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CITOCINAS
DR. JORGE CHAVEZ MEZONES
MEDICO INFECTOLOGO
En una reacción inmunitaria eficaz se llevan a cabo complejas interacciones entre células linfoides, inflamatorias y hematopoyéticas.
Estas complejas interacciones son posibles gracias a un grupo de proteínas denominadas colectivamente CITOCINAS.
CITOCINA del griego cito: “célula” y kinein: “moverse” denota su papel en la comunicación intercelular. También son conocidas como “moléculas mensajeras intercelulares”.
Son proteínas solubles reguladoras de peso bajo molecular o glicoproteínas (entre 15 a 30 Kd) (120 – 180 aa) secretadas por glóbulos blancos y varias otras células.
A través de su interacción con receptores de superficie celular, regula el desarrollo o función de otra célula.
Las citocinas son polipéptidos estructuralmente diversos que funcionan como moléculas mensajeras comunicando señales desde un tipo de célula a otro y también para “instruír” a una célula que recibe la señal, para que se active, prolifere, se diferencie, secrete citoquinas adicionales o para migrar o morir.
El término citocina incluye las secretadas por linfocitos, conocidas antes como linfocinas, y las liberadas por monocitos y macrófagos, que antes se denominaban monocinas.
Aunque aún se utilizan estos 2 términos, son engañosos porque la secreción de muchas linfocinas y monocinas no se limita a los linfocitos y monocitos, como implican estos términos, sino que se extiende a una amplia gama de células y tipos. Por esta razón es preferible el nombre más inclusivo de citocina.
Las citocinas pueden actuar sobre las células que las producen, sobre células vecinas o sobre células a distancia después de ser transportadas en la sangre o fluidos tisulares.
Producen respuestas inmediatas en las células que afectan por las propiedades de señalización delos receptores de citoquinas, causando rápidos cambios en la expresión génica en el núcleo.
Un grupo muy importante, las interleucinas, son secretadas por algunos leucocitos y actúan como “comunicadores” entre ellos.
Hasta la fecha se han descrito aproximadamente 34 IL (IL-1 a IL-35), la IL-14 en duda y se asume que aún se descubrirán más.
Otras familias de citocinas se han establecido sobre la basede su capacidad para apoyar: La proliferación de precursores hematopoyéticos –
hematopoyetinas (factores estimuladores de colonias) La actividad citotóxica hacia tipos de células transformadas
(factores de necrosis tumoral), o La capacidad para interferir con la replicación viral (interferones).
Un subconjunto más de citocinas son las quimiocinas, citocinas de bajo peso molecular que intervienen en la quimiotaxis, algunos aspectos de la conducta de los leucocitos y que tienen un papel importante en la reacción inflamatoria.
Las citocinas se unen a receptores específicos en la membrana de las células blanco e inician vías de transducción de señales (señalización) que al final alteran la expresión génica en las células blanco.
EFECTOS DE LAS CITOCINAS SOBRE CELULAS DEL SISTEMA INMUNE Interacciones que T - células activadas puede tener con otros
elementos de la sistema inmune a través de la secreción dirigida específica de citoquinas.
1 Reconocimiento del MHC - péptido por el TCR
2 Co - estimulación por ligandos de CD28 y B7
3 Citoquinas producidas por las DC
La generación de células T efectoras está influenciada por el ambiente de citoquinas que experimenta la T - célula en el punto de activación inicial.
El ambiente de citocinas reestimula a la célula T dentro de un tejido infectado influenciando la naturaleza efectora formulada por la célula T.
• Las citocinas se unen a receptores específicos en la membrana de las células blanco e inician vías de transducción de señales que al final alteran la expresión génica en las células blanco.
• La susceptibilidad de la célula blanco a una citocina particular depende de la presencia de receptores de membrana específicos.
• En general, las citocinas y sus receptores completamente ensamblados exhiben afinidad muy alta entre si, y envían señales intracelulares.
• Las constantes de disociación (Kd) de las citocinas y sus receptores óptimos varían de 10-10 a 10-12 M. Debido a que sus afinidades son tan altas, las citocinas pueden mediar efectos biológicos a concentraciones picomolares.
PROPIEDADES DE LAS CITOCINAS
Kd Ap – Ag: 10-7 a 10-11 MKd Receptores Ag Cél. T – Péptidos MHC: 10-5 a 10-7 M[Receptores Citocina/Célula]: 100 a 1,000
1. La secreción de citocinas es un fenómeno breve y autolimitado2. Las citocinas influyen con frecuencia en la síntesis y acciones de
otras citocinas.3. Las acciones de las citocinas pueden ser locales y sistémicas: una citocina dada puede unirse a receptores en la membrana de la misma célula que la secreta y ejercer una acción autocrina adherirse a receptores en una célula blanco cercana a la célula productora y llevar a cabo un efecto paracrino en unos cuantos casos, se une a células blanco en partes
distantes del cuerpo y tiene una acción endocrina.4. Las acciones de las citocinas son con frecuencia pleiotrópicas y
redundantes. 5. Las citocinas inician sus acciones uniéndose a receptores de
membranas específicos en las células diana.6. Las respuestas celulares a las citocinas están reguladas.
a) Generalidades de la inducción y función de citocinas.
b) Casi todas las citocinas muestran acción autocrina, paracrina, o ambas; exhiben en menor proporción acción endocrina.
NO HAY GRANULOS PREFORMADOS O PRECARGADOS DE CITOCINAS. SU SINTESIS ES INDUCIDA Y NUNCA
CONSTITUTIVA
a) Pleiotropía, redundancia, sinergia (sinergismo) y antagonismo.
b) Inducción en cascada.
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Las citocinas sintetizadas por macrófagos y linfocitos NK median las reacciones inflamatorias tempranas frente a M.O. y favorecen su eliminación.
Las citocinas estimulan la proliferación y diferenciación de linfocitos estimulados por el Ag y activan a células efectoras especializadas (macrófagos)
FUNCIONES EN LA DEFENSA DEL HUESPED
1. Los mediadores y reguladores de la inmunidad innata:• Sintetizados principalmente por fagocitos MN y NK• Estimulados por los LPS bacterianos y ARN viral• > acción sobre células endoteliales y leucocitos• Estimulan reacciones inflamatorias tempranas
2. Los mediadores y reguladores de la inmunidad adaptativa:• Sintetizados principalmente por los Linfocitos T• Regulan crecimiento y diferenciación poblaciones LT• Atraen, activan y regulan células efectoras especializadas
como fagocitos MN, neutrófilos y eosinófilos.3. Los estimuladores de la hematopoyesis:
• Sintetizados por células del estroma de la Médula Ósea y leucocitos.
• Estimulan el crecimiento y la diferenciación de los leucocitos inmaduros.
CATEGORIAS FUNCIONALES DE LAS CITOCINAS
1. Los receptores de citocinas tipo I:• Denominados receptores de hemopoyetina• Contienen cisteína, triptófano y serina (WSXWS)• La especificidad por las citocinas está determinada por aa• Todos activan vías de transducción de señales Jak- STAT• Inducen la nueva transcripción génica
2. Los receptores de citocinas tipo II:• Similares a los receptores tipo I• No contienen la secuencia WSXWS• Todos pertenecen a las vías de transducción Jak-STAT.
3. Los receptores de la familia de la IL-1:• Comparten el dominio del receptor tipo Toll/de IL-1 (TIR)• Activan vías de transducción de señales que inducen nueva
transcripción génica.
RECEPTORES DE CITOCINAS Y TRANSDUCCION DE SEÑALES
Esta clasificación se basa en homologías estructurales de los dominios extracelulares de unión a las citocinas y en los mecanismos compartidos de transducción de señales intracelulares.
Vía de transducción de señales
Receptores de citocinas que usan esta vía
Mecanismo de transducción de señales
Vía Jak-STAT Receptores de citocinas tipo I y II
Fosforilación y activación, mediadas por Jak, de factores de transcripción STAT
Transducción de señales del receptor del TNF por TRAF
Familia del receptor de TNF: TNF-RII, CD40
Unión de proteínas adaptadoras de la familia TRAF, activación de factores de transcripción
Transducción de señales del receptor del TNF por dominios de muerte celular
Familia del receptor del TNF: TNF-RI, Fas
Unión de las proteínas adaptadoras de la familia del dominio de muerte celular, activación de caspasas.
Vía del domino TIR/IRAK Receptores de IL-1 e IL-18Unión de cinasas de la familia IRAK a los dominios TIR, activación de factores de transcripción.
Cinasas asociadas a receptoresReceptor del TGF-β, receptor del M-CSF, receptor del factor de células progenitoras
Actividad cinásica intrínseca en el receptor, activación de factores de transcripción.
Transducción de señales a través de la proteína G Receptores de quimiocinas
Intercambio de GTP y disociación, activa diversas enzimas celulares.
GTP: Trifosfato de guanosina, IRAK: cinasa asociada al receptor de IL-1, Jak: cinasa Jano, M-CSF: factor estimulador de colonias monocitos, STAT: transductor de señales y activador de la transcripción, TIR: receptor IL-1 tipo toll, TNF-RI: receptor del TNF tipo I, TRAF: factor asociado al receptor TNF
Vías mediadas por el receptor de citocinas para la transcripción génica. La oligomerización inducida por el receptor de citocinas activa quinasas JAK que están constitutivamente asociadas con las colas del receptor citoplasmático. Tras la activación, quinasas JAK fosforilan los residuos de tirosina dentro de las colas del receptor, creando sitios de uniónpara factores de transcripción STAT.La fosforilación de STAT provoca su disociación del receptor y promueve la formación de dímeros de STAT que se translocan al núcleo para dirigir la transcripción de genes. Los miembros de la familia de inhibidores SOCS pueden suprimir la señalización de citoquinas en varios puntos (inhibición de la actividad de la quinasa JAK directamente o mediante degradación mediada por JAK. La familia PIASinhibidores de STAT pueden formar complejos con las proteínas STAT.
COMPARACION CITOCINAS DE LA INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA
CARACTERISTICAS INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA
Ejemplos TNF, IL-1, IL-12, IFN-γ* IL-2, IL-4, IL-5, IFNγ*
Principal origen celular Macrófagos, linfocitos NK Linfocitos T
Principales funciones fisiológicas
Mediadores de la inflamación (local y sistémica)
Regulan crecimiento y diferenciación de L, activan células efectoras (macrófagos, eosinófilos, mastocitos)
EstímulosLPS (endotoxinas), peptidoglucanos bacterianos, ARN vírico
Antígenos proteínicos
Cantidades sintetizadas Pueden ser elevadas, detectables en suero
Generalmente bajas, indetectables
Efectos locales o sistémicos Ambos Habitualmente sólo locales
Funciones en enfermedad Enf. Sistémicas (shock séptico)
Lesión tisular local (inflamación granulomatosa
Inhibidores Corticosteroides Ciclosporina, FK-506
CITOCINA TAMAÑO (kD) PRINCIPAL ORIGEN CELULAR
PRINCIPALES DIANAS CELULARES Y EFECTOS BIOLÓGICOS
TNF 17 kD; homotrímero de 51 kD Macrófagos, linfocitos T
Células endoteliales: activación (inflamación, coagulación).Activación de neutrófilos, Hipotálamo: fiebre. Hígado: síntesis de proteínas fase aguda. Músculo y grasa: catabolismo (caquexia)Apoptosis en muchos tipos celulares.
IL-1 Forma madura: 17 kD, precursores: 33 kD
Macrófagos, células endoteliales, algunas células epiteliales
Células endoteliales: activación (inflamación, coagulación). Hipotálamo: fiebre. Hígado: síntesis de proteínas fase aguda.
Quimiocinas 8 – 12 kDMacrófagos, células endoteliales, linfocitos T, fibroblastos
Leucocitos: quimiotaxis, activación; migración hacia tejidos
IL-12 Heterodímero 35 kD + subunidades 40 kD
Macrófagos, células dendríticas
Linfocitos T: diferenciación TH1Linfocitos NK y linfocitos T: síntesis de IFN-γ , aumento de actividad citotóxica
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CITOCINA TAMAÑO (kD) PRINCIPAL ORIGEN CELULARPRINCIPALES DIANAS CELULARES Y EFECTOS BIOLÓGICOS
IFN tipo I (IFN-α, IFN-β)
IFN-α: 15 – 21 kDIFN-β: 20 – 25 kD
IFN-α: macrófagosIFN-β: fibroblastos
Todas las células: estado antivírico, aumento de la expresión del MHC clase I. Linfocitos NK: activación.
IL-10 Homodímero 34 – 40 kD, subunidades 18 kD
Macrófagos, linfocitos T (sobre todo linfocitos T reguladores)
Macrófagos, células dendríticas: inhibición síntesis IL-12 y de la expresión de coestimuladores y moléculas del MHC clase II.
IL-6 19 – 26 kDMacrófagos, células endoteliales, linfocitos T, fibroblastos
Leucocitos: quimiotaxis, activación; migración hacia tejidos
IL-12 Heterodímero 35 kD + subunidades 40 kD
Macrófagos, células endoteliales, linfocitos T
Linfocitos NK: proliferación Linfocitos T: proliferación (linfocitos CD8+ de memoria.
IL-18 17 kD Macrófagos Linfocitos NK y linfocitos T: síntesis de IFN-γ
IL-23Heterodímero de una única subunidad de 19 kD y una subunidad de 40 kD de IL-12
Macrófagos y células dendríticas
Linfocitos T: mantenimiento de los linfocitos T productores de IL-17
IL-27 Heterodímero subunidades 28 y 13 kD
Macrófagos y células dendríticas
Linfocitos T: inhibición TH1, linfocitos NK: síntesis IFN-γ
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ACCIONES BIOLOGICAS DEL TNF:[Bajas] actúa sobre los leucocitos del endotelio para inducir la inflamación aguda. [Moderadas] media los efectos sistémicos de la inflamación.[Elevadas] produce alteraciones anatomopatológicas de shock séptico.
ACTIVACION DE MACROFAGO – MUERTE DE MICROORGANISMOS FAGOCITADOS
MUERTE DE LAS CELULAS INFECTADAS
ACCIONES BIOLOGICAS DE IL-12IL-12 se sintetiza por macrófagos y células dendríticas que responden a microrganismos o a las señales de los linfocitos T como la unión del ligando del CD40. Actúa sobre los linfocitos y linfocitos NK para estimular la producción de IFN- γ y la actividad citotóxica, que actúan juntas para erradicar a los microrganismos intracelulares..
ACCIONES BIOLOGICAS DE LOS IFN TIPO I
Se sintetizan por células infectadas por virus en respuesta a la transducción de señales por los RTT intracelulares y otros sensores del ARN vírico. Los IFN tipo I se unen a receptores de las células no infectadas vecinas y activan las vías de transducción de señales de Jak-STAT que inducen la expresión de genes cuyos productos interfieren con la replicación vírica. Los IFN tipo I también se unen a receptores sobre las células infectadas e inducen la expresión de genes cuyos productos aumentan la susceptibilidad de la célula a la muerte mediada por LTC.
Función de las citocinas en las respuestas del huésped frente a las bacterias que producen LPS (endotoxina): El LPS actúa sobre los macrófagos induciendo la secreción de múltiples citocinas (TNF, IL-1, IL-12). El TNF y la IL-1 estimulan la inflamación aguda por acción en la célula endotelial y leucocitos. La IL-12 estimula la síntesis de IFN- γ
CITOCINA TAMAÑO (kD) PRINCIPAL ORIGEN CELULAR
PRINCIPALES DIANAS CELULARES Y EFECTOS BIOLÓGICOS
IL-2 14 - 17 kD Linfocitos T
Linfocitos T: proliferación, aumento síntesis citocinas, potencia apoptosis mediada por Fas, favorece desarrollo de linfocitos T reguladores, supervivencia. Linfocitos NK: proliferación, activación. Linfocitos B: proliferación, síntesis Ap (in vitro)
IL-4 18 kD Linfocitos T CD4+ (TH 2), mastocitos
Linfocitos B: cambio de isotipo a IgELinfocitos T: diferenciación y proliferación TH 2. Macrófagos: inhibición de la activación mediada por IFN-γ. Mastocitos: proliferación in vitro.
IL-5 45 – 50 kD Linfocitos T CD4+ (TH 2)Eosinófilos: activación, aumento de producciónLinfocitos B: proliferación, síntesis IgA (in vitro).
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CITOCINA TAMAÑO (kD) PRINCIPAL ORIGEN CELULAR
PRINCIPALES DIANAS CELULARES Y EFECTOS BIOLÓGICOS
IFN-γ 50 Kd (glucosilado) Homodímero de subunidades 21 – 24 kD
Linfocitos T (TH 1, linfocitos T CD8+)Linfocitos NK
Macrófagos: activación (aumento funciones microbicidas).Linfocitos B: cambios de isotipo a subclases de IgG opsonizantes y fijadoras de complemento. Linfocitos T: diferenciación de TH 1Diversas células: aumenta expresión MHC clase I y II, aumenta procesamiento y presentación de Ag a los linfocitos T.
FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMADOR-β (TGF-β
25 kD Linfocitos T, macrófagos, otros tipos celulares
Alteración y activación de neutrófilos.Organogenia linfática.
LINFOTOXINA (LT) 21 – 24 kD Linfocitos T Eosinófilos: activación, aumento de producciónLinfocitos B: proliferación, síntesis IgA (in vitro).
IL-13 15 kD Linfocitos T CD4+ (TH 2), linfocitos T. NK, mastocitos
Linfocitos B: cambio de isotipo a IgECélulas epiteliales: aumenta producción de moco. Fibroblastos y macrófagos: aumenta síntesis de colágeno.
Regulación de la expresión del receptor de IL-2: Los linfocitos T vírgenes expresan el complejo IL-2Rβγ que tiene afinidad moderada por la IL-2. La activación de los linfocitos T por el Ag, coestimuladores y la propia IL-2 da lugar a la expresión de la cadena de IL-2Rα y a concentraciones elevadas del complejo IL-2αβγ
ACCIONES BIOLOGICAS DE LA IL-2: Estimula la proliferación y la diferenciación de los linfocitos T, B y los linfocitos NK. También actúa inhibiendo las respuestas inmunitarias (ej., contra Ag propios) por su efecto sobre los linfocitos T reguladores.
ACCIONES BIOLOGICAS DE LA IL-4: Estimula el cambio de isotipo de los linfocitos B a algunas clases de IG, sobre todo IgE y la diferenciación de los linfocitos T vírgenes en la subpoblación TH2.También inhibe la diferenciación de los linfocitos TH1.
ACCIONES BIOLOGICAS DEL IFN-γ : Activa a los fagocitos y las CPA e induce el cambio en los linfocitos B a algunos isotipos de Ig (que con frecuencia se unen al complemento y a los receptores de la Fc de los fagocitos y son diferentes a los isotipos que induce la IL-4).El efecto inductor de los linfocitos TH1 del IFN-γ puede ser indirecto, mediado por un aumento de la síntesis de la IL-12 y de la expresión del receptor.
FUNCIONES DE LAS CITOCINAS EN LA HEMATOPOYESIS: Diferentes citocinas estimulan el crecimiento y maduración de diferentes linajes de las células sanguíneas
FUNCIONES DE LAS CITOCINAS EN LA INMUNIDAD INNATA Y LA ADAPTATIVA
La interacción de Ag con macrófagos y la activación subsecuente de células TH en reposo conducen a la liberación de múltiples citocinas (flechas azules), que genera una red complejade células que interactúan en la reacción inmunitaria.
GRACIAS
