Lars Christian RumpKlinik für Nephrologie

Universitätsklinik DüsseldorfKfH-Nierenzentrum

European Hypertension Excellence Centre

IgG4-Syndrom - was der Nephrologe wissen sollte

43. Nephrologisches Seminar Seminar für Nieren-und Hochdruckkrankheiten gegr. durch Professor E. Ritz

Heidelberg, 4. – 6. April 2019

• IgG4-Syndrom – was ist das eigentlich ?

• Wie ist die Niere beim IgG4-Syndrom betroffen ?

• Wann muß man dran denken ? Wie stelle ich die Diagnose ?

• Wie therapiert man die IgG4-assoziierte Nierenerkrankung?

IgG4-Syndrom - was der Nephrologe wissen sollte

Hans-Theo S. 2001 - 2009

• Seit 2001 „parapelvine Cyste“ rechts mit Verlaufskontrollen

• Raumforderung im Bereich der rechten Niere (MRT-Angio)

Hans-Theo S. 2009

• Freilegung der rechten Niere und komplette Resektion des

perirenalen Bindegewebes mit hilärer Lymphadenektomie

• Diagnose: Retroperitoneale Fibrose (Morbus Ormond)

• S-Kreatinin 1,6-1,8 mg/dl

• Vor und nach OP: rechte Niere <10% Funktion

Hans-Theo S. 2011

Natives MR 12/2011

• Lipase gering erhöht, V.a. chronische Pankreatitis

• MRT: unklare Raumforderung am Pankreasschwanz

Endosonographie mit Biopsie: normale Pankreaszellen, evtl.nicht repräsentativ, nur spärlich Pankreasgewebe getroffen

Hans-Theo S. 2012

• Einweisung Nephrologie mit zunehmender

Niereninsuffizienz, S-Kreatinin 3,4 mg/dl, eGFR 18 ml/min

• Proteinurie: ca. 500 mg/g Kreatinin, diskrete Hämaturie

• TSH 0,03 µIU/ml (0,27-4,20), fT3 und fT4 normal

• Anti-TPO-AK 59,4 IU/ml (< 35)

• ANA 1:320, ENA und DNS-AK negativ, p + c-ANCA neg.

• Zirk. Immunkomplexe (CIC) 12 E/ml (positiv > 10,8)

• C3c 77 mg/dl (90-180), C4 < 6 mg/dl (10-40)

Hans-Theo S. 2012

Prozentuale Verteilung : IgG1: 58 - 71%der IgG-Subklassen IgG2: 19 - 31%

IgG3: 5 - 8%IgG4: 1 - 5% 18%

Hans-Theo S. 2012

• Retroperitoneale Fibrose (Morbus Ormond)

• V.a. chronische Pankreatitis DD Autoimmunpankreatitis

• V.a. Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto)

• Hypergammaglobulinämie, IgG 1 und IgG4 (387mg/dl)

• Komplementerniedrigung, erhöhte CIC

• Unklare Nierenerkrankung mit geringer Proteinurie bei

funktioneller Einzelniere links

Histologischer Befund 2012

GIEMSA

Prof. Dr. U. Helmchen, Nierenregister am Institut für Pathologie der Universität Hamburg

• Mittelschwere herdförmige, teils chronisch vernarbte, teils

floride destruierende nichteitrige interstitielle Nephritis.

Ergänzende Färbung für IgG4

Histologischer Befund 2012

Immunhistologie: Zahlreiche im Interstitium liegende Plasmazellen

positiv für IgG4. Keine CD68-positiven Histiozytennester. Im

glomerulären Mesangium granuläre Ablagerungen von IgA,

daneben gering von IgG und IgM.

Kommentar: Bei der beschriebenen herdförmigen interstitiellen

Nephritis kann es sich, zum angegebenen M. Ormond passend, um

eine IgG4-assoziierte Erkrankung handeln (Pancreatitis?).

Prof. Dr. U. Helmchen, Nierenregister am Institut für Pathologie der Universität Hamburg

• Multisystemerkrankung mit lymphoplasmazellulärer Entzündung und Fibrose in

betroffenen Organen - Erstbeschreibung 2003 (Pankreas)

• Viele als organspezifisch definierte Erkrankungen sind Teil des IgG4-Syndroms

• Ähnlich wie bei der Sarkoidose kann jedes Organ befallen sein

• Prävalenz ca. 100 Erkrankungsfälle auf 1 Millionen Einwohner (Japan)

• Inzidenz / Jahr ca. 1 : 100 000; Männer deutlich häufiger betroffen (3 : 1)

IgG4 - assozierte Erkrankung

Brito-Zerón et al. (2014) Autoimmunity Revews 13: 1203-10

Geographische Verteilung von 3482 berichteten Fällen von IgG4-assoziierten Erkrankungen

Kleger et al. (2015) Dtsch Arztebl Int 112: 128-35

IgG4-assoziierte Erkrankungen, Symptome und Häufigkeit

IgG4 - assozierte Erkrankungen: Pathophysiologie Stone et al. N Engl J Med 2012; 366: 539-51

IgG4 - assozierte Erkrankungen: Pathophysiologie Stone et al. N Engl J Med 2012; 366: 539-51

IgG4 - assozierte Erkrankungen: Pathophysiologie Stone et al. N Engl J Med 2012; 366: 539-51

Diagnose - Algorithmus für IgG4-assoziierte ErkrankungenOkazaki et al. Int J Rheumatol 2012: 357071; Kleger et al. (2015) Dtsch Arztebl Int 112: 128-35

Klinik: Dran denken !

Labor: C3, C4, IgG, CIC

Biopsie: Pathologe !

Diagnose - Algorithmus für IgG4-assoziierte ErkrankungenOkazaki et al. Int J Rheumatol 2012: 357071; Kleger et al. (2015) Dtsch Arztebl Int 112: 128-35

Klinik: Dran denken !

Labor: C3, C4, IgG, CIC

Biopsie: Pathologe !

Korrelation klinischer und pathologischer Befunde

Histologie: Klassische Trias bei IgG4-assoziierter Erkrankung

„Bastmatten-artige“Fibroseeines Gallengangs

Kamisawa et al. (2015) Lancet 385: 1460-71.

Obliterative Phlebitis beiIgG4-assozierter Pankreatitis

IgG4-positive Plasmazellen > 80% in einer betroffenen

Tränendrüse

Yamada et al. (2017) Arthritis Res Ther 19: 262

IgG4 –assoziierte Erkrankungen: Japanische Multicenter-Studie mit 334 Patienten

64 Jahre, 62% männlichMittlere Organbeteiligung 3.2 (range 1-11)

Differentialdiagnosen bei IgG4-assoziierte NierenerkrankungKamisawa et al. (2015) Lancet 385: 1460-71; Kawano et al. (2019) Modern Rheumatology 29: 231–9

Tubulointerstitielle Nephritis (TIN) mit lymphoplasmazelluläre (polyklonale)

Infiltration und Fibrose- an IgG-4 Färbung denken!

Differentialdiagnosen: Medikamenten induzierte interstitielle Nephritis

Sarkoidose

Sjögren-Syndrom

Lymphom

Nierenzellkarzinom

IgG4-assoziierte Nierenerkrankung und retroperitoneale FibroseEvans et al. (2019) Kidney Int Rep 4: 48–58; Kawano et al. (2019) Modern Rheumatology 29: 231–9

a) CT: Multiple hypodense Läsionen b) PET-CT: Linksseitige Ureterobstruktion

Betroffene Areale

unregelmäßig verteilt

IgG4-assoziierte Nierenerkrankung TIN vs. membranöse GN

PAS

IgG4

Glomeruläre Beteiligung in ca. 25%: Membranöse GN PLA2R-negativ (!)

Prof. Dr. T. Wiech, Sektion Nephropathologie der Universität Hamburg

IgG4-assoziierte Nierenerkrankung – häufige BefundeKamisawa et al. (2015) Lancet 385: 1460-71; Evans et al. (2019) Kidney Int Rep 4: 48–58

• Kreatinin typischerweise bei Diagnose zwischen 1.6 – 3.6 mg/dl - die

Nierenbeteiligung wird bei IgG4-assoziierten Erkrankungen oft übersehen

• IgG4 im Plasma fast immer erhöht (ca. 90%); C3 oder C4 oft erniedrigt (> 50%)

• IGE erhöht, Eosinophilie und ANA (ca. 30% positiv)

• CT- Nieren in ca. 60% auffällig, tumorähnliche RF, leicht KM aufnehmend

• Bei interstitieller Nephritis (TIN) und retroperitonealer Fibrose ist die Nierenfunktion

besonders deutlich eingeschränkt

• Meist geringe Proteinurie (1g/24h) und nur gelegentlich Hämaturie

Therapieschema bei IgG4-SyndromKleger et al. (2015) Dtsch Arztebl Int 112: 128-35; Evans et al. (2019) Kidney Int Rep 4: 48-58

• Gutes initiales Ansprechen auf Prednisolon ist die Regel.

• Rezidive der IgG4-Erkrankung der Niere sind häufig (ca. 50%)

• Steroid-sparende Therapie mit Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil oder Rituximab

• Frühe Therapie ist wichtig wegen progredienter Fibrose

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Laborparameter (Normbereich)

Vor Therapie

Kreatinin( <1,2 mg/dl)

3,4

GFRmdrd(80-140 ml/min)

18

CRP (<0,5 mg/dl)

2,3

C4 (10-40 mg/dl)

<6

CIC(negativ < 4,4 E/ml)(positiv > 10,8 E/ml)

12,0

IgG(700-1600 mg/dl)

2090

IgG4 (5,2-125 mg/dl)

387

Hans-Theo S. 2012

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Laborparameter (Normbereich)

Vor Therapie Nach 4Wochen

Kreatinin( <1,2 mg/dl)

3,4 2,3

GFRmdrd(80-140 ml/min)

18 28

CRP (<0,5 mg/dl)

2,3 < 0,3

C4 (10-40 mg/dl)

<6 -

CIC(negativ < 4,4 E/ml)(positiv > 10,8 E/ml)

12,0 -

IgG(700-1600 mg/dl)

2090 -

IgG4 (5,2-125 mg/dl)

387 -

Hans-Theo S. 2012

28

Laborparameter (Normbereich)

Vor Therapie Nach 4Wochen

Nach 6 Wochen

Kreatinin( <1,2 mg/dl)

3,4 2,3 2,1

GFRmdrd(80-140 ml/min)

18 28 31

CRP (<0,5 mg/dl)

2,3 < 0,3 < 0,3

C4 (10-40 mg/dl)

<6 - 18

CIC(negativ < 4,4 E/ml)(positiv > 10,8 E/ml)

12,0 - < 1,2

IgG(700-1600 mg/dl)

2090 - 779

IgG4 (5,2-125 mg/dl)

387 - 164

Hans-Theo S. 2012

Erhaltungstherapie mit Prednisolon 5 mg/dPrednisolon 20 mg/d

07.02. 2017 12.09. 2017 26.03. 2018

Hans-Theo S. 2019

Kreatinin (mg/dl)

Prednisolon initial 75 mg/d schrittweise Reduktion

Prednisolon auf 2.5 mg/dreduziert

IgG4 145 mg/dl

30.3. 2012 15. 4. 2012 13.5. 2014 26.4. 2016

IgG4 + C3/C4 i.N

• Das IgG4-Syndrom ist eine Systemerkrankung und kann viele Organe betreffen

• Eine Nierenbeteiligung (IgG4-RD) findet sich bei ca. 25% der Patienten

• IgG4-Erhöhung und Komplementerniedrigung bei IgG4-RD häufiger

• Biopt. Sicherung: Lymphoplasmazelluläres Infiltrat (> 40% der Plasmazellen

IgG4-pos., > 10 pro HPF (400x), Fibrose und Phlebitis (IgG4-RD selten)

• Tubulointerstitielle Nephritis typisch, 25% membranöse GN (PLA2-Rez. Neg.)

• CT-Bildgebung: Verwechslung mit Nierentumoren möglich

• Beteiligung von Nierenbecken und Ureteren insbes. bei retroperiton. Fibrose

• Gutes Ansprechen der IgG4-RD auf Kortison, Erhaltungstherapie wg. Rezidiv

• Rituximab z.B. 2 x1 g Alternative

IgG4-Syndrom - was sollte der Nephrologe (jetzt) wissen ?Take home messages

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Dr. med. Seher KücükköylüOberärztin