吸入仿制药体外试验一致性评价方法

和体内外相关性研究的方法探讨

IDDA 2016 11月 4 - 6号学术年会 广州

Dr. Anny Shen

沈丹蕾 南京白令信息科技有限公司 shendl60529@aliyun.com

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免责申明

如下报告的观点仅代表 Dr. Anny SHEN 个人对于吸入药物监管指导的理解.

不代表报告中提到的官方组织机构说话,不代表任何组织机构说话.

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吸入仿制药体外生物等效评价法规要求

简化新药申请(ANDA)505b2

仿制药申请505 (j) 仿制法规途径

2012年开始：FDA对局部起效经口吸入给药制剂（OIDPs）的生物等效性

指导原则的最新进展是：按药物剂型和种类分别制定生物等效性研究的指导

原则，至2016年已经陆续发布16个药物的生物等效性研究指导原则

吸入仿制药的法规参考：

体内/体外生物等效性（BE）研究

装置及配方

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FDA吸入仿制药指导原则

Guimaraes, J., 2nd Open Forum on Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Istanbul, April 2012

处方和装置设计

药物系统（全身）暴露研究 DPI 生物等效

体外试验

临床药效学研究

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FDA仿制药审批标准

药学等效

1.相同活性成分

2.相同剂型

3.相同给药途径

4.规格或浓度具有同一性

5.质量、纯度、鉴别均符合药典或其他标准

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FDA仿制药审批标准

必须达到：

药学等效+生物等效=治疗等效

药学等效： 处方，装置，辅料，赋性剂等研究

生物等效：体外试验，体内试验

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EMA - 欧盟申报法规要求

解释：

• 欧洲对局部作用药物（例如OIDPs）并不严格按照“一般医药产品”的定义

• 这些药品普遍被认为是“特殊型医药产品”

• 在指导性文件 EC/2001/83 中的10.3中对这些药品的申请依据进行了阐述

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EMA - 欧盟申报法规要求

• 欧洲在人用医药产品委员会指南(CPMP/EWP/4151/00)（2009年8月生效）中对证明OIDP的治疗等效性的管理文件http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003504.pdf

• 该指南明确了证明临床治疗等效性所需要的临床文件，其中包括单一药物和联合用药的受试制剂（T）和参比制剂（R）对哮喘和慢性阻塞性肺病的管理和治疗。

• 欧洲在OIDP审批方面的经验立足于：

– 体外实验数据

– 药代动力学数据

– 药效学数据

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体外实验相似吗？

全身药效学行为相似吗？

安全性 药效学等效性？

批准

驳回

否

否

否

是

是

是

“阶梯式方案”

欧洲对局部作用OIDPs生物等效性的监管架构

步骤 1

步骤 2

步骤 3

肺部沉积等效吗(通过药效学研究或

成像研究)?

是

疗效 药效学?

否 是

否

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吸入仿制药肺部给药的因素

处方 药物 + 辅料 混合条件

设备 设计 效率 性能

患者吸入 吸气模式 吸入剂量

+

肺部沉积 粒径 撞击 沉降

溶出 理化性质,

呼吸道粘液量和分布

吸收

药代动力学 (局部作用)

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通过“仅体外实验”证明治疗等效性的先决条件

1. 剂型完全一致(例如pMDI溶液，DPI等。)

2. 仪器操作应基本一致(阻力、流速依赖性)。

3. 包含相同原料(例如相同的盐、酯、水化物或者溶剂化物)

4. 任何晶体结构/多晶型的差异都需要证明其对药效无影响(剂量均一性, 溶出速率, 气溶胶粒子行为).

5. 任何辅料方面的性质上的和量上的差异都不应影响药效和病人吸入行为 (“cold freon effect”).

6. 任何辅料方面的性质上的和量上的差异都不应影响药物的安全性

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为获得“仅体外实验”批准所需要满足的±15% 原则

7. 靶向给药中单剂量应少于参比制剂的15%

8. 通过设备吸入的量应一致(±15% T/R).

9. 对于DPIs装置, 气流阻力应当一致(±15% T/R).

10. 每组和每组中每级中的空气动力学径分布(APSD) 应当小 于±15% T/R

* 如果将级分组, 欧盟指南推荐至少分成四组。需要合理的

预期在肺部的沉降部位.

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吸入仿制药研究时可以考虑的体外试验策略

In-vitro Requirement 体外生物等效要求

In-vitro Test 体外测试方法

目标递送剂量一致（(± 15%）

采用递送剂量均一性试验DDU –DUSA

DPI 装置要求相同的流动阻力

采用递送剂量均一性试验DUSA收集管连接P1在4kP测量

吸入量应该一致(± 15%)

采用流量控制阀连接递送剂量均一性试验DUSA管测量

不同的辅料和赋性剂应该不影响到药物性能

采用空气动力学级联撞击方法 MDI 配方中抛射剂的冷效应可对病人咽喉造成冷刺激，所以在研究时可以采用温度， 压力等试验进行对照。

不同的药物颗粒晶型应该不影响到药物的溶出

空气动力学吸入溶出试验研究

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吸入仿制药体外试验生物等效研究的指导专著

Organisation Guidance and Monographs for MDIs, DPIs and Nebulisers

USP Physical Tests and Determinations <601>: Aerosols, Metered-Dose Inhalers, and Dry Powder Inhalers

General Information <1601>: Products for Nebulization – Characterization Tests <1602>: MDI spacer and VHC tests

Ph. Eur. Preparations for Inhalation (0671): Inhalanda

Section 2.9.18: “Preparations for Inhalation: Aerodynamic Assessment of Fine Particles

Section 2.9.44. “Preparations for Nebulisation: Characterisation”

FDA Guidance for Industry: Metered Dose Inhaler (MDI) and Dry Powder Inhaler (DPI) Drug Products -- Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation (1998)

Guidance for Industry: Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation (2002) Nebulised Budesonide Draft Guidance (2013) Albuterol Sulfate Draft Guidance (2013) Fluticasone Propionate/Salmeterol Xinafoate Draft Guidance (2013) NEW! Ipratropium Bromide Draft Guidance (2015) NEW!.....2016 Totally 16

EMA Guideline on the Pharmaceutical Quality of Inhalation & Nasal Products (2006)

Guideline on the Requirements for Clinical Documentation for Orally Inhaled Products (OIP) including the Requirements for Demonstration of Therapeutic Equivalence between Two Inhaled products for Use in the Treatment of Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) in Adults and for the use in the Treatment of Asthma in Children and Adolescents (2009)

ISO ISO 20072:2013 Aerosol Drug Delivery Devices – Requirements and Test Methods ISO 27427:2013 Anaesthetic and Respiratory Equipment – Nebulizing Systems and Components

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美国药典吸入制剂分类

• 特点：

分类结构与FDA接近并在靠拢，与欧洲药典不协调

• Inhalation Aerosol (MDIs) 吸入气雾剂

• Inhalation Powder (DPIs) 吸入粉雾剂

• Inhalation Spray (Aqueous Droplet Inhaler) 喷雾吸入

• Inhalation Solution (Nebulizer – Solution) 吸入溶液

• Inhalation Suspension (Nebulizer - Suspension) 吸入混悬液

• Nasal Aerosol (Pressurized) 鼻气雾剂

• Nasal Spray (Non-Pressurized) 鼻喷雾剂

• Nasal Powder 鼻粉雾剂

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美国药典吸入制剂体外试验

章节-601: 吸入和鼻腔给药产品包括吸入喷雾剂，气雾剂，粉雾剂性能质量试验

1601：

吸入混悬液，吸入溶液产品的性能质量试验

1602：

定量吸入剂储雾罐，阀控制腔性能质量试验

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欧洲药典吸入制剂体外试验

章节 0671

MDI, DPI, Nebulizers 产品

递送剂量均一性试验,空气动力学粒子分布试验的详细描述.

2.9.18 : 吸入制剂空气动力学粒子微粒评估的详细描述

2.9.44(2012年1月）:雾化吸入剂Nebulizers 试验特征详细描述

– 欧洲药典吸入工作组负责吸入产品专著

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中国药典吸入制剂质量评估试验

章节：0111 吸入制剂：

分类：1.吸入气雾剂 2.吸入粉雾剂 3. 供雾化器使用的液体制剂

章节：0951 吸入制剂微细空气动力学特性测定法

分为：吸入气雾剂， 吸入粉雾剂 和 供雾化器使用的液体制剂

测定仪器分为：

装置1， 双级撞击器

装置2， 安德生8级联撞击器ACI

装置3， 新一代药用级联撞击器NGI

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吸入产品体外试验

递送剂量均一性试验-吸入气雾剂- MDIs

USP美国药典 EP欧洲药典 CHP中国药典

25mmDUSA(剂量收集管） 试验流速28.3L/M（+/-5%)

25mmDUSA(剂量收集管） 试验流速28.3L/M(+/-5%)

25mmDUSA(剂量收集管） 试验流速28.3L/M

试验时，一次吸入量 2L 没有要求 没有要求

10个测试样品，每个样品分别

测试第一喷剂量和标示量的最后一喷剂量

一个测试样品，弃掉第一喷，从第二喷开始分别测前3喷，中4喷，和标示量的最后3喷剂量（一个样品分别测10个剂量）

一个测试样品，弃掉1喷从第2喷开始测试前3个剂量，中间4个剂量和标示量的最后3个剂量（一个样品分别测10个剂量）

结果验收评估： 没有统一标准， 按照测试样品的质量标准评估

结果验收评估：有规定标准 结果验收评估：有规定标准

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递送剂量均一性DDU-DPIs

USP美国药典 EP欧洲药典 CHP中国药典

47mm DUSA(剂量收集管） P1=4kP 一次吸入量 2L

47mm DUSA(剂量收集管） P1=4kP 一次吸入量 4L

47mm DUSA(剂量收集管） P1=4kP 一次吸入量 4L

储库型和多剂量： 选10个测试样品，每个样品

分别测试第一个剂量和标示量的最后一个剂量

储库型和多剂量：选一个测试样品弃掉第一喷，从第二喷开始分别测前3喷，中4喷，和标示量的最后3喷剂量（一个样品分别测10个剂量）

储库型：选一个测试样品弃掉第一喷，从第二喷开始分别测前3喷，中4喷，和标示量的最后3喷剂量（一个样品分别测10个剂量）

单剂量（胶囊型DPI） 取10粒测试，每粒单独测试递送剂量

单剂量（胶囊型DPI） 取10粒测试，每粒单独测试递送剂量

单剂量（胶囊型）多剂量DPI 取10粒测试，每粒单独测试递送剂量

结果验收评估： 没有统一标准， 按照测试样品的质量标准评估

结果验收评估：有规定标准 结果验收评估：有规定标准

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吸入溶液/吸入混悬液-递送速率/递送总剂量试验

• Nebulizers（供雾化器使用的液体制剂）

2011年8月1日美国药典1601 2012年1月1日欧洲药典2.9.44。 2015年中国药典0111章节 体外试验分为4个标准潮式呼吸模式： 成人，新生儿，幼儿，儿童

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美国药典/欧洲药典空气动力学粒径分布试验

USP 39 Section <601> Ph. Eur. 8.0 Chapter 2.9.18 and Inhalanda 0671

Apparatus A (DUSA for MDIs) Apparatus 0671-1 (DUSA for MDIs)

Apparatus B (DUSA for DPIs) Apparatus 0671-2 (DUSA for DPIs)

Apparatus 1 (ACI for MDIs) Apparatus A (Glass Impinger for MDIs & DPIs)

Apparatus 2 (MMI for DPIs) Apparatus B (Fisons Impactor for MDIs & DPIs)

Apparatus 3 (ACI with Preseparator for DPIs) Apparatus C (MSLI for MDIs & DPIs)

Apparatus 4 (MSLI for MDIs & DPIs)* Apparatus D (ACI for MDIs & DPIs)

Apparatus 5 (NGI for MDIs) Apparatus E (NGI for MDIs & DPIs)

Apparatus 6 (NGI with Preseparator for DPIs)

* For users outside USA only, due to low number of stages 22

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• 测量和确定气流通过装置的阻力

• 压差(P1) 超过流率(Q)阻力成梯度线性递增

递送剂量均一性试验（DPI装置阻力）

1/P12

(kPa

0.5 )

Flow rate, Q (L/min)

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

4.0

4.5

0 20 40 60 80 100 120

Reference

Test

R

RTest = RRef ± 15%

QPR

2

1

1

)min.( 15.0 LkPa

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流量控制阀和模拟吸气控制可以用来对吸入产品（MDI/DPI)试验时的吸入容量进行体外模拟.

递送剂量均一性试验( 吸入量) Percentage of Target DD (%)

Inhaled Volume (L)

DDTest = DDRef ± 15% DD: Delivery Dose

0.0

20.0

40.0

60.0

80.0

100.0

120.0

0 1 2 3 4

Reference

Test

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空气动力学粒径分布试验

欧盟吸入制剂仿制与原研药体外生物等效试验

使用完整多级级联撞击器，反映药物的安全性和有效性 试验3批参比产品

根据病人吸入(呼吸模式)流量范围内的前10%,中间和后90% 可以根据肺部沉积原理，分组至少有4段分组

评估要求在± 15% 与原研药物等价性要达到90%

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0

10

20

30

40

50

60

Reference

Test

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NGI 不同级段的数据(30L/min)

26 Data from Bath University

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T/R 分析

27 Data from Bath University

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级的分组

28 Data from Bath University

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空气动力学粒径分布试验

采用哪种撞击器?

撞击器的类型与优缺点

新一代撞击器NGI效力高,EMA推荐首选

撞击器内部通过的流量阻力和体积死腔有不同差异.对其性能会有影响.

0.0

10.0

20.0

30.0

40.0

50.0

60.0

70.0

80.0

90.0

100.0

0.10 1.00 10.00 100.00

Aerodynamic Diameter (um)

Cu

mu

lati

ve M

ass L

ess T

han

Sta

ted

Siz

e (

%)

NGI

Anderson

0.0

10.0

20.0

30.0

40.0

50.0

60.0

70.0

80.0

90.0

100.0

0.1 1 10 100

ECD (micron)

% o

f to

tal depositio

n in im

pacto

r

NGI data

Andersen data

29 Data from Copley Scientific

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空气动力学粒径分布

Increasing Impactor Volume Increasing Flow Resistance

Roberts, D. et al, DDL, 2007; Stevens, T. et al; JPAG, 2009; Daniels, G. et al, RDD Europe , 2011

粉雾吸入剂体外生物等效性试验,启动装置发射剂量次数,不同撞击器之间有所不同. 两个产品（T/R)之间的等价性是显示在同一个撞击器的试验结果。 使用相同的撞击器配置,原研药的分析将使用现有的数据

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吸入产品溶出试验

• USP 美国药典论坛Vol. 34(4), 2008

吸入产品的体外溶出试验可以间接反映药物在体内（肺部）的性能

吸入到肺部的粒子小，轻，溶出迅速

溶出率与粒子直径的关系

对修改处方非常有价值

溶出时间和溶出率可以对临床试验结果产生不同影响

DDU ，APSD 只能反映试验时段的状况和结果，不能代表病人

用药后得到的实际结果

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吸入产品溶出试验

• IPAC-RS 2011 成立小组对所有吸入产品溶出试验方法进行评估

Cooper, A. et al, IPAC-RS Conference, Rockville 2011 32

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减少撞击器级段试验 (AIM)-QbD

AIM 该方法FDA没有认可，但是吸入制剂的QbD 倡议使用

MSLI (3 or 4 Stages)

Copley-Fisons Single-Stage Impactor

Glass Twin Impinger

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减少撞击器级段试验 (AIM)

当前AIM观念

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减少撞击器级段试验 (AIM)

AIM 试验研究：

由于增加了粒子弹跳和二次夹带的危险，收集盘需要涂层 与多级完整撞击器相比试验速度加快 某些DPI AIM试验得到的FPD高于完整多级撞击器试验，需要反复多次验证，减少分析错误

作为处方快速筛选的方法

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Copley, M. et al., Inhalation Magazine, 2010 ID

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(IVIVC)体内外相关性研究

吸入制剂体内体外相关性很难达到一致

与口服制剂不同，吸入剂增加了许多额外的复杂因素

药物的递送剂量， 微细粒子分布和肺部沉积取决于三个关联因素：病人，处方和给药装置

Patient

Formulation

Device

DDU

Particle de-aggregation

Flow rate & Volume

Resistance

FPF

Efficacy Compliance

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(IVIVC)

体外/体内试验相关性试验

呼吸模拟+混合进气

可根据自定义或模拟病人特殊呼吸模式设定试验（最大容量5升）

MDI/DPI时，可与DUSA或NGI，ACI连接试验（采用混合进气）

使用理想化人工喉

试验时可连接流量监控系统

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文献参考: FDA吸入制剂BE指导原则， EMA吸入药物相关指导原则，

美国药典， 欧洲药典， 中国2015版药典.

Dr. Robert Price IDDA 2014

Mark Copley IDDA 2014

谢谢！敬请提问！

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