 µg

で 10 日間）で、ベースラインからの変化量の調整済幾何平均値について、時間を一致

させたプラセボとの平均値の差の最大値は、投与後 30 分で認められた。この時点が、

90%信頼区間上限値が 10 msec を上回った唯一の時点であった。 • 陽性対照であるモキシフロキサシで QTcF の延長が確認され、測定法の感度および試験

の妥当性が裏付けられた。


2.7.6 - p. 178 Aug 23 2013 19:04:33

• GSK573719/GW642444 配合剤 125/25 µg および 500/100 µg を 10 日間投与した場合、プ

ラセボと比較して心拍数の増加が認められ、投与後 10 分で最大増加量を示した。投与

後 10 分以降、心拍数増加は速やかに消失した。薬物動態の結論健康被験者の定常状態の薬物動態データから、GSK573719、GW642444 とも吸収は速やか

であること、また、高クリアランスと広範な分布が、全身循環血中からの本剤の消失に寄与

していることが示された。消失半減期のデータから、両薬剤とも 1 日 1 回投与で少なくとも

8 日目までに定常状態に達することが示された。薬物動態/薬力学的結論：探索的散布図から、いずれの投与方法においても GSK573719 の血漿中濃度または Cmaxと

心電図パラメータには関連性がないことが示唆された。GSK573719 濃度のプロットから、

GSK573719 500 µg 単剤と比較して、GSK573719/GW642444 配合剤を 500/100 µg の治療用量

を超える高用量で投与した場合は、心拍数が増加することが明らかになり、GW642444 が心

拍数に影響を及ぼす可能性が示唆された。GW642444 の血漿中濃度と心電図パラメータに関

連性はなかったが、GW642444 の Cmaxと心拍数の最大値には正の傾向が認められた。濃度-QT の結論 GSK573719/GW642444 配合剤の濃度-QT の探索的解析では、QT の主要解析および探索的

な薬物動態/薬力学のプロットと同様の関係が認められた。安全性の結論有害事象、臨床検査、バイタルサインおよび心電図データの検討の結果、GSK573719 500 µg および GSK573719/GW642444 配合剤 125/25 µg 吸入投与の忍容性は良好であった。

GSK573719/GW642444 配合剤 500/100 µg では、被験者の 20%に有害事象として動悸（すべ

て軽度）が報告されたが、心電図に異常は認められなかった。報告書の日付：

年月日


2.7.6 - p. 179 Aug 23 2013 19:04:33

DB2113359試験

Aug 23 2013 19:04:33

DB2113359 試験治験の標題：慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象として、新規ドライパウダー吸入器（NDPI）を用

いて GSK573719 125 µg または GSK573719/GW642444 125/25 µg を 1 日 1 回 52 週間投与した

時の安全性および忍容性を評価する多施設共同、無作為割付け、二重盲検、並行群間、プラ

セボ対照試験治験責任医師：多施設共同試験実施医療機関： 6 ヵ国（米国、チリ、ルーマニア、ロシア、スロバキアおよび南アフリカ）の合計 53 施

設の医療機関で被験者を無作為に割り付けた。公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間： 2011 年 1 月 27 日～2012 年 7 月 23 日開発のフェーズ：前期第Ⅲ相目的：本試験の目的は、COPD 患者に GSK573719（ウメクリジニウム臭化物、以下 UMEC）／

GW642444（ビランテロールトリフェニル酢酸塩、以下 VI）吸入用散剤 125/25 µg および

UMEC 吸入用散剤 125 µg を 1 日 1 回投与した時の安全性および忍容性をプラセボと比較す

ることであった。すべての治験薬は NDPI を用いて 52 週間投与した。治験方法：本試験は COPD 患者を対象に、UMEC 125 µg または UMEC/VI 125/25 µg を NDPI により 1日 1 回 52 週間投与した時の安全性をプラセボと比較する前期第Ⅲ相、多施設共同、無作為

割付け、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験であった。適格性の基準を満たした被験者を、UMEC/VI 125/25 µg 群、UMEC 125 µg 群またはプラセ

ボ群に 2：2：1 の割合で無作為に割り付けた。スクリーニング（Visit 1）で適格性の基準を

満たした被験者は約 7～10 日間の前観察期間終了後、52 週間の治療期間を開始した。前観

察期間または Visit 2 来院時に COPD の増悪または下気道感染が認められた被験者は、改め

てスクリーニング（Visit 1A）および前観察期間の評価を実施した。被験者はスクリーニン

グ時（Visit 1）、無作為割付け時（Visit 2）ならびに投与 1、3、6、9 ヵ月目および投与 12


2.7.6 - p. 180 Aug 23 2013 19:04:33

ヵ月目の 7 回来院した（Visit 3～7）。さらに、Visit 7 または早期中止時の約 1 週間後に、安

全性の後観察評価を電話連絡により実施した。試験期間は後観察期間を含め約 54 週間であ

った。スパイロメトリーを Visit 1/1A（サルブタモール吸入の前後）および Visit 2～7 の治験

薬投与前（トラフ）に行い、1 秒量（FEV1）および努力性肺活量（FVC）を測定した。バイ

タルサイン測定および心電図検査を Visit 1/1A のサルブタモール吸入前ならびに Visit 2～7の治験薬投与前、投与後 10 分および 45 分に実施した。心電図検査は早期中止時にも実施し

た。 24 時間ホルター心電図検査を Visit 1/1A ならびに投与 3、6、9 ヵ月目および投与 12 ヵ月

目（Visit 4～7）に実施した。臨床検査用の検体を Visit 1/1A ならびに投与 3、6、9 ヵ月目お

よび投与 12 ヵ月目（Visit 4～7）ならびに早期中止時に採取した。被験者には前観察期間および治療期間に必要に応じて定量噴霧式吸入器（MDI）を用いて

使用するサルブタモールを提供した。なお、前観察期間および治療期間に被験者が救済薬と

してサルブタモールをネブライザーにより使用すること、ならびに臭化イプラトロピウムを

MDI またはネブライザーを用いて使用することは、ネブライザー治療が事前に規定した除

外基準に抵触しない限り許容した。さらに、COPD の増悪に対する全身性ステロイド薬または抗生物質による短期治療は許容

した。治療期間中に COPD の増悪が認められた被験者は条件付きで治験の継続を許容した。 Visit 7 を完了した被験者は治験完了とみなした。治験終了後の治験薬の提供は計画しなか

った。診断および主要な組入れ基準：＜選択基準＞ • 外来患者 • Visit 1 に 40 歳以上の患者 • 男性または女性患者（妊娠可能な女性患者は、適切な避妊方法を実施すること） • 米国胸部学会／欧州呼吸器学会による診断基準に従って COPD と診断されている患者 • Visit 1 に喫煙しているまたは過去に喫煙しており 10 pack-years 以上の喫煙歴がある患者 • Visit 1 のサルブタモール吸入後の FEV1／FVC 比が 0.70 未満であり、サルブタモール吸

入後の FEV1 が、米国健康栄養試験調査（NHANES）Ⅲ基準方程式を用いて算出した予

測値の 35～80%の患者＜除外基準＞ • 喘息と診断されている患者 • COPD 以外の呼吸器疾患（α1-アンチトリプシン欠損症、活動性結核、気管支拡張症、

サルコイドーシス、肺線維症、肺高血圧症、間質性肺疾患など）を有する患者。なお、

アレルギー性鼻炎の患者は組入れ可能とした。 • Visit 1 前 12 週間以内に、COPD または肺炎のため入院した患者 • Visit 1 前 12 ヵ月以内に肺容量減少術を受けた患者


2.7.6 - p. 181 Aug 23 2013 19:04:34

＜無作為割付け時の選択基準＞ • 前観察期間または Visit 2 来院時に COPD の増悪（全身性ステロイド薬、抗生物質また

は入院治療を必要とする COPD 症状の悪化と定義）または下気道感染が認められなか

った患者治療および投与：適格性の基準を満たした被験者を、UMEC/VI 125/25 µg 群、UMEC 125 µg 群またはプラセ

ボ群に 2：2：1 の割合で無作為に割り付けた。すべての治験薬は 1 日 1 回（朝）、NDPI を用いて投与された。本試験では、以下の治験薬が使用された。 • UMEC/VI は粉末製剤であり NDPI を用いて 1 日 1 回投与した。UMEC/VI NDPI には各

30 回分の用量が充填された 2 つのストリップ（各 30 ブリスターを含む 2 つのストリッ

プ）が入っている。1 つのストリップ中には 1 ブリスターあたり UMEC を 125 µg、そ

れ以外に乳糖とステアリン酸マグネシウムが含まれている。もう 1 つのストリップ中に

は 1 ブリスターあたり VI を 25 µg、それ以外に乳糖とステアリン酸マグネシウムが含

まれている。 • UMEC は粉末製剤であり NDPI を用いて 1 日 1 回投与した。UMEC NDPI には 30 回分

の用量が充填された１つのストリップ（30 ブリスターを含むストリップ）が入ってい

る。そのストリップ中には 1 ブリスターあたり UMEC を 125 µg、それ以外に乳糖とス

テアリン酸マグネシウムが含まれている。 • プラセボは NDPI を用いて 1 日 1 回投与した。実薬を含む NDPI と外観上識別不能なプ

ラセボ NDPI には各 30 回分が充填された 2 つのストリップ（各 30 ブリスターを含む 2つのストリップ）が入っている。ストリップ中には乳糖とステアリン酸マグネシウムが

含まれている。治験薬のロット番号およびバッチ番号を表 1 に示す。

表 1 治験薬のロット番号とバッチ番号 Product Description Lot Numbers Manufacturing Batch Numbers UMEC/VI 125/25 µg 101258892

101269262 111296020 111296021 111296019

R487844 R501426 R539591 R539593 R539649

UMEC 125 µg 101258891 101269242 111296025 111296026 111296027

R487897 R501422 R539599 R539615 R539627

Placebo 101258068 101265850

R487199 R502150

試験期間を通じ、必要に応じて救済用サルブタモールを MDI を用いて投与した。


2.7.6 - p. 182 Aug 23 2013 19:04:34

評価基準：有効性評価項目本試験では有効性の評価は実施しなかった。安全性評価項目 • 有害事象の発現頻度 • 注目すべき有害事象（心血管系作用、グルコースへの作用、カリウムへの作用、振戦、

尿閉、眼への作用、胆嚢障害、肺炎、腸閉塞および抗コリン作動性症候群） • 血液生化学的検査および血液学的検査 • バイタルサイン、12 誘導心電図および 24 時間ホルター心電図 • COPD の増悪の発現頻度 • 最初の COPD の増悪までの時間 • 救済用サルブタモールまたは臭化イプラトロピウムの使用状況 • 救済薬未使用日数の割合 • FEV1 トラフ値および FVC トラフ値統計手法：被験者数は、日米 EU 医薬品規制調和国際会議のガイドライン「THE EXTENT OF POPULATION EXPOSURE TO ASSESS CLINICAL SAFETY FOR DRUGS INTENDED FOR LONG-TERM TREATMENT OF NON-LIFE-THREATENING CONDITIONS」および実施可能

性の観点に基づき設定した。52 週間の治療期間中の脱落率を最大 40%と仮定し、少なくと

も 52 週完了例として各実薬群 120 例およびプラセボ群 60 例を得るために、UMEC/VI 125/25 µg 群 200 例、UMEC 125 µg 群 200 例およびプラセボ群 100 例を無作為割付けするこ

ととした。本試験では次の解析集団が設定された。 • 全被験者（ASE）集団：スクリーニング脱落を含め記録が試験データベースに存在する

被験者およびスクリーニグは実施されていないが同意取得からスクリーニング時までに

重篤な有害事象を発現した被験者を含む集団。この集団を被験者の内訳ならびに有害事

象の報告および治療群への割付け間違いの一覧表作成の集団とした。 • Screen and Run-in failure（SRF）集団：ASE 集団のうち、電子症例報告書にスクリーニ

ング脱落または前観察期間脱落と記録された被験者集団。この集団をスクリーニング脱

落または前観察期間脱落の理由、選択基準、除外基準および無作為割付け基準不適合の

理由の集計の集団とした。また、この集団は治験実施計画書に規定された集団に追加さ

れた集団であった。 • Intent-to- treat（ITT）集団：無作為化され、治療期間中に治験薬が少なくとも 1 回投与

された被験者集団。無作為化された被験者はそうでないとする明らかな証拠がない限り

治験薬が投与されたとみなした。結果は割り付けられた集団に従って集計した。この集

団を安全性の解析及び表示のための主要な集団とした。


2.7.6 - p. 183 Aug 23 2013 19:04:34

安全性評価項目に関して、カテゴリーデータについては頻度および割合を、連続データに

ついては要約統計量を提示した。正式な統計解析は、各時点における脈拍数、収縮期血圧、拡張期血圧、Fridericia の式によ

り心拍数で補正した QT 間隔［QTc（F）］、PR 間隔および心拍数について、治療群、ベー

スライン値、喫煙状況および施設グループを説明変数とした共分散分析（ANCOVA）を用

いて実施した。治療期間 4 週間ごとおよび 52 週間の治療期間を通じた救済薬の 1 日あたりの平均使用回

数について、治療群、ベースライン値、喫煙状況および施設グループを説明変数とした

ANCOVA を用いて解析した。投与 1、3、6、9 ヵ月目および投与 12 ヵ月目の FEV1 トラフ値および FVC トラフ値につい

て反復測定混合モデルを用いて解析した。このモデルにはベースライン値、時点、スクリー

ニング時の喫煙状況、施設グループ、治療群、時点とベースライン値との交互作用および時

点と治療群との交互作用を共変量とした（時点は計画された各 Visit の時点）。このモデル

は投与 1、3、6、9 ヵ月目および投与 12 ヵ月目のすべての測定値に対して用いられた。


2.7.6 - p. 184 Aug 23 2013 19:04:34

結果：被験者の内訳： 563 例が無作為化され、562 例が治験薬を少なくとも 1 回投与された（ITT 集団）。342 例

が試験を完了した（表 2）。

表 2 被験者の内訳（ITT 集団） Number (%) of Subjects Placebo

N=109

UMEC 125 µg N=227

UMEC/VI 125/25 µg

N=226

Total

N=562 Completion Status Completed a 66 (61) 133 (59) 143 (63) 342 (61) Withdrawn 43 (39) 94 (41) 83 (37) 220 (39) Primary reason/subreason b for withdrawal

Adverse event 13 (12) 21 (9) 17 (8) 51 (9) Lack of efficacy 9 (8) 3 (1) 1 (<1) 13 (2) COPD exacerbations 4 (4) 1 (<1) 1 (<1) 6 (1) Protocol deviations 2 (2) 6 (3) 6 (3) 14 (2) Subject reached protocol-defined stopping criteria

8 (7) 37 (16) 36 (16) 81 (14)

ECG abnormality 0 12 (5) 13 (6) 25 (4) Holter abnormality 8 (7) 26 (11) 26 (12) 60 (11) Lab abnormality 0 1 (<1) 0 1 (<1) Study closed/terminated 2 (2) 4 (2) 3 (1) 9 (2) Lost to follow-up 1 (<1) 7 (3) 5 (2) 13 (2) Withdrew consent 8 (7) 16 (7) 15 (7) 39 (7) Subject relocated 1 (<1) 3 (1) 3 (1) 7 (1) Frequency of visits 1 (<1) 2 (<1) 0 3 (<1) Burden of procedures 0 3 (1) 3 (1) 6 (1) Other 6 (6) 9 (4) 9 (4) 24 (4) Source: DB2113359 CSR Table 5.03 Note: 臨床検査値異常のため中止と報告された被験者に、肝機能検査値に関する中止基準に該当した被験者はいなかった。

当該被験者は治験責任医師により治験実施計画書に規定された臨床検査値異常の中止基準のため中止と報告されたが、そ

の臨床検査値異常は特定されず、有害事象としても報告されなかった。 a. 後観察期間を除く最終来院（Visit 7）を完了し、その Visit で中止しなかった被験者は、試験を完了したとみなした。 b. おもな中止理由は一つのみを選択することとした。中止理由のサブカテゴリーは、複数選択することも、まったく選択しないことも可能であった。解析対象集団：各解析対象集団を表 3 に示す。

表 3 解析対象集団の内訳（ASE 集団） Number (%) of Subjects

Population Placebo

UMEC 125 µg

UMEC/VI 125/25 µg

Total

All Subjects Enrolled (ASE), n 893 Screen or Run-in Failures (SRF), n (%)a 331 (37) Randomized, n 109 227 227 563 Intent-to-treat (ITT), n 109 227 226 562 Source: DB2113359 CSR Table 5.01 Notes: Randomized には、無作為化され、割付番号が与えられたすべての被験者が含まれている。被験者番号 1962 は誤っ

て割り付けされ、Screen or run-in failures と Randomized の両方に含まれている。 a. %は ASE 集団に基づいた。


2.7.6 - p. 185 Aug 23 2013 19:04:34

人口統計学的および他の基準値の特性： ITT 集団の人口統計学的特性を表 4 に示す。ITT 集団の人口統計学的特性はすべての治療

群で同様であった。スクリーニング時の平均喫煙 pack-years および現喫煙者と元喫煙者の割

合はすべての治療群で同様であった。サルブタモール吸入後の FEV1 の予測値に対する割合の全体の平均値は 54.7%（治療群の

平均値の範囲：54.2～55.1%）であり、対象被験者は中等度～重度の気流閉塞を有する

COPD 患者集団であった。

表 4 人口統計学的特性の要約（ITT 集団）

Demographic Characteristic

Placebo

N=109

UMEC 125 µg N=227

UMEC/VI 125/25 µg

N=226

Total

N=562 Age (years) Mean 60.1 61.7 61.4 61.3 SD 8.28 9.10 9.01 8.92 Min, Max 41, 82 40, 85 40, 84 40, 85 Sex Female, n (%) 36 (33) 82 (36) 70 (31) 188 (33) Male, n (%) 73 (67) 145 (64) 156 (69) 374 (67) Ethnicity Hispanic/Latino, n (%) 7 (6) 17 (7) 19 (8) 43 (8) Not Hispanic/Latino, n (%) 102 (94) 210 (93) 207 (92) 519 (92) Race White, n (%) 104 (95) 214 (94) 211 (93) 529 (94) African American/African heritage, n (%) 3 (3) 13 (6) 14 (6) 30 (5)

American Indian or Alaska native, n (%) 0 0 0 0

Asian, n (%) 2 (2) 0 1 (<1) 3 (<1) Central/South Asian heritage 0 0 0 0

Japanese/East Asian heritage/Southeast Asian heritage

2 (2) 0 1 (<1) 3 (<1)

Native Hawaiian or other Pacific Islander, n (%) 0 0 0 0

Height (cm) Mean 169.8 168.0 168.3 168.5 SD 9.85 8.67 9.51 9.26 Min, Max 148, 196 143, 188 143, 190 143, 196 Weight (kg) Mean 79.68 78.98 79.00 79.12 SD 17.996 16.420 17.453 17.123 Min, Max 37.3, 137.3 46.6, 130.0 36.0, 136.0 36.0, 137.3 Body Mass Index (kg/m2) Mean 27.65 28.05 27.89 27.91 SD 5.885 5.881 5.859 5.864 Min, Max 13.6, 43.3 17.3, 54.6 16.4, 51.3 13.6, 54.6 Source: DB2113359 CSR Table 5.11, Table 5.13 Max=最大値; Min=最小値; SD=標準偏差


2.7.6 - p. 186 Aug 23 2013 19:04:34

安全性の結果：曝露期間：曝露期間の中央値はすべての治療群で同様であり、約 357 日間であった。274 日間以上投

与された被験者は、プラセボ群で 71 例（65%）、UMEC 125 µg 群で 146 例（64%）および

UMEC/VI 125/25 µg 群で 151 例（67%）であった。有害事象：有害事象の概略を表 5 に示す。

表 5 有害事象の概略（ITT 集団） Number (%) of Subjects

AE Category

Placebo

N=109

UMEC 125 µg N=227

UMEC/VI 125/25 µg

N=226 Any on-treatment AEs 57 (52) 132 (58) 120 (53) Any post-treatment AEs 2 (2) 5 (2) 5 (2) Any drug-related AEs a 14 (13) 28 (12) 26 (12) Any AEs leading to permanent discontinuation of study treatment or withdrawal from study a 13 (12) 21 (9) 17 (8)

Any on-treatment SAEs 7 (6) 17 (7) 14 (6) Any post-treatment SAEs 1 (<1) 3 (1) 0 Any drug-related SAEs a 0 1 (<1) 0 Any on-treatment fatal AEs 0 2 (<1) 0 Any post-treatment fatal AEs 1 (<1) 2 (<1) 0 Source: DB2113359 CSR Table 7.02 AE=有害事象; SAE=重篤な有害事象 a. 治療期間および後観察期間の有害事象を含む。治療期間中のおもな有害事象（いずれかの治療群において 3%以上みられた有害事象）を

表 6 に示す。すべての有害事象を表 DB2113359-1 に示す。もっとも多く報告された有害事象は頭痛であり、その発現頻度は UMEC 125 µg 群 11%、

UMEC/VI 125/25 µg 群 9%、プラセボ群 8%であった。いずれかの治療群において 3%以上に

みられた有害事象のうち、頭痛、鼻咽頭炎、咳嗽、上室性頻脈、上室性期外収縮、洞性頻脈

および肺炎の発現頻度は、UMEC 125 µg 群がプラセボ群に比べて 2%以上高かった。

UMEC/VI 125/25 µg 群の有害事象の発現頻度は、咳嗽を除き（UMEC/VI 125/25 µg 群 3%、

プラセボ群<1%）、プラセボ群と同程度またはそれ以下であった。肺炎は、UMEC 125 µg 群

で報告されたが、UMEC/VI 125/25 µg 群およびプラセボ群ではみられなかった。


2.7.6 - p. 187 Aug 23 2013 19:04:34

表 6 治療期間中のおもな有害事象（いずれかの治療群において 3%以上、ITT 集団） Number (%) of Subjects

Preferred Term

Placebo

N=109

UMEC 125 µg N=227

UMEC/VI 125/25 µg

N=226 Any event 57 (52) 132 (58) 120 (53) 頭痛 9 (8) 25 (11) 20 (9) 鼻咽頭炎 5 (5) 20 (9) 11 (5) 心室性期外収縮 5 (5) 12 (5) 11 (5) 期外収縮 4 (4) 10 (4) 10 (4) 背部痛 3 (3) 9 (4) 10 (4) 高血圧 5 (5) 4 (2) 8 (4) 副鼻腔炎 3 (3) 6 (3) 8 (4) インフルエンザ 5 (5) 5 (2) 6 (3) 咳嗽 1 (<1) 6 (3) 6 (3) 上気道感染 3 (3) 8 (4) 2 (<1) 慢性閉塞性肺疾患 3 (3) 6 (3) 3 (1) 心室性頻脈 4 (4) 3 (1) 4 (2) 上室性頻脈 1 (<1) 6 (3) 2 (<1) 上室性期外収縮 1 (<1) 6 (3) 1 (<1) 洞性頻脈 1 (<1) 6 (3) 0 呼吸困難 3 (3) 0 3 (1) 肺炎 0 6 (3) 0 Source: DB2113359 CSR Table 7.03, Table 7.05 MedDRA/J Ver. 15.0 治験薬と関連がある有害事象：治験責任医師により治験薬と関連があると判断された有害事象を表 DB2113359-2 に示す。治験責任医師により治験薬と関連があると判断された有害事象のうち、いずれかの治療群

において 1%以上にみられた事象を表 7 に示す。治療期間および後観察期間に治験薬と関連があると判断された有害事象の発現頻度はすべ

ての治療群で同程度であった。UMEC 125 µg 群の治験薬と関連がある有害事象の発現頻度

は、上室性頻脈（UMEC 125 µg 群 2%、プラセボ群<1%）を除き、プラセボ群と同程度であ

った。UMEC/VI 125/25 µg 群の治験薬と関連がある有害事象の発現頻度は、頭痛（UMEC/VI 125/25 µg 群 2%、プラセボ群<1%）を除き、プラセボ群と同程度またはそれ以下であった。


2.7.6 - p. 188 Aug 23 2013 19:04:35

表 7 治療期間中および後観察期間に治験薬と関連があると判断されたおもな有害事象

（いずれかの治療群において 1%以上、ITT 集団） Number (%) of Subjects

Preferred Term

Placebo

N=109

UMEC 125 µg N=227

UMEC/VI 125/25 µg

N=226 Any event 14 (13) 28 (12) 26 (12) 心室性期外収縮 3 (3) 6 (3) 6 (3) 期外収縮 2 (2) 5 (2) 5 (2) 上室性頻脈 1 (<1) 4 (2) 1 (<1) 呼吸困難 2 (2) 0 0 頭痛 1 (<1) 0 4 (2) Source: DB2113359 CSR Table 7.06 MedDRA/J Ver. 15.0 死亡：本試験期間中に 5 例の死亡が報告された。そのうち 2 例は治療期間中に発現し、いずれも

UMEC 125 µg 群（脊椎転移および肺炎）であった。残りの 3 例は後観察期間に発現し、

UMEC 125 µg 群 2 例（急性心不全および肝転移）およびプラセボ群 1 例（冠動脈不全）で

あった。いずれの死亡も治験責任医師により治験薬と関連はないと判断された。UMEC/VI 125/25 µg 群では死亡は報告されなかった。重篤な有害事象：治療期間中にみられた重篤な有害事象の発現頻度はすべての治療群で同程度であった

（UMEC 125 µg 群 7%、UMEC/VI 125/25 µg 群 6%およびプラセボ群 6%）。いずれかの治療

群で 1%以上にみられた重篤な有害事象は慢性閉塞性肺疾患および肺炎のみであった。治験

責任医師により治験薬と関連があると判断された重篤な有害事象は、UMEC 125 µg 群 1 例

（被験者番号 1082）で報告された（心室固有調律）。後観察期間にみられた重篤な有害事象の発現頻度は UMEC 125 µg 群およびプラセボ群で

は 1%以下であり、UMEC/VI 125/25 µg 群ではみられなかった。治験薬と関連がある重篤な有害事象について症例の叙述の項に記載する。治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象：治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は、UMEC 125 µg 群 9%、

UMEC/VI 125/25 µg 群 8%およびプラセボ群 11%であった（表 8）。治験中止または治験薬

投与中止に至った有害事象のうち、UMEC 125 µg 群における心室性期外収縮（2%）、上室

性頻脈および洞性頻脈（各 1%）の発現頻度はプラセボ群（いずれも<1%）に比べてやや高

かった。UMEC/VI 125/25 µg 群における各事象の発現頻度はプラセボ群と同程度またはそれ

以下であった。


2.7.6 - p. 189 Aug 23 2013 19:04:35

表 8 治験中止または治験薬投与中止に至ったおもな有害事象（いずれかの治療群において 1%以上、ITT 集団）

Number (%) of Subjects

Preferred Term

Placebo

N=109

UMEC 125 µg N=227

UMEC/VI 125/25 µg

N=226 Any event 12 (11) 20 (9) 17 (8) 心室性期外収縮 1 (<1) 4 (2) 1 (<1) 上室性頻脈 1 (<1) 3 (1) 1 (<1) 心室性頻脈 2 (2) 1 (<1) 2 (<1) 心房細動 2 (2) 1 (<1) 1 (<1) 洞性頻脈 1 (<1) 3 (1) 0 呼吸困難 2 (2) 0 0 Source: DB2113359 CSR Table 7.13 MedDRA/J Ver. 15.0 注目すべき有害事象：本試験ではムスカリン受容体拮抗薬および β刺激薬で知られている有害事象を注目すべき

有害事象と設定した。治療期間中の心血管系作用の発現頻度は UMEC 125 µg 群とプラセボ群では同程度であり、

UMEC/VI 125/25 µg 群では低かった（それぞれ 22%、23%および 15%）。UMEC 125 µg 群に

おける洞性頻脈、上室性期外収縮および上室性頻脈（各 3%）ならびに心室固有調律（2%）

の発現頻度はプラセボ群に比べて 2%以上高かった。これらの事象の UMEC/VI 125/25 µg 群

の発現頻度はプラセボ群と同程度またはそれ以下であった。グルコースへの作用の発現頻度は UMEC 125 µg 群<1%、UMEC/VI 125/25 µg 群 4%であり、

プラセボ群では報告されなかった。UMEC 125 µg 群の内訳は高血糖（<1%）であり、

UMEC/VI 125/25 µg 群の内訳は、糖尿病（1%）、血中ブドウ糖異常、高血糖、肥満および体

重減少（各<1%）であった。肺炎の発現頻度は UMEC 125 µg 群（5%）がプラセボ群（2%）に比べて高かった。UMEC 125 µg 群の内訳は、肺炎（3%）、下気道感染（1%）、気管支炎、肺臓炎およびウイルス性

気管支炎（各<1%）であった。プラセボ群の内訳は、気管支炎（2%）および気管炎（<1%）

であった。UMEC/VI 125/25 µg 群の内訳は、気管支炎、大葉性肺炎、下気道感染、副鼻腔気

管支炎およびウイルス性気管支炎（各<1%）であった。臨床検査値の評価：スクリーニング時、ベースライン、投与 3、6、9 ヵ月目および投与 12 ヵ月目における血

液生化学的検査および血液学的検査パラメータの平均値はおおむねすべての治療群で同程度

であった。血液生化学的検査および血液学的検査パラメータのベースラインからの変化量は

すべての治療群で小さかった。血液生化学的検査パラメータがベースライン後に基準値外に

変化した被験者の割合から、血液生化学的検査パラメータに治療に関連する明らかな影響は

みられなかった。血液生化学的検査および血液学的検査パラメータがベースライン後に基準値外に変化した

被験者の割合は、クレアチンキナーゼ以外はすべての治療群で同程度であった。ベースライ


2.7.6 - p. 190 Aug 23 2013 19:04:35

ン後のいずれかの時点にクレアチンキナーゼの高値への変化を示した被験者の割合は、

UMEC 125 µg 群（11%）および UMEC/VI 125/25 µg 群（12%）でプラセボ群（6%）に比べ

て高かったが、クレアチンキナーゼ増加の有害事象の報告はなかった。肝機能検査値の中止基準に該当し、試験を中止した被験者はいなかった。バイタルサイン：収縮期血圧、拡張期血圧および脈拍数のベースラインからの変化は治療期間を通じてすべ

ての治療群で同程度であった。UMEC 125 µg 群および UMEC/VI 125/25 µg 群とプラセボ群

の比較において、95%信頼区間（CI）が 0 を含まない結果が散見された。しかし、収縮期血

圧、拡張期血圧および脈拍数のベースラインからの変化量の最小二乗平均値から、バイタル

サインに治療に関連する影響は認められなかった。心電図： QTc（F）、PR 間隔および心拍数の UMEC 125 µg 群および UMEC/VI 125/25 µg 群とプラ

セボ群の比較において、95% CI が 0 を含まない結果が散見された。しかし、ベースライン

からの変化量の最小二乗平均値は小さく、治療に関連する影響は認められなかった。 QTc（F）が>450～≤480 msec を示した被験者は少なく、その割合はすべての治療群で同程

度であった（UMEC 125 µg 群 9%、UMEC/VI 125/25 µg 群 10%およびプラセボ群 8%）。QTc（F）が 480 msec を超えた被験者は UMEC 125 µg 群および UMEC/VI 125/25 µg 群では報告

されなかった。すべての治療群で QTc（F）のベースラインからの変化の大部分（UMEC 125 µg 群 82%、UMEC/VI 125/25 µg 群 79%およびプラセボ群 85%）は、-30～+30 msec であ

った。ベースライン後に臨床的に重要な心電図異常が 1 回以上認められた被験者の割合はすべて

の治療群で同程度であった（UMEC 125 µg 群 26%、UMEC/VI 125/25 µg 群 24%およびプラセ

ボ群 23%）。ベースラインで認められた心電図異常でもっとも多かったのは ST 低下であった（UMEC 125 µg 群 4%、UMEC/VI 125/25 µg 群 4%およびプラセボ群 6%）。ベースライン後に認めら

れた異常で、発現頻度がプラセボ群に比べて 2%以上高かった異常は、UMEC 125 µg 群では

高頻度の心室性期外脱分極（3 回以上）、異所性上室収縮および第一度 AV ブロック（PR間隔 200 msec 超）、UMEC/VI 125/25 µg 群では高頻度の心室性期外脱分極（3 回以上）、異

所性上室収縮および QTc（F）530 msec 未満の右脚ブロックであった。 4%の被験者が治験実施計画書に規定された心電図異常に関する中止基準に該当し、試験

を中止した（プラセボ群 0%、UMEC 125 µg 群 5%および UMEC/VI 125/25 µg 群 6%）。ホルター心電図：スクリーニング時およびベースライン後のいずれかの時点で臨床的に重要なホルター心電

図の異常が 1 回以上認められた被験者の割合はすべての治療群で同程度であった（スクリー

ニング時：UMEC 125 µg 群 27%、UMEC/VI 125/25 µg 群 28%およびプラセボ群 24%、ベー

スライン後：UMEC 125 µg 群 55%、UMEC/VI 125/25 µg 群 55%およびプラセボ群 52%）。


2.7.6 - p. 191 Aug 23 2013 19:04:35

11%の被験者が治験実施計画書に規定されたホルター心電図異常に関する中止基準に該当

し、試験を中止した（プラセボ群 7%、UMEC 125 µg 群 11%および UMEC/VI 125/25 µg 群

12%）。スクリーニングで認められた異常でもっとも多かった異常は、二段脈（UMEC 125 µg 群

17%、UMEC/VI 125/25 µg 群 19%およびプラセボ群 17%）および二連発性心室性期外収縮

（UMEC 125 µg 群 15%、UMEC/VI 125/25 µg 群 14%およびプラセボ群 17%）であった。ス

クリーニングで異所性上室収縮は UMEC 125 µg 群で 2%、UMEC/VI 125/25 µg 群で 1%にみ

られたが、プラセボ群ではみられなかった。割付け後に認められた臨床的に重要な異常でもっとも多かった異常は、二段脈（UMEC 125 µg 群 30%、UMEC/VI 125/25 µg 群 36%およびプラセボ群 28%）および二連発性心室性期

外収縮（UMEC 125 µg 群 27%、UMEC/VI 125/25 µg 群 30%およびプラセボ群 36%）であっ

た。割付け後に認められた異常で、UMEC 125 µg 群の発現頻度がプラセボ群に比べて 2%以

上高かった異常は、二段脈、心室性期外収縮（24 時間に 1000 回を超える場合）、異所性上

室収縮、持続性上室性頻脈（100 bpm 超、30 拍超）、右脚ブロック、心室固有調律

（100 bpm 以内、幅の広い QRS 複合により定義される）、異所性上室性調律、T 波逆転、第

1 度 AV ブロックおよび 2 秒以上の洞休止であった。UMEC/VI 125/25 µg 群の発現頻度がプ

ラセボ群に比べて 2%以上高かった異常は、二段脈、心室性期外収縮（24 時間に 1000 回を

超える場合）、右脚ブロックおよび心室性期外収縮（24 時間に 4000 回を超える場合）であ

った。 COPD の増悪：治療期間中に COPD の増悪が 1 回以上みられた被験者の割合は UMEC 125 µg 群（15%）

および UMEC/VI 125/25 µg 群（13%）に比べてプラセボ群（24%）で高かった。後観察期間

に COPD の増悪がみられた被験者は 4 例であった［プラセボ群 2 例（2%）、UMEC 125 µg群および UMEC/VI 125/25 µg 群各 1 例（<1%）］。救済用サルブタモールまたはイプラトロピウムの使用：投与 1～52 週目における 1 日あたりの救済薬の使用回数のベースラインからの平均変化量

は、プラセボ群に比べて UMEC 125 µg 群（-4.0 回/日、95% CI：-0.9、0.1）および UMEC/VI 125/25 µg 群（-1.0 回/日、95% CI：-1.4、-0.5）のいずれにおいても大きかった。投与 6 ヵ月目および投与 12 ヵ月目の FEV1トラフ値： FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は、プラセボ群に比べて

UMEC 125 µg 群および UMEC/VI 125/25 µg 群のいずれにおいても大きかった。投与 6 ヵ月

目のプラセボ群との差は UMEC 125 µg 群で 0.160 L（95% CI：0.083、0.236）、UMEC/VI 125/25 µg 群で 0.197 L（95% CI：0.121、0.272）であり、投与 12 ヵ月目のプラセボ群との差

は UMEC 125 µg 群で 0.178 L（95% CI：0.098、0.258）、UMEC/VI 125/25 µg 群で 0.231 L（95% CI：0.153、0.310）であった。


2.7.6 - p. 192 Aug 23 2013 19:04:35

投与 6 ヵ月目および投与 12 ヵ月目の FVC トラフ値： FVC トラフ値の結果は FEV1 トラフ値の結果を裏付けるものであった。妊娠：本試験では妊娠は報告されなかった。結論： • UMEC 125 µg および UMEC/VI 125/25 µg を 1 日 1 回 12 ヵ月投与した時の安全性および

忍容性は良好であり、プラセボ群に比べてバイタルサイン、臨床検査パラメータに特記

すべき、臨床的に意味のある治療に関係した変化は認められなかった。 • 他のムスカリン受容体拮抗薬と同様、UMEC 125 µg 群では異所性上室収縮および短時

間の上室性頻脈のような心房性不整脈の発現頻度がプラセボ群に比べて高かった。しか

し、これらは臨床症状に関連した有害事象を伴うものではなかった。UMEC/VI 125/25 µg 群およびプラセボ群の心房性不整脈の発現頻度は同程度であった。

• 肺炎およびグルコースへの作用の報告は少なかったが、UMEC 125 µg 群では肺炎の発

現頻度が、UMEC/VI 125/25 µg 群ではグルコースへの作用の発現頻度がプラセボ群に比

べて高かった。 • ベースラインからの肺機能の改善は UMEC 125 µg 群および UMEC/VI 125/25 µg 群がプ

ラセボ群に比べて大きく、12 ヵ月持続した。さらに実薬群の両群ではプラセボ群に比

べて救済薬の使用の減少が認められた。報告書の日付：年月日


2.7.6 - p. 193 Aug 23 2013 19:04:35

DB2113359 試験症例の叙述重篤な有害事象本項に記載した重篤な有害事象に関する叙述と、他項における安全性に関する表との間に

軽微な相違が認められる場合がある。この相違は、二つのデータベース（すなわち、本項の

叙述については安全性データベース、他項の安全性に関する表については臨床試験データベ

ース）に異なる目的で収集されたデータを基にそれぞれ作成されているためであり、また、

データが収集された時期も異なるためである。ただし、これらに本質的に重要な相違は含ま

れず、重篤な有害事象の全体的な臨床上の意義や理解に影響を及ぼすものではないとみなす。治験薬と関連があると判断された重篤な有害事象について簡単に叙述する。


2.7.6 - p. 194 Aug 23 2013 19:04:36

54 歳の男性被験者は、慢性閉塞性肺疾患患者を対象として GSK573719（ウメクリジニウ

ム臭化物、以下 UMEC）125 μg を単独または GW642444（ビランテロールトリフェニル酢酸

塩、以下 VI）25 μg と一緒に新規ドライパウダー吸入器（NDPI）により 1 日 1 回投与した

時の安全性および忍容性を評価する盲検試験に組み入れられた。被験者は吸入治験薬の投与

を 2011 年 7 月 12 日から開始した。被験者は UMEC 125 μg 群に割り付けられた。本事象発現時に、被験者には関連する疾患はなく、関連する併用薬の投与もなかった。治験薬投与開始から 184 日後の 2012 年 1 月 12 日に、被験者はグレード 2 または中等度の

固有心室調律ならびにグレード 2 または中等度の二連発性心室性期外収縮を発現した。本事

象は臨床的に重要（または処置が必要）であった。被験者は無症状であった。本事象はホル

ター心電図による検査で診断された。被験者には他の検査は実施されず、本事象のための治

療は実施されなかった。治験薬の投与は 2012 年 1 月 19 日に中止され、被験者は試験から脱

落した。本事象は 2012 年 2 月 9 日に回復した。治験責任医師は固有心室調律および二連発

性心室性期外収縮が治験薬によって引き起こされた合理的な可能性があると判断した。 2012 年 2 月 7 日に臨床開発部から追加報告を入手：被験者は高血圧の病歴（長期間）があったが、治験責任医師はそれを本重篤な有害事象の

危険因子とは考えなかった。心血管疾患または不整脈の既往歴はなかった。被験者の併用薬

は cardiomagnyl、アムロジピン、Berlipril およびインダパミドであった。被験者は 2012 年 1月 12 日に心電図検査を受けたが結果は正常であった。診断：ホルター心電図（2012 年 2 月 8 日～2012 年 2 月 9 日）は正常であり、他の検査は実施さ

れなかった。治験責任医師の報告：被験者は無症状であり、気にかけていなかった。本重篤な有害事象はホルター心電図によ

り診断された。治験依頼者の見解：

治験実施計画書番号 DB2113359 治験責任医師番号 085173 被験者番号 001082 治験割付けコード 1611 安全性データベース管理番号 Z0013832A 投与群ウメクリジニウム臭化物 125 μg 重篤な有害事象固有心室調律、心室性期外収縮


2.7.6 - p. 195 Aug 23 2013 19:04:36

54 歳の男性被験者が治験薬投与開始から 184 日後の規定のホルター心電図検査で固有心

室調律および二連発性心室性期外収縮を発現した。被験者は無症状であったが、治験責任医

師は本事象を臨床的に重要と判断した。被験者は試験から脱落した。その後の評価は実施さ

れなかったが、本事象は回復したとみなされた。被験者には長期間の高血圧があり、

cardiomagnyl、アムロジピン、Berlipril およびインダパミドを併用していた。慢性閉塞性肺疾

患患者では心電図異常は珍しいものではなく、その多くは一過性である。したがって現時点

では本症例における UMEC との関連性は確定することはできない。


2.7.6 - p. 196 Aug 23 2013 19:04:36

表DB2113359-1 すべての有害事象

事象名: MedDRA/J Ver.15.0 評価期間：治療期間 Source: DB2113359 CSR Table 7.03 Population: Intent-to-treat

すべての有害事象

System Organ Class Preferred Term

Placebo (N=109)

UMEC 125 (N=227)

UMEC/VI 125/25

(N=226)

有害事象発現例数 57 (52%) 132 (58%) 120 (53%)

感染症および寄生虫症 22 (20%) 57 (25%) 40 (18%)

鼻咽頭炎 5 (5%) 20 (9%) 11 (5%)

副鼻腔炎 3 (3%) 6 (3%) 8 (4%)

インフルエンザ 5 (5%) 5 (2%) 6 (3%)

上気道感染 3 (3%) 8 (4%) 2 (<1%)

尿路感染 0 5 (2%) 4 (2%)

咽頭炎 1 (<1%) 4 (2%) 2 (<1%)

気管支炎 2 (2%) 2 (<1%) 2 (<1%)

肺炎 0 6 (3%) 0

下気道感染 0 3 (1%) 1 (<1%)

口腔カンジダ症 0 2 (<1%) 2 (<1%)

中耳炎 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

ウイルス性気道感染 1 (<1%) 0 3 (1%)

急性副鼻腔炎 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

ウイルス性気管支炎 0 1 (<1%) 2 (<1%)

鼻炎 0 3 (1%) 0

歯膿瘍 0 2 (<1%) 1 (<1%)

ウイルス性上気道感染 1 (<1%) 0 2 (<1%)

カンジダ症 1 (<1%) 1 (<1%) 0

胃腸炎 0 2 (<1%) 0

ウイルス性胃腸炎 1 (<1%) 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 197

Aug 23 2013 19:04:36





Placebo (N=109)

UMEC 125 (N=227)

UMEC/VI 125/25

(N=226)

帯状疱疹 0 1 (<1%) 1 (<1%)

歯感染 0 2 (<1%) 0

ウイルス性咽頭炎 0 0 2 (<1%)

急性扁桃炎 0 1 (<1%) 0

バベシア症 0 1 (<1%) 0

蜂巣炎 0 1 (<1%) 0

膀胱炎 0 1 (<1%) 0

耳感染 0 1 (<1%) 0

ヘリコバクター性胃炎 1 (<1%) 0 0

感染 0 1 (<1%) 0

大葉性肺炎 0 0 1 (<1%)

限局性感染 0 0 1 (<1%)

乳様突起炎 1 (<1%) 0 0

爪真菌症 0 1 (<1%) 0

中咽頭カンジダ症 0 0 1 (<1%)

急性腎盂腎炎 0 1 (<1%) 0

副鼻腔気管支炎 0 0 1 (<1%)

ブドウ球菌感染 0 1 (<1%) 0

股部白癬 0 0 1 (<1%)

白癬感染 0 0 1 (<1%)

扁桃炎 0 0 1 (<1%)

気管炎 1 (<1%) 0 0


2.7.6 - p. 198

Aug 23 2013 19:04:36





Placebo (N=109)

UMEC 125 (N=227)

UMEC/VI 125/25

(N=226)

心臓障害 20 (18%) 43 (19%) 28 (12%)

心室性期外収縮 5 (5%) 12 (5%) 11 (5%)

期外収縮 4 (4%) 10 (4%) 10 (4%)

心室性頻脈 4 (4%) 3 (1%) 4 (2%)

上室性頻脈 1 (<1%) 6 (3%) 2 (<1%)

上室性期外収縮 1 (<1%) 6 (3%) 1 (<1%)

洞性頻脈 1 (<1%) 6 (3%) 0

心房細動 2 (2%) 3 (1%) 1 (<1%)

固有心室調律 0 5 (2%) 0

冠動脈疾患 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

急性心筋梗塞 0 1 (<1%) 1 (<1%)

不安定狭心症 1 (<1%) 1 (<1%) 0

房室ブロック 0 0 2 (<1%)

第一度房室ブロック 1 (<1%) 0 1 (<1%)

第二度房室ブロック 1 (<1%) 1 (<1%) 0

右脚ブロック 1 (<1%) 1 (<1%) 0

うっ血性心不全 1 (<1%) 1 (<1%) 0

心筋梗塞 1 (<1%) 1 (<1%) 0

洞停止 0 2 (<1%) 0

急性冠動脈症候群 0 0 1 (<1%)

狭心症 1 (<1%) 0 0

不整脈 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 199

Aug 23 2013 19:04:36





Placebo (N=109)

UMEC 125 (N=227)

UMEC/VI 125/25

(N=226)

左脚ブロック 0 1 (<1%) 0

心不全 0 1 (<1%) 0

慢性心不全 0 0 1 (<1%)

心筋線維症 0 0 1 (<1%)

結節性調律 0 1 (<1%) 0

動悸 1 (<1%) 0 0

心室性不整脈 0 1 (<1%) 0

移動性ペースメーカー 0 1 (<1%) 0

神経系障害 9 (8%) 34 (15%) 27 (12%)

頭痛 9 (8%) 25 (11%) 20 (9%)

浮動性めまい 1 (<1%) 3 (1%) 2 (<1%)

副鼻腔炎に伴う頭痛 0 4 (2%) 1 (<1%)

坐骨神経痛 0 2 (<1%) 1 (<1%)

味覚異常 0 1 (<1%) 1 (<1%)

錯感覚 0 1 (<1%) 1 (<1%)

味覚消失 0 1 (<1%) 0

失声症 0 1 (<1%) 0

手根管症候群 0 1 (<1%) 0

脳血管発作 0 1 (<1%) 0

頚髄神経根痛 0 1 (<1%) 0

てんかん 0 0 1 (<1%)

片頭痛 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 200

Aug 23 2013 19:04:37





Placebo (N=109)

UMEC 125 (N=227)

UMEC/VI 125/25

(N=226)

精神運動亢進 0 0 1 (<1%)

下肢静止不能症候群 0 1 (<1%) 0

失神 0 0 1 (<1%)

緊張性頭痛 0 1 (<1%) 0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 12 (11%) 25 (11%) 27 (12%)

咳嗽 1 (<1%) 6 (3%) 6 (3%)

慢性閉塞性肺疾患 3 (3%) 6 (3%) 3 (1%)

呼吸困難 3 (3%) 0 3 (1%)

胸膜痛 0 1 (<1%) 3 (1%)

鼻閉 0 2 (<1%) 1 (<1%)

アレルギー性鼻炎 0 2 (<1%) 1 (<1%)

副鼻腔うっ血 0 1 (<1%) 2 (<1%)

咽喉刺激感 0 1 (<1%) 2 (<1%)

気管支反応性亢進 0 0 2 (<1%)

鼻出血 1 (<1%) 0 1 (<1%)

口腔咽頭痛 1 (<1%) 1 (<1%) 0

湿性咳嗽 1 (<1%) 1 (<1%) 0

呼吸障害 0 1 (<1%) 1 (<1%)

気道うっ血 0 2 (<1%) 0

鼻漏 0 2 (<1%) 0

無気肺 0 0 1 (<1%)

気管支痙攣 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 201

Aug 23 2013 19:04:37





Placebo (N=109)

UMEC 125 (N=227)

UMEC/VI 125/25

(N=226)

発声障害 0 0 1 (<1%)

労作性呼吸困難 0 1 (<1%) 0

喀血 0 0 1 (<1%)

喉頭閉塞 1 (<1%) 0 0

喉頭痙攣 0 0 1 (<1%)

肺障害 0 0 1 (<1%)

鼻閉塞 0 1 (<1%) 0

口腔咽頭不快感 1 (<1%) 0 0

肺臓炎 0 1 (<1%) 0

気胸 0 1 (<1%) 0

肺高血圧症 0 1 (<1%) 0

呼吸不全 1 (<1%) 0 0

副鼻腔障害 0 0 1 (<1%)

睡眠時無呼吸症候群 0 0 1 (<1%)

くしゃみ 0 1 (<1%) 0

扁桃障害 0 0 1 (<1%)

上気道咳症候群 0 0 1 (<1%)

喘鳴 1 (<1%) 0 0

筋骨格系および結合組織障害 9 (8%) 25 (11%) 19 (8%)

背部痛 3 (3%) 9 (4%) 10 (4%)

関節痛 1 (<1%) 3 (1%) 3 (1%)

四肢痛 0 4 (2%) 2 (<1%)


2.7.6 - p. 202

Aug 23 2013 19:04:37





Placebo (N=109)

UMEC 125 (N=227)

UMEC/VI 125/25

(N=226)

頚部痛 0 5 (2%) 0

筋骨格痛 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

筋肉痛 0 3 (1%) 1 (<1%)

筋痙縮 0 2 (<1%) 1 (<1%)

滑液包炎 0 0 2 (<1%)

椎間板障害 1 (<1%) 0 1 (<1%)

筋骨格系胸痛 1 (<1%) 1 (<1%) 0

関節炎 0 1 (<1%) 0

骨痛 0 1 (<1%) 0

肋軟骨炎 0 1 (<1%) 0

外骨腫 1 (<1%) 0 0

筋骨格硬直 1 (<1%) 0 0

変形性関節症 0 0 1 (<1%)

骨端症 0 1 (<1%) 0

骨粗鬆症 0 1 (<1%) 0

足底筋膜炎 0 1 (<1%) 0

側弯症 0 1 (<1%) 0

腱炎 0 1 (<1%) 0

胃腸障害 13 (12%) 16 (7%) 21 (9%)

悪心 1 (<1%) 3 (1%) 3 (1%)

腹痛 0 2 (<1%) 4 (2%)

消化不良 1 (<1%) 3 (1%) 2 (<1%)


2.7.6 - p. 203

Aug 23 2013 19:04:37





Placebo (N=109)

UMEC 125 (N=227)

UMEC/VI 125/25

(N=226)

胃炎 2 (2%) 0 3 (1%)

上腹部痛 2 (2%) 1 (<1%) 1 (<1%)

便秘 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

下痢 0 4 (2%) 0

歯痛 1 (<1%) 0 3 (1%)

嘔吐 0 2 (<1%) 2 (<1%)

口内乾燥 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

鼓腸 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

腸炎 1 (<1%) 1 (<1%) 0

嚥下痛 0 1 (<1%) 1 (<1%)

腹部不快感 0 0 1 (<1%)

結腸ポリープ 0 0 1 (<1%)

十二指腸潰瘍 0 0 1 (<1%)

びらん性十二指腸炎 0 0 1 (<1%)

大腿ヘルニア 1 (<1%) 0 0

胃ポリープ 1 (<1%) 0 0

歯肉炎 0 0 1 (<1%)

痔核 1 (<1%) 0 0

裂孔ヘルニア 1 (<1%) 0 0

胃酸過多 1 (<1%) 0 0

食道炎 0 0 1 (<1%)

消化性潰瘍 1 (<1%) 0 0


2.7.6 - p. 204

Aug 23 2013 19:04:37





Placebo (N=109)

UMEC 125 (N=227)

UMEC/VI 125/25

(N=226)

出血性消化性潰瘍 0 0 1 (<1%)

結腸直腸ポリープ 1 (<1%) 0 0

歯の知覚過敏 1 (<1%) 0 0

舌変色 0 0 1 (<1%)

口蓋垂炎 0 1 (<1%) 0

傷害、中毒および処置合併症 3 (3%) 8 (4%) 16 (7%)

挫傷 0 2 (<1%) 1 (<1%)

靱帯捻挫 0 2 (<1%) 1 (<1%)

足関節部骨折 0 0 2 (<1%)

半月板障害 1 (<1%) 1 (<1%) 0

肉離れ 0 1 (<1%) 1 (<1%)

歯牙破折 1 (<1%) 0 1 (<1%)

外傷性肺損傷 0 1 (<1%) 1 (<1%)

節足動物咬傷 0 0 1 (<1%)

脳振盪 0 0 1 (<1%)

擦過傷 0 0 1 (<1%)

転倒 0 1 (<1%) 0

大腿骨骨折 0 0 1 (<1%)

腓骨骨折 1 (<1%) 0 0

足骨折 0 0 1 (<1%)

裂傷 0 0 1 (<1%)

橈骨骨折 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 205

Aug 23 2013 19:04:38





Placebo (N=109)

UMEC 125 (N=227)

UMEC/VI 125/25

(N=226)

肋骨骨折 0 0 1 (<1%)

脊柱損傷 0 0 1 (<1%)

脊椎圧迫骨折 0 1 (<1%) 0

熱傷 0 0 1 (<1%)

脛骨骨折 1 (<1%) 0 0

ワクチン接種合併症 0 1 (<1%) 0

臨床検査 6 (6%) 9 (4%) 7 (3%)

アラニンアミノトランスフェラーゼ

増加 1 (<1%) 1 (<1%) 0

血圧上昇 1 (<1%) 1 (<1%) 0

心電図ＰＲ短縮 0 1 (<1%) 1 (<1%)

心電図ＳＴ部分下降 0 1 (<1%) 1 (<1%)

アスパラギン酸アミノトランスフェ

ラーゼ増加 1 (<1%) 0 0

血中ビリルビン増加 0 0 1 (<1%)

血中コレステロール増加 1 (<1%) 0 0

血中ブドウ糖異常 0 0 1 (<1%)

血中リン減少 0 0 1 (<1%)

血中カリウム増加 0 1 (<1%) 0

血中テストステロン減少 0 1 (<1%) 0

クロストリジウム検査陽性 0 1 (<1%) 0

心電図ＳＴ部分上昇 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 206

Aug 23 2013 19:04:38





Placebo (N=109)

UMEC 125 (N=227)

UMEC/VI 125/25

(N=226)

心電図Ｔ波振幅減少 0 0 1 (<1%)

心電図Ｔ波逆転 1 (<1%) 0 0

ヘマトクリット減少 0 0 1 (<1%)

ヘモグロビン減少 0 0 1 (<1%)

肝酵素上昇 0 1 (<1%) 0

低比重リポ蛋白増加 1 (<1%) 0 0

好中球数減少 0 0 1 (<1%)

前立腺特異性抗原増加 1 (<1%) 0 0

体重減少 0 0 1 (<1%)

白血球数減少 0 0 1 (<1%)

血管障害 6 (6%) 6 (3%) 10 (4%)

高血圧 5 (5%) 4 (2%) 8 (4%)

高血圧クリーゼ 1 (<1%) 1 (<1%) 0

潮紅 0 1 (<1%) 0

起立性低血圧 0 0 1 (<1%)

末梢動脈閉塞性疾患 0 0 1 (<1%)

末梢血管障害 0 1 (<1%) 0

一般・全身障害および投与部位の状態 4 (4%) 5 (2%) 9 (4%)

胸痛 2 (2%) 0 3 (1%)

倦怠感 0 1 (<1%) 1 (<1%)

末梢性浮腫 0 1 (<1%) 1 (<1%)

発熱 0 0 2 (<1%)


2.7.6 - p. 207

Aug 23 2013 19:04:38





Placebo (N=109)

UMEC 125 (N=227)

UMEC/VI 125/25

(N=226)

胸部不快感 0 1 (<1%) 0

悪寒 0 1 (<1%) 0

嚢胞 0 0 1 (<1%)

疲労 0 0 1 (<1%)

浮腫 0 1 (<1%) 0

疼痛 1 (<1%) 0 0

偽ポリープ 1 (<1%) 0 0

脊椎痛 0 0 1 (<1%)

ワクチン接種部位反応 0 1 (<1%) 0

代謝および栄養障害 1 (<1%) 5 (2%) 11 (5%)

糖尿病 0 0 3 (1%)

脂質異常症 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

高血糖 0 1 (<1%) 2 (<1%)

痛風 0 1 (<1%) 1 (<1%)

高脂血症 0 1 (<1%) 1 (<1%)

食欲減退 0 0 1 (<1%)

脱水 0 1 (<1%) 0

高コレステロール血症 0 0 1 (<1%)

低カルシウム血症 0 0 1 (<1%)

低カリウム血症 0 1 (<1%) 0

低マグネシウム血症 0 1 (<1%) 0

肥満 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 208

Aug 23 2013 19:04:38





Placebo (N=109)

UMEC 125 (N=227)

UMEC/VI 125/25

(N=226)

皮膚および皮下組織障害 1 (<1%) 11 (5%) 5 (2%)

発疹 0 5 (2%) 1 (<1%)

皮膚炎 0 2 (<1%) 0

そう痒症 0 2 (<1%) 0

接触性皮膚炎 0 1 (<1%) 0

皮膚乾燥 0 1 (<1%) 0

湿疹 0 1 (<1%) 0

多汗症 0 0 1 (<1%)

紅斑性皮疹 0 1 (<1%) 0

全身性皮疹 0 0 1 (<1%)

老人性そう痒症 1 (<1%) 0 0

皮膚病変 0 0 1 (<1%)

蕁麻疹 0 0 1 (<1%)

良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢

胞およびポリープを含む） 4 (4%) 5 (2%) 5 (2%)

前立腺癌 1 (<1%) 0 2 (<1%)

前立腺腺腫 2 (2%) 1 (<1%) 0

乳癌 0 1 (<1%) 1 (<1%)

良性腺腫 1 (<1%) 0 0

副腎腺腫 0 0 1 (<1%)

膀胱癌 0 1 (<1%) 0

膀胱新生物 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 209

Aug 23 2013 19:04:38





Placebo (N=109)

UMEC 125 (N=227)

UMEC/VI 125/25

(N=226)

膀胱移行上皮癌 0 1 (<1%) 0

脳新生物 0 1 (<1%) 0

肺新生物 0 0 1 (<1%)

骨転移 1 (<1%) 0 0

脊椎転移 0 1 (<1%) 0

脂漏性角化症 0 0 1 (<1%)

精神障害 2 (2%) 8 (4%) 4 (2%)

うつ病 1 (<1%) 3 (1%) 2 (<1%)

不安 0 2 (<1%) 1 (<1%)

不眠症 0 2 (<1%) 1 (<1%)

不安障害 0 1 (<1%) 0

薬物乱用 0 1 (<1%) 0

感情的苦悩 1 (<1%) 0 0

神経過敏 0 1 (<1%) 0

耳および迷路障害 2 (2%) 5 (2%) 6 (3%)

回転性めまい 1 (<1%) 3 (1%) 3 (1%)

耳痛 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

耳鳴 0 1 (<1%) 1 (<1%)

聴力低下 0 0 1 (<1%)

血液およびリンパ系障害 1 (<1%) 2 (<1%) 7 (3%)

貧血 1 (<1%) 2 (<1%) 0

鉄欠乏性貧血 0 0 2 (<1%)


2.7.6 - p. 210

Aug 23 2013 19:04:38





Placebo (N=109)

UMEC 125 (N=227)

UMEC/VI 125/25

(N=226)

赤血球大小不同症 0 0 1 (<1%)

白血球増加症 0 0 1 (<1%)

リンパ節症 0 0 1 (<1%)

大赤血球症 0 0 1 (<1%)

赤血球増加症 0 0 1 (<1%)

眼障害 1 (<1%) 5 (2%) 3 (1%)

白内障 1 (<1%) 0 1 (<1%)

結膜炎 0 1 (<1%) 1 (<1%)

眼そう痒症 0 1 (<1%) 0

流涙増加 0 1 (<1%) 0

眼窩周囲浮腫 0 1 (<1%) 0

網膜裂孔 0 0 1 (<1%)

霧視 0 1 (<1%) 0

腎および尿路障害 2 (2%) 2 (<1%) 3 (1%)

着色尿 0 0 1 (<1%)

排尿困難 0 1 (<1%) 0

尿路出血 1 (<1%) 0 0

腎症 1 (<1%) 0 0

腎嚢胞 0 0 1 (<1%)

腎障害 0 0 1 (<1%)

腎臓痛 0 0 1 (<1%)

腹圧性尿失禁 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 211

Aug 23 2013 19:04:39





Placebo (N=109)

UMEC 125 (N=227)

UMEC/VI 125/25

(N=226)

尿臭異常 0 0 1 (<1%)

肝胆道系障害 0 3 (1%) 0

胆管結石 0 1 (<1%) 0

慢性胆嚢炎 0 1 (<1%) 0

胆石症 0 1 (<1%) 0

免疫系障害 1 (<1%) 1 (<1%) 0

節足動物刺傷アレルギー 1 (<1%) 0 0

過敏症 0 1 (<1%) 0

生殖系および乳房障害 0 0 2 (<1%)

良性前立腺肥大症 0 0 1 (<1%)

外陰腟不快感 0 0 1 (<1%)

先天性、家族性および遺伝性障害 0 1 (<1%) 0

非急性ポルフィリン症 0 1 (<1%) 0

社会環境 0 1 (<1%) 0

身体的暴行 0 1 (<1%) 0

外科および内科処置 0 1 (<1%) 0

植皮 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 212

Aug 23 2013 19:04:39

表DB2113359-2 治験薬と関連がある有害事象

事象名: MedDRA/J Ver.15.0 評価期間：治療期間および後観察期間 Source: DB2113359 CSR Table 7.06 Population: Intent-to-treat

関連がある有害事象


Placebo (N=109)

UMEC 125 (N=227)

UMEC/VI 125/25

(N=226)

有害事象発現例数 14 (13%) 28 (12%) 26 (12%)

心臓障害 7 (6%) 16 (7%) 12 (5%)

心室性期外収縮 3 (3%) 6 (3%) 6 (3%)

期外収縮 2 (2%) 5 (2%) 5 (2%)

上室性頻脈 1 (<1%) 4 (2%) 1 (<1%)

心室性頻脈 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

心房細動 1 (<1%) 2 (<1%) 0

上室性期外収縮 0 2 (<1%) 1 (<1%)

固有心室調律 0 2 (<1%) 0

洞性頻脈 0 2 (<1%) 0

房室ブロック 0 0 1 (<1%)

第一度房室ブロック 0 0 1 (<1%)

左脚ブロック 0 1 (<1%) 0

右脚ブロック 1 (<1%) 0 0

結節性調律 0 1 (<1%) 0

洞停止 0 1 (<1%) 0

移動性ペースメーカー 0 1 (<1%) 0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 2 (2%) 5 (2%) 6 (3%)

咳嗽 0 2 (<1%) 1 (<1%)

咽喉刺激感 0 1 (<1%) 2 (<1%)

気管支反応性亢進 0 0 2 (<1%)

呼吸困難 2 (2%) 0 0


2.7.6 - p. 213

Aug 23 2013 19:04:39





Placebo (N=109)

UMEC 125 (N=227)

UMEC/VI 125/25

(N=226)

気管支痙攣 0 1 (<1%) 0

発声障害 0 0 1 (<1%)

喉頭痙攣 0 0 1 (<1%)

口腔咽頭痛 0 1 (<1%) 0

くしゃみ 0 1 (<1%) 0

喘鳴 1 (<1%) 0 0

神経系障害 1 (<1%) 3 (1%) 5 (2%)

頭痛 1 (<1%) 0 4 (2%)

味覚異常 0 1 (<1%) 1 (<1%)

味覚消失 0 1 (<1%) 0

副鼻腔炎に伴う頭痛 0 1 (<1%) 0

胃腸障害 2 (2%) 3 (1%) 3 (1%)

口内乾燥 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

腹痛 0 0 1 (<1%)

便秘 0 1 (<1%) 0

悪心 0 0 1 (<1%)

歯の知覚過敏 1 (<1%) 0 0

舌変色 0 0 1 (<1%)

嘔吐 0 1 (<1%) 0

感染症および寄生虫症 1 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%)

カンジダ症 1 (<1%) 1 (<1%) 0

鼻咽頭炎 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 214

Aug 23 2013 19:04:39





Placebo (N=109)

UMEC 125 (N=227)

UMEC/VI 125/25

(N=226)

口腔カンジダ症 0 1 (<1%) 0

上気道感染 0 1 (<1%) 0

ウイルス性上気道感染 0 0 1 (<1%)

臨床検査 0 1 (<1%) 2 (<1%)

血中ビリルビン増加 0 0 1 (<1%)

血中リン減少 0 0 1 (<1%)

心電図ＰＲ短縮 0 1 (<1%) 0

眼障害 1 (<1%) 1 (<1%) 0

白内障 1 (<1%) 0 0

眼窩周囲浮腫 0 1 (<1%) 0

皮膚および皮下組織障害 0 2 (<1%) 0

湿疹 0 1 (<1%) 0

発疹 0 1 (<1%) 0

血液およびリンパ系障害 0 0 1 (<1%)

大赤血球症 0 0 1 (<1%)

傷害、中毒および処置合併症 0 0 1 (<1%)

挫傷 0 0 1 (<1%)


胞およびポリープを含む） 1 (<1%) 0 0

骨転移 1 (<1%) 0 0

血管障害 0 1 (<1%) 0

潮紅 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 215

Aug 23 2013 19:04:39

DB2113361試験

Aug 23 2013 19:04:39

DB2113361 試験治験の標題：慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象として、GSK573719 / GW642444 吸入用散剤およ

び各配合単剤を新規ドライパウダー吸入器を用いて 24 週間 1 日 1 回投与した時の有効性お

よび安全性を評価する無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験治験責任医師：多施設共同試験実施医療機関： 14 ヵ国［北米（米国）、欧州（ベルギー、デンマーク、エストニア、フランス、ドイツ、

ハンガリー、オランダ、ノルウェー、スロバキア、スウェーデンおよびウクライナ）、アジ

ア（日本およびフィリピン）］の合計 153 施設の医療機関で被験者を無作為に治療群に割り

付けた。公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間： 2011 年 3 月 22 日～2012 年 4 月 19 日開発のフェーズ：前期第Ⅲ相目的：本試験の主要目的は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者に GSK573719（ウメクリジニウム

臭化物、以下 UMEC）／GW642444（ビランテロールトリフェニル酢酸塩、以下 VI）吸入用

散剤、UMEC 吸入用散剤および VI 吸入用散剤を、新規ドライパウダー吸入器（NDPI）を用

いて 1 日 1 回 24 週間投与した時の有効性および安全性を評価することであった。本試験の副次目的は、UMEC および VI を配合剤および単剤で投与した時の薬物動態

（PK）を母集団薬物動態解析法により評価すること、PK パラメータに及ぼす共変量の影響

を探索すること、および COPD 患者に対する UMEC/VI 配合剤および単剤投与後の UMECまたは VI の全身曝露量と全身性薬力学（PD）評価項目について PK－PD の関連性を評価す

ることであった。PK および PD 解析の結果は、総括報告書とは別に詳述する。治験方法：本試験は、24 週間投与、前期第Ⅲ相、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、

並行群間試験であった。


2.7.6 - p. 216 Aug 23 2013 19:04:40

被験者は、10 回来院することとした。スクリーニング（Visit 1）の適格性の基準を満たし

た被験者は 7～14 日間の前観察期間終了後、24 週間の治療期間に移行し、UMEC/VI 125/25 µg 群、UMEC 125 µg 群、VI 25 µg 群およびプラセボ群に 3：3：3：2 の割合で無作為

に割り付けられた。後観察来院（Visit 10）として、Visit 9 または早期中止時から約 7 日後に

肺機能および有害事象を評価した。試験期間は、後観察期間を含め約 27 週間であった。す

べての被験者には、前観察期間および治療期間に必要に応じて使用するサルブタモールを提

供した。一部の施設において（約 198 例の部分集団）、試験期間中に肺機能を評価するために 24時間連続スパイロメトリーおよび 24 時間ホルター心電図も実施した。母集団 PK 解析のた

めの採血は、全被験者について実施した。試験デザインを図 1 に示す。

V=来院

図 1 試験デザイン診断および主要な組入れ基準：＜選択基準＞ • 外来患者 • Visit 1 に 40 歳以上の患者 • 男性または女性患者（妊娠可能な女性は適切な避妊方法を実施すること） • 米国胸部学会／欧州呼吸器学会による診断基準に従って COPD と診断された患者 • Visit 1 に喫煙しているまたは過去に喫煙しており 10 pack-years 以上の喫煙歴がある患者


2.7.6 - p. 217 Aug 23 2013 19:04:40

• Visit 1 のサルブタモール吸入後の 1 秒量（FEV1）／努力性肺活量（FVC）比が 0.70 未

満であり、サルブタモール吸入後の FEV1 が米国健康栄養試験調査（NHANES）Ⅲ基準

方程式を用いて算出した予測値の 70%以下の患者 • Visit 1 の英国医学研究協議会（MRC）の呼吸困難評価指標（mMRC）が 2 以上である

患者＜除外基準＞ • 喘息と診断されている患者 • COPD 以外の呼吸器疾患（α1-アンチトリプシン欠損症、活動性結核、気管支拡張症、

サルコイドーシス、肺線維症、肺高血圧症および間質性肺疾患など）を有する患者。な

お、アレルギー性鼻炎の患者は組入れ可能とした。 • Visit 1 前 12 週間以内に、COPD または肺炎のため入院した患者 • Visit 1 前 12 ヵ月以内に肺容量減少術を受けた患者＜無作為割付け時の選択基準＞ • 前観察期間または Visit 2 来院時に COPD の増悪または下気道感染が認められなかった

患者 • 前観察期間の最後の 7 日間のうち電子日記を 4 日以上記入していた患者治療および投与：適格性の基準を満たした被験者を、UMEC/VI 125/25 µg 群、UMEC 125 µg 群、VI 25 µg 群

およびプラセボ群に 3：3：3：2 の割合で無作為に割り付けされた。すべての治験薬は、1日 1 回（朝）NDPI を用いて投与された。本試験では、以下の治験薬が使用された。 • UMEC/VI は粉末製剤であり、NDPI を用いて 1 日 1 回投与した。UMEC/VI NDPI には、

各 30 回分の用量が充填された 2 つのストリップ（各 30 ブリスターを含む 2 つのストリ

ップ）が入っている。1 つのストリップ中には 1 ブリスターあたり UMEC を 125 µg、それ以外に乳糖およびステアリン酸マグネシウムが含まれている。もう 1 つのストリッ

プ中には、1 ブリスターあたり VI を 25 µg、それ以外に乳糖およびステアリン酸マグネ

シウムが含まれている。 • UMEC は粉末製剤であり、NDPI を用いて 1 日 1 回投与した。UMEC NDPI には、30 回

分の用量が充填された 1 つのストリップ（30 ブリスターを含むストリップ）が入って

いる。そのストリップ中には 1 ブリスターあたり UMEC を 125 µg、それ以外に乳糖お

よびステアリン酸マグネシウムが含まれている。 • VI は粉末製剤であり、NDPI を用いて 1 日 1 回投与した。VI NDPI には、30 回分の用量

が充填された 1 つのストリップ（30 ブリスターを含むストリップ）が入っている。そ

のストリップ中には 1 ブリスターあたり VI を 25 µg、それ以外に乳糖およびステアリ

ン酸マグネシウムが含まれている。


2.7.6 - p. 218 Aug 23 2013 19:04:40

• UMEC/VI、UMEC または VI のプラセボは NDPI を用いて 1 日 1 回投与した。UMEC/VI、UMEC または VI を含む NDPI と外観上識別不能なプラセボ NDPI には、各 30 回分が充

填された 2 つのストリップ（各 30 ブリスターを含む 2 つのストリップ）が入っている。

ストリップ中には、乳糖およびステアリン酸マグネシウムが含まれている。ロット番号およびバッチ番号を表 1 に示す。

表 1 治験薬のロット番号およびバッチ番号 Product Description Lot Number Manufacturing Batch Number UMEC/VI 125/25 µg 101269262, 111296019, 111324938 R501426, R539649, R553348 UMEC 125 µg 101269242, 111296026, 111324841 R501422, R539615, R553048 VI 25 µg 101261162, 111294671 R494632, R538895 Placebo 101258068, 101265850, 111285148 R487199, R502150, R545204 試験期間をとおして、すべての被験者に必要に応じて救済用サルブタモール［定量噴霧式

吸入器（MDI）またはネブライザーにて］を提供した。評価基準：有効性評価項目＜主要評価項目＞ • 投与 169 日目の FEV1 トラフ値投与 169 日目の FEV1 トラフ値は、投与 168 日目（投与 24 週目）の投与後 23 時間および

投与後 24 時間に測定された FEV1 値の平均値として定義した。＜副次評価項目＞ • 投与 168 日目の transition dyspnea index（TDI）focal score の平均値［TDI focal score は、

欧州医薬品庁（EMA）を含む規制当局への申請資料の主要な「副次評価項目」であり、

米国食品医薬品局（FDA）を含む規制当局への申請資料では「その他の評価項目」とし

た。医薬品医療機器総合機構への申請資料では「副次評価項目」とした］ • 投与 168 日目における投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値＜その他の評価項目＞ • その他の時点における TDI focal score の平均値 • TDI の奏効例の割合。TDI の奏効例は、TDI スコアが 1 以上の被験者と定義した。 • その他の時点における投与後 0～6 時間の FEV1 トラフ値および FEV1加重平均値 • 投与 1 日目の投与後 0～6 時間における効果発現までの時間（FEV1値がベースラインか

ら 100 mL 以上増加するまでの時間と定義） • 投与 1 日目の投与後 0～6 時間に FEV1 値がベースラインから 12%以上かつ 200 mL 以上

増加した被験者の割合 • FEV1 トラフ値がベースラインから 100 mL 以上増加した被験者の割合 • 投与後 0～6 時間の連続 FEV1 値（各時点）


2.7.6 - p. 219 Aug 23 2013 19:04:40

• FEV1 ピーク値［本項目は、本剤の気管支拡張作用を十分に特徴づけるために解析計画

書（RAP）に規定された項目として追加された項目であり、投与後 0～6 時間の連続

FEV1 値から得られた。］ • 連続 FVC 値および FVC トラフ値 • 部分集団での投与後 0～24 時間の FEV1 加重平均値および連続 FEV1 値 • 救済用サルブタモールの使用状況（救済薬未使用日数の割合および 1 日あたりの使用回

数） • Shortness of breath with daily activities（SOBDA）スコアの平均値 • SOBDA 奏効例の割合 • 最初の COPD の増悪までの時間安全性評価項目 • 有害事象の発現頻度

• 注目すべき有害事象（心血管系作用、グルコースへの作用、カリウムへの作用、振

戦、尿閉、眼への作用、胆嚢障害、肺炎、腸閉塞および抗コリン作動性症候群） • 血液生化学的検査および血液学的検査 • バイタルサイン、12 誘導心電図および 24 時間ホルター心電図（24 時間ホルター心電図

のみ部分集団） Health-Related Quality of Life / Health Outcomes（ヘルスアウトカムズ） • St. George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ） • 医療機関の利用状況統計手法：被験者数の算出では、有意水準両側 5%および TDI の残差の標準偏差（SD）を 3.24 と設

定した。SD の推定値は、過去に実施された COPD 患者を対象としたフルチカゾンプロピオ

ン酸エステル／サルメテロール配合剤の試験における反復測定混合モデル解析（MMRM）

に基づいた。実薬群におけるさらなる安全性データを得るため、被験者を実薬群またはプラ

セボ群に 3：2 の割合で無作為に割り付けた。評価可能な被験者数を、各実薬群 273 例、プ

ラセボ群 182 例とすると、TDI の治療群間の差 1 の検出力は 90%となる。脱落率を 30%と仮

定し、399 例を各実薬群に、266 例をプラセボ群に無作為に割り付けすることとした。本試験では次の解析対象集団が設定された。 • 全被験者（ASE）集団：スクリーニング脱落を含め記録が試験データベースに存在する

被験者およびスクリーニングは実施されていないが同意取得からスクリーニング時まで

に重篤な有害事象を発現した被験者を含む集団 • Screen and Run-in Failure（SRF）集団：ASE 集団のうち、電子症例報告書にスクリーニ

ング脱落または前観察期脱落と記載された被験者集団


2.7.6 - p. 220 Aug 23 2013 19:04:40

• Intent-to-treat（ITT）集団：無作為に割り付けされ、治験薬が少なくとも 1 回投与され

た被験者集団 • Per Protocol（PP）集団：ITT 集団のうち、治験実施計画書からの重要な逸脱が認められ

なかった被験者集団 • Twenty Four Hour（TFH）集団：ITT 集団のうち、スパイロメトリーおよび 24 時間ホル

ター心電図データが収集された被験者集団（部分集団）主要評価項目である投与 169 日目の FEV1トラフ値を、以下の治療群間で比較した。

• UMEC/VI 125/25 µg 群対プラセボ群 • UMEC 125 µg 群対プラセボ群 • VI 25 µg 群対プラセボ群 • UMEC/VI 125/25 µg 群対 VI 25 µg 群 • UMEC/VI 125/25 µg 群対 UMEC 125 µg 群

治療群間および評価項目の比較において、多重性を回避するためステップダウン閉検定手

順を用いた。ここで、事前に設定した階層内にある検定における推定については、本階層内

の先行する検定の統計学的な有意性の結果に依存した。階層は上述の 5 治療群からなり、記

載順に主要評価項目および副次有効性評価項目（投与 168 日目の TDI focal score の平均値お

よび投与 168 日目における投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値）について実施した。 EMA を含む規制当局への申請には統計学的な検定の階層は投与 169 日目の FEV1トラフ値、

投与 168 日目の TDI スコア、投与 168 日目における投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値の

順番に適応された。また、FDA を含む規制当局に対しては統計学的な検定の階層は投与 169日目の FEV1 トラフ値、投与 168 日目における投与後 0～6 時間の FEV1加重平均値の順番に

適応された。主要評価項目である投与 169 日目の FEV1トラフ値は、ITT 集団を対象に MMRM を用い

て解析した。各治療群における最小二乗平均値およびベースライン値からの変化量の最小二乗平均値で

は、標準誤差（SE）を示した。治療群間差の推定値は、95%信頼区間（CI）および p 値とと

もに表示した。投与 168 日目における TDI focal score の平均値、および投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均

値の解析では、主要評価項目と同様の方法を用いた。安全性データについては、バイタルサインと心電図を除いて、正式な統計解析は実施しな

かった。


2.7.6 - p. 221 Aug 23 2013 19:04:40

結果：被験者の内訳： 2114 例がスクリーニングされ、1493 例が無作為割付けされた。このうち 1489 例が ITT 集

団に含まれ、1118 例が試験を完了した。被験者の内訳を表 2 に示す。

表 2 被験者の内訳（ITT 集団） Number (%) of Subjects

Placebo

N=275

UMEC 125 µg

N=407

VI 25 µg

N=404

UMEC/VI 125/25 µg

N=403

Total

N=1489 Completion Status Completed a 183 (67) 312 (77) 298 (74) 325 (81) 1118 (75) Withdrawn 92 (33) 95 (23) 106 (26) 78 (19) 371 (25) Primary reason/subreason b for withdrawal

Adverse event 17 (6) 24 (6) 25 (6) 18 (4) 84 (6) Withdrew consent 11 (4) 13 (3) 18 (4) 15 (4) 57 (4) Subject relocated 0 0 3 (<1) 1 (<1) 4 (<1) Frequency of visits 2 (<1) 0 2 (<1) 4 (<1) 8 (<1) Burden of procedures 3 (1) 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 8 (<1) Other 1 (<1) 8 (2) 6 (1) 6 (1) 21 (1) Lost to follow-up 0 2 (<1) 1 (<1) 3 (<1) 6 (<1) Protocol deviations 4 (1) 3 (<1) 11 (3) 5 (1) 23 (2) Lack of efficacy 44 (16) 38 (9) 37 (9) 24 (6) 143 (10) COPD exacerbations 29 (11) 26 (6) 30 (7) 20 (5) 105 (7) Subject reached protocol- defined stopping criteria 16 (6) 15 (4) 14 (3) 13 (3) 58 (4)

ECG abnormality 11 (4) 7 (2) 11 (3) 11 (3) 40 (3) Holter abnormality 5 (2) 8 (2) 3 (<1) 2 (<1) 18 (1) Lab abnormality 0 0 0 0 0 Study closed/terminated 0 0 0 0 0 Source: DB2113361 CSR Table 5.03 a. 後観察を含まない治療期間中の最終来院日（Visit 9）を完了し、その Visit で中止しなかった被験者は試験を完了した

とみなした。 b. おもな中止理由は一つのみを選択することとした。中止理由のサブカテゴリーは、複数選択することも、まったく選

択しないことも可能であった。解析対象集団：各解析対象集団を表 3 に示す。 ITT 集団から除外された 4 例のうち 2 例は誤って無作為化され、残りの 2 例は治験薬を投

与されなかった。


2.7.6 - p. 222 Aug 23 2013 19:04:40


Population Placebo

UMEC 125 µg

VI 25 µg

UMEC/VI 125/25 µg

Total

All Subjects Enrolled (ASE) - - - - 2114 Screen or Run-in Failures a - - - - 624 (30) Randomized 277 409 404 403 1493 Intent-to-treat (ITT) 275 407 404 403 1489 Per Protocol (PP) b 251 (91) 373 (92) 353 (87) 355 (88) 1332 (89) Twenty-four Hour (TFH) b 36 (13) 53 (13) 55 (14) 55 (14) 199 (13) Source: DB2113361 CSR Table 5.01 a. %は ASE 集団に基づいた。 b. %は ITT 集団に基づいた。


2.7.6 - p. 223 Aug 23 2013 19:04:41

人口統計学的および他の基準値の特性： ITT 集団の人口統計学的特性を表 4 に示す。ITT 集団の人口統計学的特性はすべての治療

群でおおむね同様であった。



Placebo

N=275

UMEC 125 µg

N=407

VI 25 µg

N=404

UMEC/VI 125/25 µg

N=403

Total

N=1489 Age (years), n 275 407 404 403 1489 Mean 62.2 63.1 62.8 63.4 62.9 SD 8.53 8.48 8.80 8.08 8.47 Min, Max 42, 86 40, 86 40, 84 40, 83 40, 86 Sex, n 275 407 404 403 1489 Female, n (%) 100 (36) 137 (34) 139 (34) 139 (34) 515 (35) Male, n (%) 175 (64) 270 (66) 265 (66) 264 (66) 974 (65) Ethnicity, n 275 407 404 403 1489 Hispanic/Latino, n (%) 1 (<1) 0 0 2 (<1) 3 (<1) Not Hispanic/Latino, n (%) 274 (>99) 407 (100) 404 (100) 401 (>99) 1486 (>99) Race, n 275 407 404 403 1489 White, n (%) 238 (87) 363 (89) 354 (88) 359 (89) 1314 (88) African American/African heritage, n (%) 9 (3) 4 (<1) 7 (2) 4 (<1) 24 (2)

American Indian or Alaska native, n (%) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1)

Asian, n (%) 27 (10) 40 (10) 42 (10) 39 (10) 148 (10) Central/South Asian heritage 0 0 1 (<1) 0 1 (<1)

Japanese/East Asian heritage/Southeast Asian heritage

27 (10) 40 (10) 41 (10) 39 (10) 147 (10)

Native Hawaiian or other Pacific Islander, n (%) 0 0 0 0 0

African American/African heritage & White 1 (<1) 0 0 0 1 (<1)

Height (cm), n 275 407 404 403 1489 Mean 169.3 169.9 169.5 169.9 169.7 SD 8.95 8.70 8.71 9.44 8.95 Min, Max 145, 189 147, 198 148, 196 138, 200 138, 200 Weight (kg), n 275 407 404 402 1488 Mean 76.36 76.57 78.33 76.80 77.07 SD 19.821 19.004 19.341 17.824 18.938 Min, Max 34.0, 152.7 33.8, 160.1 37.0, 146.1 36.0, 142.4 33.8, 160.1 Body Mass Index (kg/m2), n 275 407 404 402 1488 Mean 26.49 26.41 27.16 26.45 26.64 SD 6.110 5.828 5.982 5.147 5.753 Min, Max 14.9, 50.7 14.4, 56.7 13.3, 45.7 13.9, 47.6 13.3, 56.7 Source: DB2113361 CSR Table 5.11, Table 5.14 Max=最大値、Min=最小値ベースライン時における喫煙状況は、治療群間で同程度であった。サルブタモール吸入後の FEV1 の予測値に対する割合の平均値は 48.2%（治療群の範囲：

47.6～48.8%）であり、対象被験者は中等度～非常に重度の気流閉塞を有する COPD 患者集

団であった。


2.7.6 - p. 224 Aug 23 2013 19:04:41

有効性の結果：＜主要評価項目＞投与 169 日目の FEV1トラフ値投与 169 日目における FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は、

UMEC/VI 125/25 µg 群、UMEC 125 µg 群および VI 25 µg 群のいずれにおいても、プラセボ群

と比較して統計学的に有意な改善がみられた。また、UMEC/VI 125/25 µg 群では UMEC 125 µg 群および VI 25 µg 群に対しても統計学的に有意な改善がみられた（表 5）。

表 5 投与 169 日目の FEV1 トラフ値（L）の解析結果（ITT 集団）

Day 169

Placebo

N=275

UMEC 125 µg

N=407

VI 25 µg

N=404

UMEC/VI 125/25 µg

N=403

n a 269 404 402 401 n b 182 312 299 323 LS mean (SE) 1.245 (0.0153) 1.405 (0.0119) 1.370 (0.0121) 1.484 (0.0119) LS mean change (SE) -0.031 (0.0153) 0.129 (0.0119) 0.093 (0.0121) 0.207 (0.0119) Column vs. Placebo Difference - 0.160 0.124 0.238 95% CI - (0.122,0.198) (0.086,0.162) (0.200,0.276) p-value - <0.001 <0.001 <0.001 UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference - 0.079 0.114 -

95% CI - (0.046,0.112) (0.081,0.148) - p-value - <0.001 <0.001 - Source: DB2113361 CSR Table 6.05 LS=最小二乗 Note: 解析は、治療群、ベースライン（投与 1 日目における投与前 30 分および投与前 5 分に測定した 2 回の FEV1測定値

の平均値）、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日とベースラインの交互作用および投与日と治療群の交互作用を共

変量とした反復測定モデルを用いて実施した。 a. 1 回以上の時点における解析可能なデータがある被験者数 b. 該当時点における解析可能なデータがある被験者すべての来院時の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値を図 2 に

示す。


2.7.6 - p. 225 Aug 23 2013 19:04:41

Source: DB2113361 CSR Figure 6.03 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与前 30 分および 5 分の 2 回の FEV1測定値の平均値）、喫煙状

況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用、および投与日と治療群の交互作用を共変量とした反復

測定モデルを用いて行った。

図 2 投与 169 日目における FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（L）（ITT 集団）

＜副次評価項目＞投与 168 日目の TDI focal score 投与 168 日目の TDI focal score を表 6 に示す。 UMEC/VI 125/25 µg 群、UMEC 125 µg 群および VI 25 µg 群において、投与 168 日目の TDI focal score にベースラインから臨床的に意義のある改善（スコアの改善が≥1）がみられた。

TDI focal score は、投与 168 日目の UMEC 群および VI 群を除いたその他の測定時点におい

て UMEC/VI 群、UMEC 群および VI 群でプラセボ群と比較して改善がみられた。 TDI focal score の変化量の最小二乗平均値は、UMEC 125 µg 群ではプラセボ群と比較して

統計学的に有意ではなかった。したがって投与 168 日目の TDI focal score を副次有効性評価

項目と指定した場合においては、ステップダウン閉検定手順の条件に適合しなかった。これ

以降の統計解析の結果についても順次記述するが、厳密な推測ではない。


2.7.6 - p. 226 Aug 23 2013 19:04:41

表 6 投与 168 日目の TDI Focal Score の解析結果（ITT 集団）

Day 168 Placebo

N=275

UMEC 125 µg N=407

VI 25 µg

N=404

UMEC/VI 125/25 µg

N=403 n a 234 376 362 371 n b 186 313 294 324 LS mean (SE) 0.8 (0.20) 1.2 (0.16) 1.3 (0.16) 1.8 (0.15) Column vs. Placebo Difference - 0.4 0.5 1.0 95% CI - (-0.1,0.9) (0.0,1.0) (0.5,1.5) p-value - 0.108 0.054 <0.001 UMEC/VI 125/25 µg vs. Column Difference - 0.6 0.5 -

95% CI - (0.2,1.0) (0.1,1.0) - p-value - 0.006 0.019 - Source: DB2113361 CSR Table 6.62 BDI=Baseline Dyspnea Index Note: 解析は、治療群、BDI focal score、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日と BDI focal score の交互作用、および

投与日と治療群の交互作用を共変量とした反復測定モデルを用いて実施した。 a. 1 回以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 該当時点の解析可能なデータがある被験者投与後 0～6 時間の FEV1加重平均値（投与 168 日目）投与 168 日目の投与後 0～6 時間における FEV1加重平均値を表 7 に示す。投与 168 日目において、投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量

の最小二乗平均値は、UMEC/VI 125/25 µg 群、UMEC 125 µg 群および VI 25 µg 群のいずれに

おいても、プラセボ群と比較して数値的に大きく改善した。また、UMEC/VI 125/25 µg 群は、

VI 25 µg 群および UMEC 125 µg 群との比較においても数値的に大きく改善した。

表 7 投与 168 日目の FEV1 加重平均値（L）の解析結果（投与後 0～6 時間）（ITT 集団）

Day 168 Placebo

N=275

UMEC 125 µg N=407

VI 25 µg

N=404

UMEC/VI 125/25 µg

N=403 n a 274 405 403 401 n b 180 311 298 316 LS mean (SE) 1.257 (0.0150) 1.435 (0.0118) 1.402 (0.0119) 1.544 (0.0118) LS mean change (SE) -0.018 (0.0150) 0.160 (0.0118) 0.127 (0.0119) 0.269 (0.0118) Column vs. Placebo Difference - 0.178 0.145 0.287 95% CI - (0.141,0.216) (0.107,0.182) (0.250,0.324) p-value - <0.001 <0.001 <0.001 UMEC/VI 125/25 µg vs. Column Difference - 0.109 0.142 -

95% CI - (0.076,0.141) (0.109,0.175) - p-value - <0.001 <0.001 - Source: DB2113361 CSR Table 6.17 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与前 30 分および 5 分に測定された 2 回の FEV1測定値の平均

値）、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用、および投与日と治療群の交互作用を共変

量とした反復測定モデルを用いて実施された。 a. 1 回以上の解析可能な時点のデータがある被験者数 b. 該当時点における解析可能なデータがある被験者数＜その他の評価項目＞ 24 時間連続スパイロメトリーを行った被験者の部分集団では、投与 1、84 日目および投

与 168 日目の投与後 0～24 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量の最小二乗


2.7.6 - p. 227 Aug 23 2013 19:04:41

平均値は、UMEC/VI 125/25 µg 群、UMEC 125 µg 群および VI 25 µg 群のいずれにおいてもプ

ラセボ群に比較して大きかった。また、UMEC/VI 125/25 µg 群は、VI 25 µg 群および UMEC 125 µg 群との比較においても大きかった。肺機能に関するその他の評価項目（連続 FVC 値、FVC トラフ値、投与 1 日目の投与後 0～6 時間において FEV1 がベースラインと比較して 12%以上かつ 200 mL 以上改善した症例の

割合および投与 169 日目において FEV1トラフ値がベースラインと比較して 100 mL 以上改

善した症例の割合を含む）において、UMEC/VI 125/25 µg 群、UMEC 125 µg 群および VI 25 µg 群はいずれも、プラセボ群と比較して改善がみられた。また、これらの評価項目にお

いて UMEC/VI 125/25 µg 群は、UMEC 125 µg 群および VI 25 µg 群との比較において、大き

な改善がみられた。投与 1～24 週目における救済用サルブタモールの使用回数の最小二乗平均値のベースライ

ンとの差は、UMEC/VI 125/25 µg 群、UMEC 125 µg 群および VI 25 µg 群でプラセボ群と比較

して大きく減少した（それぞれ 1.5 吸入/日、0.8 吸入/日および 0.8 吸入/日）。また、UMEC/VI 125/25 µg 群では、VI 25 µg 群および UMEC 125 µg 群と比較して大きな減

少が認められた（ともに 0.7 吸入/日）。ヘルスアウトカムズの結果：すべての実薬群で投与 84 日目および投与 168 日目の SGRQ スコアの合計点は、ベースラ

インと比べて臨床的に意義のある減少（4 点以上の減少）がみられた。すべての時点におい

て、UMEC/VI 125/25 µg 群の SGRQ スコアの合計点は、プラセボ群、UMEC 125 µg 群および

VI 25 µg 群とのいずれの比較においても、数値的に大きく減少した。投与 168 日目において

UMEC 125 µg 群、VI 25 µg 群およびプラセボ群の各治療群間差は、数値的に大きな差ではな

かった。安全性の結果：曝露期間予定された治療期間は 24 週間（168 日間）であった。曝露期間の中央値は、治療群間で

同程度であった（167～168 日間）有害事象有害事象の概略を表 8 に示す。


2.7.6 - p. 228 Aug 23 2013 19:04:42


AE Category Placebo

N=275

UMEC 125 µg

N=407

VI 25 µg

N=404

UMEC/VI 125/25 µg

N=403

Any on-treatment AEs 134 (49) 217 (53) 215 (53) 211 (52) Any post-treatment AEs 11 (4) 14 (3) 22 (5) 11 (3) Any drug related AEs a 12 (4) 34 (8) 32 (8) 36 (9) Any AEs leading to permanent discontinuation of study treatment or withdrawal from study a 17 (6) 24 (6) 25 (6) 19 (5)

Any on-treatment SAEs 17 (6) 22 (5) 20 (5) 23 (6) Any post-treatment SAEs 2 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) Any drug related SAEs a 0 2 (<1) 1 (<1) 0 Any on-treatment fatal AEs 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 0 Any post-treatment fatal AEs 0 0 0 0 Source: DB2113361 CSR Table 7.02 AE=有害事象、SAE=重篤な有害事象 a. 治療期間中および治療期間終了後の有害事象を含む。治療期間中のおもな有害事象（いずれかの治療群において 3%以上みられた有害事象）を

表 9 に示す。また、すべての有害事象を表 DB2113361-1 に示す。発現頻度がもっとも高かった有害事象は鼻咽頭炎（UMEC/VI 125/25 µg 群 12%、UMEC 125 µg 群 9%、VI 25 µg 群 14%およびプラセボ群 12%）であった。咳嗽の発現頻度はすべて

の実薬群で低く（4～7%）、プラセボ群（6%）と同程度であった。


Preferred Term Placebo

N=275

UMEC 125 µg

N=407

VI 25 µg

N=404

UMEC/VI 125/25 µg

N=403

鼻咽頭炎 32 (12) 37 (9) 55 (14) 47 (12) 頭痛 32 (12) 37 (9) 41 (10) 41 (10) 咳嗽 16 (6) 15 (4) 18 (4) 29 (7) 背部痛 13 (5) 17 (4) 10 (2) 10 (2) 発熱 7 (3) 9 (2) 9 (2) 13 (3) 高血圧 4 (1) 9 (2) 12 (3) 8 (2) 歯痛 7 (3) 12 (3) 10 (2) 4 (<1) 関節痛 5 (2) 5 (1) 8 (2) 11 (3) 上気道感染 7 (3) 6 (1) 9 (2) 7 (2) 呼吸困難 9 (3) 5 (1) 10 (2) 4 (<1) 四肢痛 5 (2) 8 (2) 12 (3) 3 (<1) 慢性閉塞性肺疾患 11 (4) 6 (1) 4 (<1) 6 (1) Source: DB2113361 CSR Table 7.05 MedDRA/J Ver. 15.0 治験薬と関連がある有害事象：治療期間中および治療期間終了後の治験薬と関連がある有害事象を表 DB2113361-2 に示

す。いずれかの治療群において 1%以上にみられた治験薬と関連がある有害事象を表 10 に示

す。


2.7.6 - p. 229 Aug 23 2013 19:04:42

表 10 治療期間中および治療期間終了後の治験薬と関連がある有害事象（いずれかの治療群において 1%以上、ITT 集団）



N=275

UMEC 125 µg

N=407

VI 25 µg

N=404

UMEC/VI 125/25 µg

N=403

Any event 12 (4) 34 (8) 32 (8) 36 (9) 咳嗽 0 2 (<1) 3 (<1) 5 (1) 呼吸困難 3 (1) 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 口内乾燥 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 7 (2) Source: DB2113361 CSR Table 7.06 MedDRA/J Ver.15.0 死亡本試験期間に 6 例が死亡した。その内訳は、プラセボ群 2 例（動脈硬化症 1 例および肺炎

1 例）、UMEC 125 µg 群 2 例（転移性膵癌：1 例、骨転移、中枢神経系転移および非小細胞

肺癌：1 例）および VI 25 µg 群 2 例（急性心筋梗塞：1 例、肺の悪性新生物および骨転移：1例）であった。治療期間終了後に死亡例はみられなかった。いずれの死亡も治験責任医師に

より治験薬との関連はないと判断された。重篤な有害事象治療期間中に発現した重篤な有害事象は、治療群をとおして 5～6%であった。いずれかの

治療群で 1%以上に発現した重篤な有害事象は、慢性閉塞性肺疾患（実薬群<1～1%、プラセ

ボ群 3%）および肺炎（実薬群 0～<1%、プラセボ群 1%）のみであった。治験期間中に発現した重篤な有害事象のうち、3 例が治験責任医師により治験薬と関連が

あると判断された。その内訳は、心房細動（UMEC 125 µg 群 1 例および VI 25 µg 群 1 例）

および胸痛（UMEC 125 µg 群）であった。治療期間終了後に発現した重篤な有害事象は、各治療群で 1%未満であった。治験薬と関連がある重篤な有害事象について症例の叙述の項に記載する。治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象治療期間中に治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象は、治療群をとおして 5～6%であった。いずれかの治療群で 1%以上報告された治験中止または治験薬投与中止に至っ

た有害事象は、慢性閉塞性肺疾患（実薬群<1～1%、プラセボ群 4%）および肺炎（実薬群

<1%、プラセボ群 1%）であった。注目すべき有害事象本試験では抗コリン薬、ムスカリン受容体拮抗薬および β刺激薬で知られている有害事象

を注目すべき有害事象と設定した。心血管系作用の有害事象の発現頻度は、プラセボ群 5%と比較して、実薬群は 7～11%であった。不整脈、心虚血、心不全および脳血管発作を含む


2.7.6 - p. 230 Aug 23 2013 19:04:42

心血管系作用の個々の有害事象サブグループに関して、実薬群の発現頻度はプラセボ群と同

程度であった。他の抗コリン作動性の作用（例えば、尿閉および眼疾患）および β刺激作用（例えば、電

解質失調および振戦）の発現頻度は 3%以下であり、治療群間で同程度であった。吸入抗コ

リン薬でよくみられる口内乾燥の発現頻度は、すべての治療群で低かった（2%以下）。臨床検査値の評価すべての血液生化学的検査値および血液学的検査値の平均値は治療群間で同程度で、ベー

スラインからほとんど変化しなかった。また、ベースライン後に基準値外を示した被験者の

割合は、治療群間で同程度であった。血液生化学的検査または血液学的検査値の評価に関し

て、ベースラインから基準値外へ変化を示した被験者の割合は、治療群間で明らかな違いは

みられなかった。治験実施計画書に規定された臨床検査値に関する中止基準に該当したため、

試験から脱落した被験者はいなかった。試験中に発現した臨床的に重要な肝機能検査値につ

いての報告はほとんどなく、治験薬の投与と関連する一貫性のある変化はみられなかった。

肝機能検査値に関する中止基準に該当して脱落した被験者はいなかった。臨床的に重要と考えられる肝機能検査値の異常が 2 例で報告されたが、肝機能検査値に関

する中止基準に該当しなかった。治験実施計画書に規定された臨床検査に関する中止基準に

該当して試験を中止した被験者はいなかった。バイタルサイン全体として、治療期間において収縮期血圧、拡張期血圧または脈拍数はほとんど変化しな

かった。またベースラインからの変化はすべての治療群間で同程度であった。いくつかの時

点においてバイタルサインに実薬群とプラセボ群に統計学的に有意な差がみられたものの、

変化量の最小二乗平均値は小さく、すべての時点において治療群間で同程度であり、臨床的

に意味のあるものとはみなされなかった。心電図 Fridericia の式により心拍数で補正した QT 間隔［QTc（F）］、Bazett の式により補正した

QT 間隔［QTc（B）］、PR 間隔および脈拍数の平均変化量は小さく、すべての時点におい

て治療群間で同程度であり、臨床的に意味のあるものとはみなされなかった。QT 間隔の変

動に、治験薬投与に関連した一貫性のある変化はみられなかった。QTc（F）のベースライ

ンからの変化量は、すべての時点において、おおむね-30～+30 msec の範囲であった。QTc（F）が 450 msec を上回る被験者はほとんどなく、その割合は治療群間において同程度であ

った。心拍数は、実薬群がプラセボ群と比較し、いくつかの時点において統計学的に有意な差が

みられたものの、ベースラインからの変化量の最小二乗平均値は小さく、すべての時点にお

いて治療群間で同程度であり、臨床的に意味があるものとはみなされなかった。


2.7.6 - p. 231 Aug 23 2013 19:04:42

ベースライン後に臨床的に意味のある心電図異常が 1 件以上発現した被験者の割合は、実

薬群で 17～21%、プラセボ群で 22%であった。全体として、40 例（3%）が治験実施計画書に規定された心電図異常に関する中止基準に

該当したために試験を中止した［プラセボ群 11 例（4%）、UMEC 125 µg 群 7 例（2%）、

VI 25 µg 群 11 例（3%）および UMEC/VI 125/25 µg 群 11 例（3%）］。ホルター心電図ベースライン後に臨床的に意味のあるホルター心電図の異常が 1 件以上発現した被験者の

割合は、プラセボ群 66%、UMEC 125 µg 群 55%、VI 25 µg 群 50%および UMEC/VI 125/25 µg群 45%であった。上室性または心室性の異所性興奮に関して、治験薬と関連した変動はみら

れなかった。全体として、治験実施計画書に規定されたホルター心電図異常に関する中止基準に該当し

たために試験を中止した被験者は 18 例（1%）であった［プラセボ群 5 例（2%）、UMEC 125 µg 群 8 例（2%）、VI 25 µg 群 3 例（<1%）および UMEC/VI 125/25 µg 群 2 例（<1%）］。妊娠本試験では、妊娠の報告はなかった。結論： • UMEC/VI 125/25 µg、UMEC 125 µg および VI 25 µg を 1 日 1 回 24 週間投与した結果、

主要評価項目である投与 169 日目（投与 24 週目）の FEV1 トラフ値において、プラセ

ボ群と比較し統計学的に有意な改善がみられた。また、UMEC/VI 125/25 µg は、UMEC 125 µg および VI 25 µg との比較においても、統計学的に有意な改善がみられた。

• 副次評価項目である肺機能評価として、投与後 0～6 時間の FEV1加重平均値の実薬群

とプラセボ群との比較、ならびに UMEC/VI 125/25 µg 群と UMEC 125 µg 群および VI 25 µg 群との比較において数値的に大きな改善がみられたことにより、主要評価項目の

所見が裏付けられた。 • 部分集団における 24 時間連続スパイロメトリーの結果、UMEC/VI 125/25 µg は UMEC

125 µg および VI 25 µg と比較して、24 時間にわたって FEV1値の大きな改善がみられた。

同様に UMEC 125 µg 群および VI 25 µg 群は、プラセボ群と比較し、24 時間にわたって

FEV1 値の改善がみられた。 • UMEC/VI 125/25 µg 群、UMEC 125 µg 群および VI 25 µg 群において、投与 168 日目の

TDI focal score に、臨床的に意義のある改善（スコアの改善が≥1）がみられた。TDI focal score スコアは、投与 168 日目の UMEC 125 µg 群および VI 25 µg 群を除き、プラ

セボ群と比較して UMEC/VI 125/25 µg 群、UMEC 125 µg 群および VI 25 µg 群で改善が

みられた。


2.7.6 - p. 232 Aug 23 2013 19:04:42

• その他の評価項目として実施した肺機能検査、救済用サルブタモールの使用状況および

ヘルスアウトカムズの評価の結果は、UMEC/VI 125/25 µg 群、UMEC 125 µg 群および

VI 25 µg 群の有効性を裏付けるものであった。また、UMEC/VI 125/25 µg 群では、

UMEC 125 µg 群および VI 25 µg 群に対しても大きな改善が認められ、特に肺機能検査

で顕著であった。 • すべての実薬群の忍容性は良好であり、バイタルサイン、心電図、ホルター心電図およ

び臨床検査値に、プラセボ群との比較において、重要で臨床的に意味のある、また治験

薬と関連した変動は認められなかった。報告書の日付：年月


2.7.6 - p. 233 Aug 23 2013 19:04:42








2.7.6 - p. 234 Aug 23 2013 19:04:42

67 歳の被験者は、COPD 患者に UMEC / VI 吸入用散剤および各単剤を新規ドライパウダ

ー吸入器により 1 日 1 回投与した時の有効性および安全性を評価するための二重盲検、プラ

セボ対照試験に組み入れられた。被験者は、吸入治験薬を 2011 年 9 月 27 日から投与された。被験者は、UMEC 125 μg 投与群に割り付けられた。本事象発現時の合併症は、高血圧であった。併用薬は、サルブタモール硫酸塩であった。治験薬投与開始から 46 日後の 2011 年 11 月 12 日に、被験者はグレード 3 または重度の発

作性心房細動を発現した。被験者は、2011 年 11 月 12 日の 22 時 30 分頃に血圧が上昇して

脈拍が増加した時に、不安になったと訴えた。被験者はサルブタモールを 2 回吸入し、状態

が増悪した。被験者は、2011 年 11 月 12 日の真夜中近くに救急治療室を受診して、2011 年

11 月 13 日に入院した。2011 年 11 月 14 日に心エコーが行われ、左心房の軽度の拡張が認め

られた。被験者の心拍数は、自然に一夜にして減少した。被験者は、治療することなく洞調

律に移行した。被験者は、塩化ナトリウムおよびジルチアゼム塩酸塩を投与された。治験薬

の投与は 2011 年 11 月 13 日に中断した。本事象は 2011 年 11 月 14 日に回復し、被験者は退

院した。治験薬の投与は 2011 年 11 月 15 日に再開した。治験責任医師は、発作性心房細動

が治験薬により引き起こされた合理的な可能性があり、試験中に投与された併用薬のサルブ

タモール硫酸塩による可能性もあると判断した。診断： 2011 年 11 月 14 日の心エコーでは、左心房の軽度の拡張が認められた。 2011 年 11 月 17 日に追加情報を入手：心房細動は 2011 年 11 月 13 日に回復した。しかしながら、被験者は 2011 年 11 月 14 日の

月曜日にエコーが予定されていたため、入院を延長した。治験責任医師の報告：被験者は、2011 年 11 月 12 日の 22 時 30 分頃に血圧が上昇して脈拍が増加した時に、不

安になったと訴えた。被験者はサルブタモールを 2 回吸入し、状態が増悪した。被験者は、

2011 年 11 月 12 日の真夜中近くに心房細動のために救急治療室を受診して、入院した。被

験者の心拍数は、自然に一夜にして減少した。被験者は、治療することなく洞調律に移行し

治験実施計画書番号 DB2113361 治験責任医師番号 083343 被験者番号 000725 安全性データベース管理番号 Z0012819A 投与群 UMEC 125 μg 重篤な有害事象心房細動


2.7.6 - p. 235 Aug 23 2013 19:04:43

た。本有害事象はサルブタモールまたは治験薬もしくは両方による可能性がある。入院日は

2011 年 11 月 13 日および退院日は 2011 年 11 月 14 日である。治験依頼者の見解： 67 歳の被験者は、治験薬の投与 46 日後に心房細動を発現した。被験者はエコーで、心房

細動と関連する可能性がある左心房の拡張が認められた。過去の過剰な喫煙が原因の COPD患者は、心臓障害を併発する危険性がある。心房細動は、UMEC を含む長時間作用型ムスカ

リン拮抗薬で認められており、関連性を否定することはできない。


2.7.6 - p. 236 Aug 23 2013 19:04:43

治験実施計画書番号 DB2113361 治験責任医師番号 083366 被験者番号 000965 安全性データベース管理番号 Z0012018A 投与群 VI 25 μg 重篤な有害事象心房細動 69 歳の女性被験者は、COPD 患者に UMEC / VI 吸入用散剤および各単剤を新規ドライパ

ウダー吸入器により 1 日 1 回投与した時の有効性および安全性を評価するための二重盲検、

プラセボ対照試験に組み入れられた。被験者は、吸入治験薬を 2011 年 5 月 4 日から投与さ

れた。被験者は、VI 25 μg 投与群に割り付けられた。本事象発現時の合併症は、冠動脈ステント、高脂血症および高血圧であった。併用薬は、

リシノプリル、メトプロロール酒石酸塩、フロセミド、アスピリンおよびシンバスタチンで

あった。治験薬投与開始から 129 日後の 2011 年 9 月 10 日に、被験者はグレード 3 または重度の心

房細動を発現した、被験者は胸痛のために入院し、心電図で頻回心室応答を伴う心房細動が

認められた。被験者は、ニトログリセリンおよびジルチアゼム塩酸塩を投与された。臨床検

査で TSH 増加が認められ、被験者は非重篤な甲状腺機能低下症と診断され、synthroid を投

与された。CT スキャンでは、左肺上葉に 7 mm の高吸収域が認められた。治験薬の投与は

継続した。本事象は 2011 年 9 月 13 日に回復し、被験者は、プレドニゾンを漸減して抗生物

質を投与され退院した。治験責任医師は、心房細動が治験薬によって引き起こされた合理的

な可能性があると判断した。 2011 年 10 月 6 日にクエリー回答にて追加情報を入手：本報告時点で、これら 2 事象（甲状腺機能低下症および上葉小結節）は重篤な有害事象と

考えられる基準にあてはまらない。治験責任医師の報告：被験者は胸痛のために病院を受診し、頻回心室応答を伴う心房細動が認められた。被験者

は治療を受け、最終的に β遮断薬に戻された。臨床検査で TSH 増加が認められ、被験者は

甲状腺機能低下症と診断され、synthroid を投与された。CT スキャンでは、左肺上葉に 7 mmの高吸収域が認められた。退院時に、現症状に対して被験者はプレドニゾンを漸減して抗生

物質を投与された。治験依頼者の見解：ステント挿入の既往を伴う冠動脈疾患、高脂血症および高血圧を合併する 69 歳被験者は、

治験薬投与 129 日後に胸痛を発現し、心房細動と診断された。被験者の合併症である心疾患


2.7.6 - p. 237 Aug 23 2013 19:04:43

が、本事象の原因として疑われる。心房細動は UMEC を含む長時間作用型ムスカリン拮抗

薬で認められており、関連性を否定することはできない。


2.7.6 - p. 238 Aug 23 2013 19:04:43

治験実施計画書番号 DB2113361 治験責任医師番号 083378 被験者番号 001046 安全性データベース管理番号 Z0011858A 投与群 UMEC 125 μg 重篤な有害事象胸痛 67 歳の被験者は、COPD 患者に UMEC / VI 吸入用散剤および各単剤を新規ドライパウダ

ー吸入器により 1 日 1 回投与した時の有効性および安全性を評価するための 24 週間、二重

盲検、プラセボ対照試験に組み入れられた。被験者は、吸入治験薬を 2011 年 4 月 12 日から

2011 年 9 月 20 日まで投与された。被験者は、UMEC 125 μg 投与群に割り付けられた。本事象発現時の合併症は、冠動脈バイパス術後の冠動脈疾患状態、高脂血症および高血圧

であった。併用薬は、プラバスタチン、アスピリンおよびリシノプリルであった。治験薬投与開始から 140 日後の 2011 年 8 月 30 日に、被験者はグレード 3 または重度の胸

痛を発現した。本事象は、臨床的に重要（処置が必要）であった。被験者は、2011 年 8 月

30 日に定期的な通院でかかりつけ医を受診して、再発性の両側性下肢痛および疲労を訴え

た。ドブタミン負荷テストを 2011 年 8 月 30 日に行い、下方の虚血性異常が示唆された。心

電図では、正常洞調律、心拍数 87 で、左房拡大が疑われた。下外側に広範な ST-T 変化を認

め、虚血が示唆され下壁梗塞が疑われた。被験者は心臓専門医を 2011 年 9 月 12 日に受診し、

直前の 2 週間に頻度および重症度が増悪した胸痛について訴えた。被験者は 2011 年 9 月 13日に入院し、鈍縁枝の中央部へのステント留置を伴う心臓カテーテル術が行われた。被験者

は、クロピドグレル二硫酸塩を投与された。治験薬の投与は、治験責任医師が本事象の情報

を得た 2011 年 9 月 20 日に中止し、被験者は試験から脱落した。本事象は 2011 年 9 月 13 日

に回復した。治験責任医師は、胸痛が治験薬によって引き起こされた合理的な可能性がある

と判断した。治験責任医師の報告：被験者は、本日 2011 年 9 月 20 日の 12 時に当院に連絡し、2011 年 9 月 13 日にステント

留置を伴う心臓カテーテルが行われたと報告している。被験者は、2011 年 8 月 30 日に定期

的な通院でかかりつけ医を受診して、両側性下肢痛の再発および疲労を訴えたと報告してい

る。ドブタミン負荷テストを 2011 年 8 月 30 日に行い、下方の虚血性異常が示唆された医療

記録を入手した。その後被験者は、精査のために心臓専門医を 2011 年 9 月 12 日に受診した。

直前の 2 週間に頻度および重症度が増悪した胸痛について心臓専門医に訴えた。被験者は

2011 年 9 月 13 日に 1 日間入院し、心臓カテーテル術が行われた。被験者は、鈍縁枝の中央

部へのステント留置を伴う心臓カテーテル術が行われた。被験者は術後の経過は良好で、同

日退院した。プラビックスが定期的な投薬に追加された。退院時に、心臓病の経過観察およ


2.7.6 - p. 239 Aug 23 2013 19:04:43

び禁煙カウンセリングなどのライフスタイルの改善を推奨した。9 月 21 日に心臓病の経過

観察を行う。治験依頼者の見解：冠動脈疾患、高脂血症および高血圧を合併し、冠動脈バイパス術の手術歴があり、数種類

の心臓薬を投与されている 67 歳の男性被験者は、治験薬投与 140 日後に胸痛を発現した。

被験者は、本事象の治療のためにステント留置を伴う心臓カテーテル術を行われた。胸痛は、

被験者の合併症である冠動脈疾患による可能性がより疑われる。


2.7.6 - p. 240 Aug 23 2013 19:04:43

治験実施計画書番号 DB2113361 治験責任医師番号 87848 被験者番号 3804 安全性データベース管理番号 B0814734A 投与群 UMEC 125 μg 重篤な有害事象口唇および口腔内癌、口腔障害 60 歳の男性被験者は、COPD の治療を目的とした二重盲検試験に組み入れられた。被験

者は、吸入治験薬を 2011 年 8 月 25 日から 2012 年 2 月 9 日（試験終了）まで投与された。被験者は、UMEC 125 μg/日を投与された。本事象発現時の合併症は、COPD、口腔咽頭真菌症およびビタミン B12 欠乏であった。関

連する危険因子は、喫煙および不定期な飲酒であった。併用薬はサルブタモール硫酸塩であ

った。治験薬投与開始から 112 日後の 2011 年 12 月 15 日に、被験者はグレード 1 または軽度の

口腔左後側の小白斑を発現した。治験薬投与開始から 309 日後で、最終投与から 141 日後の

2012 年 6 月 29 日に、被験者はグレード 1 または軽度の口腔癌を発現した。被験者は入院し、

本事象は生命を脅かす事象であった。2012 年 6 月 25 日に、被験者は頭頚部の PET-CT スキ

ャンを行われた。本報告時点では結果は未入手であった。2012 年 6 月 29 日に、被験者は口

腔病変を切除され、悪性腫瘍が確認された。病理学検査の結果は、本報告時には未入手であ

った。被験者は、口腔左後側の小白斑を 2012 年 2 月に最初に訴えた。被験者の試験最終来

院は 2012 年 2 月 17 日であった。被験者は、2012 年 3 月に口腔咽頭真菌症に対して治療さ

れたが軽快はみられなかった。2012 年 4 月に、被験者は COPD 増悪のために入院した。治

験薬の投与は、2012 年 2 月 9 日の試験終了まで継続した。被験者の口腔左後側の小白斑は、本報告時点で未回復であった。被験者の口腔癌は、本報

告時点で軽快した。治験責任医師は、口腔左後側の小白斑および口腔癌が治験薬によって引

き起こされた合理的な可能性があり、本事象が喫煙と関連する可能性もあると判断した。口

腔癌は試験終了後の後観察期間中に報告された。治験依頼者の見解：被験者は、治験薬投与開始から 112 日後に口腔癌と診断された。潜伏期は、悪性経過とし

ては比較的短い。被験者の過去の過剰な喫煙および飲酒歴と本事象との関連性がより疑われ

る。小白斑は、最終的な診断となった口腔癌の前駆症状であった。


2.7.6 - p. 241 Aug 23 2013 19:04:44





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

有害事象発現例数 134 (49%) 217 (53%) 215 (53%) 211 (52%)

感染症および寄生虫症 60 (22%) 83 (20%) 109 (27%) 87 (22%)

鼻咽頭炎 32 (12%) 37 (9%) 55 (14%) 47 (12%)

上気道感染 7 (3%) 6 (1%) 9 (2%) 7 (2%)

インフルエンザ 3 (1%) 3 (<1%) 9 (2%) 4 (<1%)

肺炎 4 (1%) 4 (<1%) 2 (<1%) 5 (1%)

尿路感染 4 (1%) 2 (<1%) 4 (<1%) 5 (1%)

副鼻腔炎 0 4 (<1%) 5 (1%) 4 (<1%)

気管支炎 0 5 (1%) 3 (<1%) 2 (<1%)

胃腸炎 2 (<1%) 1 (<1%) 3 (<1%) 3 (<1%)

ウイルス感染 2 (<1%) 2 (<1%) 4 (<1%) 1 (<1%)

鼻炎 2 (<1%) 4 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

咽頭炎 1 (<1%) 2 (<1%) 4 (<1%) 0

膀胱炎 1 (<1%) 1 (<1%) 3 (<1%) 1 (<1%)

急性副鼻腔炎 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

歯膿瘍 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

耳感染 0 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

下気道感染 2 (<1%) 2 (<1%) 0 0

カンジダ症 0 0 0 3 (<1%)

蜂巣炎 0 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

喉頭炎 0 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

ウイルス性上気道感染 0 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)


2.7.6 - p. 242

Aug 23 2013 19:04:44





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

ダニ皮膚炎 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

丹毒 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

ウイルス性胃腸炎 0 0 0 2 (<1%)

帯状疱疹 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

麦粒腫 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

外耳炎 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

中耳炎 0 0 2 (<1%) 0

気道感染 0 0 2 (<1%) 0

細菌性上気道感染 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

外陰腟真菌感染 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

膿瘍 0 1 (<1%) 0 0

ボレリア感染 0 0 0 1 (<1%)

慢性副鼻腔炎 0 0 0 1 (<1%)

コクシジオイデス症 0 0 0 1 (<1%)

細菌性結膜炎 0 0 1 (<1%) 0

感染性結膜炎 0 1 (<1%) 0 0

涙小管炎 0 1 (<1%) 0 0

憩室炎 0 1 (<1%) 0 0

感染性腸炎 0 0 1 (<1%) 0

エプスタイン・バーウイルス感染 0 1 (<1%) 0 0

眼瞼せつ 0 1 (<1%) 0 0

真菌感染 0 1 (<1%) 0 0


2.7.6 - p. 243

Aug 23 2013 19:04:44





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

皮膚真菌感染 0 1 (<1%) 0 0

Ｈ１Ｎ１インフルエンザ 0 0 0 1 (<1%)

ヘルペスウイルス感染 0 0 1 (<1%) 0

感染性腱膜瘤 0 1 (<1%) 0 0

腎感染 0 1 (<1%) 0 0

大葉性肺炎 0 0 1 (<1%) 0

肺感染 0 0 0 1 (<1%)

マイコバクテリウム・アビウムコンプ

レックス感染 0 1 (<1%) 0 0

口腔カンジダ症 0 1 (<1%) 0 0

口腔真菌感染 1 (<1%) 0 0 0

骨髄炎 0 0 1 (<1%) 0

急性中耳炎 0 1 (<1%) 0 0

慢性中耳炎 1 (<1%) 0 0 0

処置後感染 0 1 (<1%) 0 0

処置後敗血症 0 0 1 (<1%) 0

術後創感染 0 0 0 1 (<1%)

腎盂腎炎 0 0 0 1 (<1%)

膿疱性皮疹 0 1 (<1%) 0 0

直腸膿瘍 0 0 1 (<1%) 0

皮膚感染 0 1 (<1%) 0 0

扁桃炎 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 244

Aug 23 2013 19:04:44





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

歯感染 1 (<1%) 0 0 0

気管炎 0 0 1 (<1%) 0

結核 0 1 (<1%) 0 0

ワクチン接種部位感染 0 0 0 1 (<1%)

腟膿瘍 0 1 (<1%) 0 0

ウイルス性咽頭炎 0 0 0 1 (<1%)

神経系障害 40 (15%) 47 (12%) 52 (13%) 53 (13%)

頭痛 32 (12%) 37 (9%) 41 (10%) 41 (10%)

浮動性めまい 4 (1%) 1 (<1%) 8 (2%) 3 (<1%)

味覚異常 1 (<1%) 3 (<1%) 0 4 (<1%)

錯感覚 1 (<1%) 4 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

感覚鈍麻 1 (<1%) 0 1 (<1%) 2 (<1%)

手根管症候群 0 0 2 (<1%) 1 (<1%)

意識消失 0 2 (<1%) 0 0

副鼻腔炎に伴う頭痛 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

傾眠 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

失神 0 0 2 (<1%) 0

振戦 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

味覚消失 0 1 (<1%) 0 0

無嗅覚 1 (<1%) 0 0 0

頚腕症候群 0 0 1 (<1%) 0

認知症 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 245

Aug 23 2013 19:04:44





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

てんかん 0 0 0 1 (<1%)

頭部不快感 0 0 0 1 (<1%)

腰髄神経根障害 0 0 1 (<1%) 0

片頭痛 0 0 1 (<1%) 0

不随意性筋収縮 0 0 0 1 (<1%)

末梢性ニューロパチー 0 0 1 (<1%) 0

腓骨神経麻痺 1 (<1%) 0 0 0

失神寸前の状態 0 0 1 (<1%) 0

感覚障害 0 1 (<1%) 0 0

緊張性頭痛 0 0 0 1 (<1%)

一過性脳虚血発作 0 0 1 (<1%) 0

第７脳神経麻痺 0 1 (<1%) 0 0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 42 (15%) 41 (10%) 44 (11%) 59 (15%)

咳嗽 16 (6%) 15 (4%) 18 (4%) 29 (7%)

呼吸困難 9 (3%) 5 (1%) 10 (2%) 4 (<1%)

慢性閉塞性肺疾患 11 (4%) 6 (1%) 4 (<1%) 6 (1%)

口腔咽頭痛 5 (2%) 4 (<1%) 10 (2%) 5 (1%)

発声障害 3 (1%) 2 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%)

鼻閉 0 2 (<1%) 3 (<1%) 3 (<1%)

鼻出血 0 2 (<1%) 1 (<1%) 3 (<1%)

湿性咳嗽 0 1 (<1%) 3 (<1%) 1 (<1%)

鼻漏 1 (<1%) 1 (<1%) 0 3 (<1%)


2.7.6 - p. 246

Aug 23 2013 19:04:44





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

喀痰増加 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%) 0

咽喉刺激感 0 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

咽喉乾燥 0 0 0 3 (<1%)

気管支分泌増加 0 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

アレルギー性鼻炎 2 (<1%) 0 1 (<1%) 0

労作性呼吸困難 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

喀血 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

気胸 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

副鼻腔うっ血 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

誤嚥 0 0 0 1 (<1%)

気管支痙攣 0 0 1 (<1%) 0

過換気 0 1 (<1%) 0 0

上気道分泌増加 0 0 0 1 (<1%)

肺浸潤 0 0 0 1 (<1%)

鼻閉塞 0 1 (<1%) 0 0

鼻潰瘍 0 0 0 1 (<1%)

副鼻腔分泌過多 1 (<1%) 0 0 0

咽頭障害 0 1 (<1%) 0 0

咽頭の炎症 0 0 0 1 (<1%)

肺うっ血 0 0 0 1 (<1%)

肺塞栓症 0 1 (<1%) 0 0

肺出血 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 247

Aug 23 2013 19:04:45





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

肺水腫 0 0 0 1 (<1%)

睡眠時無呼吸症候群 0 0 1 (<1%) 0

咽喉絞扼感 0 1 (<1%) 0 0

上気道うっ血 0 0 0 1 (<1%)

上気道咳症候群 0 0 1 (<1%) 0

喘鳴 1 (<1%) 0 0 0

あくび 1 (<1%) 0 0 0

胃腸障害 27 (10%) 42 (10%) 48 (12%) 51 (13%)

歯痛 7 (3%) 12 (3%) 10 (2%) 4 (<1%)

下痢 6 (2%) 6 (1%) 10 (2%) 9 (2%)

上腹部痛 4 (1%) 4 (<1%) 5 (1%) 9 (2%)

口内乾燥 1 (<1%) 5 (1%) 2 (<1%) 9 (2%)

悪心 5 (2%) 1 (<1%) 4 (<1%) 6 (1%)

便秘 0 4 (<1%) 3 (<1%) 6 (1%)

消化不良 0 5 (1%) 2 (<1%) 5 (1%)

腹痛 3 (1%) 2 (<1%) 4 (<1%) 1 (<1%)

嘔吐 3 (1%) 1 (<1%) 5 (1%) 1 (<1%)

胃食道逆流性疾患 0 2 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%)

胃炎 2 (<1%) 0 2 (<1%) 1 (<1%)

腹部不快感 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

下腹部痛 1 (<1%) 0 3 (<1%) 0

鼓腸 1 (<1%) 1 (<1%) 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 248

Aug 23 2013 19:04:45





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

腹部膨満 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

結腸ポリープ 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

歯肉炎 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

裂孔ヘルニア 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

鼡径ヘルニア 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

歯周炎 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

アフタ性口内炎 0 0 0 1 (<1%)

セリアック病 0 0 1 (<1%) 0

虚血性大腸炎 0 0 1 (<1%) 0

潰瘍性大腸炎 0 0 1 (<1%) 0

クローン病 1 (<1%) 0 0 0

憩室 1 (<1%) 0 0 0

小腸炎 0 1 (<1%) 0 0

変色便 1 (<1%) 0 0 0

胃障害 0 0 1 (<1%) 0

消化管粘膜変色 0 0 0 1 (<1%)

歯肉痛 0 1 (<1%) 0 0

胃酸過多 0 0 0 1 (<1%)

口の感覚鈍麻 1 (<1%) 0 0 0

イレウス 1 (<1%) 0 0 0

下部消化管出血 0 0 1 (<1%) 0

口腔内潰瘍形成 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 249

Aug 23 2013 19:04:45





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

口腔内不快感 0 0 1 (<1%) 0

口腔障害 0 1 (<1%) 0 0

口腔粘膜水疱形成 0 0 0 1 (<1%)

膵萎縮 0 0 1 (<1%) 0

直腸脱 1 (<1%) 0 0 0

唾液腺痛 0 1 (<1%) 0 0

小腸閉塞 1 (<1%) 0 0 0

口内炎 0 0 1 (<1%) 0

筋骨格系および結合組織障害 28 (10%) 46 (11%) 37 (9%) 39 (10%)

背部痛 13 (5%) 17 (4%) 10 (2%) 10 (2%)

関節痛 5 (2%) 5 (1%) 8 (2%) 11 (3%)

四肢痛 5 (2%) 8 (2%) 12 (3%) 3 (<1%)

筋骨格痛 4 (1%) 4 (<1%) 3 (<1%) 1 (<1%)

筋肉痛 1 (<1%) 4 (<1%) 4 (<1%) 2 (<1%)

筋痙縮 0 4 (<1%) 2 (<1%) 3 (<1%)

頚部痛 2 (<1%) 0 4 (<1%) 3 (<1%)

関節炎 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

変形性関節症 1 (<1%) 2 (<1%) 0 2 (<1%)

滑液包炎 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

椎間板突出 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

筋骨格系胸痛 0 0 2 (<1%) 0

骨炎 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 250

Aug 23 2013 19:04:45





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

滑液嚢腫 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

デュプイトラン拘縮 0 0 0 1 (<1%)

外骨腫 1 (<1%) 0 0 0

側腹部痛 1 (<1%) 0 0 0

椎間板障害 0 0 1 (<1%) 0

関節腫脹 0 0 0 1 (<1%)

中足骨痛 0 1 (<1%) 0 0

筋力低下 1 (<1%) 0 0 0

骨粗鬆症 0 0 1 (<1%) 0

関節リウマチ 0 1 (<1%) 0 0

肩回旋筋腱板症候群 0 1 (<1%) 0 0

脊柱管狭窄症 0 1 (<1%) 0 0

脊椎障害 0 1 (<1%) 0 0

顎関節症候群 0 0 0 1 (<1%)

腱炎 0 0 0 1 (<1%)

一般・全身障害および投与部位の状態 21 (8%) 32 (8%) 33 (8%) 32 (8%)

発熱 7 (3%) 9 (2%) 9 (2%) 13 (3%)

疲労 3 (1%) 4 (<1%) 5 (1%) 2 (<1%)

胸痛 2 (<1%) 5 (1%) 4 (<1%) 2 (<1%)

疼痛 3 (1%) 2 (<1%) 4 (<1%) 4 (<1%)

末梢性浮腫 1 (<1%) 3 (<1%) 3 (<1%) 4 (<1%)

倦怠感 3 (1%) 3 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)


2.7.6 - p. 251

Aug 23 2013 19:04:45





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

インフルエンザ様疾患 1 (<1%) 1 (<1%) 3 (<1%) 0

脊椎痛 0 1 (<1%) 1 (<1%) 3 (<1%)

非心臓性胸痛 1 (<1%) 0 1 (<1%) 1 (<1%)

無力症 0 0 2 (<1%) 0

嚢胞 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

適用部位そう痒感 0 1 (<1%) 0 0

石灰沈着症 0 0 1 (<1%) 0

カテーテル留置部位出血 0 1 (<1%) 0 0

胸部不快感 0 1 (<1%) 0 0

悪寒 0 1 (<1%) 0 0

不快感 0 1 (<1%) 0 0

薬効欠如 0 1 (<1%) 0 0

顔面浮腫 0 0 1 (<1%) 0

熱感 0 0 1 (<1%) 0

びくびく感 0 0 0 1 (<1%)

重力性浮腫 0 0 0 1 (<1%)

局所腫脹 1 (<1%) 0 0 0

粘膜の炎症 0 0 1 (<1%) 0

浮腫 0 1 (<1%) 0 0

ポリープ 0 1 (<1%) 0 0

偽ポリープ 0 0 0 1 (<1%)

腫脹 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 252

Aug 23 2013 19:04:45





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

ワクチン接種部位疼痛 0 0 1 (<1%) 0

血管穿刺部位血腫 0 0 1 (<1%) 0

心臓障害 8 (3%) 18 (4%) 20 (5%) 12 (3%)

心室性期外収縮 1 (<1%) 5 (1%) 3 (<1%) 0

心室性頻脈 3 (1%) 2 (<1%) 3 (<1%) 0

頻脈 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%)

心房細動 0 2 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

急性心筋梗塞 0 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

狭心症 2 (<1%) 0 1 (<1%) 1 (<1%)

洞性頻脈 0 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

心不全 0 1 (<1%) 0 2 (<1%)

動悸 0 0 2 (<1%) 1 (<1%)

第一度房室ブロック 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

第二度房室ブロック 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

心筋梗塞 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

不安定狭心症 0 1 (<1%) 0 0

不整脈 0 0 1 (<1%) 0

二束ブロック 1 (<1%) 0 0 0

徐脈 0 1 (<1%) 0 0

右脚ブロック 0 0 1 (<1%) 0

冠動脈疾患 0 0 0 1 (<1%)

冠動脈狭窄 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 253

Aug 23 2013 19:04:46





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

期外収縮 0 0 1 (<1%) 0

上室性期外収縮 0 0 1 (<1%) 0

上室性頻脈 0 0 0 1 (<1%)

心室性不整脈 0 0 0 1 (<1%)

傷害、中毒および処置合併症 9 (3%) 15 (4%) 19 (5%) 13 (3%)

肉離れ 1 (<1%) 2 (<1%) 3 (<1%) 2 (<1%)

挫傷 0 2 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%)

肋骨骨折 0 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

節足動物刺傷 0 1 (<1%) 2 (<1%) 0

裂傷 0 1 (<1%) 2 (<1%) 0

処置による疼痛 1 (<1%) 0 1 (<1%) 1 (<1%)

軟骨損傷 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

擦過傷 0 2 (<1%) 0 0

靱帯断裂 2 (<1%) 0 0 0

橈骨骨折 0 2 (<1%) 0 0

骨格損傷 2 (<1%) 0 0 0

熱傷 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

歯牙破折 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

動物咬傷 0 0 1 (<1%) 0

足関節部骨折 0 0 1 (<1%) 0

節足動物咬傷 0 1 (<1%) 0 0

膀胱損傷 0 1 (<1%) 0 0


2.7.6 - p. 254

Aug 23 2013 19:04:46





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

骨亀裂 0 1 (<1%) 0 0

鎖骨骨折 0 0 1 (<1%) 0

転倒 0 1 (<1%) 0 0

大腿骨頚部骨折 0 0 0 1 (<1%)

足骨折 0 0 1 (<1%) 0

体内異物 0 0 0 1 (<1%)

腸脛靱帯症候群 1 (<1%) 0 0 0

四肢損傷 0 0 1 (<1%) 0

処置後合併症 0 0 1 (<1%) 0

処置後血腫 0 1 (<1%) 0 0

ワクチン接種後症候群 0 0 1 (<1%) 0

交通事故 0 1 (<1%) 0 0

硬膜下血腫 0 0 0 1 (<1%)

腱断裂 0 0 1 (<1%) 0

脛骨骨折 1 (<1%) 0 0 0

上肢骨折 0 0 0 1 (<1%)

血管偽動脈瘤 0 0 0 1 (<1%)

手首関節骨折 0 0 1 (<1%) 0

血管障害 8 (3%) 14 (3%) 15 (4%) 15 (4%)

高血圧 4 (1%) 9 (2%) 12 (3%) 8 (2%)

末梢動脈閉塞性疾患 1 (<1%) 2 (<1%) 0 1 (<1%)

動脈硬化症 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 255

Aug 23 2013 19:04:46





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

血圧変動 0 0 2 (<1%) 0

低血圧 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

血栓症 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

進行性高血圧 0 1 (<1%) 0 0

動脈閉塞性疾患 0 0 0 1 (<1%)

塞栓症 0 0 1 (<1%) 0

血腫 0 0 0 1 (<1%)

ほてり 0 0 0 1 (<1%)

高血圧クリーゼ 1 (<1%) 0 0 0

腹腔内血腫 1 (<1%) 0 0 0

静脈炎 1 (<1%) 0 0 0

血栓性閉塞性血管炎 0 1 (<1%) 0 0

皮膚および皮下組織障害 5 (2%) 14 (3%) 8 (2%) 11 (3%)

そう痒症 2 (<1%) 4 (<1%) 0 2 (<1%)

アレルギー性皮膚炎 0 2 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

湿疹 0 3 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

発疹 1 (<1%) 0 1 (<1%) 2 (<1%)

多汗症 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0

皮膚炎 0 0 0 2 (<1%)

そう痒性皮疹 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

日光性角化症 0 0 1 (<1%) 0

頭部粃糠疹 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 256

Aug 23 2013 19:04:46





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

接触性皮膚炎 1 (<1%) 0 0 0

皮膚乾燥 0 1 (<1%) 0 0

紅斑 0 0 1 (<1%) 0

丘疹 0 1 (<1%) 0 0

全身性そう痒症 0 0 0 1 (<1%)

斑状皮疹 0 1 (<1%) 0 0

皮膚刺激 0 0 1 (<1%) 0

皮膚病変 0 0 0 1 (<1%)

皮膚潰瘍 0 1 (<1%) 0 0

顔面腫脹 0 1 (<1%) 0 0

眼障害 3 (1%) 14 (3%) 4 (<1%) 8 (2%)

白内障 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

霧視 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

結膜炎 0 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

眼痛 0 2 (<1%) 0 0

黄斑変性 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

視力障害 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

アレルギー性結膜炎 0 0 1 (<1%) 0

眼の炎症 0 1 (<1%) 0 0

眼球浮腫 0 1 (<1%) 0 0

眼そう痒症 0 0 0 1 (<1%)

眼充血 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 257

Aug 23 2013 19:04:46





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

光視症 0 1 (<1%) 0 0

網膜剥離 0 1 (<1%) 0 0

網膜出血 1 (<1%) 0 0 0

視力低下 0 1 (<1%) 0 0

硝子体浮遊物 0 1 (<1%) 0 0

臨床検査 3 (1%) 8 (2%) 9 (2%) 7 (2%)

血中クレアチンホスホキナーゼ増加 0 2 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

血中ブドウ糖増加 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%) 0

γ－グルタミルトランスフェラーゼ

増加 1 (<1%) 1 (<1%) 0 2 (<1%)

肝酵素上昇 1 (<1%) 0 1 (<1%) 1 (<1%)

白血球数増加 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0


増加 0 0 1 (<1%) 0


ラーゼ増加 0 0 1 (<1%) 0

血圧上昇 0 1 (<1%) 0 0

心筋酵素増加 0 0 1 (<1%) 0

白血球百分率数異常 0 1 (<1%) 0 0

心電図ＱＴ延長 0 0 0 1 (<1%)

心電図ＳＴ部分下降 0 0 1 (<1%) 0

心電図異常 0 1 (<1%) 0 0


2.7.6 - p. 258

Aug 23 2013 19:04:47





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

上部消化管内視鏡検査 0 0 0 1 (<1%)

ブドウ糖負荷試験異常 0 0 1 (<1%) 0

ヘモグロビン減少 0 0 1 (<1%) 0

ＩＮＲ増加 0 0 0 1 (<1%)

リンパ球数増加 0 1 (<1%) 0 0

子宮頚部スミア異常 0 0 1 (<1%) 0

体重増加 0 0 1 (<1%) 0

代謝および栄養障害 3 (1%) 11 (3%) 7 (2%) 4 (<1%)

痛風 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%)

高脂血症 2 (<1%) 2 (<1%) 0 0

糖尿病 0 2 (<1%) 1 (<1%) 0

高血糖 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

２型糖尿病 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

食欲減退 0 1 (<1%) 0 0

コントロール不良の糖尿病 0 1 (<1%) 0 0

低カルシウム血症 0 1 (<1%) 0 0

低血糖症 0 1 (<1%) 0 0

低カリウム血症 0 0 1 (<1%) 0

低ナトリウム血症 0 1 (<1%) 0 0

飢餓性衰弱 0 0 1 (<1%) 0

ビタミンＢ１２欠乏 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 259

Aug 23 2013 19:04:47





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)


胞およびポリープを含む） 2 (<1%) 3 (<1%) 5 (1%) 7 (2%)

基底細胞癌 0 0 3 (<1%) 1 (<1%)

肺の悪性新生物 0 0 1 (<1%) 2 (<1%)

骨転移 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

乳癌 1 (<1%) 0 0 0

肺新生物 0 0 1 (<1%) 0

メラノサイト性母斑 0 0 0 1 (<1%)

中枢神経系転移 0 1 (<1%) 0 0

皮膚の新生物 0 1 (<1%) 0 0

非小細胞肺癌 0 1 (<1%) 0 0

食道扁平上皮癌第２期 0 0 0 1 (<1%)

転移性膵癌 0 1 (<1%) 0 0

前立腺癌 0 0 0 1 (<1%)

皮膚乳頭腫 0 0 0 1 (<1%)

尿管癌 1 (<1%) 0 0 0

精神障害 3 (1%) 5 (1%) 7 (2%) 2 (<1%)

不眠症 1 (<1%) 2 (<1%) 3 (<1%) 1 (<1%)

不安 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%) 0

うつ病 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0

急性精神病 0 0 1 (<1%) 0

リビドー減退 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 260

Aug 23 2013 19:04:47





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

精神状態変化 0 0 0 1 (<1%)

神経過敏 0 0 0 1 (<1%)

落ち着きのなさ 0 1 (<1%) 0 0

睡眠障害 1 (<1%) 0 0 0

耳および迷路障害 0 3 (<1%) 8 (2%) 4 (<1%)

回転性めまい 0 2 (<1%) 4 (<1%) 0

耳痛 0 0 1 (<1%) 2 (<1%)

耳垢栓塞 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

耳不快感 0 0 1 (<1%) 0

外耳の炎症 0 0 0 1 (<1%)

中耳滲出液 0 0 1 (<1%) 0

耳鳴 0 0 1 (<1%) 0

免疫系障害 3 (1%) 2 (<1%) 1 (<1%) 3 (<1%)

薬物過敏症 1 (<1%) 1 (<1%) 0 1 (<1%)

過敏症 2 (<1%) 0 0 1 (<1%)

動物アレルギー 0 0 1 (<1%) 0

節足動物咬傷アレルギー 0 1 (<1%) 0 0

食物アレルギー 0 0 0 1 (<1%)

血液およびリンパ系障害 1 (<1%) 3 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%)

貧血 0 2 (<1%) 0 0

好酸球増加症 0 1 (<1%) 0 0

出血性貧血 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 261

Aug 23 2013 19:04:47





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

鉄欠乏性貧血 0 0 1 (<1%) 0

白血球増加症 0 0 0 1 (<1%)

リンパ節症 1 (<1%) 0 0 0

悪性貧血 0 0 1 (<1%) 0

腎および尿路障害 1 (<1%) 4 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

尿閉 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

膀胱痛 0 0 1 (<1%) 0

排尿困難 0 1 (<1%) 0 0

尿意切迫 1 (<1%) 0 0 0

夜間頻尿 0 0 0 1 (<1%)

頻尿 0 1 (<1%) 0 0

腎仙痛 0 1 (<1%) 0 0

生殖系および乳房障害 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 3 (<1%)

良性前立腺肥大症 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

乳房嚢胞 0 1 (<1%) 0 0

乳房痛 0 0 0 1 (<1%)

閉経後出血 0 0 1 (<1%) 0

前立腺炎 0 0 0 1 (<1%)

肝胆道系障害 0 0 1 (<1%) 2 (<1%)

自己免疫性肝炎 0 0 0 1 (<1%)

脂肪肝 0 0 1 (<1%) 0

肝障害 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 262

Aug 23 2013 19:04:47





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

外科および内科処置 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0

ウイルス感染予防 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

白内障手術 1 (<1%) 0 0 0

内分泌障害 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

甲状腺腫 1 (<1%) 0 0 0

甲状腺機能低下症 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 263

Aug 23 2013 19:04:47


事象名: MedDRA/J Ver.15.0 評価期間：治療期間および治療期間終了後 Source: DB2113361 CSR Table 7.06 Population: Intent-to-treat



Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

有害事象発現例数 12 (4%) 34 (8%) 32 (8%) 36 (9%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 3 (1%) 9 (2%) 7 (2%) 12 (3%)

咳嗽 0 2 (<1%) 3 (<1%) 5 (1%)

呼吸困難 3 (1%) 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

発声障害 0 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

慢性閉塞性肺疾患 0 2 (<1%) 0 0

咽喉乾燥 0 0 0 2 (<1%)

咽喉刺激感 0 0 0 2 (<1%)

労作性呼吸困難 0 0 1 (<1%) 0

鼻出血 0 0 0 1 (<1%)

肺浸潤 0 0 0 1 (<1%)

鼻閉 0 1 (<1%) 0 0

口腔咽頭痛 0 1 (<1%) 0 0

咽頭障害 0 1 (<1%) 0 0

湿性咳嗽 0 0 1 (<1%) 0

咽喉絞扼感 0 1 (<1%) 0 0

胃腸障害 2 (<1%) 6 (1%) 5 (1%) 13 (3%)

口内乾燥 1 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%) 7 (2%)

便秘 0 2 (<1%) 0 2 (<1%)

腹部膨満 1 (<1%) 0 0 0

腹痛 0 1 (<1%) 0 0

上腹部痛 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 264

Aug 23 2013 19:04:47





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

鼓腸 0 0 0 1 (<1%)

胃酸過多 0 0 0 1 (<1%)

悪心 0 0 0 1 (<1%)

口腔内不快感 0 0 1 (<1%) 0

口腔障害 0 1 (<1%) 0 0

口腔粘膜水疱形成 0 0 0 1 (<1%)

歯痛 0 0 1 (<1%) 0

嘔吐 0 0 1 (<1%) 0

神経系障害 4 (1%) 6 (1%) 7 (2%) 7 (2%)

頭痛 2 (<1%) 1 (<1%) 4 (<1%) 3 (<1%)

味覚異常 1 (<1%) 3 (<1%) 0 4 (<1%)

浮動性めまい 0 0 2 (<1%) 0

錯感覚 0 2 (<1%) 0 0

振戦 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

心臓障害 1 (<1%) 3 (<1%) 6 (1%) 2 (<1%)

頻脈 1 (<1%) 0 1 (<1%) 1 (<1%)

心室性頻脈 0 1 (<1%) 2 (<1%) 0

心房細動 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

動悸 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

不整脈 0 0 1 (<1%) 0

第二度房室ブロック 0 1 (<1%) 0 0

心室性不整脈 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 265

Aug 23 2013 19:04:48





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

心室性期外収縮 0 0 1 (<1%) 0

一般・全身障害および投与部位の状態 1 (<1%) 3 (<1%) 4 (<1%) 1 (<1%)

胸痛 0 2 (<1%) 2 (<1%) 0

疲労 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0

胸部不快感 0 1 (<1%) 0 0

熱感 0 0 1 (<1%) 0

びくびく感 0 0 0 1 (<1%)

粘膜の炎症 0 0 1 (<1%) 0

筋骨格系および結合組織障害 3 (1%) 1 (<1%) 0 4 (<1%)

背部痛 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

筋痙縮 0 0 0 2 (<1%)

四肢痛 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

関節痛 0 0 0 1 (<1%)

筋骨格痛 1 (<1%) 0 0 0

頚部痛 1 (<1%) 0 0 0

感染症および寄生虫症 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%)

胃腸炎 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

カンジダ症 0 0 0 1 (<1%)

口腔カンジダ症 0 1 (<1%) 0 0

口腔真菌感染 1 (<1%) 0 0 0

上気道感染 0 0 1 (<1%) 0

皮膚および皮下組織障害 0 3 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)


2.7.6 - p. 266

Aug 23 2013 19:04:48





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

そう痒症 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

湿疹 0 0 1 (<1%) 0

多汗症 0 1 (<1%) 0 0

そう痒性皮疹 0 0 1 (<1%) 0

顔面腫脹 0 1 (<1%) 0 0

臨床検査 0 1 (<1%) 3 (<1%) 1 (<1%)

血中クレアチンホスホキナーゼ増加 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

血中クレアチニン増加 0 0 1 (<1%) 0

血中尿素増加 0 0 1 (<1%) 0

好酸球数増加 0 0 1 (<1%) 0

ブドウ糖負荷試験異常 0 0 1 (<1%) 0

眼障害 0 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

霧視 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

眼充血 0 0 0 1 (<1%)

視力低下 0 1 (<1%) 0 0

血管障害 0 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

血圧変動 0 0 1 (<1%) 0

ほてり 0 0 0 1 (<1%)

高血圧 0 1 (<1%) 0 0

腎および尿路障害 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

尿閉 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

耳および迷路障害 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 267

Aug 23 2013 19:04:48





Placebo (N=275)

UMEC 125 (N=407)

VI 25 (N=404)

UMEC/VI 125/25

(N=403)

回転性めまい 0 0 1 (<1%) 0

傷害、中毒および処置合併症 0 0 0 1 (<1%)

体内異物 0 0 0 1 (<1%)

精神障害 0 0 0 1 (<1%)

神経過敏 0 0 0 1 (<1%)

生殖系および乳房障害 0 0 0 1 (<1%)

前立腺炎 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 268

Aug 23 2013 19:04:48

DB2113373試験

Aug 23 2013 19:07:37

DB2113373 試験治験の標題：慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象として、GSK573719/GW642444 吸入用散剤および

各配合単剤を新規ドライパウダー吸入器により 1 日 1 回 24 週間投与した時の有効性および

安全性を評価する無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験治験責任医師：多施設共同試験実施医療機関： 13 ヵ国［北米（米国、カナダ）、中南米（チリ、メキシコ）、欧州（ブルガリア、チェ

コ共和国、ギリシャ、ポーランド、ロシア、スペイン）、アフリカ（南アフリカ）、アジア

（日本およびタイ）］の合計 163 施設の医療機関で被験者を無作為に治療群に割り付けた。公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間： 2011 年 3 月 30 日～2012 年 4 月 5 日開発のフェーズ：前期第Ⅲ相目的：本試験の主要目的は、COPD 患者に GSK573719（ウメクリジニウム臭化物、以下

UMEC）／GW642444（ビランテロールトリフェニル酢酸塩、以下 VI）吸入用散剤、UMEC吸入用散剤および VI 吸入用散剤を、新規ドライパウダー吸入器（NDPI）を用いて、1 日 1回 24 週間投与した時の有効性および安全性を評価することであった。本試験の副次目的は、UMEC および VI を配合剤および単独で投与した時の薬物動態

（PK）を母集団薬物動態解析法により評価すること、PK パラメータに及ぼす共変量の影響

を探索すること、COPD 患者における UMEC/VI 配合剤および単剤投与後の UMEC または

VI の全身曝露量と全身性薬力学（PD）評価項目について PK－PD の関連性を評価すること

であった。PK および PD 解析の結果は、総括報告書とは別に詳述する。治験方法：本試験は、24 週間投与、前期第Ⅲ相、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、

並行群間試験であった。


2.7.6 - p. 269 Aug 23 2013 19:07:37

被験者は、10 回来院することとした。スクリーニング時（Visit 1）の適格性の基準を満た

した被験者は、7～14 日間の前観察期間終了後、24 週間の治療期間に移行し、UMEC/VI 62.5/25 µg 群、UMEC 62.5 µg 群、VI 25 µg 群およびプラセボ群に、3：3：3：2 の割合で無作

為に割り付けられた。後観察来院（Visit 10）として、Visit 9 または早期中止時から約 7 日後

に肺機能および有害事象を評価した。試験期間は、後観察期間を含め約 27 週間であった。

すべての被験者には、前観察期間および治療期間に必要に応じて使用するサルブタモールを

提供した。一部の施設において（約 198 例の部分集団）、試験期間中に肺機能を評価するために 24時間連続スパイロメトリーおよび 24 時間ホルター心電図も実施した。母集団 PK 解析のた

めの採血は、全被験者について実施した。試験デザインを図 1 に示す。

V=来院

図 1 試験デザイン診断および主要な組入れ基準：＜選択基準＞ • 外来患者 • Visit 1 に 40 歳以上の患者 • 男性または女性患者（妊娠可能な女性は適切な避妊方法を実施すること） • 米国胸部学会／欧州呼吸器学会による診断基準にしたがって COPD と診断された患者 • Visit 1 に喫煙しているまたは過去に喫煙しており 10 pack-years 以上の喫煙歴がある患者


2.7.6 - p. 270 Aug 23 2013 19:07:37


満であり、サルブタモール吸入後の FEV1 が米国健康栄養試験調査（NHANES）Ⅲ基準

方程式を用いて算出した予測値の 70%以下の患者 • Visit 1 の英国医学研究協議会（MRC）の呼吸困難評価指数（mMRC）が 2 以上である

患者＜除外基準＞ • 喘息と診断されている患者 • COPD 以外の呼吸器疾患（α1-アンチトリプシン欠損症、活動性結核、気管支拡張症、


お、アレルギー性鼻炎の患者は組入れ可能とした。 • Visit 1 前 12 週間以内に、COPD または肺炎のため入院した患者 • Visit 1 前 12 ヵ月以内に肺容量減少術を受けた患者＜無作為割付け時の選択基準＞ • 前観察期間または Visit 2 来院時に COPD の増悪または下気道感染が認められなかった

患者 • 前観察期間の最後の 7 日間のうち電子日記を 4 日以上記入していた患者治療および投与：適格性の基準を満たした被験者は、UMEC/VI 62.5/25 µg 群、UMEC 62.5 µg 群、VI 25 µg群およびプラセボ群に 3：3：3：2 の割合で無作為に割付けされた。すべての治験薬は、1日 1 回（朝）NDPI を用いて投与された。本試験では、以下の治験薬が使用された。 • UMEC/VI は粉末製剤であり、NDPI を用いて 1 日 1 回投与した。UMEC/VI NDPI には、

各 30 回分の用量が充填された 2 つのストリップ（各 30 ブリスターを含む 2 つのストリ

ップ）が入っている。1 つのストリップ中には 1 ブリスターあたり UMEC を 62.5 µg、それ以外に乳糖およびステアリン酸マグネシウムが含まれている。もう 1 つのストリッ

プ中には、1 ブリスターあたり VI を 25 µg、それ以外に乳糖およびステアリン酸マグネ

シウムが含まれている。 • UMEC は粉末製剤であり、NDPI を用いて 1 日 1 回投与した。UMEC NDPI には、30 回

分の用量が充填された 1 つのストリップ（30 ブリスターを含むストリップ）が入って

いる。そのストリップ中には 1 ブリスターあたり UMEC を 62.5 µg、それ以外に乳糖お

よびステアリン酸マグネシウムが含まれている。 • VI は粉末製剤であり、NDPI を用いて 1 日 1 回投与した。VI NDPI には、30 回分の用量

が充填された 1 つのストリップ（30 ブリスターを含むストリップ）が入っている。そ

のストリップ中には 1 ブリスターあたり VI を 25 µg、それ以外に乳糖およびステアリ

ン酸マグネシウムが含まれている。


2.7.6 - p. 271 Aug 23 2013 19:07:37

• UMEC/VI、UMEC または VI のプラセボは NDPI を用いて 1 日 1 回投与した。UMEC/VI、UMEC または VI を含む NDPI と外観上識別不能なプラセボ NDPI には、各 30 回分の用

量が充填された 2 つのストリップ（各 30 ブリスターを含む 2 つのストリップ）が入っ

ている。ストリップ中には、乳糖およびステアリン酸マグネシウムが含まれている。ロット番号およびバッチ番号を表 1 に示す。

表 1 治験薬のロット番号およびバッチ番号 Product Description Lot Number Manufacturing Batch Number UMEC/VI 62.5/25 µg 101269225, 111296022, 111296023,

111324878 R501425, R539594, R539595, R553054

UMEC 62.5 µg 101258991, 101269224, 111296028, 111296029, 111324838

R487894, R501420, R539617, R539618, R553050

VI 25 µg 101261162, 111294671 R494632, R538895 Placebo 101258068, 101265850, 111285148 R487199, R502150, R545204 試験期間をとおして、すべての被験者に必要に応じて救済用サルブタモール［定量噴霧式

吸入器（MDI）またはネブライザーにて］を提供した。評価基準：有効性評価項目＜主要評価項目＞ • 投与 169 日目の FEV1 トラフ値投与 169 日目の FEV1 トラフ値は、投与 168 日目（投与 24 週目）の投与後 23 時間および

投与後 24 時間に測定された FEV1 値の平均値として定義した。＜副次評価項目＞ • 投与 168 日目の transition dyspnea index（TDI）focal score の平均値［TDI focal score は、

欧州医薬品庁（EMA）を含む規制当局への申請資料の主要な「副次評価項目」であり、

米国食品医薬品局（FDA）を含む規制当局への申請資料では「その他の評価項目」とし

た。医薬品医療機器総合機構への申請資料では「副次評価項目」とした］ • 投与 168 日目における投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値＜その他の評価項目＞ • その他の時点における TDI focal score の平均値 • TDI の奏効例の割合。TDI の奏効例は、TDI スコアが 1 以上の被験者と定義した。 • その他の時点における投与後 0～6 時間の FEV1 トラフ値および FEV1加重平均値 • 投与 1 日目の投与後 0～6 時間における効果発現までの時間（FEV1値がベースラインか

ら 100 mL 以上増加するまでの時間と定義） • 投与 1 日目の投与後 0～6 時間に FEV1 値がベースラインから 12%以上かつ 200 mL 以上

増加した被験者の割合 • FEV1 トラフ値がベースラインから 100 mL 以上増加した被験者の割合


2.7.6 - p. 272 Aug 23 2013 19:07:37

• 投与後 0～6 時間の連続 FEV1 値（各時点） • FEV1 ピーク値［本項目は、本剤の気管支拡張作用を十分に特徴づけるために解析計画

書に規定された項目として追加された項目である。投与後 0～6 時間の連続 FEV1 値を

考慮する。］ • 連続 FVC 値および FVC トラフ値 • 部分集団での投与後 0～24 時間の FEV1 加重平均値および連続 FEV1 値 • 救済用サルブタモールの使用状況（救済薬未使用日数の割合および 1 日あたりの使用回

数） • Shortness of breath with daily activities（SOBDA）スコアの平均値 • SOBDA の奏効例の割合 • 最初の COPD の増悪までの時間安全性評価項目 • 有害事象の発現頻度


戦、尿閉、眼への作用、胆嚢障害、肺炎、腸閉塞および抗コリン作動性症候群） • 血液生化学的検査および血液学的検査 • バイタルサイン、12 誘導心電図および 24 時間ホルター心電図（24 時間ホルター心電図

のみ部分集団） Health-Related Quality of Life / Health Outcomes（ヘルスアウトカムズ） • St. George’s Respiratory Questionnaire（SGRQ） • 医療機関の利用状況統計手法：被験者数の算出では、有意水準両側 5%および TDI の残差標準偏差（SD）を 3.24 と設定

した。SD の推定値は、過去に実施された COPD 患者を対象としたフルチカゾンプロピオン

酸エステル／サルメテロール配合剤の試験における反復測定混合モデル解析（MMRM）に

基づいた。実薬群におけるさらなる安全性データを得るため、被験者を実薬群またはプラセ

ボ群に 3：2 の割合で無作為に割り付けた。評価可能な被験者数を、各実薬群 273 例、プラ

セボ群 182 例とすると、TDI の治療群間の差 1 の検出力は 90%となる。脱落率を 30%と仮定

し、399 例を各実薬群に、266 例をプラセボ群に無作為に割付けすることとした。本試験では次の解析対象集団が設定された。 • 全被験者（ASE）集団：スクリーニング脱落を含め記録が試験データベースに存在する

被験者およびスクリーニングは実施されていないが同意取得からスクリーニング時まで

に重篤な有害事象を発現した被験者を含む集団 • Screen and Run-in Failure（SRF）集団：ASE 集団のうち、電子症例報告書にスクリーニ

ング脱落または前観察期脱落と記載された被験者集団


2.7.6 - p. 273 Aug 23 2013 19:07:38

• Intent-to-treat（ITT）集団：無作為割付けされ、治験薬が少なくとも 1 回投与された被

験者集団 • Per Protocol（PP）集団：ITT 集団のうち、治験実施計画書からの重要な逸脱が認められ

なかった被験者集団 • Twenty Four Hour（TFH）集団：ITT 集団のうち、スパイロメトリーおよび 24 時間ホル

ター心電図データが収集された被験者の集団（部分集団）主要評価項目である投与 169 日目の FEV1トラフ値を、以下の治療群間で比較した。

• UMEC/VI 62.5/25 µg 群対プラセボ群 • UMEC 62.5 µg 群対プラセボ群 • VI 25 µg 群対プラセボ群 • UMEC/VI 62.5/25 µg 群対 VI 25 µg 群 • UMEC/VI 62.5/25 µg 群対 UMEC 62.5 µg 群

治療群間および評価項目の比較において、多重性を回避するためステップダウン閉検定手

順を用いた。ここで、事前に設定した階層内にある検定における推定については、本階層内

の先行する検定の統計学的な有意性の結果に依存した。階層は 5 つの治療群比較からなり、

記載順に主要評価項目および副次有効性評価項目（投与 168 日目の TDI focal score の平均値

および投与 168 日目における投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値）について実施した。 EMA を含む規制当局への申請には統計学的な検定の階層は投与 169 日目の FEV1トラフ値、

投与 168 日目の TDI スコア、投与 168 日目における投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値の

順番に適応された。また、FDA を含む規制当局に対しては統計学的な検定の階層は投与 169日目の FEV1 トラフ値、投与 168 日目における投与後 0～6 時間の FEV1加重平均値の順番に

適応された。主要評価項目である投与 169 日目の FEV1トラフ値は、ITT 集団を対象に MMRM を用い

て解析した。各治療群における最小二乗平均値およびベースライン値からの変化量の最小二乗平均値で

は、標準誤差（SE）を示した。治療群間差の推定値は、95%信頼区間（CI）および p 値とと

ともに表示した。投与 168 日目における TDI focal score の平均値、および投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均

値の解析では、主要評価項目と同様の方法を用いた。安全性データについては、バイタルサインおよび心電図を除いて正式な統計解析は実施し

なかった。


2.7.6 - p. 274 Aug 23 2013 19:07:38

結果：被験者の内訳： 2210 例がスクリーニングされ、1536 例が無作為割付けされた。このうち 1532 例が ITT 集

団に含まれ、1178 例が試験を完了した。被験者の内訳を表 2 に示す。


Placebo

N=280

UMEC 62.5 µg N=418

VI 25 µg

N=421

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=413

Total

N=1532 Completion Status Completed a 204 (73) 324 (78) 318 (76) 332 (80) 1178 (77) Withdrawn 76 (27) 94 (22) 103 (24) 81 (20) 354 (23) Primary Reason/Subreason b for Withdrawal

Adverse event 9 (3) 34 (8) 24 (6) 23 (6) 90 (6) Lack of efficacy 37 (13) 20 (5) 32 (8) 20 (5) 109 (7) COPD exacerbation 31 (11) 18 (4) 28 (7) 17 (4) 94 (6) Protocol deviation 4 (1) 7 (2) 5 (1) 6 (1) 22 (1) Subject reached protocol-defined stopping criteria 9 (3) 13 (3) 24 (6) 15 (4) 61 (4)

ECG abnormality 5 (2) 7 (2) 17 (4) 12 (3) 41 (3) Lab abnormality 0 2 (<1) 2 (<1) 0 4 (<1) Holter abnormality 4 (1) 4 (<1) 6 (1) 3 (<1) 17 (1) Study closed/terminated 0 0 0 0 0 Lost to follow-up 1 (<1) 0 3 (<1) 2 (<1) 6 (<1) Withdrew consent 16 (6) 20 (5) 15 (4) 15 (4) 66 (4) Subject relocated 3 (1) 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 9 (<1) Frequency of visits 3 (1) 1 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 9 (<1) Burden of procedures 1 (<1) 4 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 8 (<1) Other 7 (3) 10 (2) 6 (1) 6 (1) 29 (2) Source: DB2113373 CSR Table 5.03 a. 後観察を含まない治療期間中の最終来院（Visit 9）を完了し、その Visit で中止しなかった被験者は試験を完了したと

みなした。 b. おもな中止理由は 1 つのみを選択することとした。中止理由のサブカテゴリーは、複数選択することも、まったく選

択しないことも可能であった。解析対象集団：各解析対象集団の内訳を表 3 に示す。 ITT 集団から除外された 4 例は、誤って無作為割付けされたが治験薬を投与されなかった。


2.7.6 - p. 275 Aug 23 2013 19:07:38


Population Placebo UMEC

62.5 µg VI

25 µg UMEC/VI 62.5/25 µg Total

All Subjects Enrolled (ASE) - - - - 2210 Screen or Run-in Failures,a - - - - 678 (31) Randomized 280 421 421 414 1536 Intent-to-treat (ITT) 280 418 421 413 1532 Per Protocol (PP)b 233 (83) 362 (87) 372 (88) 363 (88) 1330 (87) Twenty-four Hour (TFH)b 37 (13) 54 (13) 53 (13) 53 (13) 197 (13) Source: DB2113373 CSR Table 5.01 Note: 4 例は、Screen or Run-in Failures と Randomized の両方に含まれている。 a. %は ASE 集団に基づいた。 b. %は ITT 集団に基づいた。人口統計学的および他の基準値の特性： ITT 集団の人口統計学的特性を表 4 に示す。ITT 集団の人口統計学的特性はすべての治療

群でおおむね同様であった。


2.7.6 - p. 276 Aug 23 2013 19:07:38



Placebo

N=280

UMEC 62.5 µg

N=418

VI 25 µg

N=421

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=413

Total

N=1532 Age (years), n 280 418 421 413 1532 Mean 62.2 64.0 62.7 63.1 63.1 SD 9.04 9.16 8.52 8.71 8.86 Min, Max 40, 83 40, 93 40, 88 40, 86 40, 93 Sex, n 280 418 421 413 1532 Female, n (%) 85 (30) 120 (29) 136 (32) 108 (26) 449 (29) Male, n (%) 195 (70) 298 (71) 285 (68) 305 (74) 1083 (71) Ethnicity, n 280 418 421 413 1532 Hispanic/Latino, n (%) 25 (9) 37 (9) 36 (9) 35 (8) 133 (9) Not Hispanic/Latino, n (%) 255 (91) 381 (91) 385 (91) 378 (92) 1399 (91) Race, n 280 418 421 413 1532 White, n (%) 237 (85) 354 (85) 364 (86) 348 (84) 1303 (85) African American/African heritage, n (%) 9 (3) 14 (3) 9 (2) 15 (4) 47 (3)

American Indian or Alaska native, n (%) 1 (<1) 3 (<1) 5 (1) 0 9 (<1)

Asian, n (%) 22 (8) 35 (8) 34 (8) 35 (8) 126 (8) Central/South Asian heritage 0 0 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) Japanese/East Asian heritage/Southeast Asian heritage

22 (8) 35 (8) 33 (8) 34 (8) 124 (8)

Native Hawaiian or other Pacific Islander, n (%) 0 0 0 1 (<1) 1 (<1)

African American/African heritage & American Indian or Alaska native & White

0 1 (<1) 0 0 1 (<1)

African American/African heritage & White 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) 0 3 (<1)

American Indian or Alaska native & White 10 (4) 10 (2) 8 (2) 14 (3) 42 (3)

Height (cm), n 280 418 421 413 1532 Mean 167.8 168.7 168.1 169.1 168.4 SD 9.22 9.34 9.39 9.43 9.36 Min, Max 139, 190 138, 200 142, 193 145, 198 138, 200 Weight (kg), n 280 418 420 413 1531 Mean 76.03 75.62 75.54 78.28 76.39 SD 18.983 18.643 18.755 19.866 19.089 Min, Max 35.5, 170.0 36.2, 153.1 40.0, 139.0 34.3, 160.9 34.3, 170.0 Body Mass Index (kg/m2), n 280 418 420 413 1531 Mean 26.90 26.46 26.64 27.26 26.81 SD 5.899 5.595 5.930 6.016 5.861 Min, Max 12.3, 48.1 14.5, 47.1 15.6, 48.3 14.8, 48.5 12.3, 48.5 Source: DB2113373 CSR Table 5.11, Table 5.14 Max:最大値、Min:最小値ベースラインにおける喫煙状況は、治療群間で同程度であった。サルブタモール吸入後の FEV1 の予測値に対する割合の平均値は 47.4%（治療群の範囲：

46.7～48.2%）であり、対象被験者は中等度～非常に重度の気流閉塞を有する COPD 患者集

団であった。


2.7.6 - p. 277 Aug 23 2013 19:07:38

有効性の結果：＜主要評価項目＞投与 169 日目の FEV1トラフ値投与 169 日目における FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は、

UMEC/VI 62.5/25 µg 群、UMEC 62.5 µg 群および VI 25 µg 群のいずれにおいても、プラセボ

群と比較して統計学的に有意な改善がみられた。また、UMEC/VI 62.5/25 µg 群は UMEC 62.5 µg 群および VI 25 µg 群に対しても統計学的に有意な改善がみられた（表 5）。

表 5 投与 169 日目の FEV1 トラフ値（L）の解析結果（ITT 集団）

Day 169 Placebo

N=280

UMEC 62.5 µg N=418

VI 25 µg

N=421

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=413 n a 278 416 419 411 n b 201 322 317 330 LS mean (SE) 1.239 (0.0158) 1.354 (0.0126) 1.311 (0.0127) 1.406 (0.0126) LS mean change (SE) 0.004 (0.0158) 0.119 (0.0126) 0.076 (0.0127) 0.171 (0.0126) Column vs. Placebo Difference - 0.115 0.072 0.167 95% CI - (0.076,0.155) (0.032,0.112) (0.128,0.207) p-value - <0.001 <0.001 <0.001 UMEC/VI 62.5/25 µg vs. Column Difference - 0.052 0.095 -

95% CI - (0.017,0.087) (0.060,0.130) - p-value - 0.004 <0.001 - Source: DB2113373 CSR Table 6.05 LS:最小二乗 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与前 30 分および投与前 5 分に測定した 2 回の FEV1測定値の平

均値）、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用および投与日と治療群の交互作用を共変

量とした反復測定モデルを用いて実施した。 a. 1 回以上の時点における解析可能なデータがある被験者数 b. 本時点における解析可能なデータがある被験者数すべての来院時の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値を図 2 に

示す。


2.7.6 - p. 278 Aug 23 2013 19:07:38

Source: DB2113373 CSR Figure 6.03 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与前 30 分および投与前 5 分に測定した 2 回の FEV1測定値の平

均値）、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用および投与日と治療群の交互作用を共変

量とした反復測定モデルを用いて実施した。

図 2 FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（L）（ITT 集団）＜副次評価項目＞投与 168 日目の TDI focal score 投与 168 日目の TDI focal score を表 6 に示す。 UMEC/VI 62.5/25 µg 群、UMEC 62.5 µg 群、VI 25 µg 群において投与 168 日目の TDI focal score は、ベースラインから臨床的に意味のある改善（スコアの改善が≥1）がみられた。ま

た、UMEC/VI 62.5/25 µg 群、UMEC 62.5 µg 群、VI 25 µg 群の最小二乗平均値はプラセボ群

と比較して、統計学的に有意な改善がみられた。 UMEC/VI 62.5/25 µg 群の TDI focal score の変化量の最小二乗平均値は、UMEC 62.5 µg 群

または VI 25 µg 群それぞれと比較して統計学的に有意ではなかった。したがって、投与 168日目の TDI focal score が副次有効性評価項目と指定した場合においては、ステップダウン閉

検定手順の条件に適合しなかった。これ以降の統計解析の結果についても順次記述するが、

厳密な推測ではない。


2.7.6 - p. 279 Aug 23 2013 19:07:38

表 6 投与 168 日目の TDI Focal Score の解析結果（ITT 集団）

Day 168 Placebo

N=280

UMEC 62.5 µg N=418

VI 25 µg

N=421

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=413 n a 260 394 389 389 n b 204 326 317 336 LS mean (SE) 1.2 (0.20) 2.2 (0.16) 2.1 (0.16) 2.4 (0.16) Column vs. Placebo Difference - 1.0 0.9 1.2 95% CI - (0.5,1.5) (0.4,1.4) (0.7,1.7) p-value - <0.001 <0.001 <0.001 UMEC/VI 62.5/25 µg vs. Column Difference - 0.3 0.4 -

95% CI - (-0.2,0.7) (-0.1,0.8) - p-value - 0.244 0.117 - Source: DB2113373 CSR Table 6.62 BDI=Baseline Dyspnea Index Note: 解析は、治療群、BDI focal score、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日と BDI focal score の交互作用、および

投与日と治療群の交互作用を共変量とした反復測定モデルを用いて実施した。 a. 1 回以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 本評価時点の解析可能なデータがある被験者投与後 0～6 時間の FEV1加重平均値（投与 168 日目）投与 168 日目の投与後 0～6 時間における FEV1加重平均値を表 7 に示す。投与 168 日目において、投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量

の最小二乗平均値は、UMEC/VI 62.5/25 µg 群、UMEC 62.5 µg 群および VI 25 µg 群のいずれ

においてもプラセボ群と比較して数値的に大きく改善した。また、UMEC/VI 62.5/25 µg 群は、

VI 25 µg 群および UMEC 62.5 µg 群との比較においても、数値的に大きく改善した。

表 7 投与 168 日目の FEV1 加重平均値（L）の解析結果（投与後 0～6 時間）

（ITT 集団）

Day 168 Placebo

N=280

UMEC 62.5 µg N=418

VI 25 µg

N=421

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=413 n a 279 414 421 412 n b 206 319 311 333 LS mean (SE) 1.237 (0.0158) 1.387 (0.0128) 1.359 (0.0128) 1.479 (0.0127) LS mean change (SE) 0.001 (0.0158) 0.151 (0.0128) 0.123 (0.0128) 0.243 (0.0127) Column vs. Placebo Difference - 0.150 0.122 0.242 95% CI - (0.110,0.190) (0.082,0.162) (0.202,0.282) p-value - <0.001 <0.001 <0.001 UMEC/VI 62.5/25 µg vs. Column Difference - 0.092 0.120 -

95% CI - (0.056,0.127) (0.084,0.155) - p-value - <0.001 <0.001 - Source: BD2113373 CSR Table 6.17 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与前 30 分および投与前 5 分に測定した 2 回の FEV1測定値の平

均値）、喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用、および投与日と治療群の交互作用を共

変量とした反復測定モデルを用いて実施した。 a. 1 回以上の解析可能な時点のデータがある被験者数 b. 本時点における解析可能なデータがある被験者数


2.7.6 - p. 280 Aug 23 2013 19:07:39

＜その他の評価項目＞ 24 時間連続スパイロメトリーを行った被験者の部分解析では、投与 1、84 日目および投

与 168 日目の投与後 0～24 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量の最小二乗

平均値は、UMEC/VI 62.5/25 µg 群、UMEC 62.5 µg 群および VI 25 µg 群のいずれにおいても

プラセボ群に比較して大きかった。また、UMEC/VI 62.5/25 µg 群は UMEC 62.5 µg 群および

VI 25 µg 群との比較においても大きかった。肺機能に関するその他の評価項目（連続 FVC 値、FVC トラフ値、投与 1 日目の投与後 0～6 時間において FEV1 値がベースラインと比較して 12%以上かつ 200 mL 以上改善した被験

者の割合および投与 169 日目において FEV1トラフ値がベースラインと比較して 100 mL 以

上改善した被験者の割合を含む）において、UMEC/VI 62.5/25 µg 群、UMEC 62.5 µg 群およ

び VI 25 µg 群は、いずれもプラセボ群と比較して改善がみられた。また、これらの評価項目

において、UMEC/VI 62.5/25 µg 群は UMEC 62.5 µg 群および VI 25 µg 群との比較において、

大きな改善がみられた。投与 1～24 週目における救済用サルブタモールの使用回数の最小二乗平均値のベースライ

ンとの差は、UMEC/VI 62.5/25 µg 群、UMEC 62.5 µg 群および VI 25 µg 群で、プラセボ群と

比較して減少した（それぞれ 0.8 回／日、0.3 回／日および 0.9 回／日）。ヘルスアウトカムズの結果：すべての実薬群で、投与 28、84 日目および投与 168 日目の SGRQ スコアの合計点は、ベ

ースラインと比べて、臨床的に意義のある減少（4 点以上の減少）がみられた。すべての時

点において、UMEC/VI 62.5/25 µg 群、UMEC 62.5 µg 群および VI 25 µg 群の SGRQ スコアの

合計点は、プラセボ群と比較して数値的に大きく減少した。 UMEC/VI 62.5/25 µg 群、UMEC 62.5 µg 群および VI 25 µg 群の各治療群間差は、数値的に

大きな差ではなかった。安全性の結果：曝露期間予定された治療期間は 24 週間（168 日間）であった。曝露期間の中央値は、治療群間で

同程度であった（167～168 日間）。有害事象有害事象の概略を表 8 に示す。


2.7.6 - p. 281 Aug 23 2013 19:07:39


AE Category Placebo

N=280

UMEC 62.5 µg N=418

VI 25 µg

N=421

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=413 Any on-treatment AEs 130 (46) 216 (52) 204 (48) 212 (51) Any post-treatment AEs 5 (2) 15 (4) 19 (5) 10 (2) Any drug-related AEs a 19 (7) 34 (8) 26 (6) 25 (6) Any AEs leading to permanent discontinuation of study drug or withdrawal from study a 9 (3) 34 (8) 24 (6) 23 (6)

Any on-treatment SAEs 9 (3) 27 (6) 24 (6) 21 (5) Any post-treatment SAEs 0 5 (1) 4 (<1) 2 (<1) Any drug related SAEs a 0 1 (<1) 1 (<1) 1 (<1) Any on-treatment fatal AEs 0 1 (<1) 3 (<1) b 2 (<1) Any post-treatment fatal AEs 0 2 (<1) 1 (<1) b 1 (<1) Source: DB2113373 CSR Table 7.02 AE=有害事象、SAE=重篤な有害事象 a. 治療期間中および治療期間終了後の有害事象を含む。 b. VI 25 µg 群の被験者番号 4121 で死亡に至った有害事象が 2 件発現し、1 件は治療期間中に、他の 1 件は治療期間終了

後に発現した。このため、本被験者は治療期間中および治療期間終了後の死亡に至った重篤な有害事象の両方に含まれて

いる。治療期間中のおもな有害事象（いずれかの治療群において 3%以上みられた有害事象）を

表 9 に示す。また、すべての有害事象を表 DB2113373-1 に示す。発現頻度がもっとも高かった有害事象は頭痛（UMEC/VI 62.5/25 µg 群 8%、UMEC 62.5 µg群 8%、VI 25 µg 群 6%、およびプラセボ群 9%）であった。咳嗽の発現頻度はプラセボ群

（3%）と比較してすべての実薬群（実薬群では 1～4%）で同程度であった。



N=280

UMEC 62.5 µg N=418

VI 25 µg

N=421

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=413 頭痛 26 (9) 32 (8) 25 (6) 35 (8) 鼻咽頭炎 16 (6) 29 (7) 26 (6) 39 (9) 上気道感染 14 (5) 21 (5) 18 (4) 13 (3) 咳嗽 7 (3) 16 (4) 15 (4) 6 (1) 口腔咽頭痛 4 (1) 6 (1) 14 (3) 13 (3) 背部痛 7 (3) 8 (2) 7 (2) 13 (3) 慢性閉塞性肺疾患 3 (1) 12 (3) 8 (2) 7 (2) 関節痛 3 (1) 12 (3) 2 (<1) 4 (<1) Source: DB2113373 CSR Table 7.05 MedDRA/J Ver.15.0 治験薬と関連がある有害事象治療期間中または治療期間終了後の治験薬と関連がある有害事象を表 DB2113373-2 に示

す。いずれかの治療群において 1%以上にみられた治験薬と関連のある有害事象を表 10 に

示す。


2.7.6 - p. 282 Aug 23 2013 19:07:39

VI 25 µg 群の 1 例（被験者番号 2592）に、死亡に至った重篤な有害事象である突然死が発

現し、治験責任医師により治験薬と関連があると判断された。

表 10 治療期間中および治療期間終了後の治験薬と関連がある有害事象（いずれかの治療群において 1%以上、ITT 集団）



N=280

UMEC 62.5 µg N=418

VI 25 µg

N=421

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=413 Any event 19 (7) 34 (8) 26 (6) 25 (6) 頭痛 5 (2) 0 2 (<1) 4 (<1) Source: DB2113373 CSR Table 7.06 MedDRA/J Ver. 15.0 死亡本試験では、治療期間中および治療期間終了後に 9 例に 10 件の死亡に至った事象がみら

れた。VI 25 µg 群の 1 例に 2 件報告があり、慢性閉塞性肺疾患（増悪）は治療期間中に発現

し、腎不全は治療期間終了後に発現した。本被験者は、治療期間中および治療期間終了後の

死亡に至った事象のいずれにも含まれた。本報告では、本被験者は治療期間中の死亡例とし

て記述する。本試験では、治療期間中に 6 例が死亡した［UMEC 62.5 µg 群 1 例（<1%）、VI 25 µg 群 3例（<1%)および UMEC/VI 62.5/25 µg 群 2 例（<1%)］。6 例のうち 4 例は慢性閉塞性肺疾患

（増悪または呼吸不全）、1 例は心筋梗塞および 1 例は突然死により死亡した。突然死（VI 25 µg 群）は、治験責任医師により治験薬と関連があると判断された。治療期間終了後に 3 例が死亡した。そのうち 2 例は報告が不十分であった（UMEC 62.5 µg 群の突然死、UMEC/VI 62.5/25 µg 群の死亡）。他の 1 例は、胆嚢炎および腹膜炎に

よる死亡（UMEC 62.5 µg 群）であり、試験組入れ時に胆嚢炎の既往歴があった。治療期間

終了後のすべての死亡は、報告した治験責任医師により治験薬と関連がないと判断された。

プラセボ群では、治療期間中または治療期間後の死亡例の報告はなかった。治験薬と関連がある死亡に至った有害事象について症例の叙述の項に記載する。重篤な有害事象治療期間中に発現した重篤な有害事象の発現頻度は、実薬群では 5～6%、プラセボ群では

3%であった。いずれかの治療群で 1%以上に発現した重篤な有害事象は、慢性閉塞性肺疾患

（実薬群 2～3%、プラセボ群 1%）のみであった。 3 例（各実薬群 1 例）に、治験責任医師により治験薬と関連があると判断された重篤な有

害事象がみられた。その内訳は、心房細動（UMEC/VI 62.5/25 µg 群）、頻脈（UMEC 62.5 µg 群）および突然死（VI 25 µg 群）であった。治療期間終了後に発現した重篤な有害事象は、各治療群で 1%以下であった。治験薬と関連がある重篤な有害事象について症例の叙述の項に記載する。


2.7.6 - p. 283 Aug 23 2013 19:07:39

治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象治療期間中に治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は、実薬群では

5～7%、プラセボ群では 3%であった。いずれかの治療群で 1%以上報告された治験中止また

は治験薬投与中止に至った有害事象は、慢性閉塞性肺疾患（実薬群 2～3%、プラセボ群

1%）であった。注目すべき有害事象本試験では抗コリン薬、ムスカリン受容体拮抗薬および β刺激薬で知られている有害事象

を注目すべき有害事象と設定した。注目すべき心血管系作用の有害事象の発現頻度は、実薬

群間で同程度（7～10%）であり、プラセボ群（9%）も実薬群と同程度であった。不整脈、

心虚血、心不全および脳血管発作を含む心血管系作用の個々の有害事象サブグループに関し

て、実薬群の発現頻度はプラセボ群と比較して同程度であった。他の抗コリン作動性の作用（例えば、尿閉および眼疾患）および β刺激作用（例えば、電

解質失調および振戦）の発現頻度は 1%以下であり、治療群間で同程度であった。吸入抗コ

リン薬でよくみられる口内乾燥の発現頻度は、すべての治療群で低く（1%未満）、

UMEC/VI 62.5/25 µg 群ではみられなかった。臨床検査値の評価すべての血液生化学的検査値および血液学的検査値の平均値は治療群間で同程度で、ベー

スラインからほとんど変化しなかった。また、ベースライン後に基準値外を示した被験者の

割合は、すべての治療群間で同程度であった。血液生化学的検査値または血液学的検査値の

評価に関して、ベースラインから基準値外へ変化を示した被験者の割合は、治療群間で明ら

かな違いはみられなかった。臨床的に重要と考えられる肝機能検査値の異常についての報告

は少なく、治験薬の投与と関連する一貫性のある変化はみられなかった。UMEC 62.5 µg 群

の 1 例が肝機能の中止基準に該当し、UMEC/VI 62.5/25 µg 群の 1 例で、治療期間終了後の重

篤な有害事象としてアラニンアミノトランスフェラーゼ増加が報告された。 4 例（<1%）が治験実施計画書に規定された臨床検査の中止基準のために中止した

［UMEC 62.5 µg 群 2 例（<1%）および VI 25 µg 群 2 例（<1%）］。バイタルサイン治療期間において収縮期血圧、拡張期血圧または脈拍数はほとんど変化しなかった。また、

ベースラインからの変化はすべての治療群間で同程度であった。いくつかの時点においてバ

イタルサインに、実薬群とプラセボ群の比較において統計学的に有意な差がみられたものの、

変化量の最小二乗平均値は小さく、すべての時点における治療群間で同程度であり、臨床的

に意味のあるものとはみなされなかった。


2.7.6 - p. 284 Aug 23 2013 19:07:39

心電図 Fridericia の式により心拍数で補正した QT 間隔［QTc（F）］、Bazett の式により補正した

QT 間隔［QTc（B）］、PR 間隔および心拍数の平均変化量は小さく、すべての時点におけ

る治療群間で同程度であり、臨床的に意味のあるものとはみなされなかった。QT 間隔の変

動には、治験薬投与に関連した一貫性のある変化はみられなかった。QTc（F）のベースラ

インからの変化量は、すべての時点においておおむね-30～+30 msec の範囲であった。QTc（F）が 450 msec を上回る被験者は少なく、その割合は治療群間において同程度であった。 RR 間隔および心拍数に、実薬群とプラセボ群、または UMEC/VI 62.5/25 µg 群と単剤投与

群の比較において統計学的に有意な差が散見されたものの、ベースラインからの変化量の最

小二乗平均値は小さく、すべての評価時点において治療群間で同程度であり、臨床的に意味

があるとはみなされなかった。ベースライン後に臨床的に意味のある心電図異常が 1 件以上発現した被験者の割合は、治

療群では 18～22%、プラセボ群では 22%であった。 41 例（3%）が治験実施計画書に規定された心電図異常に関する中止基準に該当したため

に中止した［プラセボ群 5 例（2%）、UMEC 62.5 µg 群 7 例（2%）、VI 25 µg 群 17 例

（4%）および UMEC/VI 62.5/25 µg 群 12 例（3%）］。ホルター心電図ベースライン後に臨床的に意味のあるホルター心電図の異常が 1 件以上発現した被験者の

割合は、治療群間で同程度であった（実薬群 47～56%、プラセボ群 54%）。上室性または

心室性の異所性興奮に関して、治験薬の投与と関連した変動はみられなかった。 17 例（1%）が治験実施計画書に規定されたホルター心電図異常に関する中止基準に該当

したために中止した［プラセボ群 4 例（1%）、UMEC 62.5 µg 群 4 例（<1%）、VI 25 µg 群

6 例（1%）および UMEC/VI 62.5/25 µg 群 3 例（<1%）］。妊婦本試験では、妊娠の報告はなかった。結論： • UMEC/VI 62.5/25 µg、UMEC 62.5 µg および VI 25 µg を 1 日 1 回投与した結果、主要評

価項目である投与 169 日目（投与 24 週目）の FEV1 トラフ値において、プラセボ投与

と比較し統計学的に有意な改善がみられた。また、UMEC/VI 62.5/25 µg 群では、UMEC 62.5 µg 群および VI 25 µg 群との比較においても、統計学的に有意な改善がみられた。

• 副次評価項目である肺機能評価として、投与後 0～6 時間の FEV1加重平均値の実薬群

とプラセボ群との比較、ならびに UMEC/VI 62.5/25 µg 群と UMEC 62.5 µg 群および VI 25 µg 群との比較において数値的に大きな改善がみられたことにより、主要評価項目の

所見が裏付けられた。 • 部分集団における 24 時間連続スパイロメトリーの結果、UMEC/VI 62.5/25 µg 群では、

UMEC 62.5 µg 群および VI 25 µg 群と比較して、24 時間にわたって FEV1 値の大きな改


2.7.6 - p. 285 Aug 23 2013 19:07:39

善がみられた。同様に、UMEC 62.5 µg 群および VI 25 µg 群はプラセボと比較し、24 時

間にわたって FEV1値で改善がみられた。 • UMEC/VI 62.5/25 µg 群、UMEC 62.5 µg 群および VI 25 µg 群の投与 168 日目の TDI focal

score に、ベースラインからの臨床的に意味のある改善（スコアの改善が≥1）がみられ

た。また、UMEC/VI 62.5/25 µg 群、UMEC 62.5 µg 群および VI 25 µg 群はプラセボ群と

比較して統計学的に有意な改善がみられた。TDI focal scores の最小二乗平均値は

UMEC/VI 62.5/25 µg 群で UMEC 62.5 µg 群および VI 25 µg 群それぞれと比較して大きか

ったが、統計学的に有意ではなかった。TDI は EMA を含む主要な規制当局のための主

要な副次評価項目として設定された。 • その他の評価項目として実施した肺機能検査、救済用サルブタモールの使用状況および

ヘルスアウトカムズの評価の結果は、COPD の治療に対する UMEC/VI 62.5/25 µg、UMEC 62.5 µg および VI 25 µg 投与の有効性を裏付けるものであった。UMEC/VI 62.5/25 µg 群では UMEC 62.5 µg 群および VI 25 µg 群に対しても大きな改善が認められ、

特に肺機能検査で顕著であった。 • すべての実薬群の忍容性は良好であり、バイタルサイン、心電図、ホルター心電図およ

び臨床検査値にプラセボ群との比較において、重要で臨床的に意味のある、また治験薬

と関連した変動は認められなかった。報告書の日付：年月


2.7.6 - p. 286 Aug 23 2013 19:07:40








2.7.6 - p. 287 Aug 23 2013 19:07:40

59 歳の女性被験者は、COPD 患者に UMEC / VI 吸入用散剤および各単剤を新規ドライパ

ウダー吸入器により 1 日 1 回投与した時の有効性および安全性を評価するための 24 週間、

無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験に組み入れられた。被験者は、吸入治験薬を 2011年 9 月 28 日から投与された。被験者は、UMEC 62.5 μg 投与群に割り付けられた。被験者は関連する病歴はなかった。治験薬投与開始から 145 日後の 2012 年 2 月 20 日に、被験者はグレード 3 または重度の

COPD 増悪を発現した。2012 年 2 月 20 日に再発し、乾性咳嗽および安静時の呼吸困難を発

現した。被験者は 2012 年 2 月 27 日に入院した。同日に、被験者は心拍数 114 bpm のグレー

ド 3 または重度の頻脈を発現した。2012 年 2 月 27 日における臨床検査値の結果は、血液

pH 7.22（正常範囲：7.35 - 7.47）、心拍数 120 bpm（正常範囲：60 - 90）、酸素飽和度 85%（正常範囲：95 - 98）、赤血球数 4.3×1012/L（正常範囲：3.7 - 4.7）、血清グルコース

7.9 mmol/L（正常範囲：4.4 - 6.6）、白血球数 12.2×109/L（正常範囲：4 - 6.8）であった。

2012 年 2 月 28 日における臨床検査値の結果は、ヘモグロビン 149 g/L（正常範囲：115 - 145）、リンパ球 6%（正常範囲：19 - 37）、好中球 85%（正常範囲：48 - 78）、血清グルコ

ース 8.8 mmol/L（正常範囲：4.4 - 6.6）および白血球数 18.3×109/L であった。被験者は、デ

キサメタゾン、リンゲル液、セフォタキシム、エノキサパリン、ドパミン、フロセミド、

oxpentifylline、Euphyllin、塩化カリウム、硫酸マグネシウムおよび塩化ナトリウムを投与さ

れた。治験薬の投与は 2012 年 2 月 27 日に中止し、被験者は試験から脱落した。2012 年 2月 28 日に、被験者はグレード 3 または重度の急性呼吸不全を発現した。頻脈について、後

遺症は残ったが回復していたと報告された。被験者は無呼吸および心停止を発現し、急性呼

吸不全および COPD 増悪のために 2012 年 2 月 28 日午前 9 時 40 分に死亡した。剖検は実施

されなかった。治験責任医師は、頻脈が治験薬によって引き起こされた合理的な可能性があ

ると判断した。治験責任医師は、COPD 増悪および急性呼吸不全が治験薬によって引き起こ

された合理的な可能性がないと判断した。 2012 年 3 月 30 日にクエリー回答より追加情報を入手：被験者は 2012 年 2 月 20 日から、乾性咳嗽および安静時の呼吸困難を発現した。 2012 年 4 月 3 日にクエリー回答より追加情報を入手：

治験実施計画書番号 DB2113373 治験責任医師番号 090060 被験者番号 001479 安全性データベース管理番号 Z0014403A 投与群 UMEC 62.5 μg 重篤な有害事象急性呼吸不全、慢性閉塞性肺疾患、頻脈


2.7.6 - p. 288 Aug 23 2013 19:07:40

頻脈、脈拍数 114 bpm は、治験実施計画書に基づき重篤であった。 2012 年 4 月 27 日にクエリー回答より追加情報を入手：治験責任医師は、頻脈が治験薬と関連ありと判断した背景にある根拠を「頻脈は、アドレ

ナリン受容体作動薬で一般的にみられる副作用である」と述べた。診断： 2012 年 2 月 27 日：X 線：肺静脈圧の上昇、肺線維症。 2012 年 2 月 27 日：心電図：頻脈、脈拍数 114 bpm。右心の過伸展。治験責任医師の報告： 2012 年 2 月 20 日に再発が報告された。被験者は 2012 年 2 月 27 日に治験実施施設に緊急

入院した。入院中、被験者の症状は安定していた。2012 年 2 月 28 日に、無呼吸、心停止。

被験者は 2012 年 2 月 28 日午前 9 時 40 分に死亡した。臨床的診断は、COPD 増悪、呼吸不

全であった。死因は急性呼吸不全であった。剖検は実施されなかった。治験依頼者の見解： 59 歳の女性被験者は、治験薬投与 145 日後に COPD の増悪を発現し、その後被験者はさ

らに悪化し、7 日後、頻脈も発現した。被験者はステロイドおよび抗生物質を投与され、頻

脈は回復した。しかしながら呼吸状態は悪化し続けた。被験者は、最終的に死に至った呼吸

衰弱を発現しており、頻脈は治験薬よりも COPD 増悪との関連性がより疑われる。


2.7.6 - p. 289 Aug 23 2013 19:07:40

治験実施計画書番号 DB2113373 治験責任医師番号 084152 被験者番号 002592 安全性データベース管理番号 Z0010915A 投与群 VI 25 μg 重篤な有害事象突然死 64 歳の女性被験者は、COPD の治療を目的とした盲検試験に組み入れられた。被験者は、

吸入治験薬を 2011 年 7 月 28 日から投与された。被験者は VI 25 μg QD 投与群に割り付けられた。被験者の既往歴は高血圧であった。被験者は関連する併用薬の投与はされていなかった。治験薬投与開始から 6 日後の 2011 年 8 月 3 日に、被験者はグレード 3 または重度の突然

死を発現した。被験者は 2011 年 7 月 31 日から吐き気がすると報告しており、嘔吐を引き起

こした。その後、その週に被験者は軽度の悪心、食欲不振および下痢を発現した。2011 年 8月 3 日の夜に、被験者は浮動性めまいを訴え、気絶した。救急医療隊員は、被験者を蘇生で

きなかった。治験薬の投与は 2011 年 8 月 3 日に中止し、被験者は試験から脱落した。被験

者は、2011 年 8 月 3 日に自然死により死亡した。剖検は実施されなかった。治験責任医師

は、突然死が治験薬によって引き起こされた合理的な可能性があると判断した。 2011 年 8 月 23 日にクエリー回答より追加情報を入手：被験者は、降圧療法の併用薬を投与されなかった。剖検は実施されなかった。死亡証明書

は 2011 年 8 月 5 日に発行され、2011 年 8 月 19 日に治験実施施設が受領した。死因は自然

死であった。 2011 年 11 月 9 日にクエリー回答より追加情報を入手：治験責任医師は、本事象に関して入手できるさらなる情報がないことを確認した。治験責任医師の報告：被験者は、2011 年 8 月 1 日月曜日に、2011 年 7 月 31 日から吐き気がすると治験コーディ

ネータに電話した。被験者は、本事象を摂食した食物と関連づけていた。家族からの聞き取

りでは、被験者は嘔吐を発現したが、それ以上の嘔吐はなかったとのこと。その後、その週

に被験者は軽度の悪心、食欲不振および下痢を発現した。被験者は、2011 年 8 月 3 日にか

かりつけ医を受診しようとしたが、車の不具合のために自宅へ引き返した。夜に、被験者は

浮動性めまいを訴え、気絶した。救急医療隊員は、被験者を蘇生できなかった。突然死の原

因は不明であり、本事象が治験薬の投与開始から 1 週間後に発現したことを考慮して、治験

薬の投与との関連が疑われると、合理的に変更した。 2011 年 8 月 12 日に更新した。死亡証明書およびさらなる情報が待たれた。被験者は入院せ

ず、自宅にて救急医療隊員により死亡宣告された。治験薬（カウンターは 23）、PHT


2.7.6 - p. 290 Aug 23 2013 19:07:40

Logpad および日記（記入なし）が 8 月 19 日に治験実施施設へ戻された。死亡証明書は死因

を自然死とした。治験依頼者の見解：南アフリカ出身の 64 歳の女性被験者は、治験薬投与 6 日後に突然死した。被験者は数日

間悪心を発現した。被験者は本事象を摂食した食物が原因と考えており、本事象は嘔吐を引

き起こした。被験者は浮動性めまいを発現後、気絶し、自宅にて死亡した。医学的評価およ

び剖検の情報が不足しており、死因について述べることは難しい。


2.7.6 - p. 291 Aug 23 2013 19:07:40

治験実施計画書番号 DB2113373 治験責任医師番号 086227 被験者番号 001283 安全性データベース管理番号 Z0014440A 投与群 UMEC/VI 62.5/25 μg 重篤な有害事象心房細動 65 歳の男性被験者は、COPD 患者に UMEC/VI 吸入用散剤および各単剤を新規ドライパウ

ダー吸入器により 1 日 1 回投与した時の有効性および安全性を評価するための 24 週間、無

作為化、二重盲検、プラセボ対照試験に組み入れられた。被験者は、吸入治験薬を 2011 年

9 月 14 日から 2012 年 2 月 27 日まで投与された。被験者は、UMEC/VI 62.5/25 μg 投与群に割り付けられた。本事象発現時の合併症は、糖尿病、高脂血症、動脈性高血圧および肥満であった。治験薬投与開始から 167 日後、かつ最終投与から 1 日後の 2012 年 2 月 28 日に、被験者は

グレード 2 または中等度の発作性心房細動を発現した。被験者は救急車を呼び、心電図で心

房細動が記録された。被験者は入院した。被験者は、アミオダロン、ヘパリンおよびメトプ

ロロールを投与された。本事象は 2012 年 2 月 29 日に回復し、被験者は退院した。治験責任

医師は、発作性心房細動が治験薬によって引き起こされた合理的な可能性があると判断した。 2012 年 4 月 12 日にクエリー回答により追加情報を入手：高脂血症は、コントロールされていなかった。糖尿病に対して Maninil および高血圧に対

してアムロジピンが投与されていた。治験責任医師の報告： 2012 年 2 月 28 日 21 時に、被験者は心臓の鼓動が速くなり目が覚めた。被験者は救急車

を呼び、心電図で心房細動が記録された。被験者は入院した。2012 年 2 月 29 日に発作が弱

まり、被験者は退院し、治験薬を治験実施計画書に基づき中止した。2012 年 2 月 27 日は、

visit 8 である。治験依頼者の見解：高血圧、高脂血症、糖尿病および肥満を合併する 65 歳の男性被験者は、治験薬投与 167日後に、発作性心房細動を発現した。被験者は入院し、アミオダロンを投与され効果がみら

れた。心房細動は、UMEC/VI ならびに他の LABA および LAMA 投与時に認められている。

COPD 患者では心房細動を含む心血管障害がよく認められている。合併している心血管系リ

スク因子も交絡因子であるが、治験薬による可能性がある。


2.7.6 - p. 292 Aug 23 2013 19:07:40





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

有害事象発現例数 130 (46%) 216 (52%) 204 (48%) 212 (51%)

感染症および寄生虫症 61 (22%) 101 (24%) 88 (21%) 99 (24%)

鼻咽頭炎 16 (6%) 29 (7%) 26 (6%) 39 (9%)

上気道感染 14 (5%) 21 (5%) 18 (4%) 13 (3%)

咽頭炎 1 (<1%) 6 (1%) 8 (2%) 9 (2%)

鼻炎 6 (2%) 7 (2%) 3 (<1%) 6 (1%)

インフルエンザ 3 (1%) 3 (<1%) 8 (2%) 6 (1%)

副鼻腔炎 4 (1%) 4 (<1%) 5 (1%) 2 (<1%)

尿路感染 3 (1%) 1 (<1%) 4 (<1%) 5 (1%)

ウイルス性上気道感染 1 (<1%) 7 (2%) 2 (<1%) 1 (<1%)

ウイルス性気道感染 2 (<1%) 3 (<1%) 1 (<1%) 4 (<1%)

胃腸炎 5 (2%) 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

急性副鼻腔炎 4 (1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

気管支炎 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 4 (<1%)

歯膿瘍 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%) 3 (<1%)

口腔カンジダ症 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

ウイルス感染 2 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

蜂巣炎 1 (<1%) 3 (<1%) 1 (<1%) 0

ウイルス性胃腸炎 0 0 3 (<1%) 2 (<1%)

肺炎 0 1 (<1%) 1 (<1%) 3 (<1%)

耳感染 0 3 (<1%) 0 1 (<1%)

扁桃炎 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)


2.7.6 - p. 293

Aug 23 2013 19:07:41





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

喉頭炎 0 0 2 (<1%) 1 (<1%)

感染性関節炎 0 0 2 (<1%) 0

カンジダ症 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

膀胱炎 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

帯状疱疹 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

感染による慢性閉塞性気道疾患の増

悪 0 2 (<1%) 0 0

下気道感染 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

食道カンジダ症 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

外耳炎 2 (<1%) 0 0 0

中耳炎 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

足部白癬 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

気管炎 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

急性扁桃炎 1 (<1%) 0 0 0

体部白癬 0 1 (<1%) 0 0

気管支肺炎 0 0 1 (<1%) 0

感染性結膜炎 0 0 1 (<1%) 0

感染性皮膚炎 0 0 0 1 (<1%)

憩室炎 0 0 1 (<1%) 0

感染性腸炎 0 0 1 (<1%) 0

丹毒 1 (<1%) 0 0 0

眼感染 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 294

Aug 23 2013 19:07:41





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

毛包炎 0 1 (<1%) 0 0

壊疽 0 0 0 1 (<1%)

歯肉感染 1 (<1%) 0 0 0

鼡径部膿瘍 0 1 (<1%) 0 0

眼帯状疱疹 0 0 0 1 (<1%)

シュードモナス菌性肺感染 0 1 (<1%) 0 0

ウイルス性髄膜炎 1 (<1%) 0 0 0

爪感染 0 0 0 1 (<1%)

爪真菌症 0 1 (<1%) 0 0

口腔ヘルペス 0 0 0 1 (<1%)

中咽頭カンジダ症 0 0 0 1 (<1%)

処置後感染 0 0 0 1 (<1%)

気道感染 0 1 (<1%) 0 0

唾液腺炎 0 1 (<1%) 0 0

皮膚カンジダ 0 1 (<1%) 0 0

ブドウ球菌感染 0 1 (<1%) 0 0

股部白癬 1 (<1%) 0 0 0

白癬感染 0 1 (<1%) 0 0

歯感染 0 0 0 1 (<1%)

細菌性上気道感染 1 (<1%) 0 0 0

腟感染 0 0 0 1 (<1%)

ウイルス性下痢 1 (<1%) 0 0 0


2.7.6 - p. 295

Aug 23 2013 19:07:41





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

外陰部炎 0 0 1 (<1%) 0

外陰腟真菌感染 0 0 1 (<1%) 0

神経系障害 39 (14%) 48 (11%) 33 (8%) 50 (12%)

頭痛 26 (9%) 32 (8%) 25 (6%) 35 (8%)

浮動性めまい 4 (1%) 3 (<1%) 3 (<1%) 6 (1%)

失神 4 (1%) 2 (<1%) 1 (<1%) 0

振戦 1 (<1%) 3 (<1%) 0 0

脳血管発作 1 (<1%) 0 2 (<1%) 0

感覚鈍麻 0 2 (<1%) 0 1 (<1%)

片頭痛 2 (<1%) 0 1 (<1%) 0

副鼻腔炎に伴う頭痛 1 (<1%) 1 (<1%) 0 1 (<1%)

味覚異常 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

肋間神経痛 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

坐骨神経痛 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

味覚消失 1 (<1%) 0 0 0

頚動脈狭窄 0 1 (<1%) 0 0

脳炎 0 1 (<1%) 0 0

知覚過敏 0 1 (<1%) 0 0

過眠症 0 1 (<1%) 0 0

意識消失 0 1 (<1%) 0 0

腰髄神経根障害 0 0 0 1 (<1%)

前兆を伴う片頭痛 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 296

Aug 23 2013 19:07:41





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

神経圧迫 1 (<1%) 0 0 0

神経痛 0 0 0 1 (<1%)

眼振 0 1 (<1%) 0 0

錯感覚 0 1 (<1%) 0 0

腓骨神経麻痺 0 0 0 1 (<1%)

失神寸前の状態 0 1 (<1%) 0 0

腰仙部神経根炎 0 0 0 1 (<1%)

下肢静止不能症候群 0 0 0 1 (<1%)

感覚障害 0 0 1 (<1%) 0

感覚消失 0 1 (<1%) 0 0

緊張性頭痛 0 0 0 1 (<1%)

一過性脳虚血発作 1 (<1%) 0 0 0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 27 (10%) 46 (11%) 47 (11%) 47 (11%)

咳嗽 7 (3%) 16 (4%) 15 (4%) 6 (1%)

口腔咽頭痛 4 (1%) 6 (1%) 14 (3%) 13 (3%)

慢性閉塞性肺疾患 3 (1%) 12 (3%) 8 (2%) 7 (2%)

呼吸困難 5 (2%) 4 (<1%) 5 (1%) 8 (2%)

鼻閉 3 (1%) 0 3 (<1%) 1 (<1%)

アレルギー性鼻炎 1 (<1%) 1 (<1%) 0 4 (<1%)

発声障害 0 2 (<1%) 0 2 (<1%)

鼻漏 1 (<1%) 0 1 (<1%) 2 (<1%)

鼻出血 2 (<1%) 1 (<1%) 0 0


2.7.6 - p. 297

Aug 23 2013 19:07:41





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

鼻乾燥 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0

呼吸不全 0 1 (<1%) 0 2 (<1%)

気道うっ血 1 (<1%) 1 (<1%) 0 1 (<1%)

咽喉刺激感 0 2 (<1%) 1 (<1%) 0

急性呼吸不全 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

気管支痙攣 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

喀血 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

上気道分泌増加 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

湿性咳嗽 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

呼吸障害 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

副鼻腔うっ血 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

喀痰増加 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

アレルギー性咳嗽 0 0 0 1 (<1%)

咽喉乾燥 0 0 0 1 (<1%)

安静時呼吸困難 0 0 1 (<1%) 0

労作性呼吸困難 0 0 1 (<1%) 0

低換気 1 (<1%) 0 0 0

鼻閉塞 0 0 1 (<1%) 0

口腔咽頭不快感 1 (<1%) 0 0 0

口腔咽頭腫脹 0 0 0 1 (<1%)

咽頭の炎症 0 0 1 (<1%) 0

胸膜炎 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 298

Aug 23 2013 19:07:41





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

ラ音 0 0 0 1 (<1%)

呼吸性アシドーシス 0 1 (<1%) 0 0

低音性連続性ラ音 1 (<1%) 0 0 0

睡眠時無呼吸症候群 0 1 (<1%) 0 0

くしゃみ 0 1 (<1%) 0 0

上気道咳症候群 0 0 1 (<1%) 0

血管運動性鼻炎 0 0 0 1 (<1%)

筋骨格系および結合組織障害 26 (9%) 41 (10%) 29 (7%) 37 (9%)

背部痛 7 (3%) 8 (2%) 7 (2%) 13 (3%)

関節痛 3 (1%) 12 (3%) 2 (<1%) 4 (<1%)

筋肉痛 3 (1%) 7 (2%) 4 (<1%) 4 (<1%)

四肢痛 2 (<1%) 4 (<1%) 4 (<1%) 4 (<1%)

筋痙縮 3 (1%) 2 (<1%) 2 (<1%) 6 (1%)

筋骨格痛 3 (1%) 2 (<1%) 5 (1%) 3 (<1%)

頚部痛 2 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%) 4 (<1%)

変形性関節症 0 3 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

関節炎 1 (<1%) 2 (<1%) 0 1 (<1%)

筋骨格系胸痛 0 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

腱炎 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

滑液包炎 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

鼡径部痛 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

骨端症 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 299

Aug 23 2013 19:07:42





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

顎痛 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

骨折による偽関節 0 1 (<1%) 0 0

椎間板突出 0 0 1 (<1%) 0

筋骨格硬直 0 0 0 1 (<1%)

筋炎 1 (<1%) 0 0 0

骨粗鬆症 0 1 (<1%) 0 0

足底筋膜炎 0 0 0 1 (<1%)

関節リウマチ 0 1 (<1%) 0 0

リウマトイド結節 0 0 1 (<1%) 0

変形性脊椎症 1 (<1%) 0 0 0

交感神経性後頚部症候群 1 (<1%) 0 0 0

胃腸障害 20 (7%) 31 (7%) 37 (9%) 34 (8%)

下痢 1 (<1%) 3 (<1%) 8 (2%) 8 (2%)

歯痛 2 (<1%) 5 (1%) 5 (1%) 5 (1%)

悪心 5 (2%) 2 (<1%) 4 (<1%) 5 (1%)

上腹部痛 2 (<1%) 5 (1%) 2 (<1%) 3 (<1%)

腹痛 1 (<1%) 2 (<1%) 4 (<1%) 3 (<1%)

便秘 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%) 6 (1%)

消化不良 1 (<1%) 4 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

胃食道逆流性疾患 0 1 (<1%) 5 (1%) 2 (<1%)

嘔吐 0 2 (<1%) 3 (<1%) 3 (<1%)

口内乾燥 1 (<1%) 3 (<1%) 3 (<1%) 0


2.7.6 - p. 300

Aug 23 2013 19:07:42





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

胃炎 3 (1%) 0 1 (<1%) 0

歯肉炎 1 (<1%) 2 (<1%) 0 0

腹部不快感 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

嚥下痛 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

口内炎 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

アフタ性口内炎 0 1 (<1%) 0 0

虫垂障害 0 1 (<1%) 0 0

口唇のひび割れ 0 1 (<1%) 0 0

口唇炎 0 0 0 1 (<1%)

十二指腸潰瘍 0 0 1 (<1%) 0

十二指腸炎 0 0 1 (<1%) 0

嚥下障害 1 (<1%) 0 0 0

小腸炎 0 0 1 (<1%) 0

腸炎 0 0 1 (<1%) 0

心窩部不快感 0 1 (<1%) 0 0

鼓腸 0 0 1 (<1%) 0

胃出血 0 1 (<1%) 0 0

出血性胃潰瘍 1 (<1%) 0 0 0

びらん性胃炎 0 0 1 (<1%) 0

胃腸出血 0 0 1 (<1%) 0

歯肉退縮 1 (<1%) 0 0 0

歯肉腫脹 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 301

Aug 23 2013 19:07:42





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

痔核 1 (<1%) 0 0 0

裂孔ヘルニア 1 (<1%) 0 0 0

胃酸過多 0 0 1 (<1%) 0

鼡径ヘルニア 0 0 0 1 (<1%)

過敏性腸症候群 1 (<1%) 0 0 0

口唇腫脹 0 1 (<1%) 0 0

下部消化管出血 0 0 1 (<1%) 0

口腔内潰瘍形成 0 0 0 1 (<1%)

食道炎 0 0 1 (<1%) 0

小腸閉塞 0 0 0 1 (<1%)

舌潰瘍 0 1 (<1%) 0 0

臍ヘルニア 1 (<1%) 0 0 0


末梢性浮腫 4 (1%) 6 (1%) 2 (<1%) 3 (<1%)

疲労 4 (1%) 1 (<1%) 5 (1%) 3 (<1%)

胸痛 1 (<1%) 4 (<1%) 2 (<1%) 3 (<1%)

発熱 1 (<1%) 3 (<1%) 4 (<1%) 2 (<1%)

胸部不快感 1 (<1%) 3 (<1%) 1 (<1%) 3 (<1%)

疼痛 3 (1%) 2 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

無力症 0 3 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

倦怠感 0 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

脊椎痛 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)


2.7.6 - p. 302

Aug 23 2013 19:07:42





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

悪寒 0 0 0 3 (<1%)

浮腫 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

医療機器色調の問題 0 1 (<1%) 0 0

熱感 0 0 1 (<1%) 0

ヘルニア 1 (<1%) 0 0 0

不明確な障害 0 0 1 (<1%) 0

粘膜浮腫 0 1 (<1%) 0 0

突然死 0 0 1 (<1%) 0

心臓障害 8 (3%) 22 (5%) 15 (4%) 12 (3%)

頻脈 1 (<1%) 5 (1%) 3 (<1%) 1 (<1%)

心房細動 0 2 (<1%) 4 (<1%) 2 (<1%)

心室性頻脈 1 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

狭心症 1 (<1%) 2 (<1%) 0 2 (<1%)

動悸 0 2 (<1%) 0 2 (<1%)

心室性期外収縮 2 (<1%) 2 (<1%) 0 0

第一度房室ブロック 1 (<1%) 0 2 (<1%) 0

冠動脈疾患 0 2 (<1%) 1 (<1%) 0

期外収縮 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0

上室性頻脈 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0

左脚ブロック 0 2 (<1%) 0 0

心筋梗塞 0 0 0 2 (<1%)

上室性期外収縮 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 303

Aug 23 2013 19:07:42





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

心室性不整脈 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

急性心筋梗塞 0 1 (<1%) 0 0

不安定狭心症 0 1 (<1%) 0 0

第二度房室ブロック 0 0 1 (<1%) 0

徐脈 0 1 (<1%) 0 0

うっ血性心不全 0 1 (<1%) 0 0

高血圧性心筋症 0 0 1 (<1%) 0

心筋虚血 0 0 0 1 (<1%)

心膜炎 0 0 0 1 (<1%)

右室不全 0 1 (<1%) 0 0

洞性頻脈 0 0 1 (<1%) 0

傷害、中毒および処置合併症 10 (4%) 20 (5%) 18 (4%) 9 (2%)

挫傷 0 6 (1%) 2 (<1%) 0

転倒 1 (<1%) 4 (<1%) 0 2 (<1%)

肉離れ 3 (1%) 2 (<1%) 1 (<1%) 0

靱帯捻挫 0 3 (<1%) 1 (<1%) 0

節足動物咬傷 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0

処置による疼痛 0 1 (<1%) 0 2 (<1%)

創傷 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0

足関節部骨折 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

節足動物刺傷 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

擦過傷 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 304

Aug 23 2013 19:07:42





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

大腿骨骨折 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

関節損傷 0 0 2 (<1%) 0

裂傷 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

四肢損傷 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

軟部組織損傷 0 0 2 (<1%) 0

歯牙破折 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

アルコール中毒 0 0 1 (<1%) 0

動物咬傷 0 1 (<1%) 0 0

背部損傷 0 1 (<1%) 0 0

脳振盪 1 (<1%) 0 0 0

上顆炎 0 1 (<1%) 0 0

腓骨骨折 0 0 1 (<1%) 0

足骨折 0 0 0 1 (<1%)

前腕骨折 0 0 1 (<1%) 0

手骨折 0 0 1 (<1%) 0

切開部位紅斑 0 0 0 1 (<1%)

損傷 0 0 1 (<1%) 0

関節脱臼 0 0 1 (<1%) 0

靱帯損傷 0 1 (<1%) 0 0

過量投与 0 0 1 (<1%) 0

処置後合併症 1 (<1%) 0 0 0

肋骨骨折 1 (<1%) 0 0 0


2.7.6 - p. 305

Aug 23 2013 19:07:43





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

交通事故 0 0 1 (<1%) 0

骨格損傷 1 (<1%) 0 0 0

臨床検査 5 (2%) 12 (3%) 13 (3%) 12 (3%)


増加 1 (<1%) 3 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

血中クレアチンホスホキナーゼ増加 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

血中ブドウ糖増加 1 (<1%) 2 (<1%) 0 2 (<1%)

血圧上昇 0 0 0 4 (<1%)

心電図異常 1 (<1%) 0 2 (<1%) 0

体重増加 0 0 1 (<1%) 2 (<1%)

心電図ＳＴ部分下降 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

好酸球数増加 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

肝酵素上昇 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

体重減少 0 0 2 (<1%) 0


増加 1 (<1%) 0 0 0


ラーゼ増加 1 (<1%) 0 0 0

抱合ビリルビン増加 0 1 (<1%) 0 0

血中クレアチニン減少 0 1 (<1%) 0 0


収縮期血圧上昇 0 1 (<1%) 0 0


2.7.6 - p. 306

Aug 23 2013 19:07:43





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

血中ナトリウム減少 0 0 1 (<1%) 0

血中尿素減少 0 1 (<1%) 0 0

血中尿素増加 0 0 0 1 (<1%)

血中尿酸減少 0 0 1 (<1%) 0

血中尿酸増加 0 0 1 (<1%) 0

体温上昇 0 1 (<1%) 0 0

心電図ＰＲ延長 0 0 0 1 (<1%)

心電図ＱＴ延長 0 1 (<1%) 0 0

心電図Ｔ波振幅減少 0 0 0 1 (<1%)

心電図Ｔ波逆転 1 (<1%) 0 0 0

心拍数増加 0 0 0 1 (<1%)

心拍数不整 0 1 (<1%) 0 0

臨床検査異常 0 0 1 (<1%) 0

マイコバクテリウム検査陽性 0 1 (<1%) 0 0

前立腺特異性抗原増加 0 0 1 (<1%) 0

トロポニン増加 0 1 (<1%) 0 0

皮膚および皮下組織障害 6 (2%) 13 (3%) 12 (3%) 11 (3%)

発疹 0 2 (<1%) 3 (<1%) 3 (<1%)

蕁麻疹 2 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%) 0

血管浮腫 1 (<1%) 0 1 (<1%) 1 (<1%)

アレルギー性皮膚炎 0 2 (<1%) 0 0

湿疹 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 307

Aug 23 2013 19:07:43





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

痒疹 0 0 0 2 (<1%)

そう痒症 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

顔面腫脹 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

接触性皮膚炎 0 0 1 (<1%) 0

皮膚乾燥 1 (<1%) 0 0 0

斑状出血 0 0 1 (<1%) 0

多汗症 1 (<1%) 0 0 0

嵌入爪 1 (<1%) 0 0 0

爪床の炎症 0 0 0 1 (<1%)

丘疹 0 0 0 1 (<1%)

点状出血 0 0 1 (<1%) 0

全身性そう痒症 0 1 (<1%) 0 0

乾癬 0 1 (<1%) 0 0

そう痒性皮疹 0 0 0 1 (<1%)

酒さ 0 1 (<1%) 0 0

皮膚剥脱 0 1 (<1%) 0 0

皮膚刺激 1 (<1%) 0 0 0

皮膚病変 0 0 0 1 (<1%)

出血性皮膚潰瘍 0 0 1 (<1%) 0

血管障害 8 (3%) 11 (3%) 8 (2%) 14 (3%)

高血圧 6 (2%) 10 (2%) 6 (1%) 9 (2%)

血腫 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)


2.7.6 - p. 308

Aug 23 2013 19:07:43





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

高血圧クリーゼ 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

低血圧 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

起立性低血圧 0 0 0 2 (<1%)

ほてり 1 (<1%) 0 0 0

不安定血圧 0 0 0 1 (<1%)

静脈炎 1 (<1%) 0 0 0

血栓性静脈炎 0 0 1 (<1%) 0

精神障害 9 (3%) 8 (2%) 13 (3%) 6 (1%)

不安 2 (<1%) 3 (<1%) 6 (1%) 2 (<1%)

不眠症 4 (1%) 4 (<1%) 3 (<1%) 1 (<1%)

うつ病 3 (1%) 0 2 (<1%) 0

異常な夢 0 0 1 (<1%) 0

感情障害 0 1 (<1%) 0 0

激越 0 1 (<1%) 0 0

アルコール乱用 0 0 1 (<1%) 0

怒り 1 (<1%) 0 0 0

双極性障害 0 0 0 1 (<1%)

譫妄 0 0 1 (<1%) 0

抑うつ気分 1 (<1%) 0 0 0

大うつ病 0 0 0 1 (<1%)

神経過敏 0 0 0 1 (<1%)

パニック発作 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 309

Aug 23 2013 19:07:43





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

落ち着きのなさ 0 0 0 1 (<1%)

眼障害 5 (2%) 6 (1%) 6 (1%) 7 (2%)

白内障 0 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

結膜炎 0 1 (<1%) 0 2 (<1%)

眼痛 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

霧視 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

閉塞隅角緑内障 0 0 0 1 (<1%)

眼精疲労 1 (<1%) 0 0 0

眼瞼湿疹 0 1 (<1%) 0 0

眼瞼紅斑 1 (<1%) 0 0 0

眼脂 1 (<1%) 0 0 0

眼刺激 0 0 1 (<1%) 0

眼そう痒症 0 1 (<1%) 0 0

虹彩炎 0 0 1 (<1%) 0

角膜炎 0 0 1 (<1%) 0

黄斑変性 0 0 0 1 (<1%)

開放隅角緑内障 0 1 (<1%) 0 0

光視症 0 0 0 1 (<1%)

網膜血管障害 0 0 1 (<1%) 0

代謝および栄養障害 3 (1%) 9 (2%) 7 (2%) 4 (<1%)

食欲減退 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

糖尿病 0 2 (<1%) 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 310

Aug 23 2013 19:07:43





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

高血糖 0 0 2 (<1%) 1 (<1%)

痛風 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

高脂血症 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

低ナトリウム血症 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

コントロール不良の糖尿病 0 1 (<1%) 0 0

高尿酸血症 0 0 0 1 (<1%)

低血糖症 0 1 (<1%) 0 0

低カリウム血症 1 (<1%) 0 0 0

食欲亢進 0 0 1 (<1%) 0

２型糖尿病 0 1 (<1%) 0 0

腎および尿路障害 2 (<1%) 8 (2%) 7 (2%) 4 (<1%)

排尿困難 1 (<1%) 3 (<1%) 1 (<1%) 0

血尿 0 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

急性腎不全 0 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

腎結石症 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

腎仙痛 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

尿失禁 0 0 2 (<1%) 0

膀胱痙縮 0 1 (<1%) 0 0

黄疸尿 0 0 1 (<1%) 0

多尿 0 0 0 1 (<1%)

慢性腎不全 0 1 (<1%) 0 0

尿路閉塞 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 311

Aug 23 2013 19:07:44





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)


胞およびポリープを含む） 1 (<1%) 3 (<1%) 3 (<1%) 6 (1%)

基底細胞癌 0 2 (<1%) 0 1 (<1%)

扁平上皮癌 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

甲状腺の良性新生物 0 1 (<1%) 0 0

大腸腺腫 0 0 0 1 (<1%)

子宮内膜癌第３期 0 0 0 1 (<1%)

胃癌 1 (<1%) 0 0 0

肺新生物 0 0 1 (<1%) 0

肺の悪性新生物 0 0 0 1 (<1%)

メラノサイト性母斑 0 0 0 1 (<1%)

皮膚癌 0 0 1 (<1%) 0

耳および迷路障害 4 (1%) 2 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%)

耳痛 2 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

耳垢栓塞 1 (<1%) 0 0 0

両耳難聴 1 (<1%) 0 0 0

乗物酔い 0 0 1 (<1%) 0

耳鳴 0 0 0 1 (<1%)

生殖系および乳房障害 3 (1%) 4 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

良性前立腺肥大症 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

乳房痛 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

亀頭包皮炎 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 312

Aug 23 2013 19:07:44





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

乳房分泌 0 1 (<1%) 0 0

乳房腫瘤 0 1 (<1%) 0 0

機能性子宮出血 1 (<1%) 0 0 0

骨盤痛 0 0 0 1 (<1%)

前立腺腫大 0 1 (<1%) 0 0

外陰腟そう痒症 1 (<1%) 0 0 0

血液およびリンパ系障害 3 (1%) 2 (<1%) 3 (<1%) 0

貧血 2 (<1%) 0 1 (<1%) 0

鉄欠乏性貧血 0 0 2 (<1%) 0

大球性貧血 0 1 (<1%) 0 0

リンパ節痛 1 (<1%) 0 0 0

リンパ節症 1 (<1%) 0 0 0

血小板減少症 0 1 (<1%) 0 0

肝胆道系障害 1 (<1%) 3 (<1%) 2 (<1%) 0

胆石症 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0

慢性胆嚢炎 0 2 (<1%) 0 0

胆道仙痛 0 1 (<1%) 0 0

胆嚢炎 0 1 (<1%) 0 0

急性胆嚢炎 0 0 1 (<1%) 0

先天性、家族性および遺伝性障害 0 2 (<1%) 0 0

停留精巣 0 1 (<1%) 0 0

陰嚢水瘤 0 1 (<1%) 0 0


2.7.6 - p. 313

Aug 23 2013 19:07:44





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

内分泌障害 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

甲状腺機能亢進症 0 0 1 (<1%) 0

甲状腺機能低下症 0 0 0 1 (<1%)

外科および内科処置 0 0 0 2 (<1%)

肩関節形成 0 0 0 1 (<1%)

抜歯 0 0 0 1 (<1%)

免疫系障害 0 0 0 1 (<1%)

アレルギー性浮腫 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 314

Aug 23 2013 19:07:44





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

有害事象発現例数 19 (7%) 34 (8%) 26 (6%) 25 (6%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 3 (1%) 9 (2%) 8 (2%) 3 (<1%)

咳嗽 1 (<1%) 3 (<1%) 3 (<1%) 1 (<1%)

口腔咽頭痛 1 (<1%) 2 (<1%) 4 (<1%) 0

呼吸困難 1 (<1%) 1 (<1%) 0 1 (<1%)

気管支痙攣 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

咽喉刺激感 0 2 (<1%) 0 0

発声障害 0 0 0 1 (<1%)

喀血 0 1 (<1%) 0 0

鼻漏 0 0 1 (<1%) 0

神経系障害 8 (3%) 1 (<1%) 2 (<1%) 5 (1%)

頭痛 5 (2%) 0 2 (<1%) 4 (<1%)

味覚消失 1 (<1%) 0 0 0

浮動性めまい 1 (<1%) 0 0 0

味覚異常 0 0 0 1 (<1%)

失神 1 (<1%) 0 0 0

振戦 0 1 (<1%) 0 0

感染症および寄生虫症 2 (<1%) 4 (<1%) 6 (1%) 3 (<1%)

鼻咽頭炎 0 0 1 (<1%) 2 (<1%)

上気道感染 0 3 (<1%) 0 0

急性副鼻腔炎 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

咽頭炎 0 0 2 (<1%) 0


2.7.6 - p. 315

Aug 23 2013 19:07:44





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

膀胱炎 0 0 1 (<1%) 0

帯状疱疹 0 1 (<1%) 0 0

喉頭炎 0 0 1 (<1%) 0

食道カンジダ症 1 (<1%) 0 0 0

口腔カンジダ症 0 0 0 1 (<1%)

心臓障害 2 (<1%) 8 (2%) 0 4 (<1%)

動悸 0 1 (<1%) 0 2 (<1%)

頻脈 0 2 (<1%) 0 1 (<1%)

心房細動 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

心室性期外収縮 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

狭心症 0 1 (<1%) 0 0

第一度房室ブロック 1 (<1%) 0 0 0

左脚ブロック 0 1 (<1%) 0 0

右室不全 0 1 (<1%) 0 0

上室性期外収縮 0 0 0 1 (<1%)

上室性頻脈 0 1 (<1%) 0 0

心室性不整脈 0 1 (<1%) 0 0

心室性頻脈 0 1 (<1%) 0 0

胃腸障害 5 (2%) 4 (<1%) 4 (<1%) 1 (<1%)

便秘 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%) 0

口内乾燥 0 0 3 (<1%) 0

上腹部痛 2 (<1%) 0 0 0


2.7.6 - p. 316

Aug 23 2013 19:07:44





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

悪心 2 (<1%) 0 0 0

消化不良 0 1 (<1%) 0 0

胃食道逆流性疾患 0 0 0 1 (<1%)

口唇腫脹 0 1 (<1%) 0 0

口内炎 0 0 1 (<1%) 0

歯痛 0 1 (<1%) 0 0

臨床検査 3 (1%) 6 (1%) 3 (<1%) 1 (<1%)

血中ブドウ糖増加 0 2 (<1%) 0 1 (<1%)

血中クレアチンホスホキナーゼ増加 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

好酸球数増加 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0


血中尿酸減少 0 0 1 (<1%) 0

血中尿酸増加 0 0 1 (<1%) 0

心電図ＳＴ部分下降 0 1 (<1%) 0 0

心電図Ｔ波逆転 1 (<1%) 0 0 0

心電図異常 1 (<1%) 0 0 0


増加 0 1 (<1%) 0 0

一般・全身障害および投与部位の状態 1 (<1%) 4 (<1%) 3 (<1%) 3 (<1%)

胸部不快感 0 0 0 2 (<1%)

末梢性浮腫 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

無力症 0 1 (<1%) 0 0


2.7.6 - p. 317

Aug 23 2013 19:07:45





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

悪寒 0 0 0 1 (<1%)

医療機器色調の問題 0 1 (<1%) 0 0

粘膜浮腫 0 1 (<1%) 0 0

発熱 1 (<1%) 0 0 0

脊椎痛 0 0 1 (<1%) 0

突然死 0 0 1 (<1%) 0

筋骨格系および結合組織障害 0 1 (<1%) 1 (<1%) 5 (1%)

背部痛 0 0 0 2 (<1%)

関節痛 0 1 (<1%) 0 0

筋痙縮 0 0 0 1 (<1%)

筋骨格痛 0 0 0 1 (<1%)

筋骨格硬直 0 0 0 1 (<1%)

筋肉痛 0 0 1 (<1%) 0

四肢痛 0 0 0 1 (<1%)

精神障害 0 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

異常な夢 0 0 1 (<1%) 0

不眠症 0 1 (<1%) 0 0

神経過敏 0 0 0 1 (<1%)

皮膚および皮下組織障害 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0

血管浮腫 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

蕁麻疹 0 1 (<1%) 0 0

代謝および栄養障害 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0


2.7.6 - p. 318

Aug 23 2013 19:07:45





Placebo (N=280)

UMEC 62.5 (N=418)

VI 25 (N=421)

UMEC/VI 62.5/25 (N=413)

食欲減退 0 1 (<1%) 0 0

低カリウム血症 1 (<1%) 0 0 0

耳および迷路障害 0 0 0 1 (<1%)

耳鳴 0 0 0 1 (<1%)

眼障害 0 1 (<1%) 0 0

眼そう痒症 0 1 (<1%) 0 0

傷害、中毒および処置合併症 0 1 (<1%) 0 0

転倒 0 1 (<1%) 0 0

腎および尿路障害 0 0 1 (<1%) 0

尿路閉塞 0 0 1 (<1%) 0

生殖系および乳房障害 0 1 (<1%) 0 0

乳房石灰化 0 1 (<1%) 0 0

血管障害 0 0 0 1 (<1%)

高血圧 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 319

Aug 23 2013 19:07:45

DB2114417試験

Aug 23 2013 19:07:45

DB2114417 試験治験の標題：慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象に、GSK573719/GW642444 配合剤を投与した時の

有効性を評価する運動耐容能試験治験責任医師：多施設共同試験実施医療機関： 31 施設（米国、ドイツ、英国、ブルガリア、エストニアおよびロシア）の医療機関で被

験者を無作為に治療群に割り付けた。公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間： 2011 年 3 月 16 日～2012 年 6 月 14 日開発のフェーズ：前期第Ⅲ相目的：本試験の主要目的は、COPD 患者に、GSK573719（ウメクリジニウム臭化物、以下

UMEC）/GW642444（ビランテロールトリフェニル酢酸塩、以下 VI）を 1 日 1 回 12 週間投

与した時の有効性を、定常式負荷を用いたシャトルウォーキング試験（ESWT）により測定

した運動持続時間（EET）および 1 秒量（FEV1）トラフ値により評価することであった。本試験の副次目的は、COPD 患者に UMEC/VI、UMEC、VI またはプラセボを 1 日 1 回 12週間投与した時の肺容量および投与後の肺機能に及ぼす影響を評価することであった。治験方法：本試験は、COPD 患者を対象とした多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、2期不完全ブロッククロスオーバー試験であった。適格性の基準を満たした被験者を、無作為に割り付け、以下の治療群のうち 2 種類が新規

ドライパウダー吸入器（NDPI）を用いて 1 日 1 回 12 週間投与された。被験者は事前に設定

した投与順に無作為に割り付けられた。投与順は UMEC/VI およびプラセボ間の比較の検出

力を最適化するように選択されたため、各治療群の被験者数は一致しない。 • UMEC/VI 125/25 µg • UMEC/VI 62.5/25 µg


2.7.6 - p. 320 Aug 23 2013 19:07:45

• UMEC 125 µg • UMEC 62.5 µg • VI 25 µg • プラセボ試験デザインを図 1 に示す。スクリーニング時（Visit 1）に本試験の適格性の基準を満たした被験者は 12～21 日間の

前観察期間を実施した。前観察期間終了時に本試験の適格性の基準を満たした被験者は、無

作為に割り付けられた。治験薬投与期間は 12 週間とし、それぞれの治験薬投与期間の間に

2 週間のウォッシュアウト期間を設けた。被験者は 12 回来院することとした。

D=日 Note：第 1 治験薬投与期間の来院日は投与 2 日目（Visit 5）、投与 6 週目（Visit 6）および投与 12 週目（Visit 7）。第 2治験薬投与期間の来院日は投与 2 日目（Visit 10）、投与 6 週目（Visit 11）および投与 12 週目（Visit 12）。

図 1 試験デザイン安全性評価のための後観察評価を第 2 治験薬投与期間後または早期中止後 7 日目に電話に

て実施した。試験期間は、後観察期間も含めて、約 30 週間であった。すべての被験者に前観察期間、

ウォッシュアウト期間および治験薬投与期間中に必要に応じて使用するサルブタモールを提

供した。臭化イプラトロピウムの使用は、前観察期間およびウォッシュアウト期間に認めら

れた。 Visit 1 に漸増シャトルウォーキング試験（ISWT）について被験者に説明し、実際には

Visit 2 にて行った。これは、第 1 治験薬投与期間における ESWT 実施時の歩行速度の決定

に使用した。Visit 3 に ESWT を実施した。また、Visit 4（無作為割付け時）では投与前に、

Visit 5、Visit 6 および Visit 7 では投与後 3 時間に ESWT を実施した。ウォッシュアウト期間

に移行してから少なくとも 10 日後（Visit 8）に ISWT を再度実施し、第 2 治験薬投与期間の

ベースライン再設定に使用した。第 2 治験薬投与期間の開始時（Visit 9）に投与前 ESWT を

実施し、第 2 治験薬投与期間中（Visit 10、Visit 11 および Visit 12）の投与後 3 時間に ESWTを実施した。


2.7.6 - p. 321 Aug 23 2013 19:07:45

スクリーニング時および治験薬投与期間中の各 Visit に、スパイロメトリーを実施した。

スクリーニング時（Visit 1）には投与前、サルブタモール投与後および臭化イプラトロピウ

ム投与後にスパイロメトリーを実施し、適格性の判定および可逆性を算出した。ベースライ

ンのスパイロメトリーは無作為割付け（Visit 4）の前および Visit 9 の投与前に実施した。そ

の他の治験薬投与期間中の各 Visit に、投与前および投与後 3 時間のスパイロメトリーを実

施した。診断および主要な組入れ基準：＜選択基準＞ • Visit 1 に 40 歳以上の外来患者 • 男性または女性患者（妊娠可能な女性患者は、適切な避妊方法を実施すること） • 米国胸部学会／欧州呼吸器学会による診断基準に従って COPD と診断されている患者 • Visit 1 に喫煙しているまたは過去に喫煙しており 10 pack-years 以上の喫煙歴がある患者 • Visit 1 のサルブタモール吸入後の 1 秒量（FEV1）／努力性肺活量（FVC）比が 0.70 未

満であり、サルブタモール吸入後の FEV1 が、米国健康栄養試験調査（NHANES）Ⅲ基

準方程式を用いて算出した予測値の 35～70%の患者 • Visit 1 に英国医学研究協議会（MRC）の呼吸困難評価指標スコア（mMRC）が 2 以上

の患者 • Visit 1 に機能的残気量（FRC）が、FRC の予測値の 120%以上の患者＜除外基準＞ • 喘息と診断されている患者 • COPD 以外の呼吸器疾患（α1-アンチトリプシン欠損症、活動性結核、気管支拡張症、


お、アレルギー性鼻炎の患者は組入れ可能とした。 • Visit 1 前 12 ヵ月以内に肺容量減少術を受けた患者 • Visit 1 前 12 週間以内に COPD または肺炎のため入院した患者＜無作為割付け時の選択基準＞ • 前観察期間中または Visit 4 来院時に COPD の増悪（救済用サルブタモール吸入以外の

治療を必要とする COPD 症状の悪化と定義）または下気道感染が認められなかった患

者 • Visit 3 または Visit 4 に ESWT を実施できた患者 • Visit 3 および Visit 4 の ESWT による EET が 15 分を超えない患者 • Visit 3 および Visit 4 で ESWT による EET の差が 2 分を超えない患者 • Visit 3 の ESWT 中の酸素飽和度（SpO2）が 85%以上の患者 • ESWT の実施に酸素補給が必要ない患者


2.7.6 - p. 322 Aug 23 2013 19:07:46

治療および投与：被験者は以下の治療群のうち 2 種類に割り付けられた：UMEC/VI 125/25 µg 群、UMEC/VI 62.5/25 µg 群、UMEC 125 µg 群、UMEC 62.5 µg 群、VI 25 µg 群またはプラセボ群。各治験薬は 1 日 1 回朝 NDPI を用いて吸入投与された。治験薬のロット番号およびバッチ番号を表 1 に示す。

表 1 治験薬のロット番号およびバッチ番号 Product Description Lot Number Manufacturing Batch Number UMEC/VI 125/25 µg 101269262, 111296020, 111296021,

111296019 R501426, R539591, R539593, R539649

UMEC/VI 62.5/25 µg 101258964, 101269225, 111296022, 111296023, 111296024

R487832, R501425, R539594, R539595, R539596

UMEC 125 µg 101269242, 111296025, 111296026, 111296027

R501422, R539599, R539615, R539627

UMEC 62.5 µg 101258991, 111296028, 111296029, 111296030

R487894, R539617, R539618, R539619

VI 25 µg 101261162, 111294671 R494632, R538895 Placebo 101258068, 101265850 R487199, R502150 治験期間を通じ、必要に応じて救済用サルブタモールを定量噴霧式吸入器（MDI）または

ネブライザーを用いて投与した。評価基準：有効性評価項目＜複合主要評価項目＞ • 投与 12 週目の投与後 EET：投与 12 週目の投与後 3 時間に測定した EET • 投与 85 日目の FEV1トラフ値（気管支拡張薬投与前および治験薬投与前）：投与 84 日

目の投与後 24 時間に測定した FEV1 ＜副次評価項目＞ • 投与 12 週目の肺容量測定［最大吸気量（IC）、FRC および残気量（RV）］（トラフ値

および投与後 3 時間の値） • 投与 12 週目来院時の投与後 3 時間の FEV1 ＜その他の肺容量評価項目＞ • 肺容量パラメータである FVC、全肺気量（TLC）、静的肺活量（SVC）、IC/TLC 比、

RV/TLC 比、ならびに FRC および TLC の予測値に対する割合を算出した。＜その他の有効性評価項目＞ • 救済用サルブタモールの使用状況（救済薬未使用日数の割合および 1 日あたりの平均使

用回数） • NDPI の使いやすさ


2.7.6 - p. 323 Aug 23 2013 19:07:46

安全性評価項目 • 有害事象の発現頻度


戦、尿閉、眼への作用、胆嚢障害、肺炎、腸閉塞および抗コリン作動性症候群） • 血液学的検査および血液生化学的検査パラメータ • バイタルサイン（脈拍数、収縮期血圧および拡張期血圧）および 12 誘導心電図パラメ

ータ • COPD の増悪 Health Outcomes Assessments（ヘルスアウトカムズ） • 修正 Borg スケールを用いた労作時の呼吸困難の程度（EDS）統計手法：被験者数の設定には、EET に関する残差の標準偏差（SD）の推定値として 114 秒を用い

た。この値は、先行する ESWT の並行群間比較試験において EET の被験者間 SD の推定値

とされた 160 秒を、クロスオーバー試験の被験者内 SD に変換するため 2 の平方根で除して

得られたものである（同一被験者における測定間の相関係数を 0.5 と仮定した）。FEV1 トラ

フ値に関する被験者数の設定には、COPD 患者に対し UMEC を投与した後期第Ⅱ相試験

（AC4113073）における被験者内残差の SD 168 mL を用いた推定値である。評価可能被験者

数を 208 例とした場合、有意水準両側 5%にて UMEC/VI およびプラセボ間の EET の差 70 秒

の検出力は 94%となる。また、UMEC/VI およびプラセボ間の FEV1 トラフ値の差 100 mL の

検出力は 92%となる。脱落率を 30%と仮定し、312 例を無作為割付けすることとした。スク

リーニングを受けた被験者の 50%が適格であると仮定し、本試験では約 624 例の被験者をス

クリーニングすることとした。本試験では以下の解析対象集団が設定された。 • 全被験者（ASE）集団：スクリーニングされたすべての被験者およびスクリーニングは

実施されていないが同意取得から Visit 1 までに治験参加と関連がある重篤な有害事象

を発現した被験者を含む集団 • Screen and Run-in Failure（SRF）集団：ASE 集団のうち、電子症例報告書にスクリーニ

ング不適格または前観察期間脱落と記録された被験者集団 • Intent-to-treat（ITT）集団：無作為化され、治験薬投与期間中に治験薬が少なくとも 1

回投与された被験者集団 • Per Protocol（PP）集団：ITT 集団のうち、治験実施計画書からの重要な逸脱が認められ

なかった被験者集団複合主要評価項目である投与 12 週目の投与後 3 時間の EET は、ITT 集団を対象とし、反

復測定混合モデル（MMRM）を用いて解析を行った。このモデルには歩行速度、平均歩行


2.7.6 - p. 324 Aug 23 2013 19:07:46

速度、治験薬投与期間、治療群、Visit、喫煙状況、施設グループ、Visit と歩行速度の交互作

用、Visit と平均歩行速度の交互作用、および Visit と治療群の交互作用を共変量とした

（Visit は計画された Visit）。このモデルは投与 2 日目、投与 6 週目および投与 12 週目に測

定したすべての投与後 3 時間の EET に対して用いられた。各治療群の最小二乗平均値（LS mean）およびベースラインからの変化量の最小二乗平均

値を標準誤差と共に示した。治療群間の比較のため、投与 2 日目、投与 6 週目、および投与

12 週目の治療群間の差の推定とその 95%信頼区間（CI）、および p 値を示した。複合主要評価項目である投与 12 週目の FEV1 トラフ値は ITT 集団を対象とし、MMRM を

用いて解析を行った。このモデルには治験薬投与期間ベースライン、平均ベースライン、治

験薬投与期間、治療群、Visit、喫煙状況、施設グループ、Visit と治験薬投与期間ベースライ

ンの交互作用、Visit と平均ベースラインの交互作用、および Visit と治療群の交互作用を共

変量とした（Visit は計画された Visit）。このモデルは投与 2 日目、投与 6 週目および投与

12 週目に測定したすべての FEV1 トラフ値に対して用いられた。各治療群の最小二乗平均値を標準誤差とともに示した。治療群間の比較のため、投与 2 日

目、投与 6 週目、投与 12 週目の治療群間の差の推定とその 95% CI、および p 値を示した。肺容量測定（IC、FRC、および RV）（トラフ値および投与後 3 時間）および投与後 3 時

間の FEV1の解析は、FEV1 トラフ値と同じ手法を用いて実施した。主要解析として次の治療群間での比較を実施した。 • 投与後 3 時間 EET について UMEC/VI 125/25 µg とプラセボを比較 • FEV1 トラフ値について UMEC/VI 125/25 µg とプラセボを比較 • 投与後 3 時間 EET について UMEC/VI 62.5/25 µg とプラセボを比較 • FEV1 トラフ値について UMEC/VI 62.5/25 µg とプラセボを比較治療群間の比較および複合主要評価項目の多重性を考慮して、ステップダウン閉検定手順

を適用した。ここで、事前に設定した階層内のある検定における推定については、本階層内

の先行する検定の統計学的な有意性の結果に依存した。階層は上述の 4 つの治療群比較から

なり、上述の順序どおりに実施した。脈拍数、収縮期血圧、拡張期血圧、Fridericia 法により心拍数で補正された QT 間隔［QTc（F）］、PR 間隔、および心拍数に関してそれぞれ投与前および投与後 45 分に共変量を平

均ベースライン、治験薬投与期間ベースライン、喫煙状況、施設グループ、治療群、および

治験薬投与期間として共分散分析（ANCOVA）を用いて解析を実施した。


2.7.6 - p. 325 Aug 23 2013 19:07:46

結果：被験者の内訳： 596 例がスクリーニングされ、349 例が無作為割付けされ、348 例が ITT 集団に組み入れ

られた。被験者の内訳を図 2 に示す。

Source：DB2114417 CSR Table 5.01, Table 5.04 Note：Screen or Run-in Failures の 2 例（被験者番号 2423 および被験者番号 3654）は、Randomized にも含まれている。被

験者 2423 は治験薬投与を受け、脱落の理由が記録されている。被験者番号 3654 は治験薬投与を受けていない。 Note：3 例が第 1 治験薬投与期間の投与 12 週目の Visit を完了し、同日に脱落した。この 3 例は治験薬投与期間中の

Completed および Withdrew 両方に含まれている。 a. 被験者は、治験薬投与期間の投与 12 週目の Visit を完了した場合に該当する治験薬投与期間を完了したと判断された。 b. 被験者は、ウォッシュアウト期間に脱落した場合、直近の治療群に含められた。

図 2 被験者の内訳


2.7.6 - p. 326 Aug 23 2013 19:07:46

解析対象集団：解析対象集団の内訳を表 2 に示す。

表 2 解析対象集団の内訳

Population Placebo

UMEC 62.5 µg

UMEC 125 µg

VI 25 µg

UMEC/VI 62.5/25 µg

UMEC/VI 125/25 µg Total

All Subjects Enrolled (ASE), n 596 Screen or Run-in Failure, n (%) a 249 (42) Randomized, n 170 49 50 76 152 145 349 Intent-to-treat (ITT), n 170 49 50 76 152 144 348 Per Protocol (PP), n (%) b 161 (95) 47 (96) 48 (96) 66 (87) 145 (95) 135 (94) 333 (96) Source：DB2114417 CSR Table 5.01 Note：被験者番号 2423 および被験者番号 3654 は Screen or Run-in Failures および Radomized の両方に含まれている。 Note：被験者番号 3654 は無作為割付けされたが治験薬投与を受けていない。 a. %は ASE 集団に基づいた。 b. %は ITT 集団に基づいた。


2.7.6 - p. 327

Aug 23 2013 19:07:46

人口統計学的特性および他の基準の特性： ITT 集団の人口統計学的特性を表 3 に示す。


Demographic Characteristics Total

N=348 Age (years), n 348 Mean 61.6 SD 8.25 Min, Max 41, 81 Sex, n 348 Female, n (%) 153 (44) Male, n (%) 195 (56) Ethnicity, n 348 Hispanic/Latino, n (%) 0 Not Hispanic/Latino, n (%) 348 (100) Race, n 348 African American/African heritage, n (%) 11 (3) American Indian or Alaska native, n (%) 0 Asian, n (%) 0 Central/South Asian heritage, n (%) 0 Japanese/East Asian heritage/Southeast Asian heritage, n (%) 0 Native Hawaiian or other Pacific Islander, n (%) 0 White, n (%) 336 (97) American Indian or Alaska native & White, n (%) 1 (<1) Height (cm), n 348 Mean 169.8 SD 8.74 Min, Max 148, 193 Weight (kg), n 348 Mean 78.5 SD 18.94 Min, Max 40, 188 Body Mass Index (kg/m2), n 348 Mean 27.11 SD 5.773 Min, Max 15.1, 62.8 Source：DB2114417 CSR Table 5.14, Table 5.17 スクリーニング時の被験者の喫煙歴は広範であった（平均値は 39.0 years および 48.7 pack-years）。被験者の 63%は現喫煙者であった（スクリーニング前 6 ヵ月の間に喫煙を止めた

被験者も含む）。サルブタモール吸入後の FEV1 の予測値に対する割合の平均値は 51.3%で、対象被験者集

団は中等度～重度の気流閉塞を有する COPD 患者集団であった。


2.7.6 - p. 328 Aug 23 2013 19:07:46

有効性の結果：＜複合主要評価項目＞投与 12 週目の投与後 EET 投与 12 週目の投与後 EET を表 4 に、投与後 EET のベースラインからの変化量を図 3 に

示す。複合主要評価項目である投与 12 週目の投与後 3 時間の EET について、UMEC/VI 125/25 µg 群はプラセボ群と比較して統計学的有意差はみられず、ステップダウン閉検定手

順の条件に適合しなかった。これ以降の統計解析の結果についても順次記述するが、厳密な

推測ではない。

表 4 投与 12 週目の投与後 3 時間の EET（s）の解析結果（ITT 集団）

Week 12

Placebo

N=170

UMEC 62.5 µg

N=49

UMEC 125 µg

N=50

VI 25 µg

N=76

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=152

UMEC/VI 125/25 µg

N=144

n a 169 49 50 74 151 142 n b 145 43 44 63 131 130 LS Mean Change (SE) 36.7 (13.17) 63.2 (23.93) 49.8 (23.77) 26.7 (19.72) 58.6

(13.82) 69.1

(13.99) Column vs. Placebo Difference

26.5 13.1 -10.0 21.9 32.4

95% CI (-25.9,78.9) (-38.9,65.1) (-55.5,35.4) (-14.2,58.0) (-3.9,68.8) p-value 0.321 0.620 0.665 0.234 0.080 UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference

-4.6 31.9

95% CI (-57.6,48.4) (-14.1,77.9) p-value 0.865 0.174 UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference

19.3 42.4

95% CI (-33.4,71.9) (-3.8,88.7) p-value 0.472 0.072 Source：DB2114417 CSR Table 6.06 Note：解析は、歩行速度、平均歩行速度、治験薬投与期間、治療群、Visit、喫煙状況、施設グループ、Visit と歩行速度

の交互作用、Visit と平均歩行速度の交互作用、および Visit と治療群の交互作用を共変量とした反復測定モデルを用いて

行った。 a. 1 回以上の解析可能な Visit データがある被験者数 b. 当該 Visit の解析可能なデータがある被験者数


2.7.6 - p. 329 Aug 23 2013 19:07:47

Source：DB2114417 CSR Figure 6.03 Note：解析は、歩行速度、平均歩行速度、治験薬投与期間、治療群、Visit、喫煙状況、施設グループ、Visit と歩行速度


行った。

図 3 投与後 3 時間 EET（s）のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（ITT 集団）


2.7.6 - p. 330 Aug 23 2013 19:07:47

投与 12 週目の FEV1トラフ値投与 12 週目の FEV1 トラフ値を表 5 に、FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量を図 4 に示す。投与 12 週目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は、

UMEC/VI 62.5/25 µg 群および UMEC/VI 125/25 µg 群のいずれにおいても、プラセボ群と比較

して数値上の差が認められた。

表 5 投与 12 週目の FEV1 トラフ値（L）の解析結果（ITT 集団）

Week 12

Placebo

N=170

UMEC 62.5 µg

N=49

UMEC 125 µg

N=50

VI 25 µg

N=76

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=152

UMEC/VI 125/25 µg

N=144

n a 170 49 50 76 150 142 n b 148 43 44 64 130 132 LS Mean (SE) 1.404 (0.0149) 1.491 (0.0264) 1.544 (0.0263) 1.503 (0.0218) 1.615 (0.0156) 1.573 (0.0158)LS Mean Change (SE) -0.032

(0.0149) 0.054 (0.0264) 0.108 (0.0263) 0.067 (0.0218) 0.178 (0.0156) 0.136 (0.0158)

Column vs. Placebo Difference

0.087 0.140 0.099 0.211 0.169

95% CI (0.030, 0.143) (0.084, 0.196) (0.050, 0.148) (0.172, 0.249) (0.129, 0.209) p-value 0.003 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference

0.124 0.111

95% CI (0.067, 0.181) (0.062, 0.161) p-value <0.001 <0.001 UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference

0.029 0.070

95% CI (-0.028, 0.086) (0.019, 0.120) p-value 0.320 0.007 Source：DB2114417 CSR Table 6.18 Note：解析は、治験薬投与期間ベースライン、平均ベースライン、治験薬投与期間、治療群、Visit、喫煙状況、施設グル

ープ、Visit と治験薬投与期間ベースラインの交互作用、Visit と平均ベースラインの交互作用、および Visit と治療群の交

互作用を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 a. 1 回以上の解析可能な Visit データがある被験者数 b. 当該 Visit の解析可能なデータがある被験者数


2.7.6 - p. 331 Aug 23 2013 19:07:47

Source：DB2114417 CSR Figure 6.14 Note：解析は、治験薬投与期間ベースライン、平均ベースライン、治験薬投与期間、治療群、Visit、喫煙状況、施設グル


互作用を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。

図 4 FEV1 トラフ値（L）のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（ITT 集団）＜副次評価項目＞投与 12 週目における肺容量測定（IC、FRC、および RV）（トラフ値および投与後 3 時

間） IC、FRC および RV（トラフ値および投与後 3 時間）のベースラインからの変化量の最小

二乗平均値を、図 5、図 6 および図 7 に示す。投与 12 週目の IC、FRC および RV（トラフ値および投与後 3 時間）のベースラインから

の変化量の最小二乗平均値は、UMEC/VI 62.5/25 µg 群および UMEC/VI 125/25 µg 群において、

プラセボ群と比較して数値上の差が認められた。


2.7.6 - p. 332 Aug 23 2013 19:07:47

Source：DB2114417 CSR Figure 6.23, Figure 6.27 Note：解析は、治験薬投与期間ベースライン、平均ベースライン、治験薬投与期間、治療群、Visit、喫煙状況、施設グル

ープ、Visit と治験薬期間ベースラインの交互作用、Visit と平均ベースラインの交互作用、および Visit と治療群の交互作

用を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。

図 5 IC（トラフ値および投与後 3 時間）のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（L）（ITT 集団）


2.7.6 - p. 333 Aug 23 2013 19:07:47




図 6 FRC（トラフ値および投与後 3 時間）のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（L）（ITT 集団）


2.7.6 - p. 334 Aug 23 2013 19:07:47




図 7 RV（トラフ値および投与後 3 時間）のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（L）（ITT 集団）

投与 12 週目における投与後 3 時間の FEV1 投与 12 週目における投与後 3 時間の FEV1を表 6 に示す。投与 12 週目における投与後 3 時間の FEV1のベースラインからの変化量の最小二乗平均値

は、UMEC/VI 62.5/25 µg 群および UMEC/VI 125/25 µg 群のいずれにおいても、プラセボ群と

比較して数値上の差が認められた。


2.7.6 - p. 335 Aug 23 2013 19:07:48

表 6 投与 12 週目における投与後 3 時間の FEV1（L）の解析結果（ITT 集団）

Week 12

Placebo

N=170

UMEC 62.5 µg

N=49

UMEC 125 µg

N=50

VI 25 µg

N=76

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=152

UMEC/VI125/25 µg

N=144

n a 170 49 50 75 150 142 n b 147 43 44 64 130 130 LS Mean (SE) 1.428

(0.0159) 1.556

(0.0277) 1.591

(0.0275) 1.549

(0.0229) 1.689

(0.0166) 1.652

(0.0169) LS Mean Change (SE) -0.007

(0.0159) 0.122

(0.0277) 0.156

(0.0275) 0.115

(0.0229) 0.254

(0.0166) 0.217

(0.0169) Column vs. Placebo Difference

0.129 0.163 0.122 0.261 0.224

95% CI (0.070, 0.188) (0.105, 0.221) (0.071, 0.172) (0.221, 0.301) (0.183, 0.265) p-value <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference

0.132 0.139


0.061 0.102

95% CI (0.002, 0.119) (0.050, 0.154) p-value 0.042 <0.001 Source：DB2114417 CSR Table 6.48 Note：解析は、治験薬投与期間ベースライン、平均ベースライン、治験薬投与期間、治療群、Visit、喫煙状況、施設グル

ープ、Visit と治験薬期間ベースラインの交互作用、Visit と平均ベースラインの交互作用、および Visit と治療群の交互作

用を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 a. 1 回以上の解析可能な Visit データがある被験者数 b. 当該 Visit の解析可能なデータがある被験者数＜その他の評価項目＞肺容量パラメータ投与 12 週目における FVC トラフ値および投与後 3 時間の FVC のベースラインからの変

化量の最小二乗平均値は、UMEC/VI 62.5/25 µg 群および UMEC/VI 125/25 µg 群のいずれにお

いても、プラセボ群と比較して数値上の差が認められた。投与 2 日目ならびに投与 6 週目に

おいても同様であった。試験をとおして TLC および SVC のベースラインからの変化量はおおむね、UMEC/VI 群においてプラセボ群と比較して改善する傾向が認められた。投与 2 日目、6 週目および投与

12 週目における FRC ならびに TLC の予測値に対する割合のベースラインからの変化量は

UMEC/VI 群において、プラセボ群と比較して改善する傾向が認められた。投与 12 週目におけるトラフおよび投与後 3 時間の IC/TLC 比のベースラインからの変化

量の最小二乗平均値は、UMEC/VI 62.5/25 µg 群および UMEC/VI 125/25 µg 群のいずれにおい

ても、プラセボ群と比較してより大きな変化を示した。RV/TLC 比についても同様であった。救済用サルブタモールの使用状況投与 1 週目から投与 12 週目にわたる 1 日あたりの救済用サルブタモールの吸入回数のベ

ースラインからの変化量の最小二乗平均値は、UMEC/VI 62.5/25 µg 群および UMEC/VI 125/25 µg 群のいずれにおいても、プラセボ群と比較して数値上の差が認められた。救済薬

未使用日数の割合も同様の傾向を示していた。


2.7.6 - p. 336 Aug 23 2013 19:07:48

NDPI の使いやすさ投与 1 日目において、7 例の被験者（2%）が誤った NDPI の使用をした。そのうち、2 回

以上の再指導が必要であったのは 1 例だけであった。投与 6 週目においては、2 例の被験者

（1%未満）が誤った NDPI の使用をしたが 2 回以上の再指導は不要であった。ヘルスアウトカムズの結果：投与 12 週目の EDS は、UMEC/VI 125/25 µg 群、UMEC 62.5/25 µg 群ともに、プラセボ群

と比較して改善する傾向が認められなかった。


2.7.6 - p. 337 Aug 23 2013 19:07:48

安全性の結果：曝露期間予定された各治験薬投与期間は 12 週間であり、曝露期間の中央値は各治療群で 85.0 日で

あった。有害事象有害事象の概略を表 7 に示す。


AE Category

Placebo

N=170

UMEC 62.5 µg

N=49

UMEC 125 µg

N=50

VI 25 µg

N=76

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=152

UMEC/VI125/25 µg

N=144

Any on-treatment AEs 46 (27) 6 (12) 14 (28) 22 (29) 35 (23) 46 (32) Any post-treatment AEs 10 (6) 2 (4) 0 8 (11) 6 (4) 9 (6) Any drug-related AEs a 7 (4) 0 3 (6) 4 (5) 4 (3) 3 (2) Any AEs leading to permanent discontinuation of study treatment or withdrawal from study a 9 (5) 2 (4) 2 (4) 5 (7) 6 (4) 4 (3) Any on-treatment SAEs 6 (4) 0 3 (6) 7 (9) 4 (3) 4 (3) Any post-treatment SAEs 1 (<1) 0 0 3 (4) 1 (<1) 2 (1) Any drug-related SAEs a 0 0 0 0 0 0 Any on-treatment fatal AEs 0 0 1 (2) 0 0 0 Any post-treatment fatal AEs 0 0 0 0 0 0 Source：DB2114417 CSR Table 7.02 AE=有害事象；SAE=重篤な有害事象 a. 治験薬投与期間中および後観察期間の有害事象を含む。 Note: ウォッシュアウト期間および後観察期間に発現した有害事象は後観察期間の有害事象とし、直前の治験薬投与期間

の治療群で集計した。治験薬投与期間中のおもな有害事象（いずれかの治療群で 3%以上の有害事象）を表 8 に

示す。もっともよくみられた有害事象は鼻咽頭炎であった（UMEC/VI 125/25 µg 群 6%、

UMEC/VI 62.5/25 µg 群 3%、VI 25 µg 群 4%、UMEC 125 µg 群および UMEC 62.5 µg 群 2%お

よびプラセボ群 6%）。すべての有害事象を表 DB2114417-1 に示す。

表 8 治験薬投与期間中の基本語（PT）別有害事象（いずれかの治療群で 3%以上）（ITT 集団）


Preferred Term

Placebo

N=170

UMEC 62.5 µg

N=49

UMEC 125 µg

N=50

VI 25 µg

N=76

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=152

UMEC/VI 125/25 µg

N=144

鼻咽頭炎 10 (6) 1 (2) 1 (2) 3 (4) 5 (3) 8 (6) 頭痛 7 (4) 0 1 (2) 4 (5) 3 (2) 2 (1) 副鼻腔炎 3 (2) 0 2 (4) 0 0 4 (3) 口内乾燥 0 0 2 (4) 0 0 0 Source：DB2114417 CSR Table 7.05 MedDRA/J Ver.15.0


2.7.6 - p. 338 Aug 23 2013 19:07:48

治験薬と関連がある有害事象：治験責任医師により治験薬と関連があると判断された有害事象を表 DB2114417-2 に示す。

このうちいずれかの治療群で 2 例以上にみられた有害事象を表 9 に示す。

表 9 いずれかの治療群で 2 例以上にみられた治験薬と関連がある有害事象（ITT 集団）


Preferred Term

Placebo

N=170

UMEC 62.5 µg

N=49

UMEC 125 µg

N=50

VI 25 µg

N=76

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=152

UMEC/VI 125/25 µg

N=144

Any event 7 (4) 0 3 (6) 4 (5) 4 (3) 3 (2) 呼吸困難 3 (2) 0 0 0 0 0 湿性咳嗽 2 (1) 0 0 0 0 0 鼻咽頭炎 0 0 0 0 2 (1) 1 (<1) 口内乾燥 0 0 2 (4) 0 0 0 Source：DB2114417 CSR Table 7.06 MedDRA/J Ver.15.0 死亡：第 1 治験薬投与期間に UMEC 125 µg 群の 1 例が死亡した（治験薬投与開始から 5 日後、

PT 名：死亡）。本死亡は治験責任医師により治験薬と関連がないと判断された。


2.7.6 - p. 339 Aug 23 2013 19:07:48

重篤な有害事象：治験薬投与期間中にいずれかの治療群で 1%以上にみられた重篤な有害事象の一覧を表 10に示す。治験薬投与期間中および後観察期間のいずれの治療群においても 2 例以上でみられた重篤

な有害事象はなかった。治験薬投与期間中または後観察期間にみられた重篤な有害事象のう

ち、治験責任医師により治験薬と関連があると判断された有害事象はなかった。

表 10 治験薬投与期間中にいずれかの治療群で 1%以上にみられた重篤な有害事象（ITT 集団）


Preferred Term

Placebo

N=170

UMEC 62.5 µg

N=49

UMEC 125 µg

N=50

VI 25 µg

N=76

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=152

UMEC/VI125/25 µg

N=144

Any event 6 (4) 0 3 (6) 7 (9) 4 (3) 4 (3) 肺の悪性新生物 0 0 1 (2) 0 0 0 直腸癌 0 0 0 1 (1) 0 0 肺炎 0 0 0 1 (1) 0 1 (<1) 左脚ブロック 0 0 0 1 (1) 0 0 非心臓性胸痛 1 (<1) 0 0 1 (1) 0 0 死亡 0 0 1 (2) 0 0 0 急性呼吸不全 0 0 0 1 (1) 0 0 足関節部骨折 0 0 0 1 (1) 0 0 白内障 0 0 0 1 (1) 0 0 2 型糖尿病 0 0 1 (2) 0 0 0 Source：DB2114417 CSR Table 7.10 MedDRA/J Ver.15.0 治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象：いずれかの治療群で 2 例以上でみられた治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象

は呼吸困難（プラセボ群 3 例）のみであった。注目すべき有害事象本試験では抗コリン薬、ムスカリン受容体拮抗薬および β刺激薬で知られている有害事象

を注目すべき有害事象とした。このうち、心血管系作用の有害事象は UMEC/VI 62.5/25 µg群、UMEC/VI 125/25 µg 群、UMEC 62.5 µg 群および UMEC 125 µg 群において 1～3%の被験

者でみられ、プラセボ群では 4%および VI 25 µg 群では 7%の被験者でみられた。不整脈に

関しては、UMEC/VI 62.5/25 µg 群、UMEC/VI 125/25 µg 群、UMEC 62.5 µg 群および UMEC 125 µg 群において 0～1%の被験者でみられ、プラセボ群では 1%未満および VI 25 µg 群では

4%の被験者でみられた。臨床検査値：血液学的検査値および血液生化学的検査値は治療群間で同程度であり、ベースラインから

の平均変化量は小さかった。ベースライン後の測定で基準値外の血液学的検査値、血液生化

学的検査値が認められた被験者の割合は治療群間で同様であった。ベースラインからベース


2.7.6 - p. 340 Aug 23 2013 19:07:48

ライン後にかけて血液学的検査値および血液生化学的検査値が基準値外へ推移した被験者の

割合に治療群間で明確な傾向はみられなかった。臨床的に重要と考えられる肝機能検査値が

みられた被験者は少なく、一貫性のある治験薬と関連した傾向は認められなかった。肝機能

検査値異常または治験実施計画書に規定された臨床検査値の治験中止基準により治験薬投与

中止または治験を中止した被験者はなかった。バイタルサイン本試験において、収縮期血圧、拡張期血圧および脈拍数はほとんど変化せず、ベースライ

ンからの変化量はいずれの治療群でも同程度であった。実薬群とプラセボ群の比較において

統計学的に有意な差が散見されたが、各治療群のベースラインからの変化量の最小二乗平均

値は小さく、臨床的に重要とは判断されず、治療群間で同様であった。心電図：本試験の QTc（F）、QTc（B）、PR 間隔および脈拍数のベースラインからの変化量の最

小二乗平均値は小さく、臨床的に重要とは判断されず、治療群間で同様であった。QT 間隔

の変動に治験薬と関連がある一貫した傾向は認められなかった。すべての時点において、

QTc（F）のベースラインからの変化量のほとんどが-30～+30 msec の範囲内であった。QTc（F）が 450 msec を超えた被験者は少なく、治療群間で同程度の割合であった。 PR 間隔および心拍数の実薬群とプラセボ群の比較、または UMEC/VI 群と UMEC 群およ

び VI 群の比較において統計学的に有意な差が散見されたが、各群のベースラインからの変

化量の最小二乗平均値は小さく、臨床的に重要とは判断されず、すべての時点において治療

群間で同様であった。臨床的に重要な心電図異常がみられた被験者の割合は、プラセボ群 14%に対し、実薬群

11～34%であった。第 1 治験薬投与期間で、3 例が心電図異常により治験を中止した（UMEC 62.5 µg 群 1 例、

UMEC/VI 62.5/25 µg 群 2 例）。ウォッシュアウト期間では、心電図異常により治験を中止し

た被験者はみられなかった。第 2 治験薬投与期間で、2 例が心電図異常により治験を中止し

た（VI 25 µg 群 1 例、UMEC/VI 62.5/25 µg 群 1 例）。 COPD の増悪：本治験の治験薬投与期間中に、COPD 増悪が実薬群の 2～5%、プラセボ群の 6%でみられ

た。また、後観察期間に、COPD 増悪が 4 例［UMEC/VI 62.5/25 µg 群の 1 例（<1%）、VI 25 µg 群の 1 例（1%）、UMEC/VI 125/25 µg 群の 2 例（1%）］でみられた。妊娠：本試験では妊娠はみられなかった。


2.7.6 - p. 341 Aug 23 2013 19:07:49

結論： • UMEC/VI 125/25 µg および UMEC/VI 62.5/25 µg の 1 日 1 回投与では、有効性の複合主要

評価項目である投与 12 週目の EET について、プラセボと比較して統計学的または臨床

的に有意な改善は認められなかった。 • 有効性の複合主要評価項目である FEV1トラフ値について、UMEC/VI 125/25 µg 群およ

び UMEC/VI 62.5/25 µg 群においてプラセボ群と比較して数値上の改善が認められた。 • 副次評価項目である、投与 12 週目および他の来院時の肺機能トラフ値および投与後肺

機能、ならびに肺容量測定（投与後 FEV1、投与前 FVC、投与後 FVC、IC、RV、およ

び FRC）について、UMEC/VI 125/25 µg 群および UMEC/VI 62.5/25 µg 群において、プ

ラセボ群と比較して数値上の改善が認められた。 • UMEC/VI 125/25 µg、UMEC/VI 62.5/25 µg、UMEC 125 µg、および UMEC 62.5 µg におい

て、治験薬に関連したバイタルサイン、心電図および臨床検査値の顕著な変化は認めら

れず、忍容性は良好であった。有害事象発現頻度も同程度であり、2 種類の気管支拡張

薬を併用した時に新たな安全性上の問題は認められないことが示された。 • UMEC/VI を中等度から重度の COPD 患者に投与した時、有効な気管支拡張薬であり、

肺機能および肺容量を改善することが示された。報告書の日付：年月


2.7.6 - p. 342 Aug 23 2013 19:07:49





Placebo (N=170)

UMEC 62.5 (N=49)

UMEC 125 (N=50)

VI 25 (N=76)

UMEC/VI 62.5/25 (N=152)

UMEC/VI 125/25

(N=144)

有害事象発現例数 46 (27%) 6 (12%) 14 (28%) 22 (29%) 35 (23%) 46 (32%)

感染症および寄生虫症 19 (11%) 3 (6%) 5 (10%) 6 (8%) 12 (8%) 20 (14%)

鼻咽頭炎 10 (6%) 1 (2%) 1 (2%) 3 (4%) 5 (3%) 8 (6%)

副鼻腔炎 3 (2%) 0 2 (4%) 0 0 4 (3%)

口腔カンジダ症 1 (<1%) 0 1 (2%) 0 2 (1%) 0

尿路感染 1 (<1%) 1 (2%) 0 0 0 2 (1%)

肺炎 0 1 (2%) 0 1 (1%) 0 1 (<1%)

歯膿瘍 0 0 0 1 (1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

気管支炎 1 (<1%) 0 0 0 0 1 (<1%)

消化管感染 1 (<1%) 0 0 0 0 1 (<1%)

鼻炎 1 (<1%) 0 1 (2%) 0 0 0

上気道感染 0 0 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

耳感染 0 0 0 0 0 1 (<1%)

真菌性食道炎 0 0 0 1 (1%) 0 0

胃腸炎 0 0 0 0 1 (<1%) 0

インフルエンザ 1 (<1%) 0 0 0 0 0

喉頭炎 0 0 0 0 1 (<1%) 0

中耳炎 0 0 0 1 (1%) 0 0

爪囲炎 0 0 0 0 0 1 (<1%)

直腸周囲膿瘍 1 (<1%) 0 0 0 0 0

ウイルス感染 0 0 0 0 1 (<1%) 0

ウイルス性上気道感染 0 0 0 1 (1%) 0 0


2.7.6 - p. 343

Aug 23 2013 19:07:49





Placebo (N=170)

UMEC 62.5 (N=49)

UMEC 125 (N=50)

VI 25 (N=76)

UMEC/VI 62.5/25 (N=152)

UMEC/VI 125/25

(N=144)

筋骨格系および結合組織障害 9 (5%) 1 (2%) 5 (10%) 3 (4%) 5 (3%) 7 (5%)

背部痛 4 (2%) 0 1 (2%) 0 1 (<1%) 3 (2%)

筋痙縮 2 (1%) 0 1 (2%) 0 0 1 (<1%)

関節痛 0 1 (2%) 0 1 (1%) 1 (<1%) 0

筋骨格痛 0 0 1 (2%) 1 (1%) 1 (<1%) 0

関節炎 1 (<1%) 0 1 (2%) 0 0 0

筋肉痛 0 0 1 (2%) 0 0 1 (<1%)

四肢痛 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%) 0

外骨腫 0 0 0 0 1 (<1%) 0

筋緊張 0 0 0 1 (1%) 0 0

骨端症 0 0 0 0 1 (<1%) 0

関節リウマチ 1 (<1%) 0 0 0 0 0

腱炎 0 0 0 0 0 1 (<1%)

弾発指 0 0 0 0 0 1 (<1%)

神経系障害 12 (7%) 0 3 (6%) 6 (8%) 5 (3%) 2 (1%)

頭痛 7 (4%) 0 1 (2%) 4 (5%) 3 (2%) 2 (1%)

浮動性めまい 2 (1%) 0 1 (2%) 1 (1%) 0 0

坐骨神経痛 1 (<1%) 0 0 1 (1%) 0 0

頚動脈狭窄 1 (<1%) 0 0 0 0 0

手根管症候群 0 0 0 0 1 (<1%) 0

脳虚血 1 (<1%) 0 0 0 0 0

脳血管発作 1 (<1%) 0 0 0 0 0


2.7.6 - p. 344

Aug 23 2013 19:07:49





Placebo (N=170)

UMEC 62.5 (N=49)

UMEC 125 (N=50)

VI 25 (N=76)

UMEC/VI 62.5/25 (N=152)

UMEC/VI 125/25

(N=144)

味覚異常 0 0 1 (2%) 0 0 0

片頭痛 0 0 0 0 1 (<1%) 0

一過性脳虚血発作 0 0 0 1 (1%) 0 0

振戦 1 (<1%) 0 0 0 0 0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 10 (6%) 0 3 (6%) 4 (5%) 5 (3%) 6 (4%)

咳嗽 2 (1%) 0 1 (2%) 0 1 (<1%) 3 (2%)

発声障害 1 (<1%) 0 0 1 (1%) 2 (1%) 1 (<1%)

口腔咽頭痛 2 (1%) 0 1 (2%) 1 (1%) 1 (<1%) 0

慢性閉塞性肺疾患 1 (<1%) 0 0 1 (1%) 0 1 (<1%)

呼吸困難 3 (2%) 0 0 0 0 0

湿性咳嗽 2 (1%) 0 0 1 (1%) 0 0

副鼻腔うっ血 0 0 0 1 (1%) 0 1 (<1%)

急性呼吸不全 0 0 0 1 (1%) 0 0

喀血 0 0 0 0 0 1 (<1%)

鼻閉 0 0 0 0 1 (<1%) 0

鼻漏 0 0 1 (2%) 0 0 0

喀痰増加 0 0 0 0 1 (<1%) 0

胃腸障害 6 (4%) 2 (4%) 2 (4%) 2 (3%) 4 (3%) 6 (4%)

便秘 2 (1%) 1 (2%) 0 0 0 1 (<1%)

悪心 0 0 0 1 (1%) 1 (<1%) 2 (1%)

歯痛 0 0 1 (2%) 0 1 (<1%) 2 (1%)

下痢 2 (1%) 0 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 345

Aug 23 2013 19:07:49





Placebo (N=170)

UMEC 62.5 (N=49)

UMEC 125 (N=50)

VI 25 (N=76)

UMEC/VI 62.5/25 (N=152)

UMEC/VI 125/25

(N=144)

上腹部痛 1 (<1%) 0 0 1 (1%) 0 0

口内乾燥 0 0 2 (4%) 0 0 0

腹痛 0 0 0 0 0 1 (<1%)

齲歯 1 (<1%) 0 0 0 0 0

食中毒 0 0 0 0 1 (<1%) 0

胃食道逆流性疾患 0 1 (2%) 0 0 0 0

鼡径ヘルニア 0 0 0 0 0 1 (<1%)

過敏性腸症候群 1 (<1%) 0 0 0 0 0

膵炎 0 0 0 0 0 1 (<1%)

嘔吐 0 0 0 0 0 1 (<1%)

一般・全身障害および投与部位の状態 2 (1%) 0 1 (2%) 2 (3%) 3 (2%) 4 (3%)

非心臓性胸痛 1 (<1%) 0 0 1 (1%) 0 0

疼痛 0 0 0 0 2 (1%) 0

製品の異味 0 0 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

胸痛 1 (<1%) 0 0 0 0 0

悪寒 0 0 0 0 0 1 (<1%)

死亡 0 0 1 (2%) 0 0 0

顔面痛 0 0 0 0 0 1 (<1%)

インフルエンザ様疾患 0 0 0 0 0 1 (<1%)

粘膜浮腫 0 0 0 0 1 (<1%) 0

発熱 0 0 0 1 (1%) 0 0

心臓障害 2 (1%) 0 0 3 (4%) 2 (1%) 2 (1%)


2.7.6 - p. 346

Aug 23 2013 19:07:49





Placebo (N=170)

UMEC 62.5 (N=49)

UMEC 125 (N=50)

VI 25 (N=76)

UMEC/VI 62.5/25 (N=152)

UMEC/VI 125/25

(N=144)

心房細動 1 (<1%) 0 0 1 (1%) 0 0

左脚ブロック 0 0 0 1 (1%) 1 (<1%) 0

右脚ブロック 0 0 0 1 (1%) 0 1 (<1%)

狭心症 1 (<1%) 0 0 0 0 0

冠動脈疾患 0 0 0 0 1 (<1%) 0

心筋梗塞 0 0 0 0 1 (<1%) 0

上室性期外収縮 0 0 0 0 0 1 (<1%)

傷害、中毒および処置合併症 1 (<1%) 0 1 (2%) 1 (1%) 3 (2%) 3 (2%)

アルコール中毒 1 (<1%) 0 0 0 0 0

足関節部骨折 0 0 0 1 (1%) 0 0

節足動物咬傷 0 0 0 0 0 1 (<1%)

四肢損傷 0 0 0 0 0 1 (<1%)

急性高山病 0 0 0 0 0 1 (<1%)

肉離れ 0 0 0 0 1 (<1%) 0

橈骨骨折 0 0 0 0 1 (<1%) 0

脊椎圧迫骨折 0 0 0 0 1 (<1%) 0

歯牙破折 0 0 1 (2%) 0 0 0

血管障害 3 (2%) 1 (2%) 1 (2%) 1 (1%) 0 2 (1%)

高血圧 3 (2%) 1 (2%) 1 (2%) 1 (1%) 0 2 (1%)

低血圧 1 (<1%) 0 0 0 0 0


胞およびポリープを含む） 1 (<1%) 0 1 (2%) 1 (1%) 3 (2%) 1 (<1%)


2.7.6 - p. 347

Aug 23 2013 19:07:50





Placebo (N=170)

UMEC 62.5 (N=49)

UMEC 125 (N=50)

VI 25 (N=76)

UMEC/VI 62.5/25 (N=152)

UMEC/VI 125/25

(N=144)

良性新生物 0 0 0 0 1 (<1%) 0

膀胱癌 0 0 0 0 1 (<1%) 0

眼瞼乳頭腫 1 (<1%) 0 0 0 0 0

乳癌 0 0 0 0 1 (<1%) 0

肺の悪性新生物 0 0 1 (2%) 0 0 0

中咽頭癌第３期 0 0 0 0 0 1 (<1%)

直腸癌 0 0 0 1 (1%) 0 0

代謝および栄養障害 2 (1%) 1 (2%) 1 (2%) 0 1 (<1%) 0

高脂血症 1 (<1%) 1 (2%) 0 0 0 0

低カリウム血症 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%) 0

２型糖尿病 0 0 1 (2%) 0 0 0

血液およびリンパ系障害 3 (2%) 0 0 0 1 (<1%) 0

貧血 1 (<1%) 0 0 0 0 0

白血球増加症 1 (<1%) 0 0 0 0 0

リンパ節症 1 (<1%) 0 0 0 0 0

好中球減少症 0 0 0 0 1 (<1%) 0

精神障害 2 (1%) 0 1 (2%) 0 0 1 (<1%)

適応障害 1 (<1%) 0 0 0 0 0

不安 0 0 1 (2%) 0 0 0

うつ病 1 (<1%) 0 0 0 0 0

不眠症 0 0 0 0 0 1 (<1%)

腎および尿路障害 2 (1%) 0 0 1 (1%) 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 348

Aug 23 2013 19:07:50





Placebo (N=170)

UMEC 62.5 (N=49)

UMEC 125 (N=50)

VI 25 (N=76)

UMEC/VI 62.5/25 (N=152)

UMEC/VI 125/25

(N=144)

排尿困難 0 0 0 1 (1%) 0 0

血尿 0 0 0 0 1 (<1%) 0

腎不全 1 (<1%) 0 0 0 0 0

尿失禁 1 (<1%) 0 0 0 0 0

耳および迷路障害 1 (<1%) 0 0 0 2 (1%) 0

回転性めまい 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%) 0

感音性難聴 0 0 0 0 1 (<1%) 0

眼障害 0 0 1 (2%) 1 (1%) 0 1 (<1%)

白内障 0 0 0 1 (1%) 0 0

結膜炎 0 0 1 (2%) 0 0 0

涙道の炎症 0 0 0 0 0 1 (<1%)

皮膚および皮下組織障害 0 0 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

脱毛症 0 0 0 0 0 1 (<1%)

全身性そう痒症 0 0 0 0 1 (<1%) 0

免疫系障害 0 0 1 (2%) 0 0 0

季節性アレルギー 0 0 1 (2%) 0 0 0

臨床検査 1 (<1%) 0 0 0 0 0

肝酵素上昇 1 (<1%) 0 0 0 0 0

生殖系および乳房障害 0 0 0 0 0 1 (<1%)

前立腺炎 0 0 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 349

Aug 23 2013 19:07:50





Placebo (N=170)

UMEC 62.5 (N=49)

UMEC 125 (N=50)

VI 25 (N=76)

UMEC/VI 62.5/25 (N=152)

UMEC/VI 125/25

(N=144)

有害事象発現例数 7 (4%) 0 3 (6%) 4 (5%) 4 (3%) 3 (2%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 5 (3%) 0 1 (2%) 1 (1%) 0 1 (<1%)

呼吸困難 3 (2%) 0 0 0 0 0

咳嗽 0 0 1 (2%) 0 0 1 (<1%)

湿性咳嗽 2 (1%) 0 0 0 0 0

慢性閉塞性肺疾患 0 0 0 1 (1%) 0 0

発声障害 0 0 0 0 0 1 (<1%)

神経系障害 2 (1%) 0 2 (4%) 1 (1%) 0 0

頭痛 1 (<1%) 0 0 1 (1%) 0 0

浮動性めまい 0 0 1 (2%) 0 0 0

味覚異常 0 0 1 (2%) 0 0 0

振戦 1 (<1%) 0 0 0 0 0

感染症および寄生虫症 0 0 0 0 3 (2%) 1 (<1%)

鼻咽頭炎 0 0 0 0 2 (1%) 1 (<1%)

口腔カンジダ症 0 0 0 0 1 (<1%) 0

胃腸障害 0 0 2 (4%) 1 (1%) 0 0

口内乾燥 0 0 2 (4%) 0 0 0

悪心 0 0 0 1 (1%) 0 0

心臓障害 0 0 0 2 (3%) 0 0

心房細動 0 0 0 1 (1%) 0 0

右脚ブロック 0 0 0 1 (1%) 0 0

筋骨格系および結合組織障害 1 (<1%) 0 0 1 (1%) 0 0


2.7.6 - p. 350

Aug 23 2013 19:07:50





Placebo (N=170)

UMEC 62.5 (N=49)

UMEC 125 (N=50)

VI 25 (N=76)

UMEC/VI 62.5/25 (N=152)

UMEC/VI 125/25

(N=144)

筋痙縮 1 (<1%) 0 0 0 0 0

筋緊張 0 0 0 1 (1%) 0 0

腎および尿路障害 1 (<1%) 0 0 1 (1%) 0 0

排尿困難 0 0 0 1 (1%) 0 0

尿失禁 1 (<1%) 0 0 0 0 0

耳および迷路障害 1 (<1%) 0 0 0 0 0

回転性めまい 1 (<1%) 0 0 0 0 0

一般・全身障害および投与部位の状態 0 0 0 0 0 1 (<1%)

製品の異味 0 0 0 0 0 1 (<1%)

皮膚および皮下組織障害 0 0 0 0 1 (<1%) 0

全身性そう痒症 0 0 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 351

Aug 23 2013 19:07:50

DB2114418試験

Aug 23 2013 19:07:50


有効性を評価する運動耐容能試験治験責任医師：多施設共同試験実施医療機関： 42 施設（米国、チェコ共和国、南アフリカ、デンマーク、カナダ、ウクライナおよび英

国）公表文献：本報告書の作成時点においてなし。治験期間： 2011 年 3 月 16 日～2012 年 7 月 16 日開発のフェーズ：前期第Ⅲ相目的：本試験の主要目的は、COPD 患者に GSK573719（ウメクリジニウム臭化物、以下

UMEC）/GW642444（ビランテロールトリフェニル酢酸塩、以下 VI）を 1 日 1 回 12 週間投

与した時の有効性を、定常式負荷を用いたシャトルウォーキング試験（ESWT）により測定

した運動持続時間（EET）および 1 秒量（FEV1）トラフ値により評価することであった。本試験の副次目的は、COPD 患者に UMEC/VI、UMEC、VI またはプラセボを 1 日 1 回 12週間投与した時の肺容量および投与後の肺機能に及ぼす影響を評価することであった。治験方法：本試験は、COPD 患者を対象とした多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、2期不完全ブロッククロスオーバー試験であった。適格性の基準を満たした被験者を無作為に割り付け、以下の治療群のうち 2 種類が新規ド

ライパウダー吸入器（NDPI）を用いて 1 日 1 回 12 週間投与された。被験者は事前に設定し

た投与順に無作為に割り付けられた。投与順は UMEC/VI およびプラセボ間の比較の検出力

を最適化するように選択されたため、各投与群の被験者数は一致しない。 • UMEC/VI 125/25 µg • UMEC/VI 62.5/25 µg


2.7.6 - p. 352 Aug 23 2013 19:07:50

• UMEC 125 µg • UMEC 62.5 µg • VI 25 µg • プラセボ試験デザインを図 1 に示す。スクリーニング時（Visit 1）に本試験の適格性の基準を満たした被験者は 12～21 日間の

前観察期間に移行した。前観察期間終了時に本試験の適格性の基準を満たした被験者は、無

作為に割り付けられた。治験薬投与期間は 12 週間とし、それぞれの治験薬投与期間の間に

2 週間のウォッシュアウト期間を設けた。被験者は 12 回来院することとした。

D=日 Note：第 1 治験薬投与期間の来院日は投与 2 日目（Visit 5）、投与 6 週目（Visit 6）および投与 12 週目（Visit 7）。第 2治験薬投与期間の来院日は投与 2 日目（Visit 10）、投与 6 週目（Visit 11）および投与 12 週目（Visit 12）。

図 1 試験デザイン安全性評価のための後観察評価を第 2 治験薬投与期間後または早期中止後 7 日目に電話に

て実施した。試験期間は、後観察期間も含めて、約 30 週間であった。すべての被験者に前観察期間、

ウォッシュアウト期間および治験薬投与期間中に必要に応じて使用するサルブタモールを提

供した。臭化イプラトロピウムの使用は、前観察期間およびウォッシュアウト期間に認めら

れた。 Visit 1 に漸増シャトルウォーキング試験（ISWT）について被験者に説明し、実際には

Visit 2 にて行った。これは、第 1 治験薬投与期間における ESWT 実施時の歩行速度の決定

に使用した。Visit 3 に ESWT を実施した。また、Visit 4（無作為割付け時）では投与前に、

Visit 5、Visit 6 および Visit 7 では投与後 3 時間に ESWT を実施した。ウォッシュアウト期間

に移行してから少なくとも 10 日後（Visit 8）に ISWT を再度実施し、第 2 治験薬投与期間の

ベースライン再設定に使用した。第 2 治験薬投与期間の開始時（Visit 9）に投与前 ESWT を

実施し、第 2 治験薬投与期間中（Visit 10、Visit 11 および Visit 12）の投与後 3 時間に ESWTを実施した。


2.7.6 - p. 353 Aug 23 2013 19:07:51

スクリーニング時および治験薬投与期間中の各 Visit に、スパイロメトリーを実施した。

スクリーニング時（Visit 1）には投与前、サルブタモール投与後および臭化イプラトロピウ

ム投与後にスパイロメトリーを実施し、適格性の判定および可逆性を算出した。ベースライ

ンのスパイロメトリーは無作為割付け（Visit 4）の前および Visit 9 の投与前に実施した。そ

の他の治験薬投与期間中の各 Visit では、投与前および投与後 3 時間にスパイロメトリーを

実施した。診断および主要な組入れ基準：＜選択基準＞ • Visit 1 に 40 歳以上の外来患者 • 男性または女性患者（妊娠可能な女性患者は、適切な避妊方法を実施すること） • 米国胸部学会／欧州呼吸器学会による診断基準に従って COPD と診断されている患者 • Visit 1 に喫煙しているまたは過去に喫煙しており 10 pack-years 以上の喫煙歴がある患者 • Visit 1 のサルブタモール吸入後の FEV1／努力性肺活量（FVC）比が 0.70 未満であり、

サルブタモール吸入後の FEV1 が、米国健康栄養試験調査（NHANES）Ⅲ基準方程式を

用いて算出した予測値の 35～70%の患者 • Visit 1 に英国医学研究協議会（MRC）の呼吸困難評価指標スコア（mMRC）が 2 以上

の患者 • Visit 1 に機能的残気量（FRC）が、FRC の予測値の 120%以上の患者＜除外基準＞ • 喘息と診断されている患者 • COPD 以外の呼吸器疾患（α1-アンチトリプシン欠損症、活動性結核、気管支拡張症、


お、アレルギー性鼻炎の患者は組入れ可能とした。 • Visit 1 前 12 ヵ月以内に肺容量減少術を受けた患者 • Visit 1 前 12 週間以内に COPD または肺炎のため入院した患者＜無作為割付け時の選択基準＞ • 前観察期間中または Visit 4 来院時に COPD の増悪（治験薬または救済用サルブタモー

ル吸入剤以外の治療を必要とする COPD 症状の悪化と定義）または下気道感染が認め

られなかった患者 • Visit 3 または Visit 4 に ESWT を実施できた患者 • Visit 3 および Visit 4 の ESWT による EET が 15 分を超えない患者 • Visit 3 および Visit 4 で ESWT による EET の差が 2 分を超えない患者 • Visit 3 の ESWT 中の酸素飽和度（SpO2）が 85%以上の患者 • ESWT の実施に酸素補給が必要ない患者


2.7.6 - p. 354 Aug 23 2013 19:07:51

治療および投与：被験者は以下の治療群のうち 2 種類に割り付けられた：UMEC/VI 125/25 µg 群、UMEC/VI 62.5/25 µg 群、UMEC 125 µg 群、UMEC 62.5 µg 群、VI 25 µg 群またはプラセボ群。各治験薬は 1 日 1 回朝 NDPI を用いて吸入投与された。治験薬のロット番号およびバッチ番号を表 1 に示す。

表 1 治験薬のロット番号およびバッチ番号 Product Description Lot Number Manufacturing Batch Number UMEC/VI 125/25 µg 101269262, 111296020, 111296021,

111296019 R501426, R539591, R539593, R539649

UMEC/VI 62.5/25 µg 101258964, 101269225, 111296022, 111296023, 111296024

R487832, R501425, R539594, R539595, R539596

UMEC 125 µg 101269242, 111296025, 111296026, 111296027

R501422, R539599, R539615, R539627

UMEC 62.5 µg 101258991, 111296028, 111296029, 111296030

R487894, R539617, R539618, R539619

VI 25 µg 101261162, 111294671 R494632, R538895 Placebo 101258068, 101265850, 111285148 R487199, R502150, R545204 治験期間を通じ、必要に応じて救済用サルブタモールを定量噴霧式吸入器（MDI）または

ネブライザーを用いて投与した。評価基準：有効性評価項目＜複合主要評価項目＞ • 投与 12 週目の投与後 EET：投与 12 週目の投与後 3 時間に測定した EET • 投与 12 週目（投与 85 日目）の FEV1 トラフ値（気管支拡張薬投与前および治験薬投与

前）：投与 84 日目の投与後 24 時間に測定した FEV1 ＜副次評価項目＞ • 投与 12 週目の肺容量測定［最大吸気量（IC）、FRC および残気量（RV）］（トラフ値

および投与後 3 時間の値） • 投与 12 週目の投与後 3 時間の FEV1 ＜その他の肺容量評価項目＞ • 肺容量パラメータである FVC、全肺気量（TLC）、静的肺活量（SVC）、IC/TLC 比、

RV/TLC 比、ならびに FRC および TLC の予測値に対する割合を算出した。＜その他の有効性評価項目＞ • 救済用サルブタモールの使用状況（救済薬未使用日数の割合および 1 日あたりの平均使

用回数） • NDPI の使いやすさ


2.7.6 - p. 355 Aug 23 2013 19:07:51

安全性評価項目 • 有害事象の発現頻度


戦、尿閉、眼への作用、胆嚢障害、肺炎、腸閉塞および抗コリン作動性症候群） • 血液学的検査および血液生化学的検査パラメータ • バイタルサイン（脈拍数、収縮期血圧および拡張期血圧）および 12 誘導心電図パラメ

ータ • COPD の増悪 Health Outcomes Assessments（ヘルスアウトカムズ） • 修正 Borg スケールを用いた労作時の呼吸困難の程度（EDS）統計手法：被験者数の設定には、EET に関する残差の標準偏差（SD）の推定値として 114 秒を用い

た。この値は、先行する ESWT の並行群間比較試験において EET の被験者間 SD の推定値

とされた 160 秒を、クロスオーバー試験の被験者内 SD に変換するため 2 の平方根で除して

得られたものである（同一被験者における測定間の相関係数を 0.5 と仮定した）。FEV1 トラ

フ値に関する被験者数の設定には、COPD 患者に対し UMEC を投与した後期第Ⅱ相試験

（AC4113073）における被験者内残差の SD 168 mL を用いた。評価可能被験者数を 208 例と

した場合、有意水準両側 5%にて UMEC/VI およびプラセボ間の EET の差 70 秒の検出力は

94%となる。また、UMEC/VI およびプラセボ間の FEV1 トラフ値の差 100 mL の検出力は

92%となる。脱落率を 30%と仮定し、312 例を無作為割付けすることとした。スクリーニン

グを受けた被験者の 50%が適格であると仮定し、本試験では約 624 例の被験者をスクリーニ

ングすることとした。本試験では以下の解析対象集団が設定された。 • 全被験者（ASE）集団：スクリーニング脱落を含めて試験データベースに記録のある被

験者およびスクリーニングは実施されていないが同意取得から Visit 1 までに重篤な有

害事象を発現した被験者を含む集団 • Screen and Run-in Failure（SRF）集団：ASE 集団のうち、電子症例報告書にスクリーニ

ング脱落または前観察期間脱落と記録された被験者集団 • Intent-to- treat（ITT）集団：無作為化され、治験薬投与期間中に治験薬が少なくとも 1

回投与された被験者集団 • Per Protocol（PP）集団：ITT 集団のうち、治験実施計画書からの重要な逸脱が認められ

なかった被験者集団複合主要評価項目である投与 12 週目の投与後 3 時間の EET は、ITT 集団を対象とし、反

復測定混合モデル（MMRM）を用いて解析を行った。このモデルには歩行速度、平均歩行

速度、治験薬投与期間、治療群、Visit、喫煙状況、施設グループ、Visit と歩行速度の交互作


2.7.6 - p. 356 Aug 23 2013 19:07:51

用、Visit と平均歩行速度の交互作用、および Visit と治療群の交互作用を共変量とした

（Visit は計画された Visit）。このモデルは投与 2 日目、投与 6 週目および投与 12 週目に測

定したすべての投与後 3 時間 EET に対して用いられた。各治療群の最小二乗平均値（LS mean）およびベースラインからの変化量の最小二乗平均

値を標準誤差とともに示した。治療群間の比較のため、投与 2 日目、投与 6 週目および投与

12 週目の治療群間の差の推定とその 95%信頼区間（CI）および p 値を示した。複合主要評価項目である投与 12 週目の FEV1 トラフ値は ITT 集団を対象とし、MMRM を

用いて解析を行った。このモデルには治験薬投与期間ベースライン、平均ベースライン、治

験薬投与期間、治療群、Visit、喫煙状況、施設グループ、Visit と治験薬投与期間ベースライ

ンの交互作用、Visit と平均ベースラインの交互作用、および Visit と治療群の交互作用を共

変量とした（Visit は計画された Visit）。このモデルは投与 2 日目、投与 6 週目および投与

12 週目に測定したすべての FEV1 トラフ値に対して用いられた。各治療群の最小二乗平均値を標準誤差とともに示した。治療群間の比較のため、投与 2 日

目、投与 6 週目および投与 12 週目の治療群間の差の推定とその 95% CI および p 値を示した。肺容量測定（IC、FRC および RV）（トラフ値および投与後 3 時間）および投与後 3 時間

の FEV1 の解析は、FEV1トラフ値と同じ手法を用いて実施した。主要解析として次の治療群間での比較を実施した。 • 投与後 3 時間 EET について UMEC/VI 125/25 µg とプラセボを比較 • FEV1 トラフ値について UMEC/VI 125/25 µg とプラセボを比較 • 投与後 3 時間 EET について UMEC/VI 62.5/25 µg とプラセボを比較 • FEV1 トラフ値について UMEC/VI 62.5/25 µg とプラセボを比較治療群間の比較および複合主要評価項目の多重性を考慮して、ステップダウン閉検定手順

を適用した。ここで、事前に設定した階層内のある検定における推定については、本階層内

の先行する検定の統計学的な有意性の結果に依存した。階層は上述の 4 つの治療群比較から

なり、上述の順序どおりに実施した。投与前および投与後 45 分の脈拍数、収縮期血圧、拡張期血圧、Fridericia 法により心拍数

で補正された QT 間隔［QTc（F）］、PR 間隔、および心拍数に関して、共変量を平均ベー

スライン、治験薬投与期間ベースライン、喫煙状況、施設グループ、治療群および治験薬投

与期間とした共分散分析（ANCOVA）を用いて解析を実施した。


2.7.6 - p. 357 Aug 23 2013 19:07:51

結果：被験者の内訳： 634 例が組み入れられ、308 例が無作為割付けされた。307 例が ITT 集団となり、217 例が

試験を完了した。被験者の内訳を図 2 に示す。

Source：DB2114418 CSR Table 5.01, Table 5.04 Note：被験者番号 169 は無作為割付けされたが、治験薬投与を受けていない。 Note：1 例が第 1 治験薬投与期間の投与 12 週目の Visit を完了し、同日に中止した。この 1 例は治験薬投与期間中の

Completed および Withdrew 両方に含まれている。 a. 被験者は、治験薬投与期間の投与 12 週目の Visit を完了した場合に該当する治験薬投与期間を完了したと判断された。 b. 被験者は、ウォッシュアウト期間に脱落した場合、直近の治療群に含められた。

図 2 被験者の内訳


2.7.6 - p. 358 Aug 23 2013 19:07:51


表 2 解析対象集団の内訳 Population Placebo

UMEC 62.5 µg

UMEC 125 µg

VI 25 µg

UMEC/VI 62.5/25 µg

UMEC/VI 125/25 µg

Total

All Subjects Enrolled (ASE), n 634 Screen or Run-in Failure, n (%) a 326 (51) Randomized, n 151 41 41 64 130 128 308 Intent-to-treat (ITT), n 151 40 41 64 130 128 307 Per Protocol (PP), n (%) b 136 (90) 35 (88) 36 (88) 59 (92) 119 (92) 117 (91) 281 (92) Source：DB2114418 CSR Table 5.01 Note：被験者番号 169 は無作為割付けされたが、治験薬投与を受けていない。 a. %は ASE 集団に基づいた。 b. %は ITT 集団に基づいた。


2.7.6 - p. 359

Aug 23 2013 19:07:52

人口統計学的特性： ITT 集団の人口統計学的特性を表 3 に示す。

表 3 人口統計学的特性の要約（ITT 集団） Demographic Characteristics Total

N=307 Age (years), n 307 Mean 62.6 SD 7.88 Min, Max 43, 84 Sex, n 307 Female, n (%) 139 (45) Male, n (%) 168 (55) Ethnicity, n 307 Hispanic/Latino, n (%) 0 Not Hispanic/Latino, n (%) 307 (100) Race, n 307 African American/African heritage, n (%) 6 (2) American Indian or Alaska native, n (%) 1 (<1) Asian, n (%) 1 (<1) Central/South Asian heritage, n (%) 0 Japanese/East Asian heritage/Southeast Asian heritage, n (%) 1 (<1) Native Hawaiian or other Pacific Islander, n (%) 0 White, n (%) 298 (97) American Indian or Alaska native & White, n (%) 1 (<1) Height (cm), n 307 Mean 169.2 SD 9.48 Min, Max 148, 193 Weight (kg), n 307 Mean 77.7 SD 18.85 Min, Max 34, 142 Body Mass Index (kg/m2), n 307 Mean 27.02 SD 5.702 Min, Max 15.2, 47.5 Source：DB2114418 CSR Table 5.14, Table 5.17 スクリーニング時の被験者の喫煙歴は広範であった（平均値は 39.9 years および 47.4 pack-year）。被験者の 61%は喫煙者であった（スクリーニング前 6 ヵ月の間に喫煙を止めた被験

者も含む）。サルブタモール吸入後の FEV1 の予測値に対する割合の平均値は 51.3%で、対象被験者集

団は中等度～重度の気流閉塞を有する COPD 患者集団であった。


2.7.6 - p. 360 Aug 23 2013 19:07:52

有効性の結果：＜複合主要評価項目＞投与 12 週目の投与後 EET 投与 12 週目の投与後 EET を表 4 に、投与後 EET のベースラインからの変化量の最小二

乗平均値を図 3 に示す。投与 12 週目の投与後 3 時間の EET のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は、

UMEC/VI 62.5/25 µg 群および UMEC/VI 125/25 µg 群においても、プラセボ群と比較して統計

学的に有意な差を示した。

表 4 投与 12 週目の投与後 3 時間の EET（s）の解析結果（ITT 集団） Week 12 Placebo

N=151

UMEC 62.5 µg

N=40

UMEC 125 µg

N=41

VI 25 µg

N=64

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=130

UMEC/VI 125/25 µg

N=128

n a 147 39 40 61 129 125 n b 117 37 32 54 115 109 LS Mean Change (SE) 0.1 (16.66) 25.1 (30.18) 74.8 (31.58) 30.7 (24.79) 69.5 (17.09) 65.9 (17.48)Column vs. Placebo Difference

25.0 74.7 30.6 69.4 65.8

95% CI (-41.0, 91.0) (6.0, 143.4) (-26.8, 88.0) (24.5, 114.4) (20.3, 111.3) p-value 0.456 0.033 0.295 0.003 0.005 UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference

44.4 38.8

95% CI (-21.8, 110.6) (-18.9, 96.5) p-value 0.188 0.187 UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference

-8.9 35.2

95% CI (-77.8, 60.1) (-22.7, 93.1) p-value 0.801 0.233 Source：DB2114418 CSR Table 6.06 Note：解析は、歩行速度、平均歩行速度、治験薬投与期間、治療群、Visit、喫煙状況、施設グループ、Visit と歩行速度


行った。 a. 1 回以上の解析可能な Visit データがある被験者数 b. 当該 Visit の解析可能なデータがある被験者数


2.7.6 - p. 361 Aug 23 2013 19:07:52

Source：DB2114418 CSR Figure 6.03 Note：解析は、歩行速度、平均歩行速度、治験薬投与期間、治療群、Visit、喫煙状況、施設グループ、Visit と歩行速度


行った。

図 3 投与後 3 時間 EET（s）のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（ITT 集団）

投与 12 週目の FEV1トラフ値投与 12 週目の FEV1 トラフ値を表 5 に、FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最

小二乗平均値を図 4 に示す。投与 12 週目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は、


して統計学的に有意な差が認められた。


2.7.6 - p. 362 Aug 23 2013 19:07:52

表 5 投与 12 週目の FEV1 トラフ値（L）の解析結果（ITT 集団） Week 12 Placebo

N=151

UMEC 62.5 µg

N=40

UMEC 125 µg

N=41

VI 25 µg

N=64

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=130

UMEC/VI 125/25 µg

N=128

n a 149 40 41 64 130 126 n b 119 38 33 56 117 112 LS Mean (SE) 1.277 (0.0156) 1.421 (0.0267) 1.532 (0.0287) 1.388 (0.0222) 1.520 (0.0156) 1.538 (0.0159)LS Mean Change (SE) -0.043

(0.0156) 0.101 (0.0267) 0.212 (0.0287) 0.069 (0.0222) 0.200 (0.0156) 0.218 (0.0159)


0.144 0.255 0.112 0.243 0.261

95% CI (0.086, 0.203) (0.193, 0.318) (0.061, 0.163) (0.202, 0.284) (0.220, 0.303) p-value <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference

0.099 0.132


0.006 0.150

95% CI (-0.055, 0.067) (0.098, 0.201) p-value 0.849 <0.001 Source：DB2114418 CSR Table 6.18 Note：解析は、治験薬投与期間ベースライン、平均ベースライン、治験薬投与期間、治療群、Visit、喫煙状況、施設グル


互作用を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。 a. 1 回以上の解析可能な Visit データがある被験者数 b. 当該 Visit の解析可能なデータがある被験者数

Source：DB2114418 CSR Figure 6.14 Note：解析は、治験薬投与期間ベースライン、平均ベースライン、治験薬投与期間、治療群、Visit、喫煙状況、施設グル



図 4 FEV1 トラフ値（L）のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（ITT 集団）


2.7.6 - p. 363 Aug 23 2013 19:07:52

＜副次評価項目＞投与 12 週目における肺容量測定（IC、FRC、および RV）（トラフ値および投与後 3 時

間） IC、FRC および RV（トラフ値および投与後 3 時間）のベースラインからの変化量の最小

二乗平均値を、図 5、図 6、および図 7 に示す。投与 12 週目の IC、FRC および RV（トラフ値および投与後 3 時間）のベースラインから

の変化量の最小二乗平均値は、UMEC/VI 62.5/25 µg 群および UMEC/VI 125/25 µg 群のいずれ

においても、プラセボ群と比較して統計学的に有意な差が認められた。


2.7.6 - p. 364 Aug 23 2013 19:07:52


ープ、Visit と治験薬期間ベースラインの交互作用、Visit と平均ベースライン、および Visit と治療群の交互作用を共変量

とした反復測定モデルを用いて行った。

図 5 IC（トラフ値および投与後 3 時間）のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（L）（ITT 集団）


2.7.6 - p. 365 Aug 23 2013 19:07:53


ープ、Visit と治験薬投与期間ベースラインの交互作用、Visit と平均ベースライン、および Visit と治療群の交互作用を共

変量とした反復測定モデルを用いて行った。

図 6 FRC（トラフ値および投与後 3 時間）のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（L）（ITT 集団）


2.7.6 - p. 366 Aug 23 2013 19:07:53


ープ、Visit と治験薬投与期間ベースラインの交互作用、Visit と平均ベースライン、および Visit と治療群の交互作用を共

変量とした反復測定モデルを用いて行った。

図 7 RV（トラフ値および投与後 3 時間）のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（L）（ITT 集団）

投与 12 週目における投与後 3 時間の FEV1 投与 12 週目における投与後 3 時間の FEV1を表 6 に示す。投与 12 週目における投与後 3 時間の FEV1のベースラインからの変化量の最小二乗平均値

は、UMEC/VI 62.5/25 µg 群および UMEC/VI 125/25 µg 群のいずれにおいても、プラセボ群と

比較して統計学的に有意な差が認められた。


2.7.6 - p. 367 Aug 23 2013 19:07:53

表 6 投与 12 週目における投与後 3 時間の FEV1（L）の解析結果（ITT 集団） Week 12 Placebo

N=151

UMEC 62.5 µg

N=40

UMEC 125 µg

N=41

VI 25 µg

N=64

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=130

UMEC/VI 125/25 µg

N=128

n a 149 40 41 64 130 126 n b 120 38 33 56 117 110 LS Mean (SE) 1.301

(0.0175) 1.488

(0.0296) 1.536 (0.0317) 1.463 (0.0246) 1.617 (0.0175) 1.663 (0.0179)

LS Mean Change (SE) -0.019 (0.0175)

0.168 (0.0296)

0.215 (0.0317) 0.143 (0.0246) 0.297 (0.0175)

0.343 (0.0179)


0.187 0.235 0.162 0.316 0.362

95% CI (0.124, 0.251)

(0.166, 0.303) (0.106, 0.218) (0.272, 0.361) (0.317, 0.407)

p-value <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference

0.129 0.154

95% CI (0.066, 0.192)

(0.099, 0.210)

p-value <0.001 <0.001 UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference

0.127 0.200

95% CI (0.060, 0.194) (0.144, 0.256) p-value <0.001 <0.001 Source：DB2114418 CSR Table 6.48 Note：解析は、治験薬投与期間ベースライン、平均ベースライン、治験薬投与期間、治療群、Visit、喫煙状況、施設グル

ープ、Visit と治験薬期間ベースラインの交互作用、Visit と平均ベースライン、および Visit と治療群の交互作用を共変量

とした反復測定モデルを用いて行った。 a. 1 回以上の解析可能な Visit データがある被験者数 b. 当該 Visit の解析可能なデータがある被験者数＜その他の評価項目＞肺容量パラメータ投与 12 週目における FVC トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は、


して統計学的に有意な差が認められた。投与 2 日目ならびに投与 6 週目においても同様であ

った。試験をとおして TLC および SVC のベースラインからの変化量はおおむね、実薬群におい

てプラセボ群と比較して改善する傾向が認められた。投与 2 日目、6 週目および投与 12 週

目における FRC ならびに TLC の予測値に対する割合のベースラインからの変化量は実薬群

において、プラセボ群と比較して改善する傾向が認められた。投与 12 週目におけるトラフおよび投与後 3 時間の IC/TLC 比のベースラインからの変化

量の最小二乗平均値は、UMEC/VI 62.5/25 µg 群および UMEC/VI 125/25 µg 群のいずれにおい

ても、プラセボ群と比較してより大きな変化を示した。RV/TLC 比についても同様であった。救済用サルブタモールの使用状況投与 1 週目から投与 12 週目にわたる 1 日あたりの救済用サルブタモールの吸入回数のベ

ースラインからの変化量の最小二乗平均値は、UMEC/VI 62.5/25 µg 群および UMEC/VI


2.7.6 - p. 368 Aug 23 2013 19:07:53

125/25 µg 群のいずれにおいても、プラセボ群と比較して統計学的に有意な差が認められた。

救済薬未使用日数の割合も同様の傾向を示していた。 NDPI の使いやすさ投与 1 日目において、7 例の被験者（2%）が誤った NDPI の使用をした。そのうち、2 回

以上の再指導が必要であったのは 1 例だけであった。投与 6 週目においては、4 例の被験者

（2%）が誤った NDPI の使用をした。そのうち 2 例の被験者が 2 回以上の再指導が必要で

あった。ヘルスアウトカムズの結果：投与 2 日目、6 週目および投与 12 週目の iso-time（投薬前の測定を含むすべての Visit のESWT 測定のうち最短の EET を記録した時間）における EDS は、UMEC/VI 125/25 µg 群、

UMEC/VI 62.5/25 µg 群ともに、プラセボ群と比較して改善がみられた。


2.7.6 - p. 369 Aug 23 2013 19:07:53

安全性の結果：曝露期間予定された治験薬投与期間は 12 週間であり、曝露期間の中央値は各治療群で 85.0 日であ

った。有害事象有害事象の概略を表 7 に示す。治験薬投与期間中の有害事象発現頻度は、UMEC 62.5 µg 群、VI 25 µg 群、UMEC/VI 62.5/25 µg 群、UMEC/VI 125/25 µg 群において 30～44%で、プラセボ群（39%）と同程度で

あった。UMEC 125 µg 群においては 54%と他の治療群と比較して高い発現頻度を示した。

表 7 有害事象の概略（ITT 集団） Number (%) of Subjects AE Category

Placebo

N=151

UMEC 62.5 µg

N=40

UMEC 125 µg

N=41

VI 25 µg

N=64

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=130

UMEC/VI 125/25 µg

N=128

Any on-treatment AEs 59 (39) 12 (30) 22 (54) 23 (36) 57 (44) 52 (41) Any post-treatment AEs 7 (5) 2 (5) 3 (7) 6 (9) 10 (8) 6 (5) Any drug-related AEs a 7 (5) 1 (3) 1 (2) 3 (5) 8 (6) 7 (5) Any AEs leading to permanent discontinuation of study treatment or withdrawal from study a

8 (5) 1 (3) 1 (2) 4 (6) 5 (4) 5 (4)

Any on-treatment SAEs 4 (3) 1 (3) 1 (2) 2 (3) 3 (2) 5 (4) Any post-treatment SAEs 1 (<1) 0 0 0 0 0 Any drug-related SAEs a 0 0 0 1 (2) 0 0 Any on-treatment fatal AEs 0 0 0 0 1 (<1) 0 Any post-treatment fatal AEs 0 0 0 0 0 0 Source：DB2114418 CSR Table 7.02 AE=有害事象；SAE=重篤な有害事象 a. 治験薬投与期間中および後観察期間の有害事象を含む。 Note: ウォッシュアウト期間および後観察期間に発現した有害事象は後観察期間の有害事象とし、直前の治験薬投与期間

の治療群で集計した。治験薬投与期間中のおもな有害事象（いずれかの治療群で 3%以上の有害事象）を表 8 に

示す。有害事象発現頻度は、鼻咽頭炎（UMEC/VI 125/25 µg 群および VI 25 µg 群で 2%、

UMEC 62.5 µg 群、UMEC 125 µg 群、UMEC/VI 62.5/25 µg 群で 6～10%およびプラセボ群で

7%）および頭痛（UMEC 62.5 µg 群、VI 25 µg 群、UMEC/VI 62.5/25 µg 群、UMEC/VI 125/25 µg 群で 2～5%、プラセボ群で 5%、UMEC 125 µg 群で 10%）を除いて各治療群間で

同様であった。すべての有害事象を表 DB2114418-1 に示す。


2.7.6 - p. 370 Aug 23 2013 19:07:53

表 8 治験薬投与期間中にいずれかの治療群で 3%以上にみられた有害事象（ITT 集団） Number (%) of Subjects Preferred Term

Placebo

N=151

UMEC 62.5 µg

N=40

UMEC 125 µg

N=41

VI 25 µg

N=64

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=130

UMEC/VI 125/25 µg

N=128

鼻咽頭炎 10 (7) 4 (10) 4 (10) 1 (2) 8 (6) 2 (2) 頭痛 8 (5) 1 (3) 4 (10) 1 (2) 3 (2) 6 (5) 咳嗽 3 (2) 0 1 (2) 2 (3) 2 (2) 5 (4) 関節痛 2 (1) 1 (3) 1 (2) 0 6 (5) 0 背部痛 5 (3) 0 1 (2) 2 (3) 0 2 (2) 副鼻腔炎 3 (2) 0 2 (5) 3 (5) 2 (2) 0 呼吸困難 6 (4) 0 1 (2) 1 (2) 0 1 (<1) 上気道感染 1 (<1) 0 0 2 (3) 3 (2) 3 (2) 筋骨格痛 0 0 1 (2) 2 (3) 0 1 (<1) 鼻炎 1 (<1) 1 (3) 0 0 1 (<1) 1 (<1) 歯痛 1 (<1) 0 2 (5) 0 1 (<1) 0 変形性関節症 2 (1) 1 (3) 0 0 0 0 深部静脈血栓症 0 1 (3) 1 (2) 0 0 0 皮膚炎 0 1 (3) 0 1 (2) 0 0 好中球数増加 0 1 (3) 0 0 0 1 (<1) 末梢性浮腫 0 1 (3) 0 1 (2) 0 0 白血球数増加 0 1 (3) 0 0 0 1 (<1) 白内障手術 0 1 (3) 0 0 0 0 便秘 0 1 (3) 0 0 0 0 脱水 0 1 (3) 0 0 0 0 憩室炎 0 1 (3) 0 0 0 0 陰部ヘルペス 0 1 (3) 0 0 0 0 片頭痛 0 1 (3) 0 0 0 0 肺塞栓症 0 1 (3) 0 0 0 0 Source：DB2114418 CSR Table 7.05 MedDRA/J Ver.15.0 治験薬と関連がある有害事象：治験責任医師により治験薬と関連があると判断された有害事象を表 DB2114418-2 に示す。

このうちいずれかの治療群で 2 例以上にみられた有害事象を表 9 に示す。

表 9 いずれかの治療群で 2 例以上にみられた治験薬と関連がある有害事象（ITT 集団） Number (%) of Subjects


N=151

UMEC 62.5 µg

N=40

UMEC 125 µg

N=41

VI 25 µg

N=64

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=130

UMEC/VI 125/25 µg

N=128

Any event 7 (5) 1 (3) 1 (2) 3 (5) 8 (6) 7 (5) 咳嗽 0 0 1 (2) 1 (2) 0 2 (2) 動悸 0 0 0 0 2 (2) 0 Source：DB2114418 CSR Table 7.06 MedDRA/J Ver.15.0 死亡：第 1 治験薬投与期間に UMEC 62.5 µg 群、第 2 治験薬投与期間に UMEC/VI 62.5/25 µg 群に

割り付けられた 1 例が治験期間中に死亡した（第 1 治験薬投与期間の治験薬投与開始から


2.7.6 - p. 371 Aug 23 2013 19:07:54

156 日後で第 2 治験薬投与期間の治験薬投与開始から 58 日後）。本死亡は肺の悪性新生物

および中枢神経系転移によるものであり、治験責任医師により治験薬と関連がないと判断さ

れた。重篤な有害事象：治験薬投与期間中にいずれかの治療群で 1%以上にみられた重篤な有害事象の一覧を表 10に示す。治験薬投与期間中の重篤な有害事象の発現頻度は治療群をとおして 2～4%であった。後観

察期間では、重篤な有害事象はプラセボ群の 1 例のみにみられた。重篤な有害事象のうち、

治験責任医師により治験薬と関連があると判断された有害事象は治験薬投与期間中の VI 25 µg 群の 1 例にみられた白血球破砕性血管炎のみであった。治験薬と関連がある重篤な有害事象について症例の叙述の項に記載する。

表 10 治験薬投与期間中にいずれかの治療群で 1%以上にみられた重篤な有害事象（ITT 集団）

Number (%) of Subjects Preferred Term Placebo

N=151

UMEC 62.5 µg

N=40

UMEC 125 µg

N=41

VI 25 µg

N=64

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=130

UMEC/VI 125/25 µg

N=128

Any event 4 (3) 1 (3) 1 (2) 2 (3) 3 (2) 5 (4) 膀胱癌 0 0 0 1 (2) 0 0 直腸癌 0 0 1 (2) 0 0 0 慢性閉塞性肺疾患 1 (<1) 0 0 0 0 2 (2) 肺塞栓症 0 1 (3) 0 0 0 0 白血球破砕性血管炎 0 0 0 1 (2) 0 0 深部静脈血栓症 0 1 (3) 0 0 0 0 Source：DB2114418 CSR Table 7.10 MedDRA/J Ver.15.0 治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象： 2 例以上でみられた治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象は呼吸困難（実薬群

0～2%、プラセボ群 1%）および慢性閉塞性肺疾患（実薬群 0～2%、プラセボ群<1%）のみ

であった。注目すべき有害事象本試験では抗コリン薬、ムスカリン受容体拮抗薬および β刺激薬で知られている有害事象

を注目すべき有害事象とした。このうち、心血管系の有害事象発現頻度は UMEC 62.5 µg 群、

UMEC 125 µg 群、VI 25 µg 群およびプラセボ群（0～3%）と比較して、UMEC/VI 62.5/25 µg群および UMEC/VI 125/25 µg 群においてわずかに高かった（4～5%）。ほとんどの心血管系

有害事象において、有害事象発現頻度は低かった。不整脈に関しては UMEC/VI 62.5/25 µg群（2%）のみ、高血圧に関しては UMEC/VI 125/25 µg 群（2%）のみでみられた。他の抗コ

リン作用（例：尿閉および眼への作用）および β刺激作用（例：電解質失調および振戦）は

ほとんどみられず、治験薬と関連があるものはみられなかった。吸入抗コリン薬で通常みら


2.7.6 - p. 372 Aug 23 2013 19:07:54

れる口内乾燥は、UMEC/VI 62.5/25 µg 群（<1%）およびプラセボ群（<1%）のみにみられた。

咳嗽（吸入抗コリン薬でみられる別の有害事象）の発現頻度は、実薬群およびプラセボ群に

おいて低かった（それぞれ 0～4%、2%）。臨床検査値：血液学的検査値および血液生化学的検査値の平均値は治療群間で同程度であり、ベースラ

インからの平均変化量は小さかった。ベースライン後の測定で基準値外の血液学的検査値、

血液生化学的検査値が認められた被験者の割合は治療群間で同様であった。ベースラインか

らベースライン後にかけて血液学的検査値および血液生化学検査値が基準値外へ推移した被

験者の割合に治療群間で明確なパターンはみられなかった。臨床的に重要と考えられる肝機

能検査値異常は認められなかった。肝機能の中止基準または治験実施計画書に規定された臨

床検査値の中止基準により治験薬投与中止または治験を中止した被験者はなかった。バイタルサイン：本試験において、収縮期血圧、拡張期血圧および脈拍数はほとんど変化せず、ベースライ

ンからの変化量はいずれの治療群でも同程度であった。実薬群とプラセボ群の比較において

統計学的に有意な差が散見されたが、各治療群のベースラインからの変化量の最小二乗平均

値は小さく、臨床的に重要とは判断されず、すべての時点で治療群間で同様であった。心電図：本試験の QTc（F）、Bazett 法により心拍数で補正された QT 間隔［QTc（B）］、PR 間隔

および心拍数のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は小さく、臨床的に重要とは判

断されず、すべての時点で治療群間で同様であった。QT 間隔の変動に治験薬に関連がある

一貫したパターンは認められなかった。すべての時点において、QTc（F）のベースライン

からの変化量のほとんどが-30～+30 msec の範囲内であった。QTc（F）が 450 msec を超えた

被験者は少なく、各治療群間で同程度の割合であった。 PR 間隔および心拍数の実薬群とプラセボ群の比較、または UMEC/VI 群と UMEC 群およ

び VI 群の比較において統計学的に有意な差が散見されたが、各治療群のベースラインから

の変化量の最小二乗平均値は小さく、臨床的に重要とは判断されず、すべての時点において

治療群間で同様であった。臨床的に重要な心電図異常がみられた被験者の割合は、プラセボ群 9%に対し、実薬群 12～17%であった。第 1 治験薬投与期間で、1 例が心電図異常により治験を中止した（UMEC/VI 62.5/25 µg群）。ウォッシュアウト期間および第 2 治験薬投与期間では、心電図異常により治験を中止

した被験者はみられなかった。 COPD の増悪：本試験の治療期間中に、COPD の増悪がプラセボ群の 11%、UMEC 62.5 µg 群、VI 25 µg群、UMEC/VI 62.5/25 µg 群および UMEC/VI 125/25 µg 群の 0～6%および UMEC 125 µg 群の


2.7.6 - p. 373 Aug 23 2013 19:07:54

10%でみられた。また、後観察期間に、COPD の増悪が 8 例［UMEC 125 µg 群 1 例（2%）、

VI 25 µg 群 4 例（6%）、UMEC/VI 62.5/25 µg 群 2 例（2%）および UMEC/VI 125/25 µg 群 1例（<1%）］でみられた。妊娠：本試験では妊娠はみられなかった。その他：プラセボ群の 1 例において、治験薬の吸入器に不具合が報告された（投与回数カウンター

が曖昧であった）。GSK が製造販売している吸入器の使用時に事故または不具合は報告さ

れていない。結論： • UMEC/VI 125/25 µg および UMEC/VI 62.5/25 µg の 1 日 1 回投与では、有効性の複合主要

評価項目である投与 12 週目の EET について、プラセボと比較して統計学的および臨床

的に有意な改善が認められた。 • 有効性の複合主要評価項目である投与 12 週目の FEV1 トラフ値について、UMEC/VI

125/25 µg 群および UMEC/VI 62.5/25 µg 群のいずれにおいてもプラセボ群と比較して統

計学的に有意な改善が認められた。 • 副次評価項目である、投与 12 週目の投与後 FEV1、投与前 FVC、投与後 FVC、投与前

および投与後 IC/RV/FRC について、UMEC/VI 125/25 µg 群および UMEC/VI 62.5/25 µg群のいずれにおいても、プラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が認められた。

• iso-time における労作性呼吸困難および救済薬使用について、UMEC/VI 125/25 µg 群お

よび UMEC/VI 62.5/25 µg 群のいずれにおいても、プラセボと比較して統計学的に有意

な改善が認められた。 • UMEC/VI 125/25 µg 群、UMEC/VI 62.5/25 µg 群、UMEC 125 µg 群、UMEC 62.5 µg 群お

よび VI 25 µg 群の忍容性は良好であった。プラセボと比較して、バイタルサイン、心

電図および臨床検査値に治験薬に関連がある顕著な変化は認められず、有害事象発現頻

度は同程度であった。報告書の日付：年月


2.7.6 - p. 374 Aug 23 2013 19:07:54








2.7.6 - p. 375 Aug 23 2013 19:07:54

57 歳の女性被験者は、慢性閉塞性肺疾患患者を対象として GSK573719（ウメクリジニウ

ム臭化物、以下 UMEC）／GW642444（ビランテロールトリフェニル酢酸塩、以下 VI）を投

与した時の有効性を評価する盲検運動耐容能試験に組み入れられた。被験者は吸入治験薬の

投与を 2011 年 10 月 26 日から 2011 年 11 月 30 日の治療期間 1 に行った。被験者は、治療期間 1 に VI 25 μg 群に割り付けられた。被験者は、中毒性肝炎の病歴があった。本事象発現時の合併症は、慢性閉塞性肺疾患、ほ

てり、混合性結合組織病および酒さであった。併用薬はラモトリギン、モルヒネ、酸化マグ

ネシウム、ビサコジル（Perilax）、メサドン塩酸塩、パラセタモール、塩酸クロニジンおよ

びフランカルボン酸モメタゾンであった。治験薬投与開始から 19 日後の 2011 年 11 月 14 日に、被験者はグレード 3 または重度のア

レルギー性血管炎を発現した。被験者は 2011 年 11 月 14 日に発疹を発現し、2011 年 11 月

21 日の開業医の診察後に消失した。2011 年 11 月 26 日に発疹が再度発現し、その後悪化し

た。被験者はナイフによる切り傷のようなと表現される手足の疼痛、および焦げたポップコ

ーンのような匂いのする泡立つ尿も発現し、入院した。被験者はプレドニゾロン、セチリジ

ン塩酸塩および bendrofluazide を投与された。治験薬投与を 2011 年 11 月 30 日に中止し、被

験者は本治験から脱落した。2011 年 12 月 2 日の臨床検査結果は、乳酸脱水素酵素 413 U/L（正常範囲：105 - 205）であった。被験者は 2011 年 12 月 6 日に皮膚科専門医の診察を受け、

皮膚病変はアレルギー性血管炎による可能性があると判断された。生検により、薬剤との関

連性が強く疑われる皮膚血管炎が判明した。被験者が来院した時、皮膚病変は体幹部および

四肢にあった。本病変は、紫色、全身性、浮腫性、および融合性であった。手指、指尖およ

び大腿の背部の皮膚が剥脱した。手掌および足底部に強い紅斑を発現した。丘疹、膿疱また

は落屑は発現しなかった。2011 年 12 月 12 日に、被験者は未回復であった。被験者は前腕

および大腿の背部の肌がかさついていて、燃えるように痛かった。顔および体幹上部には明

らかな改善が認められたが、体幹主要部および四肢近位部には紫色の発疹が残っていた。本

事象は本報告時には未回復であった。治験責任医師は、アレルギー性血管炎が治験薬により

引き起こされた可能性があるが、併用薬であるラモトリギンにより引き起こされた可能性も

あると判断した。治験責任医師は、生検により薬剤との関連性が強く疑われる皮膚血管炎が

判明したと報告した。本事象は、ラミクタールによる可能性があるが、治験薬との関連性も

否定できなかった。

治験実施計画書番号 DB2114418 治験責任医師番号 088819 被験者番号 002226 治験割付けコード 1126 安全性データベース管理番号 Z0013192A 投与群ビランテロールトリフェニル酢酸塩重篤な有害事象白血球破砕性血管炎


2.7.6 - p. 376 Aug 23 2013 19:07:54

診断：全身検査、血液検査では LDH 増加がみられた。組織生検 - 結果未入手。生検により皮膚

血管炎が判明した。治験責任医師の報告：被験者は治験薬投与を 10 月 26 日に開始した。疼痛により、ラミクタール（抗てんかん

薬）の投与を 11 月 3 日に開始した。11 月 4 日に発疹を発現 - 本事象は 11 月 21 日に被験者

が開業医の診察を受け、消失。11 月 26 日に発疹が再度発現し、その後悪化した。被験者は

手掌および足に疼痛を発現した（ナイフによる切り傷のようなものと表現していた）。被験

者は焦げたポップコーンのような匂いのする泡立つ尿も発現した。家で 6 日間過ごした後、

被験者は全身性蕁麻疹により 12 月 2 日に入院した。被験者はプレドニゾロン 25 mg を 1 日

1 回投与され、効果不十分により 37.5 mg1 日 1 回に増量された。抗ヒスタミン剤も投与され

た。12 月 6 日に被験者は皮膚科専門医の診察を受け、皮膚病変はアレルギー性血管炎であ

る可能性を指摘された。 1）生検により薬剤との関連性が強く疑われる皮膚血管炎が判明した。 2）被験者が来院した時の皮膚病変は体幹部および四肢に発現していた。本病変は紫色、全

身性、浮腫性、および融合性であった。手指、指尖および大腿の背部の皮膚が剥脱した。手

掌および足底部に強い紅斑を発現した。丘疹、膿疱または落屑は発現しなかった。 2011 年 12 月 12 日に、被験者は未回復であった。被験者は前腕および大腿の背部の肌が

かさついていて、燃えるように痛かった。顔および体幹上部には明らかな改善が認められたが、体幹主要部および四肢近位部は紫色

の発疹が残っていた。治験依頼者の見解： 57 歳の女性被験者は、合併症に混合性結合組織病および酒さがあり、ラモトリギンおよ

びモルヒネを含む複数の併用薬を投与していた。治験薬投与開始から 19 日後で、ラモトリ

ギン投与開始から 10 日後にアレルギー性血管炎を発現した。結合組織病またはラモトリギ

ンは重篤な発疹が発現することがよく知られており、おそらく本事象の原因は結合組織病ま

たはラモトリギンである。


2.7.6 - p. 377 Aug 23 2013 19:07:55





Placebo (N=151)

UMEC 62.5 (N=40)

UMEC 125 (N=41)

VI 25 (N=64)

UMEC/VI 62.5/25 (N=130)

UMEC/VI 125/25

(N=128)

有害事象発現例数 59 (39%) 12 (30%) 22 (54%) 23 (36%) 57 (44%) 52 (41%)

感染症および寄生虫症 26 (17%) 6 (15%) 8 (20%) 12 (19%) 22 (17%) 13 (10%)

鼻咽頭炎 10 (7%) 4 (10%) 4 (10%) 1 (2%) 8 (6%) 2 (2%)

副鼻腔炎 3 (2%) 0 2 (5%) 3 (5%) 2 (2%) 0

上気道感染 1 (<1%) 0 0 2 (3%) 3 (2%) 3 (2%)

インフルエンザ 2 (1%) 0 0 0 2 (2%) 2 (2%)

鼻炎 1 (<1%) 1 (3%) 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

気管支炎 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

蜂巣炎 0 0 0 1 (2%) 1 (<1%) 1 (<1%)

咽頭炎 1 (<1%) 0 0 1 (2%) 0 1 (<1%)

尿路感染 1 (<1%) 0 0 0 2 (2%) 0

急性副鼻腔炎 0 0 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

せつ 0 0 0 1 (2%) 1 (<1%) 0

喉頭炎 1 (<1%) 0 0 1 (2%) 0 0

歯膿瘍 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%) 0

膀胱炎 1 (<1%) 0 0 0 0 0

感染性下痢 1 (<1%) 0 0 0 0 0

憩室炎 0 1 (3%) 0 0 0 0

眼感染 0 0 0 0 1 (<1%) 0

胃腸炎 0 0 0 0 1 (<1%) 0

陰部ヘルペス 0 1 (3%) 0 0 0 0

ヘルペスウイルス感染 1 (<1%) 0 0 0 0 0


2.7.6 - p. 378

Aug 23 2013 19:07:55





Placebo (N=151)

UMEC 62.5 (N=40)

UMEC 125 (N=41)

VI 25 (N=64)

UMEC/VI 62.5/25 (N=130)

UMEC/VI 125/25

(N=128)

麦粒腫 0 0 1 (2%) 0 0 0

感染性皮膚嚢腫 0 0 0 1 (2%) 0 0


悪 1 (<1%) 0 0 0 0 0

下気道感染 0 0 0 1 (2%) 0 0

口腔真菌感染 0 0 1 (2%) 0 0 0

外耳炎 0 0 0 0 0 1 (<1%)

中耳炎 1 (<1%) 0 0 0 0 0

気道感染 1 (<1%) 0 0 0 0 0

ブドウ球菌感染 0 0 0 1 (2%) 0 0

皮下組織膿瘍 0 0 0 0 0 1 (<1%)

股部白癬 0 0 0 1 (2%) 0 0

扁桃炎 0 0 1 (2%) 0 0 0

歯感染 0 0 0 0 1 (<1%) 0

ウイルス性上気道感染 0 0 0 0 0 1 (<1%)

筋骨格系および結合組織障害 12 (8%) 2 (5%) 4 (10%) 5 (8%) 13 (10%) 13 (10%)

関節痛 2 (1%) 1 (3%) 1 (2%) 0 6 (5%) 0

背部痛 5 (3%) 0 1 (2%) 2 (3%) 0 2 (2%)

筋痙縮 2 (1%) 0 0 0 2 (2%) 3 (2%)

関節腫脹 2 (1%) 0 1 (2%) 0 2 (2%) 1 (<1%)

筋骨格痛 0 0 1 (2%) 2 (3%) 0 1 (<1%)

変形性関節症 2 (1%) 1 (3%) 0 0 0 0


2.7.6 - p. 379

Aug 23 2013 19:07:55





Placebo (N=151)

UMEC 62.5 (N=40)

UMEC 125 (N=41)

VI 25 (N=64)

UMEC/VI 62.5/25 (N=130)

UMEC/VI 125/25

(N=128)

四肢痛 0 0 0 1 (2%) 1 (<1%) 1 (<1%)

筋骨格系胸痛 0 0 0 0 0 2 (2%)

筋肉痛 0 0 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

関節炎 0 0 0 0 0 1 (<1%)

滑液包炎 0 0 1 (2%) 0 0 0

筋膜疼痛症候群 0 0 0 0 1 (<1%) 0

顎痛 0 0 0 0 1 (<1%) 0

全身性エリテマトーデス 0 0 0 0 1 (<1%) 0

腱痛 0 0 0 1 (2%) 0 0

腱鞘炎 0 0 0 0 0 1 (<1%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 14 (9%) 1 (3%) 4 (10%) 2 (3%) 8 (6%) 14 (11%)

咳嗽 3 (2%) 0 1 (2%) 2 (3%) 2 (2%) 5 (4%)

呼吸困難 6 (4%) 0 1 (2%) 1 (2%) 0 1 (<1%)

口腔咽頭痛 3 (2%) 0 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

慢性閉塞性肺疾患 1 (<1%) 0 0 0 0 2 (2%)

労作性呼吸困難 2 (1%) 0 0 0 0 1 (<1%)

鼻出血 0 0 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

鼻閉 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%) 0

気道うっ血 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%) 0

副鼻腔うっ血 0 0 1 (2%) 0 1 (<1%) 0

気管支分泌増加 0 0 0 0 1 (<1%) 0

上気道分泌増加 0 0 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 380

Aug 23 2013 19:07:55





Placebo (N=151)

UMEC 62.5 (N=40)

UMEC 125 (N=41)

VI 25 (N=64)

UMEC/VI 62.5/25 (N=130)

UMEC/VI 125/25

(N=128)

鼻中隔弯曲 0 0 0 0 0 1 (<1%)

肺塞栓症 0 1 (3%) 0 0 0 0

アレルギー性鼻炎 1 (<1%) 0 0 0 0 0

睡眠時無呼吸症候群 0 0 1 (2%) 0 0 0

いびき 0 0 0 0 1 (<1%) 0

喀痰増加 1 (<1%) 0 0 0 0 0

咽喉刺激感 1 (<1%) 0 0 0 0 0

上気道咳症候群 0 0 0 0 0 1 (<1%)

神経系障害 10 (7%) 2 (5%) 5 (12%) 2 (3%) 7 (5%) 12 (9%)

頭痛 8 (5%) 1 (3%) 4 (10%) 1 (2%) 3 (2%) 6 (5%)

浮動性めまい 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%) 2 (2%)

味覚異常 0 0 1 (2%) 0 0 1 (<1%)

副鼻腔炎に伴う頭痛 0 0 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

失語症 0 0 0 0 0 1 (<1%)

第３脳神経不全麻痺 1 (<1%) 0 0 0 0 0

嗜眠 0 0 0 1 (2%) 0 0

片頭痛 0 1 (3%) 0 0 0 0

錯感覚 0 0 0 0 0 1 (<1%)

坐骨神経痛 0 0 0 0 1 (<1%) 0

傾眠 0 0 0 0 0 1 (<1%)

振戦 0 0 0 0 1 (<1%) 0

胃腸障害 9 (6%) 1 (3%) 4 (10%) 3 (5%) 7 (5%) 4 (3%)


2.7.6 - p. 381

Aug 23 2013 19:07:55





Placebo (N=151)

UMEC 62.5 (N=40)

UMEC 125 (N=41)

VI 25 (N=64)

UMEC/VI 62.5/25 (N=130)

UMEC/VI 125/25

(N=128)

悪心 1 (<1%) 0 1 (2%) 1 (2%) 2 (2%) 1 (<1%)

歯痛 1 (<1%) 0 2 (5%) 0 1 (<1%) 0

下痢 1 (<1%) 0 1 (2%) 1 (2%) 0 0

嘔吐 0 0 1 (2%) 1 (2%) 1 (<1%) 0

上腹部痛 0 0 0 0 2 (2%) 0

口内乾燥 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%) 0

消化不良 2 (1%) 0 0 0 0 0

嚥下障害 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%) 0

腹部不快感 0 0 0 0 0 1 (<1%)

腹痛 0 0 1 (2%) 0 0 0

便秘 0 1 (3%) 0 0 0 0

変色便 0 0 0 0 1 (<1%) 0

胃障害 1 (<1%) 0 0 0 0 0

胃潰瘍 0 0 0 0 0 1 (<1%)

胃食道逆流性疾患 0 0 0 0 1 (<1%) 0

舌痛 1 (<1%) 0 0 0 0 0

食道炎 0 0 0 0 1 (<1%) 0

口腔障害 0 0 0 0 0 1 (<1%)

口腔粘膜水疱形成 0 0 0 0 0 1 (<1%)

口腔内痛 0 0 0 1 (2%) 0 0

消化性潰瘍 1 (<1%) 0 0 0 0 0

直腸出血 1 (<1%) 0 0 0 0 0


2.7.6 - p. 382

Aug 23 2013 19:07:55





Placebo (N=151)

UMEC 62.5 (N=40)

UMEC 125 (N=41)

VI 25 (N=64)

UMEC/VI 62.5/25 (N=130)

UMEC/VI 125/25

(N=128)

傷害、中毒および処置合併症 5 (3%) 0 1 (2%) 2 (3%) 6 (5%) 5 (4%)

靱帯捻挫 1 (<1%) 0 0 0 0 2 (2%)

節足動物咬傷 0 0 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

足骨折 0 0 1 (2%) 0 1 (<1%) 0

肉離れ 2 (1%) 0 0 0 0 0

歯牙破折 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%) 0

転倒 0 0 0 0 0 1 (<1%)

筋膜断裂 0 0 0 0 0 1 (<1%)

体内異物 0 0 0 0 1 (<1%) 0

関節損傷 0 0 0 0 1 (<1%) 0

裂傷 0 0 0 0 1 (<1%) 0

筋損傷 0 0 0 0 0 1 (<1%)

神経損傷 1 (<1%) 0 0 0 0 0

処置による疼痛 0 0 0 1 (2%) 0 0

肋骨骨折 0 0 0 1 (2%) 0 0

皮膚および皮下組織障害 4 (3%) 1 (3%) 2 (5%) 4 (6%) 4 (3%) 1 (<1%)

皮膚炎 0 1 (3%) 0 1 (2%) 0 0

アレルギー性皮膚炎 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%) 0

発疹 2 (1%) 0 0 0 0 0

ざ瘡 0 0 1 (2%) 0 0 0

脱毛症 0 0 0 1 (2%) 0 0

アトピー性皮膚炎 1 (<1%) 0 0 0 0 0


2.7.6 - p. 383

Aug 23 2013 19:07:56





Placebo (N=151)

UMEC 62.5 (N=40)

UMEC 125 (N=41)

VI 25 (N=64)

UMEC/VI 62.5/25 (N=130)

UMEC/VI 125/25

(N=128)

皮膚乾燥 0 0 0 0 1 (<1%) 0

湿疹 0 0 1 (2%) 0 0 0

白血球破砕性血管炎 0 0 0 1 (2%) 0 0

乾癬 0 0 0 0 1 (<1%) 0

紅斑性皮疹 0 0 0 0 0 1 (<1%)

酒さ 0 0 1 (2%) 0 0 0

皮膚刺激 0 0 0 1 (2%) 0 0

蕁麻疹 0 0 0 0 1 (<1%) 0

一般・全身障害および投与部位の状態 5 (3%) 1 (3%) 0 3 (5%) 0 3 (2%)

胸痛 0 0 0 1 (2%) 0 2 (2%)

疲労 2 (1%) 0 0 0 0 0

末梢性浮腫 0 1 (3%) 0 1 (2%) 0 0

無力症 0 0 0 1 (2%) 0 0

腋窩痛 0 0 0 0 0 1 (<1%)

胸部不快感 1 (<1%) 0 0 0 0 0

疼痛 1 (<1%) 0 0 0 0 0

発熱 1 (<1%) 0 0 0 0 0

臨床検査 1 (<1%) 1 (3%) 2 (5%) 0 4 (3%) 2 (2%)

血中クレアチンホスホキナーゼ増加 1 (<1%) 0 0 0 2 (2%) 1 (<1%)

好中球数増加 0 1 (3%) 0 0 0 1 (<1%)

白血球数増加 0 1 (3%) 0 0 0 1 (<1%)

血中テストステロン減少 0 0 1 (2%) 0 0 0


2.7.6 - p. 384

Aug 23 2013 19:07:56





Placebo (N=151)

UMEC 62.5 (N=40)

UMEC 125 (N=41)

VI 25 (N=64)

UMEC/VI 62.5/25 (N=130)

UMEC/VI 125/25

(N=128)


増加 0 0 0 0 1 (<1%) 0

胃内ｐＨ低下 0 0 0 0 1 (<1%) 0

橈骨動脈脈拍減少 0 0 1 (2%) 0 0 0

血管障害 0 1 (3%) 1 (2%) 0 0 4 (3%)

高血圧 0 0 0 0 0 3 (2%)

深部静脈血栓症 0 1 (3%) 1 (2%) 0 0 0

リンパ浮腫 0 0 0 0 0 1 (<1%)

心臓障害 1 (<1%) 0 0 0 3 (2%) 1 (<1%)

動悸 0 0 0 0 2 (2%) 0

狭心症 1 (<1%) 0 0 0 0 0

心房粗動 0 0 0 0 1 (<1%) 0

心筋虚血 0 0 0 0 0 1 (<1%)

眼障害 2 (1%) 0 1 (2%) 0 2 (2%) 0

霧視 2 (1%) 0 1 (2%) 0 1 (<1%) 0

眼瞼痙攣 1 (<1%) 0 0 0 0 0

緑内障 0 0 0 0 1 (<1%) 0

代謝および栄養障害 0 1 (3%) 0 1 (2%) 2 (2%) 1 (<1%)

脱水 0 1 (3%) 0 0 0 0

糖尿病 0 0 0 1 (2%) 0 0

高コレステロール血症 0 0 0 0 1 (<1%) 0

高脂血症 0 0 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 385

Aug 23 2013 19:07:56





Placebo (N=151)

UMEC 62.5 (N=40)

UMEC 125 (N=41)

VI 25 (N=64)

UMEC/VI 62.5/25 (N=130)

UMEC/VI 125/25

(N=128)

２型糖尿病 0 0 0 0 1 (<1%) 0


胞およびポリープを含む） 0 0 1 (2%) 1 (2%) 3 (2%) 0

膀胱の良性新生物 0 0 0 0 1 (<1%) 0

膀胱癌 0 0 0 1 (2%) 0 0

肺腺癌 0 0 0 0 1 (<1%) 0

肺の悪性新生物 0 0 0 0 1 (<1%) 0

中枢神経系転移 0 0 0 0 1 (<1%) 0

直腸癌 0 0 1 (2%) 0 0 0

腎および尿路障害 0 0 0 1 (2%) 2 (2%) 0

尿閉 0 0 0 1 (2%) 1 (<1%) 0

高窒素血症 0 0 0 0 1 (<1%) 0

免疫系障害 2 (1%) 0 0 0 1 (<1%) 0

アレルギー性浮腫 1 (<1%) 0 0 0 0 0

過敏症 0 0 0 0 1 (<1%) 0

複合アレルギー 1 (<1%) 0 0 0 0 0

外科および内科処置 1 (<1%) 1 (3%) 0 0 0 0

白内障手術 0 1 (3%) 0 0 0 0

顎手術 1 (<1%) 0 0 0 0 0

耳および迷路障害 0 0 0 0 1 (<1%) 0

耳痛 0 0 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 386

Aug 23 2013 19:07:56





Placebo (N=151)

UMEC 62.5 (N=40)

UMEC 125 (N=41)

VI 25 (N=64)

UMEC/VI 62.5/25 (N=130)

UMEC/VI 125/25

(N=128)

肝胆道系障害 0 0 1 (2%) 0 0 0

陶器様胆嚢 0 0 1 (2%) 0 0 0


2.7.6 - p. 387

Aug 23 2013 19:07:56





Placebo (N=151)

UMEC 62.5 (N=40)

UMEC 125 (N=41)

VI 25 (N=64)

UMEC/VI 62.5/25 (N=130)

UMEC/VI 125/25

(N=128)

有害事象発現例数 7 (5%) 1 (3%) 1 (2%) 3 (5%) 8 (6%) 7 (5%)

胃腸障害 4 (3%) 1 (3%) 0 0 2 (2%) 1 (<1%)

口内乾燥 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%) 0

便秘 0 1 (3%) 0 0 0 0

消化不良 1 (<1%) 0 0 0 0 0

嚥下障害 1 (<1%) 0 0 0 0 0

変色便 0 0 0 0 1 (<1%) 0

舌痛 1 (<1%) 0 0 0 0 0

悪心 1 (<1%) 0 0 0 0 0

口腔障害 0 0 0 0 0 1 (<1%)

口腔粘膜水疱形成 0 0 0 0 0 1 (<1%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 (<1%) 0 1 (2%) 1 (2%) 0 4 (3%)

咳嗽 0 0 1 (2%) 1 (2%) 0 2 (2%)

呼吸困難 0 0 0 1 (2%) 0 1 (<1%)

上気道分泌増加 0 0 0 0 0 1 (<1%)

口腔咽頭痛 1 (<1%) 0 0 0 0 0

筋骨格系および結合組織障害 1 (<1%) 0 0 0 3 (2%) 0

筋痙縮 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%) 0

関節痛 0 0 0 0 1 (<1%) 0

筋膜疼痛症候群 0 0 0 0 1 (<1%) 0

皮膚および皮下組織障害 1 (<1%) 0 0 1 (2%) 1 (<1%) 1 (<1%)

アレルギー性皮膚炎 1 (<1%) 0 0 0 0 0


2.7.6 - p. 388

Aug 23 2013 19:07:56





Placebo (N=151)

UMEC 62.5 (N=40)

UMEC 125 (N=41)

VI 25 (N=64)

UMEC/VI 62.5/25 (N=130)

UMEC/VI 125/25

(N=128)

白血球破砕性血管炎 0 0 0 1 (2%) 0 0

紅斑性皮疹 0 0 0 0 0 1 (<1%)

蕁麻疹 0 0 0 0 1 (<1%) 0

心臓障害 0 0 0 0 2 (2%) 0

動悸 0 0 0 0 2 (2%) 0

神経系障害 0 0 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

味覚異常 0 0 0 0 0 1 (<1%)

頭痛 0 0 0 0 1 (<1%) 0

眼障害 0 0 0 0 1 (<1%) 0

霧視 0 0 0 0 1 (<1%) 0

感染症および寄生虫症 0 0 0 1 (2%) 0 0

上気道感染 0 0 0 1 (2%) 0 0

臨床検査 1 (<1%) 0 0 0 0 0

血中クレアチンホスホキナーゼ増加 1 (<1%) 0 0 0 0 0

血管障害 0 0 0 0 0 1 (<1%)

高血圧 0 0 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 389

Aug 23 2013 19:07:57

AC4115408試験

Aug 23 2013 19:07:57

AC4115408 試験治験の標題：慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象として新規ドライパウダー吸入器により

GSK573719 を 1 日 1 回投与した時の有効性および安全性を評価する 12 週間の無作為化、二

重盲検、プラセボ対照、並行群間試験治験責任医師：多施設共同試験実施医療機関：米国、日本およびドイツの合計 27 施設の医療機関で被験者を無作為に治療群に割り付け

た。公表文献：本報告書の作成時点においてなし。治験期間： 2011 年 7 月 16 日～2012 年 2 月 13 日開発のフェーズ：前期第Ⅲ相目的：本試験の主要目的は、COPD 患者を対象として GSK573719（ウメクリジニウム臭化物、

以下 UMEC）吸入用散剤（62.5 µg および 125 µg）とプラセボを 1 日 1 回新規ドライパウダ

ー吸入器（NDPI）にて 12 週間投与した時の、有効性を比較し、安全性を評価することであ

った。本試験の副次目的は UMEC（62.5 µg および 125 µg の 1 日 1 回投与）を COPD 患者に 12週間投与した時のヘルスアウトカムズに及ぼす影響をプラセボと比較し、薬物動態（PK）

を評価することであった。治験方法：本試験は前期第Ⅲ相、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験で

あった。適格性の基準を満たした被験者を、UMEC 吸入用散剤の 2 用量のいずれかもしくはプラセ

ボに 1:1:1 の割合で無作為割付けし、12 週間投与した。試験デザインを図 1 に示す。実施医療機関への来院は計 8 回であり、受診は外来で行われた。スクリーニング時（Visit 1）に本試験の適格性の基準を満たした被験者は 5～9 日間の前観察期間終了後、12 週間の

治療期間を開始した。スクリーニング時、無作為割付け時、投与 2 日目、投与 2、4、8、12


2.7.6 - p. 390 Aug 23 2013 19:07:57

週目および投与 12 週目の来院の翌日に来院した（Visit 1～8）。安全性の後観察評価を治療

期間終了の約 7 日後に電話連絡にて実施した（電話連絡による後観察）。試験期間は後観察

期間も含めて約 15 週間であった。被験者に、前観察期間および治療期間中を通して使用す

る救済用のサルブタモールを提供した。投与前のスパイロメトリーは各 Visit で行った。投与後の 6 時間連続スパイロメトリーは

Visit 2、5 および 7 に実施した。被験者に前観察期間および 12 週間の治療期間中に毎日記録

する紙の患者日記が交付された。被験者は救済用サルブタモールの使用、経験したあらゆる

医療上の問題およびそれらの医療上の問題に対して使用した薬剤を患者日記に記録した。 Visit 2 では Baseline Dyspnea Index（BDI）の評価を実施した。Transition Dyspnea Index（TDI）の評価は Visit 5、6 および 7 に実施した。疾患特異的な健康状態は St. George's Respiratory Questionnaire（SGRQ）を用いて Visit 2、5、6 および 7 に評価した。バイタルサイン（血圧および脈拍数）、12 誘導心電図、PK 検体採

取を含む臨床検査（血液学的検査および血液生化学的検査）は規定の Visit に実施した。

V=来院

図 1 試験のデザイン診断および主要な組入れ基準：＜選択基準＞ • 外来患者 • 男性または女性患者（妊娠可能な女性は適切な避妊方法を実施すること） • Visit 1 に 40 歳以上の患者 • 米国胸部学会／欧州呼吸器学会による診断基準に従って COPD と診断されている患者


2.7.6 - p. 391 Aug 23 2013 19:07:57

• Visit 1 に喫煙しているまたは過去に喫煙しており、10 pack-years 以上の喫煙歴がある患

者 • Visit 1 のサルブタモール吸入後の 1 秒量（FEV1）／努力性肺活量（FVC）比が 0.70 未


準方程式を用いて算出した予測値の 70%以下の患者 • Visit 1 に英国医学研究協議会の呼吸困難評価指標（mMRC）スコアが 2 以上の患者＜除外基準＞ • 喘息と診断されている患者 • COPD 以外の呼吸器疾患（α１-アンチトリプシン欠損症、活動性結核、気管支拡張症、


アレルギー性鼻炎の患者は組入れ対象とした。 • Visit 1 前 12 週間以内に COPD または肺炎のため入院した患者 • Visit 1 前 12 ヵ月以内に肺切除歴のある患者＜無作為割付け時の選択基準＞ • 前観察期間中または Visit 2 来院時に COPD の増悪または下気道感染が認められなかっ

た患者治療および投与：適格性の基準を満たした被験者は UMEC 62.5 µg 群、UMEC 125 µg 群あるいはプラセボ群

に 1:1:1 の割合で無作為割付けされ、いずれも NDPI を用いて 1 日 1 回、朝に治験薬を吸入

投与した。以下の治験薬が二重盲検で投与された。 • UMEC は NDPI を用いて 1 日 1 回投与された。UMEC NDPI には 1 つのブリスタースト

リップが装填されており（30 回分）、そのストリップのブリスターには UMEC 62.5 µgまたは UMEC 125 µg、乳糖およびステアリン酸マグネシウムの混合粉末が充填されて

いた。 • プラセボは、NDPI を用いて 1 日 1 回投与された。プラセボ NDPI には、2 つのブリス

ターストリップが装填され（30 回分）、両ストリップのブリスターには乳糖およびス

テアリン酸マグネシウムの混合粉末が充填されていた。


2.7.6 - p. 392 Aug 23 2013 19:07:57

ロットおよび製造バッチ番号は以下のとおりであった（表 1）。

表 1 治験薬のロット番号とバッチ番号 Product Description Lot Number Manufacturing Batch Number UMEC 62.5 µg 101269224, 111296029 R501420, R539618 UMEC 125 µg 101269242, 111296026 R501422, R539615 Placebo 101258068, 101265850 R487199, R502150 試験期間を通して、すべての被験者にサルブタモール（定量噴霧式吸入器および/または

ネブライザーを用いて投与）を救済薬として提供した。評価項目：有効性評価項目＜主要評価項目＞ • 投与 85 日目の FEV1トラフ値投与 85 日目の FEV1 トラフ値は、投与 84 日目の投与後 23 時間および投与後 24 時間に測

定された FEV1値の平均として定義した。＜副次評価項目＞ • 投与 1、28 日目および投与 84 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値 • 投与 1 日目および投与 84 日目の投与後 1、3、6、23 時間および投与後 24 時間の連続

FEV1 値＜その他の評価項目＞ • 投与 28、56 日目および投与 84 日目の TDI focal score • TDI 奏効例の割合（TDI の奏効例は TDI スコアが 1 以上の被験者と定義した） • 投与 2、14、28、56 日目および投与 84 日目の FEV1 トラフ値 • 投与 28 日目の投与後 1、3 時間および投与後 6 時間の連続 FEV1値 • 投与 2、14、28、56、84 日目および投与 85 日目の FVC トラフ値 • 投与 1、28 日目および投与 84 日目の投与後 0～6 時間の FVC 加重平均値 • 投与 1 日目および投与 84 日目の投与後 1、3、6、23 時間および投与後 24 時間の連続

FVC 値 • 投与 28 日目の投与後 1、3 時間および投与後 6 時間の連続 FVC 値 • 救済用サルブタモールの使用状況（救済薬未使用日数の割合および 1 日あたりの吸入回

数） • 投与 1 日目の投与後 0～6 時間の効果発現までの時間（FEV1 値がベースラインから

100 mL の改善するまでの時間と定義する） • 投与 1 日目の投与後 0～6 時間に FEV1 値がベースラインから 12%以上かつ 200 mL 以上

増加した被験者の割合 • FEV1 トラフ値がベースラインから 100 mL 以上増加した被験者の割合


2.7.6 - p. 393 Aug 23 2013 19:07:57

安全性評価項目 • 有害事象の発現頻度 • 臨床検査値（血液生化学的検査および血液学的検査） • バイタルサイン（脈拍数、収縮期血圧および拡張期血圧） • 12 誘導心電図パラメータ • COPD の増悪の発現頻度ヘルスアウトカムズ • SGRQ PK • 血漿中 UMEC 濃度ならびに PK パラメータ統計手法：被験者数の算出は、主要評価項目である投与 85 日目の FEV1 トラフ値に基づき、検出力

90%、有意水準両側 5%、残差の標準偏差（SD）210 mL（GlaxoSmithKline が最近実施した

COPD 患者における反復投与、並行群間試験の結果に基づく）、プラセボとの差を 130 mLと仮定した。この差は一般的にはチオトロピウムと同様の効果を示すものである。これらの

仮定から被験者数として各治療群 56 例（合計 168 例）が必要となった。本試験からの脱落

率を 15%と想定し、約 198 例を無作為化することとした（各治療群 66 例）。スクリーニン

グされた被験者の 40%が無作為化の基準に適合しないと仮定し、約 330 例をスクリーニング

に組み入れることとした。本試験では以下のとおり解析対象集団を設定した。 • 全被験者（ASE）集団：本試験のデータベースに記録が存在するすべての被験者で構成

された集団。これにはスクリーニング脱落例およびスクリーニングは実施されていない

が同意取得からスクリーニングまでの間に重篤な有害事象を発現した被験者も含まれた。 • Screen and Run-in Failure（SRF）集団：ASE 集団のうち、電子症例報告書にスクリーニ

ング脱落または前観察期間脱落として記録されたすべての被験者集団。 • Intent-to-Treat（ITT）集団：無作為化され、治療期間中に二重盲検下で治験薬が少なく

とも 1 回投与された被験者集団。 • Per Protocol（PP）集団：ITT 集団のうち、治験実施計画書からの重要な逸脱がみられな

かったすべての被験者集団。 • PK 集団：ITT 集団のうち UMEC 群に割り付けられ、PK 検体が採取・解析された被験

者集団。以下の治療群間の比較を投与 85 日目における FEV1 トラフ値に対し実施した。 • UMEC 125 µg 群 vs. プラセボ群および UMEC 62.5 µg 群 vs. プラセボ群


2.7.6 - p. 394 Aug 23 2013 19:07:58

主要評価項目における治療群間の比較での多重性を制御するため、ステップダウン閉検定

手順を適用した。この手順では、UMEC 62.5 µg 群とプラセボ群の比較は、UMEC 125 µg 群

とプラセボ群の比較において統計学的有意性が得られることに依存した。主要評価項目である投与 85 日目の FEV1 トラフ値は、ITT 集団において FEV1 値のベース

ライン、スクリーニング時の喫煙状況、投与日、施設グループ、治療群、投与日とベースラ

インの交互作用、投与日と治療群の交互作用を共変量とした反復測定混合モデル解析

（MMRM）を用いて解析を行った。ここで投与日は、計画された投与日を使用した。モデ

ルには投与 2、14、28、56、84 日目および投与 85 日目に記録されたすべての有効な FEV1ト

ラフ値を使用した。本解析では欠測値の補完は実施せず、すべての欠測でないデータを用い

て投与 85 日目における FEV1 トラフ値による治療効果の推定を行った。投与 1 日目、投与 4、8 週目および投与 12 週目における投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均

値の解析は、主要評価項目と同一の手法を用いて実施した。投与後 1、3、6、23 時間および

投与後 24 時間における連続 FEV1 値について、FEV1 値のベースラインを含む既定の変数を

共変量とする反復測定モデルを用いて解析した。このモデルには、治療群、測定時間および

測定時間と治療群の交互作用項を設定した。この解析は、投与 1 日目および投与 12 週目の

それぞれで実施した。特に指定のない限り、安全性の解析における集団を ITT 集団とした。安全性のデータでは

正式な統計解析はバイタルサインおよび心電図を除いて実施しなかった。注目すべき有害事

象を UMEC の前期第Ⅲ相試験で評価するために、LAMA の作用機序に関連した有害事象を

事前に定義した。


2.7.6 - p. 395 Aug 23 2013 19:07:58

結果被験者の内訳：合計 206 例が無作為化され、1 回以上治験薬を投与された（ITT 集団）。そのうち 168 例

が試験を完了した。被験者の内訳を表 2 に示す。


Placebo N=68

UMEC 62.5 µgN=69

UMEC 125 µg N=69

Total N=206

Completion Status Completed a 50 (74) 62 (90) 56 (81) 168 (82) Withdrawn 18 (26) 7 (10) 13 (19) 38 (18) Primary Reason/Subreason for Withdrawal

Adverse event 0 1 (1) 3 (4) 4 (2) Lack of efficacy 8 (12) 5 (7) 4 (6) 17 (8) COPD exacerbation 6 (9) 5 (7) 2 (3) b 13 (6) Protocol deviation 0 0 0 0 Subject reached protocol-defined stopping criteria

6 (9) 0 5 (7) 11 (5)

ECG abnormality 6 (9) 0 5 (7) 11 (5) Lab abnormality 0 0 0 0 Study closed/terminated 0 0 0 0 Lost to follow-up 0 0 1 (1) 1 (<1) Withdrew consent 4 (6) 1 (1) 0 5 (2) Burden of procedures 3 (4) 0 0 3 (1) Frequency of visits 0 1 (1) 0 1 (<1) Other c 1 (1) 0 0 1 (<1) Source: AC4115408 CSR Table 5.03 ECG=心電図 a. 最終来院（Visit 8）を完了した被験者を完了例とみなす。被験者番号 62（UMEC 62.5 µg 群）および被験者番号 231（UMEC 125 µg 群）は完了例とみなされたが、当該被験者の投与 85 日目の FEV1トラフ値は得られていない。 b. UMEC 125 µg 群の 2 例では中止の理由が COPD の増悪（効果不十分）として報告されたが、UMEC 125 µg 群ではさら

にもう 1 例が重篤な有害事象として報告された COPD の増悪で中止となっている。したがって当該被験者の主要な中止

理由はここでは有害事象として報告した。 c. 被験者番号 825 は「その他の治療を希望」という理由で同意を撤回した。解析対象集団：解析対象集団の内訳を表 3 に示す。

表 3 解析対象集団の内訳 Population Placebo UMEC

62.5 µg UMEC 125 µg

Total

All Subjects Enrolled (ASE), n - - - 246 Screen or Run-in Failures, n (%) a - - - 40 (16) Randomized, n 68 69 69 206 Intent-to-treat (ITT), n 68 69 69 206 Per Protocol (PP), n (%) b 61 (90) 66 (96) 68 (99) 195 (95) Pharmacokinetic (PK), n (%) b - 57 (83) 53 (77) 110 Source: AC4115408 CSR Table 5.01, Table 9.01 - = Not Applicable a. ASE 集団に対する割合 b. ITT 集団に対する割合


2.7.6 - p. 396 Aug 23 2013 19:07:58

人口統計学的および他の基準の特性： ITT 集団の人口統計学的特性を表 4 に示す。ITT 集団の人口統計学的特性は治療群間で同

様であった。ボディマス指数の平均値は 26.99 kg/m2 であり、被験者は体重超過の傾向がみ

られた。被験者の大部分（54%）はスクリーニング時には喫煙しており、喫煙歴は長かった

（平均値 38.4 年、48.3 pack-years）。

表 4 人口統計学的特性（ITT 集団） Demographic Characteristic Placebo

N=68 UMEC 62.5 µg

N=69 UMEC 125 µg

N=69 Total

N=206 Age (years) Mean 62.5 62.3 64.6 63.1 SD 8.72 9.50 7.96 8.77 Median 63.5 63.0 64.0 63.0 Min, Max 42, 82 41, 79 42, 86 41, 86 Sex Female, n (%) 26 (38) 25 (36) 27 (39) 78 (38) Male, n (%) 42 (62) 44 (64) 42 (61) 128 (62) Ethnicity Hispanic/Latino, n (%) 0 0 0 0 Not Hispanic/Latino, n (%) 68 (100) 69 (100) 69 (100) 206 (100) Race, n (%) African American/African heritage 1 (1) 1 (1) 2 (3) 4 (2) American Indian or Alaska native 0 0 0 0 Asian 8 (12) 7 (10) 6 (9) 21 (10) Central/South Asian heritage 0 0 0 0 Japanese/East Asian heritage/Southeast Asian heritage

8 (12) 7 (10) 6 (9) 21 (10)

Native Hawaiian or other Pacific Islander 0 0 0 0 White 59 (87) 61 (88) 61 (88) 181 (88) Height (cm) Mean 170.3 170.5 169.3 170.0 SD 8.34 9.44 8.92 8.89 Median 170.0 170.0 169.0 170.0 Min, Max 147, 189 148, 192 146, 198 146, 198 Weight (kg) Mean 81.53 80.70 73.12 78.44 SD 19.461 24.272 15.381 20.300 Median 79.55 80.00 71.40 75.80 Min, Max 46.0, 146.3 34.0, 169.0 41.0, 106.8 34.0, 169.0Body Mass Index (kg/m2) Mean 27.96 27.58 25.45 26.99 SD 5.509 7.414 4.688 6.055 Median 27.20 26.70 25.20 26.15 Min, Max 16.3, 43.7 12.5, 53.9 15.8, 34.9 12.5, 53.9 Source: AC4115408 CSR Table 5.10, Table 5.13 Max=最大値、Min=最小値サルブタモール投与後の FEV1 予測値に対する割合の平均値は 46.5%（範囲：16～70%）

であり、当該集団が中等度から非常に重度の気流制限を有する COPD 集団であることが示

された。


2.7.6 - p. 397 Aug 23 2013 19:07:58

有効性の結果：主要評価項目：投与 85 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は、プラセボ

群と比較して、UMEC 62.5 µg 群および UMEC 125 µg 群のいずれにおいても、統計学的に有

意な改善が認められた。［治療群間差：UMEC 62.5 µg 群：0.127（95%信頼区間：0.052, 0.202）、UMEC 125 µg 群：0.152（95%信頼区間：0.076, 0.229）、いずれも p<0.001］（表 5）。

表 5 投与 85 日目の FEV1 トラフ値（ITT 集団） Day 85 Placebo

N=68 UMEC 62.5 µg N=69

UMEC 125 µg N=69

n a 67 69 66 n b 50 61 55 LS mean (SE) 1.235 (0.0280) 1.363 (0.0257) 1.388 (0.0268) LS mean change (SE) -0.007 (0.0280) 0.120 (0.0257) 0.145 (0.0268) Column vs. Placebo Difference - 0.127 0.152 95% CI - (0.052,0.202) (0.076,0.229) p-value - <0.001 <0.001 Source: AC4115408 CSR Table 6.05 LS=最小二乗、SE=標準誤差、95% CI=95%信頼区間 Note: 解析は治療群、ベースライン（投与 1 日目の投与前 5 分と 30 分に測定した 2 回の FEV1の平均値）、喫煙歴、施設

グループ、投与日、投与日とベースラインの交互作用、投与日と治療群の交互作用を共変量とした反復測定を用いて行っ

た。 a. 1 点以上の解析可能なデータがある被験者数 b. その時点に解析可能なデータがある被験者数 ITT 集団における FEV1トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値を図 2 に

示す。


2.7.6 - p. 398 Aug 23 2013 19:07:58

Source: AC4115408 CSR Figure 6.03 LS=最小二乗 Note: 解析は治療群、ベースライン（投与 1 日目の投与前 5 分と 30 分に測定した 2 回の FEV1の平均値）、喫煙歴、施設


た。

図 2 FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（L）（ITT 集団）副次評価項目：投与後 0～6 時間の FEV1加重平均値（投与 1、28 日目および投与 84 日目）投与 1、28 日目および投与 84 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースライン

からの変化量の最小二乗平均値は、プラセボ群と比較して、UMEC 62.5 µg 群および UMEC 125 µg 群のいずれにおいても、統計学的に有意な改善が認められた（表 6）。


2.7.6 - p. 399 Aug 23 2013 19:07:58

表 6 投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値（L）（ITT 集団） Time Point Placebo

N=68 UMEC 62.5 µg

N=69 UMEC 125 µg

N=69 Day 1 n a 66 69 69 n b 66 69 69 LS mean (SE) 1.261 (0.0150) 1.386 (0.0147) 1.408 (0.0147) LS mean change (SE) 0.017 (0.0150) 0.141 (0.0147) 0.164 (0.0147) Column vs. Placebo Difference - 0.125 0.147 95% CI - (0.083, 0.166) (0.105, 0.188) p-value - <0.001 <0.001 Day 28 n a 66 69 69 n b 53 65 60 LS mean (SE) 1.221 (0.0223) 1.385 (0.0206) 1.416 (0.0212) LS mean change (SE) -0.024 (0.0223) 0.141 (0.0206) 0.172 (0.0212) Column vs. Placebo Difference - 0.165 0.196 95% CI - (0.105, 0.224) (0.135, 0.256) p-value - <0.001 <0.001 Day 84 n a 66 69 69 n b 49 60 56 LS mean (SE) 1.241 (0.0271) 1.407 (0.0248) 1.432 (0.0256) LS mean change (SE) -0.003 (0.0271) 0.163 (0.0248) 0.188 (0.0256) Column vs. Placebo Difference - 0.166 0.191 95% CI - (0.094, 0.239) (0.117, 0.265) p-value - <0.001 <0.001 Source: AC4115408 CSR Table 6.16 Note: 解析は治療群、ベースライン（投与 1 日目の投与前 5 分と 30 分に測定した 2 回の FEV1の平均値）、喫煙歴、施設


た。 a. 1 点以上の解析可能なデータがある被験者数 b. その時点に解析可能なデータがある被験者数 24 時間の連続 FEV1値（投与 1 日目および投与 84 日目）投与 1 日目および投与 84 日目の連続 FEV1値の変化量の最小二乗平均値は、24 時間を通

したどの時点でも、プラセボ群と比較して、UMEC 62.5 µg 群および UMEC 125 µg 群のいず

れも、統計学的に有意な改善がみられた（図 3）。


2.7.6 - p. 400 Aug 23 2013 19:07:59

Day 1

Day 84

Source: AC4115408 CSR Figure 6.13, Figure 6.17 Note: 解析は治療群、ベースライン（投与 1 日目の投与前 5 分と 30 分に測定した 2 回の FEV1の平均値）、喫煙歴、施設


た。

図 3 投与 1 日目および投与 84 日目における 24 時間の連続 FEV1 値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（L）（ITT 集団）

その他の評価項目： FEV1 および FVC に関連したその他の有効性の肺機能評価項目の結果から、両方の UMEC群はプラセボ群と比較して一貫して有意な改善がみられた。この結果は、主要評価項目およ

び副次評価項目で示された UMEC の有効性を裏付けるものであった。さらに肺機能以外の有効性評価項目の解析結果も、UMEC の有効性を裏付けるものであっ

た。


2.7.6 - p. 401 Aug 23 2013 19:07:59

投与 84 日目の TDI スコアは、プラセボ群と比較して、UMEC 62.5 µg 群、UMEC 125 µg群のいずれにおいても、統計学的に高く（いずれも p≤0.05）、その群間差は臨床的に意義の

ある最小差の 1 以上であった（UMEC 62.5 µg 群 1.0、UMEC 125 µg 群 1.3）。ベースラインにおける 1 日あたりの救済用サルブタモールの平均吸入回数は 2.7～3.6 回で

あった。ベースラインからの変化量の最小二乗平均値は、投与 1 週目から投与 12 週目を通

して UMEC 62.5 µg 群では-0.7 および UMEC 125 µg 群では-0.6 であり、UMEC 治療群のいず

れも、ベースラインからの最小二乗平均値の改善（1 日あたりの救済薬の平均吸入回数の減

少）が認められた。しかしながら、プラセボ群に対する統計学的に有意な変化は UMEC 62.5 µg 群のみにおいて認められた（p=0.025）。ヘルスアウトカムズ： UMEC の両治療群で SGRQ スコアに改善がみられた。投与 84 日目のベースラインからの

変化量の最小二乗平均値はプラセボ群と比較して UMEC 62.5 µg 群で-7.90 および UMEC 125 µg 群で-10.87 であった（いずれも p<0.001）。治療群間差は SGRQ の MCID として認め

られている-4 より小さかった。安全性の結果曝露期間：予定された治療期間は 12 週間（84 日間）であった。曝露期間の中央値はすべての治療群

で同様であり、83～84 日間であった。有害事象：治療期間中の有害事象発現頻度は、いずれの治療群でも同様であった（UMEC 125 µg 群

41%、UMEC 62.5 µg 群 39%、プラセボ群 35%）（表 7）。

表 7 有害事象の概略（ITT 集団） Number (%) of Subjects AE Category

Placebo N=68

UMEC 62.5 µg N=69

UMEC 125 µg N=69

Any on-treatment AEs 24 (35) 27 (39) 28 (41) Any post-treatment AEs 0 0 1 (1) Any drug related AEs a 1 (1) 2 (3) 1 (1) Any AEs leading to permanent discontinuation of study drug or withdrawal from study a

0 1 (1) 3 (4)

Any on-treatment SAEs 1 (1) 1 (1) 2 (3) Any post-treatment SAEs 0 0 1 (1) Any drug related SAEs a 0 0 0 Any on-treatment fatal AEs 0 0 0 Any post-treatment fatal AEs 0 0 0 Source: AC4115408 CSR Table 7.02 AE=有害事象、SAE=重篤な有害事象 a. 治療期間中および治療期間終了後の有害事象を含む。


2.7.6 - p. 402 Aug 23 2013 19:07:59

治療期間中のおもな有害事象（いずれかの治療群で 3%以上）を表 8 に示す。よくみられ

た有害事象は頭痛（プラセボ群 10%、UMEC 62.5 µg 群 7%、UMEC 125 µg 群 14%）、鼻咽

頭炎（プラセボ群 10%、UMEC 62.5 µg 群 12%、UMEC 125 µg 群 10%）であった。また、す

べての有害事象を表 AC4115408-1 に示す。

表 8 いずれかの治療群で 3%以上で発現した有害事象（治療期間）（ITT 集団） Number (%) of Subjects Preferred Term

Placebo N=68

UMEC 62.5 µg N=69

UMEC 125 µg N=69

頭痛 7 (10) 5 (7) 10 (14) 鼻咽頭炎 7 (10) 8 (12) 7 (10) 背部痛 4 (6) 2 (3) 0 咳嗽 1 (1) 0 5 (7) 上気道感染 0 2 (3) 2 (3) 口腔咽頭痛 1 (1) 0 2 (3) 滑液包炎 0 2 (3) 0 慢性閉塞性肺疾患 0 0 2 (3) Source: AC4115408 CSR Table 7.05 MedDRA/J Ver. 14.1 治験薬と関連のある有害事象：治験薬と関連がある有害事象を表 AC4115408-2 に示す。治療期間中および治療期間終了

後の治験薬と関連がある有害事象の発現頻度は、いずれの治療群でも低かった（≤3%）。死亡本試験では死亡に至った有害事象はみられなかった。重篤な有害事象治療期間中に 4 例で重篤な有害事象が報告されたが、いずれも治験責任医師により治験薬

と関連がないと判断された。UMEC 125 µg 群では 2 例で重篤な有害事象（冠動脈狭窄およ

び慢性閉塞性肺疾患）が報告され、いずれも重度であり、治験薬投与中止に至った。UMEC 62.5 µg 群では 1 例で肺の悪性新生物が重篤な有害事象として報告された。本事象は軽度で

あったが未回復であった。プラセボ群では 1 例で非心臓性胸痛が重篤な有害事象として報告

された。本事象は重度であり、治験薬投与中断に至った。UMEC 125 µg 群で治療期間中に

重篤な有害事象の慢性閉塞性肺疾患を報告した被験者は、治療期間終了後にも重篤な有害事

象として肺炎を報告した。治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象： 4 例で治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象が報告されたが、いずれも治験責

任医師により治験薬と関連がないと判断された。UMEC 125 µg 群では 3 例で中止に至った

有害事象（頻脈性不整脈、冠動脈狭窄および慢性閉塞性肺疾患）が報告された。頻脈性不整

脈は中等度、非重篤、冠動脈狭窄および慢性閉塞性肺疾患は重度で重篤な有害事象であった。


2.7.6 - p. 403 Aug 23 2013 19:07:59

UMEC 62.5 µg 群では 1 例で上室性頻脈（軽度、非重篤）が中止に至った有害事象として報

告された。注目すべき有害事象：治療期間中の注目すべき有害事象の要約を表 9 に示す。心血管系作用グループのサブグループに該当する不整脈は、UMEC 125 µg 群の 2 例（心

房細動、頻脈性不整脈）、UMEC 62.5 µg 群の 2 例（上室性頻脈、心室性期外収縮）および

プラセボ群の 1 例（第一度房室ブロック）で報告された。抗コリン作動性症候群グループに該当する有害事象は、UMEC 125 µg 群の 1 例（口内乾

燥）およびプラセボ群の 3 例（嚥下障害、幻覚および発熱）で報告された。

表 9 注目すべき有害事象（治療期間）（ITT 集団） Number (%) of Subjects Special Interest AE Group Special Interest AE Subgroup

Placebo N=68

UMEC 62.5 µg N=69

UMEC 125 µg N=69

心血管系作用 Any event 1 (1) 2 (3) 4 (6) 不整脈 1 (1) 2 (3) 2 (3) 心虚血 0 0 1 (1) 高血圧 0 0 1 (1) 振戦振戦 0 0 0 尿閉尿閉 0 0 0 眼への作用眼への作用 0 0 0 胆嚢障害胆嚢障害 0 0 0 肺炎 a 肺炎 a 0 0 0 腸閉塞腸閉塞 0 0 0 抗コリン作動性症候群 Any event 3 (4) 0 1 (1) Source: AC4115408 CSR Table 7.14 MedDRA/J Ver. 14.1 a. 治療期間終了後に 1 件の肺炎が重篤な有害事象として報告された。臨床検査値：ベースライン時、投与 28 日目および投与 84 日目において、すべての血液生化学的検査お

よび血液学的検査のパラメータの平均値はすべての治療群でおおむね同様であった。また、

血液生化学的検査および血液学的検査のパラメータの平均値のベースラインからの変化量も

小さかった。すべての治療群でベースラインおよびベースライン後の測定時において、被験

者の大多数は基準値内の血液生化学的検査値および血液学的検査値を示していた（ベースラ

イン以降の測定には規定の測定、規定外の測定および中止来院時の測定が含まれており、血

液生化学的検査と血液学的検査でそれぞれ被験者の 64%および 79%以上が基準値内であっ

た）。 UMEC 125 µg 群の 1 例の貧血を除き、基準値外の血液生化学的検査または血液学的検査

で有害事象として報告されたものはなかった。血液生化学的検査および血液学的検査の基準

値を用いて、ベースラインとベースライン後の検査値の変動を評価したところ、いずれの治

療群においても被験者の割合に明らかな傾向は認められなかった。また、肝機能検査値が臨

床的に懸念される基準［アラニンアミノトランスフェラーゼの基準値上限（ULN）の 3 倍か


2.7.6 - p. 404 Aug 23 2013 19:07:59

つ総ビリルビンの ULN の 2 倍］に合致することはなく、治験依頼者が規定した肝事象の基

準に合致した被験者は認められなかった。バイタルサイン：全体的に、治療期間を通して収縮期血圧、拡張期血圧および脈拍数に変化はほとんどみら

れず、ベースラインからの変化量は UMEC 群とプラセボ群で同様であった。測定時点によ

りバイタルサインの治療群間に有意差がみられたが、臨床的に意義のある差ではなく、すべ

ての測定時点で平均変化量は小さいものであり、その治療群間に違いは認められなかった。心電図： Fridericia 式により心拍数で補正した QT 間隔［QTc（F）］、PR 間隔、心拍数の平均変化

量はすべての治療群において全測定時点で小さく同様であった。測定時点によって QTc（F）の治療群間で有意差がみられたが、平均変化量は小さく臨床的意義はないと考えられ

た。ベースライン後の全測定時点で、ベースラインからの QTc（F）変化量は大多数の被験

者において-30～+30 msec であった。ベースライン後のいずれかの測定時点でベースライン

からの QTc（F）変化量が 30 msec 以上 60 msec 未満を示した被験者の割合はすべての群で

低かった（各治療群で 6%）。UMEC 125 µg 群の 1 例において、ベースラインからの最大変

化が 60 msec 以上を示した。 UMEC 125 µg 群および UMEC 62.5 µg 群ではいずれの測定時点においてもプラセボ群と比

較して PR 間隔および心拍数の変化に有意な差はみられなかった。すべての測定時点で平均

変化量はいずれの群でも小さく、その治療群間で違いは認められなかった。 11 例（5%）が心電図異常により試験を中止した。プラセボ群で 6 例（9%）、UMEC 125 µg 群で 5 例（7%）にみられた。ベースライン後に臨床的に重要な心電図異常が 1 回以

上認められた被験者の割合は、すべての治療群で同等であった（18～22%）。 COPD の増悪：治療期間中の COPD の増悪はプラセボ群の 7 例、UMEC 62.5 µg 群の 5 例および UMEC 125 µg 群の 4 例でみられた。また、治療期間終了後に COPD の増悪がプラセボ群の 1 例で

みられたが、UMEC 治療群ではみられなかった。妊娠：試験期間中に妊娠は報告されなかった。薬物動態／薬力学（PK/PD）：本試験は UMEC 62.5 µg および UMEC 125 µg の用量を用いて 12 週間投与したときの

UMEC の PK を評価した最初の試験である。いずれの投与量でも吸収は速やかであり、投与

約 5～15 分に最高血漿中濃度（Cmax）に到達した。また、血漿中濃度－時間曲線下面積

（AUC）および Cmaxより、投与 28 日目の UMEC の全身曝露量は投与 1 日目と比べて約 1.4～1.9 倍の蓄積を示しており、投与 84 日目まで治療を継続しても、これ以上の蓄積はないこ


2.7.6 - p. 405 Aug 23 2013 19:07:59

とが示唆された。COPD 患者および健康被験者を対象とした過去の試験においても、UMECの 7～10 日間反復投与で同様の蓄積率を示した。これらのデータから、本試験で認められた

蓄積は投与 7～10 日目で到達しており、これ以降の UMEC の長期間投与はさらなる蓄積を

示さないと考えられた。 UMEC の全身曝露量は低く、それぞれの最大脈拍数（もっとも反応がみられる薬力学パラ

メータ）のベースラインからの変化との間に関連はみられなかった。さらに、それぞれの最

大脈拍数のベースラインからの変化量（およびそれぞれの最大脈拍数）は UMEC 群とプラ

セボ群で同程度であり、COPD 患者において UMEC の曝露量が低い場合、脈拍数に影響を

与えないと考えられた。結論： • UMEC 62.5 µg または UMEC 125 µg を 1 日 1 回投与した結果、有効性の主要評価項目で

ある投与 85 日目の FEV1 値に、プラセボと比較して、統計学的かつ臨床的に有意な改

善がみられた。 • 有効性の主要評価項目で示された UMEC の有効性は、投与後 0～6 時間の FEV1 加重平

均値、連続 FEV1 値、FVC 値、TDI focal score、救済用サルブタモールの使用状況およ

び SGRQ を含む副次評価項目、その他の評価項目およびヘルスアウトカムズの評価項

目におけるプラセボとの比較からも裏付けられた。 • UMEC 投与による肺機能測定値、TDI focal score および SGRQ スコアの改善は、試験期

間を通して一貫しており、気管支拡張作用に耐性は認められなかった。 • PK 結果は COPD 患者を対象とした UMEC の過去の反復投与試験の結果と一致していた。

いずれの投与量でも吸収は速やかであり、投与約 5～15 分に Cmaxに到達した。Cmaxお

よび AUC のデータから、投与 1～28 日目の蓄積率は投与 1～84 日目の蓄積率と同程度

であることが示され、投与 28～84 日目にはさらなる UMEC の蓄積はないことが示唆さ

れた。また、UMEC の Cmaxと最大脈拍数（ベースラインからの変化量）との間に

PK/PD の相関性はみられなかった。 • UMEC のいずれの用量も良好な忍容性を示しており、バイタルサイン、心電図および

臨床検査値に治験薬投与に関連する重要な変化はみられなかった。報告書の日付：年月


2.7.6 - p. 406 Aug 23 2013 19:07:59

表AC4115408-1 すべての有害事象

事象名: MedDRA/J Ver.14.1 評価期間：治療期間 Source: AC4115408 CSR Table 7.03 Population: Intent-to-treat

すべての有害事象 System Organ Class Preferred Term

Placebo (N=68)

UMEC 62.5 (N=69)

UMEC 125 (N=69)

有害事象発現例数 24 (35%) 27 (39%) 28 (41%)

感染症および寄生虫症 7 (10%) 14 (20%) 11 (16%)

鼻咽頭炎 7 (10%) 8 (12%) 7 (10%)

上気道感染 0 2 (3%) 2 (3%)

副鼻腔炎 1 (1%) 1 (1%) 0

急性副鼻腔炎 0 0 1 (1%)

膀胱炎 0 1 (1%) 0

憩室炎 0 0 1 (1%)

喉頭炎 0 1 (1%) 0

爪真菌症 0 1 (1%) 0

腎盂腎炎 0 0 1 (1%)

鼻炎 0 1 (1%) 0

神経系障害 7 (10%) 6 (9%) 12 (17%)

頭痛 7 (10%) 5 (7%) 10 (14%)

手根管症候群 0 1 (1%) 0

味覚異常 0 0 1 (1%)

坐骨神経痛 0 0 1 (1%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 5 (7%) 4 (6%) 7 (10%)

咳嗽 1 (1%) 0 5 (7%)

口腔咽頭痛 1 (1%) 0 2 (3%)

慢性閉塞性肺疾患 0 0 2 (3%)

気管支拡張症 0 0 1 (1%)


2.7.6 - p. 407

Aug 23 2013 19:08:00




Placebo (N=68)

UMEC 62.5 (N=69)

UMEC 125 (N=69)

咽喉乾燥 0 1 (1%) 0

発声障害 1 (1%) 0 0

呼吸困難 0 1 (1%) 0

喀血 0 1 (1%) 0

アレルギー性鼻炎 1 (1%) 0 0

睡眠時無呼吸症候群 0 1 (1%) 0

喀痰増加 1 (1%) 0 0

筋骨格系および結合組織障害 4 (6%) 6 (9%) 4 (6%)

背部痛 4 (6%) 2 (3%) 0

関節痛 1 (1%) 0 1 (1%)

滑液包炎 0 2 (3%) 0

骨痛 0 1 (1%) 0

筋緊張 0 1 (1%) 0

筋骨格痛 0 0 1 (1%)

頚部痛 0 0 1 (1%)

病的骨折 0 0 1 (1%)

胃腸障害 3 (4%) 2 (3%) 2 (3%)

下痢 1 (1%) 1 (1%) 0

上腹部痛 1 (1%) 0 0

口内乾燥 0 0 1 (1%)

嚥下障害 1 (1%) 0 0

口内炎 0 1 (1%) 0


2.7.6 - p. 408

Aug 23 2013 19:08:00




Placebo (N=68)

UMEC 62.5 (N=69)

UMEC 125 (N=69)

歯痛 0 0 1 (1%)

心臓障害 1 (1%) 2 (3%) 3 (4%)

心房細動 0 0 1 (1%)

第一度房室ブロック 1 (1%) 0 0

冠動脈狭窄 0 0 1 (1%)

上室性頻脈 0 1 (1%) 0

頻脈性不整脈 0 0 1 (1%)

心室性期外収縮 0 1 (1%) 0

傷害、中毒および処置合併症 2 (3%) 2 (3%) 2 (3%)

挫傷 1 (1%) 1 (1%) 1 (1%)

足骨折 0 0 1 (1%)

手骨折 0 1 (1%) 0

裂傷 1 (1%) 0 0

皮膚および皮下組織障害 1 (1%) 3 (4%) 1 (1%)

ざ瘡 1 (1%) 0 0

日光性角化症 1 (1%) 0 0

接触性皮膚炎 0 1 (1%) 0

皮膚乾燥 0 1 (1%) 0

紅色汗疹 0 0 1 (1%)

発疹 0 1 (1%) 0

血管障害 1 (1%) 1 (1%) 1 (1%)

循環虚脱 0 1 (1%) 0


2.7.6 - p. 409

Aug 23 2013 19:08:00




Placebo (N=68)

UMEC 62.5 (N=69)

UMEC 125 (N=69)

血腫 1 (1%) 0 0

高血圧 0 0 1 (1%)

一般・全身障害および投与部位の状態 2 (3%) 0 0

非心臓性胸痛 1 (1%) 0 0

発熱 1 (1%) 0 0


胞およびポリープを含む） 0 2 (3%) 0

肺の悪性新生物 0 1 (1%) 0

皮膚乳頭腫 0 1 (1%) 0

精神障害 2 (3%) 0 0

幻視 1 (1%) 0 0

不眠症 1 (1%) 0 0

腎および尿路障害 1 (1%) 0 1 (1%)

排尿困難 0 0 1 (1%)

多尿 1 (1%) 0 0

血液およびリンパ系障害 0 0 1 (1%)

貧血 0 0 1 (1%)

耳および迷路障害 1 (1%) 0 0

耳鳴 1 (1%) 0 0

代謝および栄養障害 0 1 (1%) 0

痛風 0 1 (1%) 0

生殖系および乳房障害 1 (1%) 0 0

乳房分泌 1 (1%) 0 0


2.7.6 - p. 410

Aug 23 2013 19:08:00

表AC4115408-2 治験薬と関連がある有害事象

事象名: MedDRA/J Ver.14.1 評価期間：治療期間および治療期間終了後 Source: AC4115408 CSR Table 7.06 Population: Intent-to-treat

関連がある有害事象 System Organ Class Preferred Term

Placebo (N=68)

UMEC 62.5 (N=69)

UMEC 125 (N=69)

有害事象発現例数 1 (1%) 2 (3%) 1 (1%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 (1%) 2 (3%) 1 (1%)

咳嗽 0 0 1 (1%)

咽喉乾燥 0 1 (1%) 0

発声障害 1 (1%) 0 0

呼吸困難 0 1 (1%) 0


2.7.6 - p. 411

Aug 23 2013 19:08:00

DB2113360試験

Aug 23 2013 19:08:00

DB2113360 試験治験の標題：慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象として、GSK573719/GW642444 を 24 週間投与し

た時の有効性および安全性を、GW642444 およびチオトロピウムと比較する多施設共同試験治験責任医師：多施設共同試験実施医療機関： 9 ヵ国［北米（米国）、欧州（ドイツ、イタリア、ポーランド、ルーマニア、ロシア、ウ

クライナ）、中南米（メキシコ、ペルー）］の合計 91 施設の医療機関で被験者を無作為に

治療群に割り付けた。公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間： 2011 年 3 月 21 日～2012 年 4 月 24 日開発のフェーズ：前期第Ⅲ相目的：本試験の主要目的は、COPD 患者に GSK573719（ウメクリジニウム臭化物、以下

UMEC）／GW642444（ビランテロールトリフェニル酢酸塩、以下 VI）吸入用散剤の 2 用量

（125/25 µg および 62.5/25 µg、1 日 1 回）を 24 週間投与した時の有効性を VI 吸入用散剤

（25 µg、1 日 1 回）およびチオトロピウム（TIO）（18 µg、1 日 1 回）と比較することであ

った。本試験の副次目的は、COPD 患者に UMEC/VI 吸入用散剤の 2 用量（125/25 µg および

62.5/25 µg、1 日 1 回）を 24 週間投与した時の安全性および生活の質に及ぼす影響を VI 吸入

用散剤（25 µg、1 日 1 回）および TIO（18 µg、1 日 1 回）と比較することであった。治験方法：本試験は、COPD 患者を対象に UMEC/VI の 2 用量（125/25 µg および 62.5/25 µg、1 日 1回）を新規ドライパウダー吸入器（NDPI）により 24 週間投与した時の有効性および安全性

を、VI 25 µg を NDPI により 1 日 1 回投与した時および TIO をハンディヘラー®により 1 日 1回投与した時と比較する多施設共同、無作為化、二重盲検、ダブルダミー、並行群間比較試

験であった。


2.7.6 - p. 412 Aug 23 2013 19:08:01

被験者は 9 回来院することとした。スクリーニング時（Visit 1）に本試験の適格性の基準

を満たした被験者は 7～10 日間の前観察期間終了後、24 週間の治療期間を開始した。スク

リーニング時、無作為割付け時（投与 1 日目）、投与 2、28、56、84、112 日目および投与

168 日目、ならびに投与 168 日目の来院の翌日に来院した（Visit 1～9）。さらに、最終評価

時（Visit 9 または早期中止時）の約 7 日後に、安全性の後観察評価を電話連絡または必要に

応じて来院（例えばドイツ）により実施した。試験期間は後観察期間を含め約 26 週間であ

った。被験者には前観察期間および治療期間に必要に応じて使用するサルブタモールを提供

した。試験デザインを図 1 に示す。

QD=1 日 1 回; V=Visit Note: 安全性後観察は電話連絡または必要に応じて来院（例えばドイツ）によって行われた。

図 1 試験デザイン診断および主要な組入れ基準：＜選択基準＞ • 外来患者 • Visit 1 に 40 歳以上の患者 • 男性または女性患者（妊娠可能な女性患者は、適切な避妊方法を実施すること） • 米国胸部学会／欧州呼吸器学会による診断基準に従って COPD と診断されている患者 • Visit 1 に喫煙しているまたは過去に喫煙しており 10 pack-years 以上の喫煙歴がある患者


2.7.6 - p. 413 Aug 23 2013 19:08:01



準方程式を用いて算出した予測値の 70%以下の患者 • Visit 1 の英国医学研究協議会（MRC）の呼吸困難評価指標（mMRC）のスコアが 2 以

上である患者＜除外基準＞ • 喘息と診断されている患者 • COPD 以外の呼吸器疾患（α1-アンチトリプシン欠損症、活動性結核、気管支拡張症、


アレルギー性鼻炎の患者は組入れ可能とした。 • Visit 1 前 12 週間以内に、COPD または肺炎のため入院した患者 • Visit 1 前 12 ヵ月以内に肺容量減少術を受けた患者＜無作為割付け時の選択基準＞ • 前観察期間または Visit 2 来院時に COPD の増悪（治験薬または救済用サルブタモール

以外の治療を必要とする COPD 症状の悪化と定義）または下気道感染が認められなか

った患者 • 前観察期間の最後の 7 日間のうち、電子日記を 4 日以上記入した患者治療および投与：適格性の基準を満たした被験者を、UMEC/VI 125/25 µg、UMEC/VI 62.5/25 µg、VI 25 µgまたは TIO の 24 週間投与に 1：1：1：1 の割合で無作為に割り付けた。すべての薬剤は 1日 1 回（朝）、UMEC/VI、VI およびそのプラセボは NDPI を用いて、TIO およびそのプラ

セボはハンディヘラーを用いて投与された。本試験では、以下の治験薬が使用された。 • UMEC/VI は粉末製剤であり NDPI を用いて 1 日 1 回投与した。UMEC/VI NDPI には各


プ）が入っている。1 つのストリップ中には 1 ブリスターあたり UMEC を 62.5 µg また

は 125 µg、それ以外に乳糖とステアリン酸マグネシウムが含まれている。もう 1 つのス

トリップ中には 1 ブリスターあたり VI を 25 µg、それ以外に乳糖とステアリン酸マグ

ネシウムが含まれている。 • VI は粉末製剤であり NDPI を用いて 1 日 1 回投与した。VI NDPI には 30 回分の用量が

充填された１つのストリップ（30 ブリスターを含むストリップ）が入っている。その

ストリップ中には 1 ブリスターあたり VI を 25 µg、それ以外に乳糖とステアリン酸マ

グネシウムが含まれている。 • UMEC/VI または VI のプラセボは NDPI を用いて 1 日 1 回投与した。UMEC/VI または

VI の実薬を含む NDPI と外観上識別不能なプラセボ NDPI には各 30 回分が充填された


2.7.6 - p. 414 Aug 23 2013 19:08:01

2 つのストリップ（各 30 ブリスターを含む 2 つのストリップ）が入っている。ストリ

ップ中には乳糖とステアリン酸マグネシウムが含まれている。 • TIO は粉末製剤でありハンディヘラーを用いて 1 日 1 回投与した。被験者には 5 つのカ

プセルが封入されたストリップが 6 枚（30 回分）交付され、吸入の際にはストリップ

から取りだしたカプセルをハンディヘラーに装着し使用した。1 つのカプセルには、

TIO 18 µg および乳糖が含まれている。 • TIO のプラセボはハンディヘラーを用いて 1 日 1 回投与した。被験者には 5 つのカプセ

ルが封入されたストリップが 6 枚（30 回分）交付され、吸入の際にはストリップから

取りだしたカプセルをハンディヘラーに装着し使用した。1 つのカプセルには、乳糖の

みが含まれている。治験薬のロット番号およびバッチ番号を表 1 に示す。

表 1 治験薬のロット番号とバッチ番号 Product Description Lot Number Manufacturing Batch Number UMEC/VI 125/25 µg 101269262, 111296020 R501426, R539591 UMEC/VI 62.5/25 µg 101258964, 101269225, 111296024 R487832, R501425, R539596 VI 25 µg 101261162, 111294671 R494632, R538895 TIO 101266237, 111301843, 111280023,

111293287 059353, 061225, 002584A, 101189A Placebo for TIO 111289889, 111279782, 111280008 YZ0003 Placebo for NDPI 101258068, 101265850 R487199, R502150

試験期間を通じ、必要に応じて救済用サルブタモールを定量噴霧式吸入器（MDI）を用い

て投与した。評価基準：有効性評価項目＜主要評価項目＞ • 投与 169 日目の FEV1 トラフ値（気管支拡張薬投与前）投与 169 日目の FEV1 トラフ値は投与 168 日目（投与 24 週目の来院）の投与後 23 時間お

よび投与後 24 時間に測定された FEV1 値の平均として定義した。＜副次評価項目＞ • 投与 24 週目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値＜その他の評価項目＞ • Transition Dyspnea Index（TDI）focal score • Shortness of Breath with Daily Activities（SOBDA）の平均値 • その他の来院時の FEV1 トラフ値および投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値 • 救済用サルブタモールの使用状況（救済薬未使用日数の割合および 1 日あたりの平均使

用回数）


2.7.6 - p. 415 Aug 23 2013 19:08:01

• 投与 1 日目の投与後 0～6 時間における効果発現までの時間（FEV1値がベースラインか

ら 100 mL 改善するまでの時間と定義） • 投与 1 日目の投与後 0～6 時間に FEV1 値がベースラインから 12%以上かつ 200 mL 以上

増加した被験者の割合 • FEV1 トラフ値がベースラインから 100 mL 以上増加した被験者の割合 • 投与後 0～6 時間の連続 FEV1 値（各測定時点） • 投与後 0～6 時間の FEV1ピーク値（本項目は、気管支拡張作用を十分に特徴づけるた

めに治験実施計画書に規定された項目に追加された項目であり、データの盲検解除前に

解析計画書に規定された） • FVC トラフ値および連続 FVC 値 • SOBDA 奏効例の割合 • TDI 奏効例の割合 • 朝の最大呼気流量率 • 最初の COPD の増悪までの時間 • 吸入器についての被験者評価安全性評価項目 • 有害事象の発現頻度

• 注目すべき有害事象（心血管系、糖に及ぼす影響、カリウムに及ぼす影響、振戦、

尿閉、眼への作用、胆嚢障害、肺炎、腸閉塞および抗コリン作動性症候群） • 血液生化学的検査および血液学的検査 • バイタルサイン • 12 誘導心電図 Health-Related Quality of Life/Health Outcomes（ヘルスアウトカムズ） • St. George's Respiratory Questionnaire（SGRQ） • EuroQol Questionnaire（EQ-5D） • COPD 評価テスト（CAT） • 医療機関の利用状況統計手法：被験者数は、本試験内における FEV1トラフ値の比較、ならびに今後計画されている本試

験および DB2113374 試験のメタアナリシスにおける UMEC/VI と TIO の TDI の比較に対し

十分な検出力を有するように算出された。被験者数の算出では、有意水準両側 5%および

FEV1 トラフ値の残差標準偏差（SD）を 210 mL と設定した。SD の設定値は COPD 患者にお

ける UMEC、VI およびフルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロール配合剤を用い

た過去の試験の反復測定混合モデル解析の結果に基づいた。評価可能被験者数を 1 群 94 例

とした場合、FEV1 トラフ値の治療群間の差 100 mL の検出力は 90%となる。TDI のメタアナ

リシスでは、被験者数の算出は有意水準両側 5%および TDI の残差 SD を 3.24 とした。SD


2.7.6 - p. 416 Aug 23 2013 19:08:02

の推定値は COPD 患者におけるフルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロール配合

剤を用いた過去の試験の反復測定混合モデル解析の結果に基づいた。評価可能被験者数を 1群 221 例とすると、TDI の治療群間の差 1 の検出力は 90%となる。この治療群の差は一般的

に受け入れられているこの評価項目の意義のある最小差として選択した。これを達成するた

め、1 試験あたりの評価可能被験者数は 1 群 111 例が必要となる。また、日米 EU 医薬品規

制調和国際会議の新医薬品に対する曝露のガイドライン（E1A）を満たすためには、1 群あ

たりの予定評価可能被験者数を 146 例とする必要があった。脱落率を 30%と仮定し、208 例

を各治療群に無作為割付けすることとした。本試験では次の解析集団が設定された。 • 全被験者（ASE）集団：スクリーニング脱落を含め記録が試験データベースに存在する

被験者、およびスクリーニグは実施されていないが同意取得からスクリーニング時まで

に重篤な有害事象を発現した被験者を含む集団 • Screen and Run-in failure（SRF）集団：ASE 集団のうち、電子症例報告書にスクリーニ

ング脱落または前観察期間脱落と記録された被験者集団 • Intent-to-treat（ITT）集団：無作為割付けされ、治療期間中に治験薬が少なくとも 1 回

投与された被験者集団。この集団を被験者の内訳および安全性の評価のための主要な集

団とした。 • ITT（治験責任医師 040688 を除く）集団：ITT 集団から治験責任医師 040688 が組み入

れた被験者を除く被験者集団。この集団は盲検解除前に定義され、有効性およびヘルス

アウトカムズデータの評価のための主要な集団とした。 GSK により治験責任医師 040688 において医薬品の臨床試験の実施の基準（GCP）の重

大な逸脱が確認された。そのため、本治験責任医師が組み入れた被験者の有効性および

ヘルスアウトカムズデータは、有効性およびヘルスアウトカムズの評価から除外するこ

とを決定した。 • Per Protocol（PP）集団：ITT 集団のうち、治験実施計画書から重要な逸脱が認められな

かった被験者集団。治験責任医師 040688 が組み入れた被験者は PP 集団から除外され

た。主要評価項目である投与 169 日目の FEV1トラフ値は、ITT 集団（治験責任医師 040688 を

除く）を対象に、反復測定混合モデルを用いて解析を行った。このモデルには FEV1値のベ

ースライン値、喫煙状況、投与日、施設グループ、治療群、投与日とベースライン値および

投与日と治療群との交互作用を共変量とした（投与日は計画された投与日）。このモデルは

投与 2、28、56、84、112、168 日目および投与 169 日目に測定したすべての FEV1 トラフ値

に対して用いられた。投与 169 日目の FEV1 トラフ値について次の治療群間での比較を実施した。 • UMEC/VI 125/25 µg 群と TIO 群 • UMEC/VI 125/25 µg 群と VI 25 µg 群


2.7.6 - p. 417 Aug 23 2013 19:08:02

治療群間および評価項目の多重性を考慮して、ステップダウン閉検定手順を適用した。こ

こで、事前に設定した階層内のある検定における推定については、本階層内の先行する検定

の統計学的な有意性の結果に依存した。階層は上述の治療群比較からなり、主要評価項目お

よび副次有効性評価項目（投与 24 週目の投与後 0～6 時間の FEV1加重平均値）について実

施し、低用量の UMEC/VI についての同様の評価項目に関する治療群の比較も同様に実施し

た。結果：被験者の内訳： 843 例が無作為割付けされ、治験薬を少なくとも 1 回投与された［ITT 集団（被験者の内

訳および安全性の解析対象）］。そのうち 823 例が ITT（治験責任医師 040688 を除く）集

団（有効性およびヘルスアウトカムズの解析対象）に含まれ、696 例が試験を完了した（表 2）。

表 2 被験者の内訳（ITT 集団） Number (%) of Subjects VI

25 µg

N=209

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=212

UMEC/VI 125/25 µg

N=214

TIO

N=208

Total

N=843 Completion status Completed a 165 (79) 181 (85) 173 (81) 177 (85) 696 (83) Withdrawn 44 (21) 31 (15) 41 (19) 31 (15) 147 (17) Primary reason/ subreason b for withdrawal

Adverse event 10 (5) 10 (5) 15 (7) 9 (4) 44 (5) Lack of efficacy 17 (8) 9 (4) 5 (2) 7 (3) 38 (5) Exacerbation 13 (6) 8 (4) 5 (2) 6 (3) 32 (4) Withdrew consent 7 (3) 8 (4) 6 (3) 9 (4) 30 (4) Other 4 (2) 6 (3) 3 (1) 4 (2) 17 (2) Burden of procedures 1 (<1) 2 (<1) 0 4 (2) 7 (<1) Subject relocated 1 (<1) 1 (<1) 3 (1) 0 5 (<1) Frequency of visits 2 (<1) 0 0 1 (<1) 3 (<1) Subject reached protocol-defined stopping criteria 2 (<1) 3 (1) 10 (5) 5 (2) 20 (2) ECG abnormality 2 (<1) 3 (1) 10 (5) 5 (2) 20 (2) Lab abnormality 0 0 0 0 0 Protocol deviation 7 (3) 1 (<1) 4 (2) 0 12 (1) Lost to follow-up 1 (<1) 0 1 (<1) 1 (<1) 3 (<1) Study closed/terminated 0 0 0 0 0 Source: DB2113360 CSR Table 5.03 Note: COPD の増悪または治験実施計画書の中止基準に規定した有害事象が発現し、かつ治験実施施設が中止理由として

有害事象と記録した場合は、中止理由は有害事象とした。 a. 最終来院（Visit 9）を完了し、その Visit で中止しなかった被験者は、試験を完了したとみなした。. b. おもな中止理由は一つのみを選択することとした。中止理由のサブカテゴリーは、複数選択することも、まったく選

択しないことも可能であった。


2.7.6 - p. 418 Aug 23 2013 19:08:02

解析対象集団：各解析対象集団を表 3 に示す。


Population VI

25 µg UMEC/VI 62.5/25 µg

UMEC/VI 125/25 µg

TIO

Total

All Subjects Enrolled (ASE) - - - - 1141 Screen or Run-in Failures a - - - - 297 (26)Randomized 209 212 216 209 846 Intent-to-Treat (ITT) 209 212 214 208 843 ITT (excluding Investigator 040688) b 205 (98) 207 (98) 208 (97) 203 (98) 823 (98)Per Protocol (PP) c 182 (89) 179 (86) 185 (89) 184 (91) 730 (89)Source: DB2113360 CSR Table 5.01 Note: Screen or Run-in Failure の 2 例は、誤って無作為割付けされたため、Randomized にも含まれている。 a. %は ASE 集団に基づいた。 b. ITT 集団から治験責任医師 040688 が組み入れたすべての被験者を除外した集団。%は ITT 集団に基づいた。 c. %は ITT 集団（治験責任医師 040688 を除く）に基づいた。人口統計学的および他の基準値の特性： ITT 集団の人口統計学的特性を表 4 に示す。ITT 集団の人口統計学的特性はすべての治療

群で同様であった。 PP 集団の人口統計学的特性は ITT 集団とおおむね同様であった。サルブタモール吸入後の FEV1 の予測値に対する割合の平均値は 47.7%（範囲：47.2～48.0%）であり、対象被験者集団は中等度～非常に重度の気流閉塞を有する COPD 患者集団

であった。


2.7.6 - p. 419 Aug 23 2013 19:08:02



VI 25 µg

N=209

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=212

UMEC/VI 125/25 µg

N=214

TIO

N=208

Total

N=843 Age (years), n 209 212 214 208 843 Mean 63.2 63.0 62.9 62.6 62.9 SD 9.10 8.67 8.87 9.39 9.00 Min, Max 40, 84 42, 85 43, 82 41, 88 40, 88 Sex, n 209 212 214 208 843 Female, n (%) 66 (32) 64 (30) 63 (29) 68 (33) 261 (31) Male, n (%) 143 (68) 148 (70) 151 (71) 140 (67) 582 (69) Ethnicity, n 209 212 214 208 843 Hispanic/Latino, n (%) 21 (10) 24 (11) 25 (12) 23 (11) 93 (11) Not Hispanic/Latino, n (%) 188 (90) 188 (89) 189 (88) 185 (89) 750 (89) Race, n 209 212 214 208 843 African American/African Heritage, n (%) 3 (1) 7 (3) 9 (4) 6 (3) 25 (3) American Indian or Alaska Native, n (%) 19 (9) 16 (8) 21 (10) 20 (10) 76 (9) Asian, n (%) 0 3 (1) 1 (<1) 2 (<1) 6 (<1) Central/South Asian Heritage 0 0 1 (<1) 0 1 (<1) Japanese/East Asian Heritage/South East Asian Heritage 0 3 (1) 0 2 (<1) 5 (<1) White, n (%) 184 (88) 182 (86) 180 (84) 177 (85) 723 (86) African American/African Heritage & White, n (%) 1 (<1) 0 0 1 (<1) 2 (<1) American Indian or Alaska Native & Asian, n (%) 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) American Indian or Alaska Native & White, n (%) 1 (<1) 4 (2) 3 (1) 2 (<1) 10 (1) Height (cm), n 209 212 214 208 843 Mean 170.7 170.2 170.9 168.8 170.1 SD 8.13 9.30 8.51 9.41 8.87 Min, Max 150, 190 149, 198 145, 195 146, 192 145, 198 Weight (kg), n 209 212 214 208 843 Mean 79.81 79.47 77.61 78.77 78.91 SD 18.071 18.701 17.186 17.813 17.937 Min, Max 42.0, 140.0 38.0, 157.9 46.7, 129.1 41.0, 140.0 38.0, 157.9Body mass index (kg/m2), n 209 212 214 208 843 Mean 27.35 27.39 26.51 27.56 27.20 SD 5.741 6.112 5.141 5.471 5.632 Min, Max 15.2, 47.1 16.6, 55.9 16.7, 43.4 15.4, 49.6 15.2, 55.9 Source: DB2113360 CSR Table 5.11, Table 5.14 有効性の結果：主要評価項目投与 169 日目の FEV1トラフ値投与 169 日目 FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は、UMEC/VI 62.5/25 µg 群および UMEC/VI 125/25 µg 群の両群で VI 25 µg 群および TIO 群の両群に比べて

統計学的に有意な改善が認められた（表 5）。


2.7.6 - p. 420 Aug 23 2013 19:08:02

表 5 投与 169 日目の FEV1 トラフ値（L）［ITT 集団（治験責任医師 040688 を除

く）］

Day 169

VI 25 µg

N=205

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=207

UMEC/VI 125/25 µg

N=208

TIO

N=203 n a 203 207 204 201 n b 162 177 167 173 LS mean (SE) 1.431 (0.0189) 1.521 (0.0183) 1.519 (0.0187) 1.431 (0.0186)LS mean change (SE) 0.121 (0.0189) 0.211 (0.0183) 0.209 (0.0187) 0.121 (0.0186)UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference 0.090 - - 0.090 95% CI (0.039,0.142) - - (0.039,0.141) p-value <0.001 - - <0.001 UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference 0.088 - - 0.088 95% CI (0.036,0.140) - - (0.036,0.140) p-value <0.001 - - <0.001 Source: DB2113360 CSR Table 6.05 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与 30 分および 5 分前の 2 回の FEV1測定値の平均値）、喫煙状

況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用および投与日と治療群の交互作用を共変量とした反復測

定モデルを用いて行った。 a: 1 回以上の解析可能な Visit データがある被験者数 b: 本 Visit の解析可能なデータがある被験者数すべての来院時の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値を図 2 に

示す。


2.7.6 - p. 421 Aug 23 2013 19:08:02

Source: DB2113360 CSR Figure 6.03 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与１日目の投与 30 分および 5 分前の 2 回の FEV1測定値の平均値）、喫煙状

況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用および投与日と治療群の交互作用を共変量とした反復測

定モデルを用いて行った。 Note: 日数の軸は一定の比とはなっていない.

図 2 FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（L）［ITT 集団

（治験責任医師 040688 を除く）］副次評価項目投与後 0～6 時間の FEV1加重平均値（投与 168 日目）投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量の最小二

乗平均値は、UMEC/VI 62.5/25 µg 群および UMEC/VI 125/25 µg 群の両群で VI 25 µg 群およ

び TIO 群の両群に比べて統計学的に有意な改善が認められた（表 6）。


2.7.6 - p. 422 Aug 23 2013 19:08:03

表 6 投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値（L）［ITT 集団（治験責任医師 040688 を除く）］

Day 168

VI 25 µg

N=205

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=207

UMEC/VI 125/25 µg

N=208

TIO

N=203 n a 204 207 206 202 n b 161 173 166 168 LS mean (SE) 1.491 (0.0189) 1.567 (0.0183) 1.576 (0.0187) 1.494 (0.0187) LS mean change (SE) 0.178 (0.0189) 0.254 (0.0183) 0.263 (0.0187) 0.181 (0.0187) UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference 0.077 - - 0.074 95% CI (0.025,0.128) - - (0.022,0.125) p-value 0.004 - - 0.005 UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference 0.086 - - 0.083 95% CI (0.033,0.138) - - (0.031,0.134) p-value 0.001 - - 0.002 Source: DB2113360 CSR Table 6.17 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与１日目の投与 30 分および 5 分前の 2 回の評価の平均値）、喫煙状況、施

設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用および投与日と治療群の交互作用を共変量とした反復測定モデ

ルを用いて行った。 a: 1 回以上の解析可能な Visit データがある被験者数 b: 本 Visit の解析可能なデータがある被験者数その他の評価項目すべての治療群で 24 週間にわたり肺機能、症状およびヘルスアウトカムズの評価項目に

改善が認められた。安全性の結果：曝露期間：曝露期間の中央値はすべての治療群で同様であり、167～168 日であった。本試験において、56 例（7%）で治験薬供給の中断により治験薬の投与が一時中断した。

このうち 3 例（UMEC/VI 62.5/25 µg 群 2 例および UMEC/VI 125/25 µg 群 1 例）では、この中

断により服薬遵守率が 80%未満となった。有害事象：有害事象の概略を表 7 に示す。


2.7.6 - p. 423 Aug 23 2013 19:08:03


AE Category

VI 25 µg

N=209

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=212

UMEC/VI 125/25 µg

N=214

TIO

N=208 Any on-treatment AEs 99 (47) 108 (51) 94 (44) 82 (39) Any post-treatment AEs 3 (1) 6 (3) 5 (2) 2 (<1) Any drug related AEs a 12 (6) 11 (5) 9 (4) 7 (3) Any AEs leading to permanent discontinuation of study drug or withdrawal from study a 10 (5) 10 (5) 15 (7) 9 (4) Any on-treatment SAEs 15 (7) 7 (3) 5 (2) 13 (6) Any post-treatment SAEs 1 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 0 Any drug related SAEs a 3 (1) 0 0 0 Any on-treatment fatal AEs 1 (<1) 0 0 0 Any post-treatment fatal AEs 0 1 (<1) b 0 0 Source: DB2113360 CSR Table 7.02 a. 治療期間および後観察期間の有害事象を含む。. b. 治験薬の記録された最終投与後 3 日以内に発現した有害事象を含む（後観察期間に分類）。治療期間中のおもな有害事象（いずれかの治療群において 3%以上みられた有害事象）を

表 8 に示す。もっとも多く報告された有害事象は鼻咽頭炎であり、その発現頻度は VI 25 µg 群で 8%、

UMEC/VI 62.5/25 µg 群で 10%、UMEC/VI 125/25 µg 群で 7%、TIO 群で 8%であった。吸入抗

コリン薬でよくみられる事象である咳嗽の発現頻度はすべての治療群で低かった（2～3%）。すべての有害事象を表 DB2113360-1 に示す。


Preferred Term

VI 25 µg

N=209

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=212

UMEC/VI 125/25 µg

N=214

TIO

N=208 鼻咽頭炎 17 (8) 21 (10) 14 (7) 16 (8) 頭痛 21 (10) 20 (9) 14 (7) 9 (4) 上気道感染 5 (2) 8 (4) 7 (3) 8 (4) 背部痛 3 (1) 10 (5) 7 (3) 4 (2) 咳嗽 4 (2) 7 (3) 7 (3) 5 (2) 口腔咽頭痛 5 (2) 1 (<1) 6 (3) 2 (<1) 高血圧 6 (3) 3 (1) 3 (1) 1 (<1) 尿路感染 2 (<1) 0 0 6 (3) Source: DB2113360 CSR Table 7.05 MedDRA/J Ver. 15.0 治験薬と関連がある有害事象：治験責任医師により治験薬と関連があると判断された有害事象を表 DB2113360-2 に示す。治験責任医師により治験薬と関連があると判断された有害事象のうち、いずれかの治療群

において 1%以上みられた事象は口内乾燥のみであった。


2.7.6 - p. 424 Aug 23 2013 19:08:03

死亡：本試験期間中に、VI 25 µg 群の 1 例が急性心不全により、UMEC/VI 62.5/25 µg 群の 1 例が

慢性閉塞性肺疾患（医師報告事象名：COPD の増悪）および心停止により死亡した。

UMEC/VI 62.5/25 µg 群の 1 例の死亡は、治験薬の最終投与日に基づき後観察期間に発現と分

類された（最終投与は事象発現の 3 日前）。いずれの死亡も治験責任医師により治験薬との

関連はないと判断された。重篤な有害事象：治療期間中にみられた重篤な有害事象のうち、いずれかの治療群において 1%以上みられ

た事象は慢性閉塞性肺疾患のみであった。治験薬と関連がある重篤な有害事象について症例の叙述の項に記載する。治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象：治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象はすべての治療群をとおして 4～7%で報

告された。いずれかの治療群において 1%以上みられた有害事象は慢性閉塞性肺疾患のみであった。注目すべき有害事象：本試験では抗コリン薬、ムスカリン受容体拮抗薬および β刺激薬で知られている有害事象

を注目すべき有害事象と設定した。心血管系作用の発現頻度は UMEC/VI 治療群および VI 25 µg 群では同程度（7～11%）であり、TIO 群ではやや低かった（4%）。なお、心血管系作

用には、不整脈、心虚血、心不全および脳血管発作などのサブカテゴリーが含まれていた。他の抗コリン作用の影響（例えば、尿閉および眼疾患）および β刺激作用（例えば、電解

質失調および振戦）の発現頻度は低く（3%以下）、すべての治療群で同程度であった。吸

入抗コリン薬で通常みられる口内乾燥の発現頻度はすべての治療群で低かった（1%以下）。臨床検査値の評価：スクリーニング時、ベースライン、投与 84 日目および投与 168 日目のすべての血液生化

学的検査値および血液学的検査値の平均値はすべての治療群で同程度であった。同様に、血

液生化学的検査値および血液学的検査値のベースラインから平均変化量に治療群間の違いは

ほとんどみられなかった。ベースライン時の血液生化学的検査値および血液学的検査値が基

準値外を示した被験者の割合はすべての治療群で同程度であり、投与後のいずれの時点（投

与後の規定来院時、規定外の来院時、中止時）においても、投与に関連する明らかな違いは

治療群間でみられなかった。血液生化学的検査値（例えば、Cl）に一過性の変化が散見され

たが、臨床的に重要とはみなされなかった。血液生化学的検査値または血液学的検査値に関

して、ベースラインから基準値外へ変化を示した被験者の割合について、投与に関連した明

らかな違いは治療群間でみられなかった。肝機能検査値に関する中止基準に該当した被験者

はいなかった。


2.7.6 - p. 425 Aug 23 2013 19:08:03

バイタルサイン：バイタルサインのベースラインからの変化の解析において、UMEC/VI 治療群と VI 25 µg群または TIO 群の間で統計学的に有意となった項目が散見された。しかし、すべての時点

でベースラインからの変化量の最小二乗平均値は小さく、またいずれの治療群でも同程度で

あり、臨床的に意味があるものとはみなされなかった。心電図：すべての投与後の時点において、QTc（F）のベースラインからの変化の大部分は-30～+30 msec であった。ベースライン後の QTc（F）の最大値が 450 msec を超えた被験者の割合

は小さく、またいずれの治療群においても同程度であった（範囲：4～8%）。 QTc（F）、RR 間隔および心拍数のベースラインからの変化の解析において、UMEC/VI治療群と VI 25 µg 群または TIO 群の間で統計学的に有意となった項目が散見された。しか

し、すべての時点でベースラインからの変化量の最小二乗平均値は小さく、またいずれの治

療群でも同程度であり、臨床的に意味のあるものとはみなされなかった。全体として 20 例（2%）が治験実施計画書に規定された心電図異常に関する中止基準に該

当して試験を中止した［VI 25 µg 群で 2 例（<1%）、UMEC/VI 62.5/25 µg 群で 3 例（1%）、

UMEC/VI 125/25 µg 群で 10 例（5%）、TIO 群で 5 例（2%）］。妊娠：本試験では妊娠は報告されなかった。結論： • 投与 169 日目（投与 24 週目）の FEV1 トラフ値を主要評価項目として肺機能を検討し

たところ、UMEC/VI 125/25 µg および UMEC/VI 62.5/25 µg 1 日 1 回投与により、TIO お

よび VI 25 µg 投与に比べて統計学的に有意な肺機能の改善がみられた。 • 主要評価項目の結果は、副次評価項目である投与後 0～6 時間の FEV1加重平均値が 2

用量の UMEC/VI 群で TIO 群および VI 25 µg 群に比べて統計学的に有意に改善したこと

ならびに FEV1の個々の数値の改善によっても裏付けられた。 • すべての治療群で 24 週間にわたり肺機能、症状、ヘルスアウトカムズの評価項目に改

善がみられた。 • バイタルサイン、心電図および臨床検査値には投与に関連する変化は特にみられず、す

べての治療群の忍容性は良好であった。有害事象の発現頻度は TIO 群に比べて

UMEC/VI 群および VI 群でやや高かったが、有害事象の重症度は軽度～中等度であった。

2 つの気管支拡張薬の配合剤の投与により新たな安全性上の懸念事項はみられなかった。報告書の日付：年月日


2.7.6 - p. 426 Aug 23 2013 19:08:03








2.7.6 - p. 427 Aug 23 2013 19:08:03

63 歳の女性被験者は、慢性閉塞性肺疾患患者を対象として GSK573719（ウメクリジニウ

ム臭化物、以下 UMEC）／GW642444（ビランテロールトリフェニル酢酸塩、以下 VI）を

24 週間投与した時の有効性および安全性を VI およびチオトロピウムと比較する盲検試験に

組み入れられた。被験者は吸入治験薬の投与を 2011 年 10 月 19 日から開始した。被験者は VI 25 μg 投与群に割り付けられた。本事象発現時の合併症は高血圧、単発性の上室性期外収縮であった。治験薬投与開始から 69 日後の 2011 年 12 月 27 日に、被験者はグレード 2 または中等度の

上室性期外収縮を発現しており、臨床的に重要（または処置が必要）であった。被験者は動

悸、胸痛および呼吸困難増悪の症状を発現し、心電図では上室性期外収縮がみられた。被験

者にはカルベジロールが投与された。治験薬の投与は 2012 年 1 月 10 日のみ中断され、本事

象は 2012 年 1 月 12 日に回復した。治験責任医師は上室性期外収縮が治験薬によって引き起

こされた合理的な可能性があると判断した。 2012 年 1 月 11 日に追加報告を入手：治験薬投与の中断は 1 日であった：2012 年 1 月 10 日 2012 年 2 月 9 日に臨床試験チームを介して追加報告を入手：被験者は 2011 年 10 月 19 日に治験薬投与を開始し、胸痛症状は 2011 年 12 月 26 日ごろに

発現した。既往歴および関係する併用薬は次のとおりであった：高血圧 2010 年 10 月診断（ロサルタン 50 mg/日）、甲状腺機能低下症 2008 年診断（レ

ボチロキシンナトリウム 100 mg/日）、血清反応陰性脊椎関節症線維筋痛症 2007 年診断

（スルファサラジン 500 mg、6 時間おき、ナプロキセン 500 mg/日、1 日 2 回）、慢性頭痛

2009 年診断（アミトリプチリン 25 mg、1 週 1 回）、抑うつ症候群（セルトラリン 50 mg、1 日 1 回＋クロナゼパム 2 mg、夜 1 日 1 回）。現在、被験者は安定しており、2012 年 2 月

7 日の最終評価までは心臓症状（胸痛および動悸）はなかった。しかし被験者の報告では、

被験者は 2012 年 2 月 3 日に救急室に行き、COPD の増悪のためネブライザー治療を受けた

とのことであった。そのため被験者は試験から脱落させる必要があった。2012 年 2 月 7 日

の最終来院では、軽度の呼吸困難および呼吸数増加がみられたが安定していた。以前の動悸

治験実施計画書番号 DB2113360 治験責任医師番号 089106 被験者番号 001999 治験割付けコード 11291 安全性データベース管理番号 Z0013666A 投与群ビランテロールトリフェニル酢酸塩重篤な有害事象上室性期外収縮


2.7.6 - p. 428 Aug 23 2013 19:08:04

は 2011 年 12 月 27 日から 2012 年 1 月 12 日まで持続した。ホルター心電図検査の実施が予

定されている。2012 年 2 月 7 日の最終の心電図検査では上室性不整脈が引き続き確認され

たが他の所見はなかった。 2012 年 2 月 20 日に追加報告を入手：被験者の医療記録を調査したところ、2005 年のホルター心電図検査で単発性の上室性期

外収縮がみられていた。その時に被験者を診察した心臓専門医は無症状なので治療の必要は

ないと判断した。治験責任医師の報告：被験者は動悸、胸痛および COPD の増悪とは関連性のない呼吸困難の増悪を発現した。

以前の動悸は 2011 年 12 月 27 日から 2012 年 1 月 12 日まで持続した。現在、被験者は安定

した状態で入院しており、ホルター心電図検査の実施が予定されている。治験依頼者の見解：高血圧、チロキシン投与が必要な甲状腺機能低下症および上室性拍動の既往歴を有する

63 歳の女性被験者が動悸および胸痛を発現し、心電図で上室性期外収縮が観察された。被

験者は Carbidol で治療され、その後症状はなく、治験薬の投与は再開された。約 6 週間後、

被験者は COPD の増悪のため治験から脱落した。治験終了後の心電図でも上室性期外収縮

が認められた。同様の事象は VI や他の β2刺激薬でもこれまで観察されているが、本被験者

では治験の開始前および終了後でも本事象が認められているため、治験薬との関連性は低い

と考えられ、既存疾患の増悪の可能性も否定できない。


2.7.6 - p. 429 Aug 23 2013 19:08:04

治験実施計画書番号 DB2113360 治験責任医師番号 089560 被験者番号 002788 治験割付けコード 10819 安全性データベース管理番号 Z0013144A 投与群ビランテロールトリフェニル酢酸塩重篤な有害事象急性心筋梗塞 51 歳の男性被験者は、慢性閉塞性肺疾患の治療を目的とする盲検試験に組み入れられた。

被験者は吸入治験薬の投与を 2011 年 10 月 4 日から開始した。被験者は GW642444（ビランテロールトリフェニル酢酸塩、以下 VI）25 μg 投与群に割り

付けられた。本事象発現時の合併症は寛解期の胃潰瘍であった。併用薬はインダパミドおよびオキサゼ

パムであった。治験薬投与開始から 59 日後の 2011 年 12 月 2 日に、被験者はグレード 3 または重度の急

性心筋梗塞を発現した。また、2011 年 12 月 2 日に、突然の血圧上昇（収縮期血圧が

180 mmHg）、両腕にまで拡散する胸痛、不安、疲労および発汗を発現した。これらの症状

は身体活動または感情ストレスによるものとは考えられなかった。胸痛は約 1 時間続いた。

2011 年 12 月 3 日に症状が再発し、被験者は入院した。2011 年 12 月 3 日に心電図検査が実

施され、過去の左心室下壁の心筋梗塞所見が示されたが、ST 偏位および新しい Q 波はみら

れなかった。2011 年 12 月 5 日に実施された臨床検査結果は次のとおりであった：ESR 11 mm/h（正常範囲：1 - 10）、空腹時血中ブドウ糖 8.1 ng/L（正常範囲：3.3 - 5.5）、血小板

数 339.9 ×106/mL（正常範囲：180 - 320）、赤血球数 5.23 ×106/μL（正常範囲：3.5 - 5.1）、

ナトリウム 139 mmol/L（正常範囲：135 - 152）、トロポニン I 2.53 mmol/L（正常範囲：0 - 1）、白血球数 12.6 ×106/mL（正常範囲：4 - 9）。被験者はメトプロロール、イソソルビド

二硝酸塩、クロピドグレル、エナラプリル、シンバスタチン、フォンダパリヌクスナトリウ

ム、アスピリンおよびイソソルビド硝酸塩で治療された。治験薬の投与は継続された。本事

象は 2011 年 12 月 28 日に回復した。治験責任医師は急性心筋梗塞が治験薬によって引き起

こされた合理的な可能性があると判断した。治験責任医師の根拠は「長時間作用型 β2刺激

薬および長時間作用型ムスカリン拮抗薬は両方とも血圧上昇および頻脈を生じる可能性があ

る（心筋虚血の既知の背景）」であった。治験責任医師の報告： 2011 年 12 月 2 日：突然の血圧上昇（収縮期血圧が 180 mmHg）、両腕にまで拡散する胸

痛、不安、疲労および発汗。症状は感情ストレスに関係していた。胸痛は約 1 時間持続した。

2011 年 12 月 3 日：症状は再発した。被験者は救急車を呼び、心臓部門の集中治療室に入院

した。


2.7.6 - p. 430 Aug 23 2013 19:08:04

治験依頼者の見解： 51 歳の被験者が、治験薬投与開始から 59 日後に胸痛を発現し、心筋梗塞と診断された。

事象発現時の心電図で被験者が過去に心筋梗塞に罹患していたことが示唆された。COPD を

有する患者では心筋梗塞を含む心血管障害の発現率が高く、現時点では治験薬との関連性を

明確にすることはできない。


2.7.6 - p. 431 Aug 23 2013 19:08:04

治験実施計画書番号 DB2113360 治験責任医師番号 085666 被験者番号 000103 治験割付けコード 10059 安全性データベース管理番号 Z0012672A 投与群ビランテロールトリフェニル酢酸塩重篤な有害事象慢性閉塞性肺疾患 55 歳の女性被験者は、慢性閉塞性肺疾患の治療を目的とする盲検試験に組み入れられた。

被験者は吸入治験薬の投与を 2011 年 4 月 8 日から 2011 年 9 月 23 日まで受けた。被験者は GW642444（ビランテロールトリフェニル酢酸塩、以下 VI）25 μg、1 日 1 回投

与群に割り付けられた。本事象発現時の合併症は慢性閉塞性肺疾患、難聴および甲状腺機能低下症であった。併用

薬はフルチカゾンプロピオン酸エステル、チロキシンナトリウム、ロラゼパムおよびチオト

ロピウムであった。被験者は試験を完了し、最終来院日は 2011 年 9 月 24 日であった。試験期間中に被験者は

症状（息切れおよび労作時呼吸困難）が少しよくなったと話した。2011 年 9 月 25 日および

2011 年 9 月 27 日までに、被験者は咳嗽および喀痰産生の増加を発現し、最後には息切れが

ひどくなった。診察を受け、抗生物質、プレドニゾン漸減療法、Flovent、スピリーバおよび

サルブタモールのネブライザー治療（1 日 4 回）による治療が行われた。被験者はアドエア 250/50（試験開始前の治療薬）の再開を望まなかった。治験薬投与開始から 191 日後で最終投与から 23 日後の 2011 年 10 月 16 日に、被験者はグ

レード 2 または中等度の慢性閉塞性肺疾患の急性増悪を発現した。被験者はプレドニゾン漸

減に伴い呼吸困難の増悪（最初はやや改善した）が発現し、近所の救急医で診察を受け、地

域病院へ搬送され、入院となった。被験者はプレドニゾン、酸素、サルブタモール硫酸塩、

セフロキシムアキセチルおよびアドエアディスカスによる治療が行われた。本事象は 2011年 10 月 19 日に回復し、被験者は退院となった。治験責任医師は慢性閉塞性肺疾患の急性増

悪が治験薬によって引き起こされた合理的な可能性があると判断した。診断検査結果： 2011 年 10 月 16 日：パルス酸素濃度測定酸素 2L で 96%、トロポニン <0.01、CK-MB 2.4、白血球数=12600（分葉核球 80）、胸部 X 線異常なし、入院時の心電図 QTc 間隔 569 ms。治験責任医師の報告： DB2113360 試験の最終来院は 2011 年 9 月 24 日であった。試験期間中、被験者は症状（息

切れおよび労作時呼吸困難）のやや改善を話していた。2011 年 9 月 25 日および 2011 年 9月 27 日までに、被験者は咳嗽および喀痰産生の増加を発現し、最後には息切れがひどくな


2.7.6 - p. 432 Aug 23 2013 19:08:04

った。診察を受け、抗生物質、プレドニゾン漸減療法、Flovent、スピリーバおよびサルブタ

モールのネブライザー治療（1 日 4 回）による治療が行われた。被験者はアドエア 250/50（試験開始前の治療薬）の再開を望まなかった。被験者はプレドニゾン漸減に伴い呼吸困難

の増悪（最初はやや改善した）が発現し、近所の救急医で診察を受け、地域病院へ搬送され、

2011 年 10 月 17 日から 2011 年 10 月 19 日まで入院した。治験依頼者の見解：被験者は試験を完了したが、試験前の吸入ステロイド薬／長時間作用性 β2 刺激薬の投与

は再開しなかった。被験者は未治療のため増悪を発現したが、この未治療は治験薬に特有の

ものではない。


2.7.6 - p. 433 Aug 23 2013 19:08:04





VI 25 (N=209)

UMEC/VI 62.5/25 (N=212)

UMEC/VI 125/25

(N=214) Tiotropium

(N=208)

有害事象発現例数 99 (47%) 108 (51%) 94 (44%) 82 (39%)

感染症および寄生虫症 47 (22%) 43 (20%) 41 (19%) 52 (25%)

鼻咽頭炎 17 (8%) 21 (10%) 14 (7%) 16 (8%)

上気道感染 5 (2%) 8 (4%) 7 (3%) 8 (4%)

インフルエンザ 2 (<1%) 2 (<1%) 5 (2%) 3 (1%)

咽頭炎 4 (2%) 3 (1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

副鼻腔炎 3 (1%) 3 (1%) 1 (<1%) 3 (1%)

鼻炎 2 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%)

尿路感染 2 (<1%) 0 0 6 (3%)

胃腸炎 2 (<1%) 2 (<1%) 0 1 (<1%)

急性副鼻腔炎 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

下気道感染 0 0 1 (<1%) 3 (1%)

肺炎 1 (<1%) 0 1 (<1%) 2 (<1%)

ウイルス感染 2 (<1%) 0 2 (<1%) 0

気管支炎 0 0 1 (<1%) 2 (<1%)

喉頭炎 1 (<1%) 1 (<1%) 0 1 (<1%)

ウイルス性気道感染 2 (<1%) 0 0 1 (<1%)

歯膿瘍 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0

蜂巣炎 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

帯状疱疹 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

口腔ヘルペス 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

歯感染 0 0 0 2 (<1%)


2.7.6 - p. 434

Aug 23 2013 19:08:05





VI 25 (N=209)

UMEC/VI 62.5/25 (N=212)

UMEC/VI 125/25

(N=214) Tiotropium

(N=208)

ダニ皮膚炎 0 1 (<1%) 0 0

虫垂炎 1 (<1%) 0 0 0

体部白癬 0 0 0 1 (<1%)

カンジダ症 0 1 (<1%) 0 0

膀胱炎 0 0 1 (<1%) 0

憩室炎 0 1 (<1%) 0 0

耳感染 0 0 1 (<1%) 0

ウイルス性胃腸炎 0 0 0 1 (<1%)

消化管感染 0 1 (<1%) 0 0

歯肉感染 0 0 0 1 (<1%)

ヘリコバクター感染 0 1 (<1%) 0 0


悪 1 (<1%) 0 0 0

乳腺炎 0 0 1 (<1%) 0

爪感染 0 1 (<1%) 0 0

中咽頭カンジダ症 0 0 1 (<1%) 0

骨髄炎 0 0 0 1 (<1%)

中耳炎 0 1 (<1%) 0 0

寄生虫性胃腸炎 0 0 0 1 (<1%)

化膿性分泌物 0 0 1 (<1%) 0

気道感染 0 0 1 (<1%) 0

ブドウ球菌感染 1 (<1%) 0 0 0


2.7.6 - p. 435

Aug 23 2013 19:08:05





VI 25 (N=209)

UMEC/VI 62.5/25 (N=212)

UMEC/VI 125/25

(N=214) Tiotropium

(N=208)

気管炎 1 (<1%) 0 0 0

細菌性上気道感染 1 (<1%) 0 0 0

ウイルス性上気道感染 0 1 (<1%) 0 0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 18 (9%) 23 (11%) 23 (11%) 20 (10%)

咳嗽 4 (2%) 7 (3%) 7 (3%) 5 (2%)

慢性閉塞性肺疾患 2 (<1%) 5 (2%) 3 (1%) 5 (2%)

口腔咽頭痛 5 (2%) 1 (<1%) 6 (3%) 2 (<1%)

呼吸障害 3 (1%) 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

呼吸困難 5 (2%) 1 (<1%) 0 0

アレルギー性鼻炎 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

鼻漏 0 2 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

喀血 0 0 2 (<1%) 0

鼻閉 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

胸膜炎 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

湿性咳嗽 0 2 (<1%) 0 0

副鼻腔うっ血 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

痰貯留 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

咽喉刺激感 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

急性呼吸不全 0 1 (<1%) 0 0

発声障害 0 0 0 1 (<1%)

鼻出血 0 0 1 (<1%) 0

肺硬化 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 436

Aug 23 2013 19:08:05





VI 25 (N=209)

UMEC/VI 62.5/25 (N=212)

UMEC/VI 125/25

(N=214) Tiotropium

(N=208)

鼻茸 0 0 0 1 (<1%)

喘鳴 0 0 0 1 (<1%)

神経系障害 23 (11%) 22 (10%) 21 (10%) 11 (5%)

頭痛 21 (10%) 20 (9%) 14 (7%) 9 (4%)

浮動性めまい 0 1 (<1%) 3 (1%) 0

失神 2 (<1%) 0 1 (<1%) 1 (<1%)

坐骨神経痛 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

味覚異常 0 0 1 (<1%) 0

過眠症 1 (<1%) 0 0 0

感覚鈍麻 0 0 1 (<1%) 0

肋間神経痛 1 (<1%) 0 0 0

錯感覚 0 0 1 (<1%) 0

感覚障害 0 1 (<1%) 0 0

振戦 0 0 0 1 (<1%)

胃腸障害 13 (6%) 11 (5%) 19 (9%) 18 (9%)

歯痛 2 (<1%) 4 (2%) 5 (2%) 3 (1%)

上腹部痛 3 (1%) 2 (<1%) 3 (1%) 2 (<1%)

下痢 2 (<1%) 2 (<1%) 4 (2%) 1 (<1%)

口内乾燥 1 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%) 3 (1%)

便秘 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

腹部不快感 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%) 0

消化不良 1 (<1%) 1 (<1%) 0 2 (<1%)


2.7.6 - p. 437

Aug 23 2013 19:08:05





VI 25 (N=209)

UMEC/VI 62.5/25 (N=212)

UMEC/VI 125/25

(N=214) Tiotropium

(N=208)

悪心 1 (<1%) 1 (<1%) 0 1 (<1%)

腹痛 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

齲歯 0 0 0 2 (<1%)

胃食道逆流性疾患 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

腹部膨満 0 0 0 1 (<1%)

アフタ性口内炎 0 0 0 1 (<1%)

嚥下障害 1 (<1%) 0 0 0

鼓腸 0 1 (<1%) 0 0

胃潰瘍 1 (<1%) 0 0 0

胃炎 0 0 0 1 (<1%)

胃腸出血 1 (<1%) 0 0 0

舌痛 1 (<1%) 0 0 0

血便排泄 0 0 0 1 (<1%)

口唇痛 0 0 1 (<1%) 0

マロリー・ワイス症候群 0 0 0 1 (<1%)

慢性膵炎 0 0 0 1 (<1%)

消化性潰瘍 1 (<1%) 0 0 0

レッチング 0 0 1 (<1%) 0

筋骨格系および結合組織障害 12 (6%) 17 (8%) 20 (9%) 9 (4%)

背部痛 3 (1%) 10 (5%) 7 (3%) 4 (2%)

関節痛 4 (2%) 5 (2%) 5 (2%) 4 (2%)

四肢痛 1 (<1%) 2 (<1%) 3 (1%) 1 (<1%)


2.7.6 - p. 438

Aug 23 2013 19:08:05





VI 25 (N=209)

UMEC/VI 62.5/25 (N=212)

UMEC/VI 125/25

(N=214) Tiotropium

(N=208)

筋痙縮 0 2 (<1%) 2 (<1%) 0

頚部痛 0 0 1 (<1%) 2 (<1%)

筋骨格系胸痛 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

筋骨格痛 0 0 2 (<1%) 0

変形性関節症 2 (<1%) 0 0 0

滑液包炎 0 0 1 (<1%) 0

肋軟骨炎 0 1 (<1%) 0 0

外骨腫 1 (<1%) 0 0 0

椎間板突出 0 0 1 (<1%) 0

関節腫脹 0 1 (<1%) 0 0

筋拘縮 0 0 0 1 (<1%)

筋力低下 0 1 (<1%) 0 0

筋硬化症 0 0 1 (<1%) 0

骨端症 0 1 (<1%) 0 0

骨粗鬆症 1 (<1%) 0 0 0

脊椎障害 1 (<1%) 0 0 0


胸痛 2 (<1%) 3 (1%) 2 (<1%) 0

無力症 1 (<1%) 4 (2%) 0 1 (<1%)

末梢性浮腫 3 (1%) 2 (<1%) 1 (<1%) 0

発熱 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

脊椎痛 0 2 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)


2.7.6 - p. 439

Aug 23 2013 19:08:05





VI 25 (N=209)

UMEC/VI 62.5/25 (N=212)

UMEC/VI 125/25

(N=214) Tiotropium

(N=208)

疲労 2 (<1%) 1 (<1%) 0 1 (<1%)

非心臓性胸痛 0 0 1 (<1%) 2 (<1%)

疼痛 0 2 (<1%) 0 1 (<1%)

胸部不快感 2 (<1%) 0 0 0

浮腫 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

閉塞性ヘルニア 0 0 1 (<1%) 0

高熱 0 1 (<1%) 0 0

炎症 0 1 (<1%) 0 0

易刺激性 1 (<1%) 0 0 0

局所腫脹 0 1 (<1%) 0 0

倦怠感 0 0 0 1 (<1%)

心臓障害 9 (4%) 11 (5%) 9 (4%) 3 (1%)

心室性期外収縮 2 (<1%) 4 (2%) 1 (<1%) 1 (<1%)

上室性期外収縮 1 (<1%) 3 (1%) 0 0

狭心症 1 (<1%) 0 2 (<1%) 0

心房細動 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0

頻脈 0 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

うっ血性心不全 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

動悸 0 0 2 (<1%) 0

急性心筋梗塞 1 (<1%) 0 0 0

心房粗動 0 1 (<1%) 0 0

第一度房室ブロック 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 440

Aug 23 2013 19:08:06





VI 25 (N=209)

UMEC/VI 62.5/25 (N=212)

UMEC/VI 125/25

(N=214) Tiotropium

(N=208)

徐脈 0 0 1 (<1%) 0

急性心不全 1 (<1%) 0 0 0

期外収縮 1 (<1%) 0 0 0

高血圧性心疾患 0 0 0 1 (<1%)

洞性頻脈 0 0 1 (<1%) 0

上室性頻脈 0 0 0 1 (<1%)

三尖弁閉鎖不全症 0 0 0 1 (<1%)

心室性不整脈 0 1 (<1%) 0 0

臨床検査 10 (5%) 7 (3%) 6 (3%) 7 (3%)

血圧上昇 2 (<1%) 3 (1%) 2 (<1%) 0


増加 1 (<1%) 1 (<1%) 0 1 (<1%)


増加 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

血中クレアチンホスホキナーゼ増加 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

心電図ＰＲ短縮 2 (<1%) 0 0 0

心電図ＳＴ部分下降 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

体重増加 2 (<1%) 0 0 0

白血球数増加 0 0 0 2 (<1%)

アラニンアミノトランスフェラーゼ 1 (<1%) 0 0 0


ラーゼ 1 (<1%) 0 0 0


2.7.6 - p. 441

Aug 23 2013 19:08:06





VI 25 (N=209)

UMEC/VI 62.5/25 (N=212)

UMEC/VI 125/25

(N=214) Tiotropium

(N=208)

血中ブドウ糖増加 1 (<1%) 0 0 0

血圧低下 0 0 1 (<1%) 0

血中ナトリウム増加 0 0 0 1 (<1%)

心電図ＱＴ延長 0 0 1 (<1%) 0

心電図変化 0 1 (<1%) 0 0

γ－グルタミルトランスフェラーゼ 1 (<1%) 0 0 0

肝酵素上昇 0 0 0 1 (<1%)

血小板数減少 0 1 (<1%) 0 0

体重減少 1 (<1%) 0 0 0

傷害、中毒および処置合併症 4 (2%) 9 (4%) 6 (3%) 8 (4%)

挫傷 2 (<1%) 3 (1%) 0 2 (<1%)

足骨折 1 (<1%) 2 (<1%) 0 0

裂傷 1 (<1%) 0 0 2 (<1%)

肉離れ 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

処置による疼痛 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

背部損傷 0 0 1 (<1%) 0

鎖骨骨折 0 1 (<1%) 0 0

頭蓋脳損傷 0 0 0 1 (<1%)

上顆炎 0 0 0 1 (<1%)

擦過傷 0 0 0 1 (<1%)

手骨折 0 0 1 (<1%) 0

関節脱臼 0 1 (<1%) 0 0


2.7.6 - p. 442

Aug 23 2013 19:08:06





VI 25 (N=209)

UMEC/VI 62.5/25 (N=212)

UMEC/VI 125/25

(N=214) Tiotropium

(N=208)

関節損傷 0 0 1 (<1%) 0

下肢骨折 0 0 1 (<1%) 0

腰椎骨折 0 0 0 1 (<1%)

半月板障害 0 1 (<1%) 0 0

眼窩周囲血腫 0 0 1 (<1%) 0

処置後合併症 0 1 (<1%) 0 0

橈骨骨折 0 0 0 1 (<1%)

移植血管閉塞 0 0 0 1 (<1%)

創傷 0 0 0 1 (<1%)

血管障害 8 (4%) 5 (2%) 3 (1%) 4 (2%)

高血圧 6 (3%) 3 (1%) 3 (1%) 1 (<1%)

高血圧クリーゼ 0 2 (<1%) 0 1 (<1%)

動脈障害 0 0 0 1 (<1%)

低血圧 1 (<1%) 0 0 0

表在性血栓性静脈炎 1 (<1%) 0 0 0

静脈瘤性潰瘍 0 0 0 1 (<1%)

皮膚および皮下組織障害 7 (3%) 5 (2%) 3 (1%) 1 (<1%)

そう痒症 0 2 (<1%) 1 (<1%) 0

発疹 1 (<1%) 1 (<1%) 0 1 (<1%)

全身性そう痒症 2 (<1%) 0 0 0

蕁麻疹 2 (<1%) 0 0 0

皮膚炎 1 (<1%) 0 0 0


2.7.6 - p. 443

Aug 23 2013 19:08:06





VI 25 (N=209)

UMEC/VI 62.5/25 (N=212)

UMEC/VI 125/25

(N=214) Tiotropium

(N=208)

アトピー性皮膚炎 0 1 (<1%) 0 0

斑状出血 0 1 (<1%) 0 0

光線過敏性反応 0 0 1 (<1%) 0

乾癬 1 (<1%) 0 0 0

丘疹性皮疹 0 0 1 (<1%) 0

眼障害 4 (2%) 4 (2%) 2 (<1%) 1 (<1%)

結膜炎 1 (<1%) 3 (1%) 0 0

眼乾燥 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

霧視 2 (<1%) 0 0 0

アレルギー性結膜炎 0 1 (<1%) 0 0

眼刺激 1 (<1%) 0 0 0

光視症 0 0 1 (<1%) 0

視力低下 0 1 (<1%) 0 0

代謝および栄養障害 2 (<1%) 4 (2%) 0 3 (1%)

糖尿病 1 (<1%) 2 (<1%) 0 1 (<1%)

高コレステロール血症 0 0 0 2 (<1%)

食欲減退 1 (<1%) 0 0 0

脂質異常症 0 1 (<1%) 0 0

高血糖 0 0 0 1 (<1%)

ビタミンＢ１２欠乏 0 1 (<1%) 0 0

精神障害 1 (<1%) 5 (2%) 0 0

不安 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0


2.7.6 - p. 444

Aug 23 2013 19:08:06





VI 25 (N=209)

UMEC/VI 62.5/25 (N=212)

UMEC/VI 125/25

(N=214) Tiotropium

(N=208)

不眠症 0 2 (<1%) 0 0

うつ病 0 1 (<1%) 0 0

睡眠障害 0 1 (<1%) 0 0


胞およびポリープを含む） 2 (<1%) 1 (<1%) 0 2 (<1%)

良性腺腫 0 0 0 1 (<1%)

膀胱癌第３期 1 (<1%) 0 0 0

肝の悪性新生物 0 1 (<1%) 0 0

肺新生物 0 0 0 1 (<1%)

腎新生物 1 (<1%) 0 0 0

腎および尿路障害 3 (1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0

急性腎前性腎不全 1 (<1%) 0 0 0

排尿困難 0 1 (<1%) 0 0

失禁 1 (<1%) 0 0 0

腎臓痛 0 0 1 (<1%) 0

尿失禁 1 (<1%) 0 0 0

免疫系障害 2 (<1%) 1 (<1%) 0 1 (<1%)

過敏症 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

化学物質アレルギー 1 (<1%) 0 0 0

季節性アレルギー 0 1 (<1%) 0 0

血液およびリンパ系障害 0 2 (<1%) 0 0

貧血 0 1 (<1%) 0 0


2.7.6 - p. 445

Aug 23 2013 19:08:06





VI 25 (N=209)

UMEC/VI 62.5/25 (N=212)

UMEC/VI 125/25

(N=214) Tiotropium

(N=208)

白血球増加症 0 1 (<1%) 0 0

耳および迷路障害 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

回転性めまい 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

生殖系および乳房障害 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

良性前立腺肥大症 0 0 1 (<1%) 0

性機能不全 1 (<1%) 0 0 0

外科および内科処置 0 0 0 1 (<1%)

抜歯 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 446

Aug 23 2013 19:08:07





VI 25 (N=209)

UMEC/VI 62.5/25 (N=212)

UMEC/VI 125/25

(N=214) Tiotropium

(N=208)

有害事象発現例数 12 (6%) 11 (5%) 9 (4%) 7 (3%)

心臓障害 4 (2%) 3 (1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

心室性期外収縮 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0

上室性期外収縮 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

急性心筋梗塞 1 (<1%) 0 0 0

心房細動 1 (<1%) 0 0 0

心房粗動 0 1 (<1%) 0 0

徐脈 0 0 1 (<1%) 0

頻脈 0 0 0 1 (<1%)

胃腸障害 2 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%) 4 (2%)

口内乾燥 0 1 (<1%) 1 (<1%) 3 (1%)

便秘 1 (<1%) 0 0 0

舌痛 1 (<1%) 0 0 0

悪心 0 0 0 1 (<1%)

レッチング 0 0 1 (<1%) 0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 5 (2%) 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

咳嗽 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

呼吸困難 2 (<1%) 0 0 0

慢性閉塞性肺疾患 1 (<1%) 0 0 0

口腔咽頭痛 1 (<1%) 0 0 0

臨床検査 2 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

血圧上昇 0 2 (<1%) 0 0


2.7.6 - p. 447

Aug 23 2013 19:08:07





VI 25 (N=209)

UMEC/VI 62.5/25 (N=212)

UMEC/VI 125/25

(N=214) Tiotropium

(N=208)


増加 0 0 0 1 (<1%)

血中ブドウ糖増加 1 (<1%) 0 0 0

心電図ＰＲ短縮 1 (<1%) 0 0 0

心電図ＱＴ延長 0 0 1 (<1%) 0


増加 0 0 0 1 (<1%)

一般・全身障害および投与部位の状態 2 (<1%) 1 (<1%) 0 0

無力症 0 1 (<1%) 0 0

胸部不快感 1 (<1%) 0 0 0

末梢性浮腫 1 (<1%) 0 0 0

感染症および寄生虫症 1 (<1%) 2 (<1%) 0 0

カンジダ症 0 1 (<1%) 0 0

上気道感染 0 1 (<1%) 0 0

ウイルス感染 1 (<1%) 0 0 0

皮膚および皮下組織障害 0 1 (<1%) 2 (<1%) 0

そう痒症 0 0 1 (<1%) 0

発疹 0 1 (<1%) 0 0

丘疹性皮疹 0 0 1 (<1%) 0

眼障害 2 (<1%) 0 0 0

眼刺激 1 (<1%) 0 0 0

霧視 1 (<1%) 0 0 0


2.7.6 - p. 448

Aug 23 2013 19:08:07





VI 25 (N=209)

UMEC/VI 62.5/25 (N=212)

UMEC/VI 125/25

(N=214) Tiotropium

(N=208)

神経系障害 0 1 (<1%) 0 0

浮動性めまい 0 1 (<1%) 0 0

精神障害 0 1 (<1%) 0 0

睡眠障害 0 1 (<1%) 0 0

血管障害 1 (<1%) 0 0 0

高血圧 1 (<1%) 0 0 0


2.7.6 - p. 449

Aug 23 2013 19:08:07

DB2113374試験

Aug 23 2013 19:08:07

DB2113374 試験治験の標題：慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象として、GSK573719/GW642444 を 24 週間投与し

た時の有効性および安全性を GSK573719 およびチオトロピウムと比較する多施設共同試験治験責任医師：多施設共同試験実施医療機関： 10 ヵ国（米国、アルゼンチン、オーストラリア、カナダ、チリ、ドイツ、韓国、メキシ

コ、ルーマニア、南アフリカ）の合計 95 施設の医療機関で被験者を無作為に割り付けた。公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間： 2011 年 3 月 21 日～2012 年 4 月 10 日開発のフェーズ：前期第Ⅲ相目的：本試験の主要目的は、COPD 患者に GSK573719（ウメクリジニウム臭化物、以下

UMEC）／GW642444（ビランテロールトリフェニル酢酸塩、以下 VI）吸入用散剤の 2 用量

（125/25 µg または 62.5/25 µg、1 日 1 回）を 24 週間投与した時の有効性を、UMEC 吸入用

散剤（125 µg、1 日 1 回）およびチオトロピウム（TIO）（18 µg、1 日 1 回）と比較するこ

とであった。本試験の副次目的は、COPD 患者に UMEC/VI 吸入用散剤の 2 用量（125/25 µg および

62.5/25 µg、1 日 1 回）を 24 週間投与した時の安全性およびヘルスアウトカムズに及ぼす影

響を UMEC 吸入用散剤（125 µg、1 日 1 回）および TIO（18 µg、1 日 1 回）と比較すること

であった。治験方法：本試験は COPD 患者を対象に UMEC/VI の 2 用量（125/25 µg および 62.5/25 µg、1 日 1回）を、新規ドライパウダー吸入器（NDPI）により 24 週間投与した時の有効性および安全

性を UMEC 125 µg を NDPI により 1 日 1 回投与した時および TIO をハンディヘラー®により

1 日 1 回投与した時と比較する多施設共同、無作為割付け、二重盲検、ダブルダミー、並行

群間比較試験であった。試験デザインを図 1 に示す。


2.7.6 - p. 450 Aug 23 2013 19:08:07

スクリーニング（Visit 1）に適格性の基準を満たした被験者は 7～10 日間の前観察期終了

後、24 週間の治療期間を開始した。被験者はスクリーニング時、無作為割付け時（投与 1日目）、投与 2、28、56、84、112、168 日目および投与 168 日目の翌日に来院した（Visit 1～9）。さらに、最終評価時（Visit 9 または早期中止時）の約 7 日後に、安全性の後観察評

価を電話連絡または必要に応じて来院（例えばドイツ）により実施した。試験期間は後観察

期間を含め約 26 週間であった。被験者には前観察期間および治療期間に必要に応じて使用

するサルブタモールを提供した。

QD=1 日 1 回; V=来院 Note: 安全性の後観察は電話連絡または必要に応じて来院（例えばドイツ）によって行われた。

図 1 試験デザイン診断および主要な組入れ基準：＜選択基準＞ • 外来患者 • Visit 1 に 40 歳以上の患者 • 男性または女性患者（妊娠可能な女性患者は、適切な避妊方法を実施すること） • 米国胸部学会／欧州呼吸器学会による診断基準に従って COPD と診断されている患者 • Visit 1 に喫煙しているまたは過去に喫煙しており 10 pack-years 以上の喫煙歴がある患者 • Visit 1 のサルブタモール吸入後の 1 秒量（FEV1）／努力性肺活量（FVC）比が 0.70 未


準方程式を用いて算出した予測値の 70%以下の患者 • Visit 1 の英国医学研究協会（MRC）の呼吸困難評価指標（ｍMRC）のスコアが 2 以上

である患者


2.7.6 - p. 451 Aug 23 2013 19:08:07

＜除外基準＞ • 喘息と診断されている患者 • COPD 以外の呼吸器疾患（α1-アンチトリプシン欠損症、活動性結核、気管支拡張症、


アレルギー性鼻炎の患者は組入れ可能とした。 • Visit 1 前 12 週間以内に、COPD または肺炎のため入院した患者 • Visit 1 前 12 ヵ月以内に肺容量減少術を受けた患者＜無作為割付け時の選択基準＞ • 前観察期間または Visit 2 来院時に COPD の増悪（治験薬または救済用サルブタモール

以外の治療を必要とする COPD 症状の悪化と定義）または下気道感染が認められなか

った患者 • 前観察期間の最後の 7 日間のうち、電子日記を 4 日以上記入した患者治療および投与：適格性の基準を満たした被験者を、UMEC/VI 125/25 µg、UMEC/VI 62.5/25 µg、UMEC 125 µg または TIO の 24 週間投与に 1：1：1：1 の割合で無作為に割り付けた。すべての治

験薬は 1 日 1 回（朝）、UMEC/VI、UMEC およびそのプラセボは NDPI を用いて、TIO およ

びそのプラセボはハンディヘラーを用いて投与された。本試験では、以下の治験薬が使用された。 • UMEC/VI は粉末製剤であり NDPI を用いて 1 日 1 回投与した。UMEC/VI NDPI には各


プ）が入っている。1 つのストリップ中には 1 ブリスターあたり UMEC を 62.5 µg また

は 125 µg、それ以外に乳糖とステアリン酸マグネシウムが含まれている。もう 1 つのス

トリップ中には 1 ブリスターあたり VI を 25 µg、それ以外に乳糖とステアリン酸マグ

ネシウムが含まれている。 • UMEC は粉末製剤であり NDPI を用いて 1 日 1 回投与した。UMEC NDPI には 30 回分

の用量が充填された１つのストリップ（30 ブリスターを含むストリップ）が入ってい

る。そのストリップ中には 1 ブリスターあたり UMEC を 125 µg、それ以外に乳糖とス

テアリン酸マグネシウムが含まれている。 • UMEC/VI または UMEC のプラセボは NDPI を用いて 1 日 1 回投与した。UMEC/VI ま

たは UMEC の実薬を含む NDPI と外観上識別不能なプラセボ NDPI には各 30 回分が充

填された 2 つのストリップ（各 30 ブリスターを含む 2 つのストリップ）が入っている。

ストリップ中には乳糖とステアリン酸マグネシウムが含まれている。 • TIO は粉末製剤でありハンディヘラーを用いて 1 日 1 回投与した。被験者には 5 つのカ

プセルが封入されたストリップが 6 枚（30 回分）交付され、吸入の際にはストリップ

から取りだしたカプセルをハンディヘラーに装着し使用した。1 つのカプセルには、

TIO 18 µg および乳糖が含まれている。


2.7.6 - p. 452 Aug 23 2013 19:08:08

• TIO のプラセボはハンディヘラーを用いて 1 日 1 回投与した。被験者には 5 つのカプセ

ルが封入されたストリップが 6 枚（30 回分）交付され、吸入の際にはストリップから

取りだしたカプセルをハンディヘラーに装着し使用した。1 つのカプセルには、乳糖の

みが含まれている。治験薬のロット番号およびバッチ番号を表 1 に示す。

表 1 治験薬のロット番号とバッチ番号 Product Description Lot Number Manufacturing Batch Number UMEC/VI 125/25 µg 101269262, 111296020 R501426, R539591 UMEC/VI 62.5/25 µg 101258964, 101269225, 111296024 R487832, R501425, R539596 UMEC 125 µg 101258891, 101269242, 111296026 R487897, R501422, R539615 TIO 111290127 061225, 059353 a, 002584 a, 101189A a Placebo for TIO 101266310 YZ0003 Placebo for NDPI 101258068, 101265850 R487199, R502150

a. 盲検化のため直接受託機関に送られたため、ロット番号は付与されなかった。試験期間を通じ、必要に応じて救済用サルブタモールを定量噴霧式吸入器（MDI）を用い

て投与した。評価基準：有効性評価項目＜主要評価項目＞ • 投与 169 日目の FEV1 トラフ値（気管支拡張薬投与前）投与 169 日目の FEV1 トラフ値は投与 168 日目（投与 24 週目）の投与後 23 時間および投

与後 24 時間に測定された FEV1 値の平均値と定義した。＜副次評価項目＞ • 投与 24 週目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値＜その他の評価項目＞ • Transition Dyspnea Index（TDI）focal score • Shortness of Breath with Daily Activities（SOBDA）の平均値 • その他の来院時の FEV1 トラフ値および投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値 • 救済用サルブタモールの使用状況（救済薬未使用日数の割合および 1 日あたりの平均使

用回数） • 投与 1 日目の投与後 0～6 時間における効果発現までの時間（FEV1値がベースラインか

ら 100 mL 以上増加までの時間と定義） • 投与 1 日目の投与後 0～6 時間に FEV1 値がベースラインから 12%以上かつ 200 mL 以上

増加した被験者の割合 • FEV1 トラフ値がベースラインから 100 mL 以上増加した被験者の割合 • 投与後 0～6 時間の連続 FEV1 値（各測定時点）


2.7.6 - p. 453 Aug 23 2013 19:08:08

• 投与後 0～6 時間の FEV1ピーク値（本項目は、気管支拡張作用を十分に特徴づけるた

め追加された項目であり、データの盲検解除前に解析計画書に規定された） • FVC トラフ値および連続 FVC 値 • SOBDA 奏効例の割合 • TDI 奏効例の割合 • 朝の最大呼気流量率 • 最初の COPD の増悪までの時間 • 吸入器についての患者評価安全性評価項目 • 有害事象の発現頻度


戦、尿閉、眼への作用、胆嚢障害、肺炎、腸閉塞および抗コリン作動性症候群） • 血液生化学的検査および血液学的検査 • バイタルサイン • 12 誘導心電図 Health-Related Quality of Life/Health Outcomes（ヘルスアウトカムズ） • St. George's Respiratory Questionnaire（SGRQ） • EuroQol Questionnaire（EQ-5D） • COPD 評価テスト（CAT） • 医療機関の利用状況統計手法：被験者数は、本試験内における FEV1トラフ値の比較、ならびに今後計画されている本試

験および DB2113360 試験のメタアナリシスにおける UMEC/VI と TIO の TDI の比較に対し

十分な検出力を有するように算出された。被験者数の算出では、有意水準両側 5%および

FEV1 トラフ値の残差の標準偏差（SD）を 210 mL と設定した。SD の設定値は COPD 患者に

おける UMEC、VI およびフルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロール配合剤を用

いた過去の試験の反復測定混合モデル解析の結果に基づいた。評価可能被験者数を 1 群 94例とした場合、FEV1トラフ値の治療群間の差 100 mL の検出力は 90%となる。TDI のメタア

ナリシスでは、被験者数の算出は有意水準両側 5%および TDI の残差 SD を 3.24 とした。SDの推定値は COPD 患者におけるフルチカゾンプロピオン酸エステル／サルメテロール配合

剤を用いた過去の試験の反復測定混合モデル解析の結果に基づいた。評価可能被験者数を 1群 221 例とすると、TDI の治療群間の差 1 の検出力は 90%となる。この治療群の差は一般的

に受け入れられているこの評価項目の意義のある最小差として選択した。これを達成するた

め、1 試験あたりの評価可能被験者数は 1 群 111 例が必要となる。また、UMEC/VI につい

て日米 EU 医薬品規制調和国際会議のガイドライン「THE EXTENT OF POPULATION EXPOSURE TO ASSESS CLINICAL SAFETY FOR DRUGS INTENDED FOR LONG-TERM


2.7.6 - p. 454 Aug 23 2013 19:08:08

TREATMENT OF NON-LIFE-THREATENING CONDITIONS」を満たすためには、1 群あたり

の予定評価可能被験者数を 146 例とする必要があった。脱落率を 30%と仮定し、208 例を各

治療群に無作為割付けすることとした。本試験では次の解析集団が設定された。 • 全被験者（ASE）集団：スクリーニング脱落を含め記録が試験データベースに存在する

被験者およびスクリーニグは実施されていないが同意取得からスクリーニング時までに

重篤な有害事象を発現した被験者を含む集団 • Screen and Run-in failure（SRF）集団：ASE 集団のうち、電子症例報告書にスクリーニ

ング脱落または前観察期間脱落と記録された被験者集団 • Intent-to- treat（ITT）集団：無作為化され、治療期間中に治験薬が少なくとも 1 回投与

された被験者集団。この集団を被験者の内訳および安全性の評価のための主要な集団と

した。 • Per Protocol（PP）集団：ITT 集団のうち、治験実施計画書から重要な逸脱が認められな

かった被験者集団主要評価項目である投与 169 日目の FEV1トラフ値は、ITT 集団を対象に、反復測定混合

モデルを用いて解析を行った。このモデルには FEV1値のベースライン値、喫煙状況、投与

日、施設グループ、治療群、投与日とベースライン値との交互作用および投与日と治療群と

の交互作用を共変量とした（投与日は計画された投与日）。このモデルは投与 2、28、56、84、112、168 日目および投与 169 日目に測定したすべての FEV1トラフ値に対して用いられ

た。投与 169 日目の FEV1 トラフ値について以下の治療群間比較を実施した。 • UMEC/VI 125/25 µg 群と TIO 群 • UMEC/VI 125/25 µg 群と UMEC 125 µg 群治療群間および評価項目の多重性を考慮して、ステップダウン閉検定手順を適用した。こ

こで、事前に設定した階層内のある検定における推定については、本階層内の先行する検定

の統計学的な有意性の結果に依存した。階層は上述の治療群比較からなり、主要評価項目お

よび副次有効性評価項目（投与 24 週目の投与後 0～6 時間の FEV1加重平均値）について実

施し、低用量の UMEC/VI についての同様の評価項目に関する治療群の比較も同様に実施し

た。安全性データについては、バイタルサインと心電図を除いて、正式な統計解析は実施しな

かった。


2.7.6 - p. 455 Aug 23 2013 19:08:08

結果：被験者の内訳： 869 例が無作為化され、治験薬を少なくとも 1 回投与された（ITT 集団）。670 例が試験

を完了した（表 2）。

表 2 被験者の内訳（ITT 集団） Number (%) of Subjects UMEC

125 µg

N=222

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=217

UMEC/VI 125/25 µg

N=215

TIO

N=215

Total

N=869 Completion Status Completed a 165 (74) 163 (75) 166 (77) 176 (82) 670 (77) Withdrawn 57 (26) 54 (25) 49 (23) 39 (18) 199 (23)Primary reason/subreason b for withdrawal Adverse event 17 (8) 20 (9) 15 (7) 11 (5) 63 (7) Lack of efficacy 22 (10) 12 (6) 9 (4) 13 (6) 56 (6) Exacerbation 20 (9) 10 (5) 8 (4) 10 (5) 48 (6) Protocol deviation 1 (<1) 4 (2) 4 (2) 1 (<1) 10 (1) Subject reached protocol-defined stopping criteria

7 (3) 8 (4) 11 (5) 6 (3) 32 (4)

ECG abnormality 7 (3) 8 (4) 11 (5) 6 (3) 32 (4) Lab abnormality 0 0 0 0 0 Study closed/terminated 0 0 0 0 0 Lost to follow-up 0 1 (<1) 0 2 (<1) 3 (<1) Withdrew consent 10 (5) 9 (4) 10 (5) 6 (3) 35 (4) Subject relocated 1 (<1) 0 1 (<1) 0 2 (<1) Frequency of visits 0 1 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 4 (<1) Burden of procedures 2 (<1) 2 (<1) 2 (<1) 1 (<1) 7 (<1) Other 7 (3) 7 (3) 5 (2) 4 (2) 23 (3) Source: DB2113374 CSR Table 5.03 Note: 5 例の被験者は投与 169 日後に来院し、完了例として分類されたが、最終の規定された肺機能評価を受けなかった。 a. 最終来院（Visit 9）を完了し、その Visit で中止しなかった被験者は、試験を完了したとみなした。. b. おもな中止理由は一つのみを選択することとした。中止理由のサブカテゴリーは、複数選択することも、まったく選

択しないことも可能であった。


2.7.6 - p. 456 Aug 23 2013 19:08:08

解析対象集団：各解析対象集団を表 3 に示す。


Population UMEC 125 µg

UMEC/VI 62.5/25 µg

UMEC/VI 125/25 µg

TIO

Total

All Subjects Enrolled (ASE) 1191 Screen or Run-in Failures a 322 (27) Randomized 222 218 217 215 872 Intent-to-treat (ITT) 222 217 215 215 869 Per Protocol (PP) b 193 (87) 187 (86) 184 (86) 194 (90) 758 (87) Source: DB2113374 CSR Table 5.01 Note: Randomized には、無作為化され、割付番号が与えられたすべての被験者が含まれている。 3 例は Screen or run-in failure と Randomized の両方に含まれている。 a. %は ASE 集団に基づいた。 b. %は ITT 集団に基づいた。人口統計学的および他の基準値の特性： ITT 集団の人口統計学的特性を表 4 に示す。ITT 集団の人口統計学的特性はすべての治療

群で同様であった。サルブタモール吸入後の FEV1 の予測値に対する割合の平均値は 47.1%（範囲：14～70%）であり、対象被験者は中等度～非常に重度の気流閉塞を有する COPD 患者集団であっ

た。


2.7.6 - p. 457 Aug 23 2013 19:08:09



UMEC 125 µg

N=222

UMEC/VI62.5/25 µg

N=217

UMEC/VI125/25 µg

N=215

TIO

N=215

Total

N=869 Age (years), n 222 217 215 215 869 Mean 64.5 65.0 63.8 65.2 64.6 SD 8.33 8.62 8.51 8.30 8.44 Min, Max 40, 84 40, 85 42, 84 41, 83 40, 85 Sex, n 222 217 215 215 869 Female, n (%) 74 (33) 77 (35) 67 (31) 62 (29) 280 (32) Male, n (%) 148 (67) 140 (65) 148 (69) 153 (71) 589 (68) Ethnicity, n 222 217 215 215 869 Hispanic/Latino, n (%) 42 (19) 38 (18) 35 (16) 38 (18) 153 (18) Not Hispanic/Latino, n (%) 180 (81) 179 (82) 180 (84) 177 (82) 716 (82) Race, n 222 217 215 215 869 African American/African Heritage 6 (3) 8 (4) 9 (4) 8 (4) 31 (4) American Indian or Alaska Native 0 0 0 0 0 Asian 37 (17) 35 (16) 37 (17) 36 (17) 145 (17) Central/South Asian Heritage 0 0 0 0 0 Japanese/East Asian Heritage/South East Asian Heritage

37 (17) 35 (16) 37 (17) 36 (17) 145 (17)

Native Hawaiian or other Pacific Islander 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) White 170 (77) 164 (76) 160 (74) 163 (76) 657 (76) African American/African Heritage & White

0 0 1 (<1) 0 1 (<1)

American Indian or Alaska Native & White 8 (4) 9 (4) 8 (4) 8 (4) 33 (4) Asian & White 1 (<1) 0 0 0 1 (<1) Height (cm), n 222 217 215 215 869 Mean 167.7 167.9 167.5 168.6 167.9 SD 8.86 10.56 8.93 8.60 9.26 Min, Max 142, 193 144, 198 145, 193 148, 190 142, 198 Weight (kg), n 222 217 215 215 869 Mean 74.70 75.50 74.84 75.68 75.18 SD 18.269 19.141 18.671 20.653 19.168 Min, Max 36.3, 122.5 38.0, 143.4 36.5, 170.0 40.7, 157.3 36.3, 170.0BMI (kg/m2), n 222 217 215 215 869 Mean 26.45 26.72 26.55 26.43 26.54 SD 5.736 6.118 5.771 6.095 5.922 Min, Max 14.6, 52.4 14.5, 47.9 15.8, 52.5 15.1, 53.2 14.5, 53.2Source: DB2113374 CSR Table 5.11, Table 5.14


2.7.6 - p. 458 Aug 23 2013 19:08:09

有効性の結果：主要評価項目投与 169 日目の FEV1トラフ値投与 169 日目の FEV1 トラフ値を表 5 に示す投与 169 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値は、

UMEC/VI 125/25 µg 群で 0.223 L、UMEC/VI 62.5/25 µg 群で 0.208 L、UMEC 125 µg 群で

0.186 L および TIO 群で 0.149 L であった。 UMEC/VI 125/25 µg 群では TIO 群に比べて統計学的に有意な改善が認められた（0.074 L）。 UMEC/VI 125/25 µg 群と UMEC 125 µg 群の間には統計学的に有意な差は認められなかっ

た。したがって、ステップダウン閉検定手順の条件に適合しなかった。これ以降の統計解析

の結果についても順次記述するが、厳密な推測ではない。 UMEC/VI 62.5/25 µg 群において TIO 群と比べて数値的に大きな改善が認められた。また、

UMEC 125 µg 群では TIO 群とに比べて数値的に大きな改善は認められなかった。

表 5 投与 169 日目の FEV1 トラフ値（L）（ITT 集団）

Day 169

UMEC 125 µg

N=222

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=217

UMEC/VI 125/25 µg

N=215

TIO

N=215 n a 219 212 213 213 n b 163 161 164 175 LS mean (SE) 1.332 (0.0178) 1.355 (0.0180) 1.369 (0.0179) 1.295 (0.0176)LS mean change (SE) 0.186 (0.0178) 0.208 (0.0180) 0.223 (0.0179) 0.149 (0.0176)UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference 0.022 0.060 95% CI (-0.027, 0.072) (0.010, 0.109) p-value 0.377 0.018 UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference 0.037 0.074 95% CI (-0.012, 0.087) (0.025, 0.123) p-value 0.142 0.003 Source: DB2113374 CSR Table 6.05 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与前 30 分および投与前 5 分の 2 回の FEV1測定値の平均値）、

喫煙状況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用および投与日と治療群の交互作用を共変量とした

反復測定モデルを用いて行った。 a: 1 回以上の解析可能な Visit データがある被験者数 b: 本 Visit の解析可能なデータがある被験者数すべての来院時の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値を図 2 に

示す。


2.7.6 - p. 459 Aug 23 2013 19:08:09

Source: DB2113374 CSR Figure 6.03 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与前 30 分および 5 分前の 2 回の FEV1測定値の平均値）、喫煙

状況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用および投与日と治療群の交互作用を共変量とした反復

測定モデルを用いて行った。 Note: 日数の軸は一定の比とはなっていない。

図 2 FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の最小二乗平均値（L）（ITT 集団）副次評価項目投与後 0～6 時間の FEV1加重平均値（投与 168 日目）投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量の最小二

乗平均値は、UMEC/VI 125/25 µg 群では 0.282 L、UMEC/VI 62.5/25 µg 群では 0.276 L、UMEC 125 µg 群では 0.206 L および TIO 群では 0.180 L であった。UMEC/VI 62.5/25 µg 群お

よび UMEC/VI 125/25 µg 群の両群で TIO 群および UMEC 125 µg 群の両群に比べて大きな改

善が認められた（表 6）。


2.7.6 - p. 460 Aug 23 2013 19:08:09

表 6 投与 168 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値（L）（ITT 集団）

Day 168

UMEC 125 µg

N=222

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=217

UMEC/VI 125/25 µg

N=215

TIO

N=215 n a 220 215 215 214 n b 161 161 164 172 LS mean (SE) 1.351 (0.0167) 1.422 (0.0168) 1.427 (0.0167) 1.326 (0.0165) LS mean change (SE) 0.206 (0.0167) 0.276 (0.0168) 0.282 (0.0167) 0.180 (0.0165) UMEC/VI 62.5/25 vs. Column Difference 0.070 0.096 95% CI (0.024, 0.117) (0.050, 0.142) p-value 0.003 <0.001 UMEC/VI 125/25 vs. Column Difference 0.076 0.101 95% CI (0.029, 0.122) (0.055, 0.147) p-value 0.001 <0.001 Source: DB2113374 CSRTable 6.17 Note: 解析は、治療群、ベースライン値（投与 1 日目の投与前 30 分および投与前 5 分前の 2 回の評価の平均値）、喫煙

状況、施設グループ、投与日、投与日とベースライン値の交互作用および投与日と治療群の交互作用を共変量とした反復

測定モデルを用いて行った。 a: 1 回以上の解析可能な Visit データがある被験者数 b: 本 Visit の解析可能なデータがある被験者数その他の評価項目すべての治療群で 24 週間にわたり肺機能、症状およびヘルスアウトカムズの評価項目に

改善が認められた。安全性の結果：曝露期間：曝露期間の中央値はすべての治療群で同様であり、167～168 日であった。本試験において、38 例（4%）で治験薬供給の中断により治験薬の投与が一時中断した。

この中断により服薬遵守率が 80%未満となった被験者はいなかった。


2.7.6 - p. 461 Aug 23 2013 19:08:09

有害事象：有害事象の概略を表 7 に示す。


AE Category

UMEC 125 µg

N=222

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=217

UMEC/VI 125/25 µg

N=215

TIO

N=215 Any on-treatment AEs 131 (59) 127 (59) 133 (62) 126 (59)Any post-treatment AEs 2 (<1) 3 (1) 8 (4) 3 (1) Any drug related AEs a 28 (13) 16 (7) 17 (8) 16 (7) Any AEs leading to permanent discontinuation of study drug or withdrawal from study a 17 (8) 20 (9) 15 (7) 11 (5) Any on-treatment SAEs 15 (7) 22 (10) 15 (7) 9 (4) Any post-treatment SAEs 1 (<1) 1 (<1) 2 (<1) 0 Any drug related SAEs a 0 0 0 0 Any on-treatment fatal AEs 0 1 (<1) 0 2 (<1) Any post-treatment fatal AEs 0 0 1 (<1) 0 Source: DB2113374 CSR Table 7.02 a. 治療期間および後観察期間の有害事象を含む。治療期間中のおもな有害事象（いずれかの治療群において 3%以上みられた有害事象）を

表 8 に示す。すべての有害事象を表 DB2113374-1 に示す。もっとも多く報告された有害事象は頭痛であり、その発現頻度は UMEC 125 µg 群で 11%、

UMEC/VI 62.5/25 µg 群で 10%、UMEC/VI 125/25 µg 群で 9%、TIO 群で 7%であった。吸入抗

コリン薬で散見される有害事象である咳嗽の発現頻度はすべての治療群で低かった（2～6%）。


Preferred Term

UMEC 125 µg

N=222

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=217

UMEC/VI 125/25 µg

N=215

TIO

N=215 頭痛 25 (11) 21 (10) 20 (9) 15 (7) 鼻咽頭炎 6 (3) 14 (6) 16 (7) 17 (8) 上気道感染 17 (8) 6 (3) 10 (5) 14 (7) 背部痛 10 (5) 8 (4) 6 (3) 11 (5) 咳嗽 14 (6) 5 (2) 8 (4) 6 (3) 高血圧 9 (4) 1 (<1) 4 (2) 7 (3) 口腔咽頭痛 8 (4) 3 (1) 6 (3) 3 (1) 下痢 8 (4) 4 (2) 1 (<1) 5 (2) 胃炎 6 (3) 6 (3) 5 (2) 1 (<1) 四肢痛 1 (<1) 7 (3) 6 (3) 4 (2) 尿路感染 6 (3) 2 (<1) 5 (2) 4 (2) 慢性閉塞性肺疾患 2 (<1) 7 (3) 6 (3) 1 (<1) インフルエンザ 6 (3) 3 (1) 2 (<1) 5 (2) 下気道感染 1 (<1) 9 (4) 3 (1) 2 (<1) 呼吸困難 6 (3) 1 (<1) 0 3 (1) Source: DB2113374 CSR Table 7.05 MedDRA/J Ver. 15.0


2.7.6 - p. 462 Aug 23 2013 19:08:09

治験薬と関連がある有害事象：治験責任医師により治験薬と関連があると判断された有害事象を表 DB2113374-2 に示す。治験責任医師により治験薬と関連があると判断された有害事象のうち、いずれかの治療群

において 1%以上にみられた事象を表 9 に示す。すべての治療群をとおして治療期間および後観察期間に治験薬と関連があると判断された

有害事象の発現頻度は 7～13%であった。

表 9 治療期間中および後観察期間に治験薬と関連があると判断されたおもな有害事象

（いずれかの治療群において 1%以上、ITT 集団） Number (%) of Subjects

Preferred Term

UMEC 125 µg

N=222

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=217

UMEC/VI 125/25 µg

N=215

TIO

N=215 Any event 28 (13) 16 (7) 17 (8) 16 (7) 咳嗽 5 (2) 1 (<1) 3 (1) 2 (<1) 口内乾燥 0 1 (<1) 3 (1) 3 (1) 心室性期外収縮 0 3 (1) 0 1 (<1) 発声障害 1 (<1) 0 2 (<1) 3 (1) Source: DB2113374 CSR Table 7.06 MedDRA/J Ver. 15.0 死亡：本試験期間中に 4 例の死亡が報告された。そのうち 3 例は治療期間中に発現し、

UMEC/VI 62.5/25 µg 群で 1 例（出血性卒中）、TIO 群で 2 例（上部消化管出血および呼吸停

止）でみられ、残りの 1 例（上部消化管出血）は後観察期間に UMEC/VI 125/25 µg 群でみら

れた。いずれの死亡も治験責任医師により治験薬と関連がないと判断された。重篤な有害事象：治療期間中にみられた重篤な有害事象のうち、いずれかの治療群で 1%以上にみられた事

象は肺炎および慢性閉塞性肺疾患であった（表 10）。

表 10 治療期間中にみられたおもな重篤な有害事象（いずれか治療群において 1%以上、

ITT 集団） Number (%) of Subjects

Preferred Term

UMEC 125 µg

N=222

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=217

UMEC/VI 125/25 µg

N=215

TIO

N=215 Any event 15 (7) 22 (10) 15 (7) 9 (4) 肺炎 2 (<1) 2 (<1) 3 (1) 2 (<1) 慢性閉塞性肺疾患 2 (<1) 7 (3) 6 (3) 1 (<1) Source: DB2113374 CSR Table 7.10 MedDRA/J Ver. 15.0


2.7.6 - p. 463 Aug 23 2013 19:08:09

治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象：治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象はすべての治療群をとおして 5～9%に報

告された（表 11）。

表 11 治験中止または治験薬投与中止に至ったおもな有害事象（いずれかの治療群において 1%以上、ITT 集団）


Preferred Term

UMEC 125 µg

N=222

UMEC/VI 62.5/25 µg

N=217

UMEC/VI 125/25 µg

N=215

TIO

N=215 Any event 17 (8) 20 (9) 14 (7) 11 (5) 慢性閉塞性肺疾患 2 (<1) 7 (3) 5 (2) 1 (<1) 肺炎 4 (2) 2 (<1) 2 (<1) 3 (1) 下気道感染 0 3 (1) 1 (<1) 0 Source:: DB2113374 CSR Table 7.13 MedDRA/J Ver. 15.0 注目すべき有害事象：本試験では抗コリン薬、ムスカリン受容体拮抗薬および β刺激薬で知られている有害事象

を注目すべき有害事象と設定した。治療期間中の心血管系作用の有害事象の発現頻度は

UMEC/VI 治療群、UMEC 125 µg 群および TIO 群で同程度であった（6～8%）。なお、心血

管系作用の有害事象には、不整脈、心虚血、心不全および脳卒中などのサブグループに該当

する事象が含まれていた。他の抗コリン作用の影響（例えば、尿閉および眼疾患）および β刺激作用（例えば、電解

質失調および振戦）の発現頻度は低く、すべての治療群で同程度であった。吸入抗コリン薬

で通常みられる口内乾燥の発現頻度はすべての治療群で低かった（2%以下）。臨床検査値：ベースライン、投与 84 日目および投与 168 日目のすべての血液生化学的検査値および血

液学的検査値の平均値はすべての治療群で同程度であった。同様に血液生化学的検査値およ

び血液学的検査値のベースラインからの平均変化量は小さかった。ベースライン時の血液生

化学的検査値および血液学的検査値が基準値外を示した被験者の割合はすべての治療群で同

程度であり、投与後のいずれの時点（投与後の規定来院時、規定外の来院時、中止時）にお

いても、投与に関連する明らかな違いは治療群間でみられなかった。血液生化学的検査値お

よび血液学的検査値に関して、ベースラインから基準値外への変化を示した被験者の割合に

ついて、投与に関連した明らかな違いは治療群間でみられなかった。2 例（UMEC 125 µg 群

および TIO 群で各 1 例）が肝機能検査値に関する中止基準に該当した。バイタルサイン：治療期間を通じて血圧（収縮期／拡張期）または脈拍数にほとんど変化はなく、ベースラ

インからの変化は UMEC/VI 治療群、UMEC 125 µg 群および TIO 群で同程度であった。バイ

タルサインのベースラインからの変化の解析において、UMEC/VI 治療群と UMEC 125 µg 群


2.7.6 - p. 464 Aug 23 2013 19:08:10

または TIO 群の間で統計学的に有意となった項目が散見された。しかし、平均変化量は小

さく、臨床的に重要とはみなされず、いずれの時点においても、すべての治療群で同程度で

あった。心電図： Fridericia の式により補正した QTc［QTc（F）］、Bazett の式により補正した QTc［QTc（B）］、PR 間隔および心拍数の平均変化量は小さく、臨床的に重要とはみなされず、すべ

ての治療群で同程度であった。UMEC/VI 治療群の QT 間隔に一貫性はなく、QT 間隔の延長

を示すものではなかった。ベースライン後の測定時点で、QTc（F）のベースラインからの

変化の大部分は-30～+30 msec であった。ベースライン後の QTc（F）の最大値が 450 msecを超えた被験者の割合は小さく、すべての治療群で同程度であった。 PR 間隔および心拍数については、統計学的に有意となった項目が散見された。しかし、

すべての測定時点でベースラインからの変化量の最小二乗平均値は小さく、臨床的に重要と

はみなされず、すべての治療群で同程度であった。ベースライン後に臨床的に重要な心電図異常が 1 回以上認められた被験者の割合はすべて

の治療群で 17～22%であった。 32 例（4%）が治験実施計画書に規定された心電図異常に関する中止基準に該当し、試験

を中止した［UMEC 125 µg 群で 7 例（3%）、UMEC/VI 62.5/25 µg 群で 8 例（4%）、

UMEC/VI 125/25 µg 群で 11 例（5%）、TIO 群で 6 例（3%）］。妊娠：本試験では妊娠は報告されなかった。結論： • 投与 169 日目（投与 24 週目）の FEV1 トラフ値を主要評価項目として肺機能を検討し

たところ、UMEC/VI 125/25 µg 1 日 1 回投与により TIO 群に比べて統計学的に有意な肺

機能の改善が認められた。UMEC/VI 125/25 µg 群と UMEC 125 µg 群の比較では主要評

価項目に関して統計学的な有意差は認められなかった。 • 投与 169 日目（投与 24 週目）の FEV1 トラフ値を主要評価項目として肺機能を検討し

たところ、UMEC/VI 62.5/25 µg 1 日 1 回投与により TIO 投与に比べて数値的に大きな肺

機能の改善が認められた。UMEC/VI 62.5/25 µg 群と UMEC 125 µg 群の比較では主要評

価項目に関して数値的に大きな改善は認められなかった。 • 主要評価項目の結果は、副次評価項目である投与後 0～6 時間の FEV1加重平均値なら

びに FEV1および FVC の個々の測定値などの他の肺機能評価項目について、2 用量の

UMEC/VI 治療群で TIO 群および UMEC 125 µg 群に比べて数値的に改善がみられたこと

によっても裏付けられた。 • すべての治療群で 24 週間にわたり肺機能、症状およびヘルスアウトカムズの評価項目

に改善がみられた。


2.7.6 - p. 465 Aug 23 2013 19:08:10

• バイタルサイン、心電図および臨床検査値には投与に関連する変化は特にみられず、有

害事象の発現頻度はすべての治療群で同程度であり、すべての治療群の忍容性は良好で

あった。2 つの気管支拡張薬の配合剤の投与により新たな安全性上の懸念事項はみられ

なかった。報告書の日付：年月


2.7.6 - p. 466 Aug 23 2013 19:08:10





UMEC 125 (N=222)

UMEC/VI 62.5/25 (N=217)

UMEC/VI 125/25

(N=215) Tiotropium

(N=215)

有害事象発現例数 131 (59%) 127 (59%) 133 (62%) 126 (59%)

感染症および寄生虫症 56 (25%) 54 (25%) 60 (28%) 62 (29%)

鼻咽頭炎 6 (3%) 14 (6%) 16 (7%) 17 (8%)

上気道感染 17 (8%) 6 (3%) 10 (5%) 14 (7%)

尿路感染 6 (3%) 2 (<1%) 5 (2%) 4 (2%)

インフルエンザ 6 (3%) 3 (1%) 2 (<1%) 5 (2%)

咽頭炎 5 (2%) 4 (2%) 4 (2%) 3 (1%)

副鼻腔炎 5 (2%) 4 (2%) 5 (2%) 2 (<1%)

下気道感染 1 (<1%) 9 (4%) 3 (1%) 2 (<1%)

肺炎 4 (2%) 3 (1%) 4 (2%) 3 (1%)

気管支炎 3 (1%) 2 (<1%) 3 (1%) 3 (1%)

鼻炎 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%) 3 (1%)

口腔カンジダ症 1 (<1%) 3 (1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

急性副鼻腔炎 0 2 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

耳感染 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%) 0

帯状疱疹 1 (<1%) 0 1 (<1%) 2 (<1%)

胃腸炎 1 (<1%) 0 0 2 (<1%)

感染による慢性閉塞性気道疾患の増悪 0 2 (<1%) 0 1 (<1%)

歯感染 0 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

蜂巣炎 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

咽頭扁桃炎 0 0 0 2 (<1%)

歯膿瘍 0 0 2 (<1%) 0


2.7.6 - p. 467

Aug 23 2013 19:08:10





UMEC 125 (N=222)

UMEC/VI 62.5/25 (N=217)

UMEC/VI 125/25

(N=215) Tiotropium

(N=215)

顎膿瘍 0 1 (<1%) 0 0

急性扁桃炎 1 (<1%) 0 0 0

虫垂炎 0 1 (<1%) 0 0

感染性結膜炎 1 (<1%) 0 0 0

膀胱炎 0 0 0 1 (<1%)

皮膚糸状菌症 0 1 (<1%) 0 0

憩室炎 0 1 (<1%) 0 0

エンテロバクター感染 0 0 0 1 (<1%)

丹毒 0 1 (<1%) 0 0

歯肉膿瘍 1 (<1%) 0 0 0

膿痂疹 0 0 0 1 (<1%)

感染性嚢腫 0 0 0 1 (<1%)

感染 0 1 (<1%) 0 0

喉頭炎 0 0 1 (<1%) 0

大葉性肺炎 0 1 (<1%) 0 0

ウイルス性下気道感染 0 1 (<1%) 0 0

肺感染 0 0 1 (<1%) 0

食道カンジダ症 0 0 0 1 (<1%)

口腔ヘルペス 1 (<1%) 0 0 0

精巣炎 0 0 1 (<1%) 0

中耳炎 1 (<1%) 0 0 0

細菌性咽頭炎 0 1 (<1%) 0 0


2.7.6 - p. 468

Aug 23 2013 19:08:10





UMEC 125 (N=222)

UMEC/VI 62.5/25 (N=217)

UMEC/VI 125/25

(N=215) Tiotropium

(N=215)

原発性異型肺炎 1 (<1%) 0 0 0

急性腎盂腎炎 0 1 (<1%) 0 0

鼻気管炎 1 (<1%) 0 0 0

副鼻腔気管支炎 0 0 0 1 (<1%)

軟部組織感染 0 0 1 (<1%) 0

足部白癬 0 1 (<1%) 0 0

扁桃炎 1 (<1%) 0 0 0

気管炎 0 1 (<1%) 0 0

ウイルス感染 1 (<1%) 0 0 0

ウイルス性咽頭炎 0 0 0 1 (<1%)

外陰腟真菌感染 0 0 1 (<1%) 0

胃腸障害 33 (15%) 29 (13%) 22 (10%) 34 (16%)

下痢 8 (4%) 4 (2%) 1 (<1%) 5 (2%)

胃炎 6 (3%) 6 (3%) 5 (2%) 1 (<1%)

悪心 4 (2%) 2 (<1%) 2 (<1%) 4 (2%)

便秘 3 (1%) 5 (2%) 2 (<1%) 1 (<1%)

上腹部痛 2 (<1%) 1 (<1%) 3 (1%) 3 (1%)

口内乾燥 0 2 (<1%) 3 (1%) 4 (2%)

胃食道逆流性疾患 2 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%) 3 (1%)

歯痛 3 (1%) 1 (<1%) 3 (1%) 2 (<1%)

消化不良 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 4 (2%)

嘔吐 4 (2%) 3 (1%) 0 0


2.7.6 - p. 469

Aug 23 2013 19:08:10





UMEC 125 (N=222)

UMEC/VI 62.5/25 (N=217)

UMEC/VI 125/25

(N=215) Tiotropium

(N=215)

腹部不快感 4 (2%) 1 (<1%) 0 1 (<1%)

腹痛 2 (<1%) 3 (1%) 0 0

鼓腸 0 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

結腸ポリープ 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

歯肉炎 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

舌炎 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

痔核 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

腹部膨満 0 0 1 (<1%) 0

下腹部痛 0 1 (<1%) 0 0

潰瘍性大腸炎 1 (<1%) 0 0 0

十二指腸潰瘍 0 0 0 1 (<1%)

小腸炎 0 0 0 1 (<1%)

胃潰瘍 0 0 0 1 (<1%)

胃十二指腸炎 0 0 1 (<1%) 0

血便排泄 0 0 0 1 (<1%)

腸出血 0 1 (<1%) 0 0

過敏性腸症候群 1 (<1%) 0 0 0

口腔内白斑症 1 (<1%) 0 0 0

口腔内潰瘍形成 1 (<1%) 0 0 0

嚥下痛 1 (<1%) 0 0 0

食道炎 1 (<1%) 0 0 0

直腸炎 1 (<1%) 0 0 0


2.7.6 - p. 470

Aug 23 2013 19:08:11





UMEC 125 (N=222)

UMEC/VI 62.5/25 (N=217)

UMEC/VI 125/25

(N=215) Tiotropium

(N=215)

唾液管閉塞 0 0 1 (<1%) 0

上部消化管出血 0 0 0 1 (<1%)

神経系障害 35 (16%) 30 (14%) 28 (13%) 23 (11%)

頭痛 25 (11%) 21 (10%) 20 (9%) 15 (7%)

浮動性めまい 4 (2%) 3 (1%) 4 (2%) 2 (<1%)

味覚異常 2 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

副鼻腔炎に伴う頭痛 0 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

片頭痛 2 (<1%) 0 0 1 (<1%)

頚髄神経根痛 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

振戦 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

味覚消失 0 1 (<1%) 0 0

健忘 1 (<1%) 0 0 0

無嗅覚 0 1 (<1%) 0 0

平衡障害 0 1 (<1%) 0 0

手根管症候群 0 0 1 (<1%) 0

脳血管発作 1 (<1%) 0 0 0

注意力障害 1 (<1%) 0 0 0

出血性卒中 0 1 (<1%) 0 0

肋間神経痛 1 (<1%) 0 0 0

嗜眠 0 1 (<1%) 0 0

意識消失 0 0 0 1 (<1%)

神経圧迫 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 471

Aug 23 2013 19:08:11





UMEC 125 (N=222)

UMEC/VI 62.5/25 (N=217)

UMEC/VI 125/25

(N=215) Tiotropium

(N=215)

末梢性ニューロパチー 0 0 1 (<1%) 0

錯感覚 1 (<1%) 0 0 0

パーキンソン病 0 0 0 1 (<1%)

睡眠の質低下 1 (<1%) 0 0 0

坐骨神経痛 0 1 (<1%) 0 0

脊髄硬膜外出血 0 0 1 (<1%) 0

失神 0 0 0 1 (<1%)

一過性脳虚血発作 0 0 0 1 (<1%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 38 (17%) 23 (11%) 26 (12%) 24 (11%)

咳嗽 14 (6%) 5 (2%) 8 (4%) 6 (3%)

口腔咽頭痛 8 (4%) 3 (1%) 6 (3%) 3 (1%)

慢性閉塞性肺疾患 2 (<1%) 7 (3%) 6 (3%) 1 (<1%)

発声障害 3 (1%) 1 (<1%) 3 (1%) 3 (1%)

呼吸困難 6 (3%) 1 (<1%) 0 3 (1%)

湿性咳嗽 2 (<1%) 3 (1%) 1 (<1%) 0

喀痰増加 2 (<1%) 1 (<1%) 0 3 (1%)

鼻閉 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

鼻漏 3 (1%) 0 2 (<1%) 0

上気道の炎症 2 (<1%) 0 0 3 (1%)

アレルギー性鼻炎 1 (<1%) 1 (<1%) 0 1 (<1%)

鼻出血 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

喀血 2 (<1%) 0 0 0


2.7.6 - p. 472

Aug 23 2013 19:08:11





UMEC 125 (N=222)

UMEC/VI 62.5/25 (N=217)

UMEC/VI 125/25

(N=215) Tiotropium

(N=215)

気道うっ血 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

睡眠時無呼吸症候群 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

くしゃみ 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

アレルギー性気管支炎 0 0 0 1 (<1%)

無気肺 0 0 0 1 (<1%)

咽喉乾燥 0 0 0 1 (<1%)

低酸素症 0 1 (<1%) 0 0

高粘稠性気管支分泌物 0 0 0 1 (<1%)

肺障害 1 (<1%) 0 0 0

胸水 1 (<1%) 0 0 0

気胸 0 0 1 (<1%) 0

肺高血圧症 0 0 0 1 (<1%)

逆流性喉頭炎 0 1 (<1%) 0 0

呼吸停止 0 0 0 1 (<1%)

呼吸不全 0 1 (<1%) 0 0

副鼻腔うっ血 0 1 (<1%) 0 0

副鼻腔障害 0 1 (<1%) 0 0

変色痰 1 (<1%) 0 0 0

咽喉刺激感 0 0 0 1 (<1%)

喘鳴 1 (<1%) 0 0 0

筋骨格系および結合組織障害 22 (10%) 25 (12%) 21 (10%) 25 (12%)

背部痛 10 (5%) 8 (4%) 6 (3%) 11 (5%)


2.7.6 - p. 473

Aug 23 2013 19:08:11





UMEC 125 (N=222)

UMEC/VI 62.5/25 (N=217)

UMEC/VI 125/25

(N=215) Tiotropium

(N=215)

四肢痛 1 (<1%) 7 (3%) 6 (3%) 4 (2%)

関節痛 5 (2%) 1 (<1%) 1 (<1%) 3 (1%)

筋肉痛 4 (2%) 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

頚部痛 0 5 (2%) 1 (<1%) 1 (<1%)

筋骨格痛 2 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

関節炎 1 (<1%) 0 1 (<1%) 3 (1%)

筋痙縮 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

筋骨格系胸痛 0 0 1 (<1%) 3 (1%)

滑液包炎 0 1 (<1%) 2 (<1%) 0

筋骨格硬直 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

滑液嚢腫 0 0 0 2 (<1%)

骨痛 0 1 (<1%) 0 0

肋軟骨炎 0 1 (<1%) 0 0

デュプイトラン拘縮 0 0 1 (<1%) 0

側腹部痛 0 0 0 1 (<1%)

筋力低下 1 (<1%) 0 0 0

骨端症 0 1 (<1%) 0 0

顎痛 0 0 1 (<1%) 0

膝蓋大腿関節痛症候群 0 1 (<1%) 0 0

肩回旋筋腱板症候群 0 1 (<1%) 0 0

変形性脊椎症 0 1 (<1%) 0 0



2.7.6 - p. 474

Aug 23 2013 19:08:11





UMEC 125 (N=222)

UMEC/VI 62.5/25 (N=217)

UMEC/VI 125/25

(N=215) Tiotropium

(N=215)

胸部不快感 3 (1%) 2 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

末梢性浮腫 1 (<1%) 3 (1%) 2 (<1%) 2 (<1%)

胸痛 2 (<1%) 3 (1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

疲労 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

疼痛 1 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

無力症 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

運動耐性低下 2 (<1%) 0 0 0

倦怠感 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

非心臓性胸痛 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

浮腫 0 0 0 2 (<1%)

発熱 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

インフルエンザ様疾患 1 (<1%) 0 0 0

易刺激性 1 (<1%) 0 0 0

粘膜障害 1 (<1%) 0 0 0

製品の異味 0 0 1 (<1%) 0

傷害、中毒および処置合併症 10 (5%) 8 (4%) 13 (6%) 9 (4%)

挫傷 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0

足骨折 0 2 (<1%) 1 (<1%) 0

肉離れ 1 (<1%) 0 2 (<1%) 0

足関節部骨折 2 (<1%) 0 0 0

節足動物刺傷 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

転倒 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)


2.7.6 - p. 475

Aug 23 2013 19:08:11





UMEC 125 (N=222)

UMEC/VI 62.5/25 (N=217)

UMEC/VI 125/25

(N=215) Tiotropium

(N=215)

裂傷 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

靱帯捻挫 0 0 2 (<1%) 0

処置による疼痛 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

歯牙破折 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

動物咬傷 0 1 (<1%) 0 0

節足動物咬傷 0 0 0 1 (<1%)

背部損傷 1 (<1%) 0 0 0

気圧性中耳炎 0 0 1 (<1%) 0

上顆炎 0 0 1 (<1%) 0

擦過傷 0 0 1 (<1%) 0

顔面骨骨折 0 0 1 (<1%) 0

熱射病 0 0 0 1 (<1%)

股関節部骨折 1 (<1%) 0 0 0

関節損傷 0 0 1 (<1%) 0

四肢損傷 0 1 (<1%) 0 0

半月板障害 0 1 (<1%) 0 0

眼窩周囲血腫 0 0 1 (<1%) 0

処置によるめまい 1 (<1%) 0 0 0

軟部組織損傷 0 0 1 (<1%) 0

刺創 0 1 (<1%) 0 0

サンバーン 0 0 0 1 (<1%)

腱損傷 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 476

Aug 23 2013 19:08:12





UMEC 125 (N=222)

UMEC/VI 62.5/25 (N=217)

UMEC/VI 125/25

(N=215) Tiotropium

(N=215)

熱傷 0 0 0 1 (<1%)

手首関節骨折 1 (<1%) 0 0 0

皮膚および皮下組織障害 8 (4%) 7 (3%) 9 (4%) 7 (3%)

そう痒症 1 (<1%) 3 (1%) 2 (<1%) 4 (2%)

発疹 3 (1%) 1 (<1%) 0 0

皮膚嚢腫 0 0 1 (<1%) 0

皮膚炎 0 0 1 (<1%) 0

アレルギー性皮膚炎 0 0 1 (<1%) 0

斑状出血 0 0 1 (<1%) 0

紅斑 0 0 1 (<1%) 0

多形紅斑 0 1 (<1%) 0 0

多汗症 1 (<1%) 0 0 0

内出血発生の増加傾向 1 (<1%) 0 0 0

嵌入爪 0 1 (<1%) 0 0

寝汗 1 (<1%) 0 0 0

爪痛 0 0 1 (<1%) 0

全身性そう痒症 1 (<1%) 0 0 0

脂漏性皮膚炎 0 1 (<1%) 0 0

皮膚変色 0 0 0 1 (<1%)

皮膚病変 0 0 0 1 (<1%)

顔面腫脹 0 0 0 1 (<1%)

全身性エリテマトーデス皮疹 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 477

Aug 23 2013 19:08:12





UMEC 125 (N=222)

UMEC/VI 62.5/25 (N=217)

UMEC/VI 125/25

(N=215) Tiotropium

(N=215)

蕁麻疹 1 (<1%) 0 0 0

血管障害 12 (5%) 4 (2%) 5 (2%) 9 (4%)

高血圧 9 (4%) 1 (<1%) 4 (2%) 7 (3%)

低血圧 2 (<1%) 1 (<1%) 0 0

大腿動脈閉塞 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

血腫 0 1 (<1%) 0 0

ほてり 1 (<1%) 0 0 0

高血圧クリーゼ 0 0 0 1 (<1%)

腸骨動脈閉塞 1 (<1%) 0 0 0

間欠性跛行 0 0 0 1 (<1%)

末梢動脈閉塞性疾患 0 0 1 (<1%) 0

静脈炎 0 0 0 1 (<1%)

収縮期高血圧 0 1 (<1%) 0 0

臨床検査 7 (3%) 6 (3%) 4 (2%) 7 (3%)

γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

体重減少 1 (<1%) 1 (<1%) 0 1 (<1%)

アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

血中ブドウ糖増加 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

血圧上昇 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

肝機能検査異常 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 0 0 0 1 (<1%)

心電図ＳＴ部分下降 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 478

Aug 23 2013 19:08:12





UMEC 125 (N=222)

UMEC/VI 62.5/25 (N=217)

UMEC/VI 125/25

(N=215) Tiotropium

(N=215)

心電図Ｔ波逆転 0 1 (<1%) 0 0

心電図異常 0 0 1 (<1%) 0

上部消化管内視鏡検査 0 0 0 1 (<1%)

肝酵素上昇 1 (<1%) 0 0 0

便潜血陽性 0 1 (<1%) 0 0

ＱＲＳ軸異常 0 0 0 1 (<1%)

甲状腺機能検査異常 1 (<1%) 0 0 0

心臓障害 4 (2%) 8 (4%) 4 (2%) 5 (2%)

心室性期外収縮 0 4 (2%) 0 1 (<1%)

心不全 0 2 (<1%) 0 0

うっ血性心不全 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

冠動脈疾患 0 0 2 (<1%) 0

上室性期外収縮 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

頻脈 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

狭心症 0 0 0 1 (<1%)

不安定狭心症 0 1 (<1%) 0 0

心血管障害 1 (<1%) 0 0 0

肺性心 0 0 0 1 (<1%)

期外収縮 0 0 0 1 (<1%)

心筋梗塞 0 1 (<1%) 0 0

心室性不整脈 0 1 (<1%) 0 0

代謝および栄養障害 5 (2%) 3 (1%) 8 (4%) 5 (2%)


2.7.6 - p. 479

Aug 23 2013 19:08:12





UMEC 125 (N=222)

UMEC/VI 62.5/25 (N=217)

UMEC/VI 125/25

(N=215) Tiotropium

(N=215)

低カリウム血症 1 (<1%) 0 2 (<1%) 1 (<1%)

糖尿病 0 0 0 3 (1%)

高血糖 0 1 (<1%) 2 (<1%) 0

食欲減退 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

痛風 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

低ナトリウム血症 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

ビタミンＢ１２欠乏 0 0 2 (<1%) 0

電解質失調 0 0 0 1 (<1%)

体液貯留 0 1 (<1%) 0 0

耐糖能障害 0 0 1 (<1%) 0

高脂血症 0 0 1 (<1%) 0

低血糖症 1 (<1%) 0 0 0

２型糖尿病 1 (<1%) 0 0 0

精神障害 5 (2%) 6 (3%) 4 (2%) 5 (2%)

不眠症 2 (<1%) 3 (1%) 0 4 (2%)

不安 2 (<1%) 1 (<1%) 0 0

うつ病 0 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

異常な夢 0 0 1 (<1%) 0

双極性障害 0 0 1 (<1%) 0

錯乱状態 0 0 1 (<1%) 0

譫妄 1 (<1%) 0 0 0

パニック発作 0 1 (<1%) 0 0


2.7.6 - p. 480

Aug 23 2013 19:08:12





UMEC 125 (N=222)

UMEC/VI 62.5/25 (N=217)

UMEC/VI 125/25

(N=215) Tiotropium

(N=215)

腎および尿路障害 4 (2%) 2 (<1%) 4 (2%) 5 (2%)

排尿困難 1 (<1%) 0 3 (1%) 1 (<1%)

尿閉 1 (<1%) 1 (<1%) 0 1 (<1%)

着色尿 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

膀胱痛 1 (<1%) 0 0 0

血尿 0 0 1 (<1%) 0

腎結石症 0 0 0 1 (<1%)

腎症 1 (<1%) 0 0 0

腎仙痛 0 1 (<1%) 0 0

急性腎不全 0 0 1 (<1%) 0

腎臓痛 1 (<1%) 0 0 0

排尿躊躇 1 (<1%) 0 0 0

尿流量減少 0 0 0 1 (<1%)

眼障害 3 (1%) 3 (1%) 4 (2%) 2 (<1%)

白内障 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

結膜炎 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

アレルギー性結膜炎 1 (<1%) 0 0 0

糖尿病網膜症 1 (<1%) 0 0 0

眼乾燥 0 0 1 (<1%) 0

眼瞼外反 0 1 (<1%) 0 0

緑内障 1 (<1%) 0 0 0

黄斑変性 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 481

Aug 23 2013 19:08:12





UMEC 125 (N=222)

UMEC/VI 62.5/25 (N=217)

UMEC/VI 125/25

(N=215) Tiotropium

(N=215)

眼充血 0 0 0 1 (<1%)

網膜浮腫 0 0 1 (<1%) 0

視力低下 0 1 (<1%) 0 0

血液およびリンパ系障害 2 (<1%) 3 (1%) 3 (1%) 1 (<1%)

貧血 1 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

赤血球大小不同症 0 0 1 (<1%) 0

白血球増加症 0 1 (<1%) 0 0

血小板減少症 1 (<1%) 0 0 0

良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞および

ポリープを含む） 4 (2%) 0 2 (<1%) 3 (1%)

胃の良性新生物 1 (<1%) 0 0 0

感染性新生物 0 0 0 1 (<1%)

ケラトアカントーマ 0 0 1 (<1%) 0

肺腺癌 1 (<1%) 0 0 0

ファーター膨大部の悪性新生物 1 (<1%) 0 0 0

メラノサイト性母斑 0 0 0 1 (<1%)

前立腺癌 0 0 1 (<1%) 0

脂漏性角化症 1 (<1%) 0 0 0

扁平上皮癌 0 0 1 (<1%) 0

舌の悪性新生物、病期不明 0 0 0 1 (<1%)

耳および迷路障害 5 (2%) 0 0 2 (<1%)

回転性めまい 3 (1%) 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 482

Aug 23 2013 19:08:13





UMEC 125 (N=222)

UMEC/VI 62.5/25 (N=217)

UMEC/VI 125/25

(N=215) Tiotropium

(N=215)

耳垢栓塞 1 (<1%) 0 0 0

耳痛 0 0 0 1 (<1%)

耳漏 1 (<1%) 0 0 0

耳鳴 1 (<1%) 0 0 0

生殖系および乳房障害 1 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%) 2 (<1%)

良性前立腺肥大症 0 0 2 (<1%) 0

月経困難症 0 1 (<1%) 0 0

閉経期症状 1 (<1%) 0 0 0

前立腺炎 0 1 (<1%) 0 0

精巣嚢胞 0 0 0 1 (<1%)

精索静脈瘤 0 0 0 1 (<1%)

免疫系障害 2 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%)

季節性アレルギー 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

節足動物刺傷アレルギー 1 (<1%) 0 0 0

植物アレルギー 0 0 1 (<1%) 0

ベーチェット症候群 1 (<1%) 0 0 0

複合アレルギー 0 0 0 1 (<1%)

先天性、家族性および遺伝性障害 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

陰嚢水瘤 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

内分泌障害 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

自己免疫性甲状腺炎 1 (<1%) 0 0 0

甲状腺腫 1 (<1%) 0 0 0


2.7.6 - p. 483

Aug 23 2013 19:08:13





UMEC 125 (N=222)

UMEC/VI 62.5/25 (N=217)

UMEC/VI 125/25

(N=215) Tiotropium

(N=215)

甲状腺機能低下症 0 1 (<1%) 0 0

肝胆道系障害 0 2 (<1%) 0 0

胆嚢炎 0 1 (<1%) 0 0

胆石症 0 1 (<1%) 0 0

外科および内科処置 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

歯科インプラント埋込み 0 0 1 (<1%) 0

抜歯 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 484

Aug 23 2013 19:08:13





UMEC 125 (N=222)

UMEC/VI 62.5/25 (N=217)

UMEC/VI 125/25

(N=215) Tiotropium

(N=215)

有害事象発現例数 28 (13%) 16 (7%) 17 (8%) 16 (7%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 11 (5%) 1 (<1%) 6 (3%) 6 (3%)

咳嗽 5 (2%) 1 (<1%) 3 (1%) 2 (<1%)

発声障害 1 (<1%) 0 2 (<1%) 3 (1%)

口腔咽頭痛 2 (<1%) 0 1 (<1%) 0

呼吸困難 2 (<1%) 0 0 0

鼻漏 2 (<1%) 0 0 0

咽喉乾燥 0 0 0 1 (<1%)

喀痰増加 0 0 0 1 (<1%)

咽喉刺激感 0 0 0 1 (<1%)

神経系障害 6 (3%) 3 (1%) 2 (<1%) 3 (1%)

味覚異常 2 (<1%) 2 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

頭痛 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (<1%)

浮動性めまい 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

平衡障害 0 1 (<1%) 0 0

注意力障害 1 (<1%) 0 0 0

片頭痛 1 (<1%) 0 0 0

振戦 0 1 (<1%) 0 0

胃腸障害 2 (<1%) 1 (<1%) 6 (3%) 3 (1%)

口内乾燥 0 1 (<1%) 3 (1%) 3 (1%)

下痢 1 (<1%) 0 0 0

鼓腸 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 485

Aug 23 2013 19:08:13





UMEC 125 (N=222)

UMEC/VI 62.5/25 (N=217)

UMEC/VI 125/25

(N=215) Tiotropium

(N=215)

舌炎 0 0 1 (<1%) 0

口腔内白斑症 1 (<1%) 0 0 0

悪心 0 0 1 (<1%) 0

一般・全身障害および投与部位の状態 3 (1%) 3 (1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

胸部不快感 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

疲労 0 1 (<1%) 0 1 (<1%)

胸痛 0 1 (<1%) 0 0

運動耐性低下 1 (<1%) 0 0 0

粘膜障害 1 (<1%) 0 0 0

製品の異味 0 0 1 (<1%) 0

感染症および寄生虫症 2 (<1%) 3 (1%) 0 1 (<1%)

下気道感染 0 2 (<1%) 0 0

上気道感染 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

口腔カンジダ症 0 1 (<1%) 0 0

副鼻腔炎 1 (<1%) 0 0 0

心臓障害 0 3 (1%) 0 2 (<1%)

心室性期外収縮 0 3 (1%) 0 1 (<1%)

上室性期外収縮 0 0 0 1 (<1%)

心室性不整脈 0 1 (<1%) 0 0

腎および尿路障害 2 (<1%) 0 2 (<1%) 0

排尿困難 1 (<1%) 0 2 (<1%) 0

排尿躊躇 1 (<1%) 0 0 0


2.7.6 - p. 486

Aug 23 2013 19:08:13





UMEC 125 (N=222)

UMEC/VI 62.5/25 (N=217)

UMEC/VI 125/25

(N=215) Tiotropium

(N=215)

尿閉 1 (<1%) 0 0 0

臨床検査 2 (<1%) 0 0 1 (<1%)

アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 0 0 0 1 (<1%)

血圧上昇 1 (<1%) 0 0 0

肝酵素上昇 1 (<1%) 0 0 0

筋骨格系および結合組織障害 0 2 (<1%) 1 (<1%) 0

背部痛 0 0 1 (<1%) 0

筋骨格硬直 0 1 (<1%) 0 0

筋肉痛 0 1 (<1%) 0 0

血管障害 1 (<1%) 2 (<1%) 0 0

高血圧 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

収縮期高血圧 0 1 (<1%) 0 0

内分泌障害 1 (<1%) 0 0 0

甲状腺腫 1 (<1%) 0 0 0

傷害、中毒および処置合併症 0 0 0 1 (<1%)

節足動物刺傷 0 0 0 1 (<1%)

代謝および栄養障害 0 1 (<1%) 0 0

食欲減退 0 1 (<1%) 0 0

精神障害 0 0 0 1 (<1%)

不眠症 0 0 0 1 (<1%)

皮膚および皮下組織障害 1 (<1%) 0 0 0

内出血発生の増加傾向 1 (<1%) 0 0 0


2.7.6 - p. 487

Aug 23 2013 19:08:13

AC4113589試験

Aug 23 2013 19:08:14

AC4113589 試験治験の標題：慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象として、GSK573719 を 28 日間 1 日 1 回投与した

時の有効性および安全性を評価する無作為化、二重盲検、並行群間、プラセボ対照試験治験責任医師：多施設共同試験実施医療機関： 4 ヵ国［北米（米国）：5 施設、欧州（ドイツ、エストニア、ポーランド）：16 施設］の

合計 21 施設の医療機関で被験者を無作為に治療群に割り付けた。公表文献：本報告書の作成時点においてなし。治験期間： 2009 年 12 月 15 日～2010 年 7 月 4 日開発のフェーズ：第Ⅱ相目的：本試験の主要目的は、次の臨床開発プログラムにおいて有効性と安全性の最適用量を選択

するために、COPD 患者を対象に、GSK573719（ウメクリジニウム臭化物、以下 UMEC）吸

入用散剤の 3 用量［125 µg、250 µg および 500 µg、1 日 1 回（QD）］の有効性および安全性

をプラセボと比較して評価することであった。本試験の副次目的は、COPD 患者に UMEC を 28 日間投与した時の UMEC の薬物動態

（PK）プロファイルを評価することであった。治験方法：本試験は、COPD 患者に新規ドライパウダー吸入器（NDPI）により UMEC の 3 用量

（125 µg、250 µg、500 µg、1 日 1 回）を 28 日間投与する、多施設共同、無作為化、二重盲

検、プラセボ対照、並行群間試験であった。被験者を、UMEC 125 µg、250 µg および 500 µgもしくはプラセボに 1:1:1:1 の割合で無作為に割り付けた。スクリーニング時（Visit 1）に本試験の適格性の基準を満たした被験者は 5～8 日間の前

観察期間終了後、28 日間の治療期間を開始した。被験者はスクリーニング時（Visit 1）、無

作為割付け時（Visit 2）、投与 2、14、28 日目および投与 29 日目に来院した（それぞれ

Visit 3、5、6 および 7）。電話連絡は投与 7 日目（Visit 4）および最終評価時の 7 日後


2.7.6 - p. 488 Aug 23 2013 19:08:14

（Visit 8）に実施した。連続 FEV1 の測定は投与 1 日目および投与 28 日目の投与前、投与後

1、3 および 6 時間に実施した。FEV1トラフ値の測定は投与 2、14、28 日目および投与 29 日

目の投与前（それぞれ前日の投与後 23～24 時間）に行われた。12 誘導心電図、バイタルサ

インは投与 1 日目および投与 28 日目の投与前、投与後 10 分および投与後 2 時間に行われた。

血漿中の PK 検体は投与 1 日目および投与 28 日目に採取された。臨床検査（血液生化学的

検査、血液学的検査および尿検査）はスクリーニング時、投与 14 日目および投与 29 日目に

行われた。前観察期間および治療期間中に必要に応じて使用するサルブタモールを提供した。試験期

間は約 6 週間であった。 Visit 7 を完了した被験者を完了例とした。試験中の来院スケジュールを図 1 に示す。

評価時期：スクリーニング時、無作為割付け時（投与 1 日目）、投与 2、7、14、28 日目および投与 29 日目、最終評価時

の 7 日後（後観察期間）

図 1 試験スケジュール診断および主要な組入れ基準：＜選択基準＞ • 男性または妊娠の可能性がない女性患者 • Visit 1 に 40～80 歳の患者 • 米国胸部学会／欧州呼吸器学会による診断基準に従って COPD と診断されている患者 • Visit 1 に喫煙しているまたは過去に喫煙しており、10 pack-years 以上の喫煙歴がある患

者 • Visit 1 のサルブタモール吸入後の 1 秒量（FEV1）／努力性肺活量（FVC）比が 0.70 以

下であり、サルブタモール吸入後の FEV1 が、米国健康栄養試験調査（NHANES）Ⅲ基

準方程式を用いて算出した予測値の 35～70%の患者＜除外基準＞ • 喘息と診断されている患者


2.7.6 - p. 489 Aug 23 2013 19:08:14

• COPD 以外の呼吸器疾患（α1-アンチトリプシン欠損症、活動性結核、肺癌、気管支拡

張症、サルコイドーシス、肺線維症、肺高血圧症、間質性肺疾患など）を有する患者。

なお、アレルギー性鼻炎の患者は組入れ可能とした。 • 肺切除歴のある患者 • Visit 1 前 6 週間以内に、COPD の増悪または下気道感染の治療のために経口ステロイド

薬または抗生物質を使用した患者 • Visit 1 前 3 ヵ月以内に、COPD または肺炎のため入院した患者＜無作為割付け時の選択基準＞ • 前観察期間中または Visit 2 来院時に COPD の増悪（救済用サルブタモール以外の治療

を必要とする COPD 症状の悪化と定義）または下気道感染がみられなかった患者治療および投与：以下の治験薬が二重盲検で投与された。 • UMEC 125 µg、250 µg および 500 µg は NDPI を用いて 1 日 1 回（朝）投与した。（バッ

チ番号 UMEC 125 µg：R429852、UMEC 250 µg：R430729、UMEC 500 µg：R430730） • プラセボは NDPI を用いて 1 日 1 回（朝）投与した。（バッチ番号 R431704）サルブタモールは Visit 1 の可逆性試験時および前観察期間ならびに治療期間中の救済用

として定量噴霧式吸入器（MDI）を用いて投与した。評価基準：有効性評価項目＜主要評価項目＞ • 投与 29 日目の FEV1トラフ値のベースラインからの変化量ベースラインは投与 1 日目の投与前 30 分および投与直前の 2 つの測定値の平均値と定義

した。投与 29 日目の FEV1 トラフ値は投与 28 日目の投与後 23 時間および投与後 24 時間の

FEV1 値の平均値と定義した。＜副次評価項目＞ • 投与 1 日目および投与 28 日目の投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値 • 投与 1 日目および投与 28 日目の投与後 1、3、6、23 時間および投与後 24 時間の連続

FEV1 値＜その他の評価項目＞ • 投与 2、14 日目および投与 28 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量 • 投与 2、14、28 日目および投与 29 日目の FVC トラフ値のベースラインからの変化量 • 投与 1 日目および投与 28 日目の投与後 0～6 時間の FVC 加重平均値 • 投与 1 日目および投与 28 日目の投与後 1、3、6、23 時間および投与後 24 時間の連続

FVC 値


2.7.6 - p. 490 Aug 23 2013 19:08:14

• 救済用サルブタモールの使用状況安全性評価項目 • 有害事象の発現頻度 • COPD の増悪 • 臨床検査値（血液生化学的検査、血液学的検査および尿検査） • バイタルサインのパラメータ（脈拍数、収縮期血圧および拡張期血圧）の測定値および

ベースライン（投与 1 日目の投与前値）からの変化量 • バイタルサインは、投与 1 日目の投与後 10 分および投与後 2 時間、投与 28 日目の

投与前、投与後 10 分および投与後 2 時間に評価した。 • 心電図パラメータ［QTc（B）、QTc（F）］の測定値およびベースライン（投与 1 日目

の投与前値）からの変化量 • 心電図は、投与 1 日目の投与後 10 分および投与後 2 時間、投与 28 日目の投与前、

投与後 10 分および投与後 2 時間に測定した。 PK • 血漿中 UMEC 濃度ならびに PK パラメータ • 全身曝露量とバイタルサインを含む薬力学（PD）パラメータとの関係統計手法：本試験は実薬（UMEC 125 µg、UMEC 250 µg および UMEC 500 µg）とプラセボの比較に

対し十分な検出力を有するものであった。被験者数の算出では検出力 90%、有意水準両側

5%、標準偏差 210 mL［GlaxoSmithKline（GSK）が最近実施した COPD 患者における反復投

与、並行群間試験の結果に基づく］、プラセボとの差を 130 mL と仮定した。この差は一般

的にはチオトロピウムと同様の効果を示すものとして設定した。これらの仮定から被験者数

として各群 56 例（合計 224 例）が必要となった。投与開始後の中止率を 15%、スクリーニ

ングの脱落率を 40%と仮定し、約 440 例をスクリーニングすることとした。本試験では 4 つの解析対象集団が設定された。 • All Subjects Enrolled（ASE）集団：スクリーニングされたすべての被験者およびスクリ

ーニグは実施されていないが同意取得から Visit 1 までに治験参加と関連がある重篤な

有害事象を発現した被験者を含む集団 • Intent-to-treat（ITT）集団：無作為化され、治療期間中に治験薬が少なくとも 1 回投与

された被験者集団。すべての有効性および安全性の評価に用いる主要な解析対象集団は

ITT 集団とされた。 • Per Protocol（PP）集団： ITT 集団のうち、試験全体に影響を与える治験実施計画書か

らの逸脱が認められた被験者を除外した集団。また、治療期間のある時点、あるいはそ

れ以降に逸脱が認められた被験者については、該当する時点の解析対象から除外した集

団。


2.7.6 - p. 491 Aug 23 2013 19:08:14

• PK 集団：ITT 集団のうち UMEC 治療群に割り付けられ、PK 検体が採取、解析された

集団有効性の主要評価項目である投与 29 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量に

ついて、投与 2、14、28 日目および投与 29 日目での欠測でない FEV1トラフ値を対象に反復

測定モデルを用いて解析を行った。本解析では欠測値の補完は実施せず、すべての欠測でな

いデータより投与 29 日目における FEV1トラフ値による治療効果を推定した。このモデルに

は FEV1 トラフ値のベースライン値、地域、性別、年齢、喫煙状況、治療群、投与日、投与

日と治療群の交互作用項および投与日と FEV1 トラフ値のベースライン値の交互作用項を含

めた。分散共分散行列は無構造と仮定した。加重平均値、FEV1 値、FVC 値の評価項目につ

いても同様の解析を行った。脈拍数、収縮期血圧、拡張期血圧、QTc（F）および QTc（B）においては、時点ごとにベ

ースライン値、国、性別、年齢、喫煙状況および治療群による影響を調整した共分散分析

（ANCOVA）を行った。


2.7.6 - p. 492 Aug 23 2013 19:08:14

結果：被験者の内訳：合計 421 例がスクリーニングされた。このうち 285 例が無作為割付けされ、治験薬を投与

された。被験者の内訳を表 1 に示す。

表 1 被験者の内訳（ITT 集団） Number (%) of Subjects GSK573719 Status

Placebo N=71

125 µg N=71

250 µg N=72

500 µg N=71

Total N=285

Completed 67 (94) 65 (92) 68 (94) 64 (90) 264 (93) Withdrawn 4 (6) 6 (8) 4 (6) 7 (10) 21 (7) Reason for withdrawal Lack of efficacy 3 (4) 2 (3) 0 3 (4) 8 (3) Exacerbation 3 (4) 2 (3) 0 3 (4) 8 (3) Protocol deviation 1 (1) 1 (1) 1 (1) 1 (1) 4 (1) Adverse event 0 1 (1) 2 (3) 1 (1) 4 (1) Withdrew consent 0 1 (1) 0 2 (3) 3 (1) Subject reached protocol defined stopping criteria 0 1 (1) 1 (1) 0 2 (<1)

Source: AC4113589 CSR Table 5.05 解析対象集団：解析対象集団の内訳を表 2 に示す。

表 2 解析対象集団の内訳 Number (%) of Subjects

GSK573719 Population

Placebo 125 µg 250 µg 500 µg

Total

All Subjects Enrolled - - - - 421 Randomizeda 72 72 72 72 288 Intent-to-Treat 71 71 72 71 285 Per Protocolb 64 (90) 65 (92) 66 (92) 64 (90) 259 (91) Pharmacokineticsc - 71 73 69 213 Source: AC4113589 CSR Table 5.01, Table 8.01 a. 3 例（被験者番号 200707、201198、201318）は無作為化されたが、治験薬は投与されなかった。また、1 例（被験者番

号 200860）は治療期間を通して誤った治験薬を投与された。この被験者は UMEC 500 µg 群に割り付けられたが、誤って

UMEC 250 µg を投与された。この被験者は実際に投与された治療群で解析された。 b. %は ITT 集団の被験者に基づいて算出された。 c. 被験者番号 200860 は実際に投与された治療群に従って解析された。人口統計学的特性および他の基準値の特性： ITT 集団の人口統計学的特性を表 3 に示す。ITT 集団の人口統計学的特性はすべての治療

群で同様であった。大部分の被験者は白人（96%）、男性（57%）で、平均年齢は 61 歳で

あった。女性の割合は UMEC 治療群（UMEC 125 µg 群 49%、UMEC 250 µg 群 42%および

UMEC 500 µg 群 48%）に比較してプラセボ群（34%）でわずかに低かった。ボディマス指数

（BMI）はすべての治療群で同様であった（25.60～27.25 kg/m2）。PP 集団の人口統計学的

特性は ITT 集団とおおむね同様であった。


2.7.6 - p. 493 Aug 23 2013 19:08:15

表 3 人口統計学的特性の要約（ITT 集団） GSK573719 Demographic

Placebo N=71

125 µg N=71

250 µg N=72

500 µg N=71

Total

N=285 Age, yr Mean 62.3 60.1 60.3 62.6 61.4 (SD) (6.80) (8.75) (8.45) (9.30) (8.41) Min, Max 46, 79 40, 78 41, 79 40, 79 40, 79 Sex, n (%) Female 24 (34) 35 (49) 30 (42) 34 (48) 123 (43) Male 47 (66) 36 (51) 42 (58) 37 (52) 162 (57) Ethnicity, n (%) Not Hispanic/Latino 71 (100) 71 (100) 72 (100) 71 (100) 285 (100) Hispanic/Latino 0 0 0 0 0 Height, cm Mean 170.0 169.3 169.2 168.0 169.1 (SD) (8.43) (9.33) (7.42) (8.70) (8.48) Min, Max 153, 189 150, 193 155, 188 148, 185 148, 193 Weight, kg Mean 74.32 77.48 78.10 74.93 76.22 (SD) (14.784) (16.079) (14.866) (15.773) (15.388) Min, Max 46.4, 109.0 49.0, 115.2 44.1, 116.1 44.0, 111.8 44.0, 116.1 Body Mass Index, kg/m2 Mean 25.60 26.91 27.25 26.42 26.55 (SD) (4.130) (4.398) (4.723) (4.606) (4.490) Min, Max 18.1, 34.7 19.5, 35.3 16.4, 34.6 15.6, 34.8 15.6, 35.3 Race, n (%) White 70 (99) 67 (94) 69 (96) 69 (97) 275 (96) African American/African Heritage

1 (1) 4 (6) 3 (4) 1 (1) 9 (3)

African American/African Heritage & White

0

0

0

1 (1)

1 (<1)

Source: AC4113589 CSR Table 5.10, Table 5.12 有効性の結果：＜主要評価項目＞投与 29 日目の FEV1トラフ値のベースラインからの変化量投与 29 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の解析結果を表 4 に、また

FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量のプラセボ群との差の調整済平均値を図 2 に示

す。投与 29 日目のベースラインからの変化量のプラセボ群との差は、いずれの UMEC 治療

群においても大きく（UMEC 125 µg 群 159 mL、UMEC 250 µg 群 168 mL および UMEC 500 µg 群 150 mL）、統計学的に有意（いずれも p<0.001）であった。ベースラインからの変

化量に UMEC の用量反応性は認められなかった。投与 2、14 日目および投与 28 日目の FEV1トラフ値のベースラインからの変化量のプラセ

ボ群との差の調整済平均値（図 3）は投与 29 日目の結果と同様、UMEC のいずれの治療群

においても統計学的に有意であった。PP 集団における補完的解析、Last Observation Carried Forward（LOCF）を用いた補完的解析およびベイズ解析においても主要な解析の結果が裏付

けられた。


2.7.6 - p. 494 Aug 23 2013 19:08:15

表 4 投与 29 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量（反復測定）（ITT 集団）

GSK573719

Trough FEV1 (L)

Placebo N=71

125 µg N=71

250 µg N=72

500 µg N=71

Baseline n 70 71 72 71 Mean 1.349 1.466 1.480 1.320 (SD) (0.4438) (0.4737) (0.5772) (0.4242) Min, Max 0.58, 2.90 0.72, 2.64 0.53, 3.14 0.58, 3.26 Day 29 n 67 64 68 64 LS Mean (SE) 1.417 (0.025) 1.576 (0.025) 1.586 (0.025) 1.567 (0.025) LS Mean Change (SE) 0.013 (0.025) 0.171 (0.025) 0.181 (0.025) 0.163 (0.025) Difference vs. Placebo - 0.159 0.168 0.150 95% CI - (0.088,0.229) (0.099,0.238) (0.080,0.220) p-value - <0.001 <0.001 <0.001 Source: AC4113589 CSR Table 5.21, Table 6.02 Note: 反復測定解析には、ベースライン値、地域、性別、年齢、治療群、喫煙状況、投与日、投与日とベースライン値の

交互作用項および投与日と治療群の交互作用項を含めた。


2.7.6 - p. 495 Aug 23 2013 19:08:15

Source: AC4113589 CSR Figure 6.03 Note: 反復測定解析には、ベースライン値、地域、性別、年齢、治療群、喫煙状況、投与日とベースライン値の交互作

用項および投与日と治療群の交互作用項を含めた。

図 2 投与 29 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量のプラセボ群との差の

調整済平均値（ITT 集団）


2.7.6 - p. 496 Aug 23 2013 19:08:15

Source: AC4113589 CSR Figure 6.05 Note: 反復測定解析には、ベースライン値、地域、性別、年齢、治療群、喫煙状況、投与日とベースライン値の交互作

用項および投与日と治療群の交互作用項を含めた。

図 3 FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量のプラセボ群との差の調整済平均値

（95% CI）（投与 2～29 日目、ITT 集団）＜副次評価項目＞投与 1 日目および投与 28 日目の投与後 0～6 時間の FEV1加重平均値投与 1 日目および投与 28 日目の投与後 0～6 時間の FEV1加重平均値のベースラインから

の変化量のプラセボ群との差は、いずれの UMEC 治療群でも大きかった。投与 28 日目のプ

ラセボ群との差は、UMEC 125 µg 群 211 mL、UMEC 250 µg 群 196 mL および UMEC 500 µg群 113 mL で、いずれも統計学的に有意であった（p<0.001）。投与 1 日目においても同様の

結果がみられた。用量反応性は認められなかった。投与 1 日目および投与 28 日目の投与後 1、3、6、23 時間および投与後 24 時間の連続

FEV1値いずれの UMEC 治療群も、投与 1 日目および投与 28 日目の 24 時間にわたる連続 FEV1値

は、すべての時点においてプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善がみられた。いずれ

の投与日においても用量反応性は認められなかった。＜その他の評価項目＞その他の有効性の評価項目は、プラセボ群に比較して UMEC 治療群に改善がみられ、有

効性の主要および副次評価項目の結果を裏付けるものであった。投与 2、14 日目および投与 28 日目の FEV1トラフ値のベースラインからの変化量はいずれ

の UMEC 治療群においてもプラセボ群と比較して 150～230 mL の改善がみられ、統計学的

に有意であった。


2.7.6 - p. 497 Aug 23 2013 19:08:15

投与 2、14、28 日目および投与 29 日目の FVC トラフ値のベースラインからの変化量はい

ずれの UMEC 治療群においてもプラセボ群と比較して改善がみられた。プラセボ群との差

は、UMEC 125 µg 群で 105～239 mL、UMEC 250 µg 群で 146～299 mL、UMEC 500 µg 群で

157～259 mL であり、UMEC 125 µg 群の投与 29 日目（p=0.073）を除き、いずれも統計学的

に有意であった。投与 1 日目および投与 28 日目の投与後 0～6 時間の FVC 加重平均値のベースラインから

の変化量のプラセボ群との差は、いずれの UMEC 治療群においても大きかった。投与 28 日

目のプラセボ群との差は、UMEC 125 µg 群 197 mL、UMEC 250 µg 群 201 mL および UMEC 500 µg 群 152 mL で、いずれも統計学的に有意であった（p≤0.008）。投与 1 日目においても

同様の結果がみられた。用量反応性は認められなかった。投与 1 日目および投与 28 日目の

24 時間にわたる連続 FVC 値は、ほとんどの時点において、プラセボ群と比較していずれの

UMEC 治療群で統計学的に有意な改善がみられた（p<0.001）。いずれの投与日においても

用量反応性は認められなかった。投与 1～4 週目の救済用サルブタモールの 1 日あたりの吸入回数は、プラセボ群と比較し

て UMEC 125 µg 群で 0.591 回、UMEC 250 µg 群で 0.890 回および UMEC 500 µg 群で 0.277回減少した。プラセボ群との差は UMEC 125 µg 群および UMEC 250 µg 群では統計学的に有

意（p≤0.036）であったが、UMEC 500 µg 群では統計学的に有意でなかった。治療期間中の

投与 1～4 週目の各週における救済薬未使用日数の割合は、いずれの UMEC 治療群もプラセ

ボ群より高かった。安全性の結果：曝露期間：予定された治療期間は 28 日間であった。平均曝露期間はすべての治療群で同様であり

（26.6～27.2 日間）、曝露期間の中央値は 28 日間であった。大多数の被験者（>96%）の曝

露期間は 15～30 日間であった。有害事象：有害事象の概略を表 5 に示す。治療期間中の有害事象の発現頻度は UMEC 125 µg 群、

UMEC 250 µg 群およびプラセボ群で同様であり（23～25%）、UMEC 500 µg 群（34%）で高

かった。


2.7.6 - p. 498 Aug 23 2013 19:08:15


GSK573719 Type of AE

Placebo N=71

125 µg N=71

250 µg N=72

500 µg N=71

Any AEs 16 (23) 18 (25) 17 (24) 24 (34) AEs related to study treatment

2 (3)

2 (3)

8 (11)

12 (17) AEs leading to permanent discontinuation of study treatment or withdrawal from the study

0

1 (1)

2 (3)

1 (1) Any SAEs 0 1 (1) 1 (1) 1 (1) SAEs related to study treatment

0

0

0

0 Fatal AEs 0 0 0 0 Source: AC4113589 CSR Table 7.02 治療期間中のおもな有害事象（すべての治療群をとおして 2 例以上みられた有害事象）を

表 6 に示す。すべての有害事象を表 AC4113589-1 に示す。治療期間中のおもな有害事象の

うち、よくみられた 2 事象（咳嗽および頭痛）は用量依存性があると考えられた。咳嗽はプラセボ群で 3%で発現した。UMEC 125 µg 群ではみられず、UMEC 250 µg 群およ

び UMEC 500 µg 群でより高い頻度で発現した（それぞれ 8%および 11%）。また、頭痛の発現頻度はプラセボ群と UMEC 125 µg 群で同様（4%）であったが、UMECの用量の増加とともに高い頻度（UMEC 250 µg 群 6%、UMEC 500 µg 群 8%）で発現した。他のおもな有害事象の発現頻度は、すべての治療群で同様であった。

表 6 治療期間中のおもな有害事象（すべての治療群をとおして 2 例以上、ITT 集団） Number (%) of Subjects

GSK573719 Most Frequent AEsa

Placebo N=71

125 µg N=71

250 µg N=72

500 µg N=71

Any AEs 16 (23) 18 (25) 17 (24) 24 (34) 咳嗽 2 (3) 0 6 (8) 8 (11) 頭痛 3 (4) 3 (4) 4 (6) 6 (8) 鼻咽頭炎 3 (4) 2 (3) 1 (1) 2 (3) 味覚異常 1 (1) 1 (1) 1 (1) 1 (1) 上腹部痛 1 (1) 1 (1) 0 1 (1) 背部痛 0 2 (3) 1 (1) 0 ウイルス性胃腸炎 0 1 (1) 1 (1) 1 (1) 高血圧 2 (3) 1 (1) 0 0 副鼻腔うっ血 1 (1) 1 (1) 0 1 (1) 膀胱炎 1 (1) 1 (1) 0 0 口内乾燥 0 0 1 (1) 1 (1) 鼻閉 1 (1) 0 1 (1) 0 製品の異味 0 1 (1) 0 1 (1) 喀痰増加 0 0 2 (3) 0 Source: AC4113589 CSR Table 7.05 MedDRA/J Ver. 13.0 a. すべての治療群をとおして 2 例以上みられた有害事象と定義した。


2.7.6 - p. 499 Aug 23 2013 19:08:15

治験薬と関連がある有害事象：治験責任医師により治験薬と関連があると判断された有害事象を表 AC4113589-2 に示す。

治験責任医師により治験薬と関連があると判断された有害事象の発現頻度は UMEC の用量

の増加とともに高くなり、プラセボ群と UMEC 125 µg 群では同様（3%）であり、UMEC 250 µg 群および UMEC 500 µg 群ではより高かった（UMEC 250 µg 群 11%、UMEC 500 µg 群

17%）。治験薬と関連があると判断されたおもな有害事象は咳嗽、味覚異常、頭痛、口内乾燥およ

び製品の異味であった。治験薬と関連があると判断されたその他の有害事象は治療群をとお

して 1 例のみで発現した事象であった。治験薬と関連があると判断された有害事象のうち、UMEC の用量の増加とともに発現頻度

が高くなった事象は咳嗽のみであった。死亡：本試験では死亡に至った有害事象はみられなかった。重篤な有害事象：治療期間中にみられた重篤な有害事象の一覧を表 7 に示す。治療期間中にプラセボ群では重篤な有害事象はみられなかったが、UMEC 治療群で 3 例

（UMEC 群各 1 例）に重篤な有害事象が発現した（UMEC 125 µg 群：網膜剥離、UMEC 250 µg 群：慢性閉塞性肺疾患、UMEC 500 µg 群：ウイルス性胃腸炎）。重篤な有害事象の

発現と UMEC の投与または用量に相関はなかった。なお、前観察期間中に 1 例に重篤な有

害事象（肺炎）が発現した。

表 7 治療期間中にみられた重篤な有害事象（ITT 集団） Subject

Age/ Sex

SAE (Preferred Term)

Time Since First Dose (days)

Duration (days)

Outcome

Drug-Related

With-drawn

Relevant med history or disorder

GSK573719 125 µg 200824 68/F 網膜剥離 18 25 Resolved No Yes None GSK573719 250 µg 201419 79/M 慢性閉塞性肺疾患 26 1 Resolved No Yes History of COPD

exacerbations GSK573719 500 µg 200607 58/F ウイルス性胃腸炎 15 7 Resolved No Yes None Source: AC4113589 CSR Table 7.07, Listing 7.04 MedDRA/J Ver. 13.0 治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象：治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象を表 8 に示す。 UMEC 群の 4 例が有害事象により中止となり、4 例中 3 例は重篤な有害事象であった。治

験中止または治験薬投与中止に至った有害事象はプラセボ群ではみられなかった。


2.7.6 - p. 500 Aug 23 2013 19:08:16

表 8 治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象（ITT 集団） Number (%) of Subjects

GSK573719 AEs Leading to Withdrawal

Placebo N=71

125 µg N=71

250 µg N=72

500 µg N=71

Any Wihdrawal AE 0 1 (1) 2 (3) 1 (1) 網膜剥離 0 1 (1) 0 0 鼻咽頭炎 0 0 1 (1) 0 慢性閉塞性肺疾患 0 0 1 (1) 0 ウイルス性胃腸炎 0 0 0 1 (1) Source: AC4113589 CSR Table 7.10 MedDRA/J Ver. 13.0 臨床検査：血液生化学的検査値、血液学的検査値および尿検査値に治験薬と関連があるもしくは投与

量に相関した変動はみられず、また異常値へ変動がみられた頻度は低かった。血液生化学的

検査値、血液学的検査値および尿検査値に治療群間で臨床的に注目すべき差はみられなかっ

た。バイタルサイン：各 UMEC 治療群とプラセボ群の調整済平均値の差は非常に小さく、統計学的に有意また

は臨床的に重要な差はみられなかった。心電図：心電図所見はすべての治療群で同様であり、大多数の心電図所見は正常であった。心電図

の異常所見の大部分は臨床的に重要なものではなかった。ベースライン後のいずれかの時点

において臨床的に重要な心電図の異常所見の発現頻度は 24～35%であり、プラセボ群、

UMEC 125 µg 群および UMEC 250 µg 群で同様であり（30～35%）、UMEC 500 µg 群では低

かった（24%）。投与後のベースラインからの QTc（F）間隔の最大変化量の平均値は小さく、UMEC 群と

プラセボ群で同様であった（プラセボ群 11.9 msec、UMEC 125 µg 群 13.8 msec、UMEC 250 µg 群 13.9 msec、UMEC 500 µg 群 13.6 msec）。QTc（F）データの解析（ANCOVA）の

結果より、UMEC 群とプラセボ群の差は小さく（UMEC 125 µg 群 0.1～2.9 msec、UMEC 250 µg 群 0.6～4.0 msec、UMEC 500 µg 群 0.1～2.4 msec）、統計学的に有意な差はみられな

かった。各治療群の大多数の被験者（97%以上）では投与 1 日目および投与 28 日目におけ

る最大 QTc（F）間隔は 450 msec 以下であった。450 msec を超える QTc（F）間隔は、1 例

を除いてすべて 450～480 msec であった。QTc（F）のベースラインからの最大変化量が

30 msec を超えた割合はいずれの時点でも低く（6%以下）、QTc（F）間隔が延長した割合

に、UMEC の投与もしくは用量に関連した明らかな増加はみられなかった。


2.7.6 - p. 501 Aug 23 2013 19:08:16

投与 1 日目の投与前の平均 PR 間隔は治療群間で同様であった（160.1～164.7 msec）。試

験期間中のベースライン後の各時点において PR 間隔のベースラインからの平均変化はいず

れの治療群においても小さかった（UMEC 群-0.5～5.1 msec、プラセボ群 1.0～3.0 msec）。 COPD の増悪：全体として治療期間中に COPD の増悪が 9 例（3%）でみられ、その発現頻度はいずれの

治療群でも同様であった（1～4%）。大部分の増悪は抗生物質またはステロイド薬で治療さ

れた。増悪により入院した被験者は 1 例のみであった（UMEC 250 µg 群）。増悪のおもな

原因は下気道感染であった。薬物動態： UMEC を単回および反復投与したときの吸収は速やかであり、投与後約 5～15 分に最高血

漿中濃度（Cmax）となった。投与後 0～0.25 時間の血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC0-0.25）および Cmax より UMEC の蓄積性が示された。もっとも蓄積がみれらた治療群

は、UMEC 500 µg 群であり、平均蓄積率は Cmaxで 64%（90% CI: 37%, 95%）、AUC0-0.25 で

117%（90% CI: 70%, 177%）であった。投与 1 日目と投与 28 日目の UMEC の用量が 250 µgから 500 µg に増加した時の Cmaxおよび AUC0-0.25 は、投与量増加の割合を上回って増加した。

また、UMEC の全身曝露量（投与 28 日目の Cmax）と脈拍数との間に明らかな関連性はみら

れなかった。結論： COPD 患者に対して UMEC 125 µg、UMEC 250 µg および UMEC 500 µg を 1 日 1 回、28 日

間投与した結果、肺機能においてプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善がみられた。

有効性の主要評価項目である投与 29 日目の FEV1トラフ値のベースラインからの変化量では、

プラセボ群との差は、いずれの UMEC 治療群においても統計学的に有意であった（UMEC 125 µg 群 159 mL、UMEC 250 µg 群 168 mL および UMEC 500 µg 群 150 mL；いずれも

p<0.001）。PP 集団における補完的解析、LOCF を用いた解析およびベイズ解析においても

主要な解析の結果が裏付けられた。副次評価項目および有効性のその他の評価項目の結果か

らも主要な解析の結果が裏付けられた。全体として本試験の肺機能の結果は、UMEC の 1 日

1 回投与を支持するものであった。 UMEC を単回および反復投与したときの吸収は速やかであり、投与後約 5～15 分に Cmax

となった。AUC および Cmaxより蓄積性が示され、蓄積性は UMEC 500 µg 群でもっとも高か

った。投与量を 250 µg から 500 µg に増加した時の Cmaxは投与量増加の割合を上回って増加

した。また、PD の結果から、UMEC の全身曝露量（投与 28 日目の Cmax）と脈拍数との間

に明らかな関連性はみられなかった。安全性の結果から本試験における UMEC の忍容性は良好であった。治療期間中の有害事

象の発現頻度は UMEC 125 µg 群、UMEC 250 µg 群およびプラセボ群で同様であり、UMEC


2.7.6 - p. 502 Aug 23 2013 19:08:16

500 µg 群では高かった。よくみられた有害事象である咳嗽および頭痛は用量相関があると考

えられた。その他のおもな有害事象の発現頻度はすべての治療群で同様であった。重篤な有

害事象および中止に至った有害事象の発現頻度は低かった。いずれの UMEC 治療群におい

てもバイタルサイン、心電図、臨床検査パラメータに投与に関連した明らかな変動はみられ

なかった。COPD の増悪の発現頻度は低く、治療群を通して同様であった。本試験の結果から、UMEC を COPD 患者に投与した時の有効性と忍容性が示された。報告書の日付：年月


2.7.6 - p. 503 Aug 23 2013 19:08:16


事象名: MedDRA/J Ver.13.0 評価期間：治療期間 Source: AC4113589 CSR Table 7.03 Population: Intent-to-Treat



Placebo (N=71)

GSK573719 125mcg (N=71)

GSK573719 250mcg (N=72)

GSK573719 500mcg (N=71)

有害事象発現例数 16 (23%) 18 (25%) 17 (24%) 24 (34%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 4 (6%) 2 (3%) 10 (14%) 10 (14%)

咳嗽 2 (3%) 0 6 (8%) 8 (11%)

副鼻腔うっ血 1 (1%) 1 (1%) 0 1 (1%)

鼻閉 1 (1%) 0 1 (1%) 0

喀痰増加 0 0 2 (3%) 0

慢性閉塞性肺疾患 0 0 1 (1%) 0

咽喉乾燥 0 0 1 (1%) 0

発声障害 0 0 0 1 (1%)

夜間呼吸困難 0 0 0 1 (1%)

呼吸時疼痛 1 (1%) 0 0 0

アレルギー性鼻炎 0 0 0 1 (1%)

鼻漏 1 (1%) 0 0 0

低音性連続性ラ音 0 1 (1%) 0 0

神経系障害 4 (6%) 6 (8%) 5 (7%) 8 (11%)

頭痛 3 (4%) 3 (4%) 4 (6%) 6 (8%)

味覚異常 1 (1%) 1 (1%) 1 (1%) 1 (1%)

体位性めまい 0 0 0 1 (1%)

坐骨神経痛 0 1 (1%) 0 0

副鼻腔炎に伴う頭痛 0 1 (1%) 0 0

緊張性頭痛 0 1 (1%) 0 0

感染症および寄生虫症 5 (7%) 4 (6%) 2 (3%) 5 (7%)


2.7.6 - p. 504

Aug 23 2013 19:08:16





Placebo (N=71)

GSK573719 125mcg (N=71)

GSK573719 250mcg (N=72)

GSK573719 500mcg (N=71)

鼻咽頭炎 3 (4%) 2 (3%) 1 (1%) 2 (3%)

ウイルス性胃腸炎 0 1 (1%) 1 (1%) 1 (1%)

膀胱炎 1 (1%) 1 (1%) 0 0

感染性結膜炎 0 0 0 1 (1%)

皮膚真菌感染 0 0 0 1 (1%)

副鼻腔炎 1 (1%) 0 0 0

ウイルス性上気道感染 0 0 0 1 (1%)

筋骨格系および結合組織障害 1 (1%) 5 (7%) 2 (3%) 2 (3%)

背部痛 0 2 (3%) 1 (1%) 0

関節痛 0 0 0 1 (1%)

関節炎 0 1 (1%) 0 0

骨痛 0 0 0 1 (1%)

椎間板障害 0 0 1 (1%) 0

椎間板突出 1 (1%) 0 0 0

筋痙縮 0 1 (1%) 0 0

頚部痛 0 1 (1%) 0 0

胃腸障害 1 (1%) 2 (3%) 2 (3%) 2 (3%)

上腹部痛 1 (1%) 1 (1%) 0 1 (1%)

口内乾燥 0 0 1 (1%) 1 (1%)

腹部症状 0 1 (1%) 0 0

下痢 0 1 (1%) 0 0

悪心 0 0 1 (1%) 0


2.7.6 - p. 505

Aug 23 2013 19:08:16





Placebo (N=71)

GSK573719 125mcg (N=71)

GSK573719 250mcg (N=72)

GSK573719 500mcg (N=71)

全身障害および投与局所様態 2 (3%) 4 (6%) 0 1 (1%)

製品の異味 0 1 (1%) 0 1 (1%)

胸部不快感 0 1 (1%) 0 0

重力性浮腫 0 1 (1%) 0 0

倦怠感 1 (1%) 0 0 0

末梢性浮腫 1 (1%) 0 0 0

疼痛 0 1 (1%) 0 0

皮膚および皮下組織障害 1 (1%) 2 (3%) 0 1 (1%)

ざ瘡 0 1 (1%) 0 0

寝汗 0 1 (1%) 0 0

発疹 1 (1%) 0 0 0

接触蕁麻疹 0 0 0 1 (1%)

臨床検査 1 (1%) 0 1 (1%) 1 (1%)

心雑音 0 0 1 (1%) 0

心電図Ｔ波逆転 1 (1%) 0 0 0

γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 0 0 0 1 (1%)

血管障害 2 (3%) 1 (1%) 0 0

高血圧 2 (3%) 1 (1%) 0 0

眼障害 0 2 (3%) 0 0

網膜剥離 0 1 (1%) 0 0

霧視 0 1 (1%) 0 0

血液およびリンパ系障害 0 1 (1%) 0 0


2.7.6 - p. 506

Aug 23 2013 19:08:17





Placebo (N=71)

GSK573719 125mcg (N=71)

GSK573719 250mcg (N=72)

GSK573719 500mcg (N=71)

リンパ節炎 0 1 (1%) 0 0

心臓障害 0 0 1 (1%) 0

右脚ブロック 0 0 1 (1%) 0

耳および迷路障害 0 1 (1%) 0 0

中耳滲出液 0 1 (1%) 0 0

傷害、中毒および処置合併症 1 (1%) 0 0 0

腱損傷 1 (1%) 0 0 0

良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞および

ポリープを含む） 0 1 (1%) 0 0

脂肪腫 0 1 (1%) 0 0

精神障害 1 (1%) 0 0 0

落ち着きのなさ 1 (1%) 0 0 0


2.7.6 - p. 507

Aug 23 2013 19:08:17


事象名: MedDRA/J Ver.13.0 評価期間：治療期間および後観察期間 Source: AC4113589 CSR Table 7.09 Population: Intent-to-Treat



Placebo (N=71)

GSK573719 125mcg (N=71)

GSK573719 250mcg (N=72)

GSK573719 500mcg (N=71)

有害事象発現例数 2 (3%) 2 (3%) 8 (11%) 12 (17%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 0 4 (6%) 8 (11%)

咳嗽 0 0 3 (4%) 7 (10%)

咽喉乾燥 0 0 1 (1%) 0

発声障害 0 0 0 1 (1%)

夜間呼吸困難 0 0 0 1 (1%)

喀痰増加 0 0 1 (1%) 0

神経系障害 1 (1%) 1 (1%) 3 (4%) 2 (3%)

味覚異常 1 (1%) 1 (1%) 1 (1%) 1 (1%)

頭痛 0 0 2 (3%) 1 (1%)

胃腸障害 0 0 1 (1%) 1 (1%)

口内乾燥 0 0 1 (1%) 1 (1%)

全身障害および投与局所様態 0 1 (1%) 0 1 (1%)

製品の異味 0 1 (1%) 0 1 (1%)

感染症および寄生虫症 0 0 1 (1%) 0

鼻咽頭炎 0 0 1 (1%) 0

筋骨格系および結合組織障害 0 0 0 1 (1%)

関節痛 0 0 0 1 (1%)

血管障害 1 (1%) 0 0 0

高血圧 1 (1%) 0 0 0


2.7.6 - p. 508

Aug 23 2013 19:08:17

DB2113120試験

Aug 23 2013 19:08:17


安全性、忍容性、薬物動態および薬力学の検討治験責任医師：多施設共同試験実施医療機関：米国の 4 施設の医療機関で被験者を無作為に割り付けた。公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間： 2010 年 1 月 14 日～2010 年 4 月 20 日開発のフェーズ：前期第Ⅱ相目的：本試験の主要目的は、COPD 患者に、GSK573719（ウメクリジニウム臭化物、以下

UMEC）500 µg および GW642444（ビランテロールトリフェニル酢酸塩、以下 VI）25 µg 吸

入配合剤を 1 日 1 回 4 週間投与した時の安全性および忍容性を評価することであった。本試験の副次目的は COPD 患者に UMEC 500 µg および VI 25 µg 吸入配合剤を 1 日 1 回 4週間投与した時の薬力学的効果および薬物動態（PK）を評価することであった。治験方法：本試験は、COPD 患者を対象とした多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対象、並

行群間比較試験であった。スクリーニング時（Visit 1）に本試験の適格性の基準を満たした

被験者は 5～8 日間の前観察期間に移行した。前観察期間終了時（Visit 2）に適格性の基準

を満たした被験者は、4 週間の治療期間に移行し、新規ドライパウダー吸入器（NDPI）を用

いた UMEC/VI 500/25 µg の 1 日 1 回投与またはプラセボに 4：1 の割合で割り付けられた。

治療期間終了後、被験者には 7 日間の後観察期間を実施した。被験者には前観察期間および

治療期間の間、症状緩和のためにサルブタモールが提供された。試験期間（スクリーニング

から後観察期間まで）は、約 6 週間であった。試験デザインを図 1 に示す。


2.7.6 - p. 509 Aug 23 2013 19:08:17

評価時期：スクリーニング時、無作為割付け時（投与 1 日目）、投与 2、7、14、28 日目および投与 29 日目、最終評価時

の 7 日後（後観察期間）

図 1 試験デザイン診断および主要な組入れ基準：＜選択基準＞ • 男性患者または妊娠の可能性がない女性患者 • Visit 1 に 40 歳以上の患者 • 米国胸部学会／欧州呼吸器学会による診断基準に従って COPD と診断されている患者。 • Visit 1 に喫煙しているまたは 10 pack-years 以上の喫煙歴がある患者 • Visit 1 のサルブタモール吸入後の 1 秒量（FEV1）／努力性肺活量（FVC）比が 0.70 以

下であり、サルブタモール吸入後の FEV1 が、米国健康栄養試験調査（NHANES）Ⅲ基

準方程式を用いて算出した予測値の 80%以下の患者＜除外基準＞ • 喘息と診断されている患者 • COPD 以外の呼吸器疾患（活動性結核、肺癌、気管支拡張症、サルコイドーシス、肺線

維症、肺高血圧症、間質性肺疾患、および α1-アンチトリプシン欠損症など）を有する

患者。なお、アレルギー性鼻炎の患者は組入れ可能とした。 • 肺切除歴（例：肺容量減少術または肺葉切除）のある患者 • Visit 1 前 3 ヵ月以内に、COPD の増悪または下気道感染のために経口ステロイド薬、抗

生物質を使用、または入院した患者＜無作為割付け時の選択基準＞ • 前観察期間中または Visit 2 来院時に COPD の増悪（サルブタモール吸入以外の治療が

必要な程の症状悪化）または下気道感染が認められなかった患者


2.7.6 - p. 510 Aug 23 2013 19:08:17

治療および投与：被験者は Visit 2 に割り付けられ、以下の治験薬が二重盲検で投与された。 • UMEC/VI 500/25 µg は NDPI を用いて 1 日 1 回（朝）、4 週間投与した。（バッチ番

号：R438446/091231197） • プラセボは NDPI を用いて 1 日 1 回（朝）、4 週間投与した。（バッチ番号：

R431704/091226375）被験者は、投与 1 日目（Visit 2）に被験者自身で治験薬を投与した。投与 2、14 日目およ

び投与 28 日目（それぞれ Visit 3、5 および 6）に、被験者は Visit 2 とほぼ同時刻にクリニッ

クで治験薬を投与した。これらの来院時では、被験者は投与前心電図、バイタルサインおよ

びスパイロメトリーを実施した後に治験薬を投与した。治療期間中のその他の日（クリニッ

ク非来院日）では、被験者は Visit 2 とほぼ同時刻に治験薬を投与した。評価基準：＜主要評価項目＞ • 投与 28 日目の投与後 0～6 時間における脈拍数加重平均値のベースラインからの変化量＜副次評価項目＞ • 投与 1 日目および投与 14 日目の投与後 0～6 時間における脈拍数加重平均値 • 投与 1、14 日目および投与 28 日目の投与後 0～6 時間における脈拍数の最大値および最

小値＜その他の評価項目＞ • 28 日間の治療期間および後観察期間における有害事象発現頻度 • 投与 1、14 日目および投与 28 日目の投与後 0～6 時間における収縮期血圧の加重平均値、

最大値および最小値 • 投与 1、14 日目および投与 28 日目の投与後 0～6 時間における拡張期血圧の加重平均値、

最大値および最小値 • 投与 2（投与前）、14、28 日目および投与 29 日目における脈拍数、収縮期血圧および

拡張期血圧のトラフ値 • 投与 1、14 日目および投与 28 日目の 12 誘導心電図で得られる投与後 0～6 時間におけ

る Fridericia 法で補正した QT 間隔［QTc（F）］の加重平均値および最大値 • スクリーニング時および投与 28 日目における 3 誘導 24 時間ホルター心電図で得られる

心室期外収縮、上室期外収縮および連発性心室性期外収縮の発現頻度 • 投与 2、14、28 日目および投与 29 日目における FEV1 トラフ値および FVC トラフ値 • 投与 1、14 日目および投与 28 日目の投与後 1、3、6 時間における連続 FEV1値および

連続 FVC 値 • 投与 14 日目および投与 28 日目における血液学的検査および血液生化学的検査パラメー

タのベースラインからの変化量 • COPD の増悪の発現頻度


2.7.6 - p. 511 Aug 23 2013 19:08:18

• UMEC および VI の血漿中濃度および PK パラメータ（AUC、Cmax、t1/2、tmax）統計手法：本試験は、主要評価項目を投与 28 日目の投与後 0～6 時間における脈拍数加重平均値のベ

ースラインからの変化量とし、UMEC/VI 500/25 µg がプラセボに劣らないことを示す非劣性

試験であった。本試験は、脈拍数加重平均値（標準偏差 8 bpm と仮定）について設定した治

療群間差の 95%信頼区間（CI）の上限が+10 bpm 未満の場合、検出力 90%でプラセボに対す

る非劣性が示せるようデザインされた。UMEC/VI 500/25 µg 群とプラセボ群を 4：1 の割合

と仮定した時、UMEC/VI 500/25 µg 群 36 例、プラセボ群 9 例が必要であった。脱落率を 10～15%と仮定すると、本試験に必要な被験者数は、UMEC/VI 500/25 µg 群 40 例、プラセボ群

10 例であった。主要解析は、主要評価項目である投与 28 日目の投与後 0～6 時間における

脈拍数加重平均値のベースラインからの変化量について UMEC/VI 500/25 µg 群をプラセボ群

と比較した。反復測定モデルを用いて主要解析を実施した。このモデルには投与 1、14 日目

および投与 28 日目の脈拍数加重平均値を含めた。副次評価項目および一部のその他の評価

項目についても統計解析を実施した。UMEC および VI の薬物動態パラメータの要約統計量

を算出した。本試験では 3 つの解析対象集団が設定された。主要な解析対象集団は Intent-to-treat（ITT）集団とされた。 • 全被験者（ASE）集団：スクリーニングされたすべての被験者、およびスクリーニング

は実施されていないが同意取得から Visit 1 の間に治験参加と関連がある重篤な有害事

象を発現した被験者を含む集団 • ITT 集団：無作為化され、治療期間中に治験薬が少なくとも 1 回投与された被験者集団。

無作為化された被験者は、投与していない明確な証拠がなければ治験薬を投与したとみ

なす。 • PK 集団：ITT 集団のうち UMEC/VI 500/25 µg 群に割り付けられ、PK 検体が採取・解析

された被験者集団結果：被験者の内訳： 77 例がスクリーニングされた。このうち 52 例が無作為に割り付けられ、51 例が ITT 集団

となった。被験者の内訳を表 1 に示す。


2.7.6 - p. 512 Aug 23 2013 19:08:18

表 1 被験者の内訳 Placebo

N=9

GSK573719/GW642444 500/25 µg QD

N=42

Total

N=51 All Subjects Enrolleda, n (%) - - 77 Withdrawn at Screening - - 25 (32) Randomisedb and included in ITT Population 9 (100) 42 (100) 51 (98) Completion status, n (%) Completed 9 (100) 35 (83) 44 (86) Withdrawn prematurely 0 7 (17) 7 (14) Primary reason for withdrawal, n (%) AE 0 2 (5)c 2 (4) Lack of Efficacy (Exacerbation) 0 2 (5) 2 (4) Lost to Follow-up 0 1 (2) 1 (2) Investigator discretion 0 1 (2) 1 (2) Subject withdrew consent 0 1 (2) 1 (2) Protocol deviation 0 0 0 Subject reached protocol-define stopping criteria

0 0 0

Study closed/terminated 0 0 0 Source: DB2113120 CSR Table 6.01, Table 6.03, Table 6.04 a. ASE 集団: スクリーニングされ、かつ試験データベースに記録が存在するすべての被験者 b. この他に 1 例（被験者 201762）がスクリーニング脱落となった後に、誤って無作為に割り付けられた（プラセボ群）。 c. 有害事象は舌腫脹（治験薬と関連があると判断された）および上腹部痛（治験薬と関連がないと判断された）であっ

た。解析対象集団：解析対象集団の内訳を表 2 に示す。

表 2 解析対象集団の内訳 Population Placebo GSK573719/GW642444

500/25 µg QD Total

All Subjects Enrolled - - 77 Randomised 10 42 52 ITT 9 (90) 42 (100) 51(98) PK - 42 (100) - Source: DB2113120 CSR Table 6.01 Table 9.01 人口統計学的特性：人口統計学的特性を表 3 に示す。全体的に治療群間で人口統計学的特性に偏りは認めら

れなかったが、性別には偏りが認められた（女性の割合：UMEC/VI 500/25 µg 群 43%、プラ

セボ群 22%）。ITT 集団における平均年齢は 59.1 歳で、白人が多かった（86%）。ITT 集団

の 61%（UMEC/VI 500/25 µg 群 57%、プラセボ群 78%）は現喫煙者であった。喫煙歴の平均

値は 61.5 pack-years（UMEC/VI 500/25 µg 群 58.4 pack-years、プラセボ群 75.7 pack-years）で

あった。76%は COPD と診断されてから 10 年未満であった。スクリーニング時の肺機能検

査により、GOLD stageⅡ（中等度）から GOLD stageⅣ（非常に重度）の COPD 患者である

ことが示された。


2.7.6 - p. 513 Aug 23 2013 19:08:18

表 3 人口統計学的特性の要約（ITT 集団） Placebo

N=9

GSK573719/GW642444 500/25 µg QD

N=42

Total

N=51 Age (years) Mean 58.7 59.2 59.1 SD 9.77 9.48 9.43 Min, Max 42, 69 40, 83 40, 83 Gender, n (%) Female 2 (22) 18 (43) 20 (39) Male 7 (78) 24 (57) 31 (61) Ethnicity, n (%) Hispanic/Latino 0 0 0 Not Hispanic/Latino 9 (100) 42 (100) 51 (100) Race, n (%) African American/African Heritage 1 (11) 6 (14) 7 (14) American Indian or Alaska Native 0 0 0 Asian Central/South Asian Heritage Japanese/EastAsianHeritage/ South East Asian Heritage Mixed Race

0 0 0 0 0

0 0 0 0 0

0 0 0 0 0

Native Hawaiian or other Pacific Islander 0 0 0 White 8 (89) 36 (86) 44 (86) Height (cm) Mean 174.4 170.5 171.2 SD 8.78 8.13 8.30 Min, Max 160, 185 157, 185 157, 185 Weight (kg) Mean 85.28 78.14 79.40 SD 17.452 18.289 18.182 Min, Max 60.7, 108.0 40.9, 108.2 40.9, 108.2 Body Mass Index (kg/m2) Mean 27.78 26.65 26.85 SD 3.885 5.034 4.836 Min, Max 23.7, 33.3 15.0, 34.7 15.0, 34.7 Source: DB2113120 CSR Table 6.09, Table 6.10, Table 6.11


2.7.6 - p. 514 Aug 23 2013 19:08:18

安全性の結果：＜主要評価項目＞投与後 0～6 時間における脈拍数加重平均値のベースラインからの変化量投与 28 日目の投与後 0～6 時間における脈拍数加重平均値のベースラインからの調整済平

均値の変化量は治療群間（UMEC/VI 500/25 µg 群およびプラセボ群）で同程度であった。治

療群間差は-0.5 bpm（95% CI：-5.5, 4.5）であった。信頼区間上限が事前に設定した非劣性の

限界値である 10 bpm 未満であったため、UMEC/VI 500/25 µg 群のプラセボ群に対する非劣

性が示された（表 4 および図 2）。

表 4 脈拍数加重平均値のベースラインからの変化量（bpm）の統計学的解析（投与後 0～6 時間）（ITT 集団）

Placebo

N=9

GSK573719/GW642444 500/25 µg QD

N=42 Day 1 na 9 42 nb 9 42 LS Mean (SE) 75.5 (2.04) 76.1 (0.92) LS Mean Change (SE) -1.2 (2.04) -0.6 (0.92) Difference vs. placebo 95% CI

N/A 0.6 -3.9, 5.2

Day 14 na 9 42 nb 9 39 LS Mean (SE) 75.0 (2.70) 79.8 (1.26) LS Mean Change (SE) -1.7 (2.70) 3.1 (1.26) Difference vs. placebo 95% CI

N/A 4.8 -1.2, 10.9

Day 28 na 9 42 nb 9 35 LS Mean (SE) 78.1 (2.20) 77.6 (1.05) LS Mean Change (SE) 1.4 (2.20) 0.9 (1.05) Difference vs. placebo 95% CI

N/A -0.5 -5.5, 4.5

Source: DB2113120 CSR Table 8.04 a. 1 日以上の解析可能なデータがある被験者数 b. 該当日に解析可能なデータがある被験者数 Note: 解析はベースライン時脈拍数、性別、年齢、喫煙状況、治療群、投与日、治療群と投与日の交互作用、投与日とベ

ースラインの交互作用を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。


2.7.6 - p. 515 Aug 23 2013 19:08:18

Source: DB2113120 CSR Figure 8.03 Note: 解析はベースライン時脈拍数、性別、年齢、喫煙状況、治療群、投与日、治療群と投与日の交互作用、投与日とベ

ースラインの交互作用を共変量とした反復測定モデルを用いて行った。

図 2 脈拍数加重平均値のベースラインからの変化量（bpm）（投与後 0～6 時間）

（ITT 集団）＜副次評価項目＞投与 1 日目および投与 14 日目の投与後 0～6 時間における脈拍数の加重平均値投与 1 日目および投与 14 日目の投与後 0～6 時間における脈拍数加重平均値の調整済平均

値の変化量の UMEC/VI 500/25 µg 群およびプラセボ群における群間差は、投与 1 日目におい

て 0.6 bpm（95% CI：-3.9, 5.2）、投与 14 日目において 4.8 bpm（95% CI：-1.2, 10.9）であっ

た（表 4 および図 2）。投与 1、14 日目および投与 28 日目の投与後 0～6 時間における脈拍数の最大値投与 1、14 日目および投与 28 日目の投与後 0～6 時間における脈拍数最大値の調整済平均

値の変化量の UMEC/VI 500/25 µg 群およびプラセボ群における群間差は小さかった［投与 1日目：2.0 bpm（95% CI：-3.7, 7.6）、投与 14 日目：4.8 bpm（95% CI：-1.8, 11.3）、および

投与 28 日目：-1.3 bpm（95% CI：-6.9, 4.3）］。投与 1、14 日目および投与 28 日目の投与後 0～6 時間における脈拍数の最小値投与 1、14 日目および投与 28 日目の投与後 0～6 時間における脈拍数最小値の調整済み平

均値の変化量の UMEC/VI 500/25 µg 群およびプラセボ群における群間差は、投与 1 日目にお

いて 0.3 bpm（95% CI：-4.3, 5.0）、投与 14 日目において 4.0 bpm（95% CI：-2.3, 10.2）およ

び投与 28 日目において 1.7 bpm（95% CI：-3.6, 7.1）であった。＜その他の評価項目＞以下の評価項目について、UMEC/VI 500/25 µg 群およびプラセボ群における調整済み平均

値の群間差は小さかった。


2.7.6 - p. 516 Aug 23 2013 19:08:18

• 投与 2、14 日目および投与 28 日目の脈拍数のトラフ値 • 投与 1、14 日目および投与 28 日目の収縮期血圧の加重平均値、最大値および最小値 • 投与 1、14 日目および投与 28 日目の拡張期血圧の加重平均値、最大値および最小値 • 投与 2、14、28 日目および投与 29 日目の収縮期および拡張期血圧のトラフ値曝露期間予定された治療期間は 28 日間であった。平均曝露期間は治療群間で同程度（UMEC/VI 500/25 µg 群：25.9 日、プラセボ群：27.2 日）であった。有害事象有害事象の概略を表 5 に示す。治療期間中の有害事象の発現頻度は UMEC/VI 500/25 µg群でプラセボ群より高かった（それぞれ 26%および 11%）。

表 5 有害事象の概略（ITT 集団） Number (%) of Subjects Type of AE

Placebo

N=9

GSK573719/GW642444 500/25 µg QD

N=42 Any on-treatment AE 1 (11) 11 (26) Any post-treatment AE 1 (11) 0 Any drug-related AE 0 1 (2) Any AE leading to withdrawal 0 3 (7) Any pre-treatment SAE 0 0 Any on-treatment SAE 0 0 Any post-treatment SAE 0 0 Source: DB2113120 CSR Table 8.53, Table 8.55, Table 8.56, Table 8.57, Table 8.58, Table 8.59, Table 8.60 治療期間中のすべての有害事象を表 DB2113120-1 に示す。UMEC/VI 500/25 µg 群の 1 例に

おいて治療期間中に右上腹部痛（PT 名：上腹部痛）が発現した。症状の原因を調べるため

に超音波検査が実施され、胆石の存在および胆嚢炎が見つかった。超音波検査では他の異常

は報告されなかった。胆嚢の長さと幅はそれぞれ 4.80 cm および 1.50 cm であった。本被験

者は治験登録前に胆石症の既往が確認されていた。被験者は待期的手術を受け、本試験を中

止した。手術報告により胆石の存在が確認された。治験薬と関連のある有害事象：治験責任医師により治験薬と関連があると判断された有害事象を表 DB2113120-2 に示す。

治験責任医師により治験薬と関連があると判断された有害事象は、口内乾燥、舌腫脹および

異常な夢で、いずれも UMEC/VI 500/25 µg 群の 1 例（被験者番号 201759）に発現した。こ

のうち舌腫脹により、本被験者は治験薬の投与を中止した。死亡：本試験では死亡に至った有害事象はみられなかった。


2.7.6 - p. 517 Aug 23 2013 19:08:19

重篤な有害事象：本試験では重篤な有害事象はみられなかった。治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象： UMEC/VI 500/25 µg 群の 3 例が有害事象により治験中止に至った。治験中止に至った有害

事象は上腹部痛、舌腫脹および胸膜炎（各 1 例）であった。これらの有害事象のうち、舌腫

脹が治験責任医師により治験薬と関連があると判断された。臨床検査：血液学的検査値、血液生化学的検査値および尿検査値に治験薬に関連した変動はみられな

かった。肝機能検査値に治験期間中のいずれの測定時期においても、臨床的に注目すべきベ

ースライン値からの変動はみられなかった。心電図：心電図パラメータに治験薬に関連した所見はみられなかった。 COPD の増悪：本試験では、COPD の増悪が UMEC/VI 500/25 µg 群の 3 例でみられた。治験責任医師によ

り、2 例の COPD の増悪の主原因は効果不十分、および 1 例の主原因は感冒以外の上気道感

染と記録された。3 例すべてでステロイド薬が投与され、このうち 1 例では抗生物質も投与

された。有効性の結果： FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量は UMEC/VI 500/25 µg 群においてプラセボ群

より大きかった（UMEC/VI 500/25 µg 群：155～204 mL、プラセボ群：-63～52 mL）。同様

に、連続 FEV1値においてベースラインからの大きな増加が、プラセボ群と比較して

UMEC/VI 500/25 µg 群において投与 1、14 日目および投与 28 日目の投与後 1、3 時間および

投与後 6 時間ならびに投与 14 日目および投与 28 日目の投与前にみられた。FEV1 トラフ値

および連続 FEV1 値と同様の傾向が、FVC トラフ値および連続 FVC においても認められた。妊娠：本試験では妊娠はみられなかった。薬物動態： UMEC/VI 500/25 µg を単回および反復投与した時、両薬剤は速やかに吸収され、その後、

血漿中濃度は速やかに減少したことから、速やかな分布および消失が示された。UMEC の

Cmaxおよび AUC の比較により、投与 1 日目と比較した投与 14 日目の Cmax 以外に、蓄積性

はみられなかった。投与 1 日目と比較した投与 14 日目の Cmaxでみられた蓄積率の平均は

38%（90% CI：6%, 80%）であった。


2.7.6 - p. 518 Aug 23 2013 19:08:19

VI の Cmaxおよび AUC の比較により、投与 1 日目と比較した投与 14 日目の Cmax以外に、

蓄積性はみられなかった。投与 1 日目と比較した投与 14 日目の Cmaxでみられた蓄積率の平

均は 31%（90% CI：5%, 63%）であった。結論： UMEC/VI 500/25 µg を 1 日 1 回 28 日間投与した時の忍容性は良好であった。主要評価項

目である投与 28 日目の投与後 0～6 時間における脈拍数加重平均値のベースラインからの変

化量について、UMEC/VI 500/25 µg はプラセボに対して非劣性であった。脈拍数の最大値お

よび最小値（投与 1、14 日目および投与 28 日目）、脈拍数加重平均値（投与 1 日目および

投与 14 日目）、収縮期および拡張期血圧の加重平均値、収縮期および拡張期血圧の最大値、

最小値およびトラフ値、ならびに脈拍数トラフ値について、一貫性のある治療群間差はみら

れなかった。治療期間中の有害事象の発現頻度はプラセボ群より UMEC/VI 500/25 µg 群で高かった。本

試験では重篤な有害事象はみられなかった。臨床検査値（血液学的検査値、血液生化学的検査値および尿検査値）および心電図（ホル

ター心電図を含む）の結果より、治験薬による臨床的に明らかな治験薬に関連した影響はみ

られなかった。 FEV1 トラフ値、連続 FEV1 値、FVC トラフ値および連続 FVC 値のベースラインからの変

化量は、UMEC/VI 500/25 µg 群においてプラセボ群より大きかった。 UMEC/VI 500/25 µg を単回および反復投与した時、両薬剤は速やかに吸収され、血漿中濃

度は速やかに減少したため、速やかな分布および消失が示された。UMEC および VI の Cmax

および AUC の比較により、投与 1 日目と比較した投与 14 日目の Cmax以外に、蓄積性は認

められなかった。報告書の日付：年月日


2.7.6 - p. 519 Aug 23 2013 19:08:19





Placebo (N=9)

GSK573719/GW642444 500/25mcg QD

(N=42)

有害事象発現例数 1 (11%) 11 (26%)

胃腸障害 0 3 (7%)

上腹部痛 0 1 (2%)

口内乾燥 0 1 (2%)

悪心 0 1 (2%)

舌腫脹 0 1 (2%)

感染症および寄生虫症 1 (11%) 2 (5%)

副鼻腔炎 1 (11%) 1 (2%)

胃腸炎 0 1 (2%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 3 (7%)

咳嗽 0 1 (2%)

呼吸困難 0 1 (2%)

胸膜炎 0 1 (2%)

アレルギー性鼻炎 0 1 (2%)

代謝および栄養障害 0 2 (5%)

痛風 0 1 (2%)

低カリウム血症 0 1 (2%)

精神障害 0 2 (5%)

異常な夢 0 1 (2%)

不安 0 1 (2%)

肝胆道系障害 0 1 (2%)

胆石症 0 1 (2%)


2.7.6 - p. 520

Aug 23 2013 19:08:19





Placebo (N=9)

GSK573719/GW642444 500/25mcg QD

(N=42)

傷害、中毒および処置合併症 0 1 (2%)

筋挫傷 0 1 (2%)

皮膚および皮下組織障害 0 1 (2%)

発疹 0 1 (2%)


2.7.6 - p. 521

Aug 23 2013 19:08:19





Placebo (N=9)

GSK573719/GW642444 500/25mcg QD

(N=42)

有害事象発現例数 0 1 (2%)

胃腸障害 0 1 (2%)

口内乾燥 0 1 (2%)

舌腫脹 0 1 (2%)

精神障害 0 1 (2%)

異常な夢 0 1 (2%)


2.7.6 - p. 522

Aug 23 2013 19:08:19

B2C111045試験

Aug 23 2013 19:08:19

B2C111045 試験治験の標題：慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象とした GW642444 のプラセボ対照用量設定試験治験責任医師：多施設共同試験実施医療機関：計 89 施設［北米（米国およびカナダ）の 49 施設、欧州（デンマーク、エストニア、ドイ

ツ、ポーランド、ロシアおよびスロベキア）の 24 施設およびその他の国（アルゼンチン、

チリ、韓国、メキシコ、ペルーおよびフィリピン）の 16 施設］で被験者を無作為化した。公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間： 2008 年 2 月 21 日（最初の患者がスクリーニングされた日）から 2008 年 10 月 24 日（試

験の主要評価項目の解析に関わるデータを収集する最後の患者の来院日）開発のフェーズ：後期第Ⅱ相目的：本治験の主要目的は、28 日間をとおして COPD 患者を対象に長時間作用性 β2刺激薬

（LABA）である GW642444M［ビランテロールトリフェニル酢酸塩：ビランテロール、以

下 VI（賦形剤：乳糖およびステアリン酸マグネシウム）］の 5 用量（3 µg、6.25 µg、12.5 µg、25 µg および 50 µg）の用量反応性、有効性および安全性を検討し、本集団およびそ

の他の COPD 患者集団を対象とした今後の臨床試験で用いる用量を設定することであった。

副次目的は、COPD 患者での VI の薬物動態（PK）プロファイルを明らかにすることおよび

薬理遺伝学（PGx）研究のための血液検体を採取することであった。治験方法：本治験は、COPD 患者を対象とした、後期第Ⅱ相、多施設共同、無作為化、プラセボ対照、

二重盲検、並行群間試験であった。治験中の来院スケジュールを図 1 に示す。Visit 1 でス

クリーニングが実施され、組入れ基準を満たした被験者を 14 日間の単盲検の前観察期間に

組み入れプラセボを吸入投与させ、最大呼気流量（PEF）、サルブタモールの使用状況およ

び症状スコアのベースライン値を記録させた。前観察期間のその他の目的は、被験者の治験

薬および治験手順に対する遵守状況の評価、患者日記の記録、ならびに疾患の安定性の評価

であった。スクリーニング（Visit 1）時に得られたサルブタモール 400 µg に対する気道可逆


2.7.6 - p. 523 Aug 23 2013 19:08:20

性で被験者を層別し無作為に割り付けた。可逆性とは、スペーサーを使用し定量噴霧吸入用

エアゾール剤（MDI）によるサルブタモール 4 回吸入後の 1 秒量（FEV1）の 12%以上かつ

200 mL 以上の増加と定義した。一方、非可逆性とはサルブタモール吸入後の FEV1 が

200 mL 未満、あるいは FEV1 の 200 mL 以上の増加かつサルブタモール吸入前のベースライ

ン値からの増加率が 12%未満と定義した。前観察期間終了後、無作為割付時の基準を満たし

た被験者を、各層（可逆性または非可逆性）で、6 つの投与群（VI 3 µg 群、VI 6.25 µg 群、

VI 12.5 µg 群、VI 25 µg 群、VI 50 µg 群またはプラセボ群）のうちのいずれかに均等に割り

付けた。被験者は無作為に割り付けられた治験薬を、28 日間をとおして新規吸入用散剤

（NDPI）を用いて 1 日 1 回朝に吸入した。治療期間終了時に被験者は 7（±2）日間の後観

察期間に組み入れられた。併用している吸入ステロイド薬（ICS）は一定の用量で使用する

限り、前観察期間中および治験期間中も継続可能とした。

図 1 来院スケジュール

診断およびおもな選択／除外、中止基準：＜選択基準＞ • 米国胸部学会（ATS）／欧州呼吸器学会（ERS）の診断基準に従って COPD と確定診断

されている患者 • 喫煙者または喫煙歴が 10 pack-years 以上の患者 • Visit1 時の年齢が 40～80 歳の男性または女性患者（妊娠可能な女性は適切な避妊法を

実施すること）


2.7.6 - p. 524 Aug 23 2013 19:08:20

• スクリーニング（Visit 1）時に、サルブタモール吸入後の FEV1／努力性肺活量

（FVC）比が 0.70 以下またはサルブタモール吸入後の FEV1が米国健康栄養試験調査

（NHANES）III で算出した予測値の 35%以上 70%以下の患者＜除外基準＞ • 喘息と診断されている患者。喘息の既往を有する患者は現在 COPD と診断されていれ

ば組入れ対象とした。 • COPD の原因として α1-アンチトリプシン欠乏症を有する患者 • 活動性結核、肺癌、気管支拡張症、サルコイドーシス、肺線維症、肺高血圧症、間質性

肺疾患またはその他の活動性肺疾患を有する患者 • 胸部 X 線（または CT スキャン）で COPD によるものではないと考えられる臨床的に

重要な異常が認められた患者 • スクリーニング（Visit 1）の来院前 12 週間以内にコントロール不良な COPD のため入

院した患者 • スクリーニング（Visit 1）来院前 6 週間以内に、以下の定義のいずれかに該当するコン

トロール不良な COPD がみられた患者 • 患者自身が副腎皮質ステロイド薬または抗生物質の投与により対処した COPD 急

性の悪化 • 医師からの薬剤の処方が必要となった COPD 急性の悪化

• スクリーニング（Visit 1）来院前 6 週間以内に抗生物質の使用を必要とした下気道感染

に罹患した患者 • 臨床的に重要な 12 誘導心電図（ECG）異常により活動性の医学的問題に至った患者 • コントロールされていない臨床的に重要な高血圧を有する患者 • 各来院時のスパイロメトリー実施前 6 時間にわたってサルブタモール吸入エアゾール剤

の中断に耐えられない患者＜無作為割付時の選択基準＞ • 前観察期間中に COPD 増悪または下気道感染に罹患しなかった患者 • スクリーニング時の ECG、血液学的検査、血液生化学的検査または尿検査で臨床的に

重要な異常所見が認められなかった患者 • Visit 2（無作為割付時）で 12 誘導 ECG で臨床的に重要な活動性の異常（心筋虚血や不

整脈など。ただしこれらに限定されない）の徴候がみられなかった患者 • ICS［フルチカゾンプロピオン酸エステル（FP）1000 µg 以下またはそれに相当する用

量］を使用していた患者のうち、前観察期間中も一定の用量で使用し、また、治験期間

をとおして一定の用量で使用を継続する患者


2.7.6 - p. 525 Aug 23 2013 19:08:20

＜中止基準＞ • COPD 増悪（治験薬や救済用のサルブタモール吸入エアゾール以外の治療薬の使用が必

要となった COPD の悪化を COPD 増悪と定義）がみられた患者 • 臨床検査値に臨床的に重要な変化が認められた患者 • 事前に規定した基準に合致する ECG 異常が認められた患者治療および投与： Visit 2 で、各層（可逆性または非可逆性）において以下の用量のいずれかを均等に無作為

に割り付けた。 VI 3 µg 群：VI 3 µg を NDPI を用いて 1 日 1 回朝に 1 吸入 VI 6.25 µg 群：VI 6.25 µg を NDPI を用いて 1 日 1 回朝に 1 吸入 VI 12.5 µg 群：VI 12.5 µg を NDPI を用いて 1 日 1 回朝に 1 吸入 VI 25 µg 群：VI 25 µg を NDPI を用いて 1 日 1 回朝に 1 吸入 VI 50 µg 群：VI 50 µg を NDPI を用いて 1 日 1 回朝に 1 吸入プラセボ群：プラセボを NDPI を用いて 1 日 1 回朝に 1 吸入 Visit 2 でいずれかの投与群に無作為に割り付けられた被験者に、投与前の症状および PEF測定値を記録させた後に、NDPI を用いて治験薬を 1 日 1 回朝に 1 吸入させた。治験薬の初

回投与は投与 1 日目の Visit 2 の来院時に行った。投与 2、7、14 日目および投与 28 日目

（それぞれ Visit 3、4、5 および 6）は医療機関で治験薬の吸入投与を行い、その他の投与日

は自宅で吸入投与を行った。本治験では以下のバッチの治験薬を提供した。VI 3 µg：071141286、6.25 µg：071143191、12.5 µg：071143192、25 µg：071143193、50 µg：071142118、プラセボ：071141625 および 071143291。評価基準：有効性評価項目＜主要評価項目＞主要評価項目は、28 日間の治療期間終了時の FEV1トラフ値（治験薬および気管支拡張剤

の投与前）（投与 29 日目の FEV1 トラフ値）のベースラインからの変化量であった。FEV1

トラフ値とは投与 28 日目の投与 23 時間後および投与 24 時間後に測定した FEV1 の平均値と

定義した。ベースライン FEV1 とは、投与 1 日目の治験薬投与前 30 分以内と投与直前に測定

した 2 つの値の平均値と定義した。ベースラインからの変化量で VI の各用量の有効性を評

価した。＜副次評価項目＞ • 投与 1 日目および投与 28 日目の 24 時間連続 FEV1加重平均値 • 投与 1 日目（投与後 0～4 時間）にベースライン FEV1からの増加率が 12%以上に達す

るまでの時間


2.7.6 - p. 526 Aug 23 2013 19:08:20

• 投与 1 日目（投与後 0～4 時間）にベースライン FEV1からの増加量が 100 mL 以上に達

するまでの時間＜その他の評価項目＞ • 投与 2、14 日目および投与 28 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量 • 投与 1、14 日目および投与 28 日目の 4 時間連続 FEV1 加重平均値 • 投与 1、14 日目および投与 28 日目の連続測定 FEV1 • 投与 1、14 日目および投与 28 日目の投与後 0～4 時間の FEV1 ピーク値 • 投与 1、14 日目および投与 28 日目の投与後 0～4 時間の FEV1 ピーク値に達するまでの

時間 • 投与 1 日目および投与 28 日目の投与後 0～24 時間に FEV1 がベースラインから 100 mL

以上または 130 mL 以上増加した被験者の割合、あるいは 12%以上の増加率がみられた

被験者の割合 • 投与 28/29 日目の投与後 0～4 時間の FEV1ピーク値の FEV1 トラフ値に対する比率 • 投与 1、14 日目および投与 28 日目の連続 FVC • 投与 2、14、28 日目および投与 29 日目の FVC トラフ値におけるベースラインからの変

化量 • 投与 1 週間ごとおよび 28 日間の治療期間中の朝の PEF トラフ値の平均値 • 投与 1 週間ごとおよび 28 日間の治療期間中の夜の PEF の平均値 • 投与 1 週間ごとおよび 28 日間の治療期間中における 24 時間救済薬未使用期間の割合 • 投与 1 週間ごとおよび 28 日間の治療期間中におけるサルブタモール使用回数の平均値 • 投与 1 週間ごとおよび 28 日間の治療期間中における 24 時間無症状（息切れ、咳嗽、痰

およびこれらの全症状）期間の割合 • 投与 1 週間ごとおよび 28 日間の治療期間中における症状スコア（息切れ、咳嗽および

痰）の平均値安全性評価項目 • 有害事象の発現頻度および重症度 • 投与 1、14 日目および投与 28 日目の投与後の連続測定バイタルサイン（脈拍数、収縮

期・拡張期血圧および平均動脈圧） • 投与 2、7、14、28 日目および投与 29 日目のバイタルサインのトラフ値（脈拍数、収縮

期・拡張期血圧および平均動脈圧） • 投与 1、14 日目および投与 28 日目の投与後 0～4 時間の脈拍数の加重平均値および最大

値 • 投与 1、14 日目および投与 28 日目の投与後 0～4 時間の動脈圧の加重平均値および最大

値 • 投与 1、14 日目および投与 28 日目の連続測定 12 誘導 ECG の測定値。Basset 式で補正

した QTc［QTc（B）］および Fridericia 式で補正した QTc［QTc（F）］


2.7.6 - p. 527 Aug 23 2013 19:08:20

• 投与 1、14 日目および投与 28 日目の投与後 0～4 時間の QTc（B）の最大値および QTc（F）の最大値

• 投与 14 日目（血液学的検査および血液生化学検査）および投与 28 日目（血液学的検査、

血液生化学検査および尿検査）の臨床検査値 • COPD 増悪の発現頻度薬力学（PD） • 投与 1、14 日目および投与 28 日目の投与後 0～4 時間の血清中グルコースおよびカリウ

ムの測定値 • 投与 1、14 日目および投与 28 日目の投与後 0～4 時間の血清中グルコースの加重平均値

および最大値 • 投与 1、14 日目および投与 28 日目の投与後 0～4 時間のカリウムの加重平均値および最

小値 PK および PK/PD • 主要 PK 評価項目は、血漿中の VI、対イオンおよび VI の代謝物（GW630200 および

GSK932009）の濃度、VI の母集団薬物動態パラメータならびにこれらに関連する変動

要因量および共変量 • VI の全身曝露量（Cmax）および薬力学評価項目との関連性 • モデルから求めた肺内での薬効の母集団推定値（ED50）、最大効果（Emax）、効果の消

失各パラメータ、ならびにこれらに関連する PK-PD パラメータ統計手法：＜被験者数と設定根拠＞目標被験者数（480 例、各群 80 例）は、主要な有効性評価項目である 28 日間の治療期間

終了時の FEV1トラフ値（投与 29 日目の FEV1トラフ値）のベースラインからの変化量を基

に設定した。FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量について、90%の検出力で VI の各

投与群とプラセボ群との差 130 mL を検出することができる。標準偏差は 250 mL と推定し、

有意水準を両側 5%とした。＜解析対象集団の定義＞ • 全被験者集団：スクリーニングし、試験データベースに記録があるすべての被験者集団 • Intent-to-Treat（ITT）集団：投与群へ無作為割付けされ、治験薬の投与を少なくとも 1

回以上受けた被験者集団 • Per Protocol（PP）集団：ITT 集団のうち治験実施計画書からの重要な逸脱がなかった被

験者集団。部分逸脱をした被験者も PP に含めたが、逸脱後のデータは除外した。 • PK 集団：ITT 集団のうち PK 用検体を採取し、解析を行ったすべての被験者集団


2.7.6 - p. 528 Aug 23 2013 19:08:20

＜有効性＞主解析は、5 用量の VI とプラセボの対比較とした。ステップダウン閉検定手順を用いて

多重性を制御することにより、まずは VI の最大の用量をプラセボと比較した後、用量の高

い順に、直前の比較で 5%の水準で有意差が認められた場合にのみ比較をステップダウン方

式で行った。おもな解析には共分散分析（ANCOVA）を用い、欠測値は LOCF で補完した。

補足的な解析として、ITT のうち治療期間投与 29 日目の FEV1 トラフ値が得られた被験者の

データのみを用いて、治験を完了した被験者を対象とした解析も実施した。さらに主解析を

補うため、投与 2、14 日目および投与 29 日目の FEV1 トラフ値を用いて、ITT を対象とする

混合モデル反復測定（MMRM）解析も実施した。この他、事前分布を用いて、主要評価項

目のベイズ解析も実施した（ITT を対象とした投与 29 日目の FEV1 トラフ値、欠測値は

LOCF により補完）。副次評価項目の解析は ITT のみについて ANCOVA、MMRM およびロ

グランク検定を実施した。PK 濃度測定対象集団（ITT のうち PK 用検体を採取、解析した被

験者）から得られた血漿中 VI 濃度を、非線形混合効果モデル（NONMEM）で解析した。被

験者の人口統計学的特性の影響についても検討した。モデルから予測した VI の PK パラメ

ータおよび全身曝露量の推定値を記述的に要約した。結果：被験者の内訳：被験者の内訳を表 1 に示す。合計 1206 例がスクリーニングされ、605 例が無作為化され

た。各群の 84～92%が治験を完了したが、プラセボ群では他の投与群に比べて中止例がやや

多かった（プラセボ群で 16%、各 VI 群で 8～11%）。有害事象による中止例はわずかであ

った（各投与群で 0～4%）。効果不十分による中止例は 2 例（プラセボ群で 1 例、VI 12.5 µg 群で 1 例）であった。

表 1 被験者の内訳（ITT） VI 計

プラセ

ボ群 (N=101)

3 群 (N=99)

6.25 群(N=101)

12.5 群(N=101)

25 群 (N=101)

50 群 (N=99)

(N=602)

治験を完了した被験者 85 (84) 88 (89) 91 (90) 92 (91) 92 (91) 91 (92) 539 (90)治験を中止した被験者 16 (16) 11 (11) 10 (10) 9 (9) 9 (9) 8 (8) 63 (10)おもな中止理由治験実施計画書からの逸脱 5 (5) 5 (5) 3 (3) 0 3 (3) 4 (4) 20 (3) 有害事象 3 (3) 2 (2) 4 (4) 2 (2) 0 1 (1) 12 (2) 治験責任医師の判断 5 (5) 1 (1) 0 3 (3) 1 (<1) 2 (2) 12 (2) 治験中止基準に合致 1 (<1) 2 (2) 1 (<1) 2 (2) 3 (3) 1 (1) 10 (2) 同意撤回 1 (<1) 1 (1) 2 (2) 1 (<1) 2 (2) 0 7 (1) 効果不十分 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 2 (<1) n (%) Source: B2C111045 CSR Table 6.05 解析対象集団：解析対象集団の内訳を表 2 に示す。


2.7.6 - p. 529 Aug 23 2013 19:08:21

表 2 解析対象集団の内訳（全被験者集団） VI プラセボ

群 3 群 6.25 群 12.5 群 25 群 50 群計

スクリーニングされた被験者－－－－－－ 1206 無作為化された被験者 101 101 101 101 101 100 605a ITT 101 (100) 99 (98) 101 (100) 101 (100) 101 (100) 99 (99) 602 (>99)PPb, c 87 (86) 86 (85) 87 (86) 87 (86) 93 (92) 86 (86) 526 (87)治験を完了した被験者 b, d 84 (83) 88 (89) 91 (90) 92 (91) 92 (91) 91 (92) 538 (89)PKe N/A 99 (98) 100 (99) 101 (100) 100 (99) 99 (99) 499 (83)n (%) N/A：該当せず a：被験者番号 781、831 および 2159 は無作為化されたが治験薬の投与を受けなかったため、ITT には含まれていない。 b：有効性の主要評価項目の解析のみに使用 c：ITT のうち治験実施計画書からの重要な逸脱がない被験者 d：ITT のうち 29 日目に FEV1トラフ値が測定された被験者。解析計画書には解析対象集団として定義されていない。 e：ITT のうち PK 用の血液検体を採取し解析を行った被験者。VI の投与を受けた被験者のみ解析を行った。 Source: B2C111045 CSR Table 6.01, Table 7.07, Table 9.01 人口統計学的および他の基準値の特性：人口統計学的特性および他の基準値の特性を表 3 に示す。ITT の 86%が白人であり、61%が男性であった。平均年齢は 62 歳、BMI の平均は 27.7 kg/m2 であった。ITT の半数近く

（47%）が組入れ時において喫煙者であり、平均喫煙歴は 49 pack-years であった。76%は

COPD の罹患歴が 10 年未満であった。サルブタモール投与後の FEV1の予測値に対する割合

の平均値は 51%であり、中等度の肺機能障害を有する集団であることが示された。被験者の

31%がベースライン時に ICS を使用しており、被験者の 36%が可逆性ありに分類された。


2.7.6 - p. 530 Aug 23 2013 19:08:21

表 3 人口統計学的特性および他の基準値の特性（ITT） VI 計

プラセ

ボ群 (N=101)

3 群 (N=99)

6.25 群(N=101)

12.5 群(N=101)

25 群 (N=101)

50 群 (N=99)

(N=602)

性別, n (%) 女性 44 (44) 31 (31) 37 (37) 44 (44) 42 (42) 34 (34) 232 (39) 男性 57 (56) 68 (69) 64 (63) 57 (56) 59 (58) 65 (66) 370 (61)年齢（歳）平均値 61.6 61.1 62.0 62.6 62.6 61.4 61.9 SD 8.53 8.57 7.94 8.03 8.88 8.12 8.34 BMIa (kg/m2) 平均値 28.51 27.62 27.23b 27.44 28.01 27.27 27.68 SD 6.028 7.119 6.693 6.833 6.872 6.719 6.705 人種, n (%) 白人 90 (89) 84 (85) 84 (83) 86 (85) 84 (83) 87 (88) 515 (86) アジア人 7 (7) 11 (11) 13 (13) 9 (9) 10 (10) 6 (6) 56 (9) アフリカ系アメリカ人 3 (3) 1 (1) 3 (3) 2 (2) 4 (4) 3 (3) 16 (3) アメリカ先住民／アラスカ原住民

1 (<1) 3 (3) 1 (<1) 4 (4) 3 (3) 3 (3) 15 (2)

喫煙歴, n (%) 喫煙者 46 (46) 50 (51) 48 (48) 52 (51) 45 (45) 44 (44) 285 (47) 喫煙経験者 55 (54) 49 (49) 53 (52) 49 (49) 56 (55) 55 (56) 317 (53)喫煙 (pack-year)c 平均値 47.7 52.4 49.6 49.2 49.5 43.1 48.6 SD 28.25 32.43 29.66 28.66 29.12 20.58 28.38 COPD の罹患期間, n (%) 1 年未満 6 (6) 4 (4) 5 (5) 5 (5) 4 (4) 3 (3) 27 (4) 1 年以上～5 年未満 40 (40) 31 (31) 36 (36) 35 (35) 35 (35) 42 (42) 219 (36) 5 年以上～10 年未満 30 (30) 39 (39) 33 (33) 41 (41) 40 (40) 31 (31) 214 (36) 10 年以上 25 (25) 25 (25) 27 (27) 20 (20) 22 (22) 23 (23) 142 (24)FEV1の予測値に対する割合（%）平均値 51.5 50.3 49.9 50.2 49.9 51.0 50.5 SD 10.67 10.14 8.57 9.20 10.44 9.64 9.78 可逆性, n (%) あり 39 (39) 36 (36) 34 (34) 34 (34) 37 (37) 34 (34) 214 (36)ベースライン時の ICS の使用, n (%) あり 33 (33) 33 (33) 36 (36) 30 (30) 23 (23) 30 (30) 185 (31)SD：標準偏差 a：BMI カテゴリー；過少体重（18.5 kg/m2未満）、正常範囲（18.5 kg/m2以上 25 kg/m2未満）、過体重（25 kg/m2以上 30 kg/m2未満）、肥満（30 kg/m2以上） b：n = 100, 合計 N = 601 c：pack-years ＝（1 日の喫煙本数/20 本）×喫煙年数 Source: B2C111045 CSR Table 6.11, Table 6.13, Table 6.17, Table 6.18, Table 6.19 有効性の結果：主要評価項目 28 日間の治療期間終了時の FEV1トラフ値のベースラインからの変化量に関する解析結果

を表 4 に、投与 29 日目の FEV1 トラフ値におけるベースラインからの変化量の調整済平均

値の投与群間の差を図 2 に示す。投与 29 日目の来院時 FEV1トラフ値におけるベースライ

ンからの変化量の調整済平均値では、プラセボ群と比べ、すべての VI 群で統計学的に有意


2.7.6 - p. 531 Aug 23 2013 19:08:21

（p<0.001）かつ用量依存的な差がみられた。130 mL 以上の差がみられたのは VI 25 µg 群お

よび VI 50 µg 群のみであった。有効性の主要評価項目の安定性を確認するために、PP および治験を完了した被験者を対

象として解析した結果、これらの解析においても、FEV1 トラフ値におけるプラセボ群との

調整済平均値の差は VI 25 µg 群および VI 50 µg 群で 130 mL 以上であり、ITT の結果と一致

した。 FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の解析をさらに補完するための解析

（MMRM）の結果、投与 29 日目の FEV1トラフ値におけるプラセボ群に対する VI 25 µg 群

および VI 50 µg 群の調整済平均値の差はいずれも 130 mL 以上であり、LOCF による

ANCOVA を用いた解析の結果と一致した。

表 4 FEV1 トラフ値（L）におけるベースラインからの変化量（投与 29 日目）（ITT、LOCF）

VI

プラセボ

群 (N=101)

3 群 (N=99)

6.25 群 (N=101)

12.5 群 (N=101)

25 群 (N=101)

50 群 (N=99)

投与 29 日目 n 101 99 100 99 99 99 最小二乗平均値 1.284 1.375 1.382 1.393 1.421 1.449 ベースラインからの変

化量の最小二乗平均値 0.029 0.120 0.127 0.138 0.166 0.194

SEa 0.0188 0.0190 0.0188 0.0190 0.0190 0.0190 プラセボ群との比較－ 0.092 0.098 0.110 0.137 0.165 95%CI － 0.039, 0.144 0.046, 0.150 0.057, 0.162 0.085, 0.190 0.112, 0.217p 値－ <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 a：最小二乗平均値およびベースラインからの変化量の最小二乗平均値に対する標準誤差（SE）ベースライン、性別、年齢、喫煙状況（スクリーニング時）、可逆性のレベルおよび治療を共変量とした共分散分析 Source: B2C111045 CSR Table 7.02


2.7.6 - p. 532 Aug 23 2013 19:08:21

ベースライン、性別、年齢、喫煙状況（スクリーニング時）、可逆性のレベルおよび治療を共変量とした共分散分析 Source: B2C111045 CSR Figure 7.03

図 2 投与 29 日目の FEV1 トラフ値（L）におけるベースラインからの変化量の調整済平均値の投与群間の差（ITT、LOCF）

ベイズ解析の結果を表 5 および図 3 に示す。プラセボ群との真の群間差が 130 mL を上回

る確率は、VI 25 µg 群および VI 50 µg 群（それぞれ 61%、90%）の方が VI 3 µg 群、VI 6.25 µg 群および VI 12.5 µg 群（それぞれ 7%、11%、22%）よりも高かった。

表 5 投与 29 日目の FEV1 トラフ値（L）におけるベースラインからの変化量のベイズ解析（ITT、LOCF）

VI 実薬 vs.プラセボ a

3 群 (N=99)

6.25 群 (N=101)

12.5 群 (N=101)

25 群 (N=101)

50 群 (N=99)

n 99 100 99 99 99 事後平均の差 0.091 0.098 0.109 0.137 0.165 SD 0.0268 0.0266 0.0266 0.0266 0.0267 95%信用区間 0.039, 0.144 0.046, 0.150 0.057, 0.161 0.085, 0.189 0.112, 0.217 確率差>0 L >0.999 >0.999 >0.999 >0.999 >0.999 差>0.10 L 0.373 0.471 0.637 0.918 0.992 差>0.13 L 0.073 0.114 0.216 0.606 0.903 a：プラセボ群、N=101、n=101 ベースライン（1 日目の投与前）、性別、年齢、喫煙状況（スクリーニング時）、可逆性のレベルおよび治療で調整 Source: B2C111045 CSR Table 7.54


2.7.6 - p. 533 Aug 23 2013 19:08:21

ベースライン（1 日目の投与前）、性別、年齢、喫煙状況（スクリーニング時）、可逆性のレベルおよび治療で調整 Source: B2C111045 CSR Figure 7.35

図 3 投与 29 日目の FEV1 トラフ値（L）のベースラインからの変化量における投与群間差の事後確率分布（ITT、LOCF）

副次評価項目：投与 1 日目および投与 28 日目の 24 時間連続 FEV1加重平均値の解析結果を表 6 および投

与群間の差を図 4 に示す。投与 1 日目および投与 28 日目の投与後 0～24 時間の連続 FEV1

加重平均値におけるベースラインからの変化量の調整済平均値には、プラセボ群と比較して

VI 群に統計学的に有意（p≤0.003）かつ用量依存的な差が認められた。プラセボ群との調整

済平均値の差が両日とも 130 mL 以上であったのは、VI 25 µg 群および VI 50 µg 群のみであ

った。


2.7.6 - p. 534 Aug 23 2013 19:08:22

表 6 投与後 0～24 時間の連続 FEV1 加重平均値（L）（ITT） VI プラセ

ボ群 (N=101)

3 群 (N=99)

6.25 群 (N=101)

12.5 群 (N=101)

25 群 (N=101)

50 群 (N=99)

投与 1 日目 na 101 99 100 99 99 99 nb 100 97 100 99 99 97 最小二乗平均値 1.283 1.340 1.387 1.404 1.434 1.458 ベースラインからの変

化量の最小二乗平均値 0.028 0.085 0.132 0.149 0.178 0.202

SEc 0.0135 0.0137 0.0135 0.0136 0.0136 0.0137 プラセボ群との比較－ 0.057 0.104 0.120 0.150 0.174 95%CI － 0.019, 0.095 0.066, 0.141 0.083, 0.158 0.112, 0.188 0.136, 0.212p 値－ 0.003 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 投与 28 日目 na 101 99 100 99 99 99 nb 84 88 91 92 92 91 最小二乗平均値 1.265 1.369 1.390 1.407 1.423 1.441 ベースラインからの変

化量の最小二乗平均値 0.010 0.114 0.135 0.152 0.168 0.186

SEc 0.0189 0.0187 0.0185 0.0185 0.0185 0.0186 プラセボ群との比較－ 0.105 0.125 0.142 0.158 0.177 95%CI － 0.052, 0.157 0.073, 0.177 0.090, 0.194 0.106, 0.210 0.125, 0.229p 値－ <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 a：1 日以上の評価可能なデータがある被験者 b：該当の日に評価可能なデータがある被験者 c：最小二乗平均値および変化量の最小二乗平均値に対する SE ベースライン、性別、年齢、喫煙状況（スクリーニング時）、可逆性のレベル、来院日（名目）、治療、来院日と治療の

交互作用および来院日とベースラインの交互作用を共変量とした連続測定を用いた解析 Source: B2C111045 CSR Table 7.11


2.7.6 - p. 535 Aug 23 2013 19:08:22

ベースライン、性別、年齢、喫煙状況（スクリーニング時）、可逆性のレベル、時間（名目）、治療、時間と治療の交互

作用および時間とベースラインの交互作用を共変量とした連続測定を用いた解析 Source: B2C111045 CSR Figure 7.11

図 4 24 時間連続 FEV1（L）におけるベースラインからの変化量の調整済平均値の投与群間の差（ITT）

投与 1 日目（投与後 0～4 時間）にベースライン FEV1 からの増加率が 12%以上に達する

までの時間を表 7 および図 5 に示す。投与 1 日目の投与後 4 時間をとおして、ベースライ

ン FEV1 からの増加率が 12%以上に達した被験者の割合はプラセボ群と比べて各 VI 群が高

かった。FEV1 増加率が 12%以上に達するまでの時間の中央値は用量依存的で、VI 25 µg 群

および VI 50 µg 群において短かった。これらの結果はベースライン FEV1 からの増加量が

100 mL 以上に達する被験者の割合および時間の中央値においても同様であり、これら VI 25 µg 群および VI 50 µg 群の 2 用量で作用の発現がもっとも速いことが示された。各投与群

とプラセボ群を比較したログランク検定の結果、すべての投与群で増加率が 12%以上に達す

るまでの時間および増加量が 100 mL 以上に達するまでの時間のいずれにも統計学的に有意

な差がみられた（p<0.001）。


2.7.6 - p. 536 Aug 23 2013 19:08:22

表 7 ベースライン FEV1 からの増加率が 12%以上に達するまでの時間（ログランク検定）（投与後 0～4 時間）（ITT）

VI 投与 1 日目投与後 0～4 時間

プラセボ群

(N=101) 3 群

(N=99) 6.25 群 (N=101)

12.5 群 (N=101)

25 群 (N=101)

50 群 (N=99)

n 101 99 101 100 100 99 イベント数（%） 27 (27) 63 (64) 73 (72) 68 (68) 81 (81) 80 (81) 打切り数（%） 74 (73) 36 (36) 28 (28) 32 (32) 19 (19) 19 (19) 中央値（分） NA 120 30 30 18 16 p 値－ <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 可逆性で層別化（可逆性または非可逆性） NA：50%以上の被験者が打切りとなった場合は FEV1が 12%以上増加するまでの時間の中央値を定義しない。 Source: B2C111045 CSR Table 7.13

プラセボ群の 73%および VI 25 µg 群の 19%は投与後 0～4 時間にベースライン FEV1からの増加率が 12%以上に達しなか

った（打切り）。これらの群に対する Kaplan-Meier 曲線は最後の被験者が打切りとならなかったため 100%に達した。 Source: B2C111045 CSR Figure 7.12

図 5 投与 1 日目（投与後 0～4 時間）でベースライン FEV1 からの増加率が 12%以上に

達するまでの時間の Kaplan-Meier 曲線（ITT）その他の評価項目：投与 2、14 日目および投与 28 日目の FEV1トラフ値のベースラインからの変化量はすべて

の VI 群においてプラセボ群よりも大きく、変化量が大きかったのは VI 25 µg 群および VI 50 µg 群であった。投与 1、14 日目および投与 28 日目の投与後 0～4 時間の連続 FEV1 加重平均値におけるベ

ースラインからの変化量の調整済平均値には、すべての VI 群でプラセボ群と比べ、統計学

的に有意（p<0.001）かつ用量依存的な差が認められた。VI 12.5 µg 群、VI 25 µg 群および VI


2.7.6 - p. 537 Aug 23 2013 19:08:22

50 µg 群はプラセボ群と比べ、投与後 0～4 時間の連続 FEV1 加重平均値の差の調整済平均値

が 3 日の評価日のいずれにおいても 130 mL 以上であった。投与 1、14 日目および投与 28 日目の連続 FEV1の反復測定解析から、プラセボ群との差の

調整済平均値は用量増加に伴い大きくなることが確認された。プラセボ群との差の調整済平

均値の信頼区間に 0 は含まれていなかった（ただし、VI 3 µg 群での投与 1 日目の 23 時間後

および投与 28 日目の投与前の 2 時点を除く）。投与 1、14 日目および投与 28 日目の投与後の FEV1 ピーク値（0～4 時間）におけるベー

スラインからの変化量の調整済平均値には、VI 群とプラセボ群との間で統計学的に有意

（p≤0.003）かつ用量依存的な差がみられた。VI 25 µg 群および VI 50 µg 群では、いずれの

日においてもプラセボ群との間に 130 mL 以上の調整済平均値の差がみられた。投与 28 日目の投与後 0～4 時間の FEV1ピーク値の投与 29 日目の FEV1 トラフ値に対する

比率は、すべての投与群で約 1.0（プラセボ群で 1.059、VI 群で 1.076～1.094）であり、VIの肺機能を改善させる効果は用量に依存せず 24 時間持続することが示された。投与 1 日目および投与 28 日目の投与後 0～24 時間に FEV1がベースラインから 100 mL 以

上または 130 mL 以上増加した被験者の割合、あるいは 12%以上の増加率がみられた被験者

の割合は、すべての VI 群においてプラセボ群よりも高かった。投与後 24 時間の時点で、臨

床的に意味のある FEV1 の増加量または増加率に達していた被験者の割合は、VI 25 µg 群お

よび VI 50 µg 群で高かった（これらの 2 群で、投与 1 日目および投与 28 日目の投与後 24 時

間の時点で FEV1 がベースラインから 100 mL 以上増加した被験者の割合は 65～78%、

130 mL 以上増加した被験者の割合は 61～71%、12%以上の増加率がみられた被験者の割合

は 59～66%であったのに対し、プラセボ群における増加量または増加率に達していた被験者

の割合はそれぞれ 34～43%、28～32%、25～31%であった）。連続 FVC のベースラインからの変化量の調整済平均値は、プラセボ群と比べ、投与 1、14 日目および投与 28 日目のいずれの時点においても、すべての VI 群で高く、プラセボ群

との差の調整済平均値の信頼区間に 0 は含まれていなかったことから、VI の肺機能を改善

させる効果が 24 時間持続することが示された。同様に、投与 2、14 日目および投与 29 日目における来院時の FVC トラフ値のベースライ

ンからの変化量の調整済平均値についても、すべての VI 群でプラセボ群に比べて統計学的

に有意な差が認められ（p≤0.022）、なかでも VI 25 µg 群および VI 50 µg 群において大きな

増加がみられた（投与 29 日目のプラセボ群との差がそれぞれ 194 mL、190 mL）。投与 1～28 日目の朝の PEF および夜の PEF におけるベースラインからの変化量の調整済

平均値は、すべての VI 群においてプラセボ群よりも大きく、これらの群間差は統計学的に

有意なものであった（p<0.001）。VI 12.5 µg 群、VI 25 µg 群および VI 50 µg 群では、朝の

PEF および夜の PEF のいずれにおいてもプラセボ群と比べ臨床的に意味のある 15 L/min 以

上の差がみられ、VI 25 µg 群および VI 50 µg 群で大きな増加がみられた。投与 1～28 日目の 24 時間救済薬未使用期間の割合におけるベースラインからの平均変化

は VI 群（12～16%）の方がプラセボ群（3%）に比べ高かった。同期間中における救済用の

サルブタモールの 24 時間あたり使用回数のベースラインからの変化量の平均値は、すべて

の VI 群においてプラセボ群よりも大きく減少し、1 日あたり使用回数のプラセボ群との差


2.7.6 - p. 538 Aug 23 2013 19:08:22

の調整済平均値は-0.3～-0.5 回の範囲内であった。VI 6.25 µg 群を除いて、いずれの投与群の

差も統計学的に有意であった（p≤0.035）。救済用のサルブタモール使用回数のベースライ

ンからの変化量の平均値に用量反応性はみられなかった。投与 1～28 日目に、特定の症状（咳嗽、痰および息切れ）の 24 時間無症状期間の割合に

おけるベースラインからの平均変化は、各 VI 群がプラセボ群と比べておおむね高かった

（VI 6.25 µg 群の咳嗽および VI 3 µg 群の痰を除く）。なかでもプラセボ群（0.16）と比べ

VI 25 µg 群および VI 50 µg 群の平均変化は高かった（それぞれ 3.85、4.53）。24 時間無症状

期間の割合が増加したことと同様に、各 VI 群における投与 1～28 日目の咳嗽、痰および息

切れの各症状スコアにおけるベースラインからの平均変化はプラセボ群に比べて大きく減少

した。安全性の結果：曝露状況治験薬の投与期間は 28 日であり、平均曝露期間は中止例がプラセボ群においてやや多か

ったため、プラセボ群（26.2 日）のほうが VI 群（27.0～27.5 日）よりもやや短かった。各

投与群の 88%以上の被験者が 15～30 日間の治験薬の投与を受けた。有害事象有害事象の概略を表 8 に示す。

表 8 有害事象の概略（ITT） VI

プラセボ

群 (N=101)

3 群 (N=99)

6.25 群 (N=101)

12.5 群 (N=101)

25 群 (N=101)

50 群 (N=99)

治療期間中の有害事象 36 (36) 24 (24) 32 (32) 24 (24) 33 (33) 28 (28) 治験薬と関連がある有害事象 10 (10) 5 (5) 5 (5) 5 (5) 5 (5) 7 (7) 後観察期間中の有害事象 6 (6) 7 (7) 5 (5) 5 (5) 3 (3) 3 (3) 治験中止または治験薬投与中止に

至った有害事象 3 (3) 3 (3) 4 (4) 2 (2) 0 1 (1)

治療期間中の重篤な有害事象 0 1 (1) 1 (<1) 2 (2) 0 0 後観察期間中の重篤な有害事象 0 1 (1) 1 (<1) 1 (<1) 0 1 (1) n (%) Source: B2C111045 CSR Table 8.02, Table 8.03, Table 8.05, Table 8.06, Table 8.08, Table 8.09 治療期間中にいずれかの投与群で 3%以上に発現した有害事象を表 9 に示す。また、すべ

ての有害事象を表 B2C111045-1 に、治験薬と関連がある有害事象を表 B2C111045-2 に示す。治療期間中の VI 群の有害事象の発現頻度（24～33%）はプラセボ群（36%）よりも低か

った。もっとも発現頻度の高かった有害事象は頭痛であり、プラセボ群においてもっとも発

現頻度が高かった（プラセボ群で 10%、VI 群で 3～7%）。その他の頻度の高かった有害事

象は、悪心（1～4%）、鼻咽頭炎（0～5%）および血中カリウム増加（0～3%）で、これら

の発現頻度は各投与群で同程度であった。


2.7.6 - p. 539 Aug 23 2013 19:08:22

治験責任医師により治験薬と関連があると判断された有害事象の発現頻度は低く、各 VI群で同程度であった（5～7%）。発現頻度がもっとも高かったのはプラセボ群（10%）であ

った。

表 9 いずれかの投与群で 3%以上で発現した有害事象（治療期間）（ITT） VI

器官別大分類基本語

プラセボ

群 (N=101)

3 群 (N=99)

6.25 群 (N=101)

12.5 群 (N=101)

25 群 (N=101)

50 群 (N=99)

有害事象発現例数 (%) 36 (36) 24 (24) 32 (32) 24 (24) 33 (33) 28 (28) 神経系障害 13 (13) 8 (8) 7 (7) 3 (3) 7 (7) 7 (7) 頭痛 10 (10) 6 (6) 5 (5) 3 (3) 3 (3) 7 (7) 感染症および寄生虫症 8 (8) 3 (3) 11 (11) 5 (5) 7 (7) 5 (5) 鼻咽頭炎 3 (3) 2 (2) 5 (5) 0 1 (<1) 0 胃腸障害 8 (8) 4 (4) 6 (6) 3 (3) 7 (7) 4 (4) 悪心 4 (4) 1 (1) 3 (3) 2 (2) 2 (2) 1 (1) 下痢 1 (<1) 2 (2) 1 (<1) 1 (<1) 3 (3) 0 呼吸器、胸郭および縦隔障害 7 (7) 4 (4) 7 (7) 4 (4) 5 (5) 5 (5) 鼻閉 3 (3) 0 2 (2) 0 0 0 口腔咽頭痛 0 0 3 (3) 0 0 1 (1) 臨床検査 8 (8) 2 (2) 2 (2) 5 (5) 4 (4) 3 (3) 血中カリウム増加 3 (3) 0 1 (<1) 2 (2) 2 (2) 2 (2) 血中ブドウ糖増加 3 (3) 0 1 (<1) 3 (3) 1 (<1) 0 心臓障害 3 (3) 1 (1) 5 (5) 2 (2) 2 (2) 5 (5) 心室性期外収縮 2 (2) 0 1 (<1) 0 0 3 (3) MedDRA/J Ver. 11.1 Source: B2C111045 CSR Table 8.02 LABA の class effect と考えられる有害事象（血中ブドウ糖増加、高血圧、期外収縮、血中

カリウム減少など）の発現頻度は低く（いずれの投与群でも 3%以下）、治験薬または用量

との関連を示す傾向はみられなかった。死亡後観察期間中に VI 6.25 µg 群の 1 例に硬膜下血腫による死亡がみられた。治験責任医師に

より治験薬との関連はないと判断された。重篤な有害事象治療期間中の重篤な有害事象を表 10 に示す。治療期間中および後観察期間中における重篤な有害事象の発現頻度は低く（7 例、1%）、

各投与群で同程度であった（治療期間中で 0～2%、後観察期間中で 0～1%）。このうち後

観察期間中に発現した 2 例の重篤な有害事象（VI 3 µg 群で慢性閉塞性肺疾患、VI 50 µg 群

で高カリウム血症）は治験責任医師により治験薬と関連があると判断された。治験薬と関連がある重篤な有害事象について症例の叙述の項に記載する。


2.7.6 - p. 540 Aug 23 2013 19:08:22

表 10 重篤な有害事象（治療期間）（ITT） VI


プラセボ

群 (N=101)

3 群 (N=99)

6.25 群 (N=101)

12.5 群 (N=101)

25 群 (N=101)

50 群 (N=99)

有害事象発現例数 (%) 0 1 (1) 1 (<1) 2 (2) 0 0 心臓障害 0 0 0 1 (<1) 0 0 心房細動 0 0 0 1 (<1) 0 0 感染症および寄生虫症 0 0 0 1 (<1) 0 0 肺炎 0 0 0 1 (<1) 0 0 神経系障害 0 1 (1) 0 0 0 0 血管迷走神経性失神 0 1 (1) 0 0 0 0 呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 0 0 1 (<1) 0 0 慢性閉塞性肺疾患 0 0 0 1 (<1) 0 0 血管障害 0 0 1 (<1) 0 0 0 大動脈瘤 0 0 1 (<1) 0 0 0 MedDRA/J Ver. 11.1 Source: B2C111045 CSR Table 8.08 治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象を表 11 に示す。治験中止に至った有害事象の発現頻度は低く（13 例、2%）、各投与群で同程度であった

（0～4%）。治療期間中に中止に至った有害事象のうち 3 例が治験責任医師により治験薬と

関連があると判断された。その内訳は頭痛、悪心、食欲不振、呼吸困難（いずれもプラセボ

群の 1 例）、心室性期外収縮（VI 6.25 µg 群）および血中カリウム増加（VI 50 µg 群）であ

った。


2.7.6 - p. 541 Aug 23 2013 19:08:23

表 11 治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象（ITT） VI


プラセボ

群 (N=101)

3 群 (N=99)

6.25 群 (N=101)

12.5 群 (N=101)

25 群 (N=101)

50 群 (N=99)

有害事象発現例数 (%) 3 (3) 3 (3) 4 (4) 2 (2) 0 1 (1) 心臓障害 1 (<1) 0 2 (2) 1 (<1) 0 0 心室性期外収縮 1 (<1) 0 1 (<1) 0 0 0 心房細動 0 0 0 1 (<1) 0 0 第一度房室ブロック 1 (<1) 0 0 0 0 0 右脚ブロック 0 0 1 (<1) 0 0 0 上室性期外収縮 0 0 1 (<1) 0 0 0 呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 (<1) 2 (2) 0 1 (<1) 0 0 慢性閉塞性肺疾患 0 2 (2) 0 1 (<1) 0 0 呼吸困難 1 (<1) 0 0 0 0 0 臨床検査 0 1 (1) 1 (<1) 0 0 1 (1) 血中カリウム増加 0 0 0 0 0 1 (1) 心電図異常 P 波 0 0 1 (<1) 0 0 0 心電図 PR 短縮 0 0 1 (<1) 0 0 0 心電図異常 0 1 (1) 0 0 0 0 感染症および寄生虫症 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 0 肺炎 0 0 0 1 (<1) 0 0 上気道感染 1 (<1) 0 0 0 0 0 神経系障害 1 (<1) 1 (1) 0 0 0 0 頭痛 1 (<1) 0 0 0 0 0 血管迷走神経性失神 0 1 (1) 0 0 0 0 胃腸障害 1 (<1) 0 0 0 0 0 悪心 1 (<1) 0 0 0 0 0 傷害、中毒および処置合併症 0 0 1 (<1) 0 0 0 硬膜下血腫 0 0 1 (<1) 0 0 0 代謝および栄養障害 1 (<1) 0 0 0 0 0 食欲不振 1 (<1) 0 0 0 0 0 血管障害 0 0 1 (<1) 0 0 0 大動脈瘤 0 0 1 (<1) 0 0 0 MedDRA/J Ver. 11.1 Source: B2C111045 CSR Table 8.06 臨床検査値およびバイタルサインの評価臨床検査値に治験薬または用量と関連のある影響はみられなかったが、VI 群では好酸球

数の増加がわずかにみられた。全投与群のうちの 5 例に、臨床上問題となる可能性がある肝機能検査（LFT）値が認めら

れた。うち 4 例（プラセボ群の 2 例、VI 3 µg 群および VI 12.5 µg 群の各 1 例）には、総ビ

リルビン値に基準範囲上限（ULN）の 1.5 倍を超える増加が認められたが、治験中に基準範

囲内に戻った。残りの 1 例（VI 12.5 µg 群）では投与 28 日目にアラニンアミノトランスフェ

ラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）に ULN の 3 倍の

増加が認められた。この被験者はベースラインの時点で ALT および AST が高値で、それぞ

れ ULN の 2.2 倍、1.7 倍であった。治験終了時点までに、この被験者の ALT および AST は

依然として基準範囲を上回っていたが、臨床上問題となる可能性がある値より低かった。


2.7.6 - p. 542 Aug 23 2013 19:08:23

収縮期・拡張期血圧、脈拍数および平均動脈圧に、治験薬または用量と関連のある増加は

認められなかった。 QTc（F）間隔延長（450 msec 超）の発現頻度は低く、投与群間で同程度であった（3%以

下）。ベースライン以降に心室性不整脈が 1 回以上みられた被験者の割合は、VI 群で 8～17%、プラセボ群で 12%であった。これらの心室性不整脈のうち治験責任医師が臨床的に重

要と判断したものはなかった。VI 6.25 µg 群の 1 例は、スクリーニング時から治験期間をと

おして QTc（F）および／または QTc（B）間隔が 500 msec を超えていた。 COPD 憎悪 COPD 増悪の発現頻度は低く、投与群間で同程度であった（VI 群で 0～5%、プラセボ群

で 3%）。 PK VI の全身曝露量は 12.5 µg 以上の用量のみで評価が可能であった。これよりも低い用量で

は、血漿中 VI 濃度がおおむね定量限界（30 pg/mL）以下であった。VI の Cmax（投与後 30分間）から全身曝露量の推定が可能であった。Cmaxは用量に比例して増加し、Cmaxから反復

投与では曝露量が増加する傾向があることが示された。共変量による Cmax への明らかな影

響はみられなかった。被験者のほとんどで VI 50 µg 投与後のすべての来院日で、トリフェニル酢酸（対イオン）

濃度は定量限界（1 ng/mL）を下回った。 VI 50 µg 投与後の VI の代謝物（GW630200 および GSK932009）の濃度はすべての来院日

において定量限界（それぞれ 90 および 180 pg/mL）を下回った。 PD VI 3 µg、6.25 µg、12.5 µg、25 µg または 50 µg の 1 日 1 回 28 日間の投与は、血中グルコー

スおよび血中カリウム値に臨床的に重要な影響はみられなかった。グルコースのベースラインからの平均最大変化量（各被験者のベースライン後の最大グル

コースからベースライン値を引いた値を平均した値と定義）は、VI 群で 1.13～1.36 mmol/L、プラセボ群で 1.17 mmol/L であった。血中カリウムのベースラインからの平均最小変化量

（各被験者のベースライン後の最小血中カリウム値からベースライン値を引いた値を平均し

た値と定義）は VI 群で-0.46～-0.30 mmol/L、プラセボ群で-0.44 mmol/L であった。投与後 0～4 時間のグルコースおよび血中カリウムの加重平均値および最大値の ANCOVAの結果、VI の各投与群とプラセボ群との間に臨床的に意味のある差は認められなかった。ベースライン後のいずれかの時点でグルコースが基準範囲を超えて増加していた被験者の

割合は投与群全体で 47～63%であったが、50 µg 群の投与 10 分後時点ではその限りでなく、

これらよりも高かった（75%）。血中カリウム値が基準範囲を下回っていた被験者の割合は、

ベースライン後のいずれかの来院日のいずれの時点でも低かった（投与群全体で 5%以下）。治療期間中に各時点のグルコースがベースラインから高値（基準範囲よりも）へ変動した

被験者の割合は、VI 群で 2～15%、プラセボ群で 5～14%であった。各時点の血中カリウム


2.7.6 - p. 543 Aug 23 2013 19:08:23

値がベースラインから低値（基準範囲よりも）へ変動した被験者は少数（投与群全体で 0～3%）であった。 PK/PD 一部の測定可能な最高 VI 濃度と全身的な PD の評価項目（脈拍数、QTc、グルコースまた

はカリウム値）との間に明らかな関連はみられなかった。FEV1 トラフ値の用量反応性のモ

デルより、ED50は 12.8 µg（95%CI：7.4～18.2 µg）、最大 FEV1 値（Emax）は 167 mL（95%CI：106～228 mL）と予測された。投与 1 日目および投与 28 日目の FEV1 の経時的変

化を用量‐時間‐反応解析（プラセボで補正）した結果、いずれの投与群でも VI は肺の効

果部位に長い半減期で滞留することが確認された（t1/2＝19.6 時間、95%CI：16.1～25.6 時

間）。結論： VI 3 µg 群、VI 6.25 µg 群、VI 12.5 µg 群、VI 25 µg 群ならびに VI 50 µg 群の 1 日 1 回 28 日

間の投与は、COPD 患者においてプラセボ群と比べて統計学的に有意であり、かつ用量依存

的な肺機能の改善効果を示した。治療期間をとおして、VI 25 µg 群および VI 50 µg 群におい

て、プラセボ群と比べ FEV1トラフ値および投与後 FEV1 に 130 mL 以上の差がみられた。

FEV1 ピーク値の FEV1 トラフ値に対する比から、VI の作用が 24 時間持続したことが確認さ

れた。治療期間にわたって、各用量の VI の忍容性は良好であった。用量の増加に伴う安全

性の問題は認められず、バイタルサイン、ECG、血中グルコースおよび血中カリウム値に臨

床的に問題となる影響はみられなかった。VI は検討した用量範囲で良好な治療域を示した。

VI 25 µg 以下の用量では定量限界（30 pg/mL）を上回る VI 濃度はほとんど検出されず、全

身曝露量（投与後 30 分間の Cmax）と全身的な PD 評価項目（脈拍数、QTc、グルコースおよ

び血中カリウム値）との間に明らかな関連性は確認されなかった。報告書の日付：年月日


2.7.6 - p. 544 Aug 23 2013 19:08:23

1

B2C111045 試験症例の叙述重篤な有害事象本項に記載した重篤な有害事象に関する叙述と、他項における安全性に関する表との間に


叙述については安全性データベース、他項の安全性に関する表については臨床試験データベー

ス）に異なる目的で収集されたデータを基にそれぞれ作成されているためであり、また、デー

タが収集された時期も異なるためである。ただし、これらに本質的に重要な相違は含まれず、

重篤な有害事象の全体的な臨床上の意義や理解に影響を及ぼすものではないとみなす。治験薬と関連があると判断された重篤な有害事象について簡単に叙述する。


2.7.6 - p. 545 Aug 23 2013 19:08:23

2

後観察期間治験実施計画書 ID： B2C111045 治験実施医療機関または治験責任医師の番号： 051030 被験者識別コード： 001170 治療番号： 176 症例 ID： Z0000519A 投与群： VI 3 群重篤な事象： COPD 43 歳の女性被験者。COPD 治療のため本治験に組み入れられた。被験者は新規吸入用散剤

により治験薬を 2008 年 8 月 8 日から 2008 年 9 月 3 日まで吸入投与した。被験者は VI 3µg 群に無作為割付けされた。関連のある医学的リスク因子はみられなかった。 2008 年 9 月 6 日（治験薬の投与開始から 30 日後、最終投与から 3 日後）、被験者は重度

の COPD 増悪（グレード 3）を発現し入院した。2008 年 9 月 8 日の血液 pH は 7.478（正常範

囲：7.35～7.45）であった。また、呼吸困難、白色喀痰および持続性咳嗽もみられた。バイタ

ルサインは心拍数 110 回／分、血圧 110/70mmHg、呼吸数 28 回／分で、吸気量低下、喘鳴

および鎖骨上陥凹が認められた。被験者は単語で話し、呼吸困難を伴っていた。硫酸サルブ

タモール、ヒドロコルチゾンおよび酸素による治療が行われ、被験者は治験から脱落した。

治療後、被験者は文章で話せるようになった。喘鳴は減少したが、鎖骨上陥凹は依然として

存在していた。全血球数は分葉核球優位の白血球増加症（12.3）を示していた。当初、胸部 X線で、ベースライン時と有意な差はない過剰含気が認められた。被験者の状態は軽快し、呼

吸数は 16～20 回／分、呼吸困難、チアノーゼおよび鎖骨上陥凹は消失した。依然としてわず

かな喘鳴があり、白色～黄色の喀痰を伴う軽度の咳嗽がみられた。この事象は 2008 年 9 月

15 日に回復した。治験責任医師により、COPD 増悪が治験薬により引き起こされたと考えら

れる合理的な可能性があると判断された。治験薬投与中にもかかわらず肺機能検査値が（ベー

スラインを下回る値まで）低下していたことから、治験責任医師は COPD 増悪は治験薬によ

る可能性があると判定した。この COPD 増悪は低下する肺機能の終末像であった。治験責任医師からの報告内容：被験者は 2008 年 9 月 7 日午後 12 時頃に呼吸困難のため Eat Avenue Medical Center の緊急救

命室（ER）を受診した。前回の来院は 2008 年 9 月 4 日の第 7 回来院であった。呼吸音は正

常で、咳嗽はなかった。治験薬の投与は 2008 年 9 月 3 日で終了していたため、被験者は常用

していた COPD 治療薬（サルブタモール MDI）を使用するよう指示された。ER 受診の前日

（2008 年 9 月 6 日）、白色喀痰を伴う持続性咳嗽（COPD 症状スコアに基づく重症度 3）が

みられた。発熱や呼吸困難はなかった。2008 年 9 月 7 日午前 8 時頃、呼吸困難が出現し、サ

ルブタモール MDI でも軽減されなかったため、被験者は直ちに ER を受診した。当初、ERにてバイタルサインは、心拍数 110 回／分、血圧 110/70mmHg、呼吸数 28 回／分の吸気量

低下、喘鳴および鎖骨上陥凹がみられた。被験者は単語で話し、呼吸困難を伴っていた。サ

ルブタモールを 15 分おきに計 4 回噴霧し、さらにヒドロコルチゾン 100mg の静脈内投与が


2.7.6 - p. 546 Aug 23 2013 19:08:23

3

行われた。これらの処置の約 2 時間後、被験者は文章で話せるようになった。喘鳴は減少し

たが、鎖骨上陥凹は依然として存在していた。全血球数は分葉核球優位の白血球増加症（12.3）を示していた。当初、胸部 X 線で、ベースライン時と有意な差はない過剰含気が認められた。

その後、被験者は入院した。入院中、被験者は酸素吸入器を使用し（鼻カニューレで 2～3L/分）、4 時間毎のサルブタモール噴霧が開始された。同時に、6 時間毎のヒドロコルチゾン

100mg の静脈内投与が開始された。入院初日、被験者の状態は軽快し、呼吸数は 16～20 回／

分、呼吸困難、チアノーゼおよび鎖骨上陥凹は消失したが、依然としてわずかな喘鳴がみら

れた。サルブタモール噴霧は 6 時間毎に 1 回に減量された。白色～黄色の喀痰を伴う軽度の

咳嗽（COPD 症状スコアに基づく重症度 1）がみられた。治験依頼者の見解：本事象は治験対象の COPD に起因している可能性があり、治験薬によるものではないと考

える。


2.7.6 - p. 547 Aug 23 2013 19:08:24

4

治験実施計画書 ID： B2C111045 治験実施医療機関または治験責任医師の番号： 051478 被験者識別コード： 002519 治療番号： 183 症例 ID： Z0000529A 投与群： VI 50 群重篤な事象：高カリウム血症 62 歳の男性被験者。COPD 治療のために本治験に組み入れられた。被験者は新規吸入用散

剤により治験薬を 2008 年 8 月 14 日から 2008 年 9 月 10 日まで吸入投与した。治験薬の投与

は、治験実施計画書の規定により 2008 年 9 月 10 日に中止された。被験者は腎疾患の既往はなく、その他の関連する病歴もなかった。ベースライン時のカリ

ウム、尿素およびクレアチニンは正常範囲内で、血液検体に溶血の徴候はみられなかった。 2008 年 9 月 10 日、臨床検査結果より、カリウムが 8.5mmol/L（正常範囲：3.5～5.3）、尿

素窒素が 11.4mmol/L（正常範囲：2.5～9.0）、クレアチニンが 365µmol/L（正常範囲：44～124）であった。血液検体に溶血の徴候はみられなかった。心電図は正常で、ベースラインからの

変化はみられなかった。 2008 年 9 月 12 日（治験薬の投与開始から 29 日後、最終投与から 2 日後）、被験者は重度

の高カリウム血症（グレード 3）を発現した。この事象は臨床的に重要なもの（または治療

を要するもの）であった。腎疾患の症状はなかった。被験者は腎臓専門医を受診するよう指

示された。2008年9月17日、カリウムが3.9mmol/L、クレアチニンが66µmol//L、尿素が6.0mmol/Lで正常範囲内であった。この事象は 2008 年 9 月 17 日に回復した。治験責任医師により、高

カリウム血症は治験薬により引き起こされたと考えられる合理的な可能性があると判断され

た。その根拠は治験薬の投与期間中にカリウム、尿素およびクレアチニンに変化がみられた

ためであった。治験責任医師からの報告内容： 9月15日にFAXで入手した臨床検査結果は、カリウムが8.5mmol/L、尿素窒素が11.4mmol/L、クレアチニンが 365μmol/L であった。被験者に診断のために再検査を受けるよう指示した。

正常範囲は、尿素窒素が 2.5～9.0、クレアチニンが 44～124、カリウムが 3.5～5.3 である。臨

床検査値が報告されたのは 2008 年 9 月 15 日、検査を実施したのは 2008 年 9 月 10 日であっ

た。ベースライン値はすべて正常で、関連のある病歴や併用薬はなかった。治験依頼者の見解：治験薬はβ2 作動薬であり、β2 作動薬の全身作用として低カリウム血症が知られていること

から、高カリウム血症は治験薬によるものではないと考える。


2.7.6 - p. 548 Aug 23 2013 19:08:24

表B2C111045-1 すべての有害事象（治療期間）（ITT）

n (%) 事象名: MedDRA/J Ver.11.1 評価期間：治療期間 Source: B2C111045 CSR Table 8.02 Population: Intent-to-Treat



プラセボ群 (N=101)

VI 3群 (N=99)

VI 6.25群 (N=101)

VI 12.5群 (N=101)

VI 25群 (N=101)

VI 50群 (N=99)

有害事象発現例数 36 (36%) 24 (24%) 32 (32%) 24 (24%) 33 (33%) 28 (28%)

神経系障害 13 (13%) 8 (8%) 7 (7%) 3 (3%) 7 (7%) 7 (7%)

頭痛 10 (10%) 6 (6%) 5 (5%) 3 (3%) 3 (3%) 7 (7%)

副鼻腔炎に伴う頭痛 2 (2%) 0 0 0 1 (<1%) 0

浮動性めまい 0 1 (1%) 0 0 1 (<1%) 0

振戦 0 1 (1%) 1 (<1%) 0 0 0

片側頭痛 0 0 1 (<1%) 0 0 0

感覚鈍麻 0 0 0 0 1 (<1%) 0

片頭痛 0 1 (1%) 0 0 0 0

傾眠 1 (<1%) 0 0 0 0 0

血管迷走神経性失神 0 1 (1%) 0 0 0 0

緊張性頭痛 0 0 0 0 1 (<1%) 0

感染症および寄生虫症 8 (8%) 3 (3%) 11 (11%) 5 (5%) 7 (7%) 5 (5%)

鼻咽頭炎 3 (3%) 2 (2%) 5 (5%) 0 1 (<1%) 0

副鼻腔炎 1 (<1%) 0 0 1 (<1%) 0 2 (2%)

尿路感染 1 (<1%) 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0 1 (1%)

上気道感染 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0 0 1 (1%)

蜂巣炎 0 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

耳感染 0 0 0 0 2 (2%) 0

せつ 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0 0 0

ウイルス性胃腸炎 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0 0 0


2.7.6 - p. 549

Aug 23 2013 19:08:24






VI 3群 (N=99)

VI 6.25群 (N=101)

VI 12.5群 (N=101)

VI 25群 (N=101)

VI 50群 (N=99)

ボレリア感染 0 0 0 0 1 (<1%) 0

気管支炎 0 0 0 0 1 (<1%) 0

憩室炎 0 0 0 0 0 1 (1%)

インフルエンザ 0 0 0 0 0 1 (1%)

喉頭炎 0 1 (1%) 0 0 0 0

限局性感染 1 (<1%) 0 0 0 0 0

口腔カンジダ症 0 0 0 1 (<1%) 0 0

中耳炎 0 0 0 0 1 (<1%) 0

咽頭炎 0 0 1 (<1%) 0 0 0

肺炎 0 0 0 1 (<1%) 0 0

鼻炎 0 0 0 0 0 1 (1%)

皮膚感染 0 0 0 0 1 (<1%) 0

外陰腟真菌感染 1 (<1%) 0 0 0 0 0

胃腸障害 8 (8%) 4 (4%) 6 (6%) 3 (3%) 7 (7%) 4 (4%)

悪心 4 (4%) 1 (1%) 3 (3%) 2 (2%) 2 (2%) 1 (1%)

下痢 1 (<1%) 2 (2%) 1 (<1%) 1 (<1%) 3 (3%) 0

嘔吐 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0 1 (<1%) 1 (1%)

便秘 0 1 (1%) 0 0 1 (<1%) 1 (1%)

上腹部痛 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%) 0

胃不快感 0 1 (1%) 1 (<1%) 0 0 0

腹痛 0 1 (1%) 0 0 0 0


2.7.6 - p. 550

Aug 23 2013 19:08:24






VI 3群 (N=99)

VI 6.25群 (N=101)

VI 12.5群 (N=101)

VI 25群 (N=101)

VI 50群 (N=99)

口内乾燥 0 0 0 0 0 1 (1%)

消化不良 1 (<1%) 0 0 0 0 0

鼓腸 0 1 (1%) 0 0 0 0

胃炎 0 0 1 (<1%) 0 0 0

歯肉炎 0 0 0 0 1 (<1%) 0

腹腔内血腫 1 (<1%) 0 0 0 0 0

口唇水疱 0 0 0 0 0 1 (1%)

嚥下痛 1 (<1%) 0 0 0 0 0

食道食物嵌入 0 0 0 0 1 (<1%) 0

歯痛 0 0 1 (<1%) 0 0 0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 7 (7%) 4 (4%) 7 (7%) 4 (4%) 5 (5%) 5 (5%)

咳嗽 1 (<1%) 1 (1%) 2 (2%) 0 1 (<1%) 2 (2%)

鼻閉 3 (3%) 0 2 (2%) 0 0 0

口腔咽頭痛 0 0 3 (3%) 0 0 1 (1%)

呼吸困難 2 (2%) 0 0 0 1 (<1%) 0

後鼻漏 0 1 (1%) 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

慢性閉塞性肺疾患 0 1 (1%) 0 1 (<1%) 0 0

発声障害 1 (<1%) 0 0 0 0 1 (1%)

鼻出血 0 0 0 1 (<1%) 0 1 (1%)

アレルギー性鼻炎 0 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

鼻漏 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 551

Aug 23 2013 19:08:24






VI 3群 (N=99)

VI 6.25群 (N=101)

VI 12.5群 (N=101)

VI 25群 (N=101)

VI 50群 (N=99)

副鼻腔うっ血 0 0 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

咽喉乾燥 0 1 (1%) 0 0 0 0

季節性鼻炎 0 1 (1%) 0 0 0 0

咽喉刺激感 0 1 (1%) 0 0 0 0

臨床検査 8 (8%) 2 (2%) 2 (2%) 5 (5%) 4 (4%) 3 (3%)

血中カリウム増加 3 (3%) 0 1 (<1%) 2 (2%) 2 (2%) 2 (2%)

血中ブドウ糖増加 3 (3%) 0 1 (<1%) 3 (3%) 1 (<1%) 0

アラニン・アミノトランスフェラーゼ

増加 0 1 (1%) 0 1 (<1%) 0 0

血中ブドウ糖異常 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%) 0

血圧上昇 1 (<1%) 0 0 1 (<1%) 0 0

尿中血陽性 1 (<1%) 0 0 1 (<1%) 0 0


ラーゼ増加 0 0 0 1 (<1%) 0 0

血中クレアチンホスホキナーゼ増加 0 0 0 0 1 (<1%) 0

血中カリウム減少 0 0 0 0 0 1 (1%)

心電図異常Ｐ波 0 0 1 (<1%) 0 0 0

心電図ＰＲ短縮 0 0 1 (<1%) 0 0 0

心電図異常 0 1 (1%) 0 0 0 0


増加 1 (<1%) 0 0 0 0 0

ヘモグロビン減少 1 (<1%) 0 0 0 0 0


2.7.6 - p. 552

Aug 23 2013 19:08:24






VI 3群 (N=99)

VI 6.25群 (N=101)

VI 12.5群 (N=101)

VI 25群 (N=101)

VI 50群 (N=99)

筋骨格系および結合組織障害 3 (3%) 4 (4%) 3 (3%) 3 (3%) 4 (4%) 4 (4%)

背部痛 2 (2%) 1 (1%) 1 (<1%) 0 2 (2%) 2 (2%)

筋痙縮 0 1 (1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0

筋肉痛 0 0 0 0 2 (2%) 1 (1%)

関節痛 0 0 0 1 (<1%) 0 1 (1%)

筋骨格系胸痛 0 1 (1%) 1 (<1%) 0 0 0

四肢痛 0 1 (1%) 0 1 (<1%) 0 0

関節硬直 1 (<1%) 0 0 0 0 0

心臓障害 3 (3%) 1 (1%) 5 (5%) 2 (2%) 2 (2%) 5 (5%)

心室性期外収縮 2 (2%) 0 1 (<1%) 0 0 3 (3%)

第一度房室ブロック 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

洞性徐脈 0 1 (1%) 1 (<1%) 0 0 1 (1%)

心房細動 0 0 0 2 (2%) 0 0

右脚ブロック 0 0 1 (<1%) 0 0 1 (1%)

動悸 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0 0 0

狭心症 0 0 0 0 1 (<1%) 0

徐脈 0 0 0 0 0 1 (1%)

脚ブロック 0 0 1 (<1%) 0 0 0

心筋梗塞 0 0 1 (<1%) 0 0 0

洞性不整脈 0 0 1 (<1%) 0 0 0

洞性頻脈 0 0 0 0 0 1 (1%)


2.7.6 - p. 553

Aug 23 2013 19:08:25






VI 3群 (N=99)

VI 6.25群 (N=101)

VI 12.5群 (N=101)

VI 25群 (N=101)

VI 50群 (N=99)

上室性期外収縮 0 0 1 (<1%) 0 0 0

全身障害および投与局所様態 3 (3%) 2 (2%) 3 (3%) 2 (2%) 5 (5%) 2 (2%)

疼痛 0 0 0 1 (<1%) 2 (2%) 0

疲労 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%) 0

倦怠感 0 0 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

末梢性浮腫 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%) 0

無力症 0 1 (1%) 0 0 0 0

カテーテル留置部位疼痛 0 0 0 0 1 (<1%) 0

胸部不快感 1 (<1%) 0 0 0 0 0

異常感 0 1 (1%) 0 0 0 0

炎症 0 0 1 (<1%) 0 0 0

注入部位血腫 0 0 0 0 1 (<1%) 0

注入部位疼痛 0 0 0 0 0 1 (1%)

浮腫 0 0 0 1 (<1%) 0 0

発熱 0 0 1 (<1%) 0 0 0

血管穿刺部位疼痛 0 0 0 0 0 1 (1%)

傷害、中毒および処置合併症 0 3 (3%) 3 (3%) 1 (<1%) 3 (3%) 2 (2%)

関節捻挫 0 0 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

筋挫傷 0 0 0 0 1 (<1%) 1 (1%)

アルコール中毒 0 0 1 (<1%) 0 0 0

節足動物咬傷 0 0 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 554

Aug 23 2013 19:08:25






VI 3群 (N=99)

VI 6.25群 (N=101)

VI 12.5群 (N=101)

VI 25群 (N=101)

VI 50群 (N=99)

背部損傷 0 1 (1%) 0 0 0 0

挫傷 0 1 (1%) 0 0 0 0

頚部損傷 0 0 1 (<1%) 0 0 0

処置による疼痛 0 0 1 (<1%) 0 0 0

皮膚裂傷 0 0 0 0 0 1 (1%)

熱傷 0 1 (1%) 0 0 0 0

皮膚および皮下組織障害 2 (2%) 1 (1%) 2 (2%) 3 (3%) 1 (<1%) 0

そう痒症 1 (<1%) 0 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0

発疹 1 (<1%) 1 (1%) 0 0 0 0

接触性皮膚炎 0 0 0 1 (<1%) 0 0

挫傷発生の増加傾向 0 0 0 1 (<1%) 0 0

蕁麻疹 0 0 1 (<1%) 0 0 0

血管障害 0 0 2 (2%) 1 (<1%) 2 (2%) 2 (2%)

高血圧 0 0 0 1 (<1%) 2 (2%) 1 (1%)

大動脈瘤 0 0 1 (<1%) 0 0 0

動脈障害 0 0 0 0 0 1 (1%)

リンパ浮腫 0 0 1 (<1%) 0 0 0

代謝および栄養障害 2 (2%) 2 (2%) 0 1 (<1%) 0 1 (1%)

高カリウム血症 0 1 (1%) 0 1 (<1%) 0 0

低カリウム血症 1 (<1%) 1 (1%) 0 0 0 0

食欲不振 1 (<1%) 0 0 0 0 0


2.7.6 - p. 555

Aug 23 2013 19:08:25






VI 3群 (N=99)

VI 6.25群 (N=101)

VI 12.5群 (N=101)

VI 25群 (N=101)

VI 50群 (N=99)

高血糖 1 (<1%) 0 0 0 0 0

空腹時血中ブドウ糖不良 0 0 0 0 0 1 (1%)

腎および尿路障害 0 1 (1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

腎臓痛 0 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0

非感染性膀胱炎 0 1 (1%) 0 0 0 0

血液およびリンパ系障害 0 0 0 0 1 (<1%) 0

貧血 0 0 0 0 1 (<1%) 0

耳および迷路障害 0 0 0 0 1 (<1%) 0

聴力低下 0 0 0 0 1 (<1%) 0

眼障害 0 0 0 0 1 (<1%) 0

網膜裂孔 0 0 0 0 1 (<1%) 0

精神障害 0 0 0 1 (<1%) 0 0

不安 0 0 0 1 (<1%) 0 0

外科および内科処置 0 0 0 0 0 1 (1%)

抜歯 0 0 0 0 0 1 (1%)


2.7.6 - p. 556

Aug 23 2013 19:08:25

表B2C111045-2 治験薬と関連がある有害事象（ITT）

n (%) 事象名: MedDRA/J Ver.11.1 評価期間：治療期間および後観察期間 Source: B2C111045 CSR Table 8.05 Population: Intent-to-Treat




VI 3群 (N=99)

VI 6.25群 (N=101)

VI 12.5群 (N=101)

VI 25群 (N=101)

VI 50群 (N=99)

有害事象発現例数 10 (10%) 5 (5%) 5 (5%) 5 (5%) 5 (5%) 7 (7%)

臨床検査 4 (4%) 0 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 3 (3%)

血中カリウム増加 2 (2%) 0 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 2 (2%)

血中ブドウ糖増加 3 (3%) 0 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0

血中カリウム減少 0 0 0 0 0 1 (1%)

血圧上昇 1 (<1%) 0 0 0 0 0

ヘモグロビン減少 1 (<1%) 0 0 0 0 0

心臓障害 1 (<1%) 0 2 (2%) 0 1 (<1%) 2 (2%)

動悸 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%) 0

心室性期外収縮 0 0 1 (<1%) 0 0 1 (1%)

第一度房室ブロック 0 0 1 (<1%) 0 0 0

右脚ブロック 0 0 0 0 0 1 (1%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 (<1%) 1 (1%) 1 (<1%) 0 1 (<1%) 1 (1%)

慢性閉塞性肺疾患 0 1 (1%) 0 0 0 0

発声障害 0 0 0 0 0 1 (1%)

呼吸困難 1 (<1%) 0 0 0 0 0

鼻閉 0 0 1 (<1%) 0 0 0

口腔咽頭痛 0 0 0 0 1 (<1%) 0

胃腸障害 2 (2%) 1 (1%) 0 0 0 1 (1%)

悪心 1 (<1%) 1 (1%) 0 0 0 0

消化不良 1 (<1%) 0 0 0 0 0


2.7.6 - p. 557

Aug 23 2013 19:08:25






VI 3群 (N=99)

VI 6.25群 (N=101)

VI 12.5群 (N=101)

VI 25群 (N=101)

VI 50群 (N=99)

口唇水疱 0 0 0 0 0 1 (1%)

嘔吐 0 0 0 0 0 1 (1%)

代謝および栄養障害 1 (<1%) 2 (2%) 0 0 0 1 (1%)

高カリウム血症 0 1 (1%) 0 0 0 1 (1%)

食欲不振 1 (<1%) 0 0 0 0 0

低カリウム血症 0 1 (1%) 0 0 0 0

神経系障害 3 (3%) 0 1 (<1%) 0 0 0

頭痛 3 (3%) 0 0 0 0 0

振戦 0 0 1 (<1%) 0 0 0

皮膚および皮下組織障害 0 0 1 (<1%) 2 (2%) 1 (<1%) 0

そう痒症 0 0 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0

挫傷発生の増加傾向 0 0 0 1 (<1%) 0 0

蕁麻疹 0 0 1 (<1%) 0 0 0

全身障害および投与局所様態 1 (<1%) 0 0 1 (<1%) 0 0

胸部不快感 1 (<1%) 0 0 0 0 0

浮腫 0 0 0 1 (<1%) 0 0

感染症および寄生虫症 0 1 (1%) 0 1 (<1%) 0 0

喉頭炎 0 1 (1%) 0 0 0 0

口腔カンジダ症 0 0 0 1 (<1%) 0 0

筋骨格系および結合組織障害 0 0 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 558

Aug 23 2013 19:08:26






VI 3群 (N=99)

VI 6.25群 (N=101)

VI 12.5群 (N=101)

VI 25群 (N=101)

VI 50群 (N=99)

筋痙縮 0 0 0 1 (<1%) 0 0

筋肉痛 0 0 0 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 559

Aug 23 2013 19:08:26

B2C109575試験

Aug 23 2013 19:11:03

B2C109575 試験治験の標題：持続型喘息の青少年および成人患者を対象とした 28 日間の GW642444M の 1 日 1 回投与

の有効性と安全性をプラセボと比較して評価する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行

群間比較、用量設定試験治験責任医師：治験責任医師 88 名が被験者をスクリーニングした［そのうち 84 名が Intent-to-Treat（ITT）集団）］。実施医療機関：多施設共同試験公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間： 2007 年 12 月 29 日から 2008 年 9 月 10 日開発のフェーズ：後期第Ⅱ相目的：本治験の主要目的は、青少年および成人の持続型喘息患者を対象として GW642444M（ビ

ランテロールトリフェニル酢酸塩：ビランテロール、以下 VI）の 5 用量（3 µg、6.25 µg、12.5 µg、25 µg および 50 µg）の 28 日間の投与期間における用量反応性、有効性および安全

性を評価することであった。副次目的は、これらの患者における VI の母集団薬物動態を検

討することであった。治験方法：本治験は、多施設共同、無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間比較用量設定試験

であった。治験中の来院スケジュールを図 1 に示す。Visit 1 で患者をスクリーニングし、

組入れ基準を満たした被験者を対象に、治療開始前に 14 日間の前観察を行った。Visit 2 の

来院時に、ベースラインにおける 1 秒量（FEV1）の予測値に対する割合に応じて 40%以上

65%以下および 65%超 90%以下の 2 つの重症度に被験者をおよそ 1：1 の割合で層別化した。

その後、被験者を 6 つの投与群（VI 3 µg、6.25 µg、12.5 µg、25 µg、50 µg およびプラセボ）

のいずれかに無作為に割り付け、1 日 1 回（QD）夜に新規ドライパウダー吸入器（NDPI）により 28 日間吸入投与させた。治療期間終了後、7 日間の後観察を行った。治験期間（ス


2.7.6 - p. 560 Aug 23 2013 19:11:03

クリーニングから後観察期間まで）をとおして、被験者は使用中の吸入ステロイド薬

（ICS）を一定の用量で継続した。個々の被験者の治験期間は 7 週間であった。

*：無作為化 Visit 2/2A および Visit 5/5A は 2 日間。いくつかの医療機関では、66%の被験者が医療機関で 1 晩過ごし、他の医療機関で

は投与 1 日目および投与 28 日目の連続 FEV1測定を完了するために投与 2 日目および投与 29 日目の朝（それぞれ Visit 2A、Visit 5A）に再来院した。

図 1 来院スケジュール診断およびおもな選択／除外、中止基準：＜選択基準＞ • 12 歳以上の患者（現地の規制により成人のみ組入れ可能な場合は 18 歳以上） • 男性および妊娠中または授乳中でない女性患者（妊娠可能な女性は適切な避妊方法を実

施すること） • 米国衛生研究所の診断基準に基づく持続型喘息の既往歴がある患者。最初の診断が

Visit 1 の少なくとも 6 ヵ月前であること • スクリーニング時（Visit 1）において、サルブタモール 400 µg を定量噴霧式吸入用エア

ゾール剤（MDI）あるいはネブライザーを用いて吸入後約 30 分の FEV1 に投与前値と比

べて 12%以上かつ 200 mL 以上の気道の可逆性が認められた患者 • ICS を Visit 1 前に一定の用量で 4 週間継続している患者 • Visit 1 に米国健康栄養試験調査（NHANES）Ⅲを用いた計算で、気管支拡張剤投与前の

FEV1 が予測値の 40%以上 90%以下であった患者 • 来院の 6 時間以上前からサルブタモール吸入エアゾール剤の使用を控えることが可能な

患者


2.7.6 - p. 561 Aug 23 2013 19:11:03

＜除外基準＞ • Visit 1 前の 4 週間以内に喘息増悪がみられた患者、または Visit 1 前の 4 週間以内に喘

息管理の変更を要するような細菌性またはウイルス性感染（上気道、下気道、副鼻腔ま

たは中耳）が組織培養により確認または疑われた患者。あるいはそうした感染症が治験

責任医師により喘息の状態や本治験参加に影響すると判断された患者 • 生命を脅かす喘息の既往がみられる患者 • Visit 1 前の 3 ヵ月以内に、経口副腎皮質ステロイド薬を必要とする喘息増悪がみられた

患者 • Visit 1 前の 6 ヵ月以内に、喘息増悪で入院した患者 • 喫煙者または 10 pack-years 以上に相当する喫煙歴を有する患者。治験前の 1 年以内にタ

バコ製品を使用していた患者 • Visit 1 前の 12 週間以内に全身性、経口、または持続性（デポ型）ステロイド薬の投与

を受けた患者または抗 IgE 薬の投与を受けた患者 • Visit 1 前の 14 日以内にテオフィリン系薬剤、β2刺激薬、徐放性気管支拡張剤、短時間

または長時間作用性抗コリン作用薬、経口ロイコトリエン受容体拮抗薬、クロモグリク

酸ナトリウムまたは nedocromil sodium 吸入薬のいずれかの喘息治療薬投与を受けた患

者 • Visit 1 前の 7 日以内に吸入長時間作用性 β2刺激薬（例：サルメテロール）の投与を受

けた患者＜無作為割付け時の選択基準＞ • Visit 2 における薬剤投与前のベースラインの FEV1 最高値が予測値の 40%以上 90%以下

であった患者 • 前観察期間の最後の連続した 7 日間（Visit 2 直前）のうち 4 日間以上で、喘息症状スコ

ア（日中＋夜間）が 1 以上、あるいはサルブタモール吸入エアゾール剤の使用がみられ

た患者 • 心臓専門医によって、Visit 1 の 12 誘導心電図検査で重要な異常がみられなかった患者 • 前観察期間中に喘息治療薬を変更しなかった患者 • 前観察期間中に、喘息管理の変更を要するような細菌性またはウイルス性感染（上気道、

下気道、副鼻腔または中耳）が組織培養により確認または疑われていない患者。あるい

はそうした感染症が治験責任医師により喘息の状態や本治験参加に影響すると判断され

なかった患者 • NDPI を正しく使用できた患者 • 前観察期間中に喘息増悪がみられなかった患者＜中止基準＞ 1. 心電図検査にて規定した異常がみられた患者 2. 以下の効果不十分の基準に合致した患者


2.7.6 - p. 562 Aug 23 2013 19:11:03

a. 来院時の FEV1が、Visit 2 の薬剤投与前 FEV1×80%で算出される FEV1安定限界値を下

回った患者 b. 来院直前の 7 日間に

• 朝の最大呼気流量（PEF）が Visit 2 で算出した PEF 安定限界値（Visit 2 直前の 7日間における朝の PEF 平均値×80%）を下回る日が 4 日以上みられた患者

• サルブタモール吸入エアゾール剤を 1 日に 12 回以上使用した日が 3 日以上みられ

た患者 • 治験薬、救済薬（サルブタモール）または使用中の ICS 以外の治療が必要となる

喘息増悪がみられた患者。このような治療には、全身性ステロイド薬の使用および

／または救急診療部の受診、入院、あるいは使用している ICS の用量変更を含め

た。治療および投与：被験者は Visit 2 で層別化された後、以下の投与群のいずれかに無作為割付けされ、 28（-4/+2）日間の二重盲検投与期間を開始した。 VI 3 µg 群：VI 3 µg QD 夜投与 VI 6.25 µg 群：VI 6.25 µg QD 夜投与 VI 12.5 µg 群：VI 12.5 µg QD 夜投与 VI 25 µg 群：VI 25 µg QD 夜投与 VI 50 µg 群：VI 50 µg QD 夜投与プラセボ群：プラセボの QD 夜投与投与前の症状の評価後、治験薬を NDPI により吸入投与した（QD 夜）。初回の治験薬投

与は、Visit 2 の投与 1 日目に行った。投与 7、14 日目および投与 28 日目（それぞれ、Visit 3、Visit 4 および Visit 5）は医療機関で吸入投与を行い、その他の投与日は自宅で吸入投与を行

った。評価基準：有効性評価項目＜主要評価項目＞主要評価項目は、28 日間の治療期間終了時での FEV1 トラフ値（治験薬および気管支拡張

剤の投与前）のベースラインからの平均変化量とした。FEV1トラフ値は投与 28 日目の投与

後 23 時間および 24 時間に得られる FEV1 の平均値と定義した。＜副次評価項目＞ • 投与 1 日目および投与 28 日目の 24 時間連続 FEV1加重平均値（投与後 15、30 および

60 分ならびに 2、3、4、6、12、16、20、22、23 および 24 時間の FEV1の平均値）のベ

ースラインからの変化量。この評価項目の対象は全被験者であったが、投与後 6 時間お

よび 12 時間の測定は被験者の一部（被験者の 66%）で実施した。


2.7.6 - p. 563 Aug 23 2013 19:11:03

• 28 日間の治療期間をとおした夜の PEF トラフ値（治験薬および気管支拡張剤の投与

前）のベースラインからの平均変化量 • 28 日間の治療期間をとおした朝の PEF のベースラインからの平均変化量 • 28 日間の治療期間での 24 時間無症状期間の割合のベースラインからの平均変化量 • 28 日間の治療期間での 24 時間救済薬未使用期間の割合のベースラインからの平均変化

量 • 以下におけるサルブタモール吸入エアゾール剤投与後の FEV1（サルブタモール 400 µg

単回投与後 30 分の値）の差 • 投与 1 日目（Visit 2）と投与 28 日目（Visit 5）の投与後 24 時間 • スクリーニング時（Visit 1）と投与 1 日目（Visit 2）の投与後 24 時間 • スクリーニング時（Visit 1）と投与 28 日目（Visit 5）の投与後 24 時間

＜その他の評価項目＞ • 投与 1 日目および投与 28 日目の投与後 0～4 時間での FEV1 のベースラインからの最大

増加量 • 投与 1 日目および投与 28 日目の投与後 0～4 時間での FEV1 のベースラインからの増加

が 200 mL 以上かつ 12%以上を示した被験者の割合。さらに、投与 1 日目および投与 28日目の投与後 0～24 時間での FEV1のベースラインからの増加が 200 mL 以上かつ 12%以上を示した被験者の割合についても、事後解析を行った。

• Visit 2/2A、Visit 3 および Visit 4（投与後 23～24 時間、投与 7 日目および投与 14 日目）

での FEV1トラフ値のベースラインからの平均変化量 • 28 日間の治療期間での日中無症状の日数の割合のベースラインからの平均変化量 • 28 日間の治療期間での夜間無症状の日数の割合のベースラインからの平均変化量 • 28 日間の治療期間での日中救済薬未使用の日数の割合のベースラインからの平均変化

量 • 28 日間の治療期間での夜間救済薬未使用の日数の割合のベースラインからの平均変化

量 • 治療開始から最初の 14 日間、ならびに投与 1 週目、2 週目、3 週目、4 週目および治療

終了時での朝の PEF のベースラインからの平均変化量 • 治療開始から最初の 14 日間、ならびに投与 1 週目、2 週目、3 週目、4 週目および治療

終了時での夜の PEF のベースラインからの平均変化量 • 効果不十分による中止例数＜探索的評価項目＞ • 投与 1 日目および投与 28 日目の投与後 0～4 時間での FEV1 加重平均値のベースライン

からの変化量 • 投与 1 日目および投与 28 日目の投与後 0～4 時間での FEV1 のベースラインからの増加

が 15%以上を示した被験者の割合 • 投与 28 日目の投与後 0～4 時間での FEV1ピーク値の平均


2.7.6 - p. 564 Aug 23 2013 19:11:03

• 投与 28 日目の FEV1ピーク値／FEV1トラフ値の比率。FEV1 トラフ値は、投与 28 日目

の投与後 23 時間および 24 時間に得られる FEV1 の平均値（欠測値補完を行わない）と

定義した。安全性評価項目 • 28 日間の治療期間での有害事象 • 投与 14 日目および投与 28 日目の血液学的検査・血液生化学的検査パラメータ • 投与 28 日目の尿検査パラメータ • 投与 1 日目、7 日目、14 日目および投与 28 日目のバイタルサイン（脈拍数、収縮期／

拡張期血圧） • 投与 1 日目、7 日目、14 日目および投与 28 日目の 12 誘導心電図 • 投与 1 日目および投与 28 日目の空腹時カリウム値および空腹時血糖値ならびに投与 7

日目および投与 14 日目の非空腹時のカリウム値薬物動態（PK）持続型喘息患者に VI を QD 28 日間投与後の血漿中の VI、トリフェニル酢酸対イオンおよ

び VI の代謝物（GW630200 および GSK932009）の濃度ならびに VI の PK パラメータを検討

した。また、VI の全身曝露量（Cmax）および薬力学（PD）パラメータとの間の関係を検討

した。統計手法：＜被験者数と設定根拠＞ 594 例（各群につき 99 例）の評価可能な被験者（投与前、投与後 23～24 時間または投与

7 日目以降の FEV1 を少なくとも 1 回評価されている被験者）を得るために、合計で 1140 例

をスクリーニングすることとした。この被験者数は主要評価項目（FEV1 トラフ値のベース

ラインからの変化量）を基に設定し、97%の検出力で VI 50 µg につき FEV1 を 200 mL 改善

する用量反応効果を検出できるとした。この場合、標準偏差（SD）を 430 mL と仮定し、有

意水準を両側 5%とした。＜解析対象集団の定義＞ • 全被験者集団：スクリーニングし、試験データベースに記録があるすべての被験者集団 • ITT 集団：投与群へ無作為割付けされ、治験薬の投与を少なくとも 1 回受けた被験者集

団 • Per Protocol（PP）集団：ITT 集団のうち治験実施計画書からの重要な逸脱がなかった被

験者集団。軽微な逸脱をした被験者も PP 集団に含めたが、逸脱後のデータは除外した。 • Pharmacokinetic（PK）集団：ITT 集団のうち PK 検体を採取し解析を行ったすべての被

験者集団


2.7.6 - p. 565 Aug 23 2013 19:11:04

有効性の主要評価項目および安全性の主要解析は ITT 集団を対象として行った。また有効

性の主要評価項目については、結果の安定性の確認のため PP 集団を対象とした解析も併せ

て行った。＜有効性＞主要な比較として、投与 28 日目の投与後 23 時間および 24 時間の平均値として得られる

夜の FEV1トラフ値（治験薬および気管支拡張剤の投与前）に、プラセボ群と比較して VIの 5 投与群で線形性の用量反応がみられるかどうか検定を行い、VI の包括的な有効性を検

証することとした。この検定が統計学的に有意な場合、各投与群とプラセボ群との対比較の

両側検定を行い、プラセボ群に対する各投与群の優越性を確認した。その他の有効性評価項

目についても各投与群とプラセボ群で対比較を行った。主要な解析では欠測値を LOCF によ

り補完し、ベースラインの FEV1、実施医療機関のグループ（国）、年齢、性別、ベースラ

インで設定した FEV1 の予測値に対する割合の層、用量／投与群を共変量とした共分散分析

（ANCOVA）で行った。さらに、主要な比較は ITT 集団に対して反復測定混合モデルを用

いた同様の検定でも裏付けられた。解析からプラセボ群を除いた VI の 5 投与群での用量反

応を ITT 集団を用いて検討した。＜PK＞ PK 集団での血漿中の VI、トリフェニル酢酸対イオンならびに VI の代謝物（GW630200および GSK932009）の濃度を記述的に要約した。また、予備的な解析を行い、用量反応パ

ラメータおよび FEV1 の経時的変化を検討した。結果：被験者の内訳：被験者の内訳を表 1 に示す。1140 例をスクリーニングし、614 例（54%）を無作為化した。

ITT のうち 539 例（89%）が治験を完了した。


2.7.6 - p. 566 Aug 23 2013 19:11:04

表 1 被験者の内訳（ITT） VI プラセボ群

(N = 102)3 群

(N = 101)6.25 群

(N = 101)12.5 群

(N = 100)25 群

(N = 101) 50 群

(N = 102) 合計

(N = 607)治験を完了した被験者 86 (84) 84 (83) 91 (90) 88 (88) 93 (92) 97 (95) 539 (89)治験を中止した被験者 16 (16) 17 (17) 10 (10) 12 (12) 8 (8) 5 (5) 68 (11)おもな中止理由有害事象 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 2 (<1) 効果不十分 9 (9) 12 (12) 3 (3) 5 (5) 4 (4) 0 33 (5) FEV1安定限界値を下回った

2 (2) 3 (3) 2 (2) 2 (2) 3 (3) 0 12 (2)

PEF 安定限界値を下回った

4 (4) 7 (7) 1 (<1) 3 (3) 2 (2) 0 17 (3)

増悪 3 (3) 3 (3) 2 (2) 0 2 (2) 0 10 (2) 治験実施計画書からの逸脱

1 (<1) 2 (2) 0 1 (1) 0 0 4 (<1)

アドヒアランスの欠如 1 (<1) 2 (2) 0 1 (1) 0 0 4 (<1) 中止基準に合致 3 (3) 1 (<1) 7 (7) 3 (3) 2 (2) 2 (2) 18 (3) ECG 異常 3 (3) 1 (<1) 5 (5) 3 (3) 2 (2) 2 (2) 16 (3) その他 0 0 2 (2) 0 0 0 2 (<1) 追跡不能 0 0 0 1 (1) 0 0 1 (<1) 治験責任医師の判断 0 1 (<1) 0 1 (1) 0 2 (2) 4 (<1) 同意撤回 3 (3) 0 0 1 (1) 1 (<1) 1 (<1) 6 (<1) n (%) Source: B2C109575 CSR Table 6.3 解析対象集団：解析対象集団の内訳を表 2 に示す。

表 2 解析対象集団の内訳（全被験者集団） VI プラセボ

群 3 群 6.25 群 12.5 群 25 群 50 群合計

合計 1 －－－－－－ 1140 無作為化された被験者 103 102 102 102 103 102 614 ITT 102 (>99) 101 (>99) 101 (>99) 100 (98) 101 (98) 102 (100) 607 (99) 下層 2 44 (43) 46 (46) 43 (43) 42 (42) 47 (47) 46 (45) 268 (44) 上層 3 58 (57) 55 (54) 58 (57) 58 (58) 54 (53) 56 (55) 339 (56)PP 98 (95) 97 (95) 98 (96) 98 (96) 93 (90) 99 (97) 583 (95)n (%) 1. スクリーニングし、試験データベースに記録があるすべての被験者集団 2. FEV1の予測値に対する割合（%FEV1）：40%以上 65%以下の被験者集団 3. %FEV1：65%超 90%以下の被験者集団 Source: B2C109575 CSR Table 6.1, Table 6.23 人口統計学的特性：人口統計学的特性を表 3 に示す。人口統計学的特性は ITT の各投与群で同様であった。

女性の割合がやや多く（全投与群で 50～60%）、白人の割合が多かった（全投与群で 73～81%）。平均年齢は全投与群で 39.9～44.4 歳であった。


2.7.6 - p. 567 Aug 23 2013 19:11:04

表 3 人口統計学的特性（ITT） VI プラセボ

群 (N = 102)

3 群

(N = 101)

6.25 群

(N = 101)

12.5 群

(N = 100)

25 群

(N = 101)

50 群

(N = 102)

年齢（歳）1 平均値 39.9 44.4 42.4 41.3 42.2 44.0 SD 15.60 13.50 14.13 15.33 14.27 15.22 範囲 12－68 15－74 16－80 12－72 12－70 13－73 性別, n (%) 女性 61 (60) 52 (51) 51 (50) 56 (56) 61 (60) 57 (56) 男性 41 (40) 49 (49) 50 (50) 44 (44) 40 (40) 45 (44) 民族, n (%) ヒスパニック／ラテン系 9 (9) 13 (13) 10 (10) 13 (13) 12 (12) 22 (22) 非ヒスパニック／ラテン系 93 (91) 88 (87) 91 (90) 87 (87) 89 (88) 80 (78) 人種, n (%) 白人 81 (79) 74 (73) 77 (76) 75 (75) 75 (74) 83 (81) アジア人 11 (11) 13 (13) 11 (11) 8 (8) 9 (9) 9 (9) アフリカ系アメリカ人／アフリカ系統

4 (4) 11 (11) 8 (8) 12 (12) 14 (14) 8 (8)

アメリカ先住民あるいはアラスカ先住民

3 (3) 2 (2) 3 (3) 2 (2) 2 (2) 1 (<1)

ハワイ先住民あるいは他の太平洋諸島系

0 0 1 (<1) 0 0 0

アフリカ系アメリカ人／アフリカ系統＋アメリカ先住民あるいはアラスカ先住民

0 1 (<1) 0 0 0 0

アフリカ系アメリカ人／アフリカ系統＋白人

2 (2) 0 0 0 0 0

アメリカ先住民あるいはアラスカ先住民＋白人

1 (<1) 0 1 (<1) 2 (2) 1 (<1) 1 (<1)

アジア人＋白人 0 0 0 1 (1) 0 0 身長（cm）平均値 165.3 169.5 167.3 168.5 167.1 167.8 SD 10.94 11.30 9.67 10.06 9.70 9.97 範囲 108－188 135－200 149－193 140－191 150－193 147－198体重（kg）平均値 77.16 78.98 77.58 81.53 77.09 78.93 SD 18.644 17.625 17.731 19.063 18.702 20.652 範囲 48.0－

127.0 43.0－ 142.0

50.0－ 127.3

30.9－ 137.3

43.0－ 134.1

44.5－ 155.9

1. 27 例（4%）は 12～17 歳：プラセボ群の 7 例、VI 3 群の 2 例、VI 6.25 群の 2 例、VI 12.5 群の 7 例、VI 25 群の 5例、VI 50 群の 4 例

Source: B2C109575 CSR Table 6.8, Table 6.10 有効性：主要評価項目：28 日間の治療期間終了時での FEV1トラフ値（治験薬および気管支拡張剤

の投与前）のベースラインからの平均変化量 FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の線形性解析結果を表 4 に示す。主要な解析

である投与 28 日目の夜の FEV1 トラフ値にプラセボ群との比較で線形性の用量反応がみられ


2.7.6 - p. 568 Aug 23 2013 19:11:04

るかを検定したところ、統計学的に有意な結果が得られた。したがって、投与群全体で、さ

らに対比較を行うことが可能になった。

表 4 FEV1 トラフ値のベースラインからの平均変化量の線形性検定（ITT、LOCF）投与 28 日目、プラセボ群含む線形性検定、p 値 0.003 勾配の推定値 2.545 mL/µg 95% CI (0.893, 4.196) 投与 28 日目、プラセボ群除く線形性検定、p 値 0.037 勾配の推定値 1.924 mL/µg 95% CI (0.120, 3.728) 95% CI：95%信頼区間 Source: B2C109575 CSR Table 7.2, Table 7.3 治療期間終了時における FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の解析結果を表 5 に、

投与 28 日目での FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の調整済投与群間差・プラセボ

群との比較を図 2 に示す。VI 12.5 µg 群、VI 25 µg 群および VI 50 µg 群で、FEV1 トラフ値

にプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善が用量依存的に認められた。プラセボ群の

FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量は 147 mL であったが、高用量の各群の FEV1 ト

ラフ値のベースラインからの変化量はプラセボ群より、それぞれ 130 mL、121 mL および

162 mL 上回った。高用量 3 群の VI 群でみられたプラセボ群に対する優越性は、主要評価項

目の PP 集団を対象とした解析および反復測定解析でも確認された。

表 5 治療期間終了時における FEV1 トラフ値（L）のベースラインからの変化量の解析結果（ITT、LOCF）

VI 投与 28 日目プラセボ

群 (N = 102)

3 群 (N = 101)

6.25 群 (N = 101)

12.5 群 (N = 100)

25 群 (N = 101)

50 群 (N = 102)

n 95 98 99 97 99 100 最小二乗平均値 2.388 2.452 2.458 2.518 2.509 2.550 変化量の最小二乗平均値 0.147 0.212 0.217 0.278 0.269 0.309 (SE) (0.036) (0.036) (0.035) (0.036) (0.035) (0.035) プラセボ群との比較最小二乗平均値の差－ 0.064 0.069 0.130 0.121 0.162 95% CI － -0.036,

0.164 -0.029, 0.168

0.030, 0.230

0.023, 0.220

0.062, 0.261

p 値－ 0.208 0.169 0.011 0.016 0.001 SE：標準誤差 Source: B2C109575 CSR Table 7.4


2.7.6 - p. 569 Aug 23 2013 19:11:04

Source: B2C109575 CSR Figure 7.1

図 2 投与 28 日目での FEV1 トラフ値（L）のベースラインからの変化量にみられる調整済投与群間差・プラセボ群との比較（ITT、LOCF）

副次評価項目： FEV1トラフ値の層別の解析異なる重症度でも用量反応性が一貫してみられるかどうかを検討するため、治療期間終了

時における FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量を各層について解析した。%FEV1 で

層別化した各層ごとに、各投与群における投与 28 日目の FEV1 トラフ値のベースラインから

の変化量の調整済平均値のプラセボ群との比較を図 3 に示す。各 VI 群において層別化した

上層および下層のいずれについても、同様の用量反応性が認められ、VI 3 µg 群を除くすべ

ての投与群でプラセボ群との差の CI に重なりがみられた。


2.7.6 - p. 570 Aug 23 2013 19:11:04


図 3 %FEV1 で層別化した各層における投与 28 日目の FEV1 トラフ値のベースライン

からの変化量にみられる調整済投与群間差・プラセボ群との比較（ITT、LOCF） 24 時間連続 FEV1加重平均値投与 1 日目および投与 28 日目の 24 時間連続 FEV1加重平均値のベースラインからの変化

量を、各 VI 群とプラセボ群で比較した。ただし、投与後 6 時間および 12 時間の測定は一部

の被験者のみで実施した。24 時間連続 FEV1加重平均値のベースラインからの変化量の解析

結果を表 6 に、24 時間連続 FEV1 加重平均値における調整済加重平均値のプラセボ群との比

較を図 4 に示す。 ITT 集団（投与後 6 時間および 12 時間の測定値を有する被験者を含む）を解析したとこ

ろ、投与 1 日目の VI 6.25 µg 群を除き、VI のすべての投与群で投与 1 日目および投与 28 日

目にプラセボ群と比較して統計学的に有意な FEV1 の改善がみられた。いずれの日でも用量

反応性が認められ、VI 12.5 µg 群（投与 1 日目に 0.130 L、投与 28 日目に 0.142 L）、VI 25 µg 群（投与 1 日目に 0.193 L、投与 28 日目に 0.165 L）および VI 50 µg 群（投与 1 日目に

0.215 L、投与 28 日目に 0.172 L）で、24 時間連続 FEV1 のベースラインからの改善はプラセ

ボ群と比べてきわめて大きかった。


2.7.6 - p. 571 Aug 23 2013 19:11:04

表 6 24 時間連続 FEV1 加重平均値（L）のベースラインからの変化量の解析結果（すべての被験者、投与後 6 時間および 12 時間の測定も含む）（ITT）

VI プラセボ群

(N = 102) 3 群

(N = 101) 6.25 群

(N = 101) 12.5 群

(N = 100) 25 群

(N = 101) 50 群

(N = 102) 投与 1 日目 n 101 100 101 99 100 100 変化量の最小

二乗平均値 (SE)

0.137 (0.029)

0.239 (0.029) 0.215 (0.029) 0.267 (0.029) 0.330 (0.029) 0.352 (0.029)

プラセボ群と

の比較－ 0.102 0.078 0.130 0.193 0.215

95% CI － (0.020, 0.183) (-0.003, 0.158)

(0.049, 0.211) (0.112, 0.273) (0.134, 0.296)

p 値 0.015 0.059 0.002 <0.001 <0.001

投与 28 日目 n 87 83 91 88 93 97 最小二乗平均

値 (SE) 0.149

(0.032) 0.300 (0.033) 0.253 (0.031) 0.292 (0.032) 0.315 (0.031) 0.321 (0.031)

プラセボ群と

の比較－ 0.151 0.103 0.142 0.165 0.172

95% CI － (0.059, 0.242) (0.014, 0.192) (0.052, 0.232) (0.077, 0.253) (0.084, 0.260)p 値－ 0.001 0.023 0.002 <0.001 <0.001 Source: B2C109575 CSR Table 7.20


2.7.6 - p. 572 Aug 23 2013 19:11:05

Day 1

Day 28


図 4 24 時間連続 FEV1 加重平均値にみられる調整済投与群間差・プラセボ群との比較

（すべての被験者、投与後 6 時間および 12 時間の測定も含む）（ITT）


2.7.6 - p. 573 Aug 23 2013 19:11:05

夜の PEF トラフ値 28 日間の治療期間での夜の PEF トラフ値（治験薬および気管支拡張剤の投与前）のベー

スラインからの平均変化量について各 VI 群とプラセボ群間で比較した。投与 1 日目～28 日

目での夜の PEF トラフ値のベースラインからの変化量に関する解析結果を表 7 に示す。す

べての VI 群での夜の PEF トラフ値にプラセボ群と比較して統計学的に有意な改善がみられ、

気管支拡張作用の持続が確認された。プラセボ群と比べ VI 25 µg 群（33.6 L/min）および VI 50 µg 群（38.0 L/min）で大きな改善がみられた。

表 7 投与 1 日目～28 日目での夜の PEF トラフ値（L/min）のベースラインからの変化量の解析結果（ITT）

VI プラセボ群

(N = 102) 3 群

(N = 101) 6.25 群

(N = 101) 12.5 群

(N = 100) 25 群

(N = 101) 50 群

(N = 102) n 99 99 101 98 101 102 最小二乗平均値 378.3 391.9 402.4 406.7 411.8 416.2 変化量の最小二乗平均

値 (SE) 0.4 (3.87) 14.0 (3.87) 24.5 (3.82) 28.9 (3.87) 34.0 (3.81) 38.4 (3.82)

プラセボ群との比較最小二乗平均値の差－ 13.6 24.1 28.5 33.6 38.0 95% CI － (2.8, 24.4) (13.5, 34.8) (17.7, 39.3) (22.9, 44.2) (27.3, 48.7) p 値－ 0.014 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 Source: B2C109575 CSR Table 7.40 朝の PEF 28 日間の治療期間での朝の PEF のベースラインからの平均変化量について、各 VI 群とプ

ラセボ群間で比較した。投与 1 日目～28 日目での朝の PEF のベースラインからの変化量に

関する解析結果を表 8 に示す。夜の PEF トラフ値でみられた結果と同様に、プラセボ群と

比べてすべての VI 群で朝の PEF に統計学的に有意な改善がみられた。朝の PEF は VI の用

量に伴って増加し、VI 25 µg 群（36.2 L/min）および VI 50 µg 群（42.1 L/min）でプラセボ群

と比べて大きな改善がみられた。

表 8 投与 1 日目～28 日目での朝の PEF（L/min）のベースラインからの変化量の解析結果（ITT）

VI プラセボ群

(N = 102) 3 群

(N = 101) 6.25 群

(N = 101) 12.5 群

(N = 100) 25 群

(N = 101) 50 群

(N = 102) n 98 99 101 98 101 102 最小二乗平均値 364.7 381.4 389.5 397.0 400.9 406.7 変化量の最小二乗平均

値 (SE) 1.9 (3.69) 18.7 (3.67) 26.8 (3.63) 34.2 (3.68) 38.1 (3.61) 44.0 (3.63)

プラセボ群との比較最小二乗平均値の差－ 16.8 24.9 32.3 36.2 42.1 95% CI － (6.5, 27.1) (14.7, 35.1) (22.1, 42.6) (26.1, 46.4) (31.9, 52.2) p 値－ 0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 Source: B2C109575 CSR Table 7.42


2.7.6 - p. 574 Aug 23 2013 19:11:05

24 時間無症状期間の割合 28 日間の治療期間中における 24 時間無症状期間の割合のベースラインからの変化量を各

VI 群とプラセボ群間で比較した。投与 1 日目～28 日目における 24 時間無症状期間の割合の

ベースラインからの変化量に関する解析結果を表 9 に、24 時間無症状期間の割合のベース

ラインからの変化量にみられる調整済投与群間差・プラセボ群との比較を図 5 に示す。プ

ラセボ群と比べて、VI 3 µg 群を除くすべての VI 群でベースラインからの変化量は統計学的

に有意であった。用量反応性が認められ、24 時間無症状期間の割合は VI 25 µg 群（22.2%）

および VI 50 µg 群（18.1%）で大きな増加がみられた。

表 9 投与 1 日目～28 日目での 24 時間無症状期間の割合（%）のベースラインからの変化量の解析結果（ITT）

VI プラセボ群

(N = 102) 3 群

(N = 101) 6.25 群

(N = 101) 12.5 群

(N = 100) 25 群

(N = 101) 50 群

(N = 102) n 98 99 101 98 101 102 変化量の最小二乗平

均値 (SE) 14.2 (3.27) 22.6 (3.25) 23.6 (3.21) 26.8 (3.26) 36.4 (3.21) 32.3 (3.21)

プラセボ群との比較最小二乗平均値の

差－ 8.4 9.4 12.7 22.2 18.1

95% CI － (-0.7, 17.5) (0.4, 18.4) (3.6, 21.8) (13.3, 31.2) (9.1, 27.2) p 値－ 0.069 0.040 0.006 <0.001 <0.001 Source: B2C109575 CSR Table 7.44


図 5 24 時間無症状期間の割合（%）のベースラインからの変化量にみられる調整済投与群間差・プラセボ群との比較（ITT）


2.7.6 - p. 575 Aug 23 2013 19:11:05

24 時間救済薬未使用期間の割合 28 日間の治療期間における 24 時間救済薬未使用期間の割合のベースラインからの変化量

を VI 群とプラセボ群間で比較した。投与 1 日目～28 日目における 24 時間救済薬未使用期

間の割合のベースラインからの変化量に関する解析結果を表 10 に、24 時間救済薬未使用期

間の割合のベースラインからの変化量にみられる調整済投与群間差・プラセボ群との比較を

図 6 に示す。プラセボ群と比べてすべての VI 群でベースラインからの変化量は統計学的に

有意であった。用量反応性が認められ、24 時間救済薬未使用期間の割合は VI 25 µg 群

（28.4%）および 50 µg 群（19.0%）で大きな増加がみられた。

表 10 投与 1 日目～28 日目での 24 時間救済薬未使用期間の割合（%）のベースラインからの変化量の解析結果（ITT）

VI プラセボ

群 (N = 102)

3 群 (N = 101)

6.25 群 (N = 101)

12.5 群 (N = 100)

25 群 (N = 101)

50 群 (N = 102)

n 99 99 101 98 101 102 変化量の最小二乗

平均値 (SE) 15.0 (3.33) 25.8 (3.33) 27.3 (3.28) 29.6 (3.34) 43.4 (3.28) 34.0 (3.28)

プラセボ群との比較最小二乗平均値の差

－ 10.8 12.3 14.7 28.4 19.0

95% CI － (1.5, 20.1) (3.1, 21.5) (5.4, 24.0) (19.3, 37.6) (9.8, 28.3) p 値－ 0.023 0.009 0.002 <0.001 <0.001 Source: B2C109575 CSR Table 7.46


図 6 24 時間救済薬未使用期間の割合（%）のベースラインからの変化量にみられる調整済投与群間差・プラセボ群との比較（ITT）


2.7.6 - p. 576 Aug 23 2013 19:11:05

サルブタモール吸入エアゾール剤投与後の FEV1 サルブタモールに対する反応性については、検討したいずれの時点においてもすべての

VI 群とプラセボ群の間に統計学的に有意な差はみられなかった。このことから、VI により

短時間作用性 β2 刺激薬による気管支拡張剤の反応に対する耐性は発現しなかったことが示

された。その他の評価項目：連続測定 FEV1の反復測定解析投与 28 日目における連続測定 FEV1 の反復測定解析の結果を図 7 に示す。調整済投与群

間差の経時的変化について行った反復測定解析では、すべての VI 群で 24 時間の効果持続が

投与 1 日目および投与 28 日目に確認された。

Source: B2C109575 CSR Figure: 7.21

図 7 投与 28 日目における連続測定 FEV1（L）の反復測定解析ベースラインからの変化量にみられる調整済投与群間差・プラセボ群との比較

（ITT）投与 1 日目および投与 28 日目の投与後 0～4 時間での FEV1のベースラインから 200 mL 以

上かつ 12%以上の増加を示した被験者の割合投与 1 日目および投与 28 日目の投与後 0～4 時間での FEV1 にベースラインから 200 mL以上かつ 12%以上の増加が認められた被験者の割合および累積割合を求めた結果、FEV1 に

ベースラインから 200 mL 以上かつ 12%以上の増加が認められた被験者の割合は VI の用量

増加に伴って増加した。VI 25 µg 群および VI 50 µg 群では、投与 1 日目の投与後 15 分以内

に 35～36%の被験者で FEV1 がベースラインから 200 mL 以上かつ 12%以上の増加を示した。

投与 28 日目にも同様の用量反応性が認められた。投与 28 日目で高用量の VI 25 µg 群および


2.7.6 - p. 577 Aug 23 2013 19:11:05

VI 50 µg 群の反応性がもっとも高く、VI 25 µg 群および、VI 50 µg 群では治験薬投与前にす

でに 46%の被験者がベースラインから 200 mL 以上かつ 12%以上の FEV1の増加を示してい

た。事後解析として、投与後 0～4 時間の期間を拡大して投与後 0～24 時間とし、FEV1 にベー

スラインから 200 mL 以上かつ 12%以上の増加が認められた被験者の割合を求めた。FEV1 が

投与後 0～24 時間でベースラインから 200 mL 以上かつ 12%以上増加した被験者の割合を図 8 に示す。投与 1 日目および投与 28 日目のいずれにおいても、VI 25 µg 群および VI 50 µg 群のほとんどの被験者（期間中の大半の測定時点で 50%超）は、FEV1のベースライン

から 200 mL 以上かつ 12%以上の増加が 24 時間持続した。


2.7.6 - p. 578 Aug 23 2013 19:11:05

Day 1

Day 28


図 8 FEV1 が投与後 0～24 時間でベースラインから 200 mL 以上および 12%以上増加した被験者の割合（%）（ITT）

投与 28 日目の FEV1ピーク値／FEV1トラフ値の比率投与 28 日目の FEV1 トラフ値に対する投与後 FEV1ピーク値の比率を表 11 に示す。投与

28 日目の FEV1トラフ値に対する投与後 FEV1 ピーク値の比率はプラセボ群を含むすべての

投与群で同程度であった（VI 6.25 µg 群の 1.040～VI 50 µg 群の 1.060）。FEV1トラフ値に対


2.7.6 - p. 579 Aug 23 2013 19:11:05

する投与後 FEV1 ピーク値の比は、いずれの用量においてもほぼ 1（1.040～1.060）であった

ことから、本剤の作用がいずれの用量においても 24 時間持続すると考えられた。

表 11 投与 28 日目の投与後 FEV1 ピーク値の FEV1 トラフ値に対する比率（ITT） VI 投与 28 日目プラセボ群

(N = 102) 3 群

(N = 101) 6.25 群

(N = 101) 12.5 群

(N = 100) 25 群

(N = 101) 50 群

(N = 102) 比率 n 86 84 91 88 93 96 平均値 1.042 1.045 1.040 1.043 1.056 1.060 SD 0.0912 0.0682 0.0533 0.0843 0.0718 0.0607 中央値 1.031 1.036 1.028 1.032 1.048 1.050 最小値 0.78 0.81 0.97 0.63 0.92 0.96 最大値 1.36 1.35 1.25 1.32 1.34 1.24 Source: B2C109575 CSR Table 7.38 効果不十分による中止例数効果不十分により中止した被験者の割合は、VI 6.25 µg 群、VI 12.5 µg 群、VI 25 µg 群

（5%以下）と比べて、プラセボ群（9%）および VI 3 µg 群（12%）で高かった。VI 50 µg 群

では効果不十分による中止例は報告されなかった。安全性：全体として、本治験において VI のすべての用量で忍容性は良好であった。曝露状況 102 例にプラセボが投与され、505 例に 5 用量のいずれかの VI が投与された。治験薬の平

均曝露期間は各 VI 群およびプラセボ群において同程度であった。平均曝露期間はプラセボ

群の 25.5 日～VI 50 µg 群の 27.6 日の範囲であった。過半数の被験者（投与群全体の 51～65%）は 29 日以上投与され、最長は 36 日であった。有害事象すべての有害事象を表 B2C109575-1 に、治験薬と関連がある有害事象を表 B2C109575-2に示す。また、いずれかの群で発現頻度が 3%以上の有害事象を表 12 に示す。治療期間中

の有害事象の発現頻度は、各 VI 群において同程度（VI 25 µg 群で 23%～VI 3 µg 群で 37%）

であり、プラセボ群（36%）と比べても同程度であった。もっとも高い頻度で報告された有

害事象において、VI 群に用量依存性の発現頻度上昇はみられなかった。頭痛はすべての VI投与群でもっとも高い頻度で報告された有害事象であり、プラセボ群でもその発現頻度は同

程度であった。高い頻度で報告されたその他の有害事象は、上気道感染、鼻咽頭炎、浮動性

めまい、背部痛、筋痙縮および呼吸困難であった。治療期間中の長時間作用性 β2 刺激薬（LABA）の class effect としてよくみられる有害事象

（振戦、動悸、血糖値およびカリウムへの影響）の発現頻度は低かった。振戦が VI 6.25 µg群 2 例（被験者識別コード 4 および 523）で報告された。そのうち 1 例（被験者識別コード

4）は治験薬と関連があると判断されたが、いずれの被験者の血漿中 VI 濃度も定量限界


2.7.6 - p. 580 Aug 23 2013 19:11:06

（30 pg/mL）未満であった。動悸を含む心臓障害のカテゴリーに含まれる有害事象の発現頻

度は低く、VI 群とプラセボ群間で同程度であった。動悸はプラセボ群 1 例（被験者識別コ

ード 431）、VI 3 µg 群 2 例（被験者識別コード 122 および 429）および VI 6.25 µg 群 1 例

（被験者識別コード 430）で報告された。被験者識別コード 122、429 および 430 の全被験

者で、血漿中 VI 濃度が定量限界未満であったことは注目される。治療期間中に耐糖能障害

が被験者識別コード 1666（VI 12.5 µg 群）で報告され、治験薬と関連があると判断された。

この被験者では上気道感染、血圧上昇および顔面損傷の有害事象も報告された。これらのう

ち、血圧上昇のみが治験薬と関連があると判断された。VI 50 µg 群の被験者識別コード 4364でも血中ブドウ糖増加の有害事象が認められたが、この有害事象は治験薬と関連がないと判

断された。低カリウム血症の有害事象の報告はなかった。治験薬と関連がある有害事象の発現頻度は低く、プラセボ群も含め全投与群で同程度であ

った（VI 群：4～8%、プラセボ群：7%）。治療期間中いずれの投与群でも治験薬と関連が

ある有害事象が報告された被験者は 8 例以下であった。治験薬と関連がある有害事象でもっ

とも高い頻度で報告されたものは頭痛で、VI 6.25 µg 群、VI 12.5 µg 群および VI 25 µg 群に

各 2 例発現した。一方、プラセボ群ならびに VI 50 µg 群では治験薬と関連がある頭痛の報告

はなかった。治療期間中に治験薬と関連がある LABA の class effect としてよくみられる有

害事象の報告はわずかであった。振戦が VI 6.25 µg 群 1 例で報告されたが、この被験者の血

漿中 VI 濃度は定量限界（30 pg/mL）未満であった。プラセボ群、VI 3 µg 群および VI 6.25 µg 群では動悸が 1%未満～2%の被験者で報告されたが、VI 3 µg 群および VI 6.25 µg 群

のこれらの被験者では血漿中 VI 濃度は定量限界未満であった。

表 12 いずれかの群で発現頻度が 3%以上の有害事象（治療期間）（ITT） VI


プラセボ

群 (N = 102)

3 群 (N = 101)

6.25 群 (N = 101)

12.5 群 (N = 100)

25 群 (N = 101)

50 群 (N = 102)

有害事象発現例数 (%) 37 (36) 37 (37) 34 (34) 25 (25) 23 (23) 31 (30) 神経系障害 9 (9) 14 (14) 11 (11) 9 (9) 8 (8) 10 (10) 頭痛 8 (8) 12 (12) 7 (7) 9 (9) 7 (7) 8 (8) 浮動性めまい 2 (2) 1 (<1) 1 (<1) 1 (1) 0 3 (3) 感染症および寄生虫症 12 (12) 8 (8) 7 (7) 7 (7) 3 (3) 12 (12) 上気道感染 2 (2) 2 (2) 1 (<1) 3 (3) 2 (2) 2 (2) 鼻咽頭炎 4 (4) 2 (2) 2 (2) 0 0 2 (2) 筋骨格系および結合組織障害 3 (3) 5 (5) 4 (4) 2 (2) 6 (6) 4 (4) 背部痛 0 3 (3) 0 1 (1) 1 (<1) 0 筋痙縮 0 0 2 (2) 0 0 3 (3) 呼吸器、胸郭および縦隔障害 6 (6) 4 (4) 1 (<1) 3 (3) 4 (4) 2 (2) 呼吸困難 3 (3) 0 0 0 0 0 MedDRA/J Ver. 11.0 Source: B2C109575 CSR Table 8.2 死亡本治験では死亡例は報告されなかった。


2.7.6 - p. 581 Aug 23 2013 19:11:06

重篤な有害事象本治験では重篤な有害事象は報告されなかった。治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象を表 13 に示す。有害事象を直接の理由

として、2 例が治験を中止した（VI 3 µg 群および VI 25 µg 群）。VI 3 µg 群の被験者識別コ

ード 4349 は、精神運動亢進（医師記載語：hyperactivity "wired"）、びくびく感および不眠症

の有害事象のために治験を中止した。これらの事象は治験責任医師により治験薬と関連があ

ると判断されたが、投与 1 日目の血漿中 VI 濃度は定量限界（30 pg/mL）未満であった。さ

らに、VI 25 µg 群の被験者識別コード 4209 も過敏症および発熱の有害事象のために治験を

中止した。これらの事象は治験薬と関連がないと判断された。その他に有害事象により治験

を中止した 4 例は、治験実施計画書に規定する中止基準に該当したことがおもな理由であっ

たが、関連する有害事象を副次的な中止理由として挙げた。報告された事象は心室性不整脈

（プラセボ群）、第二度房室ブロック（VI 12.5 µg 群）、心電図 T 波振幅減少（VI 6.25 µg群）および心電図 PR 延長（VI 6.25 µg 群）であった。

表 13 治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象（ITT） VI


プラセボ

群 (N = 102)

3 群 (N = 101)

6.25 群 (N = 101)

12.5 群 (N = 100)

25 群 (N = 101)

50 群 (N = 102)

有害事象発現例数 (%) 1 (<1) 1 (<1) 2 (2) 1 (1) 1 (<1) 0 心臓障害 1 (<1) 0 0 1 (1) 0 0 第二度房室ブロック 0 0 0 1 (1) 0 0 心室性不整脈 1 (<1) 0 0 0 0 0 全身障害および投与局所様態 0 1 (<1) 0 0 1 (<1) 0 びくびく感 0 1 (<1) 0 0 0 0 発熱 0 0 0 0 1 (<1) 0 臨床検査 0 0 2 (2) 0 0 0 心電図 PR 延長 0 0 1 (<1) 0 0 0 心電図 T 波振幅減少 0 0 1 (<1) 0 0 0 免疫系障害 0 0 0 0 1 (<1) 0 過敏症 0 0 0 0 1 (<1) 0 神経系障害 0 1 (<1) 0 0 0 0 精神運動亢進 0 1 (<1) 0 0 0 0 精神障害 0 1 (<1) 0 0 0 0 不眠症 0 1 (<1) 0 0 0 0 MedDRA/J Ver. 11.0 Source: B2C109575 CSR Table 8.6 臨床検査値およびバイタルサインの評価血液学的検査、肝機能検査を含む血液生化学的検査および尿検査の結果からは、安全性に

関する問題はみられなかった。バイタルサインに治験薬投与に関連する変化はみられなかっ

た。脈拍数に安全性に関する問題はみられなかったが、VI 25 µg 群および VI 50 µg 群の脈拍

数に、他の VI 群およびプラセボ群と比べて軽微な増加がみられた。ただし、この脈拍数の

増加は、事前に規定した臨床的に問題となるレベルを超えなかった。VI 50 µg 群で投与 7 日


2.7.6 - p. 582 Aug 23 2013 19:11:06

目の投与後 10 分にプラセボ群と比べ統計学的に有意な 5 msec 長い QTc(F)延長が記録された

が、いずれの投与群、評価時点においても、投与後 0～4 時間の QTc(F)の連続測定値、加重

平均値ならびに最大値にプラセボ群と比べて臨床的に意味のあるベースラインからの増加は

みられなかった。VI 50 µg 群ではすべての来院日で、また VI 25 µg 群では投与 1 日目および

投与 14 日目の投与 1 時間以内に連続測定した QTc(B)の平均値のベースラインからの変化は

プラセボ群と比べて 6～12.5 msec 長く、これらは臨床的に問題となる閾値である 5 msec を

超えていた。心拍数を増加させる薬剤の場合、QTc(B)での補正よりも QTc(F)での補正のほ

うがより確実であるとされている。カリウム値と血糖値について、ベースラインからの変化

量の最大値および加重平均値は、プラセボ群との比較も含めて、事前に規定した臨床的に問

題となるレベルを超えなかった。喘息増悪喘息増悪の発現頻度は低く、プラセボ群（4%）および VI 3 µg 群（7%）の発現頻度が他

の投与群（0～3%）と比べて高かった。 PK/PD 検討した VI の用量範囲で良好な治療域が確認された。25 µg までの用量では、定量限界

（30 pg/mL）を上回る評価可能な濃度データは限定的であった。全身曝露量（投与後 2～30分に観測される Cmax）および PD パラメータ（脈拍数、QTc、血糖値およびカリウム値）と

の間に明らかな関連は確認されなかった。FEV1 トラフ値の用量反応のモデルによると、有

効量［最大作用の 50%に達する用量（ED50）］は 16.1 µg（95% CI：12.5～19.7 µg）であり、

FEV1 の予測最大値［最大作用に達する用量（Emax）］は 243 mL（95% CI：149～337 mL）であった。結論： • FEV1 トラフ値の用量反応に統計学的に有意な線形性がみられたことから、VI の有効性

が裏付けられた。 • VI を QD 投与したところ、プラセボ群と比べて VI 12.5 µg 群、VI 25 µg 群および VI

50 µg 群において、統計学的に有意な 24 時間持続する肺機能の改善がみられ、VI の QD投与が支持された。

• PP 集団を対象とした解析および反復測定解析で、VI 12.5 µg 群、VI 25 µg 群および VI 50 µg 群にプラセボ群に対する優越性が認められたことから、主要解析の結果が裏付け

られた。 • VI 3 µg 群、VI 6.25 µg 群および VI 12.5 µg 群に比べて、VI 25 µg 群および VI 50 µg 群で

は肺機能（24 時間連続 FEV1加重平均値、FEV1 のベースラインからの増加が 200 mL 以

上かつ 12%以上を示した被験者の割合、投与後 0～4 時間での連続 FEV1 加重平均値な

らびに投与後 0～4 時間での FEV1 の最大値および FEV1 ピーク値）、朝と夜の PEF なら

びに症状および救済薬使用状況（24 時間無症状期間および 24 時間救済薬未使用期間の

割合）の改善が一貫して大きかった。


2.7.6 - p. 583 Aug 23 2013 19:11:06

• 主要評価項目の反復測定解析、連続 FEV1 の反復測定解析および夜の PEF の解析により、

24 時間持続する VI の気管支拡張作用と、QD 投与のポテンシャルが裏付けられた。

FEV1 トラフ値に対する投与後 FEV1ピーク値の比率が VI のすべての投与群で「1」に近

かったことから、24 時間の作用の持続は本剤に固有の特性であり、用量の関数による

ものではないことが示された。 • 効果不十分により中止した被験者の割合は VI の高用量に比べて低用量で高く、有効性

の主要な解析およびその他の解析の所見と一致した。 • VI により短時間作用性 β2刺激薬（サルブタモール）による気管支拡張剤の反応に対す

る耐性は発現しなかったことが示された。 • 層別化した下層と上層で、幅広く同程度の用量反応性が認められたことから、喘息の重

症度が異なっても、VI の用量を変える必要はないと考えられた。 • 有害事象、バイタルサイン、臨床検査パラメータ（血液学的検査、肝機能検査を含む血

液生化学的検査、尿検査）および心電図から、VI の忍容性は良好であり、観察された

安全性プロファイルは、VI のすべての用量群とプラセボ群で同様であることが示され

た。重篤な有害事象は報告されなかった。 • いずれの投与群、評価時点においても、投与後 0～4 時間の QTc(F)の連続測定値、加重

平均値ならびに最大値にプラセボ群と比べて臨床的に意味のあるベースラインからの増

加はみられなかった。VI 25 µg 群および VI 50 µg 群では、QTc(B)連続測定値の平均値の

ベースラインからの変化がプラセボ群と比べて 6～12.5 msec 長く、臨床的に問題となる

閾値である 5 msec を超えていたが、心拍数を増加させる薬剤では QTc(B)での補正は不

十分であるため、QTc(F)での補正のほうが確実であると考えられた。 • カリウム値と血糖値は、事前に規定した臨床的に問題のあるレベルを超えなかった。低

カリウム血症の有害事象は報告されなかった。 • PK 解析では、検討した用量範囲で良好な治療域が認められた。VI 25 µg までの用量で

は、定量限界（30 pg/mL）を上回る評価可能な濃度データは限定的であったが、全身曝

露量（投与後 2～30 分に観測される Cmax）および PD パラメータ（脈拍数、QTc、血糖

値およびカリウム値）との間に明らかな関連はみられなかった。 • VI は肺機能に良好な効果をもたらし、作用部位である肺に持続的に滞留し、FEV1 トラ

フ値に対する投与後 FEV1 ピーク値の比率が「1」に近いことから、喘息患者への QD 投

与という用法のポテンシャルが裏付けられる。報告書の日付：

年月


2.7.6 - p. 584 Aug 23 2013 19:11:06






VI 3群 (N=101)

VI 6.25群 (N=101)

VI 12.5群 (N=100)

VI 25群 (N=101)

VI 50群 (N=102)

有害事象発現例数 37 (36%) 37 (37%) 34 (34%) 25 (25%) 23 (23%) 31 (30%)

神経系障害 9 (9%) 14 (14%) 11 (11%) 9 (9%) 8 (8%) 10 (10%)

頭痛 8 (8%) 12 (12%) 7 (7%) 9 (9%) 7 (7%) 8 (8%)

浮動性めまい 2 (2%) 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (1%) 0 3 (3%)

片頭痛 1 (<1%) 0 0 1 (1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

振戦 0 0 2 (2%) 0 0 0

肋間神経痛 0 1 (<1%) 0 0 0 0

錯感覚 0 1 (<1%) 0 0 0 0

精神運動亢進 0 1 (<1%) 0 0 0 0

下肢静止不能症候群 0 1 (<1%) 0 0 0 0

感覚障害 1 (<1%) 0 0 0 0 0

副鼻腔炎に伴う頭痛 0 0 1 (<1%) 0 0 0

血管迷走神経性失神 0 0 1 (<1%) 0 0 0

感染症および寄生虫症 12 (12%) 8 (8%) 7 (7%) 7 (7%) 3 (3%) 12 (12%)

上気道感染 2 (2%) 2 (2%) 1 (<1%) 3 (3%) 2 (2%) 2 (2%)

鼻咽頭炎 4 (4%) 2 (2%) 2 (2%) 0 0 2 (2%)

咽頭炎 2 (2%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

副鼻腔炎 2 (2%) 2 (2%) 0 0 0 1 (<1%)

インフルエンザ 0 0 0 1 (1%) 0 2 (2%)

胃腸炎 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0 0 0

中耳炎 0 0 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 585

Aug 23 2013 19:11:06






VI 3群 (N=101)

VI 6.25群 (N=101)

VI 12.5群 (N=100)

VI 25群 (N=101)

VI 50群 (N=102)

急性副鼻腔炎 0 0 1 (<1%) 0 0 0

眼感染 0 0 0 0 0 1 (<1%)

胃腸感染 0 0 0 1 (1%) 0 0

性器感染 0 0 0 1 (1%) 0 0

Ｅ型肝炎 0 0 0 0 0 1 (<1%)

伝染性単核症 0 0 0 0 0 1 (<1%)

口腔カンジダ症 0 1 (<1%) 0 0 0 0

鼻炎 0 0 0 0 0 1 (<1%)

尿路感染 0 1 (<1%) 0 0 0 0

水痘 0 0 0 0 0 1 (<1%)

ウイルス感染 0 0 1 (<1%) 0 0 0

ウイルス性上気道感染 1 (<1%) 0 0 0 0 0

外陰腟真菌感染 0 0 0 1 (1%) 0 0

胃腸障害 6 (6%) 5 (5%) 7 (7%) 4 (4%) 3 (3%) 7 (7%)

悪心 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0 2 (2%) 2 (2%)

歯痛 0 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

上腹部痛 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0 1 (<1%) 1 (<1%)

下痢 1 (<1%) 1 (<1%) 0 1 (1%) 0 1 (<1%)

消化不良 2 (2%) 1 (<1%) 0 1 (1%) 0 0

鼓腸 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

嘔吐 0 2 (2%) 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 586

Aug 23 2013 19:11:06






VI 3群 (N=101)

VI 6.25群 (N=101)

VI 12.5群 (N=100)

VI 25群 (N=101)

VI 50群 (N=102)

口内乾燥 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0 0

腹部不快感 0 0 1 (<1%) 0 0 0

腹痛 0 0 0 0 0 1 (<1%)

大腸炎 1 (<1%) 0 0 0 0 0

小腸炎 1 (<1%) 0 0 0 0 0

胃食道逆流性疾患 1 (<1%) 0 0 0 0 0

口の感覚鈍麻 0 0 1 (<1%) 0 0 0

口腔内潰瘍形成 0 0 0 1 (1%) 0 0

消化性潰瘍 0 0 1 (<1%) 0 0 0

胃不快感 1 (<1%) 0 0 0 0 0

筋骨格系および結合組織障害 3 (3%) 5 (5%) 4 (4%) 2 (2%) 6 (6%) 4 (4%)

関節痛 2 (2%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0 2 (2%) 0

背部痛 0 3 (3%) 0 1 (1%) 1 (<1%) 0

筋痙縮 0 0 2 (2%) 0 0 3 (3%)

筋痛 0 0 1 (<1%) 1 (1%) 2 (2%) 0

頚部痛 1 (<1%) 0 0 0 2 (2%) 0

四肢痛 0 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%)

側腹部痛 0 0 0 0 0 1 (<1%)

椎間板突出 0 0 0 1 (1%) 0 0

顎関節症候群 0 0 0 0 0 1 (<1%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 6 (6%) 4 (4%) 1 (<1%) 3 (3%) 4 (4%) 2 (2%)


2.7.6 - p. 587

Aug 23 2013 19:11:07






VI 3群 (N=101)

VI 6.25群 (N=101)

VI 12.5群 (N=100)

VI 25群 (N=101)

VI 50群 (N=102)

咳嗽 0 2 (2%) 0 1 (1%) 0 1 (<1%)

鼻閉 0 1 (<1%) 0 1 (1%) 1 (<1%) 1 (<1%)

呼吸困難 3 (3%) 0 0 0 0 0

咽喉頭疼痛 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0 1 (<1%) 0

発声障害 2 (2%) 0 0 0 0 0

鼻出血 0 0 0 1 (1%) 1 (<1%) 0

アレルギー性鼻炎 0 1 (<1%) 0 0 1 (<1%) 0

咽喉乾燥 0 0 0 1 (1%) 0 0

湿性咳嗽 0 0 0 1 (1%) 0 0

呼吸障害 0 0 1 (<1%) 0 0 0

鼻漏 1 (<1%) 0 0 0 0 0

副鼻腔うっ血 0 1 (<1%) 0 0 0 0

副鼻腔障害 0 0 0 1 (1%) 0 0

臨床検査 1 (<1%) 3 (3%) 5 (5%) 2 (2%) 2 (2%) 4 (4%)

血中クレアチンホスホキナーゼ増加 0 2 (2%) 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

血圧上昇 0 0 1 (<1%) 1 (1%) 1 (<1%) 0

血中カリウム増加 1 (<1%) 0 0 0 0 1 (<1%)

アラニン・アミノトランスフェラーゼ

増加 0 0 0 0 0 1 (<1%)


ラーゼ増加 0 0 0 0 0 1 (<1%)

血中ブドウ糖増加 0 0 0 0 0 1 (<1%)


2.7.6 - p. 588

Aug 23 2013 19:11:07






VI 3群 (N=101)

VI 6.25群 (N=101)

VI 12.5群 (N=100)

VI 25群 (N=101)

VI 50群 (N=102)

心電図ＰＲ延長 0 0 1 (<1%) 0 0 0

心電図ＱＴ延長 0 1 (<1%) 0 0 0 0

心電図ＳＴ－Ｔ変化 0 0 0 0 0 1 (<1%)

心電図ＳＴ－Ｔ部分異常 0 0 1 (<1%) 0 0 0

心電図Ｔ波振幅減少 0 0 1 (<1%) 0 0 0

肝機能検査異常 0 0 0 1 (1%) 0 0

傷害、中毒および処置合併症 4 (4%) 2 (2%) 2 (2%) 1 (1%) 2 (2%) 0

挫傷 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0 0

手骨折 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0 0 0

背部損傷 1 (<1%) 0 0 0 0 0

胸部損傷 1 (<1%) 0 0 0 0 0

擦過傷 0 0 0 0 1 (<1%) 0

顔面損傷 0 0 0 1 (1%) 0 0

処置による疼痛 0 0 0 0 1 (<1%) 0

皮膚裂傷 0 0 1 (<1%) 0 0 0

全身障害および投与局所様態 1 (<1%) 4 (4%) 1 (<1%) 0 2 (2%) 2 (2%)

発熱 1 (<1%) 2 (2%) 0 0 1 (<1%) 0

胸痛 0 0 1 (<1%) 0 0 0

疲労 0 0 0 0 1 (<1%) 0

びくびく感 0 1 (<1%) 0 0 0 0

非心臓性胸痛 0 1 (<1%) 0 0 0 0


2.7.6 - p. 589

Aug 23 2013 19:11:07






VI 3群 (N=101)

VI 6.25群 (N=101)

VI 12.5群 (N=100)

VI 25群 (N=101)

VI 50群 (N=102)

末梢性浮腫 0 0 0 0 0 1 (<1%)

血管穿刺部位疼痛 0 0 0 0 0 1 (<1%)

心臓障害 2 (2%) 2 (2%) 2 (2%) 2 (2%) 1 (<1%) 0

動悸 1 (<1%) 2 (2%) 1 (<1%) 0 0 0

第二度房室ブロック 0 0 0 1 (1%) 0 0

徐脈 0 0 0 1 (1%) 0 0

心室性不整脈 1 (<1%) 0 0 0 0 0

心室性期外収縮 0 0 0 0 1 (<1%) 0

移動性ペースメーカー 0 0 1 (<1%) 0 0 0

精神障害 3 (3%) 2 (2%) 0 0 1 (<1%) 2 (2%)

不眠症 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%)

不安 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0 0 0

中期不眠症 1 (<1%) 0 0 0 0 0

神経過敏 0 0 0 0 1 (<1%) 0

落ち着きのなさ 0 0 0 0 0 1 (<1%)

皮膚および皮下組織障害 1 (<1%) 1 (<1%) 5 (5%) 0 0 1 (<1%)

接触性皮膚炎 0 0 2 (2%) 0 0 1 (<1%)

そう痒症 0 0 2 (2%) 0 0 0

発疹 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0 0 0

全身性そう痒症 0 0 1 (<1%) 0 0 0

耳および迷路障害 0 1 (<1%) 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)


2.7.6 - p. 590

Aug 23 2013 19:11:07






VI 3群 (N=101)

VI 6.25群 (N=101)

VI 12.5群 (N=100)

VI 25群 (N=101)

VI 50群 (N=102)

回転性めまい 0 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%)

耳痛 0 0 0 0 1 (<1%) 0

免疫系障害 0 2 (2%) 0 0 1 (<1%) 0

過敏症 0 2 (2%) 0 0 1 (<1%) 0

血管障害 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0 0

高血圧 1 (<1%) 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0 0

眼障害 0 2 (2%) 0 0 0 0

結膜炎 0 1 (<1%) 0 0 0 0

アレルギー性結膜炎 0 1 (<1%) 0 0 0 0

代謝および栄養障害 0 0 0 1 (1%) 0 1 (<1%)

脱水 0 0 0 0 0 1 (<1%)

耐糖能障害 0 0 0 1 (1%) 0 0

生殖系および乳房障害 0 1 (<1%) 0 1 (1%) 0 0

月経困難症 0 1 (<1%) 0 0 0 0

月経前症候群 0 0 0 1 (1%) 0 0

血液およびリンパ系障害 0 0 1 (<1%) 0 0 0

リンパ節症 0 0 1 (<1%) 0 0 0

腎および尿路障害 1 (<1%) 0 0 0 0 0

蛋白尿 1 (<1%) 0 0 0 0 0

外科および内科処置 0 1 (<1%) 0 0 0 0

静脈切除術 0 1 (<1%) 0 0 0 0


2.7.6 - p. 591

Aug 23 2013 19:11:07






VI 3群 (N=101)

VI 6.25群 (N=101)

VI 12.5群 (N=100)

VI 25群 (N=101)

VI 50群 (N=102)

有害事象発現例数 7 (7%) 8 (8%) 8 (8%) 5 (5%) 4 (4%) 7 (7%)

神経系障害 0 2 (2%) 3 (3%) 2 (2%) 2 (2%) 2 (2%)

頭痛 0 1 (<1%) 2 (2%) 2 (2%) 2 (2%) 0

浮動性めまい 0 1 (<1%) 0 0 0 2 (2%)

精神運動亢進 0 1 (<1%) 0 0 0 0

下肢静止不能症候群 0 1 (<1%) 0 0 0 0

振戦 0 0 1 (<1%) 0 0 0

臨床検査 1 (<1%) 2 (2%) 3 (3%) 2 (2%) 1 (<1%) 1 (<1%)

血中クレアチンホスホキナーゼ増加 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0 0

血中カリウム増加 1 (<1%) 0 0 0 0 1 (<1%)

血圧上昇 0 0 0 1 (1%) 1 (<1%) 0

心電図ＰＲ延長 0 0 1 (<1%) 0 0 0

心電図ＱＴ延長 0 1 (<1%) 0 0 0 0

心電図Ｔ波振幅減少 0 0 1 (<1%) 0 0 0

肝機能検査異常 0 0 0 1 (1%) 0 0

心臓障害 2 (2%) 2 (2%) 1 (<1%) 1 (1%) 1 (<1%) 0

動悸 1 (<1%) 2 (2%) 1 (<1%) 0 0 0

第二度房室ブロック 0 0 0 1 (1%) 0 0

心室性不整脈 1 (<1%) 0 0 0 0 0

心室性期外収縮 0 0 0 0 1 (<1%) 0

胃腸障害 1 (<1%) 2 (2%) 2 (2%) 0 1 (<1%) 0


2.7.6 - p. 592

Aug 23 2013 19:11:07






VI 3群 (N=101)

VI 6.25群 (N=101)

VI 12.5群 (N=100)

VI 25群 (N=101)

VI 50群 (N=102)

口内乾燥 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0 0

悪心 0 0 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0

上腹部痛 1 (<1%) 0 0 0 0 0

消化不良 0 1 (<1%) 0 0 0 0

全身障害および投与局所様態 0 2 (2%) 0 0 1 (<1%) 1 (<1%)

疲労 0 0 0 0 1 (<1%) 0

びくびく感 0 1 (<1%) 0 0 0 0

非心臓性胸痛 0 1 (<1%) 0 0 0 0

血管穿刺部位疼痛 0 0 0 0 0 1 (<1%)

精神障害 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0 0 2 (2%)

不眠症 0 1 (<1%) 0 0 0 1 (<1%)

中期不眠症 1 (<1%) 0 0 0 0 0

落ち着きのなさ 0 0 0 0 0 1 (<1%)

感染症および寄生虫症 0 1 (<1%) 1 (<1%) 0 0 1 (<1%)

インフルエンザ 0 0 0 0 0 1 (<1%)

咽頭炎 0 1 (<1%) 0 0 0 0

ウイルス感染 0 0 1 (<1%) 0 0 0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 (<1%) 0 1 (<1%) 0 0 0

発声障害 1 (<1%) 0 0 0 0 0

咽喉頭疼痛 0 0 1 (<1%) 0 0 0

免疫系障害 0 1 (<1%) 0 0 0 0


2.7.6 - p. 593

Aug 23 2013 19:11:07






VI 3群 (N=101)

VI 6.25群 (N=101)

VI 12.5群 (N=100)

VI 25群 (N=101)

VI 50群 (N=102)

過敏症 0 1 (<1%) 0 0 0 0

代謝および栄養障害 0 0 0 1 (1%) 0 0

耐糖能障害 0 0 0 1 (1%) 0 0

筋骨格系および結合組織障害 0 0 0 0 0 1 (<1%)

側腹部痛 0 0 0 0 0 1 (<1%)

筋痙縮 0 0 0 0 0 1 (<1%)

四肢痛 0 0 0 0 0 1 (<1%)

腎および尿路障害 1 (<1%) 0 0 0 0 0

蛋白尿 1 (<1%) 0 0 0 0 0


2.7.6 - p. 594

Aug 23 2013 19:11:08

AC4113073試験

Aug 23 2013 19:11:08

AC4113073 試験治験の標題：慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象として、GSK573719 を 1 日 1 回および 1 日 2 回投

与した時の安全性、有効性および薬物動態を評価する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、

3 期クロスオーバー試験治験責任医師： 20 名の治験責任医師が本試験に参加した。実施医療機関： 2 ヵ国 20 施設（米国 11 施設、ドイツ 9 施設）の医療機関にて本試験を実施した。公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間： 2009 年 9 月 21 日～2010 年 3 月 15 日開発のフェーズ：後期第Ⅱ相目的：本試験の主要目的は、COPD 患者を対象とし、GSK573719（ウメクリジニウム臭化物、以

下 UMEC）の 5 用量（62.5 µg、125 µg、250 µg、500 µg および 1000 µg、1 日 1 回）の用量反

応性、安全性および有効性をプラセボと比較・評価すること、および UMEC の 3 用量

（62.5 µg、125 µg および 250 µg、1 日 2 回）ならびにチオトロピウム（TIO）（18 µg、1 日

1 回）の有効性および安全性をプラセボと比較・評価することであった。副次目的は、COPD 患者に UMEC を反復投与した時の薬物動態（PK）プロファイルを評

価することであった。治験方法：本試験は、COPD 患者に新規ドライパウダー吸入器（NDPI）により 14 日間にわたり 1 日

1 回および 1 日 2 回 UMEC を投与する、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、

3 期不完全ブロッククロスオーバー試験であった。本試験では、実薬対照として TIO を非盲

検で投与した。被験者は、いずれかの治験薬投与期間に必ずプラセボが投与され、残りの 2つの治験薬投与期間に 9 つの実薬のうち 2 つが投与されるように、無作為に割り付けられた。本試験の治療期間は、3 期の治験薬投与期間（1 期 14 日間）とウォッシュアウト期間（10～14 日間）で構成された。また、有害事象の評価のため最終来院（または早期脱落）から 7～9 日後に電話連絡による後観察を実施した。連続スパイロメトリーの測定は、各治験薬投


2.7.6 - p. 595 Aug 23 2013 19:11:08

与期間終了時に 28 時間にわたって実施された（投与 14～15 日目）。各治験薬投与期間の投

与 1 日目に 6 時間の連続 1 秒量（FEV1）値を測定し、投与前の FEV1値は投与 7 日目に測定

した。心電図の測定およびバイタルサイン測定の評価は、投与 1 日目および投与 14～15 日

目にかけて行われた。また、臨床検査（血液生化学的検査、血液学的検査および尿検査）、

24 時間ホルター心電図および PK 用尿検体採取も行われた。試験期間は、約 12 週間であっ

た。被験者には、前観察期間、治験薬投与期間およびウォッシュアウト期間の間、救済用サ

ルブタモールを提供した。試験スケジュールを図 1 に示す。

図 1 試験スケジュール

診断および主要な組入れ基準：＜選択基準＞ • 男性患者または妊娠の可能性がない女性患者 • Visit 1 に 40～80 歳の患者 • 米国胸部学会／欧州呼吸器学会による診断基準に従って COPD と診断されている患者 • 現在喫煙しているまたは過去に喫煙しており、10 pack-years 以上の喫煙歴がある患者 • Visit 1 のサルブタモール吸入後の FEV1／努力性肺活量（FVC）比が 0.70 以下であり、

サルブタモール吸入後の FEV1 が、米国健康栄養試験調査（NHANES）Ⅲ基準方程式を

用いて算出した予想値の 35～70%の患者＜除外基準＞ • 喘息と診断されている患者 • COPD 以外の呼吸器疾患（α1-アンチトリプシン欠損症、活動性結核、肺癌、気管支拡

張症、サルコイドーシス、肺線維症、肺高血圧症および間質性肺疾患など）を有する患

者。なお、アレルギー性鼻炎の患者は組入れ可能とした。 • 肺切除歴のある患者 • Visit 1 前 6 週間以内に、COPD の増悪または下気道感染の治療のために経口ステロイド

薬または抗生物質を使用した患者 • Visit 1 前 3 ヵ月以内に、COPD または肺炎の治療のため入院した患者＜無作為割付け時の選択基準＞


2.7.6 - p. 596 Aug 23 2013 19:11:08

• 前観察期間中または Visit 2 来院時に、COPD の増悪（治験薬または救済用サルブタモ

ール以外の治療を必要とする COPD 症状の悪化と定義）または下気道感染が認められ

なかった患者治療および投与：治験薬のバッチ番号を表 1 に示す。以下の治験薬が二重盲検で投与された。 • UMEC は NDPI を用いて 1 日 1 回（朝）または 1 日 2 回（朝、夜）投与した • プラセボは NDPI を用いて 1 日 1 回（夜）または 1 日 2 回（朝、夜）投与した TIO は、非盲検で投与された。 • TIO 臭化物 18 µg をハンディヘラードライパウダー吸入器により 1 日 1 回（朝）投与し

た。 • プラセボを NDPI により 1 日 1 回（夜）投与した。

表 1 治験薬のバッチ番号 Treatment Batch Number

GSK573719 1000 µg once-daily R430731 GSK573719 500 µg once-daily R430730 GSK573719 250 µg once-daily R430729 GSK573719 125 µg once-daily R429852 GSK573719 62.5 µg once-daily (and twice-daily) R429849 GSK573719 250 µg twice-daily R430729 GSK573719 125 µg twice-daily R429852 Placebo R431704 Tiotropium (open label Spiriva) Commercial Lot # 807690A 901671A 評価基準：有効性評価項目＜主要評価項目＞ • 各治験薬投与期間の最終評価時（投与 15 日目）における FEV1 トラフ値（朝）のベー

スラインからの変化量ベースラインは各治験薬投与期間の投与 1 日目の投与前の測定値と、FEV1トラフ値は投

与 14 日目の朝の投与後 24 時間に測定された FEV1値と定義した。＜副次評価項目＞ • 各治験薬投与期間の投与 14 日目の朝の投与後 0～24 時間の FEV1 加重平均値 • 各治験薬投与期間の投与 14 日目の朝の投与後 28 時間にわたる各評価時点の連続 FEV1

値＜その他の評価項目＞ • 各治験薬投与期間の投与 7 日目および投与 14 日目の朝の投与前 FEV1トラフ値のベー

スラインからの変化量


2.7.6 - p. 597 Aug 23 2013 19:11:08

• 各治験薬投与期間の投与 1 日目の朝の投与後 6 時間にわたる各評価時点の連続 FEV1値 • 各治験薬投与期間の投与 14 日目の朝の投与後 0～12 時間の FEV1 加重平均値 • 各治験薬投与期間の投与 14 日目の夜の投与後 0～12 時間の FEV1 加重平均値 • 各治験薬投与期間の投与 1 日目および投与 14 日目の朝の投与後 0～6 時間の FEV1 加重

平均値 • 朝の FEV1ピーク値（各治験薬投与期間の投与 1 日目および投与 14 日目の朝の投与後 0

～6 時間および 0～12 時間におけるそれぞれの最大値） • 各治験薬投与期間の投与 1 日目および投与 14 日目の朝の投与時から朝の FEV1ピーク

値までの時間 • 各治験薬投与期間の投与 7、14 日目および投与 15 日目の朝の FVC トラフ値のベースラ

インからの変化量 • 各治験薬投与期間の投与 14 日目の朝の投与後 0～24 時間の FVC 加重平均値 • 各治験薬投与期間の投与 1 日目および投与 14 日目の投与後 0～6 時間の FVC 加重平均

値 • 各治験薬投与期間の投与 14 日目の朝の投与後 28 時間にわたる連続 FVC 値 • 各治験薬投与期間の投与 1 日目および投与 14 日目の朝の投与後 6 時間にわたる連続

FVC 値 • 救済用サルブタモールの使用状況のベースラインからの変化量安全性評価項目 • 有害事象の発現頻度および重症度 • COPD の増悪 • 臨床検査値（血液生化学的検査、血液学的検査および尿検査） • バイタルサインのパラメータ（脈拍数、収縮期血圧および拡張期血圧）の測定値および

ベースライン（投与 1 日目の投与前値）からの変化量 • バイタルサイン、投与 1 日目の朝の投与後 10 分および投与後 2 時間、投与 7 日目

の朝の投与前、投与 14 日目の朝の投与前、投与後 10 分、2 時間、12 時間 10 分お

よび投与後 14 時間に評価した。 • 心電図パラメータ［QTc（B）、QTc（F）］の測定値およびベースライン（投与 1 日目

の投与前値）からの変化量 • 心電図は、投与 1 日目の朝の投与後 10 分および投与後 2 時間、投与 7 日目の朝の

投与前、投与 14 日目の朝の投与前、投与後 10 分、2 時間、12 時間 10 分および投

与後 14 時間に測定した。 • 24 時間ホルター心電図の要約薬物動態（PK） • 血漿中および尿中の UMEC 濃度ならびに PK パラメータ • 全身曝露量と脈拍数との関係の評価


2.7.6 - p. 598 Aug 23 2013 19:11:08

統計手法：本試験は実薬群（UMEC の 1 日 1 回および 1 日 2 回投与ならびに TIO）とプラセボ群の比

較に対し十分な検出力が得られるようデザインされた。被験者は、いずれかの治験薬投与期

間に必ずプラセボが投与され、残りの 2 つの治験薬投与期間に 9 つの実薬のうち 2 つが投与

されるように、無作為に割り付けられた。被験者数の算出では検出力 90%、有意水準両側

5%、被験者内標準偏差 159 mL［GlaxoSmithKline（GSK）が近年実施した COPD 患者におけ

る反復投与、クロスオーバー試験に基づく］およびプラセボとの差を 130 mL と仮定した。

この差は、一般的に TIO と同等の効果を示すものとして採用した。これらの仮定から完了

例として 117 例が必要となった。脱落率を 30%と仮定し、約 170 例を無作為化する計画とし

た。本試験では以下の 4 つの解析対象集団が設定された。 • 全被験者（ASE）集団：スクリーニングされたすべての被験者、またはスクリーニング

は実施されていないが同意取得からスクリーニングの予定日までに試験参加と関連があ

る重篤な有害事象を発現した被験者を含む集団。ASE 集団は、スクリーニング脱落お

よび前観察期脱落の理由、ならびに無作為割付けされなかった被験者の COPD 増悪お

よび重篤な有害事象の報告に用いた。 • Modified Intent-to-treat（mITT）集団：無作為割付けされ、治験薬が少なくとも 1 回投与

されたすべての被験者を含む集団。無作為割付けされた被験者は、明らかに治験薬を投

与していない場合を除き、治験薬を投与されたと仮定した。真の ITT 集団は、無作為化

された治験薬に基づくが、実際に投与された治験薬が無作為化の際に予定されていた薬

剤と異なる場合には実際に投与された治療群に基づいた集団とした。本集団を、有効性

および安全性の解析における主要な集団とした。被験者は、治験薬投与期間において評

価が 1 回以上実施された場合、その治験薬投与期間の結果の要約もしくは解析に含めら

れた。 • Per Protocol（PP）集団：mITT 集団のうち、いずれかの治験薬投与期間における投与 15

日目の FEV1 トラフ値に影響を与えるような治験実施計画書からの逸脱が 1 回以上あっ

た被験者を、その逸脱した治験薬投与期間について除外した集団。PP 集団は、主要評

価項目の安定性に関する要約および解析にのみ用いられた。 • PK 集団：mITT 集団のうち、PK 検体が採取・解析されたすべての被験者および治療期

間を含む集団。なお、TIO の PK 検体は採取されなかった。また、プラセボの PK 検体

は採取されたものの、解析されなかった。主要評価項目である最終評価時（投与 15 日目）における朝の FEV1トラフ値のベースライ

ンからの変化量について、混合モデルを用いて解析を行った。このモデルでは、固定効果を

FEV1 のベースライン値、ベースラインの平均値、治療群および治験薬投与期間とし、変量

効果を被験者とした。加重平均値、FEV1ピーク値および FVC 値の評価項目についても同様

の解析を行った。


2.7.6 - p. 599 Aug 23 2013 19:11:08

連続 FEV1 値および FVC 値は混合モデルを用いて解析を行った。このモデルでは、固定効

果として FEV1のベースライン値、ベースラインの平均値、治療群、治験薬投与期間、測定

時間、ならびに測定時間とベースラインの交互作用、測定時間とベースラインの平均値の交

互作用および測定時間と治療群の交互作用とし、変量効果を被験者とした。各治験薬投与期間終了後の脈拍数、収縮期血圧、拡張期血圧、QTc（F）間隔および QTc（B）間隔においては、固定効果としてベースライン値、ベースラインの平均値、治療群お

よび治験薬投与期間とし、変量効果を被験者とした混合モデルを用いて統計解析を行った。結果：被験者の内訳： 324 例がスクリーニングされた。179 例が無作為割付けされ、176 例が治験薬を投与され

た。被験者の内訳を表 2 に示す。本試験において、135 例が試験を完了し、41 例が試験を

中止した。

表 2 被験者の内訳（mITT 集団） GSK573719 Once-daily

Number (%) of subjects: Placebo N=158

62.5 µg N=35

125 µg N=34

250 µg N=36

500 µg N=38

1000 µg N=32

Starting treatment 158 35 34 36 38 32 Withdrew during treatment period 6 (4) 1 (3) 1 (3) 1 (3) 1 (3) 3 (9) Completed treatment period1 152 (96) 34 (97) 33 (97) 35 (97) 37 (97) 29 (91) Withdrew during washout 2 9 (6) 1 (3) 0 2 (6) 2 (5) 0 GSK573719 Twice-daily

Number (%) of subjects: 62.5 µg N=34

125 µg N=37

250 µg N=33

Tio N=35

Starting treatment 34 37 33 35 Withdrew during treatment period 2 (6) 4 (11) 1 (3) 1 (3) Completed treatment period 1 32 (94) 33 (89) 32 (97) 34 (97) Withdrew during washout 2 3 (9) 2 (5) 1 (3) 0 Source: AC4113073 CSR Table 5.06 1. 被験者が投与 14 日目の来院を完了した場合、治験薬投与期間完了と判断した 2. ウォッシュアウト期に中止した被験者は直前の投与群で集計した。


2.7.6 - p. 600 Aug 23 2013 19:11:09


表 3 解析対象集団の内訳（ASE 集団） GSK573719 Once-daily Placebo 62.5 µg 125 µg 250 µg 500 µg 1000 µg All subjects enrolled - - - - - - Randomized 1 158 35 34 35 38 32 Modified ITT 158 35 34 36 38 32 Per protocol 2 144 (91) 31 (89) 29 (85) 32 (89) 32 (84) 26 (81)

GSK573719 Twice-daily 62.5 µg 125 µg 250 µg Tio Total

All subjects enrolled - - - - 324 Randomized 1 34 37 34 35 179 Modified ITT 34 37 33 35 176 Per protocol 2 30 (88) 32 (86) 31 (94) 32 (91) 159 (90) Source: AC4113073 CSR Table 5.01 1. 3 例は誤って無作為割り付けされたが、治験薬は投与されず、Total にのみ含められた。また、1 例は 2 期の治験薬投与

期間に誤った治験薬を投与された［被験者は、UMEC 250 µg 1 日 2 回（BD）群に無作為割り付けされたが、UMEC 250 µg 1 日 1 回（QD）を投与された］。 2. %は mITT 集団の被験者数に基づいて算出された。人口統計学的および他の基準値の特性： mITT 集団の人口統計学的特性を表 4 に示す。mITT 集団では、男性の割合（57%）が女

性の割合（43%）に比べてわずかに高かった。平均年齢は 59.7 歳、平均ボディマス指数

（BMI）は 26.7 kg/m2 で、大部分の被験者は白人（98%）であった。

表 4 人口統計学的特性の要約（mITT 集団） Total (N=176) Age (y) Mean (SD) 59.7 (8.12) Range 42-79 Sex n (%) Female 75 (43) Male 101 (57) Ethnicity n (%) Hispanic/latino 1 (<1) Not hispanic/latino 175 (>99) Race n (%) African American/African heritage 4 (2) White 172 (98) Body Mass Index (Kg/m2) Mean (SD) 26.71 (4.66) Range 15.2-35.2

Source: AC4113073 CSR Table 5.12, Table 5.14 大部分の被験者（77%）の COPD 罹病期間は 10 年未満であり、被験者の 70%は現喫煙者

であった。


2.7.6 - p. 601 Aug 23 2013 19:11:09

有効性の結果：＜主要評価項目＞投与 15 日目の FEV1トラフ値投与 15 日目における FEV1 トラフ値の解析結果を表 5 に、ベースラインからの変化量の

プラセボ群との差の調整済平均値を図 2 に示す。投与 15 日目における FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の調整済平均値は、

UMEC のいずれの治療群においてもプラセボ群と比較して、統計学的に有意（p≤0.03）であ

った。UMEC QD 群においてプラセボ群との差がもっとも大きかった治療群は UMEC 1000 µg QD 群（0.186 L）であり、次いで UMEC 125 µg QD 群（0.147 L）であった。UMEC BD 群においてプラセボ群との差がもっとも大きかった治療群は UMEC 250 µg BD 群

（0.172 L）であった。1 日 1 回投与において、投与量と FEV1 トラフ値のベースラインから

の変化量との間に明らかな線形性の用量反応相関はみられなかった。UMEC 治療群のプラセ

ボ群との差は、TIO 群のプラセボ群との差（0.105 L）と同程度であった。UMEC BD 群では、

QD 群を上回る効果がみられなかった。

表 5 投与 15 日目の FEV1 トラフ値の解析結果（mITT 集団）

PLB (N=158)GSK573719 62.5 µg QD

(N=35)

GSK573719 125 µg QD

(N=34)

GSK573719 250 µg QD

(N=36)

GSK573719 500 µg QD

(N=38) n 150 34 33 35 37 LS mean 1.395 1.524 1.542 1.490 1.535 Standard error 0.017 0.033 0.034 0.033 0.032 LS mean change -0.047 0.081 0.099 0.048 0.092 Standard error 0.017 0.033 0.034 0.033 0.032 Difference to placebo -------- 0.128 0.147 0.095 0.140 95% CI -------- 0.060, 0.196 0.077, 0.216 0.027, 0.162 0.074, 0.205 p-value -------- <0.001 <0.001 0.006 <0.001

GSK5737191000 µg QD

(N=32)

GSK573719 62.5 µg BD

(N=34)

GSK573719 125 µg BD

(N=37)

GSK573719 250 µg BD

(N=33)

Tiotropium (N=35)

n 29 31 33 32 34 LS mean 1.581 1.475 1.529 1.567 1.500 Standard error 0.036 0.035 0.034 0.034 0.033 LS mean change 0.138 0.032 0.087 0.124 0.058 Standard error 0.036 0.035 0.034 0.034 0.033 Difference to placebo 0.186 0.079 0.134 0.172 0.105 95% CI 0.113, 0.259 0.008, 0.151 0.064, 0.204 0.101, 0.242 0.037, 0.173 p-value <0.001 0.030 <0.001 <0.001 0.003 Source: AC4113073 CSR Table 6.02


2.7.6 - p. 602 Aug 23 2013 19:11:09

Source: AC4113073 CSR Figure 6.06

図 2 投与 15 日目の FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量のプラセボとの差の調整済平均値（mITT 集団)

PP 集団における主要評価項目の結果は、mITT 集団の結果と一致していた。ベイズ解析の結果、投与 15 日目の FEV1 トラフ値のプラセボ群との差が 0.1 L を上回る確

率は、UMEC 250 µg QD 群（44%）および UMEC 62.5 µg BD 群（28%）を除いて、ほとんど

の UMEC 群で高かった（>79%）。また、プラセボ群との差が 0.13 L を上回る確率は、

UMEC 125 µg QD 群、500 µg QD 群および 1000 µg QD 群で 60%超であったが、UMEC 62.5 µg QD 群および 250 µg QD 群では低かった（それぞれ 48%および 15%）。TIO 群では、

プラセボ群との差が 0.1 L および 0.13 L を上回る確率はそれぞれ 55%および 23%であった。＜副次評価項目＞投与 14 日目の投与後 0～24 時間の FEV1 加重平均値の解析結果を表 6 に示す。投与 14 日目の投与後 0～24 時間の FEV1 加重平均値のベースラインからの変化量の調整済

平均値は、すべての UMEC QD 群および UMEC BD 群ならびに TIO 群において、プラセボ

群と比較して統計学的に有意であった（いずれも p<0.001）。UMEC QD 群では、プラセボ

群との差は 0.131～0.143 L であり、TIO 群および UMEC BD 群におけるプラセボ群との差

（それぞれ 0.127 L および 0.120～0.142 L）と同程度であった。投与 14 日目の連続 FEV1 値のベースラインからの変化量の調整済平均値は、投与前および

投与後 28 時間までにおいて、いずれの UMEC QD 群においてもプラセボ群との明らかな差


2.7.6 - p. 603 Aug 23 2013 19:11:09

が認められ、投与方法として 1 日 1 回投与が示された。投与後 28 時間にわたる FEV1値は、

UMEC QD 群および TIO 群で同程度であった。なお、TIO 群では、UMEC QD 群と比較して、

投与後 18～28 時間におけるプラセボ群との差が低い傾向にあった。UMEC 500 µg QD 群お

よび UMEC 1000 µg QD 群の投与後 1 時間の評価時点を除いて、UMEC QD 群では投与後 28時間までのいずれの評価時点においても、プラセボ群との差は統計学的に有意であった

（p<0.05）。UMEC 500 µg 群および UMEC 1000 µg 群の投与後 1 時間、UMEC 62.5 µg 群の

投与後 18 時間、UMEC 250 µg 群の投与後 24 時間および UMEC 500 µg の投与後 28 時間を除

いて、UMEC QD 群におけるプラセボ群との差は、すべての評価時点で 0.1 L を超えていた。

投与 14 日目の投与後 28 時間の連続 FEV1 用量反応曲線の評価から、特に同じ 1 日用量の

UMEC QD 群または UMEC BD 群において、UMEC BD 群では UMEC QD 群を上回る気管支

拡張効果はみられなかった。朝の投与後 12 時間に 2 回目の UMEC を投与したところ、いず

れの UMEC BD 群においても FEV1値の大きな変化はみられなかった。

表 6 投与 14 日目の投与後 0～24 時間の FEV1 加重平均値の解析結果（mITT 集団）

PLB (N=158)GSK573719 62.5 µg QD

(N=35)

GSK573719 125 µg QD

(N=34)

GSK573719 250 µg QD

(N=36)

GSK573719 500 µg QD

(N=38) N 143 33 33 34 36 LS mean 1.390 1.533 1.526 1.526 1.521 Standard error 0.014 0.025 0.025 0.025 0.024 LS mean change -0.059 0.085 0.077 0.077 0.072 Standard error 0.014 0.025 0.025 0.025 0.024 Difference to placebo ---- 0.143 0.136 0.136 0.131 95% CI ---- 0.093, 0.194 0.085, 0.187 0.086, 0.186 0.083, 0.179 p-value ---- <0.001 <0.001 <0.001 <0.001

GSK573719 1000 µg QD

(N=32)

GSK573719 62.5 µg BD

(N=34)

GSK573719 125 µg BD

(N=37)

GSK573719 250 µg BD

(N=33)

Tiotropium (N=35)

N 29 30 32 31 33 LS mean 1.528 1.510 1.532 1.523 1.517 Standard error 0.027 0.026 0.025 0.026 0.025 LS mean change 0.080 0.062 0.083 0.075 0.069 Standard error 0.027 0.026 0.025 0.026 0.025 Difference to placebo 0.138 0.120 0.142 0.133 0.127 95% CI 0.085, 0.192 0.068, 0.173 0.090, 0.193 0.081, 0.185 0.078, 0.177 p-value <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 Source: AC4113073 CSR Table 6.06 ＜その他の評価項目＞投与 7 日目に、FEV1 トラフ値のベースラインからの変化の調整済平均値がプラセボ群と

比較してもっとも大きかった治療群は UMEC 125 µg BD 群（0.151 L）で、次いで UMEC 250 µg QD 群（0.149 L）であった。プラセボ群との差は、すべての UMEC 群および TIO 群

において統計学的に有意であった（p<0.05）。投与 14 日目の結果も同様であり、プラセボ

群と比較してもっとも大きかった治療群は UMEC 250 µg QD 群（0.168 L）で、次いで

UMEC 250 µg BD 群（0.150 L）であった。投与 7 日目の解析と同様に、プラセボ群との差は、

すべての UMEC 群および TIO 群において統計学的に有意であった（p<0.05）。


2.7.6 - p. 604 Aug 23 2013 19:11:09

投与 14 日目の朝における投与後 0～12 時間の FEV1加重平均値では、UMEC 250 µg QD 群

でベースラインからの平均変化量がもっとも大きく（0.190 L）、プラセボ群との差の調整済

平均値はすべての UMEC 群および TIO 群において統計学的に有意であった（p<0.001）。プ

ラセボ群との差がもっとも大きかった治療群は TIO 群（0.166 L）で、次いで UMEC 250 µg QD 群（0.159 L）であった。投与 14 日目の夜における投与後 0～12 時間の FEV1加重平均値では、プラセボ群との差の

調整済平均値はすべての UMEC 群および TIO 群において統計学的に有意であった

（p<0.001）。プラセボ群との差がもっとも大きかった治療群は UMEC 1000 µg QD 群

（0.150 L）であった。UMEC QD 群のプラセボ群との差（0.116～0.150 L）は、TIO 群のプ

ラセボとの差（0.09 L）より大きかった。投与 1 日目および投与 14 日目の朝における投与後 0～6 時間の FEV1 加重平均値について、

プラセボ群との差の調整済平均値はすべての UMEC 群および TIO 群で統計学的に有意であ

った（p≤0.001）。投与 1 日目の朝における投与後 1、3 時間および投与後 6 時間の連続 FEV1 値は、いずれの

時点においても、各 UMEC 群および TIO 群でプラセボ群より統計学的に有意に高かった

（p<0.05）。投与後 1 時間でのプラセボ群との差は、UMEC QD 群において 0.060～0.165 Lで、UMEC BD 群において 0.092～0.146 L であった。投与後 3 時間でのプラセボ群との差は、

UMEC QD 群において 0.153～0.212 L で、UMEC BD 群において 0.070～0.123 L であった。

投与後 6 時間でのプラセボ群との差は、UMEC QD 群において 0.144～0.182 L で、UMEC BD 群において 0.093～0.152 L であった。投与 1 日目の朝における FEV1 ピーク値は、すべての治療群においてプラセボ群と比較し

て統計学的に有意に増加した（p<0.05、UMEC QD 群 0.155～0.185 L、UMEC BD 群 0.079～0.148 L）。投与 1 日目において、投与後 1 時間または 3 時間に FEV1ピーク値を示した被験

者の割合は、UMEC 群で 59～79%、TIO 群で 77%であった。投与 14 日目に、投与後 1 時間

または 3 時間に FEV1 ピーク値を示した被験者の割合は、UMEC 500 µg 群では 46%であった

が、その他の UMEC 群および TIO 群では 53～76%であった。投与 1 日目および投与 14 日目の連続 FVC 値および FVC 加重平均値の結果は、FEV1 値の

結果を裏付けるものであった。投与 14 日目の投与後 24 時間にわたる FVC 加重平均値のプ

ラセボ群との差は、すべての UMEC 群および TIO 群において統計学的に有意であった

（p<0.05）。ベースラインからの変化量の最小二乗平均値は、UMEC 群において 0.073～0.158 L で、TIO 群において 0.029 L であった。ベースラインからの変化量がもっとも大きか

った治療群は、UMEC 1000 µg QD 群であった。また、UMEC 1000 µg QD 群ではプラセボ群

との差ももっとも大きかった（0.241 L）。


2.7.6 - p. 605 Aug 23 2013 19:11:09

ベースラインにおいて、救済用サルブタモールの平均 1 日吸入回数は、治療群およびプラ

セボ群で同様であり、3.21～4.83 回／日であった。プラセボ群と比較して、救済用サルブタ

モールの吸入回数の統計学的に有意な減少が、UMEC 62.5 µg QD 群および UMEC 1000 µg QD 群を除くすべての UMEC 群および TIO 群でみられた。UMEC QD 群および UMEC BD 群

においてプラセボ群との差の調整済平均値がもっとも大きかった治療群は、それぞれ UMEC 125 µg QD 群（0.784 回／日）および UMEC 125 µg BD 群（0.809 回／日）であり、TIO 群と

プラセボ群の差（0.888 回／日）と同程度であったことから、UMEC BD 群が QD 群を上回

る明らかな傾向はみられなかった。安全性の結果：曝露期間：すべての実薬群およびプラセボ群において、曝露期間の中央値は 14～15 日であった。

UMEC QD 群および BD 群の平均曝露期間は、13.4～15.1 日であり、TIO 群では 14.3 日であ

った。有害事象 mITT 集団における治療期間中の有害事象の概略を表 7 に示す。有害事象の発現頻度は、

UMEC 62.5 µg QD 群、UMEC 125 µg QD 群、UMEC 62.5 µg BD 群、UMEC 125 µg BD 群、

TIO 群およびプラセボ群では同程度であり（16～23%）、UMEC 250 µg QD 群、UMEC 500 µg QD 群、UMEC 1000 µg QD 群および UMEC 250 µg BD 群ではわずかに高かった（30～41%）。


2.7.6 - p. 606 Aug 23 2013 19:11:09

表 7 治療期間中の有害事象の概略（mITT 集団）

PLB (N=158)GSK573719 62.5 µg QD

(N=35)

GSK573719 125 µg QD

(N=34)

GSK573719 250 µg QD

(N=36)

GSK573719 500 µg QD

(N=38) Any AEs (n, %) 25 (16) 8 (23) 6 (18) 14 (39) 14 (37) AEs related to study treatment 9 (6) 2 (6) 1 (3) 3 (8) 7 (18)

AEs leading to permanent discontinuation of study treatment or withdrawal from study

5 (3) 1 (3) 0 3 (8) 1 (3)

Any SAEs 0 0 0 2 (6) 0 SAEs related to study treatment 0 0 0 0 0

Fatal AEs 0 0 0 0 0

GSK573719 1000 µg QD

(N=32)

GSK573719 62.5 µg BD

(N=34)

GSK573719 125 µg BD

(N=37)

GSK573719 250 µg BD

(N=33)

Tiotropium (N=35)

Any AEs 13 (41) 6 (18) 8 (22) 10 (30) 6 (17) AEs related to study treatment 6 (19) 1 (3) 4 (11) 6 (18) 1 (3)

AEs leading to permanent discontinuation of study treatment or withdrawal from study

2 (6) 1 (3) 1 (3) 0 0

Any SAEs 0 0 1 (3) 0 0 SAEs related to study treatment 0 0 0 0 0

Fatal AEs 0 0 0 0 0 Source: AC4113073 CSR Table 7.02 いずれかの投与群において 5%以上にみられた有害事象を表 8 に示す。すべての有害事象

を表 AC4113073-1 に示す。すべての治療群をとおしてよくみられた有害事象は頭痛および咳嗽であった。頭痛の発現

頻度は、UMEC QD 群で 3～8%、UMEC BD 群で 0～9%、プラセボ群で 3%および TIO 群で

6%であった。頭痛の発現頻度に UMEC の影響は認められなかった。咳嗽の発現頻度は、

UMEC QD 群で 0～11%、UMEC BD 群で 0～6%およびプラセボ群で 1%未満であり、TIO 群

では発現はみられなかった。咳嗽の高い発現頻度は、UMEC の 1 日用量が 500 µg または

1000 µg の治療群にみられ、特に UMEC 250 µg BD 群で 6%、UMEC 500 µg QD 群で 11%およ

び UMEC 1000 µg QD 群で 6%であった。この結果から、咳嗽の発現頻度に UMEC の用量依

存性があると考えられた。 UMEC QD 群における発現頻度の高い有害事象は鼻咽頭炎であり、UMEC 1000 µg QD 群

で 4 例（13%）にみられた。口内乾燥は吸入抗コリン剤によくみられる局所性有害事象であり、その発現頻度は治療群

をとおして低く、UMEC QD 群で 0～6%、UMEC BD 群で 0～9%、プラセボ群で 1%未満お

よび TIO 群で 3%であった。しかしながら、UMEC QD 群では、口内乾燥は高用量である

UMEC 500 µg QD 群（3%）および UMEC 1000 µg QD 群（6%）にのみ認められ、用量依存


2.7.6 - p. 607 Aug 23 2013 19:11:09

性があると考えられた。同様に、UMEC BD 群においても口内乾燥の発現には用量依存性が

認められた。

表 8 有害事象の要約（いずれかの投与群において 5%以上、mITT 集団）

Preferred Term N (%)

Placebo N=158

719 62.5 µg QD

N=35

719 125 µg QD

N=34

719 250 µg QD

N=36

719 500 µg QD

N=38

719 1000 µg QD

N=32 頭痛 4 (3) 1 (3) 1 (3) 3 (8) 1 (3) 2 (6) 咳嗽 1 (<1) 1 (3) 0 1 (3) 4 (11) 2 (6) 鼻咽頭炎 2 (1) 0 0 2 (6) 0 4 (13) 口内乾燥 1 (<1) 0 0 0 1 (3) 2 (6) 味覚異常 0 0 0 2 (6) 0 2 (6) 口腔咽頭痛 2 (1) 0 0 0 1 (3) 0 発声障害 1 (<1) 0 0 0 0 0 高血圧 0 0 2 (6) 1 (3) 0 0

719

62.5 µg BDN=34

719 125 µg BD

N=37

719 250 µg BD

N=33

Tio N=35

頭痛 0 1 (3) 3 (9) 2 (6) 咳嗽 0 0 2 (6) 0 鼻咽頭炎 2 (6) 0 0 0 口内乾燥 0 1 (3) 3 (9) 1 (3) 味覚異常 1 (3) 0 2 (6) 0 口腔咽頭痛 0 1 (3) 2 (6) 0 発声障害 0 2 (5) 0 0 高血圧 0 0 0 0 Source: AC4113073 CSR Table 7.06 MedDRA/J Ver.12.1 心臓障害に関連した有害事象の発現頻度は、治療群をとおして低く、心臓障害に関連した

有害事象に関して UMEC の影響はみられなかった。器官別大分類（SOC）の心臓障害の発

現頻度は、UMEC QD 群で 0～6%、UMEC BD 群および TIO 群でいずれも 0%、プラセボ群

で 3%であった。UMEC QD 群で 2 例以上に発現した心臓障害に関連した個別の有害事象は

みられなかった。上腹部痛／右上腹部痛が 1 例で発現し、病因診断のための胆嚢超音波検査が実施された。

本事象は第 2 治験薬投与期間および第 3 治験薬投与期間の間のウォッシュアウト期間に発現

し、重症度は軽度であり、翌日回復した。治験薬と関連がないと治験責任医師が判断し、治

験中止には至らなかった。第 3 治験薬投与期間（プラセボ群）の初日に超音波検査が実施さ

れ、胆石が確認された。スクリーニング時に被験者に関して報告されていた胆嚢の合併症で

ある胆石と一致していた。治験薬と関連がある有害事象：治験責任医師により治験薬と関連があると判断された有害事象を表 AC4113073-2 に示す。治験薬と関連がある有害事象の発現頻度は、UMEC 500 µg QD 群、UMEC 1000 µg QD 群

および UMEC 250 µg BD 群（18～19%）で他の UMEC 群およびプラセボ群（3～11%）より


2.7.6 - p. 608 Aug 23 2013 19:11:10

も高かった。これはおもに、UMEC 500 µg QD 群、UMEC 1000 µg QD 群および UMEC 250 µg BD 群において咳嗽、口内乾燥および味覚異常の発現頻度が高いことによるものであ

った。死亡本試験では死亡に至った有害事象はみられなかった。重篤な有害事象本試験で発現した 3 例の重篤な有害事象を以下に示す。 • 被験者番号 200303 は、UMEC 250 µg 1 日 1 回投与期間に慢性閉塞性肺疾患（増悪）を

発現した。本事象は治験中止に至った事象であり、11 日後に回復した。 • 被験者番号 201901 は、UMEC 250 µg 1 日 1 回投与期間に脳振盪を発現した。本事象は

治験中止には至らず、3 日後に回復した。 • 被験者番号 200081 は、UMEC 125 µg 1 日 2 回投与期間に慢性閉塞性肺疾患（増悪）を

発現した。本事象は治験中止に至った事象であり、軽快と報告された。いずれの重篤な有害事象も、治験責任医師により治験薬と関連はないと判断された。治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象の発現頻度は低く、UMEC 群およびプラ

セボ群とは同程度であり、それぞれ 0～8%および 3%であった（TIO 群ではみられなかっ

た）。臨床検査値の評価血液生化学的検査値には UMEC による臨床的に問題となる傾向はみられなかった。投与

14 日目およびベースライン以降、いずれの UMEC 群でも被験者の多く（～90%）で検査値

が正常範囲内を示していた。UMEC 投与期間に、AST、ALT、アルカリホスファターゼまた

は総ビリルビンの変動に明確な傾向はみられなかった。UMEC 500 µg QD 群の 1 例で肝事象

の基準（ALT が正常範囲上限の 5 倍超）に合致し（第 2 治験薬投与期間の投与 14 日目に発

現）、被験者は治験を中止した。本被験者のビリルビンは増加せず、ウイルスの血清学的検

査（抗核抗体、アクチン抗体および抗肝腎ミクロソーム抗体）は陰性であった。肝臓の超音

波検査では問題はみられなかった。本被験者は無症状であり、飲酒をせず、併用薬の変更を

していなかった。治験責任医師は病因を特定できず、本事象は治験薬と関連がないと判断さ

れた。血液学的検査値および尿検査値には UMEC による臨床的に問題となる傾向はみられなか

った。


2.7.6 - p. 609 Aug 23 2013 19:11:10

その他の安全性評価バイタルサイン収縮期または拡張期血圧ならびに脈拍数に UMEC 1 日 1 回または 1 日 2 回投与の影響はみ

られなかった。収縮期血圧のベースラインからの平均変化量は、UMEC QD 群で-3.3～6.3 mmHg、UMEC BD 群で-5.1～5.0 mmHg およびプラセボ群で-1.2～1.3 mmHg であり、拡

張期血圧のベースラインからの平均変化量は、UMEC QD 群で-3.3～3.4 mmHg、UMEC BD群で-2.7～2.1 mmHg およびプラセボ群で-2.4～-0.1 mmHg であった。治療期間のすべての評

価時点において、脈拍数のベースラインからの平均変化量は、UMEC QD 群で-3.4～4.5 bpm、

UMEC BD 群で-4.1～5.5 bpm およびプラセボ群で-2.2～1.5 bpm であった。心電図 450 msec を超える QTc（F）間隔の発現頻度は低く、治療群間で同程度であった（5%以

下）。60 msec 以上の QTc（F）間隔の延長は 2 例にみられた（UMEC 125 µg QD 群 1 例、

UMEC 62.5 µg BD 群 1 例）。QTc（F）間隔で、UMEC に関連した影響はみられなかった。投与 14 日目に、ホルター心電図に異常が認められた被験者数は、プラセボ群で 16 例

（10%）、UMEC QD 群で 2～5 例（5～14%）、UMEC BD 群で 1～4 例（3～12%）であった。

UMEC 群で 2 例以上にみられた所見は、二連発性心室性期外収縮および二段脈（UMEC 125 µg BD 群 2 例）、非持続性心室性頻脈（UMEC 62.5 µg BD 群 2 例）であった。実薬群に

おいて、心室性または上室性の異所性心拍動の増加または傾向はみられなかった。 COPD の増悪治療期間中の COPD の増悪の発現頻度は低く、治療群間で同程度であった（UMEC 群 0～3%、プラセボ群 2%）。薬物動態：血漿中 UMEC 濃度［定量下限（LLQ）：0.02 ng/mL］を検討した結果、UMEC 250 µg の 1日 1 回よりも低用量の UMEC を反復投与した時の低濃度の血漿中 UMEC を検出するために

は感度が十分ではなかった。血漿中 UMEC 濃度は全体の 25.8%（総計 3806 検体のうち 981検体）で定量できなかった。血漿中濃度は、投与後 5～15 分の時点で tmax となり、速やかに

消失した。Cmaxおよび AUC の幾何平均値は、ほとんどの治療群において投与 7 日目までに

定常状態に達し、投与 7～14 日目の UMEC の全身曝露量はほとんど増加しなかった。

UMEC QD 群および UMEC BD 群との比較では、AUC および Cmaxで示される全身曝露量は、

UMEC QD 群の方が、同じ 1 日用量の UMEC BD 群より高かった。UMEC BD 群では、朝お

よび夜の投与間で PK は同程度であった。AUC および Cmaxの蓄積率（投与 14 日目／投与 1日目）は、UMEC BD 群が UMEC QD 群と比べて高かった。


2.7.6 - p. 610 Aug 23 2013 19:11:10

薬力学、薬理遺伝学など：投与 14 日目における脈拍数のベースラインからの個々の変化量と UMEC の Cmaxとの間に

明らかな関連性はみられなかった。本試験での最高投与量（1000 µg の 1 日 1 回）の定常状

態時における血漿中濃度は、脈拍数に影響を及ぼさなかったと考えられた。また、すべての

UMEC 群（QD 群および BD 群）での投与後の脈拍数のベースラインからの個々の変化量の

ばらつきはプラセボ群と同程度であった。このことは、本試験で実施したすべての投与量に

おいて、UMEC の全身曝露量が脈拍数に影響を与えなかったことを裏付けるものであった。結論： COPD 患者に対して UMEC 62.5 µg、UMEC 125 µg、UMEC 250 µg、UMEC 500 µg および

UMEC 1000 µg を 1 日 1 回、14 日間投与した結果、肺機能においてプラセボ群と比較して統

計学的に有意な改善がみられた。有効性の主要評価項目である投与 15 日目（投与 14 日目の

投与後 24 時間）の朝における FEV1トラフ値のベースラインからの変化量では、すべての

UMEC QD 群でプラセボ群と比較して統計学的に有意な差がみられた（UMEC 62.5 µg QD 群

で 128 mL、UMEC 125 µg QD 群で 147 mL、UMEC 250 µg QD 群で 95 mL、UMEC 500 µg QD群で 140 mL および UMEC 1000 µg QD 群で 186 mL：いずれも p≤0.006）。副次評価項目で

ある連続 FEV1値では投与後 28 時間にわたり UMEC QD 群とプラセボ群に明らかな差が認

められ、UMEC QD 群の投与後 0～24 時間 FEV1 加重平均値に有意な改善がみられたことか

ら、主要評価項目の結果が裏付けられた。また、特に同じ 1 日用量の 1 日 1 回投与と 1 日 2回投与を比較したところ、UMEC BD 群に UMEC QD 群を上回る気管支拡張効果はみられな

かった。全体として本試験の肺機能の結果は、UMEC の 1 日 1 回投与を支持するものであっ

た。UMEC は比較的平坦な用量反応性を示し、このことは過去に実施された長時間作用性ム

スカリン受容体拮抗薬の用量設定試験と一致していた。 UMEC の忍容性は良好であった。すべての UMEC 群において、バイタルサイン、12 誘導

心電図、24 時間ホルター心電図および臨床検査値パラメータに UMEC と関連する変動はみ

られなかった。250 µg 以上の UMEC QD 群および UMEC 250 µg BD 群において、UMEC の

局所作用と思われる咳嗽、口内乾燥および味覚異常の発現頻度が増加しており、有害事象の

発現頻度に用量依存性の増加がみられた。本試験で使用した用量範囲において、UMEC は良

好な治療域を示した。本試験で使用したすべての投与量で、血漿中濃度は、投与後 5～15 分

の時点で tmaxとなり、速やかに消失した。UMEC の全身曝露量（投与 14 日目の Cmax）と脈

拍数の間に明らかな関連性はみられなかった。報告書の日付：年月


2.7.6 - p. 611 Aug 23 2013 19:11:10


事象名: MedDRA/J Ver.12.1 評価期間：治療期間 Source: AC4113073 CSR Table 7.03 Population: Modified Intent-to-Treat



Placebo (N=158)

GSK573719 62.5mcg QD

(N=35)

GSK573719 125mcg QD

(N=34)

GSK573719 250mcg QD

(N=36)

GSK573719 500mcg QD

(N=38)

GSK573719 1000mcg QD

(N=32)

有害事象発現例数 25 (16%) 8 (23%) 6 (18%) 14 (39%) 14 (37%) 13 (41%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 7 (4%) 2 (6%) 0 3 (8%) 8 (21%) 4 (13%)

咳嗽 1 (<1%) 1 (3%) 0 1 (3%) 4 (11%) 2 (6%)

口腔咽頭痛 2 (1%) 0 0 0 1 (3%) 0

慢性閉塞性肺疾患 0 0 0 1 (3%) 0 1 (3%)

発声障害 1 (<1%) 0 0 0 0 0

呼吸困難 1 (<1%) 0 0 0 1 (3%) 1 (3%)

アレルギー性鼻炎 1 (<1%) 0 0 0 1 (3%) 1 (3%)

気道うっ血 1 (<1%) 0 0 0 0 0

副鼻腔うっ血 0 1 (3%) 0 0 0 0

息詰まり感 0 0 0 1 (3%) 0 0

喀血 0 0 0 0 1 (3%) 0

神経系障害 5 (3%) 1 (3%) 1 (3%) 5 (14%) 2 (5%) 3 (9%)

頭痛 4 (3%) 1 (3%) 1 (3%) 3 (8%) 1 (3%) 2 (6%)

味覚異常 0 0 0 2 (6%) 0 2 (6%)

感覚鈍麻 0 0 0 0 1 (3%) 0

片頭痛 0 0 0 0 0 0

末梢性ニューロパチー 0 0 0 0 0 0

坐骨神経痛 1 (<1%) 0 0 0 0 0

感染症および寄生虫症 8 (5%) 0 1 (3%) 2 (6%) 2 (5%) 4 (13%)

鼻咽頭炎 2 (1%) 0 0 2 (6%) 0 4 (13%)

鼻炎 2 (1%) 0 0 0 1 (3%) 0


2.7.6 - p. 612

Aug 23 2013 19:11:10





Placebo (N=158)


(N=35)

GSK573719 125mcg QD

(N=34)

GSK573719 250mcg QD

(N=36)

GSK573719 500mcg QD

(N=38)


(N=32)

膀胱炎 0 0 0 0 0 0

上気道感染 1 (<1%) 0 0 0 0 0

医療機器関連感染 0 0 0 0 0 0

帯状疱疹 0 0 1 (3%) 0 0 0

中耳炎 0 0 0 0 1 (3%) 0

歯髄炎 1 (<1%) 0 0 0 0 0

尿路感染 1 (<1%) 0 0 0 0 0

ウイルス感染 1 (<1%) 0 0 0 0 0

胃腸障害 3 (2%) 2 (6%) 1 (3%) 1 (3%) 2 (5%) 2 (6%)

口内乾燥 1 (<1%) 0 0 0 1 (3%) 2 (6%)

下痢 2 (1%) 1 (3%) 0 1 (3%) 0 0

悪心 0 0 0 0 0 0

歯痛 0 1 (3%) 0 0 1 (3%) 0

腹痛 1 (<1%) 0 0 0 0 0

上腹部痛 0 0 1 (3%) 0 0 0

嘔吐 0 0 0 0 0 0

心臓障害 5 (3%) 1 (3%) 0 2 (6%) 1 (3%) 0

心房細動 0 1 (3%) 0 1 (3%) 0 0

第一度房室ブロック 2 (1%) 0 0 0 0 0

第二度房室ブロック 2 (1%) 0 0 0 0 0

心室性期外収縮 0 0 0 1 (3%) 1 (3%) 0

心房粗動 1 (<1%) 0 0 0 0 0


2.7.6 - p. 613

Aug 23 2013 19:11:10





Placebo (N=158)


(N=35)

GSK573719 125mcg QD

(N=34)

GSK573719 250mcg QD

(N=36)

GSK573719 500mcg QD

(N=38)


(N=32)

心室性頻脈 1 (<1%) 0 0 0 0 0

筋骨格系および結合組織障害 2 (1%) 1 (3%) 1 (3%) 1 (3%) 0 2 (6%)

背部痛 1 (<1%) 0 1 (3%) 0 0 0

関節痛 0 0 0 0 0 1 (3%)

筋痙縮 0 0 0 0 0 0

筋骨格痛 0 0 0 1 (3%) 0 0

頚部痛 0 0 0 0 0 0

四肢痛 0 0 0 0 0 1 (3%)

足底筋膜炎 0 1 (3%) 0 0 0 0

腱炎 1 (<1%) 0 0 0 0 0

傷害、中毒および処置合併症 0 1 (3%) 0 1 (3%) 0 0

動物咬傷 0 1 (3%) 0 0 0 0

脳振盪 0 0 0 1 (3%) 0 0

擦過傷 0 0 0 1 (3%) 0 0

関節捻挫 0 0 0 0 0 0

骨格損傷 0 0 0 0 0 0

皮膚裂傷 0 0 0 1 (3%) 0 0

創傷 0 0 0 0 0 0

臨床検査 1 (<1%) 0 0 0 0 0

血中カリウム増加 0 0 0 0 0 0

心電図Ｔ波逆転 0 0 0 0 0 0

白血球数増加 1 (<1%) 0 0 0 0 0


2.7.6 - p. 614

Aug 23 2013 19:11:10





Placebo (N=158)


(N=35)

GSK573719 125mcg QD

(N=34)

GSK573719 250mcg QD

(N=36)

GSK573719 500mcg QD

(N=38)


(N=32)

血管障害 0 0 2 (6%) 1 (3%) 0 0

高血圧 0 0 2 (6%) 1 (3%) 0 0

全身障害および投与局所様態 1 (<1%) 1 (3%) 0 0 0 0

倦怠感 0 1 (3%) 0 0 0 0

発熱 1 (<1%) 0 0 0 0 0

代謝および栄養障害 0 0 0 0 0 1 (3%)

高カリウム血症 0 0 0 0 0 1 (3%)

低カリウム血症 0 0 0 0 0 0

低マグネシウム血症 0 0 0 0 0 0

低ナトリウム血症 0 0 0 0 0 0

血液およびリンパ系障害 0 0 0 0 0 1 (3%)

血小板増加症 0 0 0 0 0 1 (3%)

精神障害 0 1 (3%) 0 0 0 0

うつ病 0 1 (3%) 0 0 0 0

腎および尿路障害 0 0 0 0 1 (3%) 0

膿尿 0 0 0 0 1 (3%) 0


2.7.6 - p. 615

Aug 23 2013 19:11:11





GSK573719 62.5mcg BD

(N=34)

GSK573719 125mcg BD

(N=37)

GSK573719 250mcg BD

(N=33) Tiotropium

(N=35)

有害事象発現例数 6 (18%) 8 (22%) 10 (30%) 6 (17%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 (3%) 4 (11%) 4 (12%) 0

咳嗽 0 0 2 (6%) 0

口腔咽頭痛 0 1 (3%) 2 (6%) 0

慢性閉塞性肺疾患 0 1 (3%) 0 0

発声障害 0 2 (5%) 0 0

呼吸困難 0 0 0 0

アレルギー性鼻炎 0 0 0 0

気道うっ血 0 1 (3%) 0 0

副鼻腔うっ血 1 (3%) 0 0 0

息詰まり感 0 0 0 0

喀血 0 0 0 0

神経系障害 1 (3%) 1 (3%) 6 (18%) 3 (9%)

頭痛 0 1 (3%) 3 (9%) 2 (6%)

味覚異常 1 (3%) 0 2 (6%) 0

感覚鈍麻 0 0 0 0

片頭痛 0 0 1 (3%) 0

末梢性ニューロパチー 0 0 0 1 (3%)

坐骨神経痛 0 0 0 0

感染症および寄生虫症 2 (6%) 2 (5%) 2 (6%) 0

鼻咽頭炎 2 (6%) 0 0 0

鼻炎 0 0 0 0


2.7.6 - p. 616

Aug 23 2013 19:11:11






(N=34)

GSK573719 125mcg BD

(N=37)

GSK573719 250mcg BD

(N=33) Tiotropium

(N=35)

膀胱炎 0 1 (3%) 1 (3%) 0

上気道感染 0 0 1 (3%) 0

医療機器関連感染 0 1 (3%) 0 0

帯状疱疹 0 0 0 0

中耳炎 0 0 0 0

歯髄炎 0 0 0 0

尿路感染 0 0 0 0

ウイルス感染 0 0 0 0

胃腸障害 1 (3%) 1 (3%) 3 (9%) 1 (3%)

口内乾燥 0 1 (3%) 3 (9%) 1 (3%)

下痢 1 (3%) 0 0 0

悪心 1 (3%) 0 1 (3%) 0

歯痛 0 0 0 0

腹痛 0 0 0 0

上腹部痛 0 0 0 0

嘔吐 1 (3%) 0 0 0

心臓障害 0 0 0 0

心房細動 0 0 0 0

第一度房室ブロック 0 0 0 0

第二度房室ブロック 0 0 0 0

心室性期外収縮 0 0 0 0

心房粗動 0 0 0 0


2.7.6 - p. 617

Aug 23 2013 19:11:11






(N=34)

GSK573719 125mcg BD

(N=37)

GSK573719 250mcg BD

(N=33) Tiotropium

(N=35)

心室性頻脈 0 0 0 0

筋骨格系および結合組織障害 0 2 (5%) 0 0

背部痛 0 0 0 0

関節痛 0 0 0 0

筋痙縮 0 1 (3%) 0 0

筋骨格痛 0 0 0 0

頚部痛 0 1 (3%) 0 0

四肢痛 0 0 0 0

足底筋膜炎 0 0 0 0

腱炎 0 0 0 0

傷害、中毒および処置合併症 1 (3%) 0 1 (3%) 1 (3%)

動物咬傷 0 0 0 0

脳振盪 0 0 0 0

擦過傷 0 0 0 0

関節捻挫 0 0 1 (3%) 0

骨格損傷 0 0 0 1 (3%)

皮膚裂傷 0 0 0 0

創傷 1 (3%) 0 0 0

臨床検査 0 0 1 (3%) 1 (3%)

血中カリウム増加 0 0 1 (3%) 0

心電図Ｔ波逆転 0 0 0 1 (3%)

白血球数増加 0 0 0 0


2.7.6 - p. 618

Aug 23 2013 19:11:11






(N=34)

GSK573719 125mcg BD

(N=37)

GSK573719 250mcg BD

(N=33) Tiotropium

(N=35)

血管障害 0 0 0 0

高血圧 0 0 0 0

全身障害および投与局所様態 0 0 0 0

倦怠感 0 0 0 0

発熱 0 0 0 0

代謝および栄養障害 0 1 (3%) 0 0

高カリウム血症 0 0 0 0

低カリウム血症 0 1 (3%) 0 0

低マグネシウム血症 0 1 (3%) 0 0

低ナトリウム血症 0 1 (3%) 0 0

血液およびリンパ系障害 0 0 0 0

血小板増加症 0 0 0 0

精神障害 0 0 0 0

うつ病 0 0 0 0

腎および尿路障害 0 0 0 0

膿尿 0 0 0 0


2.7.6 - p. 619

Aug 23 2013 19:11:11





Placebo (N=158)


(N=35)

GSK573719 125mcg QD

(N=34)

GSK573719 250mcg QD

(N=36)

GSK573719 500mcg QD

(N=38)


(N=32)

有害事象発現例数 9 (6%) 2 (6%) 1 (3%) 3 (8%) 7 (18%) 6 (19%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 3 (2%) 1 (3%) 0 1 (3%) 5 (13%) 3 (9%)

咳嗽 1 (<1%) 1 (3%) 0 1 (3%) 4 (11%) 2 (6%)

発声障害 1 (<1%) 0 0 0 0 0

口腔咽頭痛 0 0 0 0 1 (3%) 0

慢性閉塞性肺疾患 0 0 0 0 0 1 (3%)

呼吸困難 0 0 0 0 0 1 (3%)

アレルギー性鼻炎 1 (<1%) 0 0 0 0 0

胃腸障害 1 (<1%) 0 0 0 1 (3%) 2 (6%)

口内乾燥 1 (<1%) 0 0 0 1 (3%) 2 (6%)

悪心 0 0 0 0 0 0

神経系障害 1 (<1%) 0 1 (3%) 1 (3%) 0 2 (6%)

味覚異常 0 0 0 1 (3%) 0 2 (6%)

頭痛 1 (<1%) 0 1 (3%) 0 0 0

心臓障害 4 (3%) 0 0 1 (3%) 1 (3%) 0

第一度房室ブロック 2 (1%) 0 0 0 0 0

第二度房室ブロック 2 (1%) 0 0 0 0 0

心房細動 0 0 0 1 (3%) 0 0

心室性期外収縮 0 0 0 0 1 (3%) 0

心室性頻脈 1 (<1%) 0 0 0 0 0

血液およびリンパ系障害 0 0 0 0 0 1 (3%)

血小板増加症 0 0 0 0 0 1 (3%)


2.7.6 - p. 620

Aug 23 2013 19:11:11





Placebo (N=158)


(N=35)

GSK573719 125mcg QD

(N=34)

GSK573719 250mcg QD

(N=36)

GSK573719 500mcg QD

(N=38)


(N=32)

全身障害および投与局所様態 0 1 (3%) 0 0 0 0

倦怠感 0 1 (3%) 0 0 0 0

感染症および寄生虫症 1 (<1%) 0 0 0 0 0

鼻咽頭炎 1 (<1%) 0 0 0 0 0

代謝および栄養障害 0 0 0 0 0 1 (3%)

高カリウム血症 0 0 0 0 0 1 (3%)

筋骨格系および結合組織障害 0 0 0 0 0 0

筋痙縮 0 0 0 0 0 0


2.7.6 - p. 621

Aug 23 2013 19:11:11






(N=34)

GSK573719 125mcg BD

(N=37)

GSK573719 250mcg BD

(N=33) Tiotropium

(N=35)

有害事象発現例数 1 (3%) 4 (11%) 6 (18%) 1 (3%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 2 (5%) 3 (9%) 0

咳嗽 0 0 2 (6%) 0

発声障害 0 2 (5%) 0 0

口腔咽頭痛 0 1 (3%) 1 (3%) 0

慢性閉塞性肺疾患 0 0 0 0

呼吸困難 0 0 0 0

アレルギー性鼻炎 0 0 0 0

胃腸障害 0 1 (3%) 3 (9%) 1 (3%)

口内乾燥 0 1 (3%) 2 (6%) 1 (3%)

悪心 0 0 1 (3%) 0

神経系障害 1 (3%) 0 2 (6%) 0

味覚異常 1 (3%) 0 2 (6%) 0

頭痛 0 0 0 0

心臓障害 0 0 0 0

第一度房室ブロック 0 0 0 0

第二度房室ブロック 0 0 0 0

心房細動 0 0 0 0

心室性期外収縮 0 0 0 0

心室性頻脈 0 0 0 0

血液およびリンパ系障害 0 0 0 0

血小板増加症 0 0 0 0


2.7.6 - p. 622

Aug 23 2013 19:11:12






(N=34)

GSK573719 125mcg BD

(N=37)

GSK573719 250mcg BD

(N=33) Tiotropium

(N=35)

全身障害および投与局所様態 0 0 0 0

倦怠感 0 0 0 0

感染症および寄生虫症 0 0 0 0

鼻咽頭炎 0 0 0 0

代謝および栄養障害 0 0 0 0

高カリウム血症 0 0 0 0

筋骨格系および結合組織障害 0 1 (3%) 0 0

筋痙縮 0 1 (3%) 0 0


2.7.6 - p. 623

Aug 23 2013 19:11:12

AC4115321試験

Aug 23 2013 19:11:12

AC4115321 試験治験の標題：慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象として、GSK573719 を 7 日間にわたり 1 日 1 回ま

たは 1 日 2 回投与した時の用量反応性を評価する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、不完

全ブロック、クロスオーバー、用量設定試験治験責任医師：多施設共同試験実施医療機関：米国の 15 施設の医療機関で被験者を無作為に治療群に割り付けた。公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間： 2011 年 7 月 25 日～2011 年 10 月 27 日開発のフェーズ：後期第Ⅱ相目的：本試験の主要目的は、COPD 患者を対象として GSK573719（ウメクリジニウム臭化物、

以下 UMEC）の 4 用量（15.6 µg、31.25 µg、62.5 µg および 125 µg）を 1 日 1 回 7 日間投与し

た時の用量反応性を評価することであった。副次目的は、COPD 患者を対象として UMEC の 4 用量（15.6 µg、31.25 µg、62.5 µg およ

び 125 µg）を 1 日 1 回 7 日間投与した時と UMEC の 2 用量（15.6 µg および 31.25 µg）を 1日 2 回 7 日間投与した時の有効性と安全性を、チオトロピウム（18 µg）を 1 日 1 回 7 日間

投与した時またはプラセボを 7 日間投与した時と比較することであった。治験方法：本試験は、COPD 患者を対象に UMEC の用量反応性を評価する、後期第Ⅱ相、多施設共

同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、3 期クロスオーバー、不完全ブロック試験であっ

た。新規ドライパウダー吸入器（NDPI）により 7 日間の治験薬投与期間にわたり、UMECの 4 用量（15.6 µg、31.25 µg、62.5 µg および 125 µg）の 1 日 1 回投与および 2 用量（15.6 µgおよび 31.25 µg）の 1 日 2 回投与を評価した。また COPD 治療の標準的な長時間作用性ムス

カリン受容体拮抗薬（LAMA）として、チオトロピウム（18 µg）を非盲検の実対照薬とし

て設定し、ハンディヘラー®を用いて 1 日 1 回投与した。各実薬群の絶対的な治療効果と

UMEC の安全性およびベネフィットとリスクのプロファイルを評価するためにプラセボ群も


2.7.6 - p. 624 Aug 23 2013 19:11:12

設定した。試験は 3 期からなり、被験者は、事前に設定した投与順に無作為に割り付けられ、

8 種類の治療群のうちのいずれか 3 種類の治療群が投与された。試験中の来院スケジュール

を図 1 に示す。

F/U 後観察

図 1 来院スケジュール診断および主要な組入れ基準：＜選択基準＞ • 男性または女性患者（妊娠可能な女性患者は適切な避妊方法を実施すること） • Visit 1 時に 40～80 歳の患者 • 米国胸部学会／欧州呼吸器学会による診断基準に従って COPD と診断されている患者 • Visit 1 時に喫煙しているまたは過去に 10 pack-years 以上の喫煙歴がある患者 • Visit 1 時のサルブタモール吸入後の 1 秒量（FEV1）／努力性肺活量（FVC）比が 0.70

未満であり、サルブタモール吸入後の FEV1が、米国健康栄養試験調査（NHANES）Ⅲ

基準方程式を用いて算出した予測値の 35～70%の患者＜除外基準＞ • 喘息と診断されている患者 • COPD 以外の呼吸器疾患患者［α1-アンチトリプシン欠損症、活動性の肺感染症（例：

結核）、肺癌の患者は除外した。また、治験責任医師の意見により COPD の他に臨床

的に重大な呼吸器疾患（気管支拡張症、肺高血圧症、サルコイドーシス、間質性肺疾患

など）を有すると診断された患者も除外した。］ • 肺切除歴のある患者 • Visit 1 前 12 週間以内に、COPD または肺炎のため入院した患者＜無作為割付け時の選択基準＞ • 前観察期間中または Visit 2 来院時に COPD の増悪が認められなかった患者治療および投与：以下の治験薬が、二重盲検で使用された。UMEC 1 日 1 回（OD 群）では下記の項目 1 の

UMEC を朝に投与され、項目 2 のプラセボを夜に投与された。また、UMEC 1 日 2 回（BD


2.7.6 - p. 625 Aug 23 2013 19:11:12

群）では朝および夜に項目 1 の UMEC を投与された。プラセボ群では朝および夜に項目 2のプラセボを投与された。非盲検のチオトロピウム群では、朝に項目 3 のチオトロピウムを投与され、夜に項目 2 の

プラセボを投与された。 1. UMEC は NDPI を用いて 1 日 1 回（朝）または 1 日 2 回（朝と夜）投与された。UMEC

NDPI には、ブリスターのついた 2 つのストリップが装填されており、片方のストリッ

プのブリスターには UMEC 15.6 µg、31.25 µg、62.5 µg または 125 µg、乳糖およびステ

アリン酸マグネシウムの混合粉末が、他方のストリップのブリスターには乳糖およびス

テアリン酸マグネシウムの混合粉末が充填されていた。 2. プラセボは、NDPI を用いて 1 日 1 回（夜）または 1 日 2 回（朝と夜）投与された。プ

ラセボ NDPI には、ブリスターのついた 2 つのストリップが装填され、両ストリップの

ブリスターには乳糖およびステアリン酸マグネシウムの混合粉末が充填されていた。 3. 1 吸入あたりチオトロピウム臭化物水和物（チオトロピウムとして 18 µg）をハンディ

ヘラードライパウダー吸入器に充填し 1 日 1 回朝投与された。ロットおよびバッチ番号を表 1 に記載した。

表 1 治験薬のロット番号とバッチ番号 Product Description Lot Number Manufacturing Batch Number UMEC 15.6 µg 111279424 R510544 UMEC 31.25 µg 101258962 R487888 UMEC 62.5 µg 101259004 R487812 UMEC 125 µg 111279425 R510546 Placebo 101265850 R502150 チオトロピウム 111291807a 007287A Source: AC4115321 CSR Table 1 a. 市販品のロット番号サルブタモールは Visit 1 の可逆性試験時および試験期間中の救済薬として定量噴霧式吸

入器（MDI）を用いて投与された。使用されたサルブタモール MDI は、試験期間を通して

GlaxoSmithKline（GSK）社より提供した。評価基準：有効性評価項目＜主要評価項目＞ • 各治験薬投与期間における投与 8 日目の FEV1 トラフ値（各治験薬投与期間の投与 7 日

目の朝の投与後 23 時間および 24 時間の FEV1値の平均値）＜副次評価項目＞ • 各治験薬投与期間における投与 7 日目の朝の投与後 0～24 時間の FEV1 加重平均値 • 各治験薬投与期間における投与 7 日目の朝の投与後 0～24 時間の各測定時点における連

続 FEV1 値


2.7.6 - p. 626 Aug 23 2013 19:11:12

＜その他の評価項目＞ • FEV1

• 各治療期間における投与 7 日目の朝の FEV1 トラフ値 • 各治療期間における投与 7 日目の朝の投与後 0～12 時間の FEV1 加重平均値 • 各治療期間における投与 7 日目の夜の投与後 0～12 時間の FEV1 加重平均値 • 各治療期間における投与 1 日目と投与 7 日目の朝の投与後 0～6 時間の FEV1 加重

平均値 • 各治療期間における投与 1 日目の朝の投与後 1、3 時間および投与後 6 時間の連続

FEV1 値 • FVC

• 各治療期間における投与 7 日目と投与 8 日目の朝の FVC トラフ値 • 各治療期間における投与 7 日目の朝の投与後 0～24 時間後の FVC 加重平均値 • 各治療期間における投与 1 日目と投与 7 日目の朝の投与後 0～6 時間の FVC 加重平

均値 • 各治療期間における投与 7 日目の朝の投与後 0～24 時間の各測定時点における連続

FVC 値 • 各治療期間における投与 1 日目の朝の投与後 1、3 時間および投与後 6 時間の連続

FVC 値 • 救済用サルブタモールの使用

• 1 日あたりの平均吸入回数 • 救済薬未使用日数の割合

薬物動態（PK） • 最高血漿中濃度（Cmax） • 血漿中濃度－時間曲線下面積（AUC）安全性評価項目 • 有害事象の発現頻度 • 臨床検査値 • バイタルサイン（収縮期血圧、拡張期血圧および脈拍数） • COPD の増悪統計手法：本試験の被験者数は、用量反応性における十分な精度を確保するために混合効果モデルを

用いた Monte-Carlo Mapped Power（MCMP）法により決定した。用量反応性の検討には以前

に実施した UMEC での用量設定試験（AC4113073）から得られた FEV1 トラフ値の Emaxモデ

ルでの用量反応性の形状から上記方法より 1 群あたり約 40 例が必要となった。また、本試


2.7.6 - p. 627 Aug 23 2013 19:11:12

験では有効性の主要評価項目である投与 8 日目の FEV1 トラフ値におけるプラセボとの比較

に対し約 85%の検出力を有していた。この算出では両側有意水準 5%、被験者内標準偏差

170 mL（AC4113073 試験に基づく）、プラセボとの差を 130 mL と仮定した。この差は一般

的にはチオトロピウムと同様の効果を示すものである。本試験からの脱落率を 30%と想定し、

3 期の治験薬投与期間の完了例として 112 例を確保するために約 160 例を無作為化すること

とした。本試験では 4 つの解析対象集団が設定された。すべての有効性および安全性の評価に用い

る主要な解析対象集団は modified Intent-to-treat（mITT）集団とされた。 • 全被験者（ASE）集団：スクリーニングされたすべての被験者およびスクリーニングは

実施されていないが同意取得から Visit 1 の間に治験参加と関連がある重篤な有害事象

を発現した被験者を含む集団 • mITT 集団：無作為化され、治療期間中に治験薬を少なくとも 1 回投与された被験者集

団。真の ITT 集団は、無作為化された治験薬に基づくが、実際に投与された治験薬が無

作為化の際に予定されていた薬剤と異なる場合には実際に投与された投与群に基づいた

集団。 • Per Protocol（PP）集団：mITT 集団のうち、試験全体に影響を与える治験実施計画書か

らの逸脱をした被験者を除外した集団。また、いずれかの治験薬投与期間における投与

8 日目のトラフ FEV1値に影響を与える治験実施計画書からの逸脱をした被験者につい

ては、その治験薬投与期間について除外した集団。 • PK 集団：mITT 集団のうち UMEC 群に割り付けられ、PK 検体が採取・解析された集団 GCP 違反が判明したため、試験の盲検を解除した後に mITT 集団から治験責任医師

040688 が組み入れた被験者（18 例）を除外した用量反応モデルおよび投与 8 日目の FEV1 ト

ラフ値についての解析が実施された。 1 日 1 回および 1 日 2 回の UMEC 投与における FEV1 トラフ値のデータは、用量反応性を

評価するためにパラメトリック解析に含めた。種々の用量反応モデルによる検討の結果、

Emaxモデルが最適なモデルであることが推測された。通常は個人の変量効果や各被験者内で

の測定結果に配分される用量に対する反応性のパラメトリックフォームを前提とするモデル

である。投与 8 日目での FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量は各期間における FEV1

のベースライン値、FEV1のベースラインの平均値、治療群および治療期を固定効果、被験

者を変量効果とした混合モデルを用いて解析した。治療群間差の 95%信頼区間（CI）および

p 値をすべての実薬群（UMEC OD 群、UMEC BD 群、チオトロピウム群）とプラセボ群の

比較に対し表示を行った。 FEV1 の加重平均値、FVC トラフ値および加重平均値については、FEV1 トラフ値と同様の

解析を行った。FEV1の連続測定値は、各期間における FEV1のベースライン値、FEV1 のベ

ースライン値の平均値、治療群、治療期、測定時間、測定時間とベースライン値との交互作


2.7.6 - p. 628 Aug 23 2013 19:11:13

用、測定時間とベースライン値の平均値との交互作用および測定時間と治療群との交互作用

を固定効果、被験者を変量効果とした混合モデルを用いて解析した。この解析には実測定時

間ではなく計画された測定時間を使用した。FVC の連続測定値についても同様の解析を実

施した。


2.7.6 - p. 629 Aug 23 2013 19:11:13

結果：被験者の内訳：被験者の内訳を表 2 に示す。スクリーニングされた 244 例のうち 163 例が無作為化され

mITT 集団となった。

表 2 被験者の内訳（mITT 集団） Number (%) Subjects

Total N=163

Completion Status Completed 147 (90) Withdrawn 16 (10) Primary reasona / subreason bfor withdrawal Adverse event 4 (2) Lack of efficacy 4 (2) Exacerbation 4 (2) Protocol deviation 1 (<1) Lost to follow-up 1 (<1) Withdrew consent 6 (4) Frequency of visits 3 (2) Burden of procedures 1 (<1) Other, specifyｃ 2 (1) Subject reached protocol-defined stopping criteria 0 Study closed/terminated 0 Source: AC4115321 CSR Table 5.05 a. 被験者は治験中止の理由として主要な中止理由を 1 つのみ入力した。 b. 治験中止に至った主要な理由以外は被験者に記録を求めなかった。 c. 同意撤回の理由として「その他」を記載した 2 例は交通手段に問題があった。解析対象集団：解析対象集団の内訳を表 3 に示す。

表 3 解析対象集団の内訳 UMEC Once-daily

Population: Placebo 15.6 µg 31.25 µg 62.5 µg 125 µg

All Subjects Enrolled - - - - - Randomized, n 60 60 57 59 60 Modified Intent-to-Treat, n 60 60 57 59 60 Per Protocol, n (%) a 57 (95) 58 (97) 53 (93) 55 (93) 56 (93)

UMEC Twice-daily Population:

15.6 µg 31.25 µg

Tiotropium Once-daily

18 µg Total

All Subjects Enrolled - - - 244 Randomized, n 56 58 56 163 Modified Intent-to-Treat, n 56 58 56 163 Per Protocol, n (%) a 49 (88) 52 (90) 51 (91) 150 (92) Source: AC4115321 CSR Table 5.01 a. 割合は mITT に占める被験者数の割合とした。


2.7.6 - p. 630 Aug 23 2013 19:11:13

人口統計学的特性および他の基準値の特性：人口統計学的特性を表 4 に示す。mITT 集団の被験者の大多数が白人（89%）、非ヒスパ

ニックまたはラテン系人種（>99%）、女性（52%）であった。平均年齢は 59.5 歳（範囲：

41～80 歳）であった。ボディマス指数（BMI）の平均値は 27.36 kg/m2 であったことから、

被験者には体重超過の傾向がみられた。多くの被験者（64%）は現喫煙者で、その喫煙歴は

長かった（平均値 38.2 年、49.4 pack years）。PP 集団の人口統計学的特性は mITT 集団とお

おむね同様であった。

表 4 人口統計学的特性（mITT 集団）

Demographic Characteristic Statistic Total N=163

Age (years) n 163 Mean 59.5 SD 9.21 Min, Max 41,80 Sex, n (%) Female 85 (52) Male 78 (48) Ethnicity, n (%) Hispanic/Latino 1 (<1) Not Hispanic/Latino 162 (>99) Race, n (%) n 163 White 145 (89) African American/African heritage 16 (10) African American/African heritage and White 1 (<1) American Indian or Alaskan Native 1 (<1) Height (cm) n 163 Mean 170.2 SD 9.20 Min, Max 142,193 Weight (kg) n 163 Mean 79.55 SD 17.539 Min, Max 44.5,124.5 Body Mass Index (kg/m2) n 163 Mean 27.36 SD 5.115 Min, Max 14.7,35.3 Source: AC4115321 CSR Table 5.12, 5.14


2.7.6 - p. 631 Aug 23 2013 19:11:13

有効性の結果：＜主要評価項目：主要な有効性の結果＞用量反応性 Emaxモデルに基づく解析より、UMEC の 1 日 1 回投与により、確かな用量反

応性が FEV1 トラフ値でみられた。また ED50 値（予測される最大反応の 50%に必要な用量）

および FEV1 トラフ値（最大値）に対して信頼性の高い予測値が得られた。UMEC を 1 日 1回投与後の ED50の幾何平均値は 37 µg（95%CI：18, 57）であり、母集団から予測した FEV1

トラフ値（最大値）は 0.185 L（95% CI: 0.154, 0.216）であり、本剤は強い気管支拡張作用を

有することが確認された（表 5）。

表 5 最終的な用量反応性モデルでの FEV1 トラフ値のパラメータ（mITT 集団） 95%CI Parameters Value for

Day 8 Only 95%CI

(% RSE) Value for

Pooled Day 7 and 8 (% RSE)

Emax (L) 0.185 0.154 - 0.216 (9) 0.156 0.123 - 0.189

(11)

ED50 (C50 - µg) 37.4 17.8-57.0 (28) 38.2 14.7 – 61.7

(32)

S0 (L) Placebo 1.24 1.21 – 1.27 (1) 1.24 1.21 - 1.27

(1)

β-FEV1MB-S0 0.691 (p<1e-010) a 0.65 – 0.73 (3) 0.686 (p<1e-010) a 0.65 – 0.73

(3) ηEmax 47% 40 48% 60 ηED50 50% 54 72% 36 ηS0 34% 9 33% 8 Residual (ε) Proportional 33% 5 32% 4 Source: AC4115321 CSR Table 6.01 β-FEV1MB-S0=FEV1トラフ値のベースラインにおける平均値、 ε=残差変動、η: 被験者間の多様性、ED50 (C50)=Emaxの 50%を示すために必要な用量、Emax=予測される FEV1の最大反応、RSE: 相対的標準誤差 Note: 固定効果パラメータの 95%CI: ±1.96*SE. a：Wald 検定 mITT 集団から GCP 違反が認められた 1 施設のデータを除外して、用量反応モデルについ

て解析を実施した。解析は試験の盲検を解除した後に実施した。この結果は、mITT モデル

とおおむね一致していた。＜主要評価項目：副次的な有効性の結果＞投与 8 日目における FEV1トラフ値 UMEC OD 群および BD 群におけるベースラインからの FEV1トラフ値の変化量は、プラ

セボ群と比較して、統計学的に有意に増加した（表 6、図 2）。FEV1トラフ値のベースラ

インからの変化量の調整済平均値のプラセボ群との差は UMEC 全群で 0.101～0.183 L の改

善がみられた（p<0.001）。UMEC 125 µg OD 群と UMEC 62.5 µg OD 群で用量に依存した改

善が認められ、1 日 1 回投与においてもっとも高い改善を示した。 1 日用量が同じ用法を比較したところ、FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の調整

済平均値は、UMEC 31.25 µg BD 群が UMEC 62.5 µg OD 群よりも、また UMEC 15.6 µg BD群が UMEC 31.25 µg OD 群よりも大きかった。プラセボ群と比較してすべての OD 群または

BD 群でもっともよく改善していたのは、UMEC 125 µg OD 群（0.183 L）であった。チオト

ロピウム群では、プラセボ群と比較して 0.101 L の改善が認められた（p<0.001）。


2.7.6 - p. 632 Aug 23 2013 19:11:13

表 6 投与 8 日目のトラフ FEV1 値（mITT 集団） UMEC Once-daily

Trough FEV1 (L) Placebo N=60 15.6 µg

N=60 31.25 µg

N=57 62.5 µg N=59

125 µg N=60

n 59 58 56 59 59 LS mean (SE) 1.342 (0.022) 1.455 (0.022) 1.443 (0.023) 1.466 (0.022) 1.525 (0.022) LS mean change (SE) -0.074 (0.022) 0.038 (0.022) 0.027 (0.023) 0.049 (0.022) 0.109 (0.022) Difference from placebo N/A 0.113 0.101 0.124 0.183 95% CI N/A (0.058,0.168) (0.045,0.158) (0.068,0.179) (0.127,0.239) p-value N/A <0.001 <0.001 <0.001 <0.001

UMEC Twice-daily Trough FEV1 (L)

15.6 µg N=56

31.25 µg N=58


18 µg N=56

n 55 57 56 LS mean (SE) 1.467 (0.023) 1.481 (0.023) 1.443 (0.023) LS mean change (SE) 0.051 (0.023) 0.065 (0.023) 0.027 (0.023) Difference from placebo 0.125 0.139 0.101 95% CI (0.069,0.182) (0.083,0.196) (0.045,0.157) p-value <0.001 <0.001 <0.001 Source: AC4115321 CSR Table 7.02 LS mean=最小二乗平均 N/A=not applicable Note: 解析は FEV1のベースラインの平均値、各期間における FEV1のベースライン値、治療群および治療期間を固定効果、

被験者を変量効果とした混合モデルを用いて行った。それぞれの治療期間において、ベースラインは投与 1 日目の投与後

5 分および 30 分における FEV1値の平均値として、またトラフ値は投与 7 日目の朝の投与後 23 時間および 24 時間の

FEV1値の平均値と定義した。


2.7.6 - p. 633 Aug 23 2013 19:11:13

Source: AC4115321 CSR Figure 7.05 719=UMEC Note: 解析は FEV1のベースラインの平均値、各期間における FEV1のベースライン値、治療群および治療期間を固定効果、


5 分および 30 分における FEV1値の平均値として、またトラフ値は投与 7 日目の朝の投与後 23 時間および 24 時間の

FEV1値の平均値と定義した。

図 2 FEV1 トラフ値のベースラインからの変化量の調整済平均値（投与 8 日目、プラセボとの比較、95% CI、mITT 集団）

mITT 集団から GCP 違反が認められた 1 施設のデータを除外して、投与 8 日目の FEV1 ト

ラフ値について解析を実施した。解析は試験の盲検を解除した後に実施した。結果は、

mITT 集団で報告された結果と実質的に変わらなかった。＜副次評価項目＞投与 7 日目の FEV1加重平均値：0～24 時間投与 7 日目の 0～24 時間の FEV1加重平均値は、プラセボ群と比較してすべての UMEC OD 群または UMEC BD 群で統計学的に有意なベースラインからの増加がみられた（表 7、図 3）。ベースラインからの調整済平均値のプラセボ群との差は、UMEC OD 各群では

0.116～0.173 L（いずれも p<0.001）、UMEC 15.6 µg BD 群および UMEC 31.25 µg BD 群では

0.136 L および 0.142 L（いずれも p<0.001）であった。プラセボ群に比較してもっとも大き

な増加がみられたのは、UMEC 125 µg OD 群（0.173 L）であった。すべての UMEC OD 群で

用量反応性がみとめられ、UMEC 125 µg OD 群および UMEC 62.5 µg OD 群で 0～24 時間の

FEV1 加重平均値の改善がより顕著であった。


2.7.6 - p. 634 Aug 23 2013 19:11:14

1 日用量が同じ用法を比較したところ、投与 7 日目の 0～24 時間の FEV1 加重平均値のベ

ースラインからの変化量の調整済平均値は UMEC 15.6 µg BD 群が UMEC 31.25 µg OD 群に

比べてわずかに高く（それぞれ 0.062 L、0.045 L）、また 31.25 µg BD 群が 62.5 µg OD 群に

比べてわずかに高かった（それぞれ 0.068 L、0.059 L）。チオトロピウム群では、プラセボ

群と比較して 0.157 L の増加が認められた（p<0.001）。

表 7 投与 7 日目の FEV1 加重平均値（0～24 時間）の統計学的解析（mITT 集団） UMEC Once-daily

0 to 24 hour Weighted Mean FEV1 (L)

Placebo N=60 15.6 µg

N=60 31.25 µg

N=57 62.5 µg N=59

125 µg N=60

n 54 56 51 54 56 LS mean (SE) 1.327 (0.018) 1.443 (0.018) 1.445 (0.019) 1.459 (0.018) 1.500 (0.018)LS mean change (SE) -0.074 (0.018) 0.043 (0.018) 0.045 (0.019) 0.059 (0.018) 0.100 (0.018)Difference from placebo NA 0.116 0.118 0.132 0.173 95% CI NA (0.072,0.160) (0.073,0.163) (0.087,0.178) (0.129,0.217)p-value NA <0.001 <0.001 <0.001 <0.001

UMEC Twice-daily 0 to 24 hour

Weighted Mean FEV1 (L) 15.6 µg N=56

31.25 µg N=58


18 µg N=56

n 52 55 53 LS mean (SE) 1.462 (0.018) 1.469 (0.018) 1.484 (0.018) LS mean change (SE) 0.062 (0.018) 0.068 (0.018) 0.084 (0.018) Difference from placebo 0.136 0.142 0.157 95% CI (0.091,0.181) (0.098,0.186) (0.113,0.202) p-value <0.001 <0.001 <0.001 Source: AC4115321 CSR Table 7.07 NA=not applicable Note: 解析は FEV1のベースラインの平均値、各期間における FEV1のベースライン値、治療群および治療期を固定効果、

被験者を変量効果とした混合モデルを用いて行った。


2.7.6 - p. 635 Aug 23 2013 19:11:14

Source: AC4115321 CSR Figure 7.11 Note: 解析は FEV1のベースラインの平均値、各期間における FEV1のベースライン値、治療群および治療期間を固定効果、


5 分および 30 分における FEV1値の平均値として定義した。

図 3 FEV1 の加重平均値（0～24 時間）のベースラインからの変化量の調整済平均値（投与 7 日目、プラセボとの比較、95% CI、mITT 集団）

投与 7 日目の朝の投与後 24 時間にわたる連続 FEV1値およびベースラインからの変化量投与 7 日目の連続 FEV1 値の統計解析より、UMEC のすべての OD 群、BD 群およびチオ

トロピウム群では、いずれの測定時点においてもプラセボ群と比べて統計学的に有意な改善

がみられた。投与 7 日目の連続 FEV1 値のベースラインからの変化量の調整済平均値は投与

前および投与 24 時間にわたってプラセボ群に比較してすべての OD 群において明らかな差

がみられた。UMEC 125 µg OD 群は、他の UMEC OD 群と比較してベースラインからの増加

に、より一貫性がみられた。UMEC 125 µg OD 群の FEV1 値のベースラインからの増加は投

与後 6 時間を除いたすべての測定点で、チオトロピウム群と同等以上であった。また、プラ

セボ群と比較した FEV1 値の増加は、UMEC OD 各群ではいずれも前半の 12 時間と後半の

12 時間で同程度であったが、チオトロピウム群では前半の 12 時間と比較して後半の 12 時

間で減少がみられた。すべての用量の UMEC OD 群において、プラセボ群と比較した FEV1

値の増加は 24 時間にわたり一貫していた。1 日 2 回投与群では FEV1値の顕著な改善はみら

れなかった。


2.7.6 - p. 636 Aug 23 2013 19:11:14

＜その他の評価項目＞その他の有効性の評価項目の結果より有効性の主要評価項目および副次評価項目の結果が

裏付けられた。 PK 本試験は COPD 患者を対象に UMEC 15.6 µg および UMEC 31.25 µg の低用量を 1 日 1 回ま

たは 1 日 2 回投与した時の PK を検討した、はじめてのクロスオーバーの臨床試験であった。

血漿中濃度を測定した結果、定量限界の 10 pg/mL 未満を示す測定値の割合は低用量群で極

めて高く、投与量の増加に伴いその割合は減少した。測定した全治療群の血漿中濃度プロフ

ァイルから、tmax（中央値）は 5～15 分と、Cmaxに到達するまでの時間は速く、また薬剤の

消失も速やかであることが示された。同じ 1 日用量で UMEC の 1 日 1 回投与と 1 日 2 回投

与を比較したところ、AUC と Cmaxで表される全身曝露量は 1 日 1 回投与の方が 1 日 2 回投

与よりも高いことが示された。以前に実施した UMEC の試験と同様に、全身曝露量は用量

増加の割合を上回って増加し、反復投与により全身曝露量は 1.2～1.4 倍蓄積した。反復投与

後の UMEC の尿中 PK より、いずれの 1 日 1 回投与においても全体の投与量の約 2.2～2.5%が投与後 24 時間まで未変化体として尿中に排泄された。本試験で得られた PK 結果は以前

に実施した UMEC の試験と同様であった。安全性の結果曝露期間：各治療群の平均曝露期間はほぼ同様であった（範囲：7.2～7.5 日）。それぞれの治療期間

における曝露期間は、大部分の被験者（≥75%）で 7 日以上であった。


2.7.6 - p. 637 Aug 23 2013 19:11:14

有害事象：有害事象の概略を表 8 に示す。治療期間中の有害事象の発現頻度はすべての治療群で低

かった（4～18%）。有害事象の発現頻度は、UMEC 125 µg OD 群でもっとも高かった

（18%）。その他の UMEC 群の有害事象の発現頻度は 5～12%で、プラセボ群では 8%、チ

オトロピウム群では 4%であった。

表 8 有害事象の概略（治療期間）（mITT 集団） Number (%) of Subjects

UMEC Once-daily On-treatment AEs: Placebo

N=60 15.6 µg N=60

31.25 µg N=57

62.5 µg N=59

125 µg N=60

AE 5 (8) 6 (10) 3 (5) 3 (5) 11 (18) AE related to study treatment 0 1 (2) 0 0 3 (5) AE leading to permanent discontinuation of study treatment or withdrawal from study

0 1 (2) 1 (2) 0 1 (2)

SAE 0 1 (2) 1 (2) 0 0 Drug-related SAE 0 0 0 0 0 Fatal AE 0 0 0 0 0

UMEC Twice-daily

On-treatment AEs: 15.6 µg N=56

31.25 µg N=58


18 µg N=56

AE 4 (7) 7 (12) 2 (4) AE related to study treatment 1 (2) 0 0 AE leading to permanent discontinuation of study treatment or withdrawal from study

0 1 (2) 0

SAE 0 0 0 Drug-related SAE 0 0 0 Fatal AE 0 0 0 Source: AC4115321 CSR Table 8.02 Note: 治療期間中の有害事象は治験薬の投与開始日から最終投与日までに発現した有害事象と定義した。治療期間中にいずれかの治療群で 3%以上に発現した有害事象を表 9 に示す。また、すべ

ての有害事象を表 AC4115321-1 に示す。もっともよくみられた有害事象は頭痛であった

（UMEC 治療群 0～7%、プラセボ群 3%、チオトロピウム群 0%）。いずれかの治療群にお

いて 3 例以上で認められた有害事象は頭痛のみであった。


2.7.6 - p. 638 Aug 23 2013 19:11:14

表 9 いずれかの治療群で 3％以上で発現した有害事象（治療期間）（mITT 集団） Number (%) of Subjects

UMEC Once-daily Preferred Term Placebo

N=60 15.6 µg N=60

31.25 µg N=57

62.5 µg N=59

125 µg N=60

頭痛 2 (3) 1 (2) 0 0 3 (5) 鼻咽頭炎 0 1 (2) 0 0 1 (2) 味覚異常 0 1 (2) 0 0 2 (3) 副鼻腔炎 0 0 0 0 2 (3)

UMEC Twice-daily

Preferred Term 15.6 µg N=56

31.25 µg N=58


18 µg N=56

頭痛 4 (7) 1 (2) 0 鼻咽頭炎 0 0 2 (4) 味覚異常 0 0 0 副鼻腔炎 0 0 0 Source: AC4115321 CSR Table 8.05 MedDRA/J Ver. 14.1 Note: ≥3% のカットオフは小数点以下を四捨五入した後の値である。治験薬と関連がある有害事象治験薬と関連がある有害事象を表 10 に示す。治療期間中に治験薬と関連がある有害事象

はほとんどみられなかった（≤5%）。いずれかの治療群で 3 例以上（3%）でみられた治験

薬と関連がある有害事象はなかった。すべての治験薬と関連がある有害事象を表

AC4115321-2 に示す。

表 10 治験薬と関連がある有害事象（治療期間）（mITT 集団） Number (%) of Subjects

UMEC Once-daily Preferred Term Placebo N=60 15.6 µg

N=60 31.25 µg

N=57 62.5 µg N=59

125 µg N=60

Any AE 0 1 (2) 0 0 3 (5) 味覚異常 0 1 (2) 0 0 2 (3) 頭痛 0 0 0 0 0 振戦 0 0 0 0 1 (2) 鼻咽頭炎 0 0 0 0 1 (2)

UMEC Twice-daily Preferred Term

15.6 µg N=56

31.25 µg

N=58


18 µg N=56

Any AE 1 (2) 0 0 味覚異常 0 0 0 頭痛 1 (2) 0 0 振戦 0 0 0 鼻咽頭炎 0 0 0 Source: AC4115321 CSR Table 8.09 MedDRA/J Ver. 14.1 Note: 治療期間中の有害事象は治験薬をの投与開始日から最終投与日までに発現した有害事象と定義した。


2.7.6 - p. 639 Aug 23 2013 19:11:14

死亡本治験では死亡に至った有害事象はみられなかった。重篤な有害事象治療期間中に重篤な有害事象は 2 例に認められた。報告された事象は、急性呼吸不全

（UMEC 15.6 µg OD 群）および心筋梗塞（UMEC 31.25 µg OD 群）であり、いずれも治験中

止に至った。治療期間終了後に重篤な有害事象は 2 例に認められた。報告された事象は、前

立腺癌（UMEC 15.6 µg OD 群）、足関節部骨折および背部損傷（UMEC 31.25 µg OD 群）で

あり、いずれも治験中止に至らなかった。前立腺癌が報告された被験者は 3 期の治療期間を

すべて完了した。また、足関節部骨折および背部損傷が報告された被験者は、第 1 期の治療

期間終了後に同意を撤回した。いずれの重篤な有害事象も治験責任医師により治験薬との関連はないと判断された。治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象治療期間中に治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象は、4 例に認められた。報

告された事象は、急性呼吸不全（UMEC 15.6 µg OD 群、重篤な有害事象として報告）、心筋

梗塞（UMEC 31.25 µg OD 群、重篤な有害事象として報告）、鼻咽頭炎（UMEC 125 µg OD群）、浮動性めまい（UMEC 31.25 µg BD 群）であった。臨床検査投与 7 日目の血液生化学的検査、血液学的検査パラメータ（絶対値）の平均値は、クレア

チンキナーゼを除いて、すべての治療期間においておおむね同程度であった。同様に血液生

化学的検査、血液学的検査パラメータのベースラインからの平均変化量は、クレアチンキナ

ーゼを除いてほとんど差はなかった。投与 7 日目にプラセボ群と比較して、クレアチンキナ

ーゼの増加が、UMEC 31.25 µg OD 投与群、UMEC 31.25 µg BD 群および UMEC 62.5 µg OD群で認められたが、UMEC 125 µg OD 群、UMEC 15.6 µg OD 投与群および UMEC 15.6 µg BD群では認められなかった。クレアチンキナーゼの増加に、有害事象として報告されたものは

なかった。大部分の被験者では、ベースラインおよびベースライン後の血液生化学的検査お

よび血液学的検査パラメータは基準値内であった（血液生化学的検査≥64%、血液学的検査

≥72%）。基準値を超える血液生化学的検査または血液学的検査パラメータのうち、有害事

象として報告されたものはなかった。治療期間中においてベースラインとベースライン後の

血液生化学的検査または血液学的検査パラメータが基準値外の値を示した被験者の割合につ

いて、すべての治療群で明らかな傾向はなかった。肝事象の基準に合致する被験者は報告さ

れなかった。バイタルサインベースライン（投与 1 日目の投与前）と投与 7 日目の収縮期血圧と拡張期血圧の平均値は

すべての治療群・治療期間において同様であった。また、ベースラインから投与 7 日目の収


2.7.6 - p. 640 Aug 23 2013 19:11:14

縮期血圧、拡張期血圧および心拍数のベースラインからの平均変化量は、すべての治療群・

治療期間で同様であった。収縮期血圧と拡張期血圧のベースラインからの変化量の調整済平均値のプラセボ群との差

は、すべての UMEC 群およびチオトロピウム群において小さかった（収縮期血圧<5 mmHg、拡張期血圧<2 mmHg）。収縮期血圧について、統計学的な有意差が UMEC 31.25 µg OD 群

（4.5 mmHg, p=0.020）、UMEC 15.6 µg BD 群（4.9 mmHg, p=0.012）およびチオトロピウム

群（4.3 mmHg, p=0.027）においてみられた。脈拍数のベースラインからの変化量の調整済平均値のプラセボ群との差は、すべての

UMEC 群およびチオトロピウム群において小さかった（UMEC 群-3.1～-0.2 bpm、チオトロ

ピウム群-1.8 bpm）。統計学的な有意差が、UMEC 15.6 µg BD 群（-3.1 bpm, p=0.014）および

UMEC 31.25 µg BD 群（-2.7 bpm, p=0.032）においてみられた。 COPD の増悪治療期間中に COPD の増悪が 4 例でみられた［プラセボ群 1 例（2%）、UMEC 15.6 µg OD 群 2 例（3%）、UMEC 125 µg OD 群 1 例（2%）］。UMEC 15.6 µg OD 群の 1 例では、

重篤な有害事象として急性呼吸不全も報告された。治療期間中に COPD の増悪がみられた

その他の被験者では重篤な有害事象の報告はなく、すべての COPD の増悪は消失した。治療期間後に COPD の増悪が 3 例でみられた［ウォッシュアウト期間中：31.25 µg BD 群

1 例および後観察期間中（治験薬を最終投与した日から 1 日以上経過後）：31.25 µg OD 群

およびチオトロピウム群各 1 例］。治療期間後に発現したすべての COPD の増悪は消失し、

COPD の増悪と関連した重篤な有害事象の報告はなかった。妊娠試験期間中に妊娠の報告はなかった。結論 • FEV1 トラフ値を用いた母集団用量反応性 Emaxモデルより、UMEC を 1 日 1 回投与後の

ED50の幾何平均値は 37 µg（95%CI：18, 57）であり、母集団から FEV1 トラフ値（最大

値）は 0.185 L（95% CI: 0.154, 0.216）と予測されたことから、本剤は強い気管支拡張作

用を有することが確認された。 • 本試験の結果は、以前に実施した COPD 患者を対象とした 2 本の用量設定試験

（AC4113073 と AC4113589）の結果と同様に、UMEC 1 日 1 回投与により統計学的に

および臨床的に意義のある有意な肺機能の改善が 24 時間にわたって認められた。以前

に実施した試験では、UMEC を 1 日 1 回投与した際に明確な用量反応性（62.5～1000 µg）が示されなかった。本試験では、より低用量を含めた UMEC（15.6～125 µg）の 1 日 1 回投与により用量反応性が示された。


2.7.6 - p. 641 Aug 23 2013 19:11:14

• 本試験においても AC4113073 試験と同様に、UMEC の 1 日 1 回投与により効果が持続

性することが立証された。 • UMEC のすべての治療群において概して良好な忍容性が示された。報告書の日付：年月


2.7.6 - p. 642 Aug 23 2013 19:11:15





Placebo (N=60)


(N=60)

GSK573719 31.25mcg QD

(N=57)


(N=59)

GSK573719 125mcg QD

(N=60)


(N=56)

有害事象発現例数 5 (8%) 6 (10%) 3 (5%) 3 (5%) 11 (18%) 4 (7%)

神経系障害 2 (3%) 2 (3%) 0 0 5 (8%) 4 (7%)

頭痛 2 (3%) 1 (2%) 0 0 3 (5%) 4 (7%)

味覚異常 0 1 (2%) 0 0 2 (3%) 0

浮動性めまい 0 0 0 0 0 0

振戦 0 0 0 0 1 (2%) 0

感染症および寄生虫症 2 (3%) 2 (3%) 0 1 (2%) 3 (5%) 0

鼻咽頭炎 0 1 (2%) 0 0 1 (2%) 0

副鼻腔炎 0 0 0 0 2 (3%) 0

ウイルス感染 1 (2%) 0 0 0 0 0

口腔カンジダ症 0 0 0 1 (2%) 0 0

外耳炎 1 (2%) 0 0 0 0 0

気管気管支炎 0 1 (2%) 0 0 0 0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 2 (3%) 1 (2%) 1 (2%) 0 0

口腔咽頭痛 0 1 (2%) 0 0 0 0

急性呼吸不全 0 1 (2%) 0 0 0 0

咳嗽 0 0 0 0 0 0

発声障害 0 0 1 (2%) 0 0 0

くしゃみ 0 0 0 1 (2%) 0 0

筋骨格系および結合組織障害 0 1 (2%) 0 1 (2%) 1 (2%) 0

四肢痛 0 0 0 1 (2%) 0 0

関節痛 0 1 (2%) 0 0 0 0


2.7.6 - p. 643

Aug 23 2013 19:11:15





Placebo (N=60)


(N=60)

GSK573719 31.25mcg QD

(N=57)


(N=59)

GSK573719 125mcg QD

(N=60)


(N=56)

関節腫脹 0 0 0 0 1 (2%) 0

一般・全身障害および投与部位の状態 1 (2%) 0 0 0 2 (3%) 0

胸痛 0 0 0 0 1 (2%) 0

末梢性浮腫 1 (2%) 0 0 0 0 0

発熱 0 0 0 0 1 (2%) 0

血液およびリンパ系障害 0 1 (2%) 0 0 0 0

白血球増加症 0 1 (2%) 0 0 0 0

心臓障害 0 0 1 (2%) 0 0 0

心筋梗塞 0 0 1 (2%) 0 0 0

眼障害 0 0 0 1 (2%) 0 0

眼そう痒症 0 0 0 1 (2%) 0 0

胃腸障害 0 0 0 0 1 (2%) 0

下痢 0 0 0 0 1 (2%) 0

傷害、中毒および処置合併症 0 0 0 0 0 0

転倒 0 0 0 0 0 0

血管障害 0 0 1 (2%) 0 0 0

高血圧 0 0 1 (2%) 0 0 0


2.7.6 - p. 644

Aug 23 2013 19:11:15





GSK573719 31.25mcg BD

(N=58) Tiotropium

(N=56)

有害事象発現例数 7 (12%) 2 (4%)

神経系障害 2 (3%) 0

頭痛 1 (2%) 0

味覚異常 0 0

浮動性めまい 1 (2%) 0

振戦 0 0

感染症および寄生虫症 1 (2%) 2 (4%)

鼻咽頭炎 0 2 (4%)

副鼻腔炎 0 0

ウイルス感染 1 (2%) 0

口腔カンジダ症 0 0

外耳炎 0 0

気管気管支炎 0 0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 2 (3%) 0

口腔咽頭痛 1 (2%) 0

急性呼吸不全 0 0

咳嗽 1 (2%) 0

発声障害 0 0

くしゃみ 0 0

筋骨格系および結合組織障害 1 (2%) 0

四肢痛 1 (2%) 0

関節痛 0 0


2.7.6 - p. 645

Aug 23 2013 19:11:15





GSK573719 31.25mcg BD

(N=58) Tiotropium

(N=56)

関節腫脹 0 0

一般・全身障害および投与部位の状態 0 0

胸痛 0 0

末梢性浮腫 0 0

発熱 0 0

血液およびリンパ系障害 0 0

白血球増加症 0 0

心臓障害 0 0

心筋梗塞 0 0

眼障害 0 0

眼そう痒症 0 0

胃腸障害 0 0

下痢 0 0

傷害、中毒および処置合併症 1 (2%) 0

転倒 1 (2%) 0

血管障害 0 0

高血圧 0 0


2.7.6 - p. 646

Aug 23 2013 19:11:15





Placebo (N=60)


(N=60)

GSK573719 31.25mcg QD

(N=57)


(N=59)

GSK573719 125mcg QD

(N=60)


(N=56)

有害事象発現例数 0 1 (2%) 0 0 3 (5%) 1 (2%)

神経系障害 0 1 (2%) 0 0 2 (3%) 1 (2%)

味覚異常 0 1 (2%) 0 0 2 (3%) 0

頭痛 0 0 0 0 0 1 (2%)

振戦 0 0 0 0 1 (2%) 0

感染症および寄生虫症 0 0 0 0 1 (2%) 0

鼻咽頭炎 0 0 0 0 1 (2%) 0


2.7.6 - p. 647

Aug 23 2013 19:11:15





GSK573719 31.25mcg BD

(N=58) Tiotropium

(N=56)

有害事象発現例数 0 0

神経系障害 0 0

味覚異常 0 0

頭痛 0 0

振戦 0 0

感染症および寄生虫症 0 0

鼻咽頭炎 0 0


2.7.6 - p. 648

Aug 23 2013 19:11:15

HZA113310試験

Aug 23 2013 19:11:16

HZA113310 試験治験の標題： 18 歳以上の持続型喘息患者を対象として、選択された用量および投与間隔で GW642444を新規ドライパウダー吸入器（NDPI）により投与した時の有効性および安全性を評価する

多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、5 期クロスオーバー試験治験責任医師：多施設共同試験実施医療機関：米国内 9 施設で実施され、75 例を投与群に無作為に割り付けた。公表文献：本報告書の作成時点においてなし治験期間： 2009 年 9 月 15 日から 2010 年 1 月 5 日開発のフェーズ：後期第Ⅱ相目的：本治験の主要目的は GW642444（ビランテロール、以下 VI）6.25 µg 1 日 1 回（OD）、

6.25 µg 1 日 2 回（BD）、12.5 µg OD または 25 µg OD を 7 日間投与し、1 秒量（FEV1）トラ

フ値を指標としてプラセボに対する相対的な効果を評価することであった。副次目的は 24時間の連続 FEV1 加重平均値を指標として、選択された用量および投与間隔における VI のプラセボに対する相対的な効果を評価することであった。治験方法：本治験は多施設共同、二重盲検、プラセボ対照、5 期クロスオーバー試験であった。7 日

間（+3 日）の各治験薬投与期間とその間に 7 日間（-3 日/+7 日）のウォッシュアウト期間を

設定した。治験中の来院スケジュールを図 1 に示す。組入れ基準を満たした被験者を 7 日

間（+7 日）の前観察期間に組み入れた。必要に応じてサルブタモール吸入エアゾール剤を

使用し、治験期間をとおして使用中の吸入ステロイド薬（ICS）を一定の用量で継続するよ

う被験者に指導した。スクリーニングの再実施はしなかった。7 日間（+7 日）の前観察期間

終了時に無作為割付け基準を満たした被験者を、VI 6.25 µg OD、6.25 µg BD、12.5 µg OD、

25 µg OD およびプラセボの 5 期のクロスオーバーによる比較のために設定した薬剤投与順

序のいずれか一つに無作為に割り付けた。被験者には 12 時間ごとに盲検下で VI 実薬または

プラセボを投与した。


2.7.6 - p. 649 Aug 23 2013 19:11:16

5 回目の治験薬投与期間の終了後または早期中止後に 7 日間（±3 日）の後観察期間を設け

た。終の治験薬投与期間終了時（Visit 11 あるいは早期中止時）に、必要に応じて治験薬

の代わりに適切な喘息治療薬を処方した。治験の全期間（前観察期間、治験薬投与期間、ウ

ォッシュアウト期間、後観察期間）を完了した被験者を治験完了例とした。各被験者の治験

参加期間は約 9～19 週間であった。

図 1 来院スケジュール

診断およびおもな選択／除外、中止基準：＜選択基準＞ • Visit 1 時点で 18 歳以上の男性または女性患者（妊娠可能な場合は適切な避妊法を実施

すること） • 米国衛生研究所の診断基準に従って喘息と診断されており、Visit 1 における気管支拡張

剤投与前の FEV1 が予測値の 40～85%である患者 • 喘息の可逆性が認められており、Visit 1 の少なくとも 8 週間前から ICS を使用しており、

Visit 1 の少なくとも 4 週間前から治験期間をとおして一定用量［1 日の用量がフルチカ

ゾンプロピオン酸エステル（FP）吸入用散剤 1000 µg 以下またはそれと同等の ICS 用

量］で投与継続している患者 • Visit 1 で、使用中の短時間作用性 β2 刺激薬から、本治験中に必要に応じて使用するサ

ルブタモール吸入エアゾール剤に切り替えることが可能な患者 • スクリーニング来院前の 3 ヵ月以内にタバコ製品を使用しておらず、過去の喫煙歴が

10 pack-years 未満である患者 • 治験の各来院時の少なくとも 6 時間前から、すべての吸入短時間作用性 β2交感神経作

用性気管支拡張剤の使用を中止できる患者＜除外基準＞ • 生命を脅かす喘息の既往がみられる患者 • Visit 1 前の 4 週間以内に未回復の呼吸器感染がみられた患者 • Visit 1 前の 6 ヵ月以内に喘息で入院した患者 • Visit 1 前の 8 週間以内に適応を問わず全身性ステロイド薬を使用した患者


2.7.6 - p. 650 Aug 23 2013 19:11:16

＜無作為割付け時の選択基準＞ • 前観察期間終了時の夜の薬剤投与前の FEV1が予測値の 40～80%未満の患者または • 前観察期間終了時の夜の薬剤投与前の FEV1が予測値の 80～85%であり、かつ前観察期

間の後の連続した 7 日間（Visit 2 の直前）のうち、日中および夜間の喘息症状スコア

の合計が 1 以上の日が 3 日以上ある、またはサルブタモール吸入エアゾール剤を使用し

た日が 3 日以上ある患者 • Visit 2 来院時の薬剤投与前の FEV1 良値が予測値の 40～85%であり、かつ Visit 1 にお

けるサルブタモール吸入エアゾール剤投与前の FEV1 良値の±15%以内である患者 • Visit 1 のスクリーニングの血液学的検査または血液生化学的検査で臨床的に重要な臨床

検査値異常がないと治験責任医師が判断した患者 • Visit 1 の 12 誘導心電図に臨床的に重要な異常がみられなかった患者 • 前観察期間中に喘息増悪がみられなかった患者＜中止基準＞ • 来院時に測定した FEV1が Visit 2 で算出した FEV1 安定限界値を下回った患者 • 来院の直前 7 日間に

• Visit 2 で算出した朝の大呼気流量（PEF）安定限界値を下回る PEF が 4 日以上み

られた患者 • サルブタモール吸入エアゾール剤を 1 日（朝と夜の吸入回数の合計）に 12 回以上

吸入した日が 3 日以上みられた患者 • 喘息増悪がみられた患者（喘息の治療のために、経口／全身性ステロイド薬の投与ある

いは救急診療部の受診または入院を必要とした喘息の悪化を喘息増悪と定義した）治療および投与： GW642444M（ビランテロールトリフェニル酢酸塩：ビランテロール、以下 VI）NDPI およびプラセボ NDPI の詳細を表 1 に示す。Visit 2 で無作為割付けされた被験者に対し、5 回

の 7 日間にわたる治験薬投与期間のそれぞれ 1 日目に、2 種類の NDPI（NDPI A および

NDPI B）を交付した。5 回の治験薬投与期間のそれぞれ 1 日目（Visit 2、4、6、8 および

Visit 10）の来院時に、被験者は初回の夜の治験薬投与を受けた。その後は、約 12 時間間隔

で朝は NDPI A で 1 回、夜は NDPI B で 1 回治験薬を吸入投与した。

表 1 VI NDPI およびプラセボ NDPI の詳細治験薬 1 回吸入用量／ブリスターバッチ VI NDPI 6.25 µg R428350 12.5 µg R425476 25 µg R425477 プラセボ NDPI N/A R421919 Source: HZA113310 CSR Table 1


2.7.6 - p. 651 Aug 23 2013 19:11:16

評価基準：有効性評価項目＜主要評価項目＞ 7 日間の治験薬投与期間終了時の FEV1 トラフ値（気管支拡張剤および治験薬投与前）の

平均値。投与 7 日目の来院時における後の 2 回の測定時点（BD 投与の場合は朝の投与後

11 時間および 12 時間、OD 投与の場合は夜の投与後 23 時間および 24 時間）の FEV1の平均

値を FEV1トラフ値とした。＜副次評価項目＞投与 7 日目における 24 時間連続 FEV1加重平均値＜探索的評価項目＞投与 7 日目における連続 FEV1 の反復測定解析＜その他の評価項目＞ • 投与 7 日目の FEV1（投与後 0～24 時間）がベースラインから 200 mL 以上かつ 12%以

上増加した被験者の割合 • 投与 7 日目の投与後 0～12 時間連続 FEV1加重平均値 • 投与 7 日目の投与後 12～24 時間連続 FEV1 加重平均値安全性評価項目有害事象の発現頻度脈拍数収縮期血圧および拡張期血圧喘息増悪統計手法：＜被験者数と設定根拠＞ 65 例の評価可能被験者（完了例）を得るために 75 例を無作為化した。これは被験者内の

標準偏差（SD）を 210 mL と推定し、有意水準を両側 5%とし VI 群とプラセボ群の差

125 mL を 90%の検出力で検出するために必要な被験者数であった。さらに、65 例を評価可

能とすれば、いずれかの VI 群とプラセボ群の差の 95%信頼区間（CI）の半幅を約 75 mL 以

下に抑えることができた。＜解析対象集団の定義＞ • 全被験者集団：スクリーニングし、試験データベースに記録があるすべての被験者集団 • Intent-to-Treat（ITT）集団：投与群に無作為割付けされ、いずれかの治験薬投与期間に

その治験薬の投与を少なくとも 1 回受けた被験者集団 • Per Protocol（PP）集団：ITT 集団のうち治験実施計画書からの重要な逸脱がなかった被

験者集団


2.7.6 - p. 652 Aug 23 2013 19:11:16

すべての有効性および安全性の主要解析は ITT 集団を対象として行った。また有効性の主

要評価項目については、結果の安定性の確認のため PP 集団を対象とした解析も併せて行っ

た。＜有効性＞有効性の主要評価項目（投与 7 日目の OD 投与群では夜の投与後 23 時間および 24 時間、

BD 投与群では朝の投与後 11 時間および 12 時間に測定した FEV1 平均値として求めた FEV1

トラフ値）、有効性の副次評価項目（投与 7 日目の 24 時間連続 FEV1加重平均値）およびそ

の他の評価項目（投与 7 日目の投与後 0～12 時間連続 FEV1加重平均値および投与 7 日目の

投与後 12～24 時間連続 FEV1 加重平均値）の解析には、治療、期間、性別および年齢を固定

効果とする混合効果モデルを用いた共分散分析（ANCOVA）を用いた。被験者はランダム

効果としてあてはめ、治療期間ベースラインの FEV1測定値を 2 変量応答変数の一部として

含めた。治験実施計画書では規定していなかったが、投与 7 日目での連続 FEV1 の治療期間ベース

ラインからの変化量の調整済平均値のプラセボとの差の反復測定解析を、解析計画書に探索

的解析として追加した。治療期間ベースライン平均値、期間、治療期間ベースライン、治療、

性別、年齢、時間（名目）、時間と治療期間ベースラインの平均値の交互作用、時間と治療

期間ベースラインの交互作用、および時間と治療の交互作用による効果について調整するモ

デルを用いた。結果：被験者の内訳：被験者の内訳を表 2 に示す。本治験では合計 136 例の被験者をスクリーニングし、その

うち 75 例を ITT の解析対象集団とした。治療を開始した被験者のうち 99～100%が治療期間

を完了し、96%が治験を完了した。早期中止例は少なかった（4%）。治験完了例の治験参

加期間（スクリーニングから終来院まで）は 1.9～13.3 週であった。

表 2 被験者の内訳（ITT） VI プラセボ群

(N = 74) 6.25

OD 群 (N = 73)

6.25 BD 群

(N = 74)

12.5 OD 群

(N = 73)

25 OD 群

(N = 73) 治療を開始した被験者 74 73 74 73 73 治療期間中に中止した

被験者 1 (1) 1 (1) 1 (1) 0 0

治療期間を完了した被

験者 73 (99) 72 (99) 73 (99) 73 (100) 73 (100)

n (%) Source: HZA113310 CSR Table 5.5


2.7.6 - p. 653 Aug 23 2013 19:11:16

解析対象集団：解析対象集団の内訳を表 3 に示す。いずれかの治験薬投与期間において、薬剤ごと（VI 6.25 µg 1OD、VI 6.25 µg BD、VI 12.5 µg OD、VI 25 µg OD、プラセボ）に投与された被験者

を合計し、各投与群とした。

表 3 解析対象集団の内訳（全被験者集団） VI プラセボ群 6.25

OD 群 6.25

BD 群 12.5

OD 群 25

OD 群計

計－－－－－ 136 無作為化された被験者 74 73 74 73 73 75 ITT 74 (100) 73 (100) 74 (100) 73 (100) 73 (100) 75 (100) PP 70 (95) 68 (93) 69 (93) 67 (92) 68 (93) 74 (99) n (%) Source: HZA113310 CSR Table 5.1 人口統計学的および他の基準値の特性：人口統計学的特性および他の基準値の特性を表 4 に示す。ITT の過半数が白人（68%）お

よび女性（63%）であり、平均年齢は 38.9 歳であった。ほとんどの被験者（83%）は 10 年

以上の喘息罹患歴があり、87%の被験者は喫煙歴がなかった。スクリーニング時の気管支拡

張剤投与前の FEV1平均値は 2.233 L、気管支拡張剤投与後の FEV1平均値は 2.841 L であっ

た。またスクリーニング時の FEV1の予測値に対する割合（%FEV1）の平均値は 66.4%、

FEV1 の可逆率の平均値は 27.9%であった。PP の人口学的特性および他の基準値の特性は

ITT と同様であった。


2.7.6 - p. 654 Aug 23 2013 19:11:16

表 4 人口統計学的特性および他の基準値の特性（ITT）計

(N = 75) 性別, n (%) 女性 47 (63) 男性 28 (37) 年齢 (歳) 平均値 (SD) 38.9 (14.37) 人種, n (%) 白人 51 (68) アフリカ系アメリカ人／アフリカ系統 23 (31) アジア人 1 (1) 喘息罹患期間, n (%) 6 ヵ月未満 0 6 ヵ月以上 1 年未満 1 (1) 1 年以上 5 年未満 3 (4) 5 年以上 10 年未満 9 (12) 10 年以上 62 (83) 喫煙歴, n (%) なし 65 (87) あり 10 (13) %FEV1 (%) スクリーニング時の平均値 (SD) 66.4 (10.37) FEV1の可逆率 (%) スクリーニング時の平均値 (SD) 27.9 (15.24) SD：標準偏差 Source: HZA113310 CSR Table 5.12, Table 5.14, Table 5.16, Table 5.17, Table 5.24 有効性の結果：＜主要評価項目＞主要評価項目である 7 日間の治験薬投与期間終了時の FEV1 トラフ値（気管支拡張剤およ

び治験薬の投与前）の平均値の解析結果を表 5 に示す。投与 7 日目の FEV1 トラフ値、すな

わち VI の OD 投与群では投与後 23～24 時間、BD 投与群では投与後 11～12 時間の FEV1 を

指標としてプラセボ群と比較したところ、VI のいずれの用法、用量においても気管支拡張

の効果に統計学的に有意な改善が認められた（p<0.001）。


2.7.6 - p. 655 Aug 23 2013 19:11:17

表 5 投与 7 日目の FEV1 トラフ値（L）の解析結果（ITT） VI プラセボ群

(N = 74) 6.25

OD 群 (N = 73)

6.25 BD 群

(N = 74)

12.5 OD 群

(N = 73)

25 OD 群

(N = 73) n 74 73 74 73 73

小二乗平均値 (SE) 2.498 (0.0625) 2.593 (0.0626) 2.638 (0.0625) 2.601 (0.0625) 2.624 (0.0625)変化量の小二乗平均値 (SE)

0.059 (0.0221)

0.153 (0.0222)

0.198 (0.0221)

0.161 (0.0221)

0.184 (0.0221)

プラセボ群との比較小二乗平均値の差－ 0.094 0.140 0.102 0.125

95%CI － 0.049, 0.140 0.095, 0.185 0.057, 0.147 0.080, 0.170 p 値－ <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 治療、期間、性別および年齢を固定効果とする混合効果モデルを用いた ANCOVA。被験者をランダム効果としてあては

め、治療期間ベースラインの評価を 2 変量応答変数の一部として含めた。治療期間ベースライン値に関するモデルに投与

群の影響はなかった。 SE：標準誤差 Source: HZA113310 CSR Table 6.2 ＜副次評価項目＞投与 7 日目の 24 時間連続 FEV1 加重平均値の解析結果を表 6 に示す。投与 7 日目の 24 時

間連続 FEV1 加重平均値のプラセボ群との差は、VI 12.5 µg OD 群（168 mL）および VI 6.25 µg BD 群（166 mL）で同程度であり、同じ総用量を OD 投与あるいは BD 分割投与して

も同程度の改善がみられることが示された。

表 6 投与 7 日目の 24 時間連続 FEV1 加重平均値（L）の解析結果（ITT） VI プラセボ群

(N = 74) 6.25

OD 群 (N = 73)

6.25 BD 群

(N = 74)

12.5 OD 群

(N = 73)

25 OD 群

(N = 73) n 74 73 74 73 73

小二乗平均値 (SE) 2.467 (0.0617)

2.621 (0.0617) 2.633 (0.0617) 2.636 (0.0617) 2.652 (0.0617)

変化量の小二乗平均値 (SE)

0.028 (0.0195)

0.181 (0.0195)

0.194 (0.0195)

0.196 (0.0195)

0.213 (0.0195)




群の影響はなかった。 Source: HZA113310 CSR Table 6.7 OD 投与では FEV1加重平均値に用量依存的な増加が認められ、本治験が投与群間の差を

検出する上で適切な感度を有していたことが確認された。 VI 25 µg OD 群では VI 6.25 µg BD 群と比べて 24 時間連続 FEV1加重平均値で 19 mL の改

善が認められた。


2.7.6 - p. 656 Aug 23 2013 19:11:17

＜その他の評価項目＞投与 7 日目の投与後 0～12 時間連続 FEV1加重平均値の解析結果を表 7 に、投与 7 日目の

投与後 12～24 時間連続 FEV1 加重平均値の解析結果を表 8 に示す。投与 7 日目の投与後 0～12 時間および投与後 12～24 時間の連続 FEV1加重平均値いずれにおいても、すべての VI 群とプラセボ群との間で統計学的に有意な差が認められた。

表 7 投与 7 日目の投与後 0～12 時間連続 FEV1 加重平均値（L）の解析結果（ITT） VI プラセボ群

(N = 74) 6.25

OD 群 (N = 73)

6.25 BD 群

(N = 74)

12.5 OD 群

(N = 73)

25 OD 群

(N = 73) n 74 73 74 73 73

小二乗平均値 (SE) 2.443 (0.0620)

2.618 (0.0620) 2.616 (0.0620) 2.631 (0.0620) 2.650 (0.0620)


0.004 (0.0210)

0.179 (0.0211) 0.176 (0.0211) 0.192 (0.0210) 0.211 (0.0211)




群の影響はなかった。 Source: HZA113310 CSR Table 6.10

表 8 投与 7 日目の投与後 12～24 時間連続 FEV1 加重平均値（L）の解析結果（ITT） VI プラセボ群

(N = 74) 6.25

OD 群 (N = 73)

6.25 BD 群

(N = 74)

12.5 OD 群

(N = 73)

25 OD 群

(N = 73) n 74 73 74 73 73

小二乗平均値 (SE) 2.505 (0.0629)

2.639 (0.0629) 2.669 (0.0629) 2.657 (0.0629) 2.670 (0.0628)


0.065 (0.0213)

0.200 (0.0213)

0.230 (0.0214)

0.217 (0.0213)

0.231 (0.0211)


95%CI － 0.089, 0.180 0.119, 0.210 0.106, 0.198 0.121, 0.211 p 値－ <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 一部の被験者では 1 回目および 2 回目の治験薬投与期間について投与 7 日目の 12～24 時間の加重平均値が欠測となって

いた。これは表中の n の数値には反映されていない。治療、期間、性別および年齢を固定効果とする混合モデルを用いた ANCOVA。被験者をランダム効果としてあてはめ、

治療期間ベースラインの評価を 2 変量応答の一部として含めた。治療期間ベースライン値に関するモデルに投与群の影響

はなかった。 Source: HZA113310 CSR Table 6.12 ＜探索的評価項目＞ VI 12.5 µg OD 群と VI 6.25 µg BD 群の比較投与 7 日目の連続 FEV1 の治療期間のベースラインからの変化量について、VI 6.25 µg BD群および VI 12.5 µg OD 群のプラセボ群との調整済投与群間差を図 2 に示す。前半 12 時間

では、VI 12.5 µg OD 群とプラセボ群との差が VI 6.25 µg BD 群とプラセボ群との差を上回っ


2.7.6 - p. 657 Aug 23 2013 19:11:17

ていた。12 時間を過ぎる頃から差がなくなり、後半 12 時間では VI 12.5 µg OD 群とプラセ

ボ群との差に比べて VI 6.25 µg BD 群とプラセボ群との差が大きかった。したがって 24 時間

をとおしてのプロファイルにおいては、VI 12.5 µg OD 群と VI 6.25 µg BD 群間に 0～24 時間

の FEV1 加重平均値の差は示されなかった。

治療期間ベースラインの平均値、期間、治療期間ベースライン、治療、性別、年齢、時間（名目）、時間と治療期間ベー

スラインの平均値との交互作用、時間と治療期間ベースラインの交互作用および時間と治療との交互作用で調整連続 FEV1の評価は以下の時点で行った：投与前、投与後 30 分、60 分、3 時間、5 時間、11 時間、12 時間、12.5 時間、

13 時間、15 時間、17 時間、23 時間および 24 時間 Source: HZA113310 CSR Figure 6.106

図 2 投与 7 日目の連続 FEV1 における治療期間ベースラインからの変化量（L）に関する VI 6.25 BD 群および VI 12.5 OD 群のプラセボ群との調整済投与群間差

VI 25 µg OD 群と VI 6.25 µg BD 群の比較投与 7 日目の連続 FEV1 の治療期間ベースラインからの変化量について、VI 6.25 µg BD 群

および VI 25 µg OD 群のプラセボ群との調整済投与群間差を図 3 に示す。0～13 時間をとお

して、VI 25 µg OD 群で VI 6.25 µg BD 群と比べて肺機能に大きな改善がみられた。13～23時間では両投与群における肺機能の改善は同程度であった。


2.7.6 - p. 658 Aug 23 2013 19:11:17

治療期間ベースラインの平均値、期間、治療期間ベースライン、治療、性別、年齢、時間（名目）、時間と治療期間ベー

スラインの平均値との交互作用、時間と治療期間ベースラインの交互作用および時間と治療との交互作用で調整連続 FEV1の評価は以下の時点で行った：投与前、投与後 30 分、60 分、3 時間、5 時間、11 時間、12 時間、12.5 時間、

13 時間、15 時間、17 時間、23 時間および 24 時間 Source: HZA113310 CSR Figure 6.107

図 3 投与 7 日目の連続 FEV1 における治療期間ベースラインからの変化量（L）に関する VI 6.25 BD 群および VI 25 OD 群のプラセボ群との調整済投与群間差

安全性の結果：曝露状況 ITT 集団での治験薬投与期間中の曝露期間の中央値は各投与群で同程度であった。各投与

群における大半の被験者（99%以上）の二重盲検治験薬の曝露期間は少なくとも 7～10 日間

であった。すべての投与群での曝露期間の中央値は 9～10 日間であった。有害事象すべての有害事象を表 HZA113310-1 に、いずれかの群で発現頻度が 3%以上の有害事象

を表 9 に示す。有害事象の発現頻度はいずれの VI 群でも 10%以下と低かった。治療または用量に依存し

た有害事象の発現頻度の増加は認められなかった。二重盲検下の治験薬投与期間中の有害事

象の全般的な発現頻度は、VI 群（5～9%）と比べてプラセボ群で高かった（18%）。もっと

も高い頻度で報告された有害事象は鼻咽頭炎であり、その発現頻度は VI 12.5 µg OD 群でも

っとも高かった（3%）。VI 25 µg OD 群において 3 例 3 件の交通事故が治験薬投与期間中の

有害事象として報告された。そのうちの 1 例からはむち打ち損傷も有害事象として報告され

た。本治験中に治験薬と関連がある有害事象はみられなかった。また、高血圧、期外収縮お

よび振戦などの薬理学的に想定された有害事象の発現はなかった。


2.7.6 - p. 659 Aug 23 2013 19:11:17

表 9 いずれかの群で発現頻度が 3%以上の有害事象（治療期間）（ITT） VI


プラセボ

群 (N = 74)

6.25 OD 群(N = 73)

6.25 BD 群(N = 74)

12.5 OD 群 (N = 73)

25 OD 群(N = 73)

有害事象発現例数 (%) 13 (18) 5 (7) 7 (9) 4 (5) 6 (8) 感染症および寄生虫症 4 (5) 3 (4) 3 (4) 2 (3) 2 (3) 鼻咽頭炎 0 1 (1) 1 (1) 2 (3) 1 (1) 上気道感染 1 (1) 0 3 (4) 0 0 呼吸器、胸郭および縦隔障害 3 (4) 3 (4) 0 2 (3) 0 通年性鼻炎 0 2 (3) 0 0 0 傷害、中毒および処置合併症 2 (3) 0 0 1 (1) 3 (4) 交通事故 0 0 0 0 3 (4) 神経系障害 1 (1) 2 (3) 2 (3) 0 0 頭痛 1 (1) 2 (3) 1 (1) 0 0 筋骨格系および結合組織障害 2 (3) 0 0 0 0 背部痛 2 (3) 0 0 0 0 MedDRA/J Ver. 12.1 Source: HZA113310 CSR Table 7.2, Table 7.4 死亡本治験では死亡例は報告されなかった。重篤な有害事象本治験では重篤な有害事象は報告されなかった。治験中止または治験薬投与中止に至った有害事象本治験では治験薬投与中止または治験の中止に至った有害事象はみられなかった。臨床検査値およびバイタルサインの評価いずれの投与群でも、ほとんどの被験者の投与 1 日目（投与後 5～20 分）および投与 7 日

目（投与前および投与後 5～20 分）の脈拍数において臨床的に重要な変化はみられなかった。

脈拍数に 10 bpm を超える増加が認められた被験者の割合は 20%未満であり、VI 群における

割合がプラセボ群のそれを上回ることはなかった。収縮期血圧および拡張期血圧について、ほとんどの被験者（各投与群で 80%超）での投与

7 日目の投与前の血圧をベースラインの血圧と比較した変化量は-15～15 mmHg であった。

なお、各治験薬投与期間の投与 1 日目の投与前に測定した血圧をベースラインとした。喘息憎悪治験薬投与期間中 2 例に喘息増悪がみられた。1 例はプラセボ群、もう 1 例は VI 12.5 µg OD 群であった。2 例とも喘息増悪のために治験を中止することはなかった。


2.7.6 - p. 660 Aug 23 2013 19:11:17

結論： • 持続型喘息患者に VI 6.25 µg OD、VI 6.25 µg BD、VI 12.5 µg OD または VI 25 µg OD を

7 日間投与した時の投与後 0～24 時間の FEV1 加重平均値および FEV1トラフ値のいずれ

もプラセボ群と比べて統計学的に有意な肺機能の改善が認められた。 • VI 6.25 µg BD 群と VI 12.5 µg OD 群では、投与後 0～24 時間 FEV1加重平均値にわずか

な差（2 mL）しかなく、1 日量が同じであれば 2 回に分割投与しても OD 投与と比べて

利点はないことが明らかになった。 • OD 投与では FEV1 加重平均値に用量依存的な増加がみられ、本治験が投与群間の差を

検出する上で適切な感度を有していたことが確認された。 • いずれの治験薬投与期間でも、すべての VI の用量において忍容性は良好であった。用

量の増加に伴う安全性の問題は認められなかった。ほとんどの被験者でバイタルサイン

に臨床的に重要な治験開始前ベースラインからの変化はみられなかった。本治験の結果から、ICS と併用する喘息治療薬として VI は OD 投与で忍容性が良好であ

り、有効な長時間作用性 β2 刺激薬（LABA）であることが再確認された。報告書の日付：

年月


2.7.6 - p. 661 Aug 23 2013 19:11:17

表HZA113310-1 すべての有害事象（治験薬投与期間）（ITT）

n (%) 事象名: MedDRA/J Ver.12.1 評価期間：治療期間 Source: HZA113310 CSR Table 7.2 Population: Intent-to-Treat




VI 6.25OD群 (N=73)

VI 6.25BD群 (N=74)

VI 12.5OD群 (N=73)

VI 25OD群 (N=73)

有害事象発現例数 13 (18%) 5 (7%) 7 (9%) 4 (5%) 6 (8%)

感染症および寄生虫症 4 (5%) 3 (4%) 3 (4%) 2 (3%) 2 (3%)

鼻咽頭炎 0 1 (1%) 1 (1%) 2 (3%) 1 (1%)

上気道感染 1 (1%) 0 3 (4%) 0 0

気管支炎 0 1 (1%) 0 0 0

インフルエンザ 1 (1%) 0 0 0 0

下気道感染 1 (1%) 0 0 0 0

咽頭炎 0 0 0 0 1 (1%)

ウイルス性咽頭炎 1 (1%) 0 0 0 0

外陰腟真菌感染 0 1 (1%) 0 0 0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 3 (4%) 3 (4%) 0 2 (3%) 0

口腔咽頭痛 1 (1%) 0 0 1 (1%) 0

通年性鼻炎 0 2 (3%) 0 0 0

咳嗽 1 (1%) 0 0 0 0

咽喉乾燥 0 1 (1%) 0 0 0

鼻閉 1 (1%) 0 0 0 0

鼻漏 0 0 0 1 (1%) 0

傷害、中毒および処置合併症 2 (3%) 0 0 1 (1%) 3 (4%)

交通事故 0 0 0 0 3 (4%)

挫傷 0 0 0 0 1 (1%)

擦過傷 0 0 0 0 1 (1%)


2.7.6 - p. 662

Aug 23 2013 19:11:18






VI 6.25OD群 (N=73)

VI 6.25BD群 (N=74)

VI 12.5OD群 (N=73)

VI 25OD群 (N=73)

関節捻挫 0 0 0 1 (1%) 0

処置による疼痛 1 (1%) 0 0 0 0

表在性異物 1 (1%) 0 0 0 0

むち打ち損傷 0 0 0 0 1 (1%)

神経系障害 1 (1%) 2 (3%) 2 (3%) 0 0

頭痛 1 (1%) 2 (3%) 1 (1%) 0 0

片頭痛 0 0 1 (1%) 0 0

眼障害 0 0 2 (3%) 0 0

結膜炎 0 0 1 (1%) 0 0

眼そう痒症 0 0 1 (1%) 0 0

胃腸障害 1 (1%) 0 0 0 1 (1%)

胃炎 0 0 0 0 1 (1%)

悪心 1 (1%) 0 0 0 0

全身障害および投与局所様態 1 (1%) 1 (1%) 0 0 0

胸部不快感 1 (1%) 0 0 0 0

疼痛 0 1 (1%) 0 0 0

発熱 1 (1%) 0 0 0 0

筋骨格系および結合組織障害 2 (3%) 0 0 0 0

背部痛 2 (3%) 0 0 0 0

関節痛 1 (1%) 0 0 0 0


2.7.6 - p. 663

Aug 23 2013 19:11:18






VI 6.25OD群 (N=73)

VI 6.25BD群 (N=74)

VI 12.5OD群 (N=73)

VI 25OD群 (N=73)

耳および迷路障害 1 (1%) 0 0 0 0

回転性めまい 1 (1%) 0 0 0 0


2.7.6 - p. 664

Aug 23 2013 19:11:18

Documents

2.7.6. 個々の試験のまとめ 全臨床試験の一覧を表 2.7.6-1～表 ......未満の40～75 歳 のCOPD 患者 UMEC 250 および1000,プラセボ 吸入/QD/ 7 日間 38

2.7.6. 個々の試験のまとめ全臨床試験の一覧を表 2.7.6-1～表 ......未満の40～75 歳のCOPD 患者 UMEC 250 および1000,プラセボ吸入/QD/ 7 日間 38