甲磺酸罗哌卡因药效学与药动学

上海第二医科大学附属仁济医院

杭燕南

2000 年 11 月 2 日 FDA 批准了该药的新适应证为外科手术、术后镇痛和分娩镇痛

罗哌卡因脂溶性较低，其药理

学特点为心脏毒性低，感觉阻滞与运动阻滞分离明显，具有外周血管收缩作用

概述

罗哌卡因对映体结构

N

CH3

CH3

H

C

O

NH

C3H7S-罗哌卡因

N

C3H7

HH

OC HN

CH3

CH3

R-罗哌卡因

罗哌卡因结构

CH3SO3H

局麻药体外阻滞强度和理化特性 局麻药 相对阻滞强

度pKa 疏水性 起效时间

酯类普鲁卡因 1 8.9 100 快氯普鲁卡因 3 9.1 810 快丁卡因 8 8.4 5822 慢酰胺类利多卡因 2 7.8 366 快甲哌卡因 1.5 7.7 130 快丙胺卡因 1.8 8.0 129 快布比卡因 8 8.1 3420 慢依替卡因 8 7.9 7320 慢罗哌卡因 8 8.1 － 慢左旋布比卡因 8 8.1 － 慢

罗哌卡因具有下列优点： 长效作用——作用时间明显长于其它长效局麻药，皮下浸润较同浓度的布比卡因长2 ～ 3 倍。 疗效独特——感觉—运动阻滞分离度远大于布比卡因，且清除率较高，更适合于镇痛。 可控性强——麻醉效果呈剂量依赖性，感觉与运动阻滞程度是可预测和可控制的。 毒副作用低微——极少发生心脏毒性，且胎儿对本品具良好耐受性。

罗哌卡因全身反应

约约 22千万病人千万病人应用罗哌卡因其中累积发生率应用罗哌卡因其中累积发生率为：为： 88例例 // 百万 百万 (April 2002)(April 2002)

心心血管反应发生率为：血管反应发生率为： 6.16.1例例 // 百万百万

中枢神经毒性低，过量复苏成功率高

Feldman et al , 1991Feldman et al , 1991

CNSCNS毒性毒性 -- 成功的复苏成功的复苏狗狗

大于惊厥剂量后狗的

大于惊厥剂量后狗的

成功复苏％

成功复苏％

100100

8080

6060

4040

2020

00

布比卡因布比卡因 耐乐品耐乐品

布比卡因布比卡因8.6 8.6 mg/kgmg/kg( n=6 )( n=6 )

耐乐品耐乐品9.8 9.8 mg/kgmg/kg( n=6 )( n=6 )

心脏毒性 相同浓度下，心脏毒性利多卡因相同浓度下，心脏毒性利多卡因 << 罗哌卡因罗哌卡因 <<

布比卡因。布比卡因。 McClellanMcClellan 发现健康志愿者所能耐受的最大血发现健康志愿者所能耐受的最大血

药浓度：罗哌卡因 药浓度：罗哌卡因 0.56mg/L,0.56mg/L, 布比卡因布比卡因 0.3mg/0.3mg/LL 。。 (Drugs.2000 Nov:60(5):1065-93)(Drugs.2000 Nov:60(5):1065-93)

心肌单次收缩弹性研究表明：局麻药克分子心心肌单次收缩弹性研究表明：局麻药克分子心肌抑制效能比率为：肌抑制效能比率为： 布比卡因：左旋布比：罗哌卡因布比卡因：左旋布比：罗哌卡因 2.1 2.1 ： ： 2.2 2.2 ： ： 11

心衰复苏后，血浆未结合浓度为 :

布比卡因 5.7 左旋布比卡因 9.4 罗哌卡因 19.8μg/ml

复苏后高血浆浓度提示罗哌卡因有更宽的安全阈值。

狗实验静脉注射致心衰，相同复苏规程，不成功的复苏百分率分别为：布比卡因 50%左旋布比卡因 30% 罗哌卡因 10%

罗哌卡因适应证：

1.1. 局部麻醉 局部麻醉 5.5. 局部静脉麻醉局部静脉麻醉2.2. 硬膜外阻滞 硬膜外阻滞 6.6. 术后镇痛术后镇痛3.3. 外周神经阻滞 外周神经阻滞 7.7. 产科麻醉产科麻醉4.4. 蜘网膜下腔阻滞 蜘网膜下腔阻滞 8. 8. 分娩镇痛分娩镇痛

最早由瑞典 Astra( 阿斯特拉 ) 制药公司创制开发盐酸罗哌卡因注射液，商品名： Naropin （耐乐品）。

现安徽振星威尔曼制药有限公司研制开发了罗哌卡因的新盐 - 甲磺酸罗哌卡因 (威赛因 )

甲磺酸和盐酸均属强酸，经研究发现甲磺酸与罗哌卡因形成的盐的离解常数及比旋度与罗哌卡因盐酸盐相近，且甲磺酸属有机胺盐类药物的常用化合物。

通过对合成工艺、制剂处方筛选、质量研究、稳定性考察、临床用药品质量标准制订及药理学毒理学等研究，结果表明罗哌卡因的甲磺酸盐与盐酸盐在有效性及安全性上无明显差异。

上述研究资料经国家药品监督管理局审查并批准进行甲磺酸罗哌卡因的临床研究（批件号：2003L01052）。

为了验证甲磺酸罗哌卡因临床应用的有效性和安全性，按《药品注册管理办法》要求进行甲磺酸罗哌卡因与盐酸罗哌卡因对比的临床试验和人体药代动力学研究。

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究

遵从国家药品监督管理局关于新药临床试验和报批相关要求，开展新型局部麻醉药甲磺酸罗哌卡因的临床研究，旨在考察其在下腹部手术病人中硬膜外麻醉的效果和安全性，并与等摩尔盐酸罗哌卡因进行对比性研究。

由上海第二医科大学附属仁济医院为临床研究负责单位，上海第二医科大学附属瑞金医院、上海复旦大学附属中山医院为参加单位，开展临床研究试验。

研究目的

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

本试验研究采用随机、单盲、成组阳性对照分成两组 :对照药 (n=72) ： 7.5mg/ml 盐酸罗哌卡因 （阿斯利康公司）试验药 (n=72) ： 8.94 mg/ml 甲磺酸罗哌卡因 （安徽振星威尔曼制药有限公司）

研究设计

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

研究对象的选择

入选标准

选择下腹部手术病人：子宫切除术、卵巢肿瘤切除术、腹股沟疝修补术、下肢手术。

首次接受硬膜外麻醉。 ASA Ⅰ~Ⅱ级 年龄 18 ~ 65岁 体重 45 ~ 80 公斤 病人签署知情同意书。

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

研究对象的选择 排除标准

X 酰胺类麻醉药有过敏史及其它任何不良反应的病人。

X 不能完成研究计划的病人，包括语言困难、传染病及其它病史。

X 酗酒、滥用药物及毒品的病人。X 肝功能、肾功能不正常。

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

受试药物甲磺酸酸罗哌卡因 8.94mg/ml（安徽振星制药有限公司）

剂量用法：腰部硬膜外给药，以 8.94mg/ml 浓度， 10 ～ 15ml

2小时后，追加 5-8ml 。

对照药物

盐酸罗哌卡因 7.5mg/ml（阿斯特拉公司）

用法用量：腰椎硬膜外给药 , 以 7.5mg/ml 浓度， 10 ～ 15ml

2小时后，追加 5-8ml 。

给药方法及治疗

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

伦理委员会 开展临床试验批件 [ 仁济伦审〔 2003〕 18号 ]。知情同意书 详细介绍甲磺酸酸罗哌卡因及临床试验情况。 获取病人同意，签署知情同意书后进行试验。 病人隐私 保障病人隐私，所有资料保证不得向无关第三者透露。 采用姓名缩写及编制代码得形式在 CRFs 上进行记录。 患者权益保障 出现任何不良事件积极处理并跟踪随访，确保病人安全。

伦理学

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

药物编盲

药品分装盒上贴标签写明随机号，由专门的临床试验药品管理员发放

药物盲底制作、编盲由专业统计人员利用随机数字表并进行病例分组和制作盲底盲底中记录了每例病例的随机号、组别、服用药物情况。由专业统计人员会同药监人员在指定场所进行药物编盲工作盲底一式两份，在完成药物编盲后，用厚牛皮纸信封进行封

装，封口处 盖章并分两处保存。

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

应急信件应急信件随临床试验用药送交各临床试验基地专人保存。在病人需要抢救或出现严重不良反应时方允许拆封。为确保试验在盲态下进行，试验结束后检查应急信件的完整性。

揭盲规定一次揭盲临床试验结束，盲态核查、数据锁定后，由监督人员查验后拆封揭盲，告知统计分析人员每一随机号的组别（用 A 、 B 表示）。统计分析人员出具统计分析报告。统计报告中组别以 A 、 B 表示。二次揭盲在各临床研究单位完成研究报告，并在总结会上宣读结果后，由监督人员最终公布 A 、 B 所代表的实际药物。

药物编盲

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究麻醉方法 不用术前药 ,术中使用咪达唑仑 0.02mg/kg 为镇

静剂。 入室后建立静脉通路 , 并连接监测仪。 皮肤局麻药用 1% 利多卡因。 用 18号穿刺针在腰 1 ～ 2或腰 2 ～ 3椎间隙进针

，进入硬膜外腔，并插入导管，向头侧置管 3cm 。 2% 利多卡因 5ml 用作硬膜外阻滞的试验剂量。 5

分钟后确认导管未误插入蛛网膜下腔或静脉内，在 5 分钟内（速度 2.5 ～ 5ml/min ）注入研究用药 10-15ml。注射结束作为研究评价的起点（ 0 分钟），并记录注射研究药物的时间。

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

插入硬膜外导管期间，术前常规输入乳酸钠林格液 10ml/Kg 注药 30 分钟后准备消毒、手术。当疼痛感觉阻滞达到T10以上开始手术 手术开始时静脉注射咪达唑仑 0.02mg/kg ，术中观察并吸氧

评价时点：注药后 30 分钟内每隔 5 ～ 10 分钟一次，共 4次；接下来的 1小时内每隔 20 分钟一次，共 3 次；此后每隔 30 分钟一次，直至研究观察终点。

研究观察终点：疼痛感觉恢复至病人主诉伤口疼痛而需进行术后镇痛治疗，或 Bromage 评分完全恢复为 0 分。

注射临床研究药物 2小时后，根据麻醉医师判断允许追加，追加剂量为 5-8ml 。记录追加用药的时间和实际剂量。

麻醉方法

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究研究评价及观察指标

术前病人情况

一般情况：性别、年龄、体重、身高、 ASA 状态。 既往和目前诊断：记录重要的既往及目前诊断，不必记录与研究目的无关的自愈疾病的诊断。 检查心电图、心率、血压、脉搏血氧饱和度，肝肾功能也要检查，作为与以后数据比较的基线。

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究研究评价及观察指标

麻醉效果 —— 感觉阻滞

使用 2号大头针检查病人疼痛感觉（阻滞上下界）的消失和恢复情况。如果疼痛感觉阻滞不对称，则只记录疼痛感觉阻滞较差或平面较窄一侧的情况。 皮肤的脊神经节段支配判如下 :

乳房乳头 T4 剑突 T6 肋缘 T8 脐 T10 腹股沟 L1 第 1 足趾 L5 第 5 足趾 S1 肛门 S5

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究研究评价及观察指标

麻醉效果 —— 运动阻滞 检查双侧下肢运动阻滞情况。手术期间不检查。手术结束后 30 分钟重新开始检查，直至检查不出运动阻滞。下肢运动阻滞不对称时，记录运动阻滞较轻的一侧下肢的运动阻滞情况。

运动阻滞情况根据以下修正的 Bromage 评分法确定：

0=无运动阻滞（髋、膝、踝、趾关节运动自如）；

1= 髋关节运动障碍（大腿伸直抬高时自述费力困难，但足根能离开床面，能运动膝、踝、趾关节）；

2= 髋关节不能运动（大腿伸直抬高时足跟不能离开床面，只能运动膝、踝、趾关节）；

3= 膝关节不能运动（只能运动踝、趾关节）；

4= 踝关节不能运动（只能运动趾关节）

5= 趾关节不能运动。

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

麻醉效果 ——生命指征 研究评价及观察指标

记录围术期的生命体征，并进行评估，有关参数规定如下：

低血压是指收缩压≤ 80mmHg

高血压是指收缩压≥ 180mmHg

心动过缓是指心率≤ 50 次 / 分

心动过速是指心率 130 次 / 分

围术期应维持血液动力学的相对稳定性，血压和心率的变化范围超过术前基础值的 ±30% 亦认为血液动力学相对不稳定。

心律失常包括：房早、室早、房颤

出现不良事件时的治疗药品包括：阿托品、麻黄素、输血、其它

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

麻醉效果 ——麻醉质量综合评价 研究评价及观察指标

以疼痛阻滞、运动阻滞为主要评价内容，研究者在术后综合判定麻醉满意程度，分为 3级。

非常满意：无痛，不需另用止痛药。

满意：疼痛轻微可忍受，不需另用止痛药。

不满意：疼痛不能忍受，需另用止痛药或全身麻醉药。 以肌肉松弛、病人反应为主要评价内容，手术医生在手术结束后综合判断麻醉满意程度，分为 3级。

非常满意：无腹肌紧张。

满意：有腹肌紧张，但可接受。

不满意：疼痛不能忍受。

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

麻醉效果 ——其它药物记录 研究评价及观察指标

药物种类：不插管时记录是否应用杜冷丁、芬太尼、氯胺酮或其它。

插管全麻时应记录全麻用药，记录药物用量、用时、理由。

理由可能包括病情需求、病人需求、手术需求。

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

疗效判断标准

观察硬膜外麻醉 分别记录从硬膜外注射局麻药开始至手术结束感觉阻滞、运动阻滞情况，直至完全恢复。

病人、术者、麻醉者的满意程度。

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究安全性评价

实验室检查

记录、比较研究前后患者心电图、心率、血压、脉搏血氧饱和度、肝肾功能。

不良事件

对不良反应相关症状、发生时间、持续时间、严重程度、因不良事件所做的检查和治疗、不良事件的最终结果、判断不良事件是否与试验用药有关。

严重程度以轻、中、重三级评定：

轻度：不影响用药，不需治疗；

中度：对日常行为偶尔引起轻度干扰，但能坚持用药至疗程结束，停药后不良反应消失。

重度：对日常行为引起明确的主要干扰，不能坚持用药。

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

结 果

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

有效性评价 ——术前病人情况

经二次揭盲 A组为甲磺酸罗哌卡因， B组为盐酸罗哌卡因。 A组完成 62例， B组完成 64例。

子宫肌瘤手术： A组为 27例， B组为 33例

卵巢囊肿手术： A组为 6例， B组为 5例

下肢骨折手术： A组为 5例， B组为 3例

其他下腹部手术： A组为 27例， B组为 29例 术前检查 两组病人术前各系统体检项目、心电图、脉搏、血压及血氧饱和度无显著性差异 (P>0.05)

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

有效性评价 ——术前病人情况

两组病人的年龄、身高、体重、性别、民族、文化程度、过敏史、烟酒史及 ASA 评级无显著性差异 (P>0.05)

组别 年龄 (y) 体重 (Kg) 身高 (cm) 性别 (m/f)

A 43.9±11.8 60.5±6.7 162.1±5.1 8/57

B 48.3±9.0 61.6±9.9 161.4±5.0 10/60

表 1入选病例人口学资料

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

有效性评价 ——麻醉效果 局麻药用量

两组病人局麻药用量

0

5

10

15

20

初次量 追加量 总量

(ml )用量

AB

*

两组病人局麻药初次量及总量均无显著性差异 (P>0.05)

B组的追加量大于 A组 (P<0.05)

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

有效性评价 ——麻醉效果 感觉阻滞

表 3 两组病例感觉阻滞评定

组别

最高平面 最低平面

T2

T3

T4

T5

T6

T7

T8

T9

T10

T11

S1

S4

S5

A 2 5 12

17

11

3 8 2 1 1 0 4 58

B 2 1 14

17

17

2 6 5 0 0 1 3 60

两组病例感觉阻滞时间 (min)

组别 达最高平面时间 痛觉完全消失平面固定时间

A 23.7±10.0 22.6±7.1

B 26.0±16.8 23.5±8.2

两组病例感觉阻滞评定

两组病人感觉阻滞评定无显著性差异 (P>0.05)

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究有效性评价 ——麻醉效果

运动阻滞

Bromage 最高级别 A B 1

例数 1 8起效时间 (min) 20 16.3±9.2持续时间 (min) 30 208.6±102.3*

2

例数 9 8起效时间 (min) 20.0±6.6 38.1±25.1持续时间 (min) 118.3±50.7 117.9±66.1

3

例数 25 28起效时间 (min) 41.8±38.3 31.6±9.4持续时间 (min) 109.9±52.1 112.9±87.0

4

例数 16 14起效时间 (min) 30.6±13.5 32.9±14.0持续时间 (min) 108.4±45.4 105.9±48.5

5

例数 11 5起效时间 (min) 37.3±14.4 46.0±18.5持续时间 (min) 91.5±52.9 119.6±83.8*

合计 起效时间 (min) 34.6±26.9 31.9±15.3持续时间 (min) 106.1±50.3 235.4±105.0

与 A 组比较， * P<0.05

运动阻滞 Bromage 分级评定

运动阻滞评定 B组病人 Bromage 最高等级分别为 1级及 5级的持续时间显著长于 A组 (P<0.05) ，但合计分析时两组并无显著性差异 (P>0.05) 。

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究有效性评价 ——麻醉效果

运动阻滞

  A B

Bromage 评分发生变化时间 [1](min) 6.2±6.6 9.2±12.4

Bromage 评分发生变化到恢复到 0 的时间 (min)

228.5±92.3 235.4±105.0

Bromage 初始变化测量级别 [2](例数 )

1 级 56 62

2 级 6 1

3 级 0 1

[1] 从注药到测量发现 Bromage 评分发生变化的时间， Bromage 评分从 0 到 1 、 2 、 3 、 4或 5 的时间，取决于首次记录到 Bromage 评分发生变化的级别。 [2] 首次记录到 Bromage 评分发生变化的级别，例数。

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究有效性评价 ——麻醉效果

生命指征 两组病人术中血压及心率的变化协方差分析无显著性差异

两组病人心率的变化

65

70

75

80

85

注药前 5mi n 10mi n 20mi n 30mi n 45mi n 60mi n 90mi n 120mi n

HR(b

pm)

AB

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究有效性评价 ——麻醉效果

两组病人收缩压的变化

100105110115120125130135

注药前 5mi n 10mi n 20mi n 30mi n 45mi n 60mi n 90mi n 120mi n

SP(mmHg)

AB

两组病人舒张压的变化

55

60

65

70

75

80

注药前 5mi n 10mi n 20mi n 30mi n 45mi n 60mi n 90mi n 120mi n

DP(mmHg)

AB

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

麻醉质量综合评价

有效性评价 ——麻醉效果

两组病人的止痛、肌松效果相同。

组别 止痛 腹部张力

非常满意 满意 不满意 非常满意 满意 不满意

A 52 10 0 42 20 0

B 44 20 0 39 25 0

止痛及腹部张力的评估

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

麻醉质量综合评价

有效性评价 ——麻醉效果

两组病人术后 2h 、 4h 、 8h 的麻醉满意度无显著性差异 (P>0.05) 。

手术所用时间 A组为 85.7±32.6min， B组为 108.3±60.4min， B组手术时间长于 A组， (P<0.05) 。

组别

术后 2h 术后 4h 术后 8h

非常满意

满意

不满意

非常满意

满意

不满意

非常满意

满意

不满意

A 43 18 1 38 24 0 41 21 0

B 40 24 0 37 27 0 35 29 0

病人术后的满意度

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究安全性评价

实验室检查 • 用药后肝、肾功能指标有下降，有统计学意义但均在正常值范围内，变化并无临床意义。比较组间肝、肾功能的变化值差异均不显著 (P>0.05) 。• 术中心电图异常者 A组有 2例，分别是完全性右束支传导阻滞( 术前已存在 ) 和严重的心动过缓经阿托品治疗后转好。 B组有 1例，表现为早搏，未处理后好转。心电图的变化与局麻药无关。两组间无显著性差异 (P>0.05) ，三例病人均为完成病例，不影响研究结果。

失血量和输液量 •A组失血量为 126.3±93.2ml ， B组为 154.6±169.3ml ，两组间无显著性差异 (P>0.05) 。•A组输液量 1600.0±436.4ml ， B组为 1745.6±517.9ml ，两组间无显著性差异 (P>0.05) 。

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

麻醉辅助用药

A组有 48例， B组有 43例病人静脉注射麻醉辅助药物，组间无显著性差异 (P>0.05) 。

不良事件

A组有 10例病人术中发生低血压占 16.13% ， B组有 6例病人术中发生低血压占 9.38% ，两组间均无显著性差异 (P>0.05) 。

A组有 2例病人发生心动过缓占 3.23% ， B组有 3例病人发生心动过缓占 4.69% ，两组间均无显著性差异 (P>0.05) 。

上述病例经对症治疗后转归为好。 A组有 1例病人发生短暂的胸闷、呼吸费力，与药物可疑有关，经对症处理好转。

安全性评价

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究讨 论

麻醉效果 : 研究结果显示 A 、 B两组在局麻药初次量及总量均无显著性差异 (P>0.05) 能达到满意的麻醉效果， B组的追加量大于 A组 (P<0.05) ，这可能与 B组有 2例病人手术时间较长追加药物次数≥ 2 次有关止痛、肌松效果 :两组病人硬膜外麻醉后感觉阻滞平面、达到最高平面时间及痛觉完全消失平面固定时间均无显著性差异 (P>0.05) ，都能满足手术要求。达到运动阻滞最高 Bromage 评分的时间、持续时间、 Bromage 评分发生变化恢复到 0 的时间均无显著性差异 (P>0.05) 。两组的止痛、肌松效果相同，术后 4h 、 8h 的满意率达到 100%

循环稳定 : 手术中两组的心率、收缩压、舒张压较用药前无显著改变，在用药后虽然出现短暂的收缩压、舒张压的下降，心率减慢的趋势，但随后回升，可能是用局麻药后交感神经被阻滞，血管扩张所致。表明硬膜外麻醉应用这两种药物能够维持循环的稳定性

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

安全性 :两组病人术前后肝肾功能的变化值及心电图的差异均不显著，手术中的失血量和输液量也无明显差异，表明两种药物用于硬膜外麻醉是安全的

出现中枢毒性症状的最低血浆浓度罗哌卡因为 0.6mg

/L ，本研究中两组病人均无局麻药中毒症状，说明在该浓度剂量范围两种药物均是安全有效的。罗哌卡因麻醉后恶心、呕吐、眩晕发生率较低， A组有 2例，B组有 1例发生恶心、呕吐，两组间无显著差异，恶心呕吐的发生可能与局麻药无直接关系

讨 论

研究一 甲磺酸罗哌卡因的药效学研究

本研究观察了 0.894% 甲磺酸罗哌卡因下腹部手术病人中硬膜外麻醉的效果和安全性，并与等摩尔的 0.75%盐酸罗哌卡因进行对比

两药在下腹部和下肢手术病人硬膜外麻醉中感觉阻滞完善、感觉和运动神经阻滞有分离现象、止痛和肌松效果良好、对循环功能影响小、不良反应发生率低

安徽振星制药有限公司开发的国产甲磺酸罗哌卡因与阿斯利康生产的进口盐酸罗哌卡因相似，均能安全有效地应用于外科和妇产科手术的部位麻醉

结 论

研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究

为了验证甲磺酸罗哌卡因临床应用的有效性和安全性，按《药品注册管理办法》要求进行甲磺酸罗哌卡因与盐酸罗哌卡因对比的人体药代动力学研究。

观察 0.894% 甲磺酸罗哌卡因应用于下腹部手术病人硬膜外阻滞的药代动力学特征并与等摩尔剂量的0.75%盐酸罗哌卡因做比较。

研究目的

本试验研究采用随机、单盲、成组阳性对照设计

研究病例随机分成两组，即试验组和对照组。试验组和对照组的病例数相同，均为 10例。 对照药： 7.5mg/ml 盐酸罗哌卡因 （阿斯利康公司） 试验药： 8.94 mg/ml 甲磺酸罗哌卡因 （安徽振星威尔曼制药有限公司）

研究设计

研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究

研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究

研究对象的选择

入选标准

排除标准

研究中止的原则或原因

伦理学原则

同研究一

研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究

给药方法

由专门的药品管理人员按随机号抽取用药交给研究者，所有受试者均由硬膜外单次按含罗哌卡因 2mg/kg给予试验药和对照药

（根据公式换算，相当于按 0.3ml/kg给予试验药和对照药，保证临床试验的可操作性）

kgmlmlmgkgmg

/3.051.370

/94.8

39.274

/2 kgml

mlmgkgmg/3.0

51.370

/94.8

39.274

/2 kgml

mlmgkgmg/3.0

51.370

/94.8

39.274

/2 kgml

mlmgkgmg/3.0

51.370

/94.8

39.274

/2

研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究

麻醉方法

所有受试者免用麻醉前用药，麻醉维持用 0.375

% 布比卡因加 0.16% 丁卡因。

术中输液乳酸林格氏液 8ml/kg/h 。

全部麻醉过程中不用利多卡因、麻黄素、氯胺酮、曲马多和阿托品。

研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究

血浆标本采集

采样方法：所有受试者在用药前于前臂静脉埋入留置针（ 20G ，德国生产），每次采血均在指定时间的 1 分钟内完成。 采样频度：于给药前和给药后 2min 、 5min 、 10min 、 20min 、 30min 、 45min 、 60min 、 90 min 、120 min 、 180 min 、 240 min 、 300min 、 360 min 、12h 、 24h 由前臂静脉留置管抽血 4ml ，肝素抗凝，离心分离血浆，置－ 20˚С冰箱保存待测。

研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究血浆中罗哌卡因测定的色谱条件

流动相：乙腈： KH2PO4（ 0.01mol/L, pH 2.2） =33 ： 67

流 速： 1.0 ml/min

柱 温： 30℃ 分析柱： Agilent Zorbax SB-C18 ， 4.6×250mm ， 5μm（ SN ：USCL010807） 预 柱： Agilent Zorbax SB-C18 ， 4.6×12.5mm ， 5μm（ SN ：USCI007343） 检测波长： 210nm

保留时间：甲磺酸罗哌卡因 ＝ 5.5 min

内标（盐酸利多卡因）＝ 4.2min

定量方法：内标法。

研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究血浆的预处理

血样 1mL

+

内标盐酸利多卡因溶液100μg/ml ， 10μ L

+

磷酸氢二钾溶液1mol/L ， 200μL

涡旋混匀 30s 乙酸乙酯－ n- 氯丁烷（ 1 ： 4 ）， 4m

L

旋涡混匀 3min

离心

3500rpm ， 10min

37℃氮气吹干

取上清液50μL 复溶

20μl进样 HPLC分析

研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究色谱图

图 1a.空白血浆色谱图

图 1b.空白血浆色谱图

（内标 100 μg/ml,10μL）

研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究色谱图

图 1c.标准血浆色谱图

（甲磺酸罗哌卡因 1000ng/ml+ 内标 100μg/ml,1

0μL）

图 1d.病人血浆色谱图（病人按 2mg/kg

硬膜外给药后 30min+内标 100μg/ml, 10μ

L）

研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究

结 果

研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究病人一般情况资料

组别 年龄(y)

体重(Kg)

身高(m)

性别(m/f)

甲磺酸罗哌卡因组 43． 6±9.20

64.3±13.00

1.67±0.083

4/6

盐酸罗哌卡因组 42.4±14.71

62.7±8.68

1.67±0.069

4/6

P 值 0.829 0.750 0.908 1.00*

* 卡方检验

两组病人的年龄、身高、体重、性别、民族、文化程度、过敏史、烟酒史及 ASA 评级无显著性差异(P>0.05)

两组病人术前各系统体检项目、心电图、脉搏及血压无显著性差异 (P>0.05) 。

研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究

安全性评价

两组病例硬膜外麻醉后都能满足手术要求，止痛效果、肌松满意度良好。

血压、脉搏、呼吸频率和 SpO2在研究期间均维持在正常范围。

所有参加本次药代动力学研究的研究病例在整个试验过程中均未发现任何与罗哌卡因有关的不良事件（ AE）和严重不良事件（ SAE）。

研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究

两组病例血药浓度结果 两组病例各时点的血药浓度经方差分析无统计学差异（ P>0.05）。

将两组病人平均血药浓度对时间作图得甲磺酸罗哌卡因平均药时曲线图

图4. 两组病例硬膜外单次给予罗哌卡因(2mg/ kg)经时平均血药浓度曲线

0

500

1000

1500

2000

2500

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600

时间(mi n)

浓度( ng/ ml )

甲磺酸罗哌卡因组

盐酸罗哌卡因组

研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究

药动学参数分析

甲磺酸罗哌卡因和盐酸罗哌卡因的药代动力学特

征均符合二室模型

两组病例得到的药代动力学参数方差分析，结果无统计学差异（ P>0.05）

研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究房室参数 甲磺酸罗哌卡因组 盐酸罗哌卡因组 P 值

t1/2α(min) 24.3±15.87 25.1±14.95 0.907

t1/2β(min) 305.6±49.91 373.6±156.15 0.206

t1/2ka(min) 6.1±4.72 7.7±7.46 0.576

Vd/F(L/kg) 2.08±0.666 2.84±1.360 0.131

V1/F(L/kg) 1.33±0.757 1.54±0.601 0.506

CL/F(L/min/kg)0.0048±0.0016 0.0054±0.0013 0.413

AUC 0-1440(μg/mL*min) 441.45±190.701 367.00±100.702 0.289

AUC 0-∞(μg/mL*min) 471.08±194.517 397.26±115.531 0.316

Tmax(min) 25.0±13.54 30.0±24.83 0.583

Cmax(ng/ml) 1653.5±909.48 1311.2±323.49 0.277

研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究

讨 论

本研究描述了罗哌卡因硬膜外腔注射后血浆浓度变化和药代动力学特征，所用剂量主要参照国内外盐酸罗哌卡因的研究。 人体药代试验中两组病例均未发生与该药有关的不良事件。 研究结果中， Vd/F 、 T1/2Ka 、 T1/2 、 T1/2 、Cl 、 Tpeak等主要药代动力学参数均与国外盐酸罗哌卡因药代动力学研究结果近似。 峰浓度 (Cmax) 的大小与给药剂量和给药方式有关，用药剂量和给药方式相同时与文献报道结果一致。

讨 论

文献 t1/2ka

(min)t1/2

(min)t1/2

(min)取样时间

(min)备注

本研究

甲磺酸罗哌卡因组 6.14.7 24.315.9

305.649.9

1440 E

盐酸罗哌卡因组 7.77.5 25.114.9

373.6156.1

1440 E

易三平 [13] 9.91.6 16.75.7 87.124.8 150 E徐惠青 [12] 145114 240 E解大建 [14] 13.23 20.47.8 10227 150 E郭艳辉 [16] 268101 720 BPere P[1] 6.54.4 516630 1440 B

McCann[2] 3.3~8.7 1440 EVan Obbergh[3] 26876 1440 C

Hansen[4] 720 C

Hansen[5] 294(180~402)

2880 E

与国内文献比较，本研究的消除半衰期与分布半衰期较长。这可能与本研究的采血时间较国内文献长有关。

讨 论

讨 论

随着采样时间的延长，报道的消除半衰期也随之延长

其原因是没有足够的取样时间，药物在血浆中分布和消除两相难以区分，在药代动力学参数估算时可能将分布相部分时间点认为是消除相时间点而造成消除半衰期数据偏小

基于同样的原理，估计的分布半衰期也相应缩短，因而本研究得到的 T1/2 、 T1/2 较长。

文献 CL(L/min/kg)

Vd(L/kg)

取样时间(min)

备注

本研究

甲磺酸罗哌卡因组 0.00480.0016 2.080.666 1440 E

盐酸罗哌卡因组 0.00540.0013 2.841.360 1440 E

易三平 [13] 0.01840.0027 1.40.25 150 E徐惠青 [12] 240 E解大建 [14] 0.01260.00315 1.90.57 150 E郭艳辉 [16] 720 BPere P[1] 0.005710.00231 1440 B

McCann[2] 0.00432~0.00816 1.65~3.4 1440 EVan Obbergh[3] 0.008650.00452 2.230.9 1440 C

Hansen[4] 0.005170.00267 2.120.75 720 C

Hansen[5] 0.0085(0.0058~0.011)

2880 E

讨 论清除率和表观分布容积与国内、外文献一致

本研究主要观察 0.894% 甲磺酸罗哌卡因应用于下腹部手术病人硬膜外阻滞的药代动力学特征并与等摩尔剂量的 0.75%盐酸罗哌卡因做比较。

甲磺酸罗哌卡因与盐酸罗哌卡因的血药

浓度和药代动力学参数无统计学差异（ P>0.05）

研究二 甲磺酸罗哌卡因的药代动力学研究

结 论