РЕСПУБЛИКА КАЗАХСТАН

(19) KZ (13) B (11) 29190 (51) A61K 36/00 (2006.01) A61K 31/21 (2006.01) A61K 31/724 (2006.01) A61P 25/20 (2006.01)

КОМИТЕТ ПО ПРАВАМ ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ МИНИСТЕРСТВА ЮСТИЦИИ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (21) 2013/1617.1 (22) 13.08.2013 (45) 17.11.2014, бюл. №11 (72) Драган ЛУКИЧ (CY) (73) ИММУНИАЛ ЭНТЭРПРАЙЗИС ЛИМИТЕД (CY) (74) Русакова Нина Васильевна; Жукова Галина Алексеевна; Ляджин Владимир Алексеевич; Иванова Антонина Сергеевна (56) Компендиум Лекарственные препараты, Морион 2005, Л206

JP 2005272342 A, 06.10.2005 UA 81623 C2, 25.01.2008 UA 65460 A, 15.03.2004 RU 2349334 C2, 20.03.2009

(54) ТВЕРДАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ПРЕПАРАТА СЕДАТИВНОГО И СНОТВОРНОГО ДЕЙСТВИЯ (57) Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным препаратам, содержащим органические активные ингредиенты, а именно, к лекарственным средствам, проявляющим седативное и снотворное действие, и может быть использовано для лечения соматоформной дисфункции вегетативной нервной системы,

неврозов с повышенной раздражительностью, повышенной возбудимости, бессонницы, нейроциркуляторной дистонии, ранней стадии гипертонической болезни, не резко выраженного спазма сердечных сосудов, спазмы органов пищеварительного тракта, связанных с нейровегетативными расстройствами.

Твердая лекарственная форма препарата содержит сухой экстракт пассифлоры или его смесь с другими сухими экстрактами растительных веществ, эфирные масла и эфиры растительных масел и их смеси или стабильные комплексы их с циклодекстринами и оптимизирующие корректирующие вещества.

Создана эффективная твердая лекарственная форма препарата путем повышения эффективности сухого экстракта пассифлоры или его смеси с несколькими другими растительными экстрактами для легких форм седативного состояния, а для тяжелых форм седативного состояния и снотворного действия - путем повышения эффективности сухого экстракта пассифлоры или его комплекса с несколькими другими растительными экстрактами и эфиров растительных кислот.

(19) KZ (13) B

(11) 29190

29190

2

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным препаратам, содержащим органические активные ингредиенты, а именно, к лекарственным средствам, проявляющим седативное и снотворное действие, и может быть использовано для лечения соматоформной дисфункции вегетативной нервной системы, неврозов с повышенной раздражительностью, повышенной возбудимости, бессонницы, нейроциркуляторной дистонии, ранней стадии гипертонической болезни, не резко выраженного спазма сердечных сосудов, спазмов органов пищеварительного тракта, связанных с нейровегетативными расстройствами.

Для лечения данной патологии, как правило, применяют миотропные средства (спазмолитики), действующие преимущественно на сосуды, и нейротропные средства, действующие на нервную систему, - седативные, снотворные, транквилизаторы.

Седативные (успокаивающие) средства делятся на растительные и синтетические. Растительные средства седативного действия получают из валерианы лекарственной, пустырника, мелиссы, боярышника, мяты перечной, пассифлоры. Растительные средства являются, в основном, комбинированными. Чаще употребляют следующие типы комбинаций.

1. Суммарные экстракты одного или нескольких лекарственных растений. Из экстракта одного лекарственного растения широко известные препараты - таблетки экстракта валерианы [Компендиум Лекарственные препараты, Морион 2005, Л206], таблетки экстракта пассифлоры 100мг - Алора [Компендиум Лекарственные препараты, Морион].

Известен патент JP2005272342 (А) ТAKED ACHEMICALINDUSTRIESLTD + (ТAKEDACHEMINDLTD) А61K 36/18; А61K 36/23; А61K 36/25; А61K 36/60; А61Р 25/18; А61Р 25/22; А61Р 25/24; (IPC1-7): А61K 35/78; А61Р 25/18; А61Р 25/22; А61Р 25/24. В этом патенте предлагается комбинация двух лекарственных экстрактов, из которых один может быть выбран из следующих растений: Valerianafauriei, AngelicaacutilobaandViscumalbum, а второй - с Passifloracaerulea, Humuluslupulus, Uncariarynchophyllaand Daucuscarota.

2. Комбинированные препараты, содержащие суммарные экстракты одной или нескольких лекарственных растений с синтетическими лекарственными веществами.

В России зарегистрирован препарат, производимый фирмой Нутрилайт и содержащий экстракт пассифлоры 200мг, экстракты боярышника и валерианы по 50 мг и витамины B1, В6, и B12.

В Украине и в России широко известный препарат фирмы Ivax Ново-Пассит, одна таблетка которого содержит Ново-пассит экстракт сухой (хмель, зверобой, мелисса лекарственная, страстоцвет, бузина, валериана лекарственная, боярышник колючий) - 0.1575 г, гвайфенезина - 0.2 г [http://mozdocs.kiev.ua/likiview.php?id=l854,

Компендиум Лекарственные препараты, Морион 2005, Л838].

Гвайфенезин имеет анксиолитическое действие в данном составе усиливает седативное действие комбинированного экстракта растительных веществ.

В патенте JP4034524 (В) предложен препарат гипнотического действия, которое достигается использованием комбинации пассифлоры с триптофаном, создающим повышение количества мелатонина.

3. Комбинированные препараты, содержащие эфирные масла одной или нескольких лекарственных растений или их комбинации с синтетическими лекарственными веществами.

В частности, корневища и корни валерианы лекарственной содержат эфирное масло, главным компонентом которого является эфир борнеола и изовалериановой кислоты, а также валерьяновую кислоту, борнеол, органические кислоты, дубильные вещества, проявляющие седативное и спазмолитическое действие.

Известен препарат Валидол, содержащий раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты и обладающий спазмолитическим действием в подъязычных таблетках при дозе 60 мг, а седативное действие - в капсулах для внутреннего использования в дозе 100мг. [Компендиум Лекарственные препараты, Морион 2005, Л209].

Существуют также комбинированные лекарственные средства, имеющие как спазмолитическое, так и седативное действие. Они производятся в виде капель для орального использования. Это известные комбинированные препараты «Валокордин», «Корвалол», «Корвалдин», «Никорвал» [Современные лекарственные средства. Новейший справочник. "Сова", Санкт-Петербург, - 2002, с. 366-367].

Известен препарат Корвалтаб, что с 2004 г. выпускается ООО «ФармаСтарт». Состав и технология изготовления препарата описаны в патентах Украины № UA 81623 и № UA 65460.

Корвалтаб имеет следующий состав: этиловый эфирα - бромизовалериановой кислоты 1,37-8,2 фенобарбитал 1,25-7,5 масло мяты перечной 0,16-0,58 микрокристаллическая целлюлоза 2-15 вспомогательные вещества остальное. Способ получения. Для получения таблеток

сначала смешивают этиловый эфир α- бромизовалериановой кислоты с маслом мяты перечной, добавляют к увлажненному порошку ß-циклодекстрин, смешивают до сгущения массы, сушат, гранулируют, калибруют, опудривают калиброванные через мелкие сита с размером 0,5-0,8мм порошки по определенному составу, смесь таблетируют.

Циклодекстрин в этой технологии используются для стабилизации летучих действующих веществ. Применение других механизмов стабилизации, предложенных в некоторых патентах, не дало существенных преимуществ.

29190

3

Недостаток Корвалтаба - это недостаточное седативное и, тем более, снотворное действие этилового эфира бромизовалериановой кислоты и масла мяты перечной, поэтому в составе таблеток есть фенобарбитал, доза которого недостаточна. Но увеличение дозы этого компонента, содержащегося в перечне наркотических и снотворных веществ, приведет к тому, что этот препарат станет под контроль органов нарконадзора. Для этого препарата проблемы вкуса наименее выражены в патентах ООО «ФармаСтарт», предложена подъязычная таблетка с внедрением циклодестрина в качестве стабилизатора. Однако предложенный метод получения такой таблетки не соответствует растворимости циклодекстрина в воде и спирте, и потому по данному методу промышленное производство таких таблеток не может быть осуществлено.

Наиболее близким к заявляемому изобретению является препарат Алора ® - таблетки сухого экстракта пассифлоры, 100мг [Компендиум Лекарственные препараты, Морион 2005, Л206].

Недостаток прототипа, как и аналогов, заключается в том, что он предлагается для внутреннего использования, что значительно снижает его эффективность. А для создания таблеток для рассасывания или подъязычных, проявляющих свое действие, всасываясь через слюнные протоки, нужно решать проблемы вкуса.

В основу изобретения поставлена задача создания эффективной твердой лекарственной формы препарата путем повышения эффективности действия сухого экстракта пассифлоры или его смеси с несколькими другими растительными экстрактами для легких форм седативного состояния, а для тяжелых форм седативного состояния и снотворного действия - путем повышения эффективности действия сухого экстракта пассифлоры или его комплекса с несколькими другими растительными экстрактами и эфирами растительных кислот.

Поставленную задачу решают тем, что твердая лекарственная форма препарата седативного и снотворного действия в форме таблеток, содержащая сухой экстракт пассифлоры или его смесь с другими сухими экстрактами растительных веществ и вспомогательные вещества, согласно изобретению, дополнительно содержит эфирные масла и эфиры растительных масел и их смеси или стабильные комплексы их с циклодекстринами и оптимизирующие корректирующие вещества.

Компоненты имеют следующее соотношении, мас.%:

сухой экстракт пассифлоры или его смесь с другими сухими экстрактами растительных веществ 20-50 эфирные масла и эфиры растительных масел и их смеси или стабильные комплексы их с цикло декстринами 14-25 оптимизирующие корректирующие вещества, обеспечивающие быстрое всасывание экстрактов 10-16,5 оптимизирующие корректирующие вещества, улучшающие вкус таблетки 3-5,5 оптимизирующие

корректирующие вещества, обеспечивающие прямое таблетирование порошковой смеси 35-45.

Как оптимизирующие корректирующие вещества, обеспечивающие быстрое всасывание экстрактов, преимущественно используются аминокислоты - глицин, триптофан, аргинин, валин или поверхностно-активные вещества - натрия додецил сульфат, полиэтиленгликоль, твин 80 и другие.

Как оптимизирующие корректирующие вещества, улучшающие вкус таблетки, преимущественно используются аспартам, сахароза, сахарин натрия, лимонная кислота и другие.

Как оптимизирующие корректирующие вещества, обеспечивающие прямое таблетирование порошковой смеси, преимущественно используются маннит, таблетоза, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, натрия кроскармеллоза, коповидон.

Как эфирные масла и эфиры растительных масел используются этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты, масло мяты, масло хмеля т.п.

Количество циклодекстрина составляет 14-25мас.%.

Твердая лекарственная форма препарата применяется для подъязычного или рассасывания экстракта в полости рта.

Лекарственным сырьем для экстракта пассифлоры является трава растения Passifloraincarnata L, заготавливаемая во время цветения или в начале плодоношения, которую сушат при температуре 50-60°С. Трава пассифлоры содержит индольные алкалоиды (0,04-0,05%) - гармин, гармол, гарман (пассифлорин). Кроме того, в лекарственном сырье есть ряд флавоноидов - кверцетин, апигенин, лютеолин, витексин, а также кумарины, хиноны.

Совокупность биологически активных веществ экстракта пассифлоры обусловливают выраженное седативное, легкое противотревожное и снотворное действие препарата. Кроме того, пассифлора имеет противосудорожные свойства, благоприятно влияет на настроение при депрессии. Гарманоловиалкалоиды влияют на гладкую мускулатуру, оказывая спазмолитический эффект, обладают гипотензивным и коронарорасширяющим действием. Японские исследователи недавно выделила мальтол, производное гамма-Пирон, с центральными стимулирующими свойствами. Этот компонент, согласно литературным данным, существенно влияет на седативную активность препарата, но является очень гидро- и термочувствительным, со слишком маленьким сроком полураспада. Поэтому очень важна рациональная технология производства.

Спазмолитическая активность пассифлоры полезна при головных болях, в том числе мигрени, при спазмах гладкой мускулатуры. Экстракт пассифлоры дает положительные результаты при болезни Меньера, уменьшая частоту и продолжительность головокружений. Успокаивающее действие пассифлоры благоприятно

29190

4

при патологическом климаксе, когда повышается артериальное давление, беспокоят «приливы», нервозность, колебания настроения, повышенная утомляемость, расстройства сна. Седативные свойства пассифлоры могут быть использованы в лечении зависимости от психоактивных веществ.

При использовании пассифлоры в комбинации с другими экстрактами ее содержание составляет преимущественно 20-25%.

При выборе корректированного по вкусу состава таблетки было определено, что повышению эффективности дополнительно способствует применение в составе вспомогательных веществ аминокислот, преимущественно глицина. Глицин, в основном, имеет форму кристаллов или кристаллического порошка без цвета и запаха. Температура плавления 232-236°С. Эти свойства позволяют использовать его как наполнитель при производстве таблеток. Глицин - добавка Е640 полностью растворяется в воде, практически

нерастворим в спирте и эфире. В природе глицин есть у всех без исключения живых организмов, в составе молекул белков. В пищевой промышленности глицин используется для улучшения вкуса и запаха. В некоторых продуктах Е-640 добавляют как носитель полезных веществ. Глицин в следующих составах таблеток имеет дозы меньше, чем когда он используется в качестве лекарственного вещества, также меньше, чем когда он используется в качестве вспомогательного вещества в биодобавках. Он выполняет функции коригента вкуса, вспомогательного вещества, которое благодаря своей кристаллической структуре повышает уровень кристалличности в системе, улучшает технологические свойства: текучесть, насыпную массу, прессуемость, растворимость. Такой способ его использования является результатом технологических возможностей глицина, который не описан в литературе.

Изобретение поясняется примерами. Таблица 1

Название компонента

Пример 1 Пример 2 Пример 3 Количество,

мг % Количество,

мг % Количество,

мг %

Пассифлора 100 31,25 200 42,55 300 48,39 Глицин 52 16,25 65 13,83 75 12,1 Маннит 44,3 13,84 53 11,28 54,5 10,40 Кросповидон 92 28,76 112 23,83 138 20,65 Лимонная кислота 9 2,81 11 2,34 13 2,1 Аспартам 8 2,50 10 2,13 12 1,94 Кремния диоксид коллоидный безводный

5 1,56 5 1,07 5 0,80

Магния стеарат 8 2,50 12 2,55 20 3,22 Масло мяти 1,7 0,53 2,0 0,42 2,5 0,4 Всего 320 100 470 100 620 100

Таблица 2

Название компонента

Пример 4 Пример 5 Пример 6 Количество,

мг % Количество,

мг % Количество,

мг %

Пассифлора 100 29,85 200 37,73 300 41,67 Экстракт пустырника сухой

15 4,48 30 5,66 50 6,94

Эктракт боярышника сухий

- - 30 5,66 50 6,94

Глицин 52 15,52 65 12,26 75 10,42 Маннит 44,3 13,22 53 10,0 54,5 7,57 Кросповидон 92 27,46 112 21,13 138 19,16 Лимонная кислота 9 2,69 11 2,07 13 1,81 Аспартам 8 2,39 10 1,89 12 1,67 Кремния диоксид коллоидный безводный

5 1,5 5 0,94 5 0,69

Магния стеарат 8 2,38 12 2,26 20 2,78 Масло мяти 1,7 0,51 2,0 0,4 2,5 0,35 Всего 335 100 530 100 720 100

29190

5

Эти таблетки готовят методом прямого смешивания компонентов и последующего прессования с весом, указанным в таблице.

Таблетки могут быть использованы для перорального применения в случаях, когда требуется достичь незначительного седативного действия, которое бы не препятствовало выполнять дневные обязанности и потребности человека.

В связи с тем, что чувствительность человека к действию лекарств различна, предлагается три варианта доз таблеток для перорального применения. В состав таблеток, согласно изобретению, входят вещества, обеспечивающие их подъязычное действие и возможность рассасывать таблетки в полости рта. Препараты этого состава могут быть использованы также для внутреннего применения. Это обеспечит снотворное действие для людей с легким нарушением сна. При таком использовании они должны обеспечить полное

рассасывание и полный прием таблеток за 15 минут и отсутствие остаточного привкуса за 2 часа.

В состав таблеток могут быть включены эфиры валериановой кислоты. Чаще всего используются этиловый эфир альфа-бромизовалериановой кислоты и раствор ментола в ментиловом эфире альфа-бромизовалериановой кислоты. Дозы альфа- бромизовалериановой кислоты и его значительная летучесть не позволяют приготовить в стабилизированной форме таблетки, потому что по размерам и весу такие таблетки не могут быть изготовлены на оборудовании фармацевтических предприятий. Для таблеток с этиловым эфиром альфа-бромизовалериановой кислоты разработана технология по патентам UA 81623 и UA 65460, которые приняты в этом изобретении как аналоги изобретения. Так как в этих патентах масло мяты используется в стабилизированной форме, в этом изобретении тоже использован такой метод введения.

Таблица 3

Название компонента Пример 7 Пример 8

Количество, мг

% Количество, мг

%

Пассифлора 200 32,79 300 42,86 Глицин 70 11,48 80 11,43 Маннит 57 9,34 50 7,14 Кросповидон 112 18,36 143 20,43 Лимонная кислота 11 1,8 12 1,71 Аспартам 10 1,64 12 1,72 Кремния диоксид коллоидный безводный

5 0,82 5 0,71

Магния стеарат 15 2,46 18 2,57 Комплекс 130 21,31 80 11,43 В т.ч. эфир 16,4 3,08 10,09 2,19 Масло мяти 1,16 0,19 0,71 0,15 Циклодекстрин 112,44 18,43 69,2 14,99 Всего 610 100 700 100

Таблица 4

Название компонента Пример 9 Пример 10 Количество,

мг % Количество,

мг %

Пассифлора 200 28,57 250 33,33 Экстракт пустырника сухой 15 2,14 50 6,67 Экстракт боярышника сухой 40 5,71 50 6,67 Глицин 100 14,29 80 10,67 Маннит 57 8,14 60 8 Кросповидон 112 16 130 17,33 Лимонная кислота 11 1,57 13 1,73 Аспартам 10 1,43 12 1,6 Кремния диоксид коллоидный безводный

5 0,71 5 0,67

Магния стеарат 20 2,86 20 2,67 Комплекс 130 18,58

130 80 10,66

В т.ч. эфир 16,4 3,08 10,09 2,19 Масло мяти 1,16 0,22 0,71 0,15

29190

6

Название компонента Пример 9 Пример 10 Количество,

мг % Количество,

мг %

Циклодекстрин 112,44 21,08 69,2 14,99 Всего 700 100 750 100

Время рассасывания таблетки в примерах 1-6

составляет 8 минут, в примерах 7-8-9 минут, в примерах 9-10-12 минут.

Способ изготовления препарата осуществляют следующим образом.

Сначала смешивают этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты с маслом мяты перечной, добавляют увлажненный порошок ß-циклодекстрина, смешивают до сгущения массы, сушат, гранулируют, калибруют, опудривают порошками, калиброванными через мелкие сита с размером 0,5-0,8 мм , высушивают и таблетируют.

На добровольцах изучался эффект стимулирования сна на примерах 4 и 5. Таблетки принимались подъязычно перед отходом ко сну. Показано, что максимальное время засыпания составляет 25 мин., включая время всасывания таблеток. Статистически значимой разницы между количеством пассифлоры и количеством комплекса эфира не установлено, несмотря на значительную разницу в концентрации экстракта.

Таблетки изготавливают методом прямого прессования композиции действующих веществ и композиции вспомогательных веществ. Необходимость использования метода прямого прессования обусловлено тем, что в состав компонентов, обеспечивающих седативное и снотворное действия входят вещества, которые инактивируются под действием влаги и температуры, основных факторов, необходимых для получения таблеток методом влажной грануляции. Второе преимущество применения метода прямого прессования для получения таблеток по заявляемому изобретению заключается в том, что при увлажнении меняется цвет субстанции и таблетки, ее время рассасывания становится длиннее. Но выполнение технологии прямого прессования осложняется тем, что таблетки содержат более 50% вспомогательных веществ белого цвета, что может привести к значительной пятнистости поверхности. Уменьшение этого недостатка достигается тем, что применяют порошки вспомогательных веществ размером 20-100мкм, преимущественно 30-60 мкм. Кристаллы сухого экстракта пассифлоры сформированы наполнителем, имеют круглую форму и размеры от 2 до 50 мкм. Смесь порошков предложенного размера перемешивают, затем калибруют, перемешивают и таблетируют таблетки соответствующей массы. Отдельным процессом является изготовление таблеток согласно примеру 5. Комплекс летучих компонентов с ß- циклодекстрином готовят как гранулы. При полном измельчении этого комплекса порошок имеет малую насыпную плотность, что затрудняет изготовление таблеток заданного веса.

Исследования показали, что для достижения необходимой минимальной пятнистости достаточно последовательно калибровать комплекс через калибровочные сита до 0,5 мм.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Твердая лекарственная форма препарата

седативного и снотворного действия в форме таблеток, содержащая сухой экстракт пассифлоры или его смесь с другими сухими экстрактами растительных веществ и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что дополнительно содержит эфирные масла и эфиры растительных масел и их смеси или стабильные комплексы их с циклодекстринами и оптимизирующие корректирующие вещества.

2. Твердая лекарственная форма препарата по п.1, отличающаяся тем, что компоненты имеют следующее соотношении, мас%:

сухой экстракт пассифлоры или его смесь с другими сухими экстрактами растительных веществ 20-50

эфирные масла и эфиры растительных масел и их смеси или стабильные комплексы их с циклодекстринами 14-25

оптимизирующие корректирующие вещества, обеспечивающие быстрое всасывание экстрактов 10-16,5

оптимизирующие корректирующие вещества, улучшающие вкус таблетки 3-5,5

оптимизирующие корректирующие вещества, обеспечивающие прямое таблетирование порошковой смеси 35-45.

3. Твердая лекарственная форма препарата по п.1 или п.2, отличающаяся тем, что как оптимизирующие корректирующие вещества, обеспечивающие быстрое всасывание экстрактов, преимущественно используются аминокислоты - глицин, триптофан, аргинин, валин или поверхностно-активные вещества - натрия додецил сульфат, полиэтиленгликоль, твин 80 и другие.

4. Твердая лекарственная форма препарата по п.1 или п.2, отличающаяся тем, что как оптимизирующие корректирующие вещества, улучшающие вкус таблетки, преимущественно используются аспартам, сахароза, сахарин натрия, лимонная кислота и другие.

5. Твердая лекарственная форма препарата по п.1 или п.2, отличающаяся тем, что как оптимизирующие корректирующие вещества, обеспечивающие прямое таблетирование порошковой смеси, преимущественно используются маннит, таблетоза, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, натрия кроскармеллоза, коповидон.

29190

7

6. Твердая лекарственная форма препарата по п.1 или п.2, отличающаяся тем, что как эфирные масла и эфиры растительных масел используются этиловый эфир альфа- бромизовалериановой кислоты, масло мяты, масло хмеля т.п.

7. Твердая лекарственная форма препарата по п.1, отличающаяся тем, что количество циклодекстрина составляет 14-25 масс.%.

Верстка А. Сарсекеева Корректор Р. Шалабаев