6627-内分泌2015年第2期 · 6627-内分泌2015年第2期.indd 1 2015/8/12 星期三上午 10:51:24. Editor-in-Chief: Guang Ning, Shanghai Institute of Endocrine and Metabolic

中文版

JUN 2015 volume 4 no. 2www.nature.com/reviews

中文版主编

编辑

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时立新（贵阳医学院附属医院）宋光耀（河北省人民医院）

李小英（上海瑞金医院）陈刚（福建省立医院）

An official publication of

ISSN 2185-4211

6627-内分泌2015年第2期.indd 1 2015/8/12 星期三上午 10:51:24

Editor-in-Chief: Guang Ning, Shanghai Institute of Endocrine and Metabolic Diseases, RuiJin HospitalEditors: Lu-lu Chen, Wuhan Union Hospital Li-nong Ji, Peking University People's Hospital Chao Liu, Jiangsu Province Hospital on Integration of Chinese and Western Medicine Yi-min Mu, Beijing 301 Hospital Wei-qing Wang, Shanghai Ruijin Hospital affi liated to School of Medicine Shanghai

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Guangyao Song, Hebei General Hospital Xiaoying Li, Shanghai Ruijin Hospital Gang Chen, Fujian Province Hospital

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EditorialCHIEF EDITOR Claire Greenhill

EDITORIAL ADMINISTRATION MANAGER Sarah Bakewell

[email protected]

SENIOR EDITORSTim Geach, PhD

SENIOR EDITORIAL ASSISTANTJonathan Coe

ASSOCIATE EDITORDavid Holmes, PhD

EDITORIAL ASSISTANT Rebecca Mace


CONTENTS JUN 2015volume 4 no.2

NATURE REVIEWS ENDOCRINOLOGY 3Volume 4 JUN 2015

RESEARCH HIGHLIGHTS

1 代谢昼夜节律调节中的细菌-宿主相互作用

Bacterial–host interplay in circadian regulation of metabolism2 肥胖加速肝脏表观遗传学时钟

Obesity turns the hepatic epigenetic clock forward3 黄连素影响小鼠的产热

Berberine aff ects thermogenesis in mice3 发现促进T1DM发生的新遗传因素

More genetic factors that contribute to T1DM identifi ed4 餐后和空腹状态下的营养感知和自噬基因

Nutrient-sensing and autophagic genes in fed and fasted states5 2型糖尿病中的肝脏脂质生成与胰岛素无关——悖论澄清

Hepatic lipogenesis independent of insulin in type 2 diabetes mellitus—a paradox clarifi ed6 发现库欣病中的新突变

New mutations in Cushing disease identifi ed

NEWS & VIEWS

7 β细胞终生成

βcells at last9 PCSK9抑制剂用于治疗家族性高胆固醇血症

PCSK9 inhibitors for treating familial hypercholesterolaemia11 JUPITER试验中的骨折风险—是否使用他汀类药物？

Fracture risk in the JUPITER trial—statin treatment or not?13 1型糖尿病的死亡风险升高

Elevated risk of mortality in type 1 diabetes mellitus

REVIEWS

15 健康的肥胖和不健康的消瘦：肥胖矛盾现象

Healthy obese versus unhealthy lean: the obesity paradox24 长链非编码RNA是内分泌系统的调节因子

Long non-coding RNAs as regulators of the endocrine system

YEAR IN REVIEW

36 脂肪组织稳态的新理解

Advances in our understanding of adipose tissue homeostasis39 遗传学进展增进对肾上腺皮质肿瘤的了解

Genetics improves understanding of adrenocortical tumours



RESEARCH HIGHLIGHTS


Eran Elinav及同事发表于Cell的文章指

出，小鼠和人类的昼夜节律紊乱会导致微

生物群的组成和功能发生变化，进而影响

宿主的代谢。

Elinav评论说，西方国家代谢疾病发病

率的升高与生活方式的改变相关，这种生

活方式的改变包括正常睡眠-觉醒昼夜节律

紊乱，如经常乘飞机到不同的时区或轮班

工作。”

研究者发现，小鼠微生物群内各种不

同种类的细菌的丰度呈昼夜模式变化，宏

基因组测序也发现，细菌功能活性有昼夜

波动。对生物钟受损的Per1/2-/-小鼠的分析

显示，微生物群这些正常的昼夜变化依赖

于功能性的宿主生物钟。Elinav及同事还发

现，这些波动取决于宿主小鼠的节律性进

食。对两个人的粪便样本的分析也发现，

微生物群的组成和功能存在昼夜节律性。

Elinav说：“这些发现确定了宿主与微生物

的共生群落根据环境中昼-夜变化协调自身

活动的原理”。

为了模拟人类飞行时差和轮班工作的

情况，研究者设计了一个实验：第一天将

小鼠的光照时间提前8小时，这种提前维持

3天，随后改为最初的昼-夜模式，这一过

程重复数次。这种生活模式与小鼠节律性

躯体活动的丧失，进食节律的紊乱及微生

物群组成波动减小均相关。重要的是，在

同时给予高脂饮食的情况下，与对照组小

鼠相比，实验组小鼠体重增幅更大，葡萄

糖耐受能力更差，而抗生素治疗可减少这

些差异。

Elinav评论：“需要开展大规模的队列

研究，以探讨昼夜节律紊乱对肠道微生物

群落的影响及其在代谢失调方面产生的后

果。我们体内的微生物节律是一个新的治

疗靶向，将来对于这个新靶向的探索可以

使那些需要经常改变睡眠模式的人体内的

微生物群恢复正常，从而有望降低甚至预

防肥胖及其并发症的发生。”

Joana Osório

原文：Thaiss, C. A. et al. Transkingdom control of microbiota diurnal oscillations promotes metabolic homeostasis. Cell doi:10.1016/j.cell.2014.09.048

代谢

代谢昼夜节律调节中的细菌-宿主相互作用Bacterial–host interplay in circadian regulation of metabolism


RESEARCH HIGHLIGHTS

www.nature.com/reviews2 JUN 2015 Volume 4

Proceedings of the National Academy of

Sciences of the USA 发表的一项新研究表

明，肝脏“表观遗传学时钟”加速可能是

肥胖引起一些年龄相关疾病风险升高的分

子机制。

虽然公认肥胖的个体发生各种年龄相

关疾病（例如癌症、2型糖尿病和心脏病）

的风险升高，但对于肥胖个体中造成这些

病理改变的分子机制，目前还所知甚少。

来自洛杉矶加州大学的第一作者Steve

Horvath，在其之前发表的研究中描述了

老龄化的一种新型生物标志物——表观遗

传学时钟，这种标志物的建立是基于DNA

甲基化（DNAm）模式的变化。此次，

Horvath与一个国际专家小组合作，共同

证明肥胖患者肝脏内的表观遗传学时钟出

现不可逆性加速，这也许可以解释肥胖个

体发生各种合并症（例如胰岛素抵抗和肝

癌）的风险为什么会升高。

这些研究者利用血液、肝脏、脂肪

组织和肌肉组织的DNAm数据集，结合实

际年龄、BMI及性别的数据，评估肥胖对

这些组织的分子老化的影响。由于DNAm

年龄与实际年龄有强烈的相关性，因此，

研究者以实际年龄为自变量，建立了关于

DNAm年龄的线性回归模型，以确定是否

存在分子学老化的加速。因此，老化加速

呈阳性的组织看起来比根据实际年龄预计

的更老；相反，老化加速呈阴性的组织看

起来比预计的更年轻。

令人吃惊的是，肝脏是唯一一个发现

老化加速与BMI有相关性的组织。Horvath

解释道：“平均而言，BMI每升高10个单

位，肝脏组织的年龄增加3.3年。”而且，

在分析已接受代谢手术治疗后9个月的患者

样本时发现，尽管患者的体重已经下降，

但肝脏组织并没有老化逆转的迹象。

研究者现在的研究方向除了检验将

肝脏的表观遗传学年龄作为预后标志物的

可行性，还致力于明确肝脏细胞老化的机

制。

Jennifer Sargent

原文：Horvath, S. et al. Obesity accelerates epige-netic aging of human liver. Proc. Natl Acad. Sci. USA doi:10.1073/pnas.1412759111

肥胖

肥胖加速肝脏表观遗传学时钟Obesity turns the hepatic epigenetic clock forward


RESEARCH HIGHLIGHTS


糖尿病

发现促进T1DM发生的新遗传因素More genetic factors that contribute to T1DM identifi ed

年轻人糖尿病的环境决定因素

（TEDDY）研究发现了促使1型糖尿病

（T1DM）发生的非HLA遗传因素。研究

者在5,164例儿童中对41种已知与T1DM相

关的非HLA单核苷酸多态性（SNPs）位点

进行了基因型鉴定。最初的分析发现，这

些SNPs中，有8种与TEDDY受试者的胰岛

自身抗体形成相关，在校正之后，有相关

性的SNPs减少到4种。研究小组认为，虽

然HLA区的基因是T1DM的危险因素，但

非HLA区的遗传因素也会促进T1DM的发

生和发展。

原文：Törn, C. et al . Role of type 1 diabetes associated SNPs on risk of autoantibody positivity in the TEDDY Study. D iab etes doi:10.2337/db14-1497

肥胖

黄连素影响小鼠的产热Berberine aff ects thermogenesis in mice

黄连素是从黄连中提取的化合物，近

期的研究显示，可采用黄连素开发新的肥

胖治疗手段。给肥胖的db/db小鼠使用这种

化合物后，小鼠出现热量消耗增多，体重

增幅受限，对寒冷的耐受力改善，棕色脂

肪组织活性增强等表现。此外，还发现黄

连素可诱导棕色脂肪细胞的形成，并增加

Ucp1及其他产热基因的表达。

原文：Zhang, Z . e t a l . Berber ine ac t ivates thermogenesis in white and brown adipose tissue. Nat. Commun. doi:10.1038/ncomms6493


RESEARCH HIGHLIGHTS


代谢

餐后和空腹状态下的营养感知和自噬基因Nutrient-sensing and autophagic genes in fed and fasted states

Nature上发表的两项新研究为我们了

解正常代谢反应中的自噬作用的机制提供

了一些见解。

自噬作用是细胞清除受损和错误折叠

的蛋白质的一种分解代谢过程，关于应激

和营养缺乏状态下的自噬作用的调节已被

广泛研究。目前，美国两个独立的研究小

组发现，自噬作用不仅是细胞应激的急性

反应，也是维持细胞代谢稳态不可或缺的

过程。其中一项研究的主要研究者David

Moore说：“这项研究将自噬作用归为正

常的代谢反应，而不是对极度饥饿的应急

反应。”

研究发现，营养感知核受体过氧化物

酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）和法

尼醇X受体（FXR）分别在空腹和餐后状

态下的肝脏内激活，因此，Moore及同事

猜想，这些蛋白质可能参与自噬作用的转

录调控。通过一系列设计巧妙的体外和体

内试验，他们发现，在空腹小鼠和餐后小

鼠的肝脏中，自噬体标志物蛋白及编码自

噬基因的mRNA转录产物水平上调。这种

自噬诱导作用在PPAR-α激动剂处理后的

两组小鼠中均进一步增强，而在采用FXR

激动剂处理的小鼠中则受到抑制，说明这

些受体有互补的功能。

另一项由Jongook Kim Kemper开展的

研究发现，自噬相关基因的转录起始位点

富含FXR结合位点，他们推测，在进食状

态下，FXR能够转录抑制肝内自噬作用。

查询公共数据集后也发现，空腹转录激活

物cAMP反应元件结合蛋白（CREB）在自

噬相关基因的上游富集。在小鼠肝脏细胞

系中开展的生化分析和试验发现，FXR活

性可拮抗CREB介导的自噬激活。

这两个研究小组的研究者均认为这些

发现有重要的临床意义。Kemper解释说：

“我们的发现找到了开发新药的潜在新靶

向，这些新药可用于治疗与自噬功能障碍

相关的人类疾病，包括代谢性疾病、神经

退行性疾病和癌症。”

Jennifer Sargent

原文：Lee, J. M. et al. Nutrient-sensing nuclear receptors coordinate autophagy. Nature doi:10.1038/nature13961 | Seok, J. et al. Transcriptional regulation of autophagy by an FXR-CREB axis. Nature doi:10.1038/nature13949


RESEARCH HIGHLIGHTS


糖尿病

2型糖尿病中的肝脏脂质生成与胰岛素无关——悖论澄清Hepatic lipogenesis independent of insulin in type 2 diabetes mellitus—a paradox clarifi ed

2型糖尿病（T2DM）患者的肝脏尽管

对胰岛素的作用有抵抗性，但仍继续积极

合成甘油三酯，显然这是一种自相矛盾的

现象，而一项新的研究为排解这种矛盾提

供了一些线索。

在T 2 D M中，肝脏持续生成甘油三

酯，同时又无法抑制葡萄糖的生成，导致

高血糖、高血脂和脂肪肝。肝脏内甘油三

酯是由不同来源的脂肪酸通过酯化反应生

成的。肝脏脂肪酸可来源于乙酰辅酶A的

局部合成（脂质从头合成），也可直接从

血浆中摄取。以往的研究显示，在T2DM

患者中，血浆是甘油三酯合成的主要来源

（>60%），但胰岛素在脂肪酸酯化反应中

是否有作用还不明确。

Shulman及同事探讨了由已合成的脂肪

酸酯化形成甘油三酯的过程是否依赖于胰

岛素。研究者开发了一种新的液相色谱-串

联质谱法，在以下几种大鼠模型中检测体

内的脂肪酸酯化速率：正常大鼠，高脂饮

食喂养的胰岛素抵抗大鼠，以及用阻断肝

脏内胰岛素受体表达的反义寡核苷酸处理

的大鼠。通过脂肪酸和胰岛素输注实验，

评估这些分子血浆水平的变化如何影响肝

脏脂肪酸酯化速率。

Shulman说：“我们发现，与肝脏脂

质从头合成相反，脂肪酸转化为甘油三酯

的速率主要取决于肝脏的脂肪酸供应，而

且这种转化与肝脏胰岛素作用无关。这些

结果可以解释胰岛素治疗为什么不仅不会

加重T2DM患者的血脂异常和非酒精性脂

肪性肝病（NAFLD），而且实际上有助

于缓解这些患者的糖尿病性血脂异常和

NAFLD。同时，这项研究强调，旨在改善

脂肪组织功能并抑制脂肪分解的治疗对于

NAFLD及肝脏胰岛素抵抗的治疗很有价

值。”

Shulman及同事计划采用13C磁共振波

谱法，探讨他们在大鼠中获得的脂肪酸酯

化调节方面的发现是否适用于人类。

Joana Osório

原文：Vatner, D. F. et al. Insulin-independent regulation of hepatic triglyceride synthesis by fatty acids. Proc. Natl Acad. Sci. USA doi:10.1073/pnas.1423952112

>60%

<20%


RESEARCH HIGHLIGHTS


遗传学

发现库欣病中的新突变New mutations in Cushing disease identifi ed

研究发现，库欣病患者的垂体腺瘤中

存在体细胞USP8基因突变，该基因编码一

种隶属于泛素特异性蛋白酶家族的去泛素

化酶。

这项研究的两位作者Martin Reincke和

Martin Fassnacht解释说：“迄今为止，散

发性库欣病潜在的遗传事件还不清楚。”

为了阐明库欣病中的突变，研究者对10对

来源于库欣病患者的具有促肾上腺皮质激

素分泌功能的垂体腺瘤组织和正常组织的

配对样本进行了外显子组测序。

在这些样本中，4份垂体腺瘤样本存在

USP8基因的体细胞突变；而所有正常组织

样本中，均未见到该基因突变。这些突变

均见于14-3-3蛋白结合区域，增强了USP8

的蛋白水解能力和催化活性。因此，表皮

生长因子受体（EGFR）的去泛素化增强，

从而影响了它的下调和信号传导的维持。

高水平的EGFR促进POMC的转录，从而使

促肾上腺皮质激素水平升高，进而导致肿

瘤发生。

作者认为，USP8的过度表达及高水平

的EGFR可以作为这些患者的诊断标志物。

这些研究发现还可能揭示新的治疗选择。

Reincke及Fassnacht说：“EGFR途径是其

他癌症早已明确的治疗靶向，目前有很多

EGFR靶向药物。”不过，这些药物对库欣

病患者是否有效还有待确定。

Claire Greenhill

原文：R eincke, M. e t a l . M utat ion s in t h e deubiquitinase gene USP8 cause Cushing’s disease. Nat. Genet. doi:10.1038/ng.3166


NEWS ＆ VIEWS


糖尿病

β细胞终生成βcells at lastJosué K. Mfopou 和 Luc Bouwens

用干细胞生成β细胞的研究又取得了一项巨大进展。我们已经可以用人类胚胎干细胞生成定型内胚层，用移植的胰腺祖细胞生成有功能的胰岛素生成细胞。现在，已经能够在体外分化出具有人类成熟β细胞功能的葡萄糖反应性胰岛素生成细胞。

Mfopou, J. K. &Bouwens, L. Nat. Rev. Endocrinol. 11, 5–6 (2015); 在线发表于2014年11月11日; doi:10.1038/nrendo.2014.200

强化胰岛素治疗可明显降低1型糖尿病

相关并发症的发病率和严重度；但只有替

代丧失的β细胞（胰岛移植）才能恢复血

糖水平的生理控制，并有可能治愈1型糖尿

病患者1。遗憾的是，由于胰岛供体稀缺，

能够接受这种治疗的患者人数有限。在临

床实践中，一位患者的一次移植治疗通常

需要2到3位供体。因此，人多能干细胞

（hPSC）的发现，很快就被视为一种有望

为数百万1型糖尿病或晚期2型糖尿病患者

提供细胞治疗的方法，因为据推测，人多

能干细胞可以分化产生无数的β细胞。但

该领域早期开展的研究显示，这种治疗前

景并没有充分考虑到在体外使多能干细胞

向胰腺发育所包含的特征的复杂性。尽管

糖尿病干细胞治疗的发展面临很多困难，

但Pagliuca及同事研究成果的发表，标志

着糖尿病干细胞治疗已到达一个新的里程

碑2。这项研究中，研究者证实，在体外共

用11种细胞外生长因子和分化因子依次处

理hPSC4-5周后，可以从中获取功能性β

细胞。这些发现对于发展糖尿病的细胞治

疗很有价值，也为疾病模型的建立，及用

于开发抗糖尿病药物的数以千计的小分子

（对人类β细胞功能、增生和存活有潜在

影响的小分子）的筛选提供了一个平台。

与这个领域以前开展的大多数研究一

样3-8，Pagliuca及同事的研究建立在从生物

模型中探讨胰腺发育获得的知识基础上。

Pagliuca等人并没有在hPSC内引进具有

DNA编码功能的转录因子，而是采用调节

细胞外微环境这一相当安全的策略以诱导

细胞分化。他们检验了150种不同的因子组

合，这些因子必须依次加入培养基中，以

诱导正确的细胞分化。

既往的研究显示，hPSC体外诱导产生

的胰岛素生成细胞是多激素的，与胎儿β

细胞类似，不能对葡萄糖激发产生反应3-6。

不过，这项新的研究中描述的干细胞来源

的β（SCβ）细胞有真正的成熟β细胞的

主要、特异性特征（包括钙流、葡萄糖反

应性和单一激素-胰岛素的表达）。SCβ细

胞还表达多种β细胞分化标志物（PDX1、

NKX6.1和ZnT8），具有与人成熟β细胞类

似的超微结构形态学特征。此外，在糖尿

病的小鼠模型中，移植SCβ细胞可迅速恢

复并保持正常血糖水平。

Pagliuca及同事的文章中描述的SCβ

细胞比以前报道的来源于hPSC的胰岛素生

成细胞特征更全面；SCβ细胞在体外3D细

胞培养基质中分化至成熟阶段时，对葡萄

糖具有反应性7。因此，在体外hPSC诱导分

化为胰腺β细胞领域，Pagliuca及同事的研

究是一个重大的技术突破和生物学突破。

这项研究揭示了将hPSC来源的的胰腺祖细

胞有效转变为非常接近真正的胰岛β细胞

来自胚胎供

体的胚囊

体细胞例如

成纤维细胞

基因修饰

（KLF4、OCT2、

SOX2、MYC）

多能干细胞

体外培养和克隆选择

定型内胚层

胰腺祖细胞

通过依次补充细胞信

号转导的细胞外调节

因子，实现逐步分化

β细胞分化

Pagliuca及同事

实现最后一步

图1 多能干细胞向β细胞分化。在这个过程中，刚建立了第三个最为重要的里程碑（分化的葡萄糖反应性胰

岛素生成细胞）。Pagliuca及同事采用一种升级的3D培养系统，实现了功能性β细胞的体外分化。


NEWS ＆ VIEWS


的内分泌祖细胞所需的最低条件。这些条

件在以前的体内试验中定义不明确，hPSC

来源的胰腺祖细胞需要3-4个月才能发育成

熟为β细胞，而SCβ在体外试验中发育成

熟只需4-5周8。在采用hPSC生成各种关注

的细胞类型的这场角逐中，充分了解组织

和器官发育生物学具有重要的地位；而这

项研究也进一步巩固了这一重要地位。不

过，尽管文献提到了应用这一实验方案能

够将作者实验室中的所有4个hPSC细胞系

诱导分化为成熟β细胞，但这项突破性研

究的重要性将取决于其他研究者采用不同

的hPSC细胞系能否再现这项研究的发现。

“这项突破性研究的重要性将取决于其发

现的可再现性...”

SCβ细胞的表型与原代β细胞非常接

近，但转录并不相同。除了作者强调的用

于解决这个问题的策略，还值得关注的是

探讨这种差异是否会随着培养时间的延长

逐渐消失或在体内SCβ细胞移植时消失，

因为文献报告的研究方案相比人类胚胎中

胰岛发育所需的13-15周，时间仍有大幅的

缩减。不过，在当前这个系统中，能够以

足够高的效率（33%）获得SCβ细胞，因

此，在将来的临床应用中，可能不会遇到

难以大量生成细胞的这个问题。由于SCβ

细胞会对多种葡萄糖激发做出反应，而且

小鼠移植SCβ细胞后会产生可检出的人类

C肽水平，血糖在2周内恢复正常，因此，

它们可能是糖尿病患者临床试验的最佳检

验对象。不过，在达到这一阶段之前，还

有一些重要的问题需要解答。

全球有很多实验室均致力于开发真正

或“替代的”胰岛素生成细胞，作为治疗

1型糖尿病患者和晚期2型糖尿病患者的基

础。在这个背景下，这一研究非常重要；

不过，这些研究结果最终用于治疗糖尿病

还需一段时间。例如，FDA刚批准一项胚

胎干细胞衍生产品的一期临床试验，这种

产品包含胰腺祖细胞，以一种大胶囊的装

置提供；不过，这种细胞产品是根据8年前

发表的研究成果开发的3。

Pagliuca及同事开发的这种产品有一个

优点：它包含相当纯的β细胞，但还需要

一些防止移植物排斥的胶囊技术。包裹在

生物材料中的细胞移植物常常会诱发一种

以炎症开始，以植入物被巨噬细胞和纤维

组织包绕结束的反应。采用免疫缺陷动物

开展的移植试验中，不会出现这种对异物

的反应2，但在患者中，这将严重影响被包

裹的细胞的生存期和功能9。出于这个原因

（及其他原因，例如在大小足以用于人类

的移植物中，被包裹的细胞缺乏直接血管

形成），胰岛移植与胶囊化的联用尚未在

临床试验中取得成功。此外，也需要采用

胶囊技术来防止畸胎瘤细胞或具有潜在致

瘤突变的细胞过度生长10。尽管声明在移

植后18周的小鼠没有发生肿瘤，但仍需采

用比Pagliuca等人所用方法更敏感的技术来

排除这些细胞的存在。而且，SCβ细胞的

功能在人体微环境中可能会有所不同。因

此，我们在谈到糖尿病治疗突破时应抱谨

慎的态度。

Cell Differentiation Unit, Diabetes Research

Center, Vrije Universiteit Brussel (VUB),

Laarbeeklaan 103, 1090 Brussels, Belgium

(J.K.M.,L.B.). Correspondence to：L.B.lucbo@

vub.ac.be

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

参考文献

1. Bouwens, L., Houbracken, I. & Mfopou, J. K. The use of stem cells for pancreatic regeneration in diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol. 9, 598–606 (2013).

2. Pagliuca, F. W. et al. Generation of functional human pancreatic β cells in vitro. Cell 159, 428–439 (2014).

3. D’Amour, K. A. et al. Production of pancreatic hormone-expressing endocrine cells from hu-man embryonic stem cells. Nat. Biotechnol. 24, 1392–1401 (2006).

4. Nostro, M. C. et al. Stage-specific signaling through TGFβ family members and WNT regu-lates patterning and pancreatic specification of human pluripotent stem cells. Development 138, 861–871 (2011).

5. Rezania, A. et al. Maturation of human embry-onic stem cell-derived pancreatic progenitors into functional islets capable of treating pre-existing diabetes in mice. Diabetes 61, 2016–2029 (2012).

6. Bruin, J. E. et al. Characterization of polyhormo-nal insulin-producing cells derived in vitro from human embryonic stem cells. Stem Cell Res. 12, 194–208 (2014).

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NEWS ＆ VIEWS


家族性高胆固醇血症是一种常见

的遗传性疾病，其特征是血液中的胆固

醇水平升高（LDL胆固醇的血浆浓度升

高所致）、肌腱黄色瘤和早发冠心病

（CHD）。常染色体显性家族性高胆固

醇血症可由参与胆固醇代谢的一种或多种

基因突变导致，这些基因包括LDLR（编

码LDL受体）、PCSK9（编码前蛋白转化

酶枯草溶菌素9）和APOB（编码APOB蛋

白，也称为载脂蛋白B）1。LDLR的突变

频率在杂合和纯合家族性高胆固醇血症患

者中分别约为70%和 85%2。相比之下，在

西方和亚洲国家的家族性高胆固醇血症患

者中，APOB和PCSK9的突变频率却不到

5%2。

真正的纯合子在受累基因的两条等位

基因上都有相同的突变；不过，多数家族

性高胆固醇血症患者都是复合杂合子，在

两个LDLR等位基因中存在不同的突变。双

杂合子患者通常存在LDLR突变与PCSK9突

变的组合，而PCSK9的突变会导致PCSK9

蛋白质的功能获得3。过去十年内，PCSK9

已被视为LDLR功能的调节因子，它可与

LDLR蛋白的细胞外结构域结合，激活降解

途径，最终导致LDLR降解。在小鼠中，

PCSK9过度表达可降低LDLR水平，导致

高LDL胆固醇血症。虽然多数家族性高胆

固醇血症病例都是影响LDLR蛋白结构和功

能的突变所致1，但编码LDLR调节因子的

基因（例如PCSK9）的突变会导致LDLR

功能增强或下降，这会引起高LDL胆固醇

血症、正常胆固醇血症甚至低LDL胆固醇

血症3。

“PCSK9抑制剂以剂量依赖性方式降低

LDL胆固醇的血浆水平…”

美国已批准m i p o m e r s e n（一种以

APOB mRNA为靶向的反义寡核苷酸）和

lomitapide（一种微粒体甘油三酯转运蛋

白抑制剂）两种药物用于治疗纯合子家

族性高胆固醇血症患者。不过，几乎所有

接受这些药物治疗的患者的血浆LDL胆固

醇仍保持高水平，需要增加采用硫酸葡

聚糖纤维素柱的体外吸附治疗（LDL清除

术）。一项研究显示，PCSK9的无义突变

导致LDL胆固醇水平下降28%，CHD风险

下降88%4。这些结果以及动物模型的研

究发现3促使药品生产商开发PCSK9抑制

剂，例如人PCSK9单克隆抗体alirocumab和

evolocumab。对PCSK9作用机制的更多研

究，也许可以为抑制PCSK9介导的LDLR降

解提供潜在的药物治疗靶向2,3。

自1981年以来，他汀类药物治疗杂合

子家族性高胆固醇血症非常有效5。根据

这些发现，建议家族性高胆固醇血症患者

的治疗目标应该是降低血浆LDL胆固醇浓

度，同时不影响胆固醇向细胞的转运。因

此，人们进一步设想，理想的治疗方法应

该是促进肝脏细胞产生更多的受体5,6。此

后，为使这些患者的血浆LDL胆固醇水平

下降50-55%7，人们将两种或三种药物的

联合应用。不过，针对重度高胆固醇血症

患者的研究发现，LDL胆固醇的残留水平

对于预防CHD来说仍太高。因此，希望出

现一种更为有效的降低降胆固醇的治疗，

使血浆LDL胆固醇水平达到推荐的目标

（<2.59 mmol/l）7。三项I期临床试验中，

一种PCSK9单克隆抗体与他汀类合用时，

可使健康志愿者、家族性高胆固醇血症

患者及非家族性高胆固醇血症患者的血浆

LDL胆固醇水平分别降低为39.2%、53.7%

和61.0%（图1a、1b和1c）8。

Raal及同事在两篇优秀论文中报道，

evolocumab与降胆固醇治疗合用时（例如

他汀类及其他降脂治疗），可有效降低杂

合子和纯合子家族性高胆固醇血症患者的

LDL胆固醇水平（图1c）9,10。治疗在杂合

子家族性高胆固醇血症患者中有很好的作

用，这很可能是因为正常等位基因编码的

LDLR蛋白的残留活性增强。在杂合子患

者中，LDL胆固醇血浆水平的最大降幅为

59.2%（140 mg evolocumab每2周治疗一

次）和61.0%（420 mg evolocumab每月治

疗一次）9。而且，如果evolocumab治疗能

够使正常LDLR蛋白得到充分的活化，那

么，这些患者的LDL胆固醇水平可下降到

与非家族性高胆固醇血症患者类似的水平

（图1b）。

虽然这些发现显示出良好的治疗前景，

但对于既没有接受LDL清除术也没有接受

治疗

PCSK9抑制剂用于治疗家族性高胆固醇血症PCSK9 inhibitors for treating familial hypercholesterolaemiaHiroshi Mabuchi 和 Atsushi Nohara

家族性高胆固醇血症是与胆固醇代谢的蛋白质的编码基因发生突变所致。他汀类药物治疗对LDLR杂合突变患者有效，而对LDLR纯合突变患者则无效。我们将PCSK9抑制剂用于治疗家族性高胆固醇血症，结果显示该药物对杂合及纯合家族性高胆固醇血症患者均有效。

Mabuchi, H. & Nohara, A. Nat. Rev. Endocrinol. 11, 8–9 (2015); published online 18 November 2014; doi:10.1038/nrendo.2014.205


NEWS ＆ VIEWS


mipomersen及lomitapide治疗但曾接受他

汀类及PCSK9抑制剂治疗的纯合子家族性

高胆固醇血症患者来说，仍存在一个问题

（图1d）10。这些患者中，两个LDLR等位

基因均突变，他汀类治疗可抑制胆固醇的生

物合成，降低细胞内的胆固醇水平。固醇

调节元件结合蛋白被激活，导致突变LDLR

蛋白的表达水平升高以及PCSK9功能的抑制

（图1d）。在这些患者中，即使突变的

LDLR蛋白被激活，它们的功能水平也不足

以使LDL胆固醇水平恢复正常（图1d）。不

过，如果纯合子家族性高胆固醇血症是双

重突变所致，例如一个LDLR等位基因的突

变，同时有PCSK9的功能获得性突变，或者

是真正的PCSK9纯合子功能获得性突变所

致，则他汀类和PCSK9抑制剂治疗可能有

效2。因此，在疑似纯合子的患者中，为了

做出正确的诊断并提供有效的治疗，除了检

测残留LDLR活性，还必须对家族性高胆固

醇血症相关基因进行DNA分析（图1d）。

Evolocumab和alirocumab在患者中均有

良好的耐受性，而且与安慰剂相比，不良

反应的发生率相似8-10。对于家族性高胆固

醇血症患者，采用药物降低PCSK9活性可

提供一种耐受性良好且有效的治疗措施。

PCSK9抑制剂以剂量依赖性方式降低LDL

胆固醇的血浆水平，预计这些药物将有助

于防止家族性高胆固醇血症患者发生动脉

粥样硬化。使用PCSK9抑制剂开展长期临

床试验可提供证据证明这种治疗策略可有

效预防CHD，而且，这些药物可能可以单

独使用，或与他汀类联用。

Cell Differentiation Unit, Diabetes Research

Center, Vrije Universiteit Brussel (VUB),

Laarbeeklaan 103, 1090 Brussels, Belgium

(J.K.M.,L.B.). Correspondence to：L.B.lucbo@

vub.ac.be

利益冲突

H.M.和A.N.曾接受Aegerion、Astel las

Pha rma、阿斯利康、日本Biopharm、

Kowa、MSD、赛诺菲、Shionogi及Takeda

的研究资金。H.M.曾因一次受邀演讲接受

阿斯利康的酬金。A.N.曾为赛诺菲提供咨

询，而且是赛诺菲的顾问委员会成员。

参考文献

1. Soutar, A. K. & Naoumova, R. P. Mechanisms of disease: genetic causes of familial hypercho-lesterolemia. Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. 4, 214–225 (2007).

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10. Raal, F. J. et al. Inhibition of PCSK9 with evo-locumab in homozygous familial hypercho-lesterolaemia (TESLA Part B): a randomised, double-bl ind, placebo-control led tr ia l . Lancet http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61374-X.

a

c d

b

PCSK9

LDLRWT/WT

SREBP

LDL

PCSK9

+

LDL

PCSK9

LDLRWT/WT

SREBP

+

PCSK9

LDLRWT/MT

SREBPPCSK9

+

PCSK9

LDLRMT/MT

SREBP

LDLLDL

他汀他汀

他汀他汀

胆固醇

生物合成

胆固醇

生物合成

胆固醇

生物合成

胆固醇

生物合成

血浆

血浆血浆

血浆

PCSK9抑制剂

PCSK9抑制剂

PCSK9抑制剂

非家族性高胆固醇血症

杂合子家族性高胆固醇血症

纯合子家族性高胆固醇血症

图1 PCSK9抑制剂与他汀类药物合用可通过增加细胞表面的LDLR蛋白表达，降低LDL胆固醇的血浆水平。

a.他汀类药物可通过激活SREBP，提高LDLR蛋白的表达水平。PCSK9水平可通过SREBP升高，并介导

LDLR的降解。b.PCSK9抑制剂可通过提高细胞表面的LDLR表达水平，增强他汀类药物的作用。c.在杂合子

家族性高胆固醇血症中，PCSK9抑制剂和他汀类药物可增强野生型和突变型LDLR蛋白的表达。d.在纯合子

家族性高胆固醇血症中，缺乏野生型LDLR，因此，减弱了PCSK9抑制和他汀类治疗的作用。缩写：MT，突

变体；SREBP，固醇调节元件结合转录蛋白；WT，野生型。

a b

c d


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他汀类药物曾被推荐用于预防骨折；

不过，这一推荐意见主要基于观察性研

究的结果 1。现在，P e n a及同事报告了

JUPITER（他汀类药物预防应用的依据：一

项评价瑞舒伐他汀的干预试验）随机对照

试验的结果。这项试验中，17,802例高敏感

性C反应蛋白(hs-CRP)水平≥2 mg/l的受试

者（年龄≥50岁的男性和年龄≥60岁的女

性）随机分组，分别接受瑞舒伐他汀（每

日20 mg）或安慰剂治疗，共随访5年2。两

组相比，没有发现任何骨折风险有差异，

而且，在骨骼的任何部位包括骨质疏松性

骨折的明确部位（例如髋骨、脊柱和前

臂），均未见骨折风险有下降趋势。实际

上，在瑞舒伐他汀治疗组中，多数骨骼部

位可见骨折风险增加的趋势。既往的观察

性研究显示，使用他汀类药物时骨折风险

下降, 而JUPITER研究2的发现与之相反1；

不过JUPITER研究的发现与既往随机对照试

验的析因分析的结果一致。这些析因分析也

显示他汀类药物没有预防骨折的作用1。而

且在JUPITER试验中，炎症生物标志物hs-

CRP的水平与骨折风险也没有相关性2。

JUPITER试验的主要局限性2包括：一

级预防的背景，入选患者低先验的骨折风

险；研究期间观察到的骨折发生率低也反

映了这些局限性。年龄≥70岁的女性是骨

质疏松和骨折的高危人群3；但JUPITER研

究2入选的受试者以男性为主（61.8%），

并且大部分受试者的年龄在60岁到70岁

之间。而且，由于JUPITER研究没有收集

BMD数据2，因此，不清楚受试者基线的

BMD是否下降，也不清楚他汀类药物对这

个骨骼健康指标是否有影响。此外，没有

对受试者进行脊柱放射学检查，以检出形

态学椎体骨折。最后一点是，JUPITER研

究没有足以检出骨折风险的效能。具体地

说，这项研究只有64%的检验效能显示20%

的骨折风险下降幅度，尽管以前的一项观

察性研究报道，他汀类药物只能使骨折风

险下降13%（OR 0.87）4。

“观察性研究的结果需要在随机对照临床

试验中证实”

虽然JUPITER研究有这些局限性，但

它为我们了解他汀类药物对骨折风险及整

体骨骼健康的影响提供了很有价值的信

息。实际上，虽然两组间骨折发生率没

有显著性差异，但瑞舒伐他汀治疗组有

骨折增多的趋势。考虑到已知LDL在骨骼

细胞中有一定的作用，因此，LDL低水平

（这种情况可被他汀类药物诱发）的患者

骨折风险升高的一种潜在机制是Wnt通路

的激活，这一通路已被证实可介导骨骼的

合成代谢作用。已发现LDL受体相关蛋白

（LRPs）5、6、8是Wnt通路和成骨细胞

分化的正调节因子5。LDL通过载脂蛋白B

（ApoB）和ApoE与LRPs结合6，也许因此

激活Wnt通路。虽然Pena及同事没有报道

JUPITER研究中受试者的胆固醇水平2，

但一项早期的研究显示，在接受瑞舒伐

他汀治疗的7716例患者中，5,606例患者

（72.7%）的LDL水平下降到1.8 mmol/l以

下7。可以推测，虽然患者的LDL水平下降

到1.8 mmol/l以下可能对预防心血管疾病有

利，但降低LDL水平到远低于1.8 mmol/l的

水平不一定对骨骼健康有利。

虽然根据hs-CRP水平评估的低度炎症

可能是将来发生心血管事件的预示因子7，

但在瑞舒伐他汀治疗对骨折风险的影响中，

低度炎症看起来没有作用。而且，随着hs-

CRP水平的升高，没有发现骨折风险有升

高的趋势。因此，在JUPITER研究范围内

的低度炎症似乎与骨折风险没有相关性。

这一推测基本上与另一项研究的发现一

致。该研究显示，尽管在75岁-80岁的女性

中，持续升高的hs-CRP水平（≥3 mg/l）与

骨质流失增加相关，但hs-CRP水平与骨质

流失及骨折风险没有相关性8。

在探讨他汀类药物对骨折预防的作用

时，观察性研究的结果与随机对照试验的

结果存在差异1，这种差异在观察雌激素-孕

激素治疗对关心血管风险的影响时也曾存

在9。这些差异强调了观察性研究的结果需

要在随机对照临床试验中证实。普遍的观

点是，在一级预防背景下，他汀类药物无

法有效降低患者的骨折风险。不过考虑到

他汀类药物的广泛应用，因此应全面了解

LDL水平下降到1.8 mmol/l以下对骨骼健康

的影响。

骨骼

JUPITER试验中的骨折风险—是否使用他汀类药物？Fracture risk in the JUPITER trial—statin treatment or not?Peter Vestergaard

观察性研究表明，他汀类药物有预防骨折的作用；但来自随机对照试验的支持证据有限。现在JUPITER试验的结果显示，瑞舒伐他汀治疗不能降低骨折风险，而且，高敏C反应蛋白的水平与骨折风险没有相关性。

Vestergaard, P. Nat. Rev. Endocrinol. 11, 135–136 (2015); 在线发表于2014年12月23; doi:10.1038/nrendo.2014.232


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Depar tments of C l in ica l Med ic ine and

Endocrinology, Aalborg University Hospital,

Mølleparkvej 4, DK-9100 Aalborg, Denmark.

Correspondence to: [email protected]

利益冲突


参考文献

1. Toh, S. & Hernández-Díaz, S. Statins and fracture risk. A systematic review. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 16, 627–640 (2007).

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糖尿病

1型糖尿病的死亡风险升高 Elevated risk of mortality in type 1 diabetes mellitusJanet K. Snell-Bergeon 和 David M. Maahs

尽管血糖水平的管理和心血管危险因素的治疗已有改善，但1型糖尿病（T1DM）仍与死亡风险升高相关。在一项对T1DM患者及年龄、性别匹配的对照受试者的群体研究中，通过血糖控制来确定T1DM患者总死亡风险和心血管死亡风险的的增加。

Snell-Bergeon, J. K. & Maahs, D. M. Nat. Rev. Endocrinol. 11, 136–138 (2015); 在线发表于2015年1月13日; doi:10.1038/nrendo.2014.245

与没有糖尿病的同龄人相比，1型糖

尿病（T1DM）患者死亡风险-特别是心血

管疾病（CVD）导致的死亡风险升高1。糖

尿病控制与并发症试验（DCCT）及后续

的糖尿病干预与并发症流行病学（EDIC）

研究已证实血糖控制在T1DM并发症（包

括CVD和糖尿病肾病）发生中所发挥的作

用；研究结果显示，通过强化治疗控制血

糖后可使CVD事件发生率下降57% 2。但在

达到血糖控制并且没有糖尿病肾病时，对

于T1DM患者的总死亡率和CVD相关死亡

率的风险升高幅度所知甚少。在未包括对

照组的群体研究中，探讨低于理想水平的

HbA1c和糖尿病肾病使死亡风险升高的程

度。目前，Lind及同事的一项新研究在瑞

典的T1DM成年患者中探讨全因死亡率及

CVD相关死亡率与血糖控制水平之间的关

系，并对这些死亡率和年龄、性别匹配的

对照受试者的死亡率进行比较3。

这项研究中，对33,915例年满18岁的

T1DM患者和169,249例对照受试者分别进

行了平均8.0年和8.3年的随访。全因死亡

率和特定原因死亡率的数据均从瑞典特定

原因死亡率登记处获得。T1DM全因死亡

率的风险比为3.52（95% CI 3.06-4.04），

CVD相关死亡率的风险比为4.6（95% CI

3.47-6.10）3。将患者按HbA1c水平分层后

进行风险分析显示，与对照组相比，血糖

控制水平极佳（HbA1c≤6.9%）的T1DM患

者总死亡率的风险升高两倍以上，CVD相

关死亡率的风险升高约三倍3。这些发现表

明，T1DM患者即使血糖水平控制良好，

死亡风险也升高，尤其是CVD相关原因导

致的死亡风险。

这项研究的结果特别重要，因为目前

T1DM成年患者临床管理的建议主要是将

HbA1c降到7%以下4。但很少有T1DM患者

能够达到这个目标，正如这项研究所示，

只有18%的患者HbA1c≤6.9%，而27.8%的

患者血糖控制很差（HbA1c≥8.8%）。这

项研究中，不仅血糖控制很好的T1DM患

者死亡风险明显升高，所有T1DM患者的

全因死亡和CVD相关死亡风险均随着平均

时间更新HbA1c水平（即获得的所有纵向

HbA1c数据的平均值）的升高而逐步升高。

值得注意的是，最佳HbA1c水平（≤6.9%）

的患者和中等HbA1c水平（7.0-7.8%）的患

者相比，全因死亡率和CVD相关死亡率的

差异相对较小3。

在评估一种特定危险因素的重要性

时，除了相对风险，还应考虑归因风险，

因此Lind及同事对过高死亡率的解释是不

全面的。鉴于此，我们采用他们研究中

提供的数据，与达到最佳血糖控制水平

（HbA1c≤6.9%）患者的HbA1c水平相比

较，计算与HbA1c水平升高相关的归因风

险（每1,000人-年的死亡病例）。在HbA1c

≥9.7%的患者中，改善血糖控制对降低总

死亡率和CVD相关死亡率有明显作用（死

亡病例分别为21.10例/1,000人-年和7.76例

/1,000人-年）。不过，在血糖控制为中等

水平的患者中，将HbA1c水平降低至目标

水平（小于7.0%）的获益不大。据估计，

在HbA1c为7.0-7.8%的患者中，获益为每

1,000人-年的死亡病例下降<0.1；在HbA1c

为7.9-8.7%的患者中，获益为每1,000人-年

的死亡病例下降2.6（图1）。至于CVD相

关死亡率，在HbA1c为7.0-7.8%的患者中，

HbA1c达到最佳水平可仅能够使每1,000

人-年的死亡病例降低<1，但在HbA1c为

8.8-9.6%的患者中，可使每1,000人-年的死

亡病例减少2.5（图1）。这项分析以及Ling

和同事的分析显示，在HbA1c水平≥9.7%的

患者中，改善血糖控制对于降低死亡率有

明显作用，而在血糖控制为中等水平的患

者中，这种作用不太显著。

努力达到血糖目标水平会导致低血糖

和体重增加的发生率升高，因此，应权衡

降低HbA1c水平的获益和风险。T1D诊所注

10

1

0.1

100

≤6.9 7.0–7.8 7.9–8.7 8.8–9.6 ≥9.7

Ref 0.07 2.59 4.45 21.22 Ref 0.48 1.57 2.50 7.77

HbA1c (%)

每1,000人-年的特异风险

风

险

比

全因死亡率CVD相关死亡率

图1 T1DM患者与对照相比，根据HbA1c水平分

层，全因死亡率（橘黄色）和CVD相关死亡率（蓝绿

色）的风险比和归因风险（每1,000人-年）。竖线代

表95% CIs。缩写：CVD，心血管疾病；Ref，参考

组；T1DM，1型糖尿病；风险比数据来自Lind.M.et al. Glycaemic control and excess mortality in type 1 diabetes.N.Engl.J.Med.371,1972-1982(2014)3。


NEWS ＆ VIEWS


册研究的报告显示，HbA1c <7.0%或>7.5%

与低血糖的发生率升高相关5； DCCT-EDIT

研究的数据表明，强化治疗导致的体重增

加使CVD风险增加6。而且，Lind及同事的

研究发现表明，接近正常的HbA1c水平不足

以使全因死亡率或CVD相关死亡率下降到

与没有T1DM的个体相同的水平3。这个年

轻T1DM患者队列（基线年龄35.8岁）平均

随访时间为8年，可能随时间的延长，患者

将越来越多的受到高水平HbA1c的影响。例

如，在DCCT-EDCT研究中，强化管理的作

用在经过17年后才表现为CVD的发病风险

下降7。

Lind及同事的报道中，除了有关血糖

控制和死亡率的重要见解，还报告了糖尿

病肾病分期与死亡率的关系，这是一个有

一定争议的领域。以前，芬兰糖尿病肾病

与匹兹堡糖尿病并发症流行病学研究的报

告显示，在没有微量白蛋白尿或大量白蛋

白尿的情况下，T1DM患者的全因死亡率

与标准化死亡率相比，没有升高8,9。与此

相反，Lind及同事发现，正常白蛋白尿的

T1DM患者与对照个体相比，全因死亡风

险升高2.76倍，CVD相关死亡风险升高3.64

倍；随着糖尿病分期的进展（根据尿白蛋

白水平和估测肾小球滤过率确定），这两

种风险均升高。Lind及同事的研究结果与

另一份报告的结果一致。这份报告显示，

正常白蛋白尿的T1DM成年患者与没有糖

尿病的对照个体相比，冠状动脉钙化进展

的风险升高两倍以上10。而且，校正了糖

尿病肾病的多变量模型分析显示，无论是

全因死亡率还是CVD相关死亡率，高血

糖与死亡率之间仍保持明显的相关性，而

HbA1c≥7.9%的个体与HbA1c≤6.9%的个体

相比，有明显的残留风险3。总之，这些结

果表明，高血糖是全因死亡率和CVD相关

死亡率的危险因素，这与它在糖尿病肾病

中的作用无关，而T1DM成年患者死亡率

的增高并不完全通过高血糖或肾脏并发症

介导。遗憾的是，这些结果不支持以下观

点：只有存在肾脏病（虽然也是一个重要

的危险因素）的情况下，T1DM患者才会

出现死亡风险升高。

这份报告有几个特有的优点。首先，

它是一项基于群体的研究，几乎包括了瑞

典所有符合标准的T1DM成年患者，这减少

了因T1DM患者样本无法代表普遍的患病人

群时出现的选择偏倚：其次，这项研究采

用了相匹配的对照人群，以确保年龄、性

别及居住地的差异不影响分析。最后，这

项研究采用特定原因死亡登记处的数据，

确保研究终点的确定性。但作者也指出，

T1DM组内67.2%的死亡病例是由于未具体

说明的并发症所致，这导致CVD相关死亡

率的研究结果（但不是总死亡率数据）可

能存在分类偏倚3。这项研究的局限性是对

照组没有排除2型糖尿病患者，这使得风险

估算值可能存在偏倚，使其趋于零假设，

因此，研究报告的风险比可能被低估了。

Lind及同事的报告对于我们了解T1DM

患者与高血糖相关的死亡率升高提供了一

个重要的新见解。虽然在HbA1c≥8.8%的

患者中，改善血糖控制对死亡率有明显影

响，但这些数据表明，将HbA1c从中等水平

降低到<7.0%的推荐水平对死亡率可能只有

轻微的影响，尤其是在HbA1c介于7.0-7.8%

之间的患者中；这是一个有争议的发现，

需要进一步的研究。而且，这些数据也表

明，即使所有T1DM患者都达到了推荐的

血糖目标且没有肾脏并发症，但仍有较高

的死亡风险。

因此，这些结果强调，不仅改善血糖

控制很重要，明确在血糖控制良好且正常

白蛋白尿的T1DM患者中存在的其他导致

CVD相关死亡率升高约三倍的因素（可能

包括胰岛素抵抗、炎症和氧化应激等）同

样重要。

Depar tments of C l in ica l Med ic ine and

Endocrinology, Aalborg University Hospital,

Mølleparkvej 4, DK-9100 Aalborg, Denmark.

[email protected]

致谢

NIH NHLBI研究基金HL113029和JDRF研

究基金17-2013-313为这项研究提供支持。

J.K.S.-B还荣获了美国糖尿病协会职业生涯

发展奖（7-13-CD-10）。

利益冲突


参考文献

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REVIEWS


健康的肥胖和不健康的消瘦：肥胖矛盾现象Healthy obese versus unhealthy lean: the obesity paradoxCarl J. Lavie, Alban De Schutter 和 Richard V. Milani

摘要：在美国及全球的大多数其他地区，超重和肥胖已经达到流行的程度，特别令人担忧的是III级肥胖（BMI≥40 kg/m2）的发生率很高，在美国达到了约3%。过去几年内，围绕以下观点一直有争议：对于有些肥胖的个体，根据他们的代谢体能和心肺体能，可以认为他们是健康的，这被称为“肥胖矛盾现象”。本文详细回顾了这些争议，并对无明显代谢异常且体能较好的肥胖患者预后很好这一现象进行了讨论。这篇文章还讨论了以下建议：在心血管疾病的一级和二级预防中，应更多地强调改善体能，而不是减肥本身，至少在超重和I级肥胖（BMI 30-35 kg/m2）患者中应如此。

Lavie, C. J. et al. Nat. Rev. Endocrinol. 11, 55–62 (2015); 在线发表于2014年9月30日; doi:10.1038/nrendo.2014.165

引言

过去几十年内在美国及全球的大多数其他地

区，成年人和儿童的超重及肥胖正愈演愈烈1。美

国人群中重度肥胖（III级肥胖[BMI≥40 kg/m2]）的

发生率现在已达到了约3%2,3，这一情况尤其令人关

注。不同程度的肥胖对心血管预后和总体预后的确

切影响4,5，某些等级的肥胖是否可视为“健康”6，

这些都是有争议的问题；不过，这种类型的重度肥

胖与不良预后明确相关2,3,7。过去两年内一些备受关注

的文献显示，美国的死亡病例中，近20%可能是肥胖

促成的4，不能认为超重或肥胖的患者是健康的6。

不过，这些文献受到了很多批评，后文将对此进

行讨论。

总死亡率是一个非常重要的终点；不过，体

重过高对心血管疾病发生和预后的影响至关重要。

很多研究关注超重和肥胖对整体健康和心血管健康

的不良影响，并发现肥胖可加重几乎所有主要的心

血管危险因素。例如，肥胖会升高血糖水平（导致

代谢综合征和2型糖尿病[T2DM]），使血脂谱恶化

（甘油三酯水平升高，HDL胆固醇水平下降，以及

LDL胆固醇水平升高），升高动脉血压，并使左心室

几何形态异常和左心室肥厚及炎症的发生率升高1,8-10。

这些危险因素与左心室收缩及舒张功能异常的结

合，导致几乎所有心血管疾病的风险升高1,8。

然而过去15年内也有相当数量的研究表明一种

强烈的“肥胖矛盾现象”。这种矛盾现象显示，虽

然肥胖对心血管疾病及其他很多慢性病的危险因素

有不良影响，但超重或肥胖的心血管疾病患者与具

有类似诊断且体形较较瘦的患者（体重偏轻和BMI

“正常”的患者）相比，通常有更好的预后1,7,8。

此外，一些群体水平的数据表明，超重和I级肥胖

（BMI 30-35 kg/m2）可能与全因死亡率的风险升高

没有相关性5。

这篇综述中，我们讨论与代谢健康型肥胖

（MHO）有关的争议，以及肥胖与体能相比，对于

总体健康特别是心血管健康的相对重要性的有关争

议。我们还评论了心血管疾病患者中发现的肥胖矛

盾现象，强调了体能对于解释这种令人困惑的矛盾

现象的重要作用。

肥胖的根本原因

为了了解体能和肥胖对后续健康的影响，特别是

体力活动对体能的重要作用，至少应简要地讨论肥胖

流行的根本起因。很多研究表明，食物的摄入，包括

要点

■ 过去几十年内，全球大部分地区的肥胖症发病率升高

■ 肥胖患者与体重正常的人相比，有更多的心血管危险因素和代谢危险因素，

发生心血管疾病的风险升高

■ 数据表明，代谢健康的肥胖患者，特别是体质水平高的情况下，心血管疾病

和死亡率的总体风险的升高幅度最小

■ 有明确心血管疾病及其他慢性病（肾脏病、重度关节炎）的患者中，超重

和I级肥胖的患者与较瘦的患者相比，预后更好，这一现象称为“肥胖矛盾

现象”

■ 对于长期预后来说，体质比肥胖更重要；在肥胖矛盾现象中，体质可显著改

变肥胖与长期健康预后的关系

■ 虽然关于肥胖矛盾现象的证据越来越多，但目前的数据仍支持主动减轻体重可

改善长期健康，特别是在同时提高体力活动、肌肉力量及体质水平的情况下


REVIEWS


我们食谱的选择，特别是总进食量的增加，是造成肥

胖流行的主要原因，然而体力活动花费的时间在过去

30-50年内基本上保持不变11-13。虽然这个观点对于闲

暇时间的体力活动来说可能是正确的（闲暇时间的体

力活动在总的体力活动中只占相当小的一部分），但

过去50年的数据主要关注职业和家务管理中的体力活

动时间，而这个时间似乎已减少14-16。职业性体力活

动水平的这种变化可能尤其重要，因为公认肥胖的增

加主要是长期热量正平衡所致。

有一项研究显示，过去五十年内，职业相关体

力活动水平有非常显著的下降（图1）14，这几乎

完全可以解释这一时间段内的肥胖发生率为什么会

升高（图2）。同一时期内，有孩子的妇女在家务

管理相关体力活动中花费的时间也有类似的下降

（图3）15,16，这可能不仅会影响这些妇女本身的体

重增加，还会影响下一代的体重增加。针对体力活

动水平非常明显的下降，热量摄入需要有类似的下

降，才能防止体重增加。尽管如此，但体重增加和

肥胖流行的主要原因似乎是体力活动花费的总时间

显著下降。此外，正如本文后面讨论的那样，体力

活动是体能的主要非遗传性决定因素，这说明，体

力活动的逐渐减少会通过影响体能这一重要决定因

素，进而对心血管死亡率和全因死亡率产生影响7。

肥胖有可能是健康的吗？

虽然超重和肥胖对心血管危险因素及心血管疾

病发病率和严重度有潜在的不良影响，但这篇综述

的一个重要内容是讨论肥胖究竟是否可能是“健康

的”。关于这个问题，以及MHO的总体概念，有

很多争议17。有一项包括97项研究近290万人（死亡

人数>27万）的大规模荟萃分析，；对超重和I级肥

胖与全因死亡率相关这一观点提出质疑5。实际上，

研究发现超重（BMI 25-30 kg/m2）组生存率最佳，

超重组的死亡率比BMI正常（18.5-25.0 kg/m2）组低

6%，这个差异有统计学显著性。正如预计的那样，

较严重的肥胖（II或III级或BMI≥35 kg/m2）与死亡

率升高相关，但I级肥胖组与BMI正常组相比，死亡

率有5%的下降趋势。值得注意的是，这项分析只考

虑了全因死亡率，没有评估肥胖对各种慢性疾病及

生活质量的其他不利影响。此外，这项分析没有评

估对照组的MHO或代谢健康程度的影响，因此受到

2.30

1,150

a

b

2.35

0

2.40

2.45

2.50

2.55

201020001990198019701960

1,250

0

1,350

1,450

1,550

1,650

男性

女性与职

业有

关的

每日

热量

消耗

（卡

路里

）

与职

业有

关的

平均

代谢

当量

年份

图1 1960年到2010年，与职业有关的体力活动。a.自1960年以来，与职业有关的平均代谢当

量。b.自1960年以来，男性和女性与职业有关的平均每日热量消耗。经PLOS© Church,T.S. et al. PLoS ONE 6, e19657(2011)14同意后修改，根据知识共享署名许可协议获得许可。可访问http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/，查看这份许可协议。

a

b

701960–1962 1971–1974 1976–1980 1988–1994 1999–2002 2003–2006

75

80

85

90

95

701960–1962 1971–1974 1976–1980 1988–1994 1999–2002 2003–2006

75

80

85

90

95

男性

女性

体重

（kg

）

NHANES

根据与职业有关的热

量消耗的变化预测的

体重

体重

（kg

）

图2 美国人平均体重的变化。采用热量平衡模型，根据1960年以来的职业相关每日热量消耗的变

化，预测40-50岁的男性（a）和女性（b）的平均体重，与各个NHANES检查期间观察到的平均体

重增幅比较。经PLOS©Church,T.S. et al. PLoS ONE 6,e19657(2011)14同意后修改，根据知识共享

署名许可协议获得许可。可访问http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/，查看这份许可协议。

a

b

a

b


REVIEWS


了批评6；而且，这项分析也没有评估体力活动和体

能对生存率的重要影响。

正如上文讨论的那样，已知肥胖对于和心血管

疾病风险和死亡率升高相关的代谢组分有很多不利

影响，包括糖耐量受损或T2DM、血脂水平和血压

升高1,9。一些作者认为，与肥胖相关的风险升高多

数（如果不是全部）可归因于肥胖对这些心血管危

险因素的不良影响，除了这些代谢性心血管异常之

外，肥胖产生的其他不良影响可忽略不计18,19。虽然

MHO的确切定义因研究而异，但这一术语通常是指

没有代谢综合征组分（即，高血压、血脂异常、空

腹血糖高和T2DM）的肥胖。不过，关于这个问题，

有很多争议，因为探讨MHO对冠心病（CHD）及心

力衰竭影响的各项研究得出的结果相互矛盾19-23。对

于公共健康和肥胖患者的临床管理来说，区分MHO

和“不健康的”肥胖可能很重要。

以前有关MHO患者CHD事件的各项研究报告的

结果相互矛盾6,19-23，在这些患者中开展的心力衰竭研

究也同样得出了相互矛盾的结果19,24。但是，这些研

究中，多数研究的样本量和随访时长有限，有关重

要混杂变量（包括向心性肥胖、体力活动和体能）

的信息不完整17,19。发表于2014年的一项挪威大规模

研究显示，MHO与急性CHD事件的风险升高没有相

关性，但与心力衰竭事件相关19。这一发现并不令人

吃惊，因为过多的脂肪组织对心血管结构和功能有

多种不良影响，即使是MHO也不例外8,10,17。

相比之下，2013年发表的一项备受关注的荟

萃分析表明，肥胖不可能是真正“健康的” 6。

Kramer及同事6评估了8项研究（n=61,386；3,988

例事件），并评价了代谢状态和BMI对全因死亡率

及/或心血管事件发生率的影响。只考虑随访时间

≥10年的研究时，MHO患者与代谢健康的较瘦的个

体相比，重大心血管事件的风险升高24%。不过，

所有代谢不健康的组别与代谢健康的受试者相比，

无论BMI水平如何，心血管事件的风险均显著升

高（2.65-3.14倍）。总体上，这项荟萃分析发现，

MHO患者与代谢健康的较瘦的个体相比，心血管事

件的风险略升高；不过，MHO患者与代谢不健康的

较瘦的个体相比，心血管事件的风险显著下降。这

项荟萃分析受到了很多批评，它的主要局限性之一

是没有充分校正很多有潜在重要影响的基线因素，

包括年龄和性别。此外，有关受试者体力活动和体

能的信息缺乏，这篇综述将在后面讨论这一点。

尽管如此，2013年发表的另一项荟萃分析报告了

类似的发现，这项分析包括14项研究（n=299,059；

12,125例心血管疾病的新发病例，2,130例与心血管

疾病相关的死亡病例，7,071例全因死亡病例）。与

体重正常、代谢健康的受试者相比，代谢健康的超

重患者发生任何不良事件的风险升高47%，MHO患

者的风险升高2倍，代谢不健康、体重正常的受试者

的风险升高81%25。

另一项研究评估了体能对MHO和代谢不健康的

肥胖（有一种以上不良代谢组分）的影响20。这项

研究中，MHO患者的体能水平远高于肥胖伴有不良

代谢组分的患者。体能高的MHO患者中，心血管疾

病及癌症的预后以及死亡率比体能较低的患者提高

30-50%。有不良代谢危险因素的情况下，虽然体能

没有完全抵消肥胖的不良影响，但高水平的体能与

低水平的体能相比，后续风险仍有10-30%的下降。

这项研究中，MHO与高体能的结合被视为一种良性

状况，因为这些受试者与那些虽然没有肥胖但体能

不佳的受试者相比，预后较好。

肥胖矛盾现象的证据

本文的一个重要内容是简要评论有关“肥胖矛

盾现象”这一广为宣传的重要概念的争议。尽管超重

4,000

1960s 1970s 1980s 1990s 2003–2005 2006–2010

5,000

0

6,000

7,000

8,000

6,118

5,731

6,4656,794

7,690

5,835

4,8604,608 4,602 4,576 4,598

6,227

孩子≤5岁的母亲

孩子5-18岁的母亲

平均

体力

活动

热量

消耗

（千

卡/周

）

年份

图3 1965年到2010年期间，美国的母亲们与体力活动有关的热量消耗（平均千卡/周）。这两组

母亲研究期间的热量消耗总体下降均有统计学显著性（P<0.001）。孩子<5岁的母亲从20世纪60年

代到20世纪70年代的热量消耗变化有显著性（P<0.001），从20世纪80年代到20世纪90年代的变

化也有显著性（P<0.05）。孩子5-18岁的母亲从20世纪60年代到20世纪70年代的热量消耗变化有

显著性（P<0.001）。获得Elsevier© Archer,E.et al.Mayo Clin.Proc.88,1368-1377(2013)的同意16。


REVIEWS


和肥胖有升高心血管危险因素的发生率和几乎所有心

血管疾病发病率的不良影响，但过去十年内，有很多

研究和荟萃分析都明确发现了肥胖矛盾现象。在这些

研究中，有明确心血管疾病的超重和肥胖患者与患有

相同心血管疾病的较瘦的患者相比，预后明显更好

1,8,26,27。在高血压、CHD、心力衰竭、房颤和外周动脉

疾病的患者中，以及接受运动负荷试验和/或超声心

动图检查的患者中，也证实有这种肥胖矛盾现象1。

很多其他慢性疾病，例如慢性肾脏病、HIV、关节炎

和多种肺病，似乎也有肥胖矛盾现象1,28-30。

采用BMI和体脂百分比评估肥胖时，在心力衰竭

或CHD患者中也发现有肥胖矛盾现象1,8,31-34。虽然关

于肥胖矛盾现象和腰围的数据仍有争议35-38：一些研

究显示向心性肥胖患者中没有肥胖矛盾现象35,36，而

其他一些研究则显示，即使在向心性肥胖且体能水

平低的患者中，也有肥胖矛盾现象38。有意思的是，

与较瘦的CHD患者相比，尽管超重和肥胖的CHD患

者存在更多CHD危险因素，包括血压和血糖较高、

T2DM发病率升高、血脂异常较多、炎症（C反应蛋

白）水平较高等，但是在这些患者中，却发现了肥

胖矛盾现象32-34。因此，较瘦的CHD患者虽然有健康

的代谢指标，但与超重或肥胖的CHD患者相比，预

后仍较差。

体能的作用

虽然本文没有对此详细讨论，但在方框1总结了

肥胖矛盾现象的可能机制1,7,8。我们认为，在这些机

制中，体能对于决定较瘦的或肥胖患者是健康还是

不健康尤为重要。主要的研究显示了体能对于预测

心血管疾病患者预后及全因死亡风险的重要性39,40。

我们在此简略地回顾有关体能和肥胖的争议的研究

数据，以及体能的作用是否在一定程度上可以解释

心血管疾病患者的肥胖矛盾现象。

体能与肥胖比较

为了了解体能在肥胖矛盾现象中的作用，首先

应认识到体能与肥胖相比，对总体健康的相对重

要性。显然，体重过重和体能水平低均与心血管

危险因素的指标较差及心血管疾病发病率升高相

关1,7,8,39,40。一项重大的研究显示，体能水平每升高一

个代谢当量（用来表示体能、判断运动负荷试验中

的运动能力的常见方法），全因死亡率下降13%，

重大心血管事件的发生率下降15%40。一项包括超过

66,000例无心血管疾病的受试者的大规模研究发现，

在传统心血管危险因素模型中，加入一个体能指标

后，与传统模型相比，显著提高了10年和25年重大

心血管事件的预测准确性41。体重过重和体能水平

在心血管疾病中的相对重要性和综合意义仍有一定

的争议7。尽管如此，但很多来自高血压、超重或肥

胖、代谢综合征和T2DM患者的数据表明，高水平的

体能可显著抵消过度肥胖对预后的不良影响7,42-45。对

于其中的很多慢性疾病来说，处于健康状态的患者

与处于不健康状态的患者相比，无论BMI为多少临

床预后都较好，提示体能水平是一项重要的心血管

危险因素的指标。

一项包括10项研究的荟萃分析定量评估了体能

和体重水平与死亡率的联合相关性46。处于不健康状

态的个体与处于健康状态的正常体重个体相比，无

论BMI为多少，死亡风险均升高两倍。相比之下，

超重或肥胖但处于健康状态的个体的死亡风险与处

于健康状态的正常体重个体相似。这一发现表明，

肥胖矛盾现象可能不影响处于健康状态的个体。

过去5年内，研究还评估了体能水平和肥胖程度

■ 无意的体重下降

■ 就诊时年龄较轻*■ 吸烟的发生率较低*■ 代谢储备较大*■ 恶病质较少*■ 心房钠尿肽水平较低*■ 对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激素的反应减

弱

■ 血压较高，导致心脏药物的使用较多*■ 不同的病因，与较好的预后相关

■ 肌肉重量和肌肉力量增加*■ 有关心肺体质的意义

■ 未评估的混杂因素

* 肥胖但代谢健康的心血管疾病患者与体重正常

的患者比较。获得Elsevier© Lavie.C.J.et al. J. Am.

Coll. Cardiol. 63, 1345-1354(2014)的同意7。

方框1 肥胖矛盾现象的可能原因


REVIEWS


的变化是否会随着时间延长而影响心血管危险因素

和死亡率47,48。一项包括3,148例健康成人的研究发

现，肥胖程度（BMI和体脂百分比）和体能水平的

变化可预测高血压、高胆固醇血症和代谢综合征的

发生，但体能水平的变化与肥胖程度的变化相比，

似乎是更好的预测因子48。一项包括14,345例健康男

性的研究发现，相隔时间平均为6.3年的两次最大体

能负荷试验中，体能每升高一个代谢当量，全因死

亡率和心血管死亡率分别下降15%和19%47。相比之

下，在校正混杂因素和体能水平的变化之后，肥胖

程度的变化没有引起心血管死亡率或全因死亡率的

改变47。这些数据表明，对长期健康来说，保持体能

甚至比体重变化更重要。

体能和肥胖矛盾现象

了解肥胖矛盾现象时，体能可能也是一个重要

成分。除了前面一节讨论的研究之外46，其他研究也

评估了体能在肥胖矛盾现象中发挥的作用38,49-51,52。

而且，来自CHD和心力衰竭患者的大量证据表明，

体能对于肥胖如何影响日后重大心血管疾病事件的

风险有显著的影响38,49。一项包括9,563例已知或疑似

CHD患者的研究发现，只有年龄相关和性别相关体

能处于下三分之一水平的患者才有明显的肥胖矛盾

现象；在体能较差的患者中，最消瘦的患者（根据

BMI、百分比体脂和腰围评估）与体重最重的CHD

患者相比，有更多的心血管事件，死亡率也更高38。

与之相反，体能水平最高的CHD患者与体能水平低

的患者相比，无论肥胖程度如何，都有更好的临床

预后，因此，没有发现肥胖矛盾现象（图4）38。

一项对2,066例心力衰竭患者的研究报告了类似

的发现49。这项研究中，通过心肺气体交换体能试验

评估体能，采用心力衰竭的经典临界点（氧耗量峰

值[VO2max]为14 ml/kg/min），将患者分为两组49。

虽然VO2max≥14 ml/kg/min通常不会被视为高体能水

平，但达到这种体能水平的心力衰竭患者无论BMI水

平如何，都有良好的预后。相比之下，体能水平低

（VO2max<14 ml/kg/min）的心力衰竭患者预后差，

特别是较瘦的患者；超重和肥胖的患者的死亡率低

于较瘦的患者，说明有肥胖矛盾现象（图5）49。因

此，这些数据支持以下观点：在肥胖矛盾现象中，

体能对肥胖与临床预后之间的关系有强烈的影响。

a

b

c

0

0.84(0.68–1.03)

0.89(0.71–1.19)

0.85(0.68–1.08) 0.96

(0.74–1.25)

1.79(1.35–2.38)

1.28(0.99–1.67)

1.26(1.01–1.57)

0.77(0.58–1.02)

1.67(1.28–2.18)

1.05(0.81–1.37)

1.34(1.07–1.67)

1.60(1.24–2.05)

1.38(1.04–1.82)

2.43(1.55–3.80)

1.09(0.88–1.36)

2.46(0.61–9.96)

0.65(0.38–1.10)

2,718(206)

3,093(156)

531(15)

28(2)

1

2

3

4

5

6

568(97)

1,555(158)

786(76)

284(23)

0

2,802(182)

2,198(132)

1,370(65)

539(82)

875(86)

1,779(186)

1

2

3

4

5

6

2,760(168)

2,233(123)

1,377(88)

468(72)

882(99)

1,843(183)

0

1

2

3

4

5

6

全因

死亡

率的

HR

（95

% C

l）

参照

正常BMI

体重超重

I级肥胖

II级和III级肥胖

正常BMI

体重超重

I级肥胖

II级和III级肥胖

患者（死亡病例）

高适能低适能


参照

小腰围

中腰围

大腰围

小腰围

中腰围

大腰围

高适能低适能


参照

低百分比体脂

中百分比体脂

高百分比体脂

低百分比体脂

中百分比体脂

高百分比体脂

高适能低适能

全因

死亡

率的

HR

（95

% C

l）全

因死

亡率

的H

R（

95%

Cl）

图4 肥胖的不同分类方法和心肺体质对全因死亡率的联合影响。a. BMI；b. 腰围；c. 体脂.百分

比。在校正年龄、基线检查年份、体力活动（积极或不积极）、吸烟（目前是否吸烟者）、饮酒

量（每周>14 酒精单位或每周0-14个酒精单位）、高胆固醇血症、高血压和糖尿病（有或无）、

心血管疾病的家族史后，计算HR（方框）和95% CI（误差条代表数值）。缩写：CI，置信区间；

HR，风险比。获得Elsevier©McAuley, P.A. et al. Mayo Clin. Proc. 87,443-451(2012)的同意38。

a

b

c


REVIEWS


不过，值得注意的是，这项分析中，II级肥胖的患者

很少，没有III级肥胖的患者，因此，这些数据只适

用于超重或I级肥胖的心力衰竭患者。

目前为止，在我们对体能的讨论中，虽然重

点关注心肺体能，但应强调一点，体能也包括肌肉

体能，或者说肌肉耐力和力量的重要贡献。肌肉力

量似乎会影响发生心血管疾病的风险，以及已知心

血管疾病的总体预后53。MHO患者与较瘦的患者相

比，除了脂肪重量更高，非脂肪重量-特别是肌肉重

量-也更高54。在CHD患者中，BMI较高的患者与BMI

正常的患者相比，有更好的预后，尤其是脂肪重量

和非脂肪重量都高的CHD患者，预后更好33,34。实

际上，非脂肪重量低对于日后的死亡率是一个有力

的独立预测因子，根据多变量分析中包含因素的不

同，可以使死亡风险升高3.1到3.9倍不等34。

与此类似，在心力衰竭患者中，体脂水平高是

肌肉力量增强的独立预测因子55。肌肉力量是影响心

力衰竭患者预后和生存期的重要因素，特别是考虑到

虚弱对于这些患者的疾病预后的不良影响56。不过，

应注意的是，在CHD和心力衰竭的研究中31,33,34，均

采用皮褶法评估体脂（皮褶三次测量值的平均值[男

性：大腿、胸部和腹部；女性：大腿、三头肌和髂

上]），因此这种方法测量的是皮下脂肪。这种类型

的脂肪可能与“好”激素及细胞因子（例如瘦素和脂

联素）水平升高，胰岛素敏感性增强相关，可能有心

脏保护作用；不过，有些研究显示，内脏脂肪水平升

高会使发生心血管疾病的风险升高9。因此，非脂肪

和肌肉重量的增加，可以促进肌肉力量的增强，但也

常常伴有体重增加，这对于理解肥胖矛盾现象来说可

能是一个重要的概念。

减轻体重、改善体能还是两者结合？

考虑到肥胖矛盾现象，人们可能会强烈质疑

减轻体重与增加体力活动和体能水平相比的相对获

益。普通人群和心血管疾病患者有意减轻体重的作

用仍有一定的争议1,7,8,10。一些长期研究表明，减轻

体重可能会使预后变差1,57，在晚期心力衰竭患者甚

至是轻度心力衰竭患者中开展的很多研究证实的确

如此58-61。不过，在心力衰竭患者的研究中，据推

测体重减轻可能不是有意的；无意的体重减轻可能

对很多慢性病患者（包括心血管疾病和心力衰竭患

者）的预后有不良影响1,7,8,62。

与这些结果相反，很多研究发现，主动减轻体

重时，即使体重下降程度不大，也可产生有利的

影响10。例如，在具有较高T2DM风险的空腹血糖

水平受损患者中，通过改变生活方式和少量的运

动训练使体重出现轻度下降，即可使T2DM发病率

下降近60%63,64。对高血压患者的多项研究显示，

体重轻度下降可使动脉血压明显下降，左心室几

何形态明显改善，其效果类似于甚至优于药物的

效果1,10。对CHD患者的多项研究证实了主动减轻

体重的安全性65-67。此外，尽管有肥胖矛盾现象，

但多项研究也发现，主动减轻体重时，心血管事

件的发生率显著下降66,67。文献中详细评论了体重

下降对心血管结构和功能的影响，以及CHD患者

体重下降的潜在获益10,65,68。在心力衰竭患者中，

饮食疗法或减肥手术导致的体重下降可改善左心

室结构和收缩及舒张功能，并降低临床症状的严

重度1,7,8,10,69。

尽管有这些发现，但2013年发表的一项大规模

研究（展望未来；糖尿病健康行动）质疑T2DM患

者主动减轻体重的价值，至少是全因死亡率和重大

心血管终点方面的价值受到了质疑70。这项随机对照

试验在超过5,000例超重且有T2DM的患者中，比较

通过饮食减肥咨询和中等程度的锻炼进行强化生活

方式干预和T2DM强化常规治疗对心血管终点的影

响。虽然干预组患者的体重有轻微的下降，体能和

T2DM控制有小幅但显著性的改善，但心血管事件

的发生率和死亡率没有任何统计学显著性下降。不

过，T2DM控制的改善可能与糖尿病药物、他汀类及

其他潜在心脏保护性药物（例如血管紧张素转化酶

抑制剂）的使用减少相关。这些已知有很强的心

a b

0 10 20 30 40 50 600

0.6

0.8

1.0

0 10

BMI ≥30.0

20 30 40 50 60

BMI 25.0–29.9BMI 18.5–24.9

时间（月）

累积

生存

率（

%）

时间（月）

图5 一项包括2,066例收缩期心患者的研究中，根据BMI分组的Kaplan-Meier生存率分析。a.低心肺体质组（VO2max<14 ml/kg/min，对数秩11.7，P=0.003）。b. 高心肺体质组（VO2max≥14 ml /kg/min，对数秩1.72，P =0.42）。获得Elsev ier© Lav ie ,C.J . e t a l . Mayo Cl in .Proc.88,251-258(2013)49和Elsevier© Lavie,C.J.et al. Am. Heart J.166,1-3(2013)51的同意。

a b


REVIEWS


脏保护作用且可降低重大心血管事件发生率的药

物的应用减少，有可能降低了生活方式干预显著

降低心血管事件发生率的能力；不过，其他重要

终点，例如生活质量和功能等均得到改善65,70。不

过，这项试验在平均随访9.6年后提前终止，因为

治疗与对照处理相比，对心血管事件的长期发生率

或死亡率没有影响。

不过，“展望未来”研究中见到的一定程度的

成功（T2DM控制改善，心血管危险因素及药物需

求方面的获益，但硬性心血管终点和总死亡率没有

任何获益）以及现有的文献表明，除非有氧运动量

很大，否则，不太可能出现有临床意义的体重下降

和临床事件发生率下降71-73。不过，体力活动和运

动训练对于维持体重可能比体重下降更重要71。此

外，中等和大量的运动可明显提高体能52,70-73，包

括心肺体能和肌肉体能，其重要性已在前面的章节

讨论。

有关各种减肥策略（包括各种新药和减肥手

术）的详细讨论已超出这篇综述的范畴，并已在其

他文献中讨论74。已证实减肥手术用于伴有并发症的

重度或病态肥胖患者比用于中度肥胖患者更有效74。

对于超重或I级肥胖的患者，增加体力活动和适量的

有氧运动，使体能至少升高1个代谢当量，似乎是预

防心血管事件发生的最佳方法40,41,71-73,75-77。

结论

对所有个体来说，理想的状况是在整个成年期

都保持较瘦的体型、代谢健康的特征，避免体能降

低17。不过，大量证据表明，MHO患者的CHD风险

没有升高或仅有极轻微的升高6,17,19。而且，处于健康

状态的超重或肥胖患者与体重偏轻或正常的患者（特

别是处于不健康状态的BMI正常下限组患者，即，

BMI为18.5-22.0 kg/mg2）43-46,52相比，预后更好43,52。

在心血管疾病患者中有明显的肥胖矛盾现象1,7,8，这

就是说，处于不健康状态、身材较瘦的心血管疾病患

者与处于不健康状态、超重或肥胖的心血管疾病患者

相比，预后较差。不过，处于健康状态的心血管疾

病患者（至少是在CHD和/或心力衰竭患者中）38,49,51

预后很好，不存在肥胖矛盾现象。为实现心血管疾

病的一级和二级预防，我们在增强体力活动、运动

训练和总体体能方面还应作出更大的努力77。

综述标准

我们采用以下检索关键词（或关键词的组合）：

“肥胖”、“肥胖矛盾现象”、“代谢综合

征”、“血脂异常”、“高血压”、“糖耐量

受损”、“2型糖尿病”、“心血管疾病”、

“冠心病”、“卒中”、“心肌梗死”和“死亡

率”，在PubMed中检索1997年到2013年这16年期

间发表的文章。只纳入英文文章。我们还采用了

从检索到的文章的参考文献书目中找到的其他文

章，以及2014年发表的一些新近的参考文献。

Department of Cardiovascular Diseases, John Ochsner

Heart and Vascular Institute, Ochsner Clinical School,

University of Queensland School of Medicine, 1514

Jefferson Highway, New Orleans, LA 70121-2483, USA

(C.J.L., A.D.S., R.V.M.).


利益冲突

C.J.L曾担任可口可乐公司（有关体质体质和肥胖，

不是关于其他产品）的顾问和发言人，曾出版一本

有关肥胖矛盾现象的书（可能有版税）。A.D.S.和

R.V.M.声明没有利益冲突。

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REVIEWS


长链非编码RNA是内分泌系统的调节因子Long non-coding RNAs as regulators of the endocrine systemMarko Knoll, Harvey F. Lodish 和 Lei Sun

摘要：长链非编码RNAs（lncRNAs）是一大组多样化的RNAs，通常有谱系特异性，可调节多种生物功能。很多lncRNAs都是细胞核RNAs，作为核糖核蛋白复合体的重要组成部分，可修饰染色质片段，确定染色质的活性或抑制状态；其他lncRNAs是细胞质RNAs，可调节mRNA的稳定性，或具有microRNA海绵的作用。这篇综述总结了目前有关lncRNAs作为内分泌系统调节因子的信息，主要关注几种在内分泌系统发挥重要作用的lncRNAs的识别和作用机制。我们重点介绍了在胰腺β细胞、白色和棕色脂肪组织及其他内分泌器官的发育和功能中有一定作用的lncRNAs，讨论这些分子在内分泌功能紊乱（例如，糖尿病）中的作用。我们还讨论了lncRNAs与参与主要激素信号转导途径的核受体（例如雌激素受体和雄激素受体）的相关性，以及这些相关性在特定内分泌肿瘤中的意义。

Knoll, M. et al. Nat. Rev. Endocrinol. 11, 151–160 (2015); 在线发表于2015年1月6; doi:10.1038/nrendo.2014.229

前言

认为RNAs只是从DNA到蛋白质的信息携带者的

传统观点已逐渐过时。多家实验室的先驱性概念研

究1-4以及早期的大规模克隆研究（例如FANTOM）5,6 发

现了大量非编码本，其中多数都被认为是转录噪

音。与此同时，各种技术进展（例如DNA嵌合阵

列2,7，二代测序技术8和人类基因组序列的出现9,10，

表达序列标签技术11，来自ENCODE计划的基因组

功能元件的大规模数据集12-16）使我们可以更深入地

了解哺乳动物转录组。我们现在知道，基因组中有

很大一部分被转录，但只有一小部分DNA编码蛋白

质2,17,18。基因组不编码蛋白质的部分被转录后，产

生大量非编码RNAs，包括（但不限于）转运RNAs

（tRNAs）、核糖体RNAs（rRNAs）、核仁小RNAs

（snoRNAs）、微小RNAs（miRNAs）、长链非编

码RNAs（lncRNAs）、核小RNAs（snRNAs）和

piwi相互作用RNAs（piRNAs）12,19。lncRNAs与编码

蛋白质的mRNAs有很多共同的结构特征：lncRNAs

通常通过RNA聚合酶II转录，由多种外显子编码，发

生经典RNA剪接，产生长度达数千个碱基对的RNA

产物20。越来越多的证据发现，在细胞发育和稳态维

持的过程中，lncRNAs对基因表达具有重要的调节

作用21-24。

这篇综述中，我们总结有关内分泌系统中

lncRNAs的发现及功能的研究。我们先介绍lncRNAs

的一般特征、功能和作用机制，作为背景信息。随

后，我们讨论过去几年的几项研究，这些研究在内分

泌器官内发现了lncRNAs，并阐明了lncRNAs在内分

泌组织的发育和功能中的作用，以及lncRNAs与具体

疾病（例如糖尿病及某些内分泌癌）的潜在关联。

lncRNAs的一般特征

定义

lncRNAs的操作性定义是：没有明显的蛋白质

编码能力且长度超过200个碱基对的RNA转录本。

这种定义有一定的主观性，但这个长度临界点可

以将lncRNAs与很多小分子RNAs，例如miRNAs、

snRNAs、tRNAs、piRNAs和snoRNAs等区分开来。

这种定义中的难题是检验一个明显符合这一标准的

转录本能否被翻译成一个或一个以上小分子肽。早

期的研究中，通过分析开放阅读框在不同种属间的

保守程度，检验编码能力的缺乏25。目前采用核糖

体足迹检测法这一新技术可以确定特定RNAs的核糖

体结合率，进而确定某个lncRNAs是否被翻译26。不

要点

■ 很大一部分基因组被转录为非编码RNAs，包括很多长链非编码RNAs

（lncRNAs），这些lncRNAs是内分泌细胞的重要调节因子

■ 很多研究发现表明，lncRNAs对于调节内分泌器官的发育和维持及激素信号

转导有重要作用；这些过程的紊乱会导致疾病发生

■ 对于lncRNAs在内分泌器官中的生物功能，目前所知甚少；需要建立遗传学

模型全面评估lncRNAs在机体稳态维持中的作用

■ lncRNAs也许可以开发为新的诊断标志物，用于某些肿瘤的识别和分类


REVIEWS


过，研究发现，有些lncRNAs（例如H19）虽然与核

糖体结合，但没有发现蛋白质产物25,26。现在正在开

发各种改良的方法，可用于准确地区别真正的翻译

和无产出的核糖体结合27-30。

类别

lncRNAs的详细分类可能会非常复杂。根据

lncRNAs在基因组上相对于相邻蛋白质编码基因的

位置，可以分为反义lncRNAs、内含子lncRNAs、

基因间lncRNAs、双向lncRNAs和增强子lncRNAs

（图1）。有意思的是，从增强子区域转录而来的很

多lncRNAs（增强子lncRNAs）可介导作为其转录来

源的增强子与基因组内其他调节元件之间的短距离

和长距离相互作用31。

根据lncRNAs在细胞内的定位，可以分为细胞

核lncRNAs和细胞质lncRNAs，但有些lncRNAs在

细胞核和细胞质内均可见到。细胞核lncRNAs（例

如Xist21）发挥功能的方式可能是通过改变染色质结

构，从而影响基因转录，而细胞质lncRNAs则通过

RNA-RAN相互作用来调节目标mRNA稳定性和翻

译效率（图2）。研究发现，在培养的细胞中，短

发夹RNAs的表达会消耗很多细胞核lncRNAs，说明

lncRNAs很可能会在细胞核与细胞质之间穿梭，但这

种假设尚未得到验证13,32。

组织特异性和保守性

lncRNAs的序列保守性和丰度低于mRNAs，这

一特征曾引发lncRNAs是否具有生物功能的争论。

不过，lncRNAs有一个显著的特征是：这一类RNAs

的组织特异性高于编码蛋白质的RNAs 8,33，说明

lncRNAs可能在多种（如果不是所有）细胞类型的形

成中具有关键作用。

lncRNAs的主要序列在不同种属间的保守性很低

（如果有的话）。一项对11种四足动物中lncRNAs的

进化的研究显示，人类的很多lncRNAs进化得很晚，

根据主要序列的相似性判断，这些lncRNAs中，只有

很少一部分与灵长类有保守同源基因34。不过，用评

估mRNA的标准评估lncRNAs的保守性，可能并不合

适，因此一些研究人员提出，应根据lncRNAs基因位

点的共线性以及lncRNAs的结构评估lncRNAs的保守

性，而不是根据序列相似性评估保守性8,35。实际上，

来源于共线基因位点的lncRNAs（相对于周围基因

的染色体位置相同的lncRNAs）与非共线lncRNAs相

比，通常有更高的序列相似性8,36和功能的保守性37。

例如，在人类和小鼠中有低序列保守性的两种斑马鱼

lncRNAs的基因敲除可导致鱼胚胎发育出现重大缺陷；

加入成熟的鱼lncRNAs或通过染色体共线性确认的在人

类或小鼠中的同源基因，可以补救这些缺陷37。此外，

由于lncRNAs可能是通过形成二级和三级结构来发挥

作用，因此，lncRNAs进化的主要限制可能是维持它

们的功能性结构38-40。不过，对lncRNAs结构的准确预

测仍然是这个领域的一大难题。

机制

miRNAs通过RNA-RNA碱基配对机制发挥作用41，

与之相反，lncRNAs通过各种可能依赖于它们的二

级或三级结构的机制发挥作用42。多数lncRNAs都位

于细胞核内13,18；在细胞核内，它们具有分子骨架

的作用43，可帮助选择性剪接44，或修改染色质结构

（图2） 4 5 - 4 7。不过，新出现的证据表明，一些

lncRNAs（例如TINCR、1/2-sbsRNA和ciRS-7）在细胞

质内也有功能，例如，调节翻译，促进或抑制mRNA

降解，发挥miRNA海绵的作用（可能是环形或线性

分子）24,48-51。随着lncRNAs领域的发展，在不久的将

来，将会出现有关lncRNAs作用机制的新见解。

Antisense Intronic

Intergenic

Divergent Enhancer

IncRNA

mRNA mRNA

IncRNA

IncRNAmRNA mRNA

IncRNAmRNA mRNAIncRNA

反义内含子

双向增强子

基因间

图1 将长链非编码RNAs按其所属的基因组区域进行分类。


REVIEWS


图2 lncRNA作用机制。多数lncRNAs是细胞核RNAs，它们最常见的作用机制是通过募集染色

质修饰因子到DNA，从而发挥作用。这些染色质修饰因子有的是抑制性（例如PRC1/2或LSD1-CoREST复合体），有的是激活性（例如转录介导因子或WDR5-MLL复合体）或其他修饰因子，

例如，作为核组织因子的hnRNPs。一些lncRNAs可与特异性蛋白结合，作为核糖核蛋白复合体

内的骨架。在细胞质内，环形或线性lncRNAs可在转录后水平发挥作用，作为miRNAs的海绵，

从而抑制miRNAs对mRNAs的作用。研究发现lncRNAs可通过使一组特定mRNAs去稳定化或稳定

化从而影响mRNAs的半衰期。缩写：hnRNP,不均一核糖核蛋白；lncRNA，长链非编码RNA；

miRNA，微小RNA；PRC，核心蛋白复合体。

这些染色质修饰因子有的是抑制性（例如PRC1/2或LSD1-CoRES复合体），有的是激活性（例如转

录介导因子或WDR5-MLL复合体）或其他修饰因

子，例如，作为核组织因子的hnRNPs。

核糖核蛋白组件（端粒酶

复合体，核小点

细胞核

胞液miRNAs的海绵

或

mRNA稳定性调节（稳定化

或减稳化）

图3 内分泌器官和lncRNAs。图中显示了已知参与每种内分泌器官的发育、生理学和/或疾病的

lncRNAs。用灰色粗体字显示的lncRNAs与癌症有关。

松果体

棕色脂肪组织

Blnc1

乳腺

mPinc1.0; mPinc1.6;Zfas1; HOTAIR;

LSINCT5

曳上腺

SRA1

卵巢

LSINCT5前列腺

PCAT1; RNCR1;PCGEM1; CTBP1-AS;

ANRIL

下丘脑

未知

垂体

MEG3

甲状腺

PTCSC3; NAMA;AK023948

胰腺

HI-LNC25; ANRIL;HOTAIR; KCNQ1OT1; H19

内脏和皮下白色脂肪组织IncRAP家族，包括FIRRE；SRA1；

naPINK1

睾丸

未知

IncSN家族

与人类疾病的相关性

全基因组关联研究（GWAS）被用于确认DNA

序列变异与临床表型之间的相关性。自从2005年第

一项GWAS研究结果发表以来52，已数百篇GWAS研

究结果发表，这些研究发现了与很多疾病（包括癌

症、心脏病、神经元疾病、肥胖症及糖尿病）有关

的数千种单核苷酸多态性（SNPs）53,54。不过，其中

大多数SNPs都见于非编码区，对于试图了解功能性

DNA元件与疾病之间关系的研究人员来说，这是一

个谜团。这个谜团的答案部分在于转录过程中2,17,18,55

可产生数千种非编码RNAs，包括lncRNAs。多项研

究发现疾病相关SNPs与lncRNAs有关，并在多个数

据库中记录了这些相关性56-59。有一项研究中，采用

五种不同组织的全基因组基因表达和基因型数据，

探讨SNPs与大分子基因间非编码RNAs表达水平的

相关性（通过表达数量性状位点[eQTLs]的分析评

估）56。研究者发现，75% SNPs影响lncRNAs的表达

（lncRNA cis-eQTLs），但不影响邻近的蛋白质编码

基因的表达。这些结果显示lncRNAs在人类疾病中有

一定的作用。

lncRNAs在内分泌生理和疾病中的作用

关于lncRNAs在内分泌生理中的作用的研究几

年前才开始，这个领域目前还处于起步阶段。对

于lncRNAs在很多重要内分泌器官（包括垂体、甲

状腺和甲状旁腺）中的功能，了解的知识很少。不

过，我们实验室的研究及其他一些研究小组的研究

发现，lncRNAs在其他几种内分泌器官的正常发育和

功能中具有重要作用，并发现lncRNAs与内分泌疾病

（例如糖尿病和内分泌肿瘤）有关（图3、表1）。

在各种生物系统中发现的功能性lncRNAs的数量正在

逐步增多，我们预计，在不久的将来，对于lncRNAs

在内分泌生理和疾病中作用的认识将会迅速增加。

葡萄糖稳态和糖尿病

最初一项在小鼠β细胞转录组中确认lncRNAs的

研究中，发现小鼠β细胞中表达1,359种lncRNAs，

其中很多lncRNAs都是β细胞特异性RNAs53。与此

同时，另一个研究小组发表了一项人类β细胞的转

录组分析，并通过从头组装，发现了在人类胰岛内

表达的1,128种lncRNAs60。有意思的是，其中很多


REVIEWS


lncRNA编码基因都位于β细胞功能重要调节子编码

基因的附近，在β细胞培养系统中加入葡萄糖后，其

中一些lncRNAs的表达水平升高，说明这些lncRNAs

可能与成熟胰岛细胞的生理功能有关。一项研究试

图在小鼠中找到与这些lncRNAs相对应的lncRNAs，

研究者还分析了小鼠胰岛细胞，并检验这些同源基

因是否受到类似的调节。在胚胎第13.5天的小鼠胚

胎胰腺中，以及成年小鼠的胰岛细胞中，研究者比

较了与人类lncRNAs同源的8种小鼠lncRNAs的表达

模式。这8种lncRNAs中，5种在胚胎胰腺中没有表

达，但在成年胰腺中表达。这一发现表明，lncRNAs

对于成年胰腺中β细胞的发育和细胞特性可能有重要

作用。随后，研究者重点关注他们发现的lncRNAs

之一，即HI-LNC25，以确定它的功能。HI-LNC25基

因敲除导致GLIS3的mRNA水平下降，GLIS3编码一

种重要的胰岛转录因子，目前已知这种转录因子的

基因变异与2型糖尿病（T2DM）的风险相关61-63。不

过，HI-LNC25发挥功能的根本机制尚未阐明。

研究者将基因芯片技术、RNA测序和外显子组

测序法相结合，分析89例伴或不伴T2DM的死亡个体

的胰岛，以期发现影响葡萄糖代谢的新基因64。研究

者发现，胰岛内除了表达很多编码蛋白质的基因，

表1 内分泌器官中的lncRNAs

内分泌器官 lncRNA 与疾病的相关性生理功能研究

下丘脑未知名称未知未知 Roy等人115

松果体 lncSN家族未知昼夜节律调节 Coon等人90

垂体 MEG3 垂体腺瘤未知 Cheunsuchon等人75；Zhou等人104

甲状腺 PTCSC3

NAMAAK023948

甲状腺癌

甲状腺癌甲状腺癌

microRNAs的竞争性内源性RNA未知未知

G u d m u n d s s o n 等人 1 0 5 , 1 0 6；Jendrzejewski等人107

Yoon等人108

He等人109

乳腺 mPinc1.0，mPinc1.6Zfas1HOTAIRLSINCT5

未知乳腺癌乳腺癌乳腺癌

阻止腺泡分化未知未知增生

Ginger等人87；Shore等人88

Askarian-Amiri等人89

Bhan等人93

Silva等人96；Silva等人97

胰腺 HI-LNC25

HOTAIRANRIL

KCNQ1OT1H19

T2DM

胰腺癌T2DM

T2DMT2DM

正向调节GLIS3mRNA水平增强细胞侵袭性在小鼠中，控制Cdkn2a(也称为P16lnk4a)的表达未知未知

Moran等人60

Kim等人116

Krishnamurthy等人71

Voight等人73

Ding等人65

肾上腺 SRA1 未知类固醇生成的辅助活化因子 Xu等人85

脂肪组织 lncRAP家族，包括FIRRE

Sra1

Blnc1naPINK1

未知未知

未知

未知T2DM

促进脂肪生成通过结合hnRNPU，促进脂肪生成通过结合PPARγ，促进脂肪生成产热分化PINK1的抑制因子

Sun等人78

Hacisuleyman等人47

Xu等人117；Liu等人118

Zhao等人83

Scheele等人72

卵巢 LSINCT5 卵巢癌促进增生 Silva等人96

睾丸未知名称未知未知 Sun等人119

前列腺 PCAT1PRNCR1，PCGEM1

CTBP1-ASANRIL

前列腺癌前列腺癌

前列腺癌前列腺癌

转录抑制因子雄激素受体的配体依赖性活化抑制CTBP1表达肿瘤抑制因子

Prensner等人101

Chung等人99；Yang等人100；Li等人120

Takayama等人103

Yap等人70

缩写：hnRNPU，核不均一核糖核蛋白U；lncRNA，长链非编码RNA；T2DM，2型糖尿病。


REVIEWS


还表达493种lncRNAs，其中54种参与调节基因表达

和外显子利用，而且与供体的HbA1c水平有关64。这

项研究提供了人类胰腺β细胞内基因调节的一份全面

目录（包括lncRNA表达），有助于人们了解基因变

异如何影响葡萄糖代谢64。值得注意的是，这项研究

发现的54种lncRNAs中，有7种在以前对T2DM患者β

细胞转录组的分析中也曾报告过60。

研究显示，在一个妊娠糖尿病的小鼠模型

中，有一种印记lncRNA-H19也参与糖尿病的代际

传递 65。研究者发现，糖耐量受损的小鼠的F2后

代通过父系的传递，发生糖耐量受损的风险也升

高，同时伴有胰岛内的Igf2和H19表达下调，以及

Igf2-H19基因位点内的差异甲基化区域的DNA甲

基化异常65。

三项GWAS发现，编码 lncRNA ANRIL的基

因位点与T2DM的风险相关66-69。ANRIL被认为与

色素框同源蛋白7相关，这种蛋白是核心蛋白复

合体1（PRC1）的一种成分；而且，ANRIL介导

CDKN2A基因位点的转录沉默70。ANRIL与T2DM

之间可能通过肿瘤抑制因子相关联，p16-INK4a

是一种 1 4 8个氨基酸构成的蛋白质，在人类由

CDKN2A基因位点编码，在小鼠由Cdkn2a（也称为

P16ink4a）基因位点编码，因为研究发现，随着小

鼠内分泌器官胰腺的老化，Cdkn2a的表达上调，

这限制了β细胞的再生能力71。ANRIL可能通过维持

Cdkn2a基因位点的抑制状态从而促进β细胞分裂，

进而维持葡萄糖稳态。

研究发现，在肌肉和脂肪组织内表达的PINK1

的天然反义（naPINK1）也与肥胖症及T2DM相

关 72。此外，发现胰腺内表达的KCNQ1OT1 60 ,73

与T2DM之间也有相关性67,73。不过，naPINK1和

KCNQ1OT1在这些疾病中的作用（如果有任何作

用）还有待确定。

关于lncRNAs在1型糖尿病（T1DM）发生中的

作用，目前所知不多，但遗传学研究已发现DLK1-

MEG3印记基因区与T1DM之间的相关性74。MEG3的

保护性等位基因-一种lncRNA在患病后代的父亲中比

母亲中少见74。值得注意的是，DKL1-MEG3印记基

因位点也与非功能性垂体腺瘤的发病机制有关75。

尽管这些研究已开始显示lncRNAs与β细胞的发

育和生理学以及葡萄糖代谢有关，但仍然需要在细

胞培养系统和动物模型中开展进一步的研究，阐明

它们在这些过程中的作用以及作用机制。

脂肪组织的功能

哺乳动物体内有两种主要的脂肪组织：白色脂

肪组织(WAT)专门以甘油三酯的形式储存化学能量，

而棕色脂肪组织（BAT）专门产热，消耗能量，以

抵御寒冷和预防肥胖76。虽然脂肪组织最初不被当做

内分泌器官，但脂肪组织可分泌大约30种可溶性因

子，其中一些可溶性因子具有激素的作用。例如，

脂肪组织分泌的瘦素可与下丘脑内的受体结合，调

节食欲；此外，脂肪组织分泌的脂联素可调节很多

代谢过程，包括葡萄糖代谢和脂肪酸氧化。

最早描述非编码R N A在脂肪细胞发育中的

作用的研究显示，小鼠的类固醇受体RNA激活因

子1（Sra1）lncRNA可与PRARγ结合并共同激活

PRARγ58。同一个研究小组在后续研究中，建立了

Sra1基因位点敲除的小鼠模型59。敲除小鼠能够抵抗

高脂饮食诱发的肥胖和葡萄糖不耐受，且全身胰岛

素敏感性提高。不过，研究所见的表型是否反映了

PRARγ功能下降导致的脂肪细胞发育受损，还有待

确定，因为Sra1敲除可能也会影响除脂肪组织以外

的器官。而且，Sra1可能不是真正的非编码RNA，

因为Sra1基因的一些异构体可编码一种被称为SRAP

的蛋白质77。敲除Sra1基因会抑制SRAP的表达，而

研究所见的表型可能是SRAP缺失的结果。

在脂肪形成期采用多聚腺苷酸化选择的RNAs进

行大规模平行测序，我们发现在WAT和BAT的脂肪

形成期间有超过175种差异调节lncRNAs78。在脂肪细

胞内，这175种基因中有57种基因的启动子与PRARγ

和C/EBPα（两种主要的成脂转录因子）结合。而

且，采用小干扰RNAs（siRNAs）进行失活研究发现

了10种lncRNAs，这些lncRNAs被抑制时，可不同程

度地抑制脂肪细胞的分化；我们将这些调节脂肪形

成的lncRNAs命名为（RAP）1-10。

我们进一步详细探讨lncRAP-1的特征；lncRAP-1

尤其引人关注，因为这种lncRNA在人类X染色体上

有一个保守的同源基因，包含多个156bp的重复RNA

结构域，而且有很多选择性剪接异构体47。由于有

这些特征，因此，lncRAP-1被重新命名为功能性基

因间重复RNA元件(FIRRE)。FIRRE是一种严格的


REVIEWS


乳期间下降，在子宫复旧的第5天又再次升高，说

明mPinc可阻止分娩前的腺泡分化87。mPinc1.0基因

敲除可促进细胞凋亡，而mPinc1.6基因敲除可促进

G1-S期转变，这两种lncRNAs均敲除可增强催乳分

化。另一方面，mPinc1.0过度表达可抑制腺泡细胞

活化并产生、分泌乳蛋白88。RNA免疫沉淀试验发

现，mPinc与核心蛋白复合体2（PRC2）结合，说

明mPinc有助于抑制性染色质状态的维持88。采用类

似的方式，确定小鼠锌指反义1（Zfas1）lncRNA的

表达在妊娠期与哺乳期之间下调，在哺乳期与子宫

复旧期之间上调89。值得注意的是，Zfas1的敲除可

促进增生和分化，说明Zfas1具有肿瘤抑制因子的

作用。以下发现进一步证实了这种假设：人类侵袭

性导管癌组织与正常乳腺组织相比，Zfas1同源基

因ZFAS1表达下调89。

昼夜节律的调节

松果体是一个重要的内分泌器官，主要通过夜

间生成褪黑激素来控制基因表达的昼夜周期性。一

组研究者通过分析大鼠松果体内的RNA表达，寻找

在一天当中表达水平发生波动的lncRNAs。该研究

小组发现有112种lncRNAs在白天和夜间的表达有差

异，这些lncRNAs被称为lncSNs(lncRNAs，神经内分

泌学的章节)，其中59%在夜间的表达水平升高90。从

这些大小为<1kb到>50kb的lnSNs中，选择了8种做进

一步的分析。这些lncRNAs表达水平的节律性波动依

赖于视交叉上核（SCN）-松果体途径，因为在手术

切除SCN后，这种节律性波动被阻断，而将大鼠放

在持续黑暗的环境中饲养时，这种波动未被阻断90。

还需要进一步阐明这些lncRNAs对昼夜节律系统的影

响及确切机制。

内分泌肿瘤

lncRNAs与乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和甲状

腺癌，以及非功能性垂体肿瘤等多种内分泌肿瘤相

关。多种lncRNAs参与雌激素和雄激素信号转导途

径，这是它们在乳腺癌和前列腺癌的发生过程中至

少有部分作用的基础。很多其他lncRNAs也与这两种

类型的内分泌肿瘤有关，虽然还不知道它们是否影

响核受体途径。还需要开展更多的研究，找到与内

分泌肿瘤相关的lncRNAs，并阐明它们在这些内分泌

肿瘤中的功能，这也许可以发现新的治疗靶向。

细胞核lncRNA，它位于其转录位点附近的一个5Mb

的结构域，紧邻5个不同的跨染色体基因位点47，其

中4个基因位点以前被报道过具有调节脂肪形成的

作用79-82。RNA下拉试验显示，核不均一核糖核蛋

白U（hnRNPU）与FIRRE结合，这种相互作用需要

独立的156bp RNA重复序列47。重要的是，FIRRE-

hnRNPU相互作用是FIRRE接触的跨染色体基因位点

共定位所需要的，说明这种lncRNA是重要的核组织

因子，可将细胞核内编码已知的成脂调节因子的基

因相互拉近，使它们能够共同调节。

有一种被称为Blnc1的lncRNA对于小鼠棕色和米

色脂肪细胞的产热分化有重要作用83。Blnc1的表达

受到转录因子COE2（也称为EBF-2）调节。Blnc1转

而与COE2结合，形成一种前馈回路，导致COE2的

表达增强，以及UCP 1和线粒体基因的表达增强，这

对于产热有重要作用。增强BAT活性或诱导WAT产

生BAT特征与代谢表型的获益相关，因此，有望成

为一种代谢疾病治疗策略84。

肾上腺功能

核受体类固醇生成因子1（SF-1）可招募另一种

核受体DAX-1（X染色体蛋白1上剂量敏感的性别反

转-先天性肾上腺发育不良关键区域，也称为核受体

亚家族0组B成员1），结合到编码促肾上腺皮质激

素受体的基因（也称为MC2-R）的启动子上，诱导

这一基因的转录。MC2R的转录激活依赖于lncRNA

SRA1，因为人类JEG-3和Y1细胞（分别为胎盘细胞

系和肾上腺细胞系）中的SRA1敲除可降低MC2R的

表达水平85。这些结果表明，SRA1在肾上腺功能和性

别决定中可发挥重要作用。

乳腺功能

妊娠期的乳腺增大和回缩由激素（包括雌激素

和孕激素）调节。对雌激素和孕激素处理的大鼠进

行RNAs筛查，发现了lncRNA Gb7的表达持续上调

86。随后，这种lncRNA被重新命名为妊娠诱导非编

码RNA（Pinc）。在不同种属中进行同源基因搜索

发现哺乳动物中有几种保守的同源基因，但河豚、

斑马鱼和非洲爪蟾基因组中没有发现同源基因87。

在小鼠的乳腺小叶腺泡结构内，两种剪接变异体

mPinc1.0和mPinc1.6的表达在妊娠期间升高，在哺


REVIEWS


乳腺癌

研究者在一种人类乳腺癌细胞系-MCF-7细胞

中开展了一项总的运行测序研究，发现一大部分基

因在雌激素处理后立即出现快速、显著、短暂的上

调，其中包括很多lncRNAs及其他类型的非编码转录

本91。在接近雌激素受体结合位点的增强子区域和基

因间区域，发现了很多以前未检出的lncRNAs转录

本，说明这些转录因子在雌激素依赖性转录反应中

有一定的作用。另一项在MCF-7细胞系中开展的研

究发现，采用17β-雌二醇刺激雌激素受体增加了雌

激素活化编码基因附近的增强子lncRNAs的总体转

录92。采用siRNAs敲除一系列增强子lncRNAs后，

抑制了靶基因的表达。而且，研究者采用一种三维

DNA选择性连接试验，发现阻断增强子lncRNA表

达可使17β-雌二醇诱发的启动子，增强子相互作用

失去稳定性，至少在17β-雌二醇靶向之一——Nrip1

基因位点可产生这一效应92。这些发现表明，增强

子lncRNA表达对于雌激素依赖性转录活化具有重要

功能。

雌二醇与雌激素受体ERα及ERβ结合，可上调

lncRNA HOTAIR。在17β-雌二醇处理的情况下，组

蛋白甲基转移酶MLL1和MLL3及p300-CBP家族的组

蛋白乙酰化酶等辅调节因子被招募，这些辅调节因

子连同雌激素受体与HOTAIR启动子内的雌激素反

应元件结合，共同上调HOTAIR的表达93。在生存预

后差的转移性乳腺癌中，HOTAIR高度表达23。上皮

细胞癌组织内HOTAIR的高表达促使全基因组范围

内PRC2的结合模式发生改变，趋向于一种通常见于

胚胎成纤维细胞的模式，这种模式与PRC2依赖性的

基因表达的改变及癌症侵袭性增强相关。相反，在

MCF-7细胞系中，siRNA诱导的HOTAIR表达丧失降

低了基质侵袭性23。因此，HOTAIR对于雌激素支持

的乳腺癌的进展有重要功能。

SRA1是研究最多的与雌激素受体相互作用的

lncRNAs之一。SRA1可与SHARP-194及SLIRP95，这

两个核受体信号转导途径中的普遍辅助抑制因子结

合，在雌激素信号转导途径中发挥核受体辅助抑制

因子的功能是。在雌激素诱导下，SRA1与NCoA-1

（也称为SRC-1）结合，导致雌激素诱导的基因转

录的激活。随后，雌激素信号转导诱发辅助抑制因

子SHARP-1的表达；SHARP-1与SLIRP可共同竞争

结合SRA1及NCoA-1。这种竞争导致雌激素诱导基

因的表达抑制，这可能是雌激素反应减弱的调节

机制。

长链应激诱导非编码RNAs（LSINCTs）在乳腺

癌中高度表达，最初在筛查对烟草致癌物尼古丁衍

生物亚硝胺酮产生反应的基因时发现这种RNA96。一

项随访研究中，发现LSINCT5在大多数乳腺癌和卵巢

癌细胞系中过度表达，敲除这种lncRNA导致细胞增

生减少97。

前列腺癌

两种lncRNAs-PCGEM1和PRNCR198,99依次与雄

激素受体结合，显著增强前列腺癌细胞内的配体依

赖性和非配体依赖性基因活化100。将PCGEM1募集

到雄激素受体需要PRNCR1的结合。这些lncRNAs

中，每一种都可作为细胞骨架，各自与一套不同的

蛋白质形成复合物，增强雄激素、受体、增强子的

与成环作用，共同作用于靶基因启动子，这种机制

类似于与增强子lncRNAs与雌激素受体相互作用的机

制92。有意思的是，PCGEM1和PRNCR1的表达在侵

袭性前列腺癌及去势抵抗性前列腺癌细胞系中明显

升高。在去势抵抗性前列腺癌细胞中，这些lncRNAs

过度表达，通过与雄激素受体直接相互作用，促进

配体依赖性雄激素受体激活和细胞增生100。总的来

说，这些数据表明，lncRNAs是雄激素受体调节网络

下游的必需成分。

另一项研究在包括102个前列腺组织标本和细胞

系的队列中发现了UCSC、Ensembl、Refseq、Vega及

Encode基因组数据库中未标注为前列腺癌相关lncRNA

转录本（PCTAs）的121种lncRNAs101。在转移性前

列腺癌组织中，PCAT1特异性过度表达，它在与

PRC2形成的复合体中，具有转录抑制因子的功能，

这导致一些肿瘤抑制因子（例如BRCA2、CENPE和

CENPF）的抑制，以及细胞增生的增强101。

对雄激素敏感性前列腺癌细胞（LNCaP细胞）

的筛查中，发现了雄激素反应性lncRNA CTBP1-

AS102,103。CTBP1-AS被转录为CTBP1编码基因的反义

lncRNA（CTBP1是雄激素受体信号通路的辅助抑制因

子），并可抑制CTBP1的表达，从而促进雄激素受体

信号通路。这些发现表明，CTBP1在雄激素依赖性和


REVIEWS


去势抵抗性前列腺癌的发生中有一定的作用103。

其他内分泌肿瘤

lncRNA MEG3与非功能性垂体腺瘤的发病机制

有关。MEG3在正常垂体细胞中表达，但在非功能

性垂体腺瘤中，这种表达丧失75；有人认为，这种

lncRNA具有肿瘤抑制因子的作用104。研究者在甲状

腺乳头状癌的一项GWAS中发现了PTCSC3105,106。研

究发现，在甲状腺癌中，PTCSC3的表达107及NAMA

和AK023948的表达108,109下调，但这些lncRNAs在甲

状腺癌中的作用还不明确。

对饥饿的反应

LncRNA GAS5的诱导表达是对营养供应不足状

态（例如饥饿和细胞生长停滞）的反应110。在这些

状态下，上调的GAS5与糖皮质激素受体的DNA结合

结构域结合，从而使其与基因组DNA中的糖皮质激

素反应元件解离，抑制糖皮质激素的转录反应110。

结论与展望

基于以上评价的先驱性研究，可以得出几个结

论。第一，与在其他细胞类型中一样，lncRNAs在内

分泌细胞的发育中有关键作用。第二，激素对很多

lncRNAs的表达调节是这些激素在靶细胞（包括功能

异常的细胞，例如癌细胞）中发挥完整功能所必需

的。第三，lnc RNA基因位点中的一些SNPs与内分泌

疾病及一些内分泌肿瘤有关。

我们对lncRNAs在内分泌系统中的作用的了解

仍处于起步阶段，很多问题仍未得到解答。首先，

由于很多lncRNAs都在特定细胞类型中表达，而目前

记录的lncRNAs数据库都是基于以前的RNA测序研

究，因此，对某些细胞类型来说可能不完整或不准

确。这个问题对内分泌系统来说可能尤其重要，因

为很多内分泌器官都由高度分化的细胞类型组成，

这些细胞类型有可能表达特有的功能性lncRNAs。

发现并记录这些细胞类型中的lncRNAs对将来的研

究仍很重要。正如这个领域的先驱性研究所显示的

那样60，获取各种细胞类型的纯化细胞群并对已去

除rRNAs的多聚腺苷酸化RNAs及非多聚腺苷酸化

RNAs进行深度RNA测序是关键的第一步，随后是

详细的生物信息分析，确定特定细胞类型中富含的

lncRNAs的完整一览表8,33。

其次，对lncRNAs在内分泌细胞中的生物学功

能仍所知甚少。这个问题需要建立遗传学模型，

全面评估 lncRNAs在体内试验中对各种稳态的作

用。此外，已确定内分泌疾病与影响lncRNA表达的

SNPs之间有很多相关性，但应仔细评价它们的因果

关系。

第三，我们需要更深入地了解lncRNAs调节基因

表达的分子学机制。已开发了很多新技术，包括交

联免疫沉淀、反义RNA纯化、通过RNA纯化分离染

色质、RNA靶向的捕获-杂交分析和染色质寡亲和力

沉淀，可用于剖析RNA、蛋白质与染色质之间复杂

的相互作用，为不久的将来得以开展详细的机制研

究提供了前所未有的机遇。

第四，需要根据lncRNAs的功能确认其的二级和

三级结构。已开发了多种基于硫酸二甲酯的方法，

用于RNAs二级结构的全基因组检测111-113。由于这

些方法的出现，也许可以采用类似于根据结构域对

蛋白质家族分类的方法，根据结构域对lncRNA家族

分类。

最后一点是，lncRNAs也许可以开发为新的诊断

标志物。例如，HOTAIR在原发性乳腺肿瘤中的表达

水平是肿瘤最终转移和患者死亡的强大预测因子23。

此外，有文献提出，还有其他几种lncRNAs可以作为

内分泌恶性肿瘤的标志物114。不过，还需要严格评

价这些标志物的敏感性和可靠性。

综述标准

采用PubMed搜索引擎，确认1999年到2014年9月

期间发表的有关这个主题的文章。采用以下检索

关键词：“长链非编码RNA”、“长链非编码

RNAs内分泌”、“长链非编码RNAs癌症”、

“长链非编码RNAs发育”、“长链非编码RNAs

核受体”、“长链非编码RNAs胰腺”、“长链

非编码RNAs脂肪细胞”。每一项检索进行两

次：分别选择过滤“综述”或不过滤“综述”。

只纳入英文的全文文章、综述和源文章。在引用

文献的参考文献一览表中搜索发表于1999年以前

且对这篇综述有重要意义的文章。由于篇幅有

限，作者很遗憾无法引用所有的相关文章。


REVIEWS


Whitehead Institute for Biomedical Research, 9 Cambridge

Center, MA 02142, USA (M.K., H.F.L.). Cardiovascular

and Metabolic Disorders, Duke-National University of

Singapore Graduate Medical School, 8 College Road,

169857, Singapore (L.S.).


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YEAR IN REVIEW


脂肪组织稳态的新理解Advances in our understanding of adipose tissue homeostasisJennifer H. Stern 和 Philipp E. Scherer

2014年，有多篇值得注意的着重于脂肪组织生理的文章发表，其中，多个研究显示，以脂肪组织为靶向的治疗方法有望应用于肥胖和2型糖尿病患者的治疗。本文重点关注棕色和/或米色脂肪细胞的发育和维持，以及脂肪组织炎症的代谢意义等方面的研究进展。

Stern, J. H. & Scherer, P. E. Nat. Rev. Endocrinol. 11, 71–72 (2015); 在线发表于2014年12月16日; doi:10.1038/nrendo.2014.219

表达UCP1的脂肪细胞被称为棕色或

米色脂肪细胞，它们可通过线粒体呼吸链

解偶联消耗过多的热量，从而增加全身的

热量消耗。随着研究的深入，人们逐渐认

识到代谢活跃的棕色脂肪组织（BAT）也

存在于成人体内1，脂肪组织作为热量消耗

和稳态的关键调节因子成为关注焦点。我

们现在已经知道，脂肪组织有很大的可塑

性，能够改变其大小、表型和代谢功能。

多项研究的结果增进了我们对控制这些过

程（包括白色脂肪细胞“棕色化”）的重要

转录机制的了解。

棕色脂肪细胞和后来定义的米色脂

肪细胞（散布于白色脂肪细胞之间的表达

UCP1的细胞）的差异主要在于棕色和米色

脂肪细胞代表两种不同的细胞类型。虽然

这两种细胞类型有多种共同的生化特征和

代谢特征，但新的证据表明，它们有不同

的发育起源。因此，这两种细胞类型对各

种激素刺激有不同的反应，它们的基因表

达谱也不同2。棕色和米色脂肪细胞作为2

型糖尿病和肥胖的潜在治疗靶向，了解它

们的起源和发育有重要的临床意义。2014

年，Long及同事阐述了这两种细胞类型的

重要差异和相似性3。他们利用翻译核糖

体亲和纯化技术，从小鼠脂肪组织分离出

UCP1阳性细胞的多聚核糖体（与mRNA结

合的群集核糖体），并利用它们产生棕色

和米色脂肪细胞中基因表达的全部分子。

作者确定，棕色和米色细胞类型无论在什

么部位或属于哪种细胞类型，都有共同的

产热基因特性。不过，经典的棕色（而不

是米色）脂肪细胞来源于MYF5和/或PAX7

骨骼肌细胞系，说明这两种细胞类型有不

同的发育起源（图1）。成熟的米色（而不

是棕色）脂肪细胞似乎有类似于平滑肌细

胞的基因表达模式，因此，可能起源于平

滑肌样组织。

最早在黑腹果蝇中发现的进化保守的

Notch信号转导通路，在多种细胞中调节

细胞命运和/或分化。Notch途径与细胞分

化异常所致疾病（例如癌症和先天性心脏

病）的病理生理变化相关。Notch信号通

路随年龄增长而减弱，这会造成各种与老

化相关的状况，例如神经退变性疾病和老

化骨骼肌的再生受损4。Notch信号通路参

与成脂分化的调节。虽然已知Notch信号

通路的抑制可促进小鼠和人类原代细胞培

养中的成脂分化5，但在2014年，Bi等人

才开始首次在体内试验中探讨Notch信号

通路在脂肪组织中的作用6。活化Notch1

的水平与UCP1蛋白质的表达负相关，说

明Notch信号转导可能在棕色脂肪组织特

异性基因的表达中有一定的作用6。脂肪细

胞特异性Notch失活或通过药物抑制Notch

信号通路可提高UCP1的表达水平，这会

导致白色脂肪组织（WAT）的“棕色化”。

这种“棕色化”可防止高脂饮食诱发的肥

胖，增加热量消耗，改善葡萄糖耐量，增

Dicer DicerNotch

白色脂肪

细胞前体平滑肌前体细胞骨胳肌前体细胞

肥胖

慢性

Netrin-1

巨噬细胞潴留

脂肪组织炎症

脂肪毒性、胰岛素抵抗、异位脂质沉积

急性

白色脂肪组织

健康扩张

预防脂肪毒性和

慢性炎症

米色脂肪细胞

UCP1水平升高

解偶联呼吸率升高

热量消耗升高

棕色脂肪细胞

维持棕色脂肪组织

维持葡萄糖稳态

UCP1水平升高

解偶联呼吸率升高

热量消耗升高

图1 脂肪组织炎症和脂肪细胞米色化对于维持葡萄糖稳态的作用。

白色脂肪

细胞炎症


YEAR IN REVIEW


强胰岛素敏感性。相反，脂肪细胞特异性

Notch活化使BAT“白色化”，降低葡萄糖

耐量6。

与Notch信号通路类似，老化过程可降

低内切核糖核酸酶Dicer的表达水平。两年

前，Mori等人发现，限制卡路里可防止Dicer

表达水平发生这种与年龄有关的下降7。2014

年，Mori等人又发现Dicer水平与BAT功能

和/或维持有关8。脂肪组织Dicer1（编码

Dicer）的特异性敲除导致肩胛间棕色脂肪

的“白色化”和增大、重度胰岛素抵抗和白

色脂肪垫的脂营养不良。Dicer1-/-小鼠的血

清脂联素水平下降。而且，从Dicer1-/-小鼠

分离出培养的永生化前体脂肪细胞与野生

型小鼠分离出的前体脂肪细胞相比，UCP1

表达水平下降，偶联呼吸率升高，产生的

瘦素水平较高8。

在小鼠和人类中，脂肪组织病理性扩

张与慢性炎症相关，这一点众所周知。扩

张的脂肪组织内，富含巨噬细胞及脂肪细

胞本身分泌的促炎症分子，这些分子造成

局部和全身的炎症，加重脂毒性和胰岛素

抵抗，这些均与肥胖及2型糖尿病相关。这

些发现表明，参与调节巨噬细胞募集及脂

肪组织内的巨噬细胞滞留的因子可能与治

疗有关，可作为预防和治疗肥胖相关性局

部炎症的靶向。

今年，Ramkhelawon及同事对Netrin-1

（一种调节细胞移行的分泌型层粘连蛋白

相关神经免疫分子）9的研究增进了我们

对脂肪组织中巨噬细胞移行的了解。作者

发现，高脂饮食诱发的肥胖可提高脂肪组

织内的Netrin-1表达水平，从而降低巨噬

细胞的移行能力，导致巨噬细胞在脂肪组

织内的堆积。在造血组织敲除Ntn1（编码

Netrin-1）导致巨噬细胞向脂肪组织以外的

移行增加，说明在肥胖状态下，Netrin-1作

用于单核细胞趋化信号下游，可促进WAT

局部的巨噬细胞滞留。巨噬细胞潴留可抑

制胰岛素敏感性，因为Ntn1-/-小鼠在饮食

诱导下不易产生脂肪组织炎症及胰岛素抵

抗。因此，通过药物抑制脂肪组织巨噬细

胞滞留可减少肥胖的并发症9。

正如Ramkhelawon等人概述的那样，

脂肪组织慢性炎症可对全身产生不良影

响9。然而2014年，Wernstedt Asterholm等

人提供的证据表明，脂肪组织内的急性局

部炎症反应可能是WAT的良性“健康”扩张

所必需的反应10，说明脂肪组织扩张中固有

的炎症反应只要不成为慢性炎症，就是一

种保护性反应。脂肪组织的“健康”扩张是

对营养过度产生的适应性反应，是有利的

反应，可防止肥胖相关性胰岛素抵抗、脂

肪肝和全身性炎症的发生。在三种脂肪组

织促炎症信号通路特异性抑制的小鼠模型

中，脂肪组织全面发挥功能需要有急性炎

症。采用高脂饮食刺激时，无法产生促炎

症反应的小鼠的葡萄糖耐量下降，循环中

脂联素的水平下降，WAT存储库缩小，同

时，巨噬细胞浸润增加，肝脏脂肪变性加

重。因此，脂肪组织内的急性局部炎症反

应对于这种组织的健康扩张以及预防营养

过度引起的脂肪毒性及异位脂质沉积都很

重要。

我们对脂肪组织生物功能的了解已取

得很大进展。以前认为脂肪组织只是脂肪

的良性储存库，而我们现在知道，脂肪组

织对于维持全身代谢稳态有重要作用，而

且，这种组织的扩张能力可保护外周组织

免于脂肪毒性损害。脂肪组织作为一种内

分泌器官，可通过生成和分泌脂肪因子与

外周器官互相对话，并对热量消耗进行调

节。本文重点介绍的2014年的各项研究

进一步增进了我们对脂肪组织生物学的了

解，使我们能够更深入、更细致地了解什

么因素对脂肪组织有害或有保护作用，前

体细胞在各种不同的生理条件下如何发

生差异性活化，从而将白色脂肪细胞转

化为类似棕色脂肪细胞的细胞（反之亦

然），以及棕色和米色脂肪细胞的起源是

什么。这些新发现的通路有助于我们进一

步了解脂肪组织的生理学，增进我们对脂

肪增多时常见并发症的病理生理学过程的

了解。

Touchstone Diabetes Centre, Department of

Internal Medicine, UT Southwestern Medical

Centre, Dallas, TX 75390, USA (J.H.S., P.E.S.).

Correspondence to: P.E.S. philipp.scherer@

utsouthwestern.edu

致谢

对于NIH提供的支持，作者在此深表感

谢（NIH研究基金R01-DK55758, R01-

DK099110及P01-DK088761 [P.E.S.], T32-

DK007307 [J.H.S.])。

利益冲突


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重要进展

■ 区别米色和棕色脂肪细胞的一个重要

特征是这两种细胞类型的起源：一个

是平滑肌起源，另一个是骨骼肌起源3

■ 不同的信号转导通路，例如Notch途

径，影响这些细胞的分化结果6

■ 内切核糖核酸酶Dicer调节产热基因表

达，突出了微小RNA加工对于决定白

色和棕色脂肪组织基因表达的重要性8

■ 一套独特的分子（包括Netrin-1）造成

了促炎症细胞在脂肪组织内滞留9

■ 关于脂肪组织炎症的作用，现在有更

深入、更细致的了解：重塑需要脂肪

组织内促炎症级联反应的短暂激活，

而不是脂肪组织内促炎症途径水平的

慢性升高10


YEAR IN REVIEW


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YEAR IN REVIEW


遗传学进展增进对肾上腺皮质肿瘤的了解Genetics improves understanding of adrenocortical tumoursXavier Bertagna

2014年，我们对肾上腺皮质良性和恶性肿瘤——特别是库欣综合征的了解取得了进展。现代遗传学催生了大量数据。难题是如何理解这些数据；但我们同样不能低估收集临床数据的难度。

Bertagna, X. Nat. Rev. Endocrinol. 11, 77–78 (2015); 在线发表于2014年12月16日; doi:10.1038/nrendo.2014.215

2014年2月，Beuschlein及同事发表了

一项研究：在临床显性库欣综合征患者

中，可见到散发性肾上腺皮质腺瘤，而这

项研究发现了导致其中三分之一以上肾上

腺皮质腺瘤的分子学机制-编码蛋白激酶

A(PKA)催化亚单位（PRKACA）的基因

的体细胞激活性突变1。Beuschlein及同事

采用外显子组测序对10个这种肿瘤标本进

行检测，在其中8个肿瘤标本内发现了这

一突变，随后，又在ENS@T（欧洲肾上

腺肿瘤研究网络）肿瘤样本库提供的200

多个各种类型的肾上腺皮质肿瘤中筛查这

一突变。引人注目的是，有一种热点突

变——c.617 A>C(也称为c.617T>G)单核苷

酸变异（导致p.Leu206Arg置换）是迄今为

止报告的皮质醇分泌性肿瘤中最常见的突

变（95%）。

从这个发现中，可以得到很多启示。

首先，PRKACA突变只与显性库欣综合征

患者的肾上腺皮质腺瘤有关，肾上腺皮质

癌（ACCs）及产生醛固酮的腺瘤中，没

有发现这些突变。出乎意料的是，亚临床

皮质醇增多症患者中，也没有发现这些突

变，这强烈表明，导致这种状况的相当常

见的腺瘤（常常被诊断为“偶发瘤”）是一

种不同的病理生理学过程，而不仅仅是显

性皮质醇增多症的早期表现形式。其次，

对于显性库欣综合征患者中见到的三分之

二“非突变”肿瘤，以及很多其他类型的肾

上腺皮质肿瘤，导致肿瘤发生的其他分子

机制还有待发现。第三，值得注意的是，

腺瘤中的突变很少（平均每个肿瘤5种突

变），这种情况与ACCs中见到的大量突变

（以后讨论）有很大的区别。这些良性的

均一性肿瘤是用于遗传学研究的理想生物

学标本。

同样在这篇文章内，作者还报道了他

们在5例皮质醇分泌性双侧肾上腺皮质增

生患者中的发现：这些患者的结构DNA

内有PRKACA的拷贝数增加。体外分析显

示，PRKACA的等位基因剂量效应是激活

cAMP通路的替代机制。实际上，这些数据

进一步强调了这一通路在良性肾上腺皮质

肿瘤（这些肿瘤通常有皮质醇过度分泌的

特征）发病机制中的重要作用（图1）。不

过，这种途径的参与机制多样化，很可能

没有发现所有机制。

Beuschlein文章中的发现很快（几周

内）得到了另外三个独立研究小组的证

实2-4，凸显了人们在竞相探索皮质醇分泌

性肾上腺皮质肿瘤分子遗传学谜团的热

情。实际上，探究这种谜团的竞赛在三个

月之前已经开始，当时，Assié及同事确

定，ARMC5的生殖系突变是引起伴有库

欣综合征的家族性良性原发性大结节性肾

上腺增生的原因5。在肾上腺皮质肿瘤的

发病机制中，这一意料之外的新因子是一

种肿瘤抑制基因。对每个患者的多个肾上

腺结节的分析发现，在肿瘤组织中，这一

基因的正常等位基因以各种不同的方式丧

失了功能。现在，家族筛查可以早期诊断

这些突变的携带者，随后可以在门诊前瞻

性的对这些携带者进行密切随访。突变的

ARMC5是否与PRKACA类似的以某种方式

图1 在主要起源于肾上腺的各种肿瘤中有病理生理作用的主要基因的整体概况。这些肿瘤是Conn综合征中

的腺瘤和醛固酮增多症、与肾上腺库欣综合征相关的肿瘤、肾上腺皮质癌及家族性嗜铬细胞瘤和/或副神经节

瘤综合征。各种不同的特异性信号转导途径与这些不同的病理状况有关。

细胞内

钙水平

假性

缺氧

Conn综合征

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤肾上腺皮质癌

MAP激酶途径

Wnt–β-catenin途径

染色质

重塑

途径

库欣综合征

cAMP途径

KCNJ5ATP1A1ATP2B3CACNA1D

SDHASDHBSDHCSDHDSDHAF2EPAS1EGLN1FHVHL

NF1RETMAXTMEM127

ZNRF3CTNNB1

TP53CDKN2ARB1

p53/Rb

MEN1DAXXMED12TERT

GNASPRKAR1APDE11APDE8BPRKACAARMC5


YEAR IN REVIEW


影响了关键性的cAMP通路，还有待确定。

在2014年3月的这期Nature Genetics

中，Assie及同事首次报道了对肾上腺皮

质癌的完整基因组分析6。这项详尽的研

究之所以能够完成，是由于以下两个因素

的结合：对这些罕见肿瘤进行了井然有序

且相当不错的收集（在ENS@T内收集了

超过122份标本），同时，使用了最准确

的基因组分析方法——外显子组测序和基

因组、miRNA组、转录组及甲基化组分

析。在整个欧洲范围内开展的这些长期工

作最终确定了这一虽然罕见但极具破坏性

性的内分泌肿瘤的基因组图谱。这项研究

发现，ACCs的突变率高(中位数：每个肿

瘤24种突变)。有意思的是，这些突变均

指向几条明确通路。Wnt-β-catenin途径的

激活是最常见的改变。参与这种激活的各

种因子中，有一种新发现的肿瘤抑制基

因——ZNRF3，多达21%的肿瘤中可见这

种基因的改变。同样是在这一通路中，这

些肿瘤的CTNNB1基因的突变频率也较高

（16%）。ZNRF3和CTNNB1的突变是互

斥的，这突出了Wnt-β-catenin途径改变的

高发生率及病理生理学后果在ACCs中的

重要性。研究中也证实了其他已知的驱动

基因TP53、CDKN2A、RB1和MEN1的改

变，而且发现了新的基因：DAXX、TERT

和MED12；在ACCs中，这些基因每一种

都有5%以上的突变率。总的来说，这些反

复发生的遗传学改变见于约60%的肿瘤。

这种整体基因组分析方法也研究了肿瘤的

microRNA图谱和甲基化模式。引人注目

的是，这种方法区分了预后不同的肿瘤类

型，这与5年前在相同的肿瘤中获得的转

录组数据也有良好的相关性。这些数据充

分证明，现在可以根据分子特征对ACCs分

类，这将有助于判断预后。

过去3年内，研究发现编码4种不同的

膜蛋白基因KCNJ5、ATP1A1、ATP2B3和

CACNA1D均存在体细胞突变；这些突变

终都影响细胞内的钙水平，且与Conn综合

征中散发性腺瘤的发病机制有关，也见于

生殖系突变、醛固酮增多症及双侧肾上腺

增生并存的罕见患者7-9。今年，Fernandes-

Rosa及同事在迄今为止该领域开展的最大

规模的临床研究中，通过分析 479例醛固

酮分泌性肾上腺皮质腺瘤，描述了这一

疾病的基因图谱及其与体细胞突变的临床

相关性10。在54%的肿瘤中发现了体细胞

突变，KCNJ5的突变发生率高（38%）。

KCNJ5突变通常发生于较年轻的患者（有

突变的患者确诊时的中位年龄为40.0岁，

没有突变的患者为45.5岁），女性比男性

多见（72%有突变的患者是女性，45%没有

可识别突变的患者是女性）。并非很多种

类的内分泌肿瘤都有明确的分子机制可以

解释一半以上肿瘤的发生。即使分子机制

明确有明确突变和没有明确突变的患者的

临床特征的差异也非常细微。不过，这篇

文章的发现可能有一定程度的偏倚，因为

进一步的研究有可能会在目前认为“无突变

的”肿瘤中发现突变。实际上，虽然KCNJ5

突变很常见，但所有已确定的突变都指向

同一个下游因子，即，细胞内的钙水平。

重要进展

■ 在伴有库欣综合征的散发性肾上腺皮

质腺瘤患者中发现的体细胞PRKACA

突变证实了cAMP途径在良性皮质醇分

泌性肾上腺皮质肿瘤病理生理学中的

重要作用1

■ 通过对大量的肾上腺皮质癌进行详尽

的整体基因组分析方法，首次揭示了

这一疾病的基因组图谱6

■ 发现4种在散发性醛固酮分泌性肾上腺

皮质腺瘤中有突变的基因后，对这些

肿瘤进行了最大规模的临床研究，目

的是在一个欧洲队列中确定遗传学-临

床相关性10

■ 这些研究为我们了解分子病理生理机

制提供了一些见解，最终将有助于新

治疗方法（可能是个体化治疗）的发

现和设计1,6,10

没有比这个更有特异性的发现！未来，将

见证我们在认识这些肿瘤的遗传学改变方

面所取得的进展是否有助于设计更有针对

性的新方法来治疗Conn综合征患者。

和医学的很多其他领域一样，肾上

腺皮质肿瘤领域也明显获益于遗传学的最

新进展。各种研究网络因为能够收集并完

好保存标本，而且能够详细了解罕见肿

瘤患者的临床数据和生物学标本特征，

因此在这一进展中也有重要作用。法国

的COMETE（COrtico-MEdullo surrenale

Tumeurs Endocrines）和欧洲的ENS@T对于

推动这一进展发挥了重要作用。

INSERM U-1016, Institut Cochin, Equipe

GESTE (Génomique et Signalisation Tumeurs

Endocr ines) , Département Hospi ta lo-

Universitaire AUTHORS, Faculté de Médecine

Paris Descartes, Université Paris 5, Paris,

France.


参考文献

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10. Fernandes-Rosa, F. L. et al. Genetic spectrum and clinical correlates of somatic mutations in aldos-terone-producing adenoma. Hypertension 64, 354–361 (2014).






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6627-内分泌2015年第2期 · 6627-内分泌2015年第2期.indd 1 2015/8/12 星期三 上午 10:51:24. Editor-in-Chief: Guang Ning, Shanghai Institute of Endocrine and Metabolic

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