Farmacocinética Clínica y Eficacia Terapéutica del Esmolol

Donald B. Wiest y Jason S. Haney

Clin Pharmacokinet 2012: 51(6): 347-356

Contenido

Resumen …………………………………………………………………. 347

1. Introducción …………………………………………………………………. 348

2. Farmacocinética …………………………………………………………. 348

3. Uso Perioperatorio ………………………………………………………… 350

3.1 Cirugía Cardiaca ………………………………………………... 350

3.2 Cirugía No Cardiaca ……………………………………….. 351

3.3 Uso en la Isquemia Aguda del Miocardio ………………………. 352

3.4 Uso en las Arritmias Supraventriculares ………………………. 353

3.5 Terapia Electroconvulsiva ……………………………………….. 354

4. Conclusiones ………………………………………………………………... 354

Resumen

El esmolol es un bloqueador de los receptores β1 cardioselectivo único con un inicio de acción rápido y corto. Desde nuestra revisión previa en 1995, la farmacocinética y eficacia del esmolol han sido investigadas en varios escenarios de cuidados agudos. Tres estudios investigaron la farmacocinética y seguridad del esmolol en la población pediátrica. Se encontró que la disposición del esmolol en niños es linear con las concentraciones plasmáticas que se incrementan en proporción con la dosis sobre los rangos estudiados. Las estimaciones farmacocinéticas para esmolol mostraron una vida media de eliminación más corta (t ½) [2.7-4.8 minutos] y una mayor depuración (281 mL/kg/min) en recién nacidos e infantes que lo que se encontró en niños (> 2 años de edad) y adultos. Los requerimientos de dosis para obtener la presión sanguínea deseada en pacientes post-coartectomía fueron sustancialmente mayores (promedio 700 μg/kg/min) que lo usado en adultos. El esmolol fue efectivo para controlar la hipertensión luego de la cirugía cardiaca y suprimir las arritmias supraventriculares en niños.

La eficacia del esmolol ha sido establecida en una variedad de pacientes, incluyendo los que tienen angina inestable, isquemia al miocardio, arritmias supraventriculares, taquicardia peri-y postoperatoria e hipertensión y terapia electroconvulsiva. Con una titulación y monitoreo cuidadosos, el esmolol puede ser usado efectivamente en pacientes con falla cardiaca congestiva y enfermedad pulmonar obstructiva crónica debido a su único t1/2 corto y selectividad β1. Se han desarrollado diferentes esquemas de dosificación dependiendo del escenario clínico y diagnóstico. Generalmente, se administra una dosis de carga de ≤500 μg/kg/min en 1 minuto seguida luego por una infusión continua de 25-300 μg/kg/min. La hipotensión, siendo el efecto adverso primario, puede minimizarse por medio de una dosificación cuidadosa y monitoreo de los pacientes.

En el escenario perioperatorio relacionado con la intubación y extubación traqueal, varios estudios recientes han sugerido que la dosificación del esmolol a un punto final hemodinámico puede ser segura y efectiva, lo que resulta en una incidencia disminuida de isquemia miocárdica. El régimen más efectivo para atenuar la respuesta de la frecuencia cardiaca y la presión arterial después de la intubación traqueal fue una dosis de carga de 500 μg/kg/min para 4 minutos seguida de una infusión continua de 200 – 300 μg/kg/min. En pacientes quirúrgicos cardiacos y no cardiacos se ha demostrado que el esmolol disminuye los episodios de isquemia miocárdica y arritmias. En el periodo perioperatorio para la cirugía no cardiaca el uso rutinario de β-bloqueadores (antagonistas de los β-adrenoreceptores) ya no se recomienda. Sin embargo, en pacientes con alto riesgo de isquemia miocárdica o que serán sometidos a cirugía de alto riesgo donde está indicado un β-bloqueador, el esmolol es el agente perioperatorio ideal para minimizar el riesgo de hipotensión y bradicardia basados en sus características farmacodinámicas y farmacocinéticas. Para pacientes postoperatorios con fibrilación auricular, el esmolol logra un control rápido de la frecuencia ventricular. Sin embargo, para la prevención de la fibrilación auricular postoperatoria el esmolol no proporciona ventaja sobre los β – bloqueadores orales. En otras situaciones donde se requiere un β-bloqueo emergente, como en la terapia electroconvulsiva, el esmolol ha demostrado que controla de forma efectiva la respuesta hemodinámica. Después de más de 2 décadas de uso el esmolol continúa siendo una opción terapéutica importante en el escenario de cuidados agudos.

1. Introducción

Esta revisión resume la literatura disponible publicada desde 1995 en relación con la farmacocinética, farmacodinamia y aplicaciones terapéuticas del esmolol. En nuestra revisión previa (1) reportamos que el esmolol era un bloqueador adrenérgico β1 selectivo de ultra corta acción (vida media de eliminación [t1/2] = 9 minutos) con un rápido inicio y finalización de efectos que proporcionó un buen elemento de seguridad que no estaba previamente disponible con β-bloqueadores de mayor duración (antagonistas de los β-

adrenoceptores). Cuando el esmolol se administra como un bolo seguido de una infusión continua, el inicio de la actividad ocurre luego de 2 minutos, con un bloqueo β del 90% a los 5 minutos. La recuperación completa del bloqueo β toma alrededor de 18-30 minutos después de detener la infusión. Generalmente, una dosis de ataque de 500 µg/kg/min en 1 minuto se administra antes de una infusión de mantenimiento de esmolol de 50-300 µg/kg/min. Las esterasas de los eritrocitos metabolizan el esmolol a un metabolito ácido (ASL-8123) y metanol, eliminando la necesidad de ajustes de dosis en la disfunción renal o hepática. Las interacciones farmacocinéticas del esmolol con otros medicamentos cardiovasculares, incluyendo digoxina, morfina y warfarina, han sido investigadas y no se encontró que son clínicamente significativas. El efecto adverso más común con esmolol es la hipotensión. La incidencia de hipotensión (0-50%) se incrementa con dosis en bolo de 100 mg (25%) a 200 mg (33%) o infusiones continuas que exceden 150 µg/kg/min. La hipotensión raramente requiere ser tratada más que disminuir la dosis o suspender la infusión. El esmolol es idealmente adecuado para usarse en la sala de urgencias, terapia intensiva y cirugía donde se desea un control rápido de la frecuencia cardiaca (HR) y/o presión arterial (BP) por periodos cortos de tiempo.

La literatura para esta revisión fue identificada usando búsquedas de PubMed y Ovid MEDLINE para artículos de esmolol usado en humanos publicados entre 1995 y Octubre 2011 en Inglés. Se identificaron estudios adicionales de las referencias citadas en los artículos recuperados.

2. Farmacocinética

Como se describió previamente, la farmacocinética del esmolol ha sido reportada en voluntarios santos, pacientes quirúrgicos, pacientes con falla renal y hepática, y pacientes pediátricos (1). Desde 1995, tres estudios han sido publicados que proporcionan un mejor entendimiento de la farmacocinética, eficacia y seguridad del esmolol en la población pediátrica.

En un estudio abierto de farmacocinética y eficacia (2), el esmolol fue administrado a niños con hipertensión postoperatoria (percentila >95 para la edad) después de reparar varios defectos cardiacos congénitos. El esmolol fue dosificado para lograr una FC en el percentil ≤ 90 para edad o cuando se llegó a una dosis de 1000 µg/kg/min. La dosis final se mantuvo por 30 minutos, para asegurar condiciones en estado estable, y luego fue suspendida. Se obtuvieron muestras de esmolol en sangre arterial y se analizaron con cromatografía líquida de alta resolución, antes de, durante y después de la infusión para el análisis farmacocinético no compartamental. Veinte pacientes con edades de 1 mes a 12 años (promedio 25.6 meses) fueron reclutados en el estudio. Diez pacientes fueron sometidos a reparación de coartación aórtica. Siete pacientes tuvieron hipertensión preoperatoria (seis pacientes con coartación). Postoperatoriamente, 17 pacientes tuvieron

hipertensión severa (percentila >99 para la edad) y tres tuvieron hipertensión significativa (percentila >95 para la edad). Dieciocho pacientes estaban recibiendo nitroprusiato de sodio (dosis promedio 3.5 µg/kg/min). Se suspendió el nitroprusiato de sodio y se reemplazó con esmolol en 17 pacientes y se suspendió en el 18vo paciente cuando se logró una dosis de 700 µg/kg/min. La dosis promedio de esmolol requerida para normalizar la FC fue de 700 µg/kg/min. Esta dosis fue sustancialmente mayor que la usada para controlar la hipertensión después de operaciones cardiacas en adultos (3). Los pacientes con reparación de coartación de la aorta requirieron significativamente mayores dosis de esmolol que los pacientes que requirieron reparación de otros defectos cardiacos congénitos (promedio 830 vs 570 µg/kg/min, respectivamente). Las estimaciones del parámetro farmacocinético independiente del modelo para los 20 pacientes fueron (desviación promedio ± estándar): volumen aparente de distribución en estado estable = 0.53 ± 0.33 L7kg; depuración corporal total aparente = 126 ± 37 mL/kg/min; y vida media de eliminación terminal (t 1/2β) = 2.7 ± 1.3 minutos. En la administración de la última dosis de esmolol hubo un porcentaje significativo de disminución de la FC y la TA sistólica y diastólica en comparación con los valores postoperatorios. Una asociación significativa se encontró entre la dosis de esmolol y la concentración sanguínea de esmolol en estado estable, así como en el porcentaje de reducción de la TA sistólica. La depuración corporal total fue significativamente mayor en pacientes a los que se les reparó la coartación que en los pacientes que se les reparó otros defectos cardiacos congénitos. Las mayores dosis requeridas en pacientes con reparación de coartación pueden relacionarse con un aumento de la carga adrenérgica (por ejemplo concentraciones de norepinefrina [noradrenalina]), depuración corporal total incrementada o ambas. Esta investigación preliminar en la unidad de cuidados intensivos (ICU) cardiacos pediátricos mostró que el esmolol fue fácilmente titulable y efectivo para el manejo de la hipertensión postoperatoria luego de cirugía cardiaca en niños (2).

En un estudio más grande, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, de rangos de dosis (4), se investigó el esmolol para controlar la hipertensión postoperatoria en 116 niños (recién nacidos a 6 años de edad) que fueron sometidos a reparación quirúrgica de la coartación de la aorta. Los sujetos fueron asignados de forma aleatoria a tres esquemas de dosificación de esmolol: (i) 36 niños recibieron esmolol a bajas dosis (125 µg/kg en bolo seguido de una infusión de 125 µg/kg); (ii) 43 recibieron esmolol a media dosis (250 µg/kg en bolo seguido de 250 µg/kg/min en infusión); y (iii) 37 recibieron esmolol a altas dosis (500 µg/kg en bolo seguido de 500 µg/kg/min en infusión) por 15 minutos para evaluar la eficacia y para el muestreo farmacocinético. Las muestras sanguíneas arteriales de esmolol se obtuvieron antes de la dosificación y a los 5, 10 y 15 minutos después de la dosis de carga. Se realizaron análisis farmacocinéticos no compartamentales usando datos de la población como resultado del muestreo escaso. Las concentraciones sanguíneas de esmolol parecieron incrementarse en relación con la dosis. La concentración arterial plasmática a los 15 minutos fue significativamente mayor en niños que en recién nacidos. La t1/2

reportada para la población fue de 4.8 minutos. Las concentraciones sanguíneas de esmolol

en estado estable se lograron 20 minutos después de que se administró el bolo. La depuración de esmolol para recién nacidos e infantes fue mayor que en niños (281 mL/kg/min [IC 95% 267, 296] vs 126 mL/kg/min [IC 95% 83, 169]). No se pudo realizar una correlación entre edad y depuración debido al alto grado de variabilidad entre los pacientes. Todos los grupos de dosis mostraron una disminución estadísticamente significativa de la TA sistólica en comparación con el nivel inicial (p < 0.001). Una diferencia estadísticamente significativa (p = 0.007) fue encontrada en la FC promedio entre el nivel inicial y luego de 5 minutos posterior a la administración de esmolol para el análisis de eficacia por-protocolo pero no para el análisis de intención de tratar (p = 0.06). No se encontró una diferencia estadística entre los grupos de dosis en la TA sistólica, TA diastólica o presión arterial promedio a los 5 minutos después de la administración de esmolol comparada con el nivel basal. Sin embargo, la estrategia limitada de muestreo de sangre para los modelos farmacocinéticos y dinámicos junto con las medidas primarias de eficacia tomadas a los 5 minutos probablemente originaron una estimación prematura (por ej. concentración plasmática de medicamento en estado estable durante la infusión a un tasa constante = 20 minutos) de la habilidad del esmolol para disminuir la TA y si estaba presente una relación dosis-respuesta. Este estudio, así como el estudio previo, demostró que el esmolol puede ser administrado de forma segura y eficaz a pacientes menores de 6 años de edad después de la reparación de la coartación de la aorta y otros defectos cardiacos congénitos (2, 4).

Un tercer estudio (5) evaluó la farmacocinética del esmolol en niños con una historia de taquicardia supraventricular (SVT) que fueron programados para un estudio de electrofisiología diagnóstica o ablación de catéter. En el laboratorio de electrofisiología, luego de una evaluación basal, se utilizó estimulación programada para inducir SVT. Inmediatamente después de que se inició la SVT se administró esmolol como una dosis de carga de 1 mg/kg seguida de una infusión continua de 300 µg/kg/min por 15 minutos. Se recolectaron muestras de sangre arterial antes de administrar esmolol y a los 5, 10 y 15 minutos después de la dosis de ataque, y 5, 10 y 15 minutos después de la dosis de carga y 3, 6, 9, 12, 16 y 20 minutos después de que se completó la infusión. Adicionalmente, una muestra venosa única fue recolectada en una zona distante del sitio de infusión al mismo tiempo que la muestra arterial de los 10 minutos fue recolectada. Veintisiete pacientes fueron reclutados y estratificados por edad. Catorce pacientes estaban en el grupo de edad de 2-11 años y 13 pacientes en el grupo de edad de 12 – 16 años. El esmolol detuvo la SVT en 17 sujetos (63%). En los pacientes que obtuvieron un ritmo sinusal normal (NSR) después de tener una SVT, el tiempo promedio para conversión fue de 2 minutos desde el inicio de la infusión (rango 0-5 minutos). No hubo diferencia significativa en comparación con el nivel basal en la TA promedio sistólica o diastólica en ningún punto en el tiempo. Los datos farmacocinéticos estuvieron disponibles para 25 de los 27 sujetos. Se encontró una diferencia significativa entre la muestra concurrente de esmolol arterial y venoso obtenida a los 10 minutos de la infusión. Las concentraciones arteriales promedio de

esmolol fueron aproximadamente 5 veces mayores que la muestra venosa simultánea (2276 vs 424 ng/mL). Todos los análisis farmacológicos fueron realizados en las concentraciones arteriales de esmolol. Se usaron abordajes independientes y dependientes del modelo para analizar los datos. Las estimaciones reportadas de parámetros independientes del modelo fueron de un promedio de t1/2 de 7.8 minutos y una depuración corporal total de 130 mL/kg/min, que son similares a las estimaciones de parámetros farmacocinéticos en adultos (6). Como se documentó en estudios previos (6, 7), la especificación del sitio de la muestra para investigar las concentraciones sanguíneas de esmolol es un aspecto crítico (5).

Jacobs y cols (7) reportaron que las muestras arteriales fueron 6.9 veces mayores que las muestras venosas simultáneas en pacientes sometidos a un bypass cardiopulmonar (CBP). Las explicaciones para este hallazgo fueron hipotéticas pero se creyó que se relacionaron con la actividad de esterasa dependiente de la temperatura y tiempo insuficiente para que se logre el equilibrio entre el aporte arterial y venoso.

3. Uso perioperatorio

El esmolol tiene indicaciones aprobadas por la FDA de los EU para el control a corto plazo de la frecuencia ventricular en pacientes con SVT y en pacientes con taquicardia sinusal no compensada donde se requiere manejo rápido de la FC. El esmolol también está aprobado para el manejo de la taquicardia intraoperatoria y postoperatoria y/o hipertensión que se presenta durante la inducción anestésica, intubación traqueal, durante la cirugía, en emergencia para anestesia y en el periodo postoperatorio (8). Con una dosificación cuidadosa y monitoreo, el esmolol puede ser usado efectivamente en pacientes con falla cardiaca congestiva y enfermedad pulmonar obstructiva crónica debido a su selectividad β1 y corto t1/2 únicos.

La laringoscopía, intubación traqueal (LTI) y extubación inducen incrementos marcados en la FC y TA, que incrementan la demanda de oxígeno miocárdico. Usualmente estos cambios hemodinámicos son transitorios o sin consecuencias. Sin embargo, en pacientes susceptibles con enfermedad cardiaca pre-existente, un incremento en estos parámetros puede originar isquemia miocárdica, arritmias e infarto (9, 10). Varios estudios han sugerido que la dosificación de esmolol a un punto final hemodinámico pude ser seguro y efectivo, lo que resulta en una incidencia disminuida de isquemia miocárdica (11). En un meta-análisis de 38 estudios aleatorios controlados que contienen 2009 pacientes, se encontró que el esmolol es efectivo, de forma dosis-dependiente, para atenuar la respuesta adrenérgica a LTI (12). Once diferentes regímenes de dosificación de esmolol demostraron efectividad para atenuar la respuesta de la FC y la TA después de LTI. El régimen más efectivo fue una dosis de carga de 500 μg/kg/min por 4 minutos seguido de una infusión continua de 200-300 μg/kg/min (12). Un estudio en pacientes clase I o II según la ASA (Sociedad Americana de Anestesiólogos) sometidos a cirugía electiva no cardiaca

consideró la eficacia del esmolol, fentanil o lidocaína para atenuar incrementos en la TA y HR durante LTI. El esmolol (2 mg/kg) fue efectivo para controlar tanto las respuestas de TA y FC, a diferencia del fentanil a bajas dosis (3 μg/kg), que controló los incrementos de la TA pero no tuvo efecto sobre la FC, y la lidocaína (2 mg/kg), que tuvo poco efecto sobre alguna respuesta cardiovascular (13).

Los pacientes con hipertensión preexistente, aún y cuando estén controlados, tienen un incremento exagerado en la TA durante LTI. En estos pacientes hipertensos, en riesgo de isquemia al miocardio o evento vascular, muchos médicos consideran alguna forma de tratamiento adicional para bloquear el incremento asociado en la TA o FC. Se utilizó nicardipino, un antagonista dihidropiridina intravenoso de los canales de calcio, en conjunto con el esmolol, probando la premisa que el uso concomitante, en una dosis reducida, puede ser más efectivo que cualquiera de los dos por separado para contrarrestar el incremento de la TA y FC después de la LTI (14). En este estudio, ni el esmolol (1 mg/kg) solo o combinado (0.5 mg/kg) con nicardipino (15 μg/kg) fue efectivo para controlar la TA máxima después de la LTI. Los autores especulan que la dosis de esmolol puede haber sido muy baja (14). En un estudio similar (15), el esmolol (1.5 mg/kg) se comparó con nicardinipino (30 μg/kg) para controlar las respuestas de la HR y la BP a la anestesia y la extubación traqueal. El esmolol fue más efectivo que la nicardinipina para atenuar la respuesta de la FC pero menos efectivo para controlar la respuesta de la FC a la extubación.

La dosis ideal de esmolol para la LTI sigue siendo poco clara. Esto es probablemente debido a varios factores incluyendo dosificación subóptima, variabilidad farmacodinámica, comorbilidades subyacentes, y nivel de tono adrenérgico en el momento del estudio (por ej., dolor, ansiedad, intubación difícil, etc). Hay alguna evidencia de que el esmolol perioperatorio puede atenuar el índice de respuesta bi-espectral y reduzca los requerimientos anestésicos intraoperatorios y el uso de opiáceos post operatorios para el alivio del dolor (revisado por Garnock-Jones (16)).

3.1 Cirugía Cardiaca

El uso de esmolol durante la cirugía cardiaca se ha incrementado en los últimos 20 años para proteger el miocardio contra la isquemia y lesión por reperfusión, controlar la variabilidad perioperatoria y prevenir la fibrilación auricular (AF) postoperatoria. Las soluciones para cardioplegia basadas en Hipercalemia han sido el estándar de oro desde mediados de los 70s para producir de forma temporal un corazón flácido, exangüe para cirugías complicadas y proteger contra la lesión de isquemia-reperfusión. Sin embargo, aún se presentan la contractura miocárdica y la muerte celular durante este paro despolarizado, lo que posiblemente origine un daño isquémico miocárdico reversible y/o irreversible (17-21).

El esmolol ha sido usado como una alternativa a la cardioplegia hipercalémica en estudios experimentales (22) y clínicos (21, 23-26) debido a su habilidad de producir un paro polarizado y proporcionar efectos protectores para el miocardio contra la lesión de isquemia-reperfusión, al mismo tiempo que es rápidamente hidrolizado por las esterasas eritrocitarias (17-19, 25). La perfusión continua de las arterias coronarias con sangre oxigenada, normotérmica, enriquecida con esmolol ha sido comparada con la cardioplegia convencional con sangre fría en pacientes de rutina sometidos a un bypass de arterias coronarias (CABG). La bradicardia hipocontráctil inducida por esmolol proporcionó una recuperación funcional ventricular izquierda ligeramente mejor y menos daño estructural en el periodo postoperatorio inmediato (21, 23), con resultados equívocos o significativamente mejores a largo plazo en los pacientes (requerimiento de catecolaminas y de apoyo mecánico, estancia en la UCI, tiempo de ventilación y mortalidad hospitalaria) (21, 26). La cardioplegia por esmolol ha mostrado resultados similares en pacientes adultos y pediátricos de alto riesgo sometidos a cirugía cardiaca (24, 25, 27-29) y en pacientes sometidos a variaciones de cirugía de corazón con latido (27, 30-32). Bolos intermitentes de esmolol sin pinzamiento de la aorta han sido también efectivos para procedimientos que requieren una cardioplegia en diástole corta (19). Aunque puede que el paro polarizado inducido por esmolol no reemplace la cardioplegia hipercalémica tradicional, sigue siendo una alternativa viable para la protección miocárdica.

La enfermedad cardiaca coronaria incrementa la susceptibilidad del paciente a la isquemia miocárdica perioperatoria, y las guías actuales del Colegio Americano de Cardiología/Asociación Cardiaca Americana (AHA) para cirugía CABG (33) establecen que “no hay una técnica “ideal” o universalmente aplicable de protección miocárdica” para reducir la disfunción miocárdica perioperatoria. Hay escasez de datos clínicos relacionados con la eficacia de esmolol para mejorar la protección miocárdica en pacientes sometidos a CPB con lesión aguda por isquemia miocárdica-reperfusión. Adicionalmente, los estudios disponibles están limitados por tener muestras pequeñas. Los estudios en animales en este escenario urgente de isquemia en desarrollo han mostrado que el esmolol mejora la función miocárdica y reduce el tamaño del infarto (22, 34).

Se ha demostrado que la isquemia miocárdica postoperatoria silenciosa se relaciona temporalmente con la extubación traqueal en hasta el 27% de los pacientes post cirugía CABG (35). En un estudio aleatorizado controlado (36), se investigó la infusión contínua de esmolol para determinar su influencia sobre la incidencia de isquemia miocárdica durante la extubación traqueal después de cirugía coronaria. Se definió a la isquemia miocárdica significativa como una depresión reversible del segmento ST ≥2mm o elevación ≥ 3mm en relación con el nivel basal tomada a los 60 msegs después del punto J y que dura por al menos 1 minuto en las derivaciones V2, V5 o aVF. En la UCI una infusión en escala descendente fue dosificada para mantener la FC en el rango de 55-75 pulsaciones por minuto (bpm) antes y después de la extubación. Los pacientes en el grupo de esmolol

tuvieron una menor incidencia de isquemia al miocardio que el grupo control (3/31 vs 12/37). La tasa promedio de infusión del esmolol fue de 155 μg/kg/min. Tres pacientes en el grupo de esmolol tuvieron hipotensión que requirió la suspensión del mismo (36).

El esmolol fue estudiado prospectivamente en 30 pacientes sometidos a CABG electiva (37). Los pacientes con una FC >90 bpm y una TA sistólica >130 mmHg sin apoyo inotrópico fueron asignados de forma aleatoria a recibir esmolol o control (solución salina). El esmolol se administró como un bolo de 500 μg/kg seguido de una infusión que se tituló hasta 100 μg/kg/min. El esmolol disminuyó de forma significativa la TA sistólica, la FC y el índice cardiaco a los 5 minutos y durante el periodo de estudio con una reducción máxima de la FC y TA a los 45 minutos (37).

Un meta-análisis reciente de 20 estudios aleatorios (778 pacientes) fue realizado para evaluar los efectos clínicos del esmolol en la cirugía cardiaca (38). Los siguientes resultados se observaron para los pacientes que recibieron esmolol comparados con varios grupos control: (1) significativamente menos episodios de isquemia al miocardio (12.2% vs 25.7%, radio de riesgo [OR] = 0.42 [IC 95% 0.23, 0.79]; p = 0.007); (ii) una tendencia hacia significativamente menos arritmias después de CPB (23.1% vs 35.9%, OR = 0.42 [IC 95% 0.18, 1.01]; p = 0.05); (iii) significativamente más episodios de bradicardia (14.7% vs 2.3%, OR = 5.49 [IC 95% 2.21, 13.62]; p = 0.0002); y (iv) una incidencia incrementada de hipotensión (24.8% vs 11.8%, OR = 2.73 [IC 95% 0.83, 9.04]; p = 0.10). Sin embargo, no hubo diferencia en la reducción de medicamentos inotrópicos perioperatorios entre los dos grupos (18.9% vs 32.8%, OR = 0.43 [IC 95% 0.16, 1.1]; p = 0.08) o en mortalidad (1.29% vs 1.36%, OR = 0.97 [IC 95% 0.14, 6.87]; p = 0.97). Las principales limitaciones del meta-análisis incluyen los diversos métodos de administración del esmolol, variaciones subsecuentes en el grupo control de comparación y el reporte limitado de resultados clínicamente relevantes por los estudios incluidos (38).

La hipertensión postoperatoria aguda se presenta frecuentemente y puede originar significativas complicaciones neurológicas, cardiovasculares o del sitio quirúrgico si no se trata. La hipertensión post operatoria frecuentemente inicia 10-20 minutos después de la cirugía y puede continuar por hasta 4 horas o más. Los pacientes que han estado tomando de forma crónica β-bloqueadores serán particularmente sensibles al estado adrenérgico postoperatorio ya que tienen un número supra regulado de receptores β. Una FC incrementada (110-130 bpm) es comúnmente tolerada en el periodo postoperatorio temprano ya que la contractilidad del miocardio usualmente se deteriora en las primeras 4 – 6 horas después de la cirugía y luego mejora a al menos en nivel basal preoperatorio luego de 24 horas (39). Sin embargo, para reducir la disfunción miocárdica postoperatoria, particularmente en casos de taquicardia severa y/o hipertensión, la dosificación cuidadosa de esmolol parece ser apropiada y permite una rápida dosificación al efecto.

3.2 Cirugía No Cardiaca

Los β bloqueadores han mostrado que reducen la isquemia miocárdica aguda perioperatoria, el infarto al miocardio y la muerte cardiovascular en cirugías no cardiacas. En pacientes sometidos a cirugía vascular abdominal mayor, el esmolol fue estudiado de forma prospectiva en 40 pacientes aleatorizados para valorar el control intraoperatorio de la FC para determinar sus efectos sobre la isquemia miocárdica (40). El esmolol fue iniciado a 50 µg/kg/min en la inducción de anestesia y titulado con incrementos de 25 µg/kg/min cada 5 minutos para lograr una FC blanco de <80 pbm (grupo (80) o < 110 bmp (grupo 110) por 48 horas posteriores. Las tasas promedio de infusión fueron 100 (rango 0-400) y 12.5 (rango 0-200) µg/kg/min para los grupos 80 y 110, respectivamente. El esmolol logró un control adecuado de la FC intraoperatoria y produjo patrones similares de isquemia entre los grupos. Sin embargo, 98% de la isquemia perioperatoria se presentó durante el periodo postoperatorio, que fue cuando el esmolol fue menos efectivo para controlar la FC (40).

Raby y cols (41) aleatorizaron pacientes de alto riesgo con isquemia miocárdica preoperatoria, de acuerdo a lo detectado con el monitoreo de Holter, y que se someterían a cirugía vascular electiva, para recibir esmolol o placebo. La FC mínima en la que se presentó depresión del segmento ST se identificó como umbral isquémico. El objetivo del bloqueo β fue reducir la FC postoperatoria a un 20% por abajo del umbral isquémico pero por arriba de 60 bpm. La dosis de esmolol se inició como una infusión continua (por ej., sin una dosis en bolo) a 100 µg/kg/min iniciando inmediatamente después de la cirugía y se dosificó cada hora hasta la FC blanco o una dosis máxima de 300 µg/kg/min por 48 horas postoperatoriamente. No se presentaron episodios isquémicos en pacientes tratados con esmolol cuya FC permaneció bajo el umbral isquémico (41).

Se hicieron observaciones similares por Urban y cols., (42) que investigaron el efecto del esmolol en 107 pacientes sometidos a artroplastia total de rodilla con anestesia epidural y analgesia epidural postoperatoria. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir ya sea β-bloqueadores o control de forma postoperatoria. Ninguno de los pacientes recibió β-bloqueadores pre o intraoperatoriamente. El esmolol fue iniciado a 250 mg/h (promedio 49.6 µg/kg/min; peso promedio 84 ± 25 kg para el grupo de β-bloqueador) dentro de la primera hora después de la cirugía y dosificado para mantener una FC <80 bpm. Se demostró que el esmolol reduce significativamente la isquemia perioperatoria en el monitoreo de Holter (42).

Un reciente meta-análisis de 67 estudios controlados aleatorios en 3766 pacientes sometidos a cirugía no cardiaca encontró que el esmolol se asoció con un incremento relacionado con la dosis de hipotensión no planeada (11). La hipotensión fue más común en pacientes a los que se les administraron dosis en bolo (por ej., >500 µg/kg) de esmolol que en pacientes a los que se les dieron infusiones de esmolol. En siete de los estudios el esmolol disminuyó la frecuencia de la isquemia al miocardio. Este meta-análisis documentó

que la titulación del esmolol para lograr las reducciones blanco tanto en la FC y la TA puede lograrse con una incidencia baja de isquemia miocárdica (11).

En vista de los datos conflictivos de los dos grandes estudios clínicos (43, 44), las guías más recientes de la Fundación del Colegio Americano de Cardiología/AHA relacionadas con el cuidado perioperatorio para cirugías no cardiacas recomiendan continuar los β-bloqueadores en pacientes que ya los están tomando y considerarlos en pacientes con alto riesgo que serán sometidos a cirugía intermedia o de alto riesgo. Sin embargo los β-bloqueadores rutinarios perioperatorios ya no se aconsejan debido a que se deben considerar los riesgos y beneficios específicos para cada paciente (45). En pacientes de alto riesgo sometidos a cirugía electiva no cardiaca, los β-bloqueadores deben iniciarse días a semanas antes de la cirugía y dosificados para obtener un control de la FC para optimizar la posibilidad de un beneficio perioperatorio. Debido a la condición clínica dinámica, tono simpático variable y respuesta farmacodinámica del paciente perioperatorio, la corta t1/2 y duración de acción del esmolol parecen ideales para que la dosificación perioperatoria logre un control adecuado de la FC y maximice los beneficios del bloqueo β al mismo tiempo que se minimizan los efectos deletéreos de la hipotensión y la bradicardia. Una vez que el paciente se estabiliza en el postoperatorio, el esmolol puede cambiarse por un agente oral adecuado.

3.3 Uso en la Isquemia Miocárdica Aguda

La isquemia al miocardio se presenta cuando una condición clínica causa que la demanda de oxígeno en el miocardio exceda el aporte del mismo. La FC, contractilidad y la tensión sistólica de la pared miocárdica son los determinantes primarios de la demanda de oxígeno en el miocardio. Los β Bloqueadores tienen efectos benéficos tanto en la enfermedad isquémica aguda y crónica ya que disminuyen la demanda de oxígeno en el miocardio al disminuir de forma efectiva la FC y la TA y disminuyen la contractilidad del miocardio, al mismo tiempo que también disminuyen la tensión de la pared ventricular izquierda (46, 47).

Se ha demostrado que el uso temprano de β-bloqueadores durante la hospitalización por infarto agudo al miocardio disminuye la angina post-infarto, arritmias, y el riesgo de reinfarto o progresión a infarto. El esmolol, con su corta duración de acción, permite una dosificación rápida y segura con un riesgo mínimo de efectos adversos severos. Se ha demostrado que el esmolol produce efectos hemodinámicos favorables, incluyendo control de la FC y disminución del producto de la presión y la tasa, en pacientes con isquemia miocárdica (aguda y remota) y disminución de la función ventricular izquierda. El esmolol también abate de forma efectiva el dolor torácico asociado con la angina inestable, al mismo tiempo que es bien tolerado (48).

Durante el infarto agudo al miocardio, se ha reportado que el esmolol controla la taquicardia y reduce la demanda de oxígeno en el miocardio (18-21), así como incrementa el llenado diastólico durante el choque cardiogénico isquémico agudo (49). Sin embargo, el beneficio sobre la mortalidad del uso temprano de β-bloqueadores durante el infarto agudo al miocardio sigue siendo controversial (50) y su administración en las primeras 24 horas de hospitalización ha mostrado que incrementa el riesgo de choque cardiogénico, particularmente en pacientes con falla cardiaca o inestabilidad hemodinámica al momento de su presentación (51).

3.4 Uso en las Arritmias Supraventriculares

El esmolol puede ser dosificado para el efecto, controlar la frecuencia ventricular en la mayoría de las taquicardias de origen supraventricular, y es capaz de convertir alrededor de la mitad de las SVT de re-entrada. Con regímenes agresivos de dosificación, la hipotensión se presenta en aproximadamente 50% de los pacientes pero se puede revertir rápidamente al suspender la infusión.

La AF postoperatoria se presenta en el 30% de los pacientes sometidos a CABG y se asocia con morbilidad significativa, particularmente un riesgo incrementado de 2 a 3 veces de evento vascular. Debido a los datos clínicamente irrefutables que muestran una reducción de aproximadamente 60% en el riesgo de AF postoperatoria, las guías más recientes para cirugía de CABG (33) recomiendan los β-bloqueadores preoperatorios o en el postoperatorio temprano como la terapia estándar para reducir la incidencia y/o secuelas clínicas de AF después de la CABG. A pesar de la baja dosificación y absorción variable de los β-bloqueadores orales y la incidencia máxima temprana de AF postoperatoria (en el segundo a tercer día postoperatorio), el esmolol no ha mostrado ser más eficaz que la terapia oral con β-bloqueadores para prevenir la AF (52).

Los β-bloqueadores son unos de los agentes más efectivos para controlar la respuesta ventricular por AF y se recomiendan por las guías actuales para el tratamiento agudo de la AF sin una vía accesoria teniendo precaución en pacientes con hipotensión o falla cardiaca (53). El esmolol y otros β-bloqueadores intravenosos deben ser considerados como terapia de primera línea en situaciones donde el tono adrenérgico incrementado es un importante precipitador de AF, como después de cirugía. Se ha demostrado que el esmolol controla la frecuencia ventricular en pacientes post quirúrgicos tanto cardiacos como no cardiacos.

Sesenta y tres pacientes quirúrgicos no cardiacos en la UCI con inicio reciente de AF fueron aleatorizados para recibir diltiazem o esmolol intravenoso para determinar que terapia lograba una cardioversión más rápida a NSR (54). Antes de la aleatorización, los pacientes recibieron un reto de adenosina para descartar ritmos nodales AV de re-entrada y

taquicardias ventriculares. Se ajustaron las tasas de carga e infusión continua para lograr grados similares de control de la frecuencia ventricular. Los pacientes del grupo de diltiazem recibieron una dosis de carga de 20 mg seguida de una infusión de mantenimiento de 10 mg/h. Si la FC excedía 110 bpm, el diltiazem fue dosificado cada 15-30 minutos para una infusión máxima de 20 mg/h. Los pacientes de esmolol recibieron bolos de 12.5 mg seguidos de bolos de 25-50 mg cada 3-5 minutos hasta que se lograba una FC <110 bpm o cuando se había administrado una dosis total de carga de 250 mg. La tasa de infusión de mantenimiento estuvo entre 50 y 150 μg/kg/min. Se realizaron electrocardiogramas de doce derivaciones antes de la administración del medicamento, después de 2 horas y después de12 horas de infusión continua de mantenimiento. Aunque se obtuvo una tasa similar de control de la frecuencia con ambos agentes, 59% de los pacientes que recibieron esmolol presentaron NSR luego de 2 horas comparados con 33% de los pacientes de diltiazem (p = 0.049). A las 12 horas el porcentaje de pacientes que presentaron NSR fue similar (85% vs 62%), así como la duración de la estancia hospitalaria. Los autores concluyeron que el esmolol proporcionó una conversión más rápida a NSR en comparación con el diltiazem en pacientes en la UCI con SVT luego de cirugía mayor (54).

Mooss y cols encontraron resultados similares (55), que compararon el esmolol intravenoso y el diltiazem en 30 pacientes post operados de cirugía cardiaca (CABG o reemplazo valvular) que experimentaban AF o flutter atrial con una frecuencia ventricular de ≥ 100 bpm por al menos 5 minutos y que estaban hemodinámicamente estables. Los pacientes con esmolol recibieron un bolo de 500 μg/kg seguido de una infusión de 25-50 μg/kg/min. La infusión de esmolol fue dosificada cada 10 minutos en 25-50 μg/kg/min para lograr una frecuencia ventricular de <90 bpm. Los pacientes de diltiazem recibieron un bolo de 0.25 mg/kg en 2 minutos, seguido de 0.35 mg/kg adicionales en 2 minutos si la respuesta era inadecuada. Una infusión de mantenimiento de diltiazem inició con 5 mg/h o hasta que la frecuencia ventricular deseada (< 90 bpm) fue alcanzada. Un mayor porcentaje de pacientes en el grupo de esmolol se convirtió a NSR dentro de las primeras 6 horas (66.6% vs 13.3%; p < 0.05), mientras que las tasas de conversión en 24 horas (80% vs 66.6%) y la duración de la estancia hospitalaria fueron similares entre los grupos (55).

3.5 Terapia Electroconvulsiva

La terapia electroconvulsiva (ECT) se usa primariamente en el tratamiento de trastornos afectivos mayores y ciertos casos de esquizofrenia, catatonia y manía aguda (56). Esta terapia funciona produciendo eléctricamente convulsiones tipo grand mal. Típicamente, la estimulación eléctrica origina una respuesta parasimpática inicial, seguida inmediatamente por una fuga simpática intensa. La ECT origina una respuesta cardiovascular aguda con incremento en al FC, TA y catecolaminas plasmáticas (57). Para pacientes en riesgo de complicaciones cardiovasculares o cerebrovasculares, el esmolol es

frecuentemente usado para prevenir incrementos en la FC y TA que se pueden experimentar en la ECT. El esmolol controla de forma efectiva las respuestas hemodinámicas debidas a la ECT; sin embargo, son escasos los datos de resultados orientados a pacientes.

En un estudio prospectivo, aleatorio, 37 pacientes sometidos a ECT fueron evaluados para cambios en el flujo sanguíneo cerebral usando esmolol, labetalol o ningún β-bloqueador (58). Todos los pacientes recibieron anestesia con etomidato y succinilcolina junto con oximetría de pulso y medición del flujo de la arteria cerebral media. Los pacientes sin hipertensión no recibieron el β-bloqueador. Los pacientes con hipertensión pre-existente (presión arterial promedio >85 mmHg) fueron pre-tratados de forma aleatoria ya sea con esmolol o labetalol. La dosis media para esmolol y labetalol fue de 25 mg y 20 mg, respectivamente. En los grupos de esmolol y labetalol la FC no se incrementó de forma significativa. Sin embargo, el labetalol atenuó el incremento en el flujo sanguíneo cerebral mejor que el esmolol (58).

En otro estudio, el esmolol fue usado para determinar su efecto sobre la depresión del segmento ST después de la ECT (59). Diecinueve pacientes, aleatorizados a placebo o esmolol, fueron sometidos a 71 tratamientos de ECT usando monitoreo Holter por al menos 2 horas posterior a cada sesión de ECT. Cada paciente sirvió como su propio control. El esmolol fue administrado como una dosis de carga (500 μg/kg en 1 minuto) luego de una infusión continua de 200 μg/kg/min. Esmolol o placebo fueron iniciados 5 minutos antes de la inducción de anestesia y suspendidos 5 minutos después de la inducción de la convulsión. Los resultados de este estudio encontraron que la FC y la TA fueron significativamente menores durante la infusión de esmolol que con placebo. Sin embargo, el esmolol no previno la depresión del segmento ST durante el periodo post-ECT (59).

4. Conclusiones

El esmolol es un agente β- bloqueador único, cardioselectivo, de ultra corta duración de acción. Después de más de 2 décadas de uso, continúa jugando un papel primario en situaciones clínicas donde el control β-adrenérgico es requerido por periodos cortos de tiempo. La eficacia y seguridad del esmolol en adultos ha sido establecida en pacientes con angina inestable, isquemia miocárdica, arritmias supraventriculares y taquicardia peri- y post operatorias e hipertensión. En el escenario perioperatorio que incluye la LTI y extubación, los efectos del esmolol parecen ser dosis dependientes, lo que explica los hallazgos no similares para el control de la FC y TA entre varios estudios. Se ha demostrado también que el esmolol es efectivo en otras situaciones de emergencia donde se requieren β-bloqueadores, como en la ECT. Las estimaciones farmacocinéticas pediátricas para el esmolol mostraron un t1/2 más corto (2.7-4.8 minutos) y una mayor depuración (281 mL/kg/min) en recién nacidos e infantes que lo que se encontró en niños (>2 años de edad)

y adultos. Los requerimientos de dosis para logar la TA objetivo (<90% para edad) en pacientes post-coartectomìa fueron sustancialmente mayores (promedio 700 μg/kg/min) que los usados en adultos. La explicación de estas observaciones requiere más investigaciones. El esmolol fue bien tolerado y efectivo como agente único y efectivo para controlar la hipertensión luego de cirugía cardiaca y para terminar con arritmias supraventriculares en niños.

Reconocimientos

No se usaron patrocinadores para preparar este manuscrito. Los autores no tienen conflictos de interés que sean directamente relevantes con el contenido de esta revisión.

Bibliografía