Universidad La Salle.

Facultad Mexicana de Medicina. Curso de Extensin Universitaria para la Preparacin del Examen Nacional para

Aspirantes a Residencias Mdicas.

Caso clnico 2a Se trata de femenino de 25 aos de edad, acude al servicio de medicina interna, refiere que desde hace aproximados 3 aos y medio not incremento de peso sin causa aparente; despus de unos meses not irregularidades menstruales e hirsutismo, hace un ao debido a que present poliuria y polidipsia le diagnosticaron diabetes mellitus: no se pudo controlar con hipoglucemiantes orales aun usados a dosis altas y debido a que requiere tratamiento con insulina fue enviada a este servicio. En la exploracin fsica encontramos paciente obesa, con cara de luna llena, vello fino en regin supralabial, de patilla y escaso en barbilla, giba en regin posterior de cuello, cardiopulmonar normal y estras violceas en el abdomen, insuficiencia venosa en MsIs. TA:140/100 y glucosa capilar de 257 mg/dL, estatura: 1.64, peso: 90kg. 1. Existe la sospecha clnica de sndrome de Cushing, el examen de laboratorio que debe solicitarse, es: a) ACTH y cortisol srico am y pm b) Prueba de supresin con dosis bajas de dexametasona c) Ritmo de cortisol por 3 das d) Cortisol en orina de 24 horas 2.- Si realizamos el diagnstico de hipercortisolismo endgeno, los siguientes estudios que se deben realizar son:

a) ACTH y prueba de supresin con dosis bajas de dexametasona ( 1mg o 2mg) b) Prueba de estimulacin con CRH y supresin con dexametasona c) Cortisol en orina de 24 horas y tomografa d) ACTH y cateterismo de senos petrosos

Respuesta 1 y 2 Diagnstico

Sospecha clnica.

1) Descartar hipercortisolismo exgeno

2) Confirmar el hipercortisolismo endgeno:

Los tests de primera lnea explotan 3 caractersticas del Sndrome de Cushing y son ambulatorios.

1) Cortisol persistentemente elevado (CLU 24 hs HPLC)

2) Disminucin del feedback inhibitorio (1mg DXT 23 p.m, cortisol plasmtico 8 a.m)

3) Alteracin de la variacin diurna (cortisol 24 p.m, suero o saliva)

Ninguno de los tests es absoluto, a menudo deben combinarse.

1) Cortisol libre urinario de 24 hs

El cortisol libre (5% del cortisol total) es filtrado hacia la orina

No est alterado por la cortisol binding protein, que puede estar elevada (por ejemplo por el Estradiol E2)

La Cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC), es el mtodo de eleccin:

normal < 50 g en orina de 24hs.

El RIA es menos especfico, normal : 80-120 g en orina de 24hs,. Los valores deben superar 3-4 veces los normales para ser considerados positivos para el diagnstico de Sndrome de Cushing.

Se recomienda 3 CLU para que la sensibilidad del mtodo sea del 98% y la especificidad del 85%.

En caso de resultado negativo pero alta sospecha, repetir CLU en semanas o meses.

Resultado dudoso (1-3 valor normal), diferenciar SeudoCushing (obesidad, SOPQ, alcoholismo, depresin, enfermedad aguda o stress, diabetes, etc.)

La carbamacepina puede dar resultados falsos positivos, se confunde con cortisol.

2) Test de 1 mg DXT (dexametasona) 23 p.m, cortisol plasmtico 8 a.m

Normal < 1.8 g/dl Es complemento del CLU

Falsos positivos

-frmacos aceleradores del metabolismo DXT: fenitona, fenobarbital, rifampicina.

- Insuficiencia Renal, depresin endgena.

-Pacientes con Seudo Sndrome de Cushing: obesidad, diabetes, uso de estrgenos.

3) Test de cortisol srico o salival a medianoche.

Alteracin del ritmo circadiano: cortisol srico > 7.5 g/dl 100% sensibilidad; cortisol en saliva > 0.35 g/dl, son sugestivos de sndrome de Cushing Test de DXT-CRH

Diferencia Sndrome de Cushing de Seudo S Cushing > 1.4 g/dl. El cortisol srico > de 1.4 g/dl se considera anormal.

Diagnstico diferencial: Sndrome Pseudo-Cushing.

o Obesidad: La obesidad exgena presenta un patrn de distribucin generalizado, y la eliminacin de cortisol en orina en normal.

o Alcoholismo crnico y depresin: Estos pacientes presentan cifras elevadas de cortisol en orina y resistencia a la supresin con dexametasona nocturna a dosis bajas. Al interrumpir el consumo de alcohol o mejorar el estado de nimo estas pruebas vuelven a la normalidad. En este caso se realiza la prueba de dexametasona de dos das a dosis bajas para realizar el diagnstico diferencial.

o Enfermedad aguda: El estrs en estos individuos interrumpe la regulacin normal de la secrecin de ACTH.

o Sndrome de Cushing iatrognico: Clnicamente es indistinguible del sndrome de Cushing, en la medicin del cortisol basal en sangre y en orina se obtienen valores bajos por la inhibicin del eje hipfisis-suprarrenal.

3. En caso de confirmarse el hipercotisolismo endgeno, el origen ms probable de la diabetes en sta paciente es:

a) Insuficiencia pancretica. b) Diabetes secundaria a exceso de andrgenos de origen suprarrenal. c) Exceso de hormona de crecimiento por el tumor hipofisiario. d) Aumento en la produccin heptica de glucosa y resistencia a la insulina.

Exceso de cortisol

La produccin excesiva de cortisol puede ser el resultado de una sobreproduccin de CRH, de ACTH o tumores adrenales que produzcan cortisol. Todas las causas de hipercortisolismo endgeno (producidos por las glndulas suprarrenales del paciente) o exgeno (uso farmacolgico) se denominan "sndrome de Cushing". El trmino "enfermedad de Cushing" se reserva para los casos en que el origen est en un tumor hipofisiario productor de ACTH.

Los efectos metablicos del exceso de glucocorticoides son los siguientes:

1. Aumento de la neoglucognesis y resistencia a la insulina; esto puede llevar a la diabetes mellitus

2. Aumento del catabolismo proteico; esto puede llevar a la emaciacin, osteoporosis y adelgazamiento de la piel.

3. Aumento y redistribucin de la grasa corporal: se produce una obesidad de predominio central, facie de luna, tungo o acmulo dorsal de grasa, manteniendo extremidades relativamente delgadas.

4. Involucin del tejido linftico y disminucin de la respuesta inflamatoria: se produce una disminucin de la inmunidad celular y humoral con lo que aumenta la susceptibilidad a infecciones.

5. Aumento de la secrecin de cido por el estmago lo que lleva a una predisposicin de lcera gastroduodenal.

6. Retencin de sodio y redistribucin de los fluidos corporales lo que produce edema e hipertensin arterial.

7. Funcin gonadal: los glucocorticoides afectan la secrecin de gonadotrofinas. En los hombres disminuye la concentracin de testosterona. En las mujeres, suprime la respuesta de LH al GnRH, lo que lleva a una supresin de la secrecin de estrgenos y progestinas, con anovulacin y amenorrea.

Todos los efectos anteriormente enunciados pueden ocurrir independientes del origen de los glucocorticoides. La causa ms comn de sndrome de Cushing se debe a la administracin exgena de dosis farmacolgicas de ellos con fines generalmente antiinflamatorios e inmunosupresores.

4.-Mientras se estudia el origen del hipercortisolismo endgeno en la paciente, el paciente puede ser tratado con:

a) Bromocriptina b) Radioterapia c) Ketoconazol d) Metimazol

Tratamiento farmacolgico: En la actualidad el tratamiento mdico del Sd. de Cushing tiene un papel secundario y unas indicaciones bien definidas:

1. En primer lugar se utiliza para disminuir el hipercortisolismo previo a la ciruga intentando reducir la morbimortalidad operatoria.

2. En aquellos casos en los que las modalidades teraputicas previamente descritas hayan fracasado (ciruga transesfenoidal, radioterapia) o en los que la ciruga no es posible.

3. En los casos de Sd. de Cushing ectpico en los que no se ha podido extirpar el tumor primitivo persistiendo el hipercortisolismo.

Existen dos tipos de frmacos: aquellos que actan suprimiendo IA secrecin de ACTH y los que inhiben la secrecin de cortisol. Los primeros son poco eficaces a pesar de tener una accin selectiva bien sobre la secrecin o sobre la accin perifrica de ACTH (Ciproheptadina, Bromocriptina, Reserpina, Somatostatina y Valproato Sdico). Sin embargo, los frmacos que suprimen la secrecin de cortisol son de gran utilidad y representan una buena alternativa cuando el tajamiento medico es el nico posible. De todos ellos el ms utilizado, por ser el menos txico, es el Ketoconazol, que reduce la esteroidogenesis adrenal inhibiendo IA 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa, normalizando los niveles de cortisol de forma rpida y mantenida. Los cambios hormonales inducidos por este frmaco son dosis dependiente y reversible, recuperndose el bloqueo a las 8-16 horas de la ltima dosis oral. Los efectos secundarios ms importantes del Ketoconazol son IA hepatotoxicidad, el prurito y las molestias gastrointestinales. Dado que ocasionalmente puede producir insuficiencia suprarrenal, es obligado al iniciar el tratamiento monitorizar semanalmente durante el primer mes y despus mensualmente el cortisol plasmtico, el cortisol libre urinario y las transaminasas. Otros efectos secundarios como ginecomastia, hipogonadismo, hipertensin arterial o hipotiroidismo que son ms raros, pero en los tratamientos a largo plazo exige el control de los para metros adecuados. La dosis de

Ketoconazol en pacientes de ms de 30 Kg es de 200 mg/da repartidos en dos dosis por va oral.

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5.-De las alteraciones que presenta la paciente y que es secundaria al hipercoritsolismo endgenos es:

a) Insuficiencia cardiaca b) Sndrome del eutiroideo enfermo c) Insuficiencia venosa en extremidades inferiores d) Hipertensin arterial

Debemos pensar en la posibilidad de hipertensin arterial secundaria a patologas endocrinas en pacientes jvenes que presentan estas cifras elevadas, descubiertas de forma casual, como las aparecidas ante situaciones de estrs. La exploracin fsica debe de ser exhaustiva, y adecuada a la historia clnica del paciente, ya que puede tener una patologa de base, que, como en nuestro caso, desestima al estrs fsico como causante y muestra etiologa orgnica. Las manifestaciones clnicas de sndrome de Cushing dependen de cada paciente, pero en general se caracterizan por la presencia de obesidad centrpeta, giba y borramiento del hueco supraclavicular (aspecto de bfalo), cara de luna llena con eritrosis malar, equimosis (por mayor fragilidad capilar), acn (por exceso de hormonas esteroides), alopecia e hirsutismo (cuando adems hay exceso de andrgenos),estras violceas, atrofia cutnea y osteoporosis, hipertensin arterial, hipokalemia, alcalosis metablica, debilidad muscular predominantemente de los msculos proximales, algunos trastornos

psiquitricos, intolerancia a la glucosa, mayor susceptibilidad a infecciones, alteraciones del ciclo menstrual impotencia, hiperpigmentacin, y en los nios retardo del crecimiento. La causa de la hipertensin arterial, en el sndrome de Cushing, depende de un incremento de la produccin heptica del angiotensingeno, de un aumento de la sensibilidad vascular a la accin presora de la angiotensina II y de la noradrenalina, de la supresin de los mecanismos de vasodilatacin (kalicrena, prostaglandinas, xido ntrico), y de la sobresaturacin de la enzima 11 - hidroxiesteroidedeshidrogensa del receptor para mineralocorticoides de la clula tubular de los colectores renales (mecanismo de exceso aparente de mineralocorticoides - AME). Bibliografa: Agadi S. Iatrogenic Cushings syndrome: a different store. Lancet 2003; 361(9362): 1059. [Medline] Arnaldi G, Angeli A, Atkinson AB, Bertagna X, Cavagnini F, Chrousos GP et al. Diagnosis and complications of Cushins sndrome: a consensus state. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Dec;88 (12): 5593-602. [Medline] Becker M, Aron D. Ectopic ACTH symdrome and CRH-mediated Cushings syndrome. Endocrinol Metab Clin N Am 1994; 23: 585-600. [Medline] Bortolotto LA, Cesena FH, Jatene FB, Silva HB. Malignant hypertensive encephalopathy in primary aldosteronism caused by adrenal adenoma. Arq Bras Cardiol. 2003 Jul; 81 (1): 97-6. Clark B, Brown R. Potassium homeostasis and hyperkalemic syndromes. Endocrinol Metab Clin N Am 1995; 24: 573-589 Corry D, Tuck M. Secondary aldosteronism. Endocrinol Metab Clin N Am 1995; 24: 511-528. [Medline] Findling J, Doppman JL. Biochemical and radiologic diagnosis of cushings syndrome. Endocrinol Metab Clin N Am 1994; 23:511-535 Joe EK. Cushing sndrome secondary to topical glucocorticoids. Dermatol Online J.2003 Oct;9(4):16.[Medline] [Texto completo] Litchfield wR, Dluhy Rg. Primary Aldosteronism. Endocrinol Metab Clin N Am 1995; 24:593-610. Martnez Ruiz M, Gmez Bueno O, Molina Rodrguez MA, Gonzlez Casado I, Gracia Bouthelier R. Diagnstico, tratamiento y evolucin de la enfermedad de Cushing. An Pediatr (Barc). 2003; 59 (2): 183-6 Melmed S. Trastornos de la adenohipfisis y del hipotlamo. En: Harrison Principios de Medicina Interna. Eugene Braunwald Edtres. 15 ed. Madrid: McGraw-Hill; 2001. p. 2373-2400 Moreira-Andrs MN, del Canizo Gmez FJ, Hawkins Carranza F. Actualizacin en el diagnstico y diagnstico diferencial del sndrome de Cushing. Rev Clin Esp. 2003; 203(3): 142-54 Nieman LK. Medical therapy of Cushings disease. Pituitary 2002; 5(2): 77-82. [Medline] Raff H, Findling JW. A phisiologic approach to diagnosis of the Cushings syndrome. Ann Intern Med. 2003;138 (12): 980-91. [Medline]

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