340]) - valeriano.altervista.org · Farmaci antibatterici di sintesi, come ad esempio i SULFAMIDICI e i CHINOLONICI, che non vengono prodotti da microbi e che sono comunque dotati

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ANTIBIOTICO (dal greco Anti, contro; bios, vita)

Sostanza chimica prodotta da varie specie di microrganismi (batteri, funghi,attinomiceti), che sopprimono la crescita di altri microrganismi e che possonoalla fine distruggerli.

CHEMIOANTIBIOTICO

Farmaci antibatterici di sintesi, come ad esempio i SULFAMIDICI e iCHINOLONICI, che non vengono prodotti da microbi e che sono comunquedotati di attività antibatterica

Requisiti essenziali:

•Effetto massimo sulla cellula batterica

•Scarso o nessun effetto sulle cellule umane

CHEMIOTERAPIA ANTIMICROBICA

Waksman: “compounds produced by one organism which inhibits the growth of or kills other organisms.”

natural compounds vs. synthetic

sostanze chimiche prodotte da varie specie di microrganismi (batteri,

funghi, actinomiceti) in grado di sopprimere la crescita di altri

microrganismi e che possono alla fine distruggerli

Definizione di antibiotico

Basi razionali della chemioterapia (Paul Erlich 1891-1914)

• Tossicità selettiva

• Recettore specifico dell’agente patogeno

• Screening di prototipi naturali e semisintesi di analoghi

• Ruolo dei modelli animali

• Problema della chemioresistenzaCorpora non agunt nisi fixata (P. Erlich 13 giugno 1914)

Da un consiglio di Ehrlich pubblicato nel 1913

“Frapper fort et frapper vite” Colpisci forte e colpisci in fretta

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TOSSICITA’ SELETTIVA

Capacità di risultare tossico esclusivamente nei confronti dei microrganismi e non delle cellule eucariotiche

♦♦♦♦ Assenza nelle cellule eucariotiche di siti particolari cherappresentano il bersaglio d’azione degli antibiotici (es. paretebatterica)

♦♦♦♦ Diversa capacità di penetrazione del farmaco nelle celluleeucariotiche e procariotiche

♦♦♦♦ Diversa affinità del farmaco per strutture simili funziona lmente,ma non strutturalemente (es antibiotici che bloccano la sintesiproteica per la diversa struttura del ribosoma procariotico)

una sorta di “magico proiettile”

(Peptoglicano) (assenza di nucleo)

STRUTTURA DELLA CELLULA BATTERICA

Gram+

Unico strato molto spesso costituito da peptoglicano (o mureina) con molti legami crociati

Sensibili al lisozima

Resistenti al complemento

Gram-

Strato doppio con poco peptoglicano (o mureina) e pochi legami crociati

Al di sopra membrana esterna ricca di lipoproteine e lipopolisaccaridi

Resistenti all lisozima

Sensibili al complemento

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Eucarioti Procarioti

Nucleo

Cromosomi

Apparato mitotico

Composizione delle membraneParete cellulare

Ribosomi

Sistema respiratorio

Altri organulicitoplasmatici

Nucleo vero e propriolimitato da membrana

Assenza membrane nucleari; corponucleare non separato da citoplasma

Diversi cromosomi, costituitida DNA e proteine(prevalenza istoni)

Cromosoma unico, costituito unicamenteda DNA (assenza di proteine)

Presenza di centrioli e fuso Assenza di apparato mitotico; suo ruoloassolto probabilmente da membranaplasmatica

Presenza di steroli Assenza di steroli

Se presente (funghi, vegetali,protozoi) composto damateriali semplici organici einorganici

Struttura complessa tipica; presenzapeptidoglicanoe aminoacidi "

Sempre 80S, salvo quellimitocondri e cloroplasti (70S)

Unicamente 70S

Localizzato in organulispecializzati: i mitocndri

Localizzato su membrana plasmatica:assenti i mitocondri

Presenti Assenti

Alexander Fleming6 August 1881 – 11 March 1955

Picture of Penicillium notatum

Discovery of penicillin 1928

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1938 - Produzione e purificazione della penicillina

penicillin culture at the Sir William Dunn School ofPathology Oxford, England, 1940

Presso l’università di Oxford, Howard Florey e Ernst Chain mettono a punto una coltivazione su larga scala di un ceppo di Penicillium notatum e ottengono delle piccole quantità di penicillina.

Sperimentazioni in vivo dimostrano che la penicillina permette di salvare i topi infettati con streptococchi.

1941 – Prime sperimentazioni nell’uomo

Le prime sperimentazioni nell’uomo danno risultati spettacolari.

Penicillina acquisisce lo status di "farmaco miracoloso“

A causa della guerra, i ricercatori emigrano negli Stati Uniti

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1942-1945 – Produzione industriale della penicillina

1943- Isolamento del Penicillum chrysogenum

Ricerca di nuove specie produttrice di penicillina

rispetto al notatum garantisce resa più eleva

Produzione industriale della penicillina1944, Pfizer inaugura il suo primo impianto di produzione.

1945, la produzione diventa sufficiente, disponibile per tutti.

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A poster from World War Two

Alexander Fleming6 August 1881 – 11 March 1955

Picture of Penicillium notatum

Discovery of penicillin 1928 Discovery of terapeutic effects of penicillin1945 - Nobel Prize in Physiology or Medicine

“for the discovery of penicillin and its therapeutic effects”

Sir Alexander FlemingSir Ernst Boris Chain

Baron Howard Walter Florey

Howard Walter Florey (1898-1968)

Ernst Boris Chain (1906-1979)

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GERHARD DOMAGK (1895-1964) (A )(premio Nobel 1939 per “studi sugli effetti antibat terici dei sulfonamidici)

• Azione antibatterica della crisoidina (colorante azoico: -N=N-)

• Sintesi della crisoidina sulfonamidica (Prontosil rosso)

Trasformazione in vivo

premio Nobel per la Medicina e la Fisiologia

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CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI

IN BASE AL MECCANISMO D’AZIONE

IN BASE AL TIPO D’AZIONE

IN BASE ALLO SPETTRO D’AZIONE

IN BASE ALLA COMPOSIZIONE CHIMICA

IN BASE ALL’ORIGINE

IN BASE ALLE CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHE

Meccanismi

principali

dell’azione

degli

antibiotici

da P.R. Murray, K.S. Rosenthal, G.S. Kobayashi, M.A. Pfaller Microbiologia EDISES

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IN BASE AL TIPO DI AZIONE

�BATTERICIDIUccidono i batteri e il numero totale di microrganismi vital idiminuisce.

�BATTERIOSTATICIArrestano la crescita e la replicazione dei batteri, limita no ladiffusione dell’infezione mentre il sistema immunitariodell’ospite attacca ed elimina i batteri.


Per valutare se l’antibiotico è batteriostatico o batteric ida si determinano leM.I.C. e le M.B.C.

M.I.C: minima concentrazione inibente (concentrazione minima di antibioticoin grado di impedire lo sviluppo dei microrganismi)

M.B.C.: minima concentrazione battericida (concentrazione minim a diantibiotico in grado di portare a morte le cellule batterich e)

PRINCIPI BASE DEL “MIC TEST”concentrazione minima inibente

Brodo

+inoculo

+antibiotico

64 32 16 8 4 2 1 0.5 0.25 Controllo(no antibiotico)

Concentrazione antibiotico(µg/ml) MIC

NESSUNA CRESCITA CRESCITA

Metodo quantitativo: metodo delle diluizioni seriali degli antibiotici

Concentrazione minima battericida (MBC): concentrazione minima che sterilizzal’ambiente di coltura o che provoca una diminuzione del numero dei batteri del 99.9%

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Principali antibiotici battericidi e batteriostatici Battericidi Batteriostatici Note

Penicilline

Cefalosporine

Monobattami

Penemici

Carbapenemici

Aminoglucosidi

Chinoloni

Glicopeptidi

Rifamicine

Fosfomicina

Cotrimossazolo

Colistina

Metronidazolo

Quinp-dalfopristina

Daptomicina

Tetracicline

Cloramfenicolo

Macrolidi

Lincosamidi

Acido fusidico

Sulfamidici

Trimetoprim

Linezolid

Tigeciclina

Alcuni batteriostatici

possono essere battericidi in

vitro ad elevate concentrazioni

che sono però irraggiungibili in

vivo.

Il cotrimossazolo è battericida

anche se i suoi due

componenti (trimetoprim e

sulfametossazolo) impiegati

separatamente sono

batteriostatici

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�MOLTO AMPIO (Con azione sui Gram positivi e sui gram negativi)Tetracicline, cloramfenicolo, cefalosporine di terza e qu arta generazione,fluorochinoloni

�AMPIOAminoglicosidi, rifampicina, cefalosporine di prima e sec onda generazione

�MEDIO (Con azione predominante sui Gram positivi)Penicilline, macrolidi

�RISTRETTOPolimixina-colistina

�LIMITATO AI GRAM NEGATIVIChinoloni di prima generazione, aztreonam

�LIMITATO AI COCCHI GRAM POSITIVIPenicilline antistafilococciche, vancomicina, acido fus idico


Le specie batteriche nei riguardi delle quali l’ant ibiotico è attivo

IN BASE ALLO SPETTRO D’AZIONE

IN BASE ALLA COMPOSIZIONE CHIMICA

�Beta-lattamine (condensazione di un anello tiazolidinico con uno betalattamico)Penicilline, benzilpenicilline, aminopenicilline, carbossipenicilline, clavami, penemi,cefemi (cefalosporine), oxacefemi, monobactamici…

�Derivati della naftacenecarbossamide policiclicaTetracicline, glicilglicine…

�Derivati di un aminoacidoCloramfenicolo, tiamfenicolo, cicloserina…

�PolipeptidiPolimixina-colistina

�Macrolidi (nucleo lattonico a 14 atomi di carbonio)Eritromicina, claritromicina, roxitromicina…

�Derivati da due o più aminozuccheri uniti con legami glicosi dici ad un nucleoesosoAminoglicosidi ed aminociclitoli

�4-Chinoloni fluoruratiNorfloxacina, ciprofloxacina,…


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IN BASE ALL’ORIGINE

�Estrazioneda batteri : bacitracina, polimixina-colistina, monobactami (oggi ottenuti per sintesi)

da funghi : penicillum:penicilline, griseofulvinacefalosporium:cefalosporineattinomiceti(streptomyces):cefamicine e tutti gli altri antibiotici

�SemisintesiA partire da una struttura di base ottenuta per estrazione (fermentazione), siaggiungono delle catene laterali

�Sintesi chimica totaleCloramfenicolo, monobattamici, sulfamidici, trimethoprim, chinoloni, nitrofurani…


� Basso volume di distribuzione

� Incapacità ad attraversare m. plasmatica

� Inattivi su patogeni intracellulari

� Eliminazione prevalentemente renale

ANTIBIOTICI IDROFILI ANTIBIOTICI LIPOFILI

� Beta-lattamine� Penicilline� Cefalosporine� Carbapenemi� Monobactami

� Glicopeptidi� Aminoglicosidi

� Macrolidi

� Fluorochinoloni

� Tetracicline

� Cloramfenicolo

� Rifampicina

� Alto volume di distribuzione

� Attraversamento m. plasmatica

� Attivi su patogeni intracellulari

� ELiminazione dopo metabolismo epatico


IN BASE ALLE CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHE

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Picco/CMI

Tempo>CMI

AUC/CMI

tempo > CMItempo > CMItempo > CMItempo > CMI

CMI

area area area area sotto la sotto la sotto la sotto la curvacurvacurvacurva

CmaxCmaxCmaxCmax

Concentrazio

ne

tempo

Due grandi famiglie di antibiotici

ATTIVITA’ DEGLI ANTIBIOTICI

TEMPO-DIPENDENTE CONCENTRAZIONE-DIPENDENTE

• Betalattamine• Glicopeptidi• Lincosamidi• Macrolidi Naturali

• Aminoglucosidi• Fluorochinoloni• Metronidazolo• Claritromicina• Azitromicina

PK-PD correlazione

T > MIC AUC 24h/MIC

CmaxCmax /MIC

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�efficacia concentrazione-dipendente� aminoglicosidi

� fluorochinoloni

� metronidazolo

Cmax/CMIASC 24h/CMICmax

T (% 24h) > CMI

�efficacia tempo-dipendente� betalattamici� glicopeptidi� clindamicina� macrolidi

0

40

30

10

20

Cmax/MIC

PK-PD correlations

Con

cent

ratio

n (m

g/L)

0 248 16

MIC

JM Hyatt et al., 1995

T > MIC

AUC/MIC

0,5 10

Hours

PAEBetalactams

Oxazolidinones

AminoglycosidesFluoroquinolones

AzithromycinClarithromycin

Ketolides

VancomycinTeicoplanin

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sulfonamidi

β-Lattamici

tetracicline

cloramfenicoloaminoglicosidi

macrolidi

rifampicina

oxazolidoni

streptograminichinoloni

glicopeptidi

la scoperta degli antibiotici

1935

1940

1945

1950

1955

1960

1965

1970

1975 1963-1997 : 34 anni senza la scoperta di una nuova classe !

1980

1985

1990

1995

2000

2005... Resistenza, malattie nosocomiali

lipopeptidi

Il diffuso e spesso ingiustificatoimpiego di antibiotici, accanto alla nonsempre perfetta osservanza dellenorme igieniche negli ospedali, hacontribuito e contribuisce in modosignificativo alla diffusione delfenomeno della resistenza, agendosoprattutto quale fattore di selezione ingrado di mantenere e favorirenell’ambiente lo sviluppo di germidivenuti resistenti.

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RESISTENZA NATURALERESISTENZA NATURALE

Insensibilità costituzionale di in microrganismo ve rso un determinato antibiotico

♦ Immutabile nel tempo, geneticamente determinata

♦ Si manifesta in tutti i ceppi di una stessa specie

Dipende:Dipende:

caratteristiche dell’antibiotico

strutture del microrganismo

mancata penetrazione del farmaco attraverso le stru tture

esterne del microrganismo (es. insensibilità degli

enterobatteri per la penicillicna o dei batteri gram negativi

per i glicopeptidi )

LA RESISTENZA ACQUISITA Comparsa di ceppi che, nell’ambito di una specie mi crobica originariamente sensibile ad un chemioterapico, hanno perduto la sensibilità verso concentrazioni del farmaco terapeuticamente raggiungibili in vivo. 1. Resistenza endogena ( 10-15% di tutte le resistenze acquisite ) � mutazione spontanea dell’informazione genetica cromosomica � Si trasmette verticalmente tramite la discendenza � Multi-step : es. beta-lattamine, macrolidi, cloramfenicolo � One-step : es. rifamicine, chinoloni 2. Resistenza esogena ( 90% di tutte le resistenze ) � E’ dovuta a geni presenti su plasmidi o trasposomi

� trasmissione orizzontale

Acquisizione di nuova informazione genetica mediante:•coniugazione• trasduzione• trasformazione

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MECCANISMI DELL’ANTIBIOTICO RESISTENZA

1. Ridotta permeabilità cellulare

2.Aumentato efflusso(A)pompa a efflusso nei batteri Gram positivi e

(B)Gram negativi.

Alterazione delle porine* resistenza beta-lattamici* fluorochinoloni* aminoglicosidi

Tetraciclinecloramfenicolomacrolidialcuni beta-lattamicifluorochinoloni

MECCANISMI DELL’ANTIBIOTICO RESISTENZA

Alterazione del bersaglio

Ridotta affinità per il bersaglioIperproduzione del bersaglioSostituzione del bersaglioModificazione enzimatica del bersaglio

proteina alternativa (PBP2a) prodotta da Staphylococcus aureus insieme alla proteina normale legante la penicillina

resistenza ai sulfamidici per sintesi di una nuova diidrofolate-sintetasi e quella del

trimetoprim per la produzione di una diidrofolato reduttasi supplementare

Produzione di enzimi inattivanti

L’antibiotico viene inattivato da enzimi specifici:

Beta-lattamasi : antibiotici beta-lattamiciacetiltrasferasi : aminoglicosidi o cloramfenicolofosfotrasferasi : aminoglicosidiadeniltrasferasi : aminoglicosidi

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MECCANISMI DI RESISTENZA BATTERICA

• Alterata permeabilità involucri batterici

(β-lattamine, aminoglicosidi)

• ↑ estrusione antibiotico

(tetracicline)

• Inattivazione enzimatica

(β-lattamine, CAF, aminoglicosidi)

• Alterazione del sito di legame sui ribosomi

(macrolidi, tetracicline, aminoglicosidi)

• ↑ antimetabolita

(sulfamidici)

Accorgimenti per prevenire leresistenze batteriche

� rispetto e/o miglioramento delle pratiche igieniche negliospedali, al fine di ridurre il passaggio, tra un batterio el’altro, di materiale genetico;

� monitoraggio e controllo dei “trend” di resistenza riscontratinel pool degli antibiogrammi di provenienza ospedaliera eterritoriale;

� sviluppo di appropriate linee di condotta standardizzate econdivise nelle prescrizioni per le patologie infettive

� attenzione all’uso di antibiotici in zootecnia e nellaconservazione degli alimenti

In generale

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Accorgimenti per prevenire leresistenze batteriche

� attenta considerazione per i fenomeni di resistenza batterica,sia negli ospedalizzati sia tra la popolazione generale;

� concreta e tempestiva disponibilità dei risultati di laboratoriosulla sensibilità batterica, per modificare in modoappropriato, se necessario, la terapia antibiotica;

� scelta, in caso di terapia ragionata/empirica, di antibiotici chenon inducano e, al limite, neanche aumentino la probabilitàdi resistenza;

� impiego degli antibiotici in posologia e durata adeguate;� impiego di efficaci combinazioni di antibiotici, quando

strettamente indicato ed appropriato.

In corso di terapia antibiotica

Schema per una scelta corretta dell’antibioticoSchema per una scelta corretta dell’antibiotico((terapia mirataterapia mirata))

DATI CLINICO-STRUMENTALI DEL PAZIENTE

relativi alla patologia infettiva in atto

DATI MICROBIOLOGICI E DI LABORATORIO

Es.: E. Coli sensibile all’antibiotico X

RAGIONAMENTO RELATIVO AL SOGGETTO

Normale Ins. Renale Insuff. epatica

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•• Antibiotico non attivo vs organismo Antibiotico non attivo vs organismo infettanteinfettante o errata o errata dxdx

•• Inadeguate difese dell’ospiteInadeguate difese dell’ospite•• Durata terapia insufficiente Durata terapia insufficiente o dosaggio insufficienteo dosaggio insufficiente•• Sviluppo resistenzaSviluppo resistenza•• SuperinfezioneSuperinfezione•• Mancata Mancata compliancecompliance•• Impossibilità a raggiungere sito infezione in Impossibilità a raggiungere sito infezione in q.tàq.tà adeguataadeguata

•• Scarsa diffusibilità Scarsa diffusibilità

•• Inadeguato schema Inadeguato schema posologicoposologico

•• Insufficiente esposizione Insufficiente esposizione

•• Anomalie cinetiche Anomalie cinetiche

FATTORI RESPONSABILI DELL’INSUCCESSO DI UNA TERAPIA ANTIBIOTICA

nuclei attivi dei derivati penicillinici e cefalosporinici

ANTIBIOTICI β-LATTAMICI(penicilline, cefalosporine, carbapenemi e monobattami)

Gruppo più numerosoInibitori della sintesi parete cellulareStesso meccanismo d’azioneReazioni allergiche spesso crociatePossibile inattivazione ad opera enzimi (β-lattamasi)

Farmacocinetica

farmacodinamica

Struttura

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IL PEPTIDOGLICANO è un componente fondamentale della parete cellulare batterica

aminozuccheri

Inibitori della sintesi parete cellulare

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Disaccaride+ peptide Ponti di pentaglicina

sintesi dei peptidoglicani

L-Alanina

D-GlutammatoL-Lisina

D-Alanina

D-Alanina

Glicina

D-Alanina

NAMA

NAMA= Acido N-acetilmuramico

Transpeptidasi

PBP (proteine leganti la penicillina)

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differenze strutturali

Parete Gram +Parete Gram -

Hans Joachim Christian Gram

Meccanismo d’azione Meccanismo d’azione Meccanismo d’azione Meccanismo d’azione

Peptide(D-alanine)

transpeptidasi

glycopeptide

penicilline

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MECCANISMO D’AZIONE

1. INIBIZIONE DELLA SINTESI DELLA PARETE CELLULARE: inibizione covalente della transpeptidasi

2. ATTIVAZIONE DI AUTOLISINE: il legame con penicilline e cefalosporine oltre a bloccare l’attività transpeptidasica determina l’attivazione di mureinidrolasi e endopeptidasi con conseguente blocco della sintesi ed autolisi

Meccanismi di

resistenza agli

antibiotici beta-

lattamici

da P.R. Murray, K.S. Rosenthal, G.S. Kobayashi, M.A. Pfaller Microbiologia EDISES

1. Impermeabilizzazione2. Alterazione delle PBP3. Beta-lattamasi

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inibitori betalattamasici in uso clinico

• Composti caratterizzati da scarsaattività antibatterica

• substrati suicidi• possono essere associati ad una

penicillina semisintetica

Amoxicillina+ Ac.clavulanico (Augmentin, Clavulin)Ampicillina/sulbactam (Bethacil, Loricin, Unasyn)Piperacillina-tazobactam (Tazocin)Ticarcillina+ Ac.clavulanico (Timentin, Clavucar)

ClassificazionePENICILLINE NATURALI:

Penicillina G o benzil-penicillinaPenicillina V o fenossimetil penicillinaPenicillina F fentenil penicillina

• Forme retard:• Benzatine-penicilline(Wycillina A.P. flac. 600000 e 1200000 U)

• Procaine- penicilline,

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PENICILLINE BETA-LATTAMASI RESISTENTIMeticillina ( staficyn )Isoxazolil penicilline: (oxacillina, dicloxacillina, cloxacillina, flucloxacillina )

solo cloxacillina, dicloxacillina e flucloxacilline sono assorbite per via enterale



PENICILLINE BETA-LATTAMASI RESISTENTIMeticillinaIsoxazolil penicilline: (oxacillina, dicloxacillina, cloxacillina, flucloxacillina )

PENICILLINE AD AMPIO SPETTROAMINOPENICILLINE:

Ampicillina (Amplital)Amoxicillina (Mopen, Velamox, Zimox)Profarmaci dell’ampicillina

(Pivampicillina, Bacampicillina, Talampicillina)

gruppo aminico su catena laterale

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PENICILLINE BETA-LATTAMASI RESISTENTIMeticillinaIsoxazolil penicilline: (oxacillina, dicloxacillina, cloxacillina, flucloxacillina )

PENICILLINE AD AMPIO SPETTROAMINOPENICILLINE:

AmpicillinaAmoxicillinaProfarmaci dell’ampicillina

(Pivampicillina, Bacampicillina, Talampicillina)CARBOSSIPENICILLINE:

carbenicillina, ticarcillina, temocillinacarindacillina e carfecillina

SULFOSSIPENICILLINE:Sulbenicillina

UREIDOPENICILLINE:piperacillina ( Avocin ),azlocillina,mezlocillina,apalcillina

Parametri farmacocinetici delle principali penicilline

Pénicilline Assorbimento orale (%)

Legame alle proteine (%)

Metabolizzazione epatica

Emivita (h)

1. Benzilpenicilline

Penicillina G 20 60 No 0.5

Penicillina V 60 80 No 1

2. Penicilline resistanti alla β-lattamasi

Meticillina - 35 No 0.5

Cloxacillina 50 94 Si 0.5

Dicloxacillina 50 97 Si 0.5

Flucloxacillina 50 96 Si 0.5

3. Aminopenicilline (ampio spettro)

Ampicillina 40 20 No 1

Amoxycillina 80 20 No 1

4. Carboxipenicilline e aciluréidopenicilline (spettro esteso)

Ticarcillina - 50 Si 1

Piperacillina - 50 Si 1

Azlocillina - 50 Si 1

Mezlocillina - 50 Si 1

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la quantità somministrata?

Cos'è più importante

la frequenza delle somministrazioni?

In altre parole sono antibiotici dose o tempo dipendente?


�concentrazione-dipendente� aminoglicosidi

� fluorochinoloni

� metronidazolo


T (% 24h) > CMI�tempo-dipendente� betalattamici� glicopeptidi

� clindamicina

� macrolidi

Time > CMITime > CMITime > CMITime > CMI

AUCAUCAUCAUC

PeakPeakPeakPeak[c]

Time

CMICMICMICMI

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EFFETTI COLLATERALIAlto ITGli antibiotici sono responsabili del maggior numero (40%) delle reazioni allergiche Determinante maggiore: residuo penicilloico Determinanti minori: la molecola intera stessa, il penicilloato

Formazione in vivo di metaboliti della penicillina.

LE REAZIONI AVVERSE AGLI ANTIBIOTICI

I tre antibiotici più segnalati sono: amoxicillina + ac. Clavulanico con 1423 reazioni, di cui 501 gravi e 8 decessi,levofloxacina con 859 reazioni, di cui 289 gravi e 5 decessi, e ceftriaxone con 626 reazioni, di cui 352 gravi e 22 decessi.

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SEVERITÀ DELLE REAZIONI AVVERSE AGLI ANTIBIOTICI

Il maggior numero di ADR gravi: 870 (32,7% del totale delle gravi per tutti i farmaci) i beta-lattamici e penicilline; 642 (24,1%) gli altri beta-lattamici ; 629 (23,6%) i chinolonici con il 23,6%, 245 (9,2%) i macrolidi e le lincosamidi.Le ADR gravi hanno interessato: 50,8% la fascia d’età tra i 18 e i 64 anni

39,1% la fascia sopra i 65 anni.

Penicilline e reazioni allergiche

1. Reazioni immediate

- reazioni di tipo anafilattiche- manifestazioni: eritema, orticaria, rinite, broncospasmo, ipotensione, shock

2. Reazioni accelerate

- Producono effetti dello stesso tipo delle reazioni precoci, ma non portano allo shock- Possono manifestarsi con angioedema

3. Reazioni tardive

- Manifestazioni: frequentemente eruzione cutanea morbilliforme; raramente nefrite interstiziale

gravi le sindromi di Lyell o "necrolisi epidermica tossica“; la sindrome di Stevens-Johnson o "eritema multiforme; epatite; necrosi cutanea e colite pseudomembranosa

Prick test Patch test Esami di laboratorio

Test cutanei

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ALTRI EFFETTI COLLATERALI• intolleranza locale; si può verificare dolore nel punto d’inoculo• neurotossicità: convulsioni• alterazioni elettrolitiche, i sali sodici, a dosi elevate possono causare squilibri elettrolitici• disturbi della coagulazione(soggetti anziani)• colite pseudomembranosa• infezioni opportunistiche (candidosi)

Reazioni allergiche crociate con gli altri beta-la ttamici

- I pazienti allergici alle penicilline devono essere considerati come allergici a tutte penicilline semi-sintetiche.- Le cefalosporine di prima generazione non devono essere somministrati in caso di allergia alla penicillina, in quanto sono stati descritti casi di allergie crociati. Il rischio di allergie crociate con le cefalosporine di II e III generazione è più basso.- L'aztreonam può essere somministrato ai pazienti allergici alle penicilline.- L'imipenem e il meropenem non possono essere usati in caso di allergia alle penicilline a causa di allergie crociate.

ALCUNE INDICAZIONI CLINICHE:angina streptococcica: penicillina G o Vpolmonite pneumococcica: penicillina o preferibilmente cefalosporine di III° generazioneinfezioni otorinolaringoiatriche : amoxicillina + ac. clavulanico per la frequente produzione di betalattamasi da parte di Haemophilus e Moraxellameningite dell’adulto: aminopenicillina EVinfezioni urinarie : aminopenicilline, carbossipenicilline, ureidopenicilline a seconda dell’agente eziologicodifterite e tetano: penicillina in associazione con la sieroterapia

Spettro d'azione delle diverse penicilline (Adattato da Schorderet 1998 e Armstrong et Cohen 1999)

Batteri Benzil-penicilline

Penicillinasi resistenti

Amino-penicilline

Carbossi-, ureido-penicilline

Amidino-penicilline

Streptococchi ++ ++ ++ + -

Stafilococchipenicillinasi +

- + - - -

Neisseria + - +/- + -

Enterococchi +/- - + +/- -

Enterobatteri Gram (-)*

- - + + +

Pseudomonas aeruginosa

- - - ++ -

Anaerobi + +/- + + -

* Essenzialmente: E. coli, K. pneumoniae, Enterobacter spp, P. mirabilis

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COOH

ANELLO β-LATTAMICO

ANELLO DIIDROTIAZINICO

ACIDO 7-AMINOCEFALOSPORANICO

CEFALOSPORINE

Tutte le cefalosporinederivano dal nucleo 7-aminocefalosporanico(anello beta-lattamico + anello diidrotiazinico) ottenuto dalla cefalosporina C (cefalosporinaestrattiva proveniente dal miceteCefalosporium acremonium)

CEFALOSPORINECEFALOSPORINE

CLASSIFICAZIONE:

�Via di somministrazione (orale o parenterale)

�Resistenza alle beta-lattamasi (totale o parziale)

�Immissione in commercio (generazioni I - II – III – IV)

MECCANISMO D’AZIONE

Hanno lo stesso meccanismo d’azione delle penicilline: interferiscono con la formazione dei legami crociati del peptoglicano

RESISTENZA

�Idrolisi da parte delle beta-lattamasi

�Ridotta penetrazione del farmaco nel batterio dovuta ad alterazioni di proteine della membrana esterna nei batteri gram-

� mutazioni subite dalle proteine leganti l’antibiotico

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CEFALOSPORINECEFALOSPORINECEFALOSPORINECEFALOSPORINE

I GENERAZIONE(es. cefalotina, cefazolina, cefalexina)

II GENERAZIONE

(es. cefamandolo, cefoxitina, cefuroxima)

III GENERAZIONE

(es. cefotaxime, ceftazidime, cefoperazone)

IV GENERAZIONE

(es. cefepime, cefpirome)

Attività vs

Gram + Gram -Resistenza alle

β-lattamasi

Varie generazioni di cefalosporine

Prima cefadroxil, cefaloridina, cefalotina, cefapirina, cefazolina,cefradina, cefalexinaattività antibatterica simile per tutte le molecole �

nell’antibiogramma si usa cefalotinageneralmente sensibili alle beta-lattamasi

Seconda cefamandolo, cefotiam, cefoxitina, cefuroxina, cefaclor,cefatrizina, ceforamide, cefotetanspettro antibatterico variabile � ricorso all’antibiogrammamaggior stabilità all’idrolisi da parte delle beta-lattamasi

Terza Cefotaxime, ceftriaxone, ceftazidime (+ cefoperazone,latamoxef e cefsulodine)Spettro d’azione ampio, alta stabilità nei riguardi delle beta-lattamasi plasmidicheFavorevoli caratteristiche farmacocinetiche: lunga emivita (>7hceftriaxone), alta diffusione presso liquor, picchi sierici elevati

Quarta cefepime, cefpiromepresentano carica elettrica bipolare � migliore penetrazionenei Gram+ e Gram-ampio spettro d’azione (incluso Proteus e Pseudomonas), altaaffinità per il bersaglio,elevata resistenza all’azione idrolitica da parte delle beta-lattamasi

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�Le cefalosporine di 1°°°° generazionecostituiscono la prima scelta nellaprofilassi chirurgica .

�Le cefalosporine di 2°°°° generazionesono utilizzati in molteinfezioni,soprattutto respiratorie, urinarie, osteoarticolari .

�Le cefalosporine di 3°°°° e 4°°°° generazionesono usate nella terapia delleinfezioni gravi da Gram-, compreso lo speudomonas.

Indicazioni cliniche

• infezioni gravi da bacilli Gram- (sepsi, endocarditi e meningiti)

• meningiti dell'età infantile (ceftriaxone)

• infezioni urinarie da enterobatteri multiresistenti (ceftazidime)

• infezioni respiratorie nosocomiali o comunitarie (cefalosporine di III°)

• trattamento di attacco di infezioni gravi (prima dell'isolamento dell'agenteeziologico) cefalosporina + aminoglicoside

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Antibiotici attivi sulla sintesi proteica

ANTIBIOTICI ATTIVI SUI RIBOSOMI ANTIBIOTICI ATTIVI SUI RIBOSOMI

1) ANTIBIOTICI CHE LEGANO LA SUBUNITÀ 30S• Aminoglicosidi• Tetracicline

2) ANTIBIOTICI CHE LEGANO LA SUBUNITÀ 50S• Cloramfenicolo• Macrolidi• Lincosamidi• Streptogramine• Pleuromutiline• Oxazolidinoni

GENTAMICINA

STREPTOMICINA

KANAMICINA

TOBRAMICINA

NEOMICINA

AMINOGLICOSIDI

Classificazione: Classificazione: Secondo l’origine

ESTRATTIVAESTRATTIVASEMISINTETICASEMISINTETICA

AMIKACINA

NETILMICINA

DIBEKACINA

ISEPAMICINA

Nel 1944 Salmon Waxman isolò, da alcune colture di microrganismi del genere Streptomyces ( fam. Attinomiceti), il capostipite della classe degli aminoglicosidi: la Streptomicina.

The Nobel Prize for Medicine to Selman Waksman for the discovery of streptomycin in 1952

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Streptidina

Streptomicina

2-Desossistreptamina

NeomicinaKanamicina

Paromomicina

Tobramicina

Amikacina

Gentamicina

Netilmicina

Isepamicina

In base alla struttura chimica …

Sono costituiti da due o più aminozuccheriuniti attraverso un legame glicosidico ad un nucleo esoso (aminociclitoli).

Gli aminozuccheripiù importanti:streptosio; ribosio; glucosamina;Gli aminociclitoli invece sono principalmente due :-streptidina, per la streptomicina e la diidrostreptomicina,-2 - desossistreptamina, per gli altri aminoglicosidi

CARATTERISTICHE DEGLI ANTIBIOTICI AMINOGLICOSIDICI

� Composti policationici altamente polari e, pertanto,non sono ingrado di attraversare la membrana plasmatica per diffusione passiva,

�Sono scarsamente assorbiti nel tratto gastrointestinalee vengonorapidamenteescreti per via renale.

�Gli effetti tossici sono correlati alla concentrazione ematica esembrano dovuti allaparticolare affinità degli aminoglicosidi per lecellule renali e per quelle dell’orecchio interno.

�Possono verificarsigravi manifestazioni tossichea carico dei reni(necrosi tubulare) e della funzione uditiva e vestibolare; ladiidrostreptomicina,ad esempio, per quanto con minore frequenza,puòdeterminare danni all’apparato vestibolare così gravi daindurre sorditàpermanente. Per tale motivo viene, quindi, usata molto raramente.

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MECCANISMO D’AZIONE AMINOGLICOSIDI

1) BLOCCO DELLA SINTESI PROTEICA A LIVELLO RIB OSOMIALE (RNAr)

2) SOVVERTIMENTO STRUTTURALE E FUNZIONALE

DELLA MEMBRANA CITOPLASMATICA (multipolarità cationica)

3) INDUZIONE DI ERRORI NELLA TRADUZIONE DEL CODICE (RNAm)

Entrano nella cellula batterica mediante legame ad un carrier ⇒⇒⇒⇒TRAPORTOATTIVO O 2 DIPENDENTE ⇒⇒⇒⇒ ⇒⇒⇒⇒ ⇒⇒⇒⇒legame subunità 30S del ribosoma�� RAPIDAATTIVITA’

Ipotesi sull’azione battericida degli aminoglicosidi

The Davis model of aminoglycoside action

The effect is irreversible, perhaps because of trapping of drug inside the cell (“caging”). The membrane damage cannot be repaired because new proteins cannot be synthesized, and cell death ensues.

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SPETTRO ANTIBATTERICO

Microrganismi Aerobi GRAM Microrganismi Aerobi GRAM ––

Enterobatteri, brucelle, yersinie, pseudomonas, aci netocbacter, stafilococchi

Sono resistenti:

Streptococchi, enterococchi anaerobi e i batteri a localizzazioneintracellulare (Spirochete, Clamydia, Mycoplasma, Ureaplasma)

Gli aminoglicosidi attraversano la membrana batteri ca con un processo attivo che richiede ossigeno, quindi i mic rorganismi anaerobi risultano resistenti

AMINOGLICOSIDI

Meccanismi di resistenza agli aminoglicosidi

1- Alterazioni del trasporto di membrana

2 – Alterazione dei siti di legame ribosomiali

3 – Inattivazione enzimatica

Sono stati isolati 3 tipi di enzimi:

* Adeniltransferasi* Fosfotransferasi* Acetiltransferari

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FARMACOCINETICA AMINOGLICOSIDI

•mancato assorbimento gastroenterico dopo somministrazione orale•livelli ematici variabili e dipendenti da fattori quali: l’età, la funzionalità renale, l’obesità

•fissazione debole alle proteine plasmatiche•diffusione tissutale debole (tassi tissutali inferiori ai tassi sierici ad eccezione della corteccia renale)

•debole diffusione nel liquor e nel pus, nella prostata, nel tessuto osseo e nelle secrezioni bronchiali

•emivita di circa 2-2,30 ore•eliminazione renale rapida per filtrazione glomerulare

la quantità somministrata?

Cos'è più importante

la frequenza delle somministrazioni?

In altre parole sono antibiotici dose o tempo dipendente?

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�concentrazione-dipendente� aminoglicosidi� fluorochinoloni

� metronidazolo


T (% 24h) > CMI�tempo-dipendente� betalattamici

� glicopeptidi

� clindamicina

� macrolidi

Time > CMITime > CMITime > CMITime > CMI

AUCAUCAUCAUC

PeakPeakPeakPeak[c]

Time

CMICMICMICMI

EFFETTI INDESIDERATI

OTOTOSSICITA’

•Danno cocleare (neomicina, amikacina, kanamicina)

suoni ad alta frequenzasuoni a bassa frequenza

•Danno vestibolare(streptomicina, gentamicina)Fase acuta (1-2 sett) cefalea, nausea

vomito, vertiginiLabirintite cronica (1-2 mesi) atassiaFase compensatoria (1-2 anni)

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EFFETTI INDESIDERATINEFROTOSSICITA’ (neomicina,

tobramicina, gentamicina)tubulo prossimale==> necrosi tubulare acuta

Incorporazione degli AG (mediante pinocitosi) da parte delle cellule epiteliali del tubulo prossimale

Trasporto e accumulo degli AG nei lisosomi, e sviluppo di fosfolipidosi lisosomiale

Rottura (?) dei lisosomi, necrosi cellulare e fosfolipiduria

Necrosi tubulare/rigenerazione tubulare

Necrosi tubulare acuta

Insufficienza renale

SEQUENZA DEGLI EVENTI

EFFETTI INDESIDERATI

NEFROTOSSICITA’ (neomicina, tobramicina, gentamicina)

tubulo prossimale==> necrosi tubulare acuta

PARALISI MUSCOLAREplacca neuromuscolare:- Inibizione pre-sinaptica della liberazione di ACh-Blocco del recettore post-sinaptico per l'acetilcolina

Ipersensibilità

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Aminoglucosidi

Indicazioni

Infezioni respiratorie (da batteri Gram-negativi)

Infezioni urinarie

Sepsi da batteri Gram-negativi

Infezioni intraddominali

Complicanze infettive secondarie ad intervento chirurgico

Infezioni dei vari organi e apparati da batteri Gram-negativi

Monitoragio: terapia > 7 giorni

categorie a rischio (anziani, IR, neonati, altre terapia, alt. udito)

PRECAUZIONI

Adattare la posologia in caso di insufficienza renale

Monitorare la funzione uditiva

Evitare il trattamento prolungato

Evitare la somministrazione in gravidanza

GENTALYN

NEBICINA, TOBREX

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Struttura delle tetracicline

I GENERAZIONE

II GENERAZIONE

Meccanismo d’azione delle tetracicline

Legame con la subunitàribosomiale batterica 30S

blocco del legamedell’aminoacil-tRNA sul sitoaccettore del complesso mRNA-ribosoma

Tossicità selettiva delle tetracicline: da elettiva concentrazione nella cellula batterica (trasporto attivo)

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Meccanismi di resistenza alle tetracicline1. Diminuzione dei livelli intracellulari di TC

� IngressoAcquisizione di sistemi di estrusione

2. Diminuzione dell’accesso delle TC ai siti di legame ribosomiali

3. Inattivazione delle TC

SPETTRO ANTIBATTERICO

Originariamente molto ampio, ora ristretto per l’espansione delle resistenze

Cocchi GRAM + (stafilococchi 70% resistenze)Cocchi GRAM + (stafilococchi 70% resistenze)Cocchi GRAM Cocchi GRAM -- ((neisserieneisserie))Bacilli GRAM + Bacilli GRAM + Enterobatteri e altri bacilli Enterobatteri e altri bacilli gramgram ––

Effetti GI

• Irritazione GI

• Superinfezioni

� colite pseudomembranosa da C. difficile

Effetti collaterali delle tetracicline

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Effetti GI

Fotosensibilizzazione

Nefrotossicità

Epatotossicità

• � sintesi proteica ed effetto catabolico

• Diabete insipido nefrogenico da demeclociclina

• Effetto tossico diretto da TC parzialmente

degradate


Effetti GI

Fotosensibilizzazione

Nefrotossicità

Epatotossicità

Effetto sui denti

Effetto ingestazione

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O O

OO

O

OH OH

OHCH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

metil-desossi-esosi (L)

amminozuccheri

MACROLIDI - Struttura

Anello lattonico macrociclico + 1 o 2 zuccheri

O

H3CH3C

H3C

CH3

OH

O

OCH3

CH3

OHCH3

O

CH3

CH3

HO

OH

H3C

O HO

CH3

N(CH3)2

O

Eritromicina A

O

O

H3C

CH3

OH

OH

H3CN

O

H3CH3C

H3C

CH3

O

OCH3

CH3

OHCH3

O

CH3

HO

O

O HO

CH3

N(CH3)2

O

Azitromicina

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MACROLIDI

MACROLIDI – Meccanismo d’azione

Inibizione reversibile della sintesi proteica (subunità 50S)

Legame con la subunità 50Sdel ribosoma (rRNA 23S).

E P A

E P A

Inibizione della traslocazione dellacatena in formazione dal sito A al sito P.

Hanno attività sia BATTERICIDA che BATTERIOSTATICA a seconda delle [C] e del tipo di microrganismo

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Meccanismi di resistenza ai macrolidi1. Estrusione attraverso meccanismi attivi di pompa

2. Produzione di metilasi che modifica il bersaglio ribosomiale (geni Erm �fenotipo MLSB)

4. Inattivazione per idrolisi

3. Alterazioni cromosomiche � modificazioni proteine ribosomiali

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Generalmente ben tolerati

•Disturbi gastrointestinali:

talvolta la somministrazione per via orale è

accompagnata da anoressia, nausea, vomito

e diarrea.

MACROLIDI – Effetti collaterali

•Epatotossicità:

in particolare l’Eritromicina estolato, e in

minor misura l’etilsuccinato e lo stearato

possono causare epatite colestatica acuta con

febbre, ittero e alterazione della funzionalità

epatica.

Claritromicina KLACID

Azitromicina ZITROMAX

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340]) - valeriano.altervista.org · Farmaci antibatterici di sintesi, come ad esempio i SULFAMIDICI e i CHINOLONICI, che non vengono prodotti da microbi e che sono comunque dotati