赵连友教授简介赵连友教授简介 赵连友教授现为第四军医大学唐都医院心血管科主赵连友教授现为第四军医大学唐都医院心血管科主

任医师，博士（后）研究生导师，第四军医大学专家组成任医师，博士（后）研究生导师，第四军医大学专家组成员，享受国务院政府特殊津贴。现任中国医师协会高血压员，享受国务院政府特殊津贴。现任中国医师协会高血压专家委员会主任委员，国际心脏病学会委员，中国高血压专家委员会主任委员，国际心脏病学会委员，中国高血压联盟理事会理事，中国循证心血管医学杂志和心脏杂志副联盟理事会理事，中国循证心血管医学杂志和心脏杂志副主编等主编等 3030余项职务。从事心血管内科教学、科研和治疗余项职务。从事心血管内科教学、科研和治疗近近 5050年，主攻高血压发病机制及治疗研究，先后担当国年，主攻高血压发病机制及治疗研究，先后担当国家家 11-511-5高血压综合防治的研究， 国家高血压综合防治的研究， 国家 973973课题研究和课题研究和国家自然基金等国家自然基金等 1010余项研究课题， 曾获得余项研究课题， 曾获得 1212项科研成项科研成果。国内外发表论文果。国内外发表论文 200200余篇，主编和参编专著余篇，主编和参编专著 1818部。部。培养硕士、博士、博士后研究生培养硕士、博士、博士后研究生 7070余名。余名。

赵连友教授现为第四军医大学唐都医院心血管科主赵连友教授现为第四军医大学唐都医院心血管科主任医师，博士（后）研究生导师，第四军医大学专家组成任医师，博士（后）研究生导师，第四军医大学专家组成员，享受国务院政府特殊津贴。现任中国医师协会高血压员，享受国务院政府特殊津贴。现任中国医师协会高血压专家委员会主任委员，国际心脏病学会委员，中国高血压专家委员会主任委员，国际心脏病学会委员，中国高血压联盟理事会理事，中国循证心血管医学杂志和心脏杂志副联盟理事会理事，中国循证心血管医学杂志和心脏杂志副主编等主编等 3030余项职务。从事心血管内科教学、科研和治疗余项职务。从事心血管内科教学、科研和治疗近近 5050年，主攻高血压发病机制及治疗研究，先后担当国年，主攻高血压发病机制及治疗研究，先后担当国家家 11-511-5高血压综合防治的研究， 国家高血压综合防治的研究， 国家 973973课题研究和课题研究和国家自然基金等国家自然基金等 1010余项研究课题， 曾获得余项研究课题， 曾获得 1212项科研成项科研成果。国内外发表论文果。国内外发表论文 200200余篇，主编和参编专著余篇，主编和参编专著 1818部。部。培养硕士、博士、博士后研究生培养硕士、博士、博士后研究生 7070余名。余名。

隐蔽性高血压研究现状隐蔽性高血压研究现状

赵连友赵连友赵连友赵连友

第四军医大学唐都医院第四军医大学唐都医院第四军医大学唐都医院第四军医大学唐都医院

高血压临床特殊类型

中国高血压控制率中国高血压控制率

6.1%6.1%

为美国的为美国的 66 分之一分之一

6.1%6.1%

为美国的为美国的 66 分之一分之一

为 什 么 高 血 压 控 制 率低 ?

社会

患者 医师

高血压特殊性问题有待解决高血压特殊性问题有待解决

白大衣高血压白大衣高血压 肥胖性高血压肥胖性高血压 白领性高血压白领性高血压 盐敏感高血压盐敏感高血压 难治性高血压难治性高血压

白大衣高血压白大衣高血压 肥胖性高血压肥胖性高血压 白领性高血压白领性高血压 盐敏感高血压盐敏感高血压 难治性高血压难治性高血压

代谢性高血压代谢性高血压 隐蔽性高血压隐蔽性高血压 老年性高血压老年性高血压 药物性高血压药物性高血压 绝经期高血压绝经期高血压

代谢性高血压代谢性高血压 隐蔽性高血压隐蔽性高血压 老年性高血压老年性高血压 药物性高血压药物性高血压 绝经期高血压绝经期高血压

隐蔽性高血压隐蔽性高血压

概 念概 念 发病率发病率 病因机制病因机制 临床特点临床特点 防治对策防治对策

概 念概 念 发病率发病率 病因机制病因机制 临床特点临床特点 防治对策防治对策

　　隐蔽性高血压概念隐蔽性高血压概念　　　　　　 (Masked Hypertension MH)(Masked Hypertension MH)

　　隐蔽性高血压概念隐蔽性高血压概念　　　　　　 (Masked Hypertension MH)(Masked Hypertension MH)

诊所偶测血压 <140/90mmHg , 而动态血压或

　 家庭自测白天血压≥ 135／ 85mmＨ g 者， 称

　 其为 MH 。

又称为： 逆白大衣性高血压

　　 　　　 蒙面性高血压

　　　 　　 隐匿性高血压 Hypertensoin,2002,40(6):795

不同类型高血压的诊室和 ABPM 白昼血压比较

组 别组 别 诊室血压诊室血压 SBP DBPSBP DBP

动态血压动态血压 SBP DBPSBP DBP

健康正常血压健康正常血压

白大衣高血压白大衣高血压

隐蔽型高血压隐蔽型高血压

持续性高血压持续性高血压

119.4±12.1119.4±12.1 76.576.5±±7.37.3

154.0±12.4 154.0±12.4

97.197.1±±5.95.9

121.1±12.1 121.1±12.1

79.179.1±±6.16.1

156.6±11.7 156.6±11.7

98.298.2±±6.56.5

111.4±13.6111.4±13.6

73.273.2±±6.16.1

114.6±14.7 75.7114.6±14.7 75.7±±5.95.9

148.1±9.5 148.1±9.5 94.194.1±±7.57.5

151.0±8.3 95.1151.0±8.3 95.1±±7.37.3

Chin J Prim Med Pharm,March 2007,14(3):362

隐蔽性高血压发病率隐蔽性高血压发病率作者作者 发病率发病率 杂 志杂 志SegaSega 等等刘丽芳等刘丽芳等张开金等张开金等VerbrrkVerbrrk

等等MckayMckay 等等MarquezMarquez

等等ObamObam 等等LurbeLurbe 等等

9.0%9.0%

15.7%15.7%

14.8%14.8%

16.8%16.8%

8.0%8.0%

8.9%8.9%

19.0%19.0%

7.6%7.6%

Ciculation,2001,104:1385Ciculation,2001,104:1385

高血压杂志，高血压杂志， 2003,11(4):3052003,11(4):305

中国基层卫生，中国基层卫生， 2005,2(10):3052005,2(10):305

AMAM J J

Hypertension,2008,21(9):969Hypertension,2008,21(9):969

Can J Cardiol,2006,22(7):617Can J Cardiol,2006,22(7):617

Aten primaria,2006,38(7):392Aten primaria,2006,38(7):392

Blood press monit, 2005,23:301Blood press monit, 2005,23:301

Hyperension, 2005,18:772 Hyperension, 2005,18:772

隐蔽性高血压病因及发病机制 隐蔽性高血压病因及发病机制目前尚不清楚，与以下因素有关目前尚不清楚，与以下因素有关

M H

不健康生活习惯

Ni 水平低下

（细胞膜离子转运障碍）

交感神经活性增强

（运动试验血压升高）25 羟化维生素 D 下降

（ 25羟 D 与血压成负相关）

血管活性物质失衡

（ TXA/PG １失调）体位反射

（直立位血压升高）

隐蔽性高血压临床特征隐蔽性高血压临床特征１１ .. 诊室血压正常而动态血压升高诊室血压正常而动态血压升高１１ .. 诊室血压正常而动态血压升高诊室血压正常而动态血压升高

组别组别 诊室血压（诊室血压（ mmHgmmHg ）） SBP DBPSBP DBP

动态血压（动态血压（ mmHgmmHg ）） SBP SBP

DBPDBP

NTNT

MHMH

ETET

115.7±8.4 115.7±8.4

74.9±6.774.9±6.7

126.8±6.0 126.8±6.0

83.483.4±±4.54.5

146.5±16.4 146.5±16.4

93.1±9.793.1±9.7

111.7±7.9111.7±7.9

75.0±5.875.0±5.8

135.4±8.6135.4±8.6

90.0±5.390.0±5.3

136.4±14.3 136.4±14.3

88.5±9.688.5±9.6

Chin J Hypertension,Dec 2005,13(12):773

２ .MH具有较多危险因素２ .MH具有较多危险因素

不同类型高血压危险因素发生率不同类型高血压危险因素发生率不同类型高血压危险因素发生率不同类型高血压危险因素发生率

项目项目 吸烟吸烟 饮酒饮酒 体重指数体重指数

NTNT

MHMH

EHEH

18.7%18.7%

42.9%42.9%aa

25.3%25.3%bb

14.7%14.7%

42.9%42.9%aa

26.7%26.7%bb

23.1±0.0223.1±0.02

25.0±0.0325.0±0.03aa

26.6±0.0726.6±0.07bb

与NT 比较， aP<0.05,与 EH 比较， bP>0.05

高血压杂志， 2005,13(12):771

不同类型高血压甘油三酯水平比较不同类型高血压甘油三酯水平比较

1.11±0.59

1.28±0.49

1.58±1.09

Chin J Hypertension,Dec 2005,13(12):773

与NT 比较，△ P<0.01,与 EH 比较， *P<0.05

△ *

*

3.94±0.80

4.58±1.24

4.47±1.05

不同类型高血压胆固醇水平比较

Chin J Hypertension,Dec 2005,13(12):773与NT 比较，△ P<0.01,与 EH 比较， *P>0.05

△ △*

2.43±0.78

3.03±1.21 2.74±0.9

9

不同类型高血压 LDL 水平的比较

Chin J Hypertension,Dec 2005,13(12):773

与NT 比较，△ P<0.01,与 EH 比较， *P>0.05

△

△ *

３ . 缩血管活性物质增强隐蔽性高血压 TXA2 和 PGI2 比例失衡

中华高血压杂志， 2007,15(9):722

NT

MH

EH

与NT 比较， aP<0.05,bP<0.01;与MH 比较， cP<0.05

缩血管活性物质增强隐蔽性高血压 NPY和 CGRP 比例失衡

中华高血压杂志， 2007,15(9):722

NT

MH

EH

与NT 比较， aP<0.05,bP<0.01;与MH 比较， cP<0.05

隐蔽性高血压患者血压与 TXA2 的关系

MH 患者收缩压与舒张压与TXA2 成正相关

NPY及TXA2 　显著增高与 MH 患者血压增高有密切关系。

中华高血压杂志， 2007,15(9):722

4 ．心血管和肾脏损害4 ．心血管和肾脏损害

　　隐蔽性高血压患者有程度不同　　隐蔽性高血压患者有程度不同的心血管及肾脏受损的表现，比白的心血管及肾脏受损的表现，比白大衣高血压重，较持续性高血压轻大衣高血压重，较持续性高血压轻或相似或相似。。

　　隐蔽性高血压患者有程度不同　　隐蔽性高血压患者有程度不同的心血管及肾脏受损的表现，比白的心血管及肾脏受损的表现，比白大衣高血压重，较持续性高血压轻大衣高血压重，较持续性高血压轻或相似或相似。。 60

%

隐蔽高血压心脏受损隐蔽高血压心脏受损不同类型高血压左室重量指数的比较

中国基层医药， 2007,14(3):362

与NT 比较， bP<0.05;与WH 比较， aP<0.05;与WH 比较， cP<0.0１ ; 与 EH 比较， cP>0.0１ ;

71.6±18.4

84.3±16.8

91.0±18.7

91.4±24.7

b ba

bc

儿童 MH 患者 LVMI 的变化儿童 MH 患者 LVMI 的变化

与NT 比较， aP<0.05;与 EH 比较， bP<0.05

Pediatr Nephrol,2005,20(8):1151

25.3±5.6

31.9±2.9

34.0±5.8

ab a

MH 患者 LVHI 增高，提示心肌肥大，心脏受损害

a:P<0.01,与NT 组比较； b:P<0.01,与MHT 组比较

China J Hypertension,Dec 2005,13(12):774

隐蔽高血压患者血管受损

aab

b ab

MHT 患者血管反射波增强指数增高

a:P<0.01,与NT 组比较； b:P>0.05,与MHT 组比较

China J Hypertension,Dec 2005,13(12):774

aab

隐蔽高血压患者中心动脉压升高，血管反射波增强指数增高，提示动脉顺应性下降及动脉硬化发生，说明动脉血管已受损害。

隐蔽高血压患者中心动脉压升高，血管反射波增强指数增高，提示动脉顺应性下降及动脉硬化发生，说明动脉血管已受损害。

不同类型高血压对颈动脉中层厚度的影响不同类型高血压对颈动脉中层厚度的影响

与 NH比较， bP<0.05;与 WH比较， aP > 0.05; cP<0.05;与 EH比较

中国基层医药， 2005,14(3):362

0.5±0.1

0.6±0.1 0.6±0.10.7±0.1

隐蔽性高血压患者 IMT 增高，提示 MH 已发生动脉硬化

b ab

bc

不同类型高血压颈动脉中层厚度的影响

Journal of Hypertension 2007,25(2):322

隐蔽性高血压患者肾脏损害隐蔽性高血压患者肾脏损害

　　　　　目前认为，尿　目前认为，尿 ββ2- MG- MG 是肾脏是肾脏损害早期标记物，隐蔽性高血压患损害早期标记物，隐蔽性高血压患者尿者尿 ββ2-MG -MG 增高，提示增高，提示 MHMH 已引起已引起肾脏损害。肾脏损害。

　　　　　目前认为，尿　目前认为，尿 ββ2- MG- MG 是肾脏是肾脏损害早期标记物，隐蔽性高血压患损害早期标记物，隐蔽性高血压患者尿者尿 ββ2-MG -MG 增高，提示增高，提示 MHMH 已引起已引起肾脏损害。肾脏损害。

不同类型高血压尿 β2- MG 的比较不同类型高血压尿 β2- MG 的比较

与NH 比较， aP<0.05

与WH 比较， bP<0.01

与 EH 比较， cP<0.01

Chin J Prim Med Pham, March 2007,14(3):362

0.8±0.10.9±0.1

1.3±0.1

1.9±0.6

a

abc

a

MH 患者 β2- MG 增高提示 MH 已发生肾脏损害MH 患者 β2- MG 增高提示 MH 已发生肾脏损害

隐蔽高血压患者尿微量白蛋白的变化隐蔽高血压患者尿微量白蛋白的变化与NT 比较， aP<0.01

与WH 比较， bP<0.01

与MH 比较， cP<0.01

4.5±0.6 4.7±0.6

31.7±8.8

43.4±7.2

a

ab

ac

MH 患者尿微量白蛋白增高提示 MH 已发生肾脏损害MH 患者尿微量白蛋白增高提示 MH 已发生肾脏损害

Chin J Prim Med Pham, March 2007,14(3):362

5.运动试验血压明显增高 5.运动试验血压明显增高患者安静血压正常，而在运动后血压明显增患者安静血压正常，而在运动后血压明显增高，其动态血压也升高，多为隐蔽性高血压。高，其动态血压也升高，多为隐蔽性高血压。患者安静血压正常，而在运动后血压明显增患者安静血压正常，而在运动后血压明显增高，其动态血压也升高，多为隐蔽性高血压。高，其动态血压也升高，多为隐蔽性高血压。

静态血压静态血压 运动后血压运动后血压 动态血压动态血压

SBPSBP

DBPDBP

124.3±10.2124.3±10.2

78.8±11.178.8±11.1

198.2±7.6198.2±7.6

98.8±8.498.8±8.4

152.2±10.2152.2±10.2

94.8±6.794.8±6.7

海南医药， 2004,15(1):37

运动负荷对运动负荷对 MHMH血压的影响血压的影响（（mmHgmmHg））

与静态血压比较，△ P<0.01; 与动态血压比较，＊ P < 0.05;

△ ＊

△ ＊

防 治 对 策防 治 对 策 MHMH 患者诊室血压正常，故易漏诊，患者得不患者诊室血压正常，故易漏诊，患者得不到及时治疗，到及时治疗， 35% MH35% MH 转归为持续性高血压，所以转归为持续性高血压，所以心血管及肾脏损害发生率高，其心血管事件危险心血管及肾脏损害发生率高，其心血管事件危险度更大，往往高于持续高血压及白大衣性高血压。度更大，往往高于持续高血压及白大衣性高血压。　　因此，　　因此， MHMH 是心血管疾病重要危险因素。由此是心血管疾病重要危险因素。由此可见，早期发现和及时治疗可见，早期发现和及时治疗 MHMH 是提高高血压控制是提高高血压控制率和降低死亡率有重要临床意义。率和降低死亡率有重要临床意义。

MHMH 患者诊室血压正常，故易漏诊，患者得不患者诊室血压正常，故易漏诊，患者得不到及时治疗，到及时治疗， 35% MH35% MH 转归为持续性高血压，所以转归为持续性高血压，所以心血管及肾脏损害发生率高，其心血管事件危险心血管及肾脏损害发生率高，其心血管事件危险度更大，往往高于持续高血压及白大衣性高血压。度更大，往往高于持续高血压及白大衣性高血压。　　因此，　　因此， MHMH 是心血管疾病重要危险因素。由此是心血管疾病重要危险因素。由此可见，早期发现和及时治疗可见，早期发现和及时治疗 MHMH 是提高高血压控制是提高高血压控制率和降低死亡率有重要临床意义。率和降低死亡率有重要临床意义。

１ . 注意筛查 MH 　提高检出率１ . 注意筛查 MH 　提高检出率

　提倡自测血压，疑者测动态血压。　提倡自测血压，疑者测动态血压。　偶测血压正常，伴有多危险因素。　偶测血压正常，伴有多危险因素。　未有临床症状，已有靶器官损害。　未有临床症状，已有靶器官损害。

　提倡自测血压，疑者测动态血压。　提倡自测血压，疑者测动态血压。　偶测血压正常，伴有多危险因素。　偶测血压正常，伴有多危险因素。　未有临床症状，已有靶器官损害。　未有临床症状，已有靶器官损害。

采取有力措施，提高检出率，这有利于高血压

治疗和并发症的防治，对降低心血管事件有益

２ . 重视治疗策略　提高控制率２ . 重视治疗策略　提高控制率 重视重视血压达标血压达标 重视重视血压达标血压达标

自测血压＜自测血压＜ 140/90mmHg140/90mmHg

动态血压＜动态血压＜ 135/85mmHg135/85mmHg

自测血压＜自测血压＜ 140/90mmHg140/90mmHg

动态血压＜动态血压＜ 135/85mmHg135/85mmHg

应个体化治疗应个体化治疗应个体化治疗应个体化治疗

按病情选药按病情选药按病情选药按病情选药高血压并发左室肥厚：　CCB、 ARB、 ACEI、 βRB、HCTZ

高血压并发动脉硬化：　 CCB、 ARB 、硝酸酯类、叶酸

高血压并发肾功不全：　 ARB、 CCB

高血压并发心动过速：　 CCB、 βRB

高血压并发心功不全：　 ARB、HCTZ、 ACEI

高血压并发血糖异常： ARB、 CCB、 ACEI

优化联合选药优化联合选药 优化联合选药优化联合选药

CCB+ACEI

CCB+ARB

CCB+βRB

CCB+HCTZ

ACEI+HCTZ

HCTZ+βRB

ACEI+βRB

ARB +βRB

选药按疗效联合选药按疗效联合

（ +）

HCTZ

RB

CCB ACEI ARB

（ +）

（ +）

（ +） （±）（±

）

CCB 为广谙抗高血压药物

钙通道阻滞剂的分类钙通道阻滞剂的分类LL 型钙离子通道阻滞剂分型钙离子通道阻滞剂分

类类 代表药物 代表药物

苯烷基胺类苯烷基胺类 维拉帕米维拉帕米 苯丙噻氮卓类苯丙噻氮卓类 硫氮卓酮硫氮卓酮 二氢吡啶类二氢吡啶类 11 代：硝苯地平代：硝苯地平

22 代：尼莫地平代：尼莫地平 33 代：氨氯地平 代：氨氯地平 拉西地平拉西地平

第三代 CCB拉西地平的临床特点第三代 CCB拉西地平的临床特点 疗效很高：疗效很高： 85%85% 以上以上 副作用小：副作用小：无重大不良反应无重大不良反应 保护脏器：保护脏器：降压同时对心脑肾具有保护作用降压同时对心脑肾具有保护作用 长效稳定：长效稳定：半衰期长，谷峰比值和平滑指数高半衰期长，谷峰比值和平滑指数高 适应症广：适应症广：高血压、左室肥厚、心绞痛、心衰高血压、左室肥厚、心绞痛、心衰 价格适中：价格适中：符合国情用药符合国情用药

疗效很高：疗效很高： 85%85% 以上以上 副作用小：副作用小：无重大不良反应无重大不良反应 保护脏器：保护脏器：降压同时对心脑肾具有保护作用降压同时对心脑肾具有保护作用 长效稳定：长效稳定：半衰期长，谷峰比值和平滑指数高半衰期长，谷峰比值和平滑指数高 适应症广：适应症广：高血压、左室肥厚、心绞痛、心衰高血压、左室肥厚、心绞痛、心衰 价格适中：价格适中：符合国情用药符合国情用药

作 者：朱海燕 60例 数 ： 例

a

2024283236404448525660

治疗前 治疗后

(mm)

左室舒张末内径

51.5 6.5 48.6 4.2

拉西地平治疗前后左心室舒张末内径的变化

a P＜ 0.05

[中国心血管病研究杂志， 2005， 3（ 6）： 436-437]

作者：朱海燕60例数： 例

b b

0

2

4

6

8

10

12

14

16

室间隔厚度 左室后壁厚度

治疗前治疗后

拉西地平治疗前后室间隔厚度及左室后壁厚度的变化 13.6 1.4

11.0 1.313.1 1.3

11.4 1.2

b P＜ 0.01

[中国心血管病研究杂志， 2005， 3（ 6）： 436-437]

拉西地平治疗前后 LVM及 LVMI 的变化

a P＜ 0.05

[心脏杂志， 2000， 12（ 3）： 224-225,227]

194.8±43.2

175.7±40.6

118.9±43.4

106.4±38.5

药物与临床 2009

拉西地平与硝苯地平控释片降低收缩压比较

- 40

- 35

- 30

- 25

- 20

- 15

- 10

- 5

0拉西地平 硝苯地平

-37

-29

P<0.05

- 40

- 35

- 30

- 25

- 20

- 15

- 10

- 5

0

拉西地平 尼群地平

-34.5

-25.5

中国新药与临床杂志 2000

拉西地平与尼群地平降低收缩压的比较

P<0.01

- 45

- 40

- 35

- 30

- 25

- 20

- 15

- 10

- 5

0

拉西地平 卡托普利

-40

-20

拉西地平与卡托普利降低收缩压比较

中国新药与临床杂志 2000;

为达到目标血压，绝大部分患者需要服用二种或以上的降压药物。

JNC 7 高血压治疗的趋势

The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7)

注意综合干预注意综合干预 注意综合干预注意综合干预

控制血压为重要目标干预多重的危险因素　积极防治靶器官损害要及时的治疗并发症纠正不良的生活习惯

结　束　语结　束　语

MHMH 是高血压一种特殊临床类型，容是高血压一种特殊临床类型，容易漏诊，采用动态血压监测十分重要。有易漏诊，采用动态血压监测十分重要。有特殊的临床特征，其危险度高，及时诊断特殊的临床特征，其危险度高，及时诊断和治疗和治疗 MHMH ，对提高高血压的控制率，降，对提高高血压的控制率，降低发病率及死亡率有重要的临床意义。低发病率及死亡率有重要的临床意义。

MHMH 是高血压一种特殊临床类型，容是高血压一种特殊临床类型，容易漏诊，采用动态血压监测十分重要。有易漏诊，采用动态血压监测十分重要。有特殊的临床特征，其危险度高，及时诊断特殊的临床特征，其危险度高，及时诊断和治疗和治疗 MHMH ，对提高高血压的控制率，降，对提高高血压的控制率，降低发病率及死亡率有重要的临床意义。低发病率及死亡率有重要的临床意义。

３ . 动态血压呈现白昼血压增高３ . 动态血压呈现白昼血压增高

　血压类型　血压类型诊室测血压　诊室测血压　　　　　 (mmHg)(mmHg) 　　

动态血压动态血压（（ mmHgmmHg ））

隐蔽性高血压隐蔽性高血压白大衣高血压白大衣高血压原发性高血压原发性高血压

<140/90<140/90

≥≥140/90140/90

≥≥140/90140/90

≥≥135/85135/85

< 135/85< 135/85

≥≥135/85135/85

高血压杂志， 2006,14(4):249