7ü @#Ý 750 1000 1500 2000...SOP = ï 8 m8p i standard operating procedure TEG ºßåÎ Û«º¢ÛÇ î thromboelastography TF ) )Ê I Ê tissue factor TGA ºßåÅå#Õ B0è9 thrombin

イロクテイト®静注用 250 イロクテイト®静注用 500 イロクテイト®静注用 750 イロクテイト®静注用 1000 イロクテイト®静注用 1500 イロクテイト®静注用 2000 イロクテイト®静注用 3000

第 2 部（モジュール 2）：CTD の概要（サマリー）

2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法

バイオジェン・アイデック・ジャパン株式会社

2.7.1 生物薬剤学試験及び関連する分析法イロクテイト®静注用

2

目次

1. 背景及び概観 ...................................................................................................................................... 7

1.1 製剤開発 ......................................................................................................................................... 8

1.2 測定方法 ......................................................................................................................................... 8

1.2.1 血漿中 FVIII 活性測定 .......................................................................................................... 10

1.2.2 血漿中濃度測定 ..................................................................................................................... 18

1.2.3 免疫原性の測定 ..................................................................................................................... 20

1.2.4 薬力学的測定 ......................................................................................................................... 30

2. 個々の試験結果の要約 .................................................................................................................... 34

3. 全試験を通しての結果の比較と解析 ............................................................................................ 34


3

表一覧

表 2.7.1 - 1 rFVIIIFc 臨床試験で用いた生体試料測定法 ........................................................................ 9

表 2.7.1 - 2 rFVIIIFc 臨床試験における血漿中 FVIII 活性測定法と測定報告書 ............................... 10

表 2.7.1 - 3 ヒト血漿中 FVIII 活性測定法のバリデーション結果（MDA 測定装置） .................... 12

表 2.7.1 - 4 ヒト血漿中 FVIII 活性測定法のバリデーション結果（凝固測定装置）

........................................................................................................................................... 14

表 2.7.1 - 5 発色合成基質法によるヒト血漿中 FVIII 活性測定法の要約（998HA101） ................ 15

表 2.7.1 - 6 発色合成基質法によるヒト血漿中 FVIII 活性測定法のバリデーション結果

（997HA301） .................................................................................................................. 17

表 2.7.1 - 7 rFVIIIFc 臨床試験における血漿中 FVIII 濃度測定法及び測定報告書 ........................... 18

表 2.7.1 - 8 ヒト血漿中 FVIII 濃度測定法のバリデーション試験結果 .............................................. 19

表 2.7.1 - 9 臨床試験での免疫原性測定法のまとめ ............................................................................. 21

表 2.7.1 - 10 ナイメゲン変法を用いたベセスダ測定によるヒト血漿中インヒビター測定

法のバリデーション試験結果（MDA） ...................................................................... 22 表 2.7.1 - 11 ナイメゲン変法を用いたベセスダ測定によるヒト血漿中 rFVIIIFc インヒビ

ター測定法のバリデーション試験結果（） .................................................. 23

表 2.7.1 - 12 ヒト血漿中抗 rFVIIIFc 抗体検出法のバリデーション試験結果（） ............ 25

表 2.7.1 - 13 ヒト血漿中抗 rFVIIIFc 抗体測定法のバリデーション試験結果（Revised Method） ........................................................................................................................... 28

表 2.7.1 - 14 ECLA 法による結合抗体の力価とナイメゲン変法を用いたベセスダ測定に

よる中和抗体価の相関性 ............................................................................................... 30

表 2.7.1 - 15 rFVIIIFc の臨床試験における止血パラメータの測定法 ................................................ 31

表 2.7.1 - 16 997HA301 試験で用いた rFVIIIFc のトロンビン生成能測定法の適格性 .................... 33


4

図一覧

図 2.7.1 - 1 ECLA 法での抗 FVIIIFc 抗体検出のための手順（DEV-SOP-1003） ........................... 26


5

略号一覧

略号日本語英語

%CVp プールした変動係数（%） pooled percent coefficient of variation

%CVt 総変動係数（%） total percent coefficient of variation ADA 抗薬物抗体 anti-drug antibody aPTT 活性化部分トロンボプラスチン時間 activated partial thromboplastin time BAR 分析報告書 bioanalytical report BU ベセスダ単位 Bethesda unit CAT 自動較正トロンボグラム calibrated automated thrombogram CLIA 臨床検査改善修正法 Clinical Laboratory Improvement

Amendments CT 凝固時間 clotting time CV 変動係数 coefficient of variation ECLA 電気化学発光測定法 electrochemiluminescent assay ECLA 電気化学発光測定法 electrochemiluminescent assay ELISA 酵素免疫測定法 enzyme-linked immunosorbent assay ETP 総内因性トロンビン産生能 endogenous thrombin potential FcRn neonatal Fc 受容体 neonatal Fc receptor FIXa 活性化第 IX 因子 activated factor IX FVIII 血液凝固第 VIII 因子 factor VIII FVIIIa 活性化 FVIII activated factor VIII FX 第 X 因子 factor X HPC 陽性対照（高濃度） high positive control HQC 高濃度対照 high quality control IgG1 ヒト免疫グロブリン G1 immunoglobulin G1 LLOQ 定量下限 lower limit of quantitation LPC 陽性対照（低濃度） low positive control LQC 低濃度対照 low quality control MPC 陽性対照（中濃度） medium positive control MQC 中濃度対照 medium quality control NC 陰性対照 negative control PD 薬力学 pharmacodynamic Peak 最高トロンビン濃度 peak thrombin PK 薬物動態 pharmacokinetic PNC 陰性対照（プール） pooled negative control QC 品質管理 quality control RE 相対誤差 relative error rFVIIIFc 遺伝子組換え血液凝固第 VIII 因子

Fc 融合タンパク質 recombinant coagulation factor VIII Fc fusion protein

RLU 相対発光量 relative light unit ROTEM 全血凝固線溶分析装置 rotation thromboelastometry SD 標準偏差 standard deviation SOP 標準操作手順書 standard operating procedure TEG トロンボエラストグラフィー thromboelastography TF 組織因子 tissue factor TGA トロンビン生成試験 thrombin generation assay TPA トリプロピルアミン tripropylamine ttPeak トロンビン生成開始までの時間 time to peak


6


ULOQ 定量上限 upper limit of quantitation WHO 世界保健機構 World Health Organization


7

1. 背景及び概観

遺伝子組換え血液凝固第 VIII 因子 Fc 融合タンパク質（以下、rFVIIIFc）は、ヒト免疫グロブ

リン G1（以下、IgG1）の Fc 領域に B ドメインを欠失させた血液凝固第 VIII 因子（以下、FVIII）

1 分子を共有結合させた遺伝子組換え融合タンパク質である。Fc 領域を有することにより

neonatal Fc 受容体（以下、FcRn）に結合することができる。FcRn は、免疫グロブリンの恒常性

維持に重要な役割を果たしており、Fc 領域を含む分子を異化作用から保護することにより、そ

れらの血漿中消失半減期を延長させる。rFVIIIFc は、ヒト胎児由来腎細胞（HEK293）を利用し

た遺伝子組換えにより製造される。rFVIIIFc の臨床開発プログラムには、以下の 4 試験が含まれ

る。

• 998HA101 試験：血友病 A 治療歴のある成人患者を対象とした rFVIIIFc の安全性、忍容性

及び薬物動態（以下、PK）を評価する非盲検、用量漸増、第 1/2a 相試験

• 997HA301 試験（A-LONG）：12 歳以上の治療歴のある重症血友病 A 患者（内因性 FVIII

活性が 1 IU/dL 以下）を対象とした出血の予防及び治療における rFVIIIFc の安全性、PK 及

び有効性を評価する多施設国際共同、非盲検、第 3 相試験

• 8HA01EXT 試験（進行中）：rFVIIIFc の長期の安全性及び有効性を評価する 997HA301 試

験及び 8HA02PED 試験の延長試験。

• 8HA02PED 試験（進行中）：治療歴のある小児重症血友病 A 患者（12 歳未満）を対象と

した rFVIIIFc の安全性、PK 及び有効性を評価する小児対象試験。

完了した臨床試験では、2 種類の rFVIIIFc 製剤を使用した。998HA101 試験では凍結液剤を、

997HA301 試験では凍結乾燥剤を使用した。原薬は L のバイオリアクタースケールで製造し

た。製剤間の同等性／同質性は、広範な物理化学的評価及び in vitro での生物学的評価に加え、

血友病 A マウス（FVIII 欠損マウス）及びカニクイザルでの PK 評価により検証されている。

凝固一段法による活性化部分トロンボプラスチン時間（以下、aPTT）で測定した血漿中 FVIII

活性は、臨床試験における FVIII 製剤の PK／薬力学（以下、PD）評価の主要マーカーとなる。

第 1/2a 相試験（998HA101 試験）での血漿中 FVIII 活性測定は、全自動血液凝固線溶測定装置

（以下、MDA coagulation analyzer）を用いて、バリデートした測定法で実施した。また、

997HA301、8HA01EXT 及び 8HA02PED 試験での血漿中 FVIII 活性測定は、社の

凝固測定装置を用いて、バリデートした測定法で実施した。さらに、血漿中 FVIII 活性（FVIII：

C）の測定は、Biogen Idec 社の検査センターで、市販の分析キット（ ,

）と 96 穴プレートリーダーを使用して、バリデートした発色合成基質法で実施した。

凝固活性測定の他に、酵素免疫測定法（以下、ELISA）を用いて、ベースライン時の血漿中

FVIII 濃度（内因性 FVIII とこれまでの FVIII 製剤治療による残存 FVIII 濃度）を測定した。

治験薬に対する免疫反応は、以下の 2 つの方法で測定した：①rFVIIIFc、遺伝子組換え血液凝

固第 VIII 因子（rFVIII）製剤ルリオクトコグアルファ、血漿由来 FVIII に対する中和抗体（以下、


8

インヒビター）定量のためのナイメゲン変法を用いたベセスダ測定、②抗 FVIII 抗体定量のため

の電気化学発光測定法（以下、ECLA 法）。

また、トロンビン生成試験（以下、TGA）及び全血凝固線溶分析装置（以下、ROTEM）を用

いた測定法を開発し、止血効果の探索的バイオマーカーとしてトロンビン生成及び全血凝固活性

を、997HA301 試験の一部の被験者を対象として評価した。

1.1 製剤開発

第 1/2a 相試験（998HA101）では、無菌の凍結液として供給された凍結液剤を使用した。凍結

乾燥剤は、後続の臨床試験のために開発された。主要な第 3 相試験（997HA301 試験）では

バイアルスケールで製造された製剤が使用され、長期継続試験（8HA01EXT 試験）でも同

製剤が使用されている。製造方法はその後も変更され、rFVIIIFc 凍結乾燥製剤は現在バイ

アルスケールで製造されている。この製剤は実施中の小児試験（8HA02PED 試験）及び長期継続

試験（8HA01EXT 試験）で使用されており、また販売される予定である（第 2.4 項「非臨床試験

の概括評価」を参照）。

製剤間の同等性／同質性は、広範な物理化学的評価及び in vitro での生物学的評価に加え、血

友病 A マウス（バイアルスケール製剤とバイアルスケール製剤との比較並びに凍

結液剤と凍結乾燥剤との比較）及びカニクイザル（凍結液剤と凍結乾燥剤との比較）での PK 評

価により検証されている。

1.2 測定方法

血漿中 FVIII、rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの活性及び血漿中濃度測定法並びに FVIII

及び rFVIIIFc に対する抗体及びインヒビター測定法を確立した。また、997HA301 試験に組み入

れた一部の被験者では止血効果の探索的バイオマーカーとして、rFVIIIFc 及びルリオクトコグア

ルファの凝固活性を TGA 法及び ROTEM 法で測定した。

本項では以下の測定法について記載している。

血漿中 FVIII 活性測定（本項 1.2.1 章）

• 凝固一段法：ヒト血漿中 FVIII、rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファ活性の定量

（本項 1.2.1.2 章及び 1.2.1.3 章）

• 発色合成基質法：ヒト血漿中 FVIII、rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファ活性の定

量（本項、1.2.1.4 章及び 1.2.1.5 章）

血漿中濃度測定（本項、1.2.2 章）

• ELISA 法：ヒト血漿中 FVIII 濃度の定量（本章、1.2.2.2 項）

免疫原性測定（本項、1.2.3 章）

• ナイメゲン変法を用いたベセスダ測定：ヒト血漿中 FVIII、rFVIIIFc 及びルリオクト

コグアルファに対するインヒビター力価の定量（本項、1.2.3.2 章及び 1.2.3.3 章）


9

• ECLA 法：ヒト血漿中抗 rFVIIIFc 抗体（以下、ADA）の検出（本項、1.2.3.4 章）

薬力学的測定（本項、1.2.4 章）

• TGA 法：ヒト血漿中トロンビン生成能の測定（本項、1.2.4.2 章）

• ROTEM 法：全血凝固能の測定（本項、1.2.4.3 章）

rFVIIIFc の臨床試験で用いた測定法及び臨床検体の測定施設（Biogen Idec 社又は委託研究所）

を表 2.7.1 - 1 に示した。なお、各測定施設では現行の分析法のバリデーションに関するガイダン

スに準拠して測定法をバリデートした。

表 2.7.1 - 1 rFVIIIFc臨床試験で用いた生体試料測定法

試験番号

（試験の相）

対照・目的・

デザイン

血漿中 FVIII 活性及

び薬物濃度測定法

と測定施設

免疫原性測定法及

び測定施設

PD 測定法

998HA101 試験（第 1/2a 相）

血友病 A 治療歴のある

成人患者を対象とした

rFVIIIFc の安全性、忍

容性及び薬物動態を評

価する非盲検、用量漸

増試験

・凝固一段法（C）

（社）・発色合成基質法

（Q） Biogen Idec

・ELISA 法（V） Biogen Idec

・ナイメゲン変法を

用いたベセスダ測

定（V）

（社) ・ECLA 法（V）

（社）

ROTEM：定量法開発のため

の少数例によるパ

イロットテスト。

本資料には記載せ

ず。

997HA301 試験（第 3 相）

治療歴のある重症血友

病 A 患者を対象とした

rFVIIIFc の安全性、PK及び有効性を評価する

多施設国際共同、非盲

検試験

・凝固一段法（V）


（V） Biogen Idec

・ELISA 法（V） Biogen Idec



定（V）

（社）・ECLA 法（V）

Biogen Idec

TGA（Q）： Biogen Idec 社 ROTEM：バリデ

ートされていない

方法で一部の治験

実施施設のみで測

定

8HA01EXT 試験（第 3 相）

血友病 A 治療歴のある

患者を対象とした

rFVIIIFc の安全性及び

有効性を評価する多施

設共同、非盲検、長期

投与試験


（社）

・ナイメゲン変法ベ

セスダ測定（V）

（社）

実施せず

8HA02PED 試験小児

小児重症血友病 A 患者

を対象とした rFVIIIFcの安全性、PK 及び有効

性を評価する多施設共

同、非盲検試験



（V） Biogen Idec



定（V）

（社）・ECLA 法（V）

Biogen Idec

実施せず

ADA = 抗薬物抗体; CLIA =臨床検査改善修正法; ECLA = 電気化学発光測定法; ELISA = 酵素免疫測定法; PD = 薬力

学; PK = 薬物動態; ROTEM = 全血凝固線溶分析装置; TGA = トロンビン生成測定;（V）= Validated（バリデート済

み）;（Q）= Qualified（定性的な評価のみ）;（C）= CLIA approved（CLIA 承認済み）


10

1.2.1 血漿中FVIII活性測定

1.2.1.1 測定方法選択の根拠

凝固一段法で測定した血漿中FVIII活性は、臨床試験におけるFVIII製剤のPK／PD評価の主要マ

ーカーとなる。凝固一段法の定量下限（以下、LLOQ）は、一般的に正常FVIII活性の 0.5～1%で

あり、トラフ値が 1%を下回れば自然出血のリスクが有意に増加するとの報告がある［1］。した

がって、FVIII治療患者における適正な薬物濃度測定及びモニタリングでは、LLOQ付近での正確

なFVIII活性の測定が求められる。

血漿中FVIII活性を測定するためのもう 1 つの方法として、発色合成基質法を用いた。この測

定法は、FVIII活性化に関与する微量のトロンビン、過剰の活性化第IX因子（以下、FIXa）、第X

因子（以下、FX）、Ca2+及びリン脂質の存在下で、活性化FVIII（以下、FVIIIa）を介したFXの

FXaへの変換を定量するものである。FXaの形成は、FXa合成ペプチド基質からの変換を測定する。

欧州医薬品庁（以下、EMA）のガイドラインでは発色合成基質法によるFVIIIの力価測定を求め

ている。また、本ガイドラインでは、同測定法（発色合成基質法）を検体中薬物濃度の評価に用

いることも提案されている［2］。

rFVIIIFc の臨床試験で用いた凝固一段法及び発色合成基質法の要約、並びに関連するバリデー

ション報告書、標準操作手順書（以下、SOP）、生体資料分析報告書（以下、BAR）を表 2.7.1 -

2 に示した。

表 2.7.1 - 2 rFVIIIFc臨床試験における血漿中FVIII活性測定法と測定報告書測定

対象

測定法測定機器検体範囲

(IU/mL)

VR/SOP 番号測定法を使用した

臨床試験番号

BAR

FVIII活性

凝固一段法 MDA 又はMDA

クエン酸

処理血漿

0.005 – 10

VAL-300103 / -AUR-CLOT-TEC-SOP-0027.004

998HA101 N/A

FVIII活性

凝固一段法

クエン酸

処理血漿

0.005 – 10

VAL-2010-001.001, VAL-2010-002.001, VAL-2010- 003.001/ -AUR-CT-TEC-SOP-0009

997HA301

8HA01EXT 8HA02PED

SAR-101385-OSC.001 N/A N/A

FVIII活性

発色合成基

質法

クエン酸

処理血漿

≥0.004 V-FR8-001-A1/SOP 13-001

998HA101 N/A

FVIII活性

発色合成基

質法

or

クエン酸

処理血漿

≥0.008 DEV-SOP-936-VAL-VR-R.1_CST031-002VR-R.1/DEV-SOP-936

997HA301

8HA01EXT 8HA02PED

CST031-006BR N/A N/A

BAR = 生体試料測定報告書; MDA =全自動血液凝固線溶測定装置; N/A = 該当せず; SOP = 標準操作手順書; VR = バリデーション報告書

998HA101 試験（第 1/2a相）では、臨床検査改善修正法（以下、CLIA）で承認された凝固一段


11

法（LLOQ：0.5%）を用いた。測定は、中央検査センター［（）、米

国］で実施した。rFVIIIFcの活性プロファイルには、現在市販されている完全長rFVIII製剤及び

血漿由来FVIII製剤と比較して生化学的な差が認められなかったことから［3］、この測定法はヒ

ト血漿中rFVIIIFc活性の測定に適切であると考えられた。その後の 997HA301、8HA01EXT及び

8HA02PED試験では、バリデートされた凝固一段法を開発し、血漿中FVIII活性測定に用いた。新

たな測定法での主な変更点は、機器の変更（社の）、aPTT試薬の変更（

社の）並びに高濃度及び低濃度検量線を用いる測定法変更で、これにより測定感度が向

上した。

全ての臨床試験で、血漿中 FVIII 活性の評価には発色合成基質法も使用し、測定は Biogen Idec

社で実施した。

1.2.1.2 ヒト血漿中FVIII活性測定のための凝固一段法（全自動血液凝固測定装置）

凝固一段法は、1953 年にLangdellらによって開発されたもので、凝固因子欠損血漿のaPTT延長

の原理に基づいた測定法である［4］。血漿中FVIII量は、FVIII欠損血漿で希釈した患者血漿及び

同血漿で希釈したFVIII標準血漿の凝固時間を比較することにより算出する。

998HA101 試験での検体測定は、SOP -AUR-CLOT-TEC-SOP-0027.004 に従い、CLIA で承認

された凝固一段法を用いて中央検査センター［（）］で実施した。血

漿中 FVIII 活性は、クエン酸処理血漿を用いて全自動血液凝固測定装置で測定した。aPTT 試薬と

して、社から「」（シリカ系活性剤とリン脂質混合物を含む）、塩化カ

ルシウム溶液及びイミダゾール緩衝液を入手した。FVIII 欠損血漿（）は、

社（カナダ）から入手した。標準品は、世界保健機関（以下、WHO）認定の第 5 次

FVIII 国際標準品として指定された活性を有する標準血漿（社）を用いた。

0.005～10 IU/mL の範囲における精度及び真度をバリデートした。

標準血漿をイミダゾール緩衝液で 0.4%～約 100%に希釈し、8 ポイントからなる検量線を作成

した。希釈液は FVIII 欠損血漿（FVIII 活性が 1%未満［<0.01 IU/mL］で他の凝固因子活性が 75%

を超える［>0.75 IU/mL］血漿）と 1：1 の割合で混合し、aPTT 試薬を添加・混合後、インキュベ

ートした。インキュベート後、塩化カルシウムを加え、混合液が凝固形成されるまでの時間を光

学的に計測した。FVIII 活性（%）を X 軸に、凝固時間［以下、CT（秒）］を Y 軸にプロットし

て検量線を作成した。臨床検体は、はじめに 1：10、1：20、1：40 の割合で希釈し、必要に応じ

てさらに希釈を行った。希釈した FVIII 活性は、希釈正常血漿（検量線）との CT を比較して算

出した。希釈した各検体の値が±15%の範囲内である場合に、その平均値を最終的な測定結果と

した。

日内及び日間精度、真度、並びに凍結融解安定性をバリデートした。本測定法の測定範囲は、

0.005～10 IU/mL であった。0.019～0.90 IU/mL の範囲で設定した 3 濃度のバリデーション試料の

真度は理論活性の 15%以内であった。日内及び日間変動も 15%以内であった。さらに 1.79～

0.014 IU/mL の希釈再現性試験を実施した。本測定法のバリデーションの結果を表 2.7.1 - 3 に示

した。


12

表 2.7.1 - 3 ヒト血漿中FVIII活性測定法のバリデーション結果（MDA測定装置）測定方法凝固一段法

測定機器 MDA 又はMDA 凝固測定装置（光学的凝固点検出）

aPTT 試薬（シリカ系活性剤）

標準品 WHO が指定した国際標準血漿

動物種ヒト

試料血漿（クエン酸ナトリウム処理）

定量範囲

最小活性濃度（理論値）

最大活性濃度（理論値）

検量線の許容範囲

QC 検体の許容範囲測定範囲

100%血漿中で 0.004 IU/mL 100%血漿で 1.0 IU/mL 以下（検量線の最大濃度） ±15%（定量限界で±20%）設定された範囲の±2 標準偏差＋ウェストガード・ルール 100%血漿中で 0.005～10 IU/mL

真度（目標値%）日内精度（%CV）日間精度（%CV）

低（1.9%) 中（28%）高（90%）許容基準

84.3% 89.9% 96.8% 85%-115% 6.2% 4.7% 5.7% <15% 9.4% 6.3% 8.0% <15%

希釈再現性（IU/mL）高濃度 FVIII （1.77 IU/mL、許容範囲：1.50 – 2.04）低濃度 FVIII （0.27 IU/mL、許容範囲：0.22 – 0.32）

1 : 1 0 1 : 2 0 1 : 4 0 1 : 8 0 1 : 1 6 0 1 : 3 2 0 1 : 6 4 0 1 : 1 2 8 0

1.62 1.63 1.66 1.79 1.87 1.92 1.80 1.87

0.25 0.27 0.24 0.26

検体の安定性

短期安定性（時間）凍結／融解安定性

適合（± %）適合（回までの凍結融解で± %）

Note: 本測定法のバリデーション報告書及びSOP は , , でのみ閲覧可能 aPTT = 活性化部分トロンボプラスチン時間; %CV = 変動係数（%）; MDA =全自動血液凝固線溶測定装置; QC = quality control; SD = 標準偏差; WHO = 世界保健機構出典: VAL-300103 及び -AUR-CLOT-TEC-SOP-0027.004

1.2.1.3 血漿中FVIII活性測定のための凝固一段法（凝固測定装置）

社の凝固測定装置を用いた凝固一段法を（）で

年に確立し、997HA301、8HA01EXT 及び 8HA02PED 試験での血漿中 FVIII 活性測定に用い

た。血漿中 FVIII、rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの血漿中 FVIII 活性を定量するため、現

行のガイドラインに従い（該当する場合に適宜）、測定法をバリデートした。

血漿中 FVIII 活性は、社の凝固測定装置を用いて aPTT 測定法を一部変更して

測定した。正常ヒト血漿を希釈して、高濃度（1.500～0.050 IU/mL）で 6 ポイント、低濃度

（0.150～0.0025 IU/mL）で 6 ポイントの検量線を作成した。高濃度検量線は 1%ウシ血清アルブ

ミン（BSA）、低濃度検量線は FVIII 欠損血漿（FVIII 活性が 0.01 IU/mL 未満、他の凝固因子の

活性が 0.75 IU/mL 以上、von Willebrand 因子が 30%を超える）を含むトリス緩衝液で調製した。

正常ヒト血漿は、第 5 次 WHO 標準品を基準として較正した。検量線は、凝固活性（IU/mL）を


13

X 軸に、CT（秒）を Y 軸にプロットして作成した。全ての検体、QC 及び患者検体は FVIII 欠損

血漿と混合し、その他の因子を標準化した。aPTT 試薬を加え、混合液をインキュベートした。

インキュベート後、塩化カルシウムを加え、凝固形成までの時間（光学的測定）を検量線と比較

した。通常は最初に、高濃度検量線（1%BSA を含むトリス緩衝液で 1：2、1：4、1：8 の割合で

希釈）から凝固活性を算出し、必要に応じて希釈せずに低濃度検量線から凝固活性を算出した。

rFVIIIFc、ルリオクトコグアルファ及び血漿由来 FVIII の測定法について、日内及び日間精度、

真度、短期安定性、凍結融解安定性、並びに長期安定性をバリデートした。定量範囲は rFVIIIFc

については 0.007～6 IU/mL、ルリオクトコグアルファ及び血漿由来 FVIII については 0.005～

6 IU/mL であった。この 3 製剤の全てにおいて、真度の範囲は 5 濃度のバリデーション試料で 92

～116%の範囲であった。日内精度は概して 10%未満（範囲：3.0～11.6%）であり、日間精度の平

均値は 4.8%であった。凍結融解は回まで、短期安定性は～時間（～ °C）、長期安定性は

ºC でヵ月以上（継続中）安定であった。本測定法のバリデーションの結果を表 2.7.1 - 4

に示した。


14

表 2.7.1 - 4 ヒト血漿中FVIII活性測定法のバリデーション結果（凝固測定装置）測定方法凝固一団法

測定機器凝固測定装置（光学的凝固点検出）

aPTT 試薬 (ellagic acid activator)

標準品 WHO が指定した第 5 次標準血漿

動物種ヒト


定量範囲




QC 検体の許容範囲

測定範囲

100%血漿で 0.005 IU/mL 100%血漿で 1.5 IU/mL（検量線の最大濃度）高濃度検量線では 5/6、低濃度検量線では 4/5 の真度が理論濃度の

±15%以内（アンカーポイントを除く、ただし定量限界及び定量上

限では±20%）。相関係数は≥0.99。各濃度 n=2 の真度が理論濃度の±15%で、少なくとも全 QC の 67%が±15%。 100%血漿で 0.007～6 IU/mL（rFVIIIFc） 100%血漿で 0.005～6 IU/mL（ルリオクトコグアルファ及び血漿中

FVIII）

日内精度（%CV）日間精度（%CV）真度（理論値%）

rFVIIIFc 血漿中 FVIII ルリオクトコグアルファ

3.0%-6.5% 4.1%-11.6% 3.7%-8.6% 3.4%-9.4% 0.7%-6.5% 3.0%-6.9% 99.3%-114.3% 92.0%-105.0% 101.6%-116.0%

希釈再現性適合（機器による 1:4 の希釈で目標値の±15%） rFVIIIFc、ルリオクトコグアルファ及び血漿中 FVIII

検体の安定性

短期安定性

冷却ブロックでの安定性

長期安定性（－70ºC）凍結融解安定性

時間まで（目標値± %、定量下限で %）時間まで（目標値± %、定量下限で %）時間まで（目標値± %、定量下限で %）回（rFVIIIFc）回（ルリオクトコグアルファ及び血漿中FVIII）

aPTT = 活性化部分トロンボプラスチン時間; %CV = 変動係数（%）; QC = quality control; WHO = 世界保健機構出典: validation data report VAL-2010-001.001（第5.3.1.4-15 項） pages 11, 18, 23, and 30; VAL-2010-002.001 （第5.3.1.4-16 項） pages 11, 18, 21, and 28; VAL-2010-003.001（第5.3.1.4-17 項） pages 11, 17, 23, and 30.

1.2.1.4 血漿中FVIII活性を測定するための発色合成基質法（998HA101 試験）

Biogen Idec 社の検査センターにおいて、市販の分析キット［、

社（米国）］を用いて、バリデーション試験を実施した。

発色合成基質法による測定は 2 段階で構成される。第一段階では、検体にリン脂質及びカルシ

ウム存在下で FIXa、FX 及び微量のトロンビンの混合物を添加した。これにより、血漿中 FVIII

はトロンビンによって活性化されてテナーゼ複合体に組み込まれ、FX が FXa に変換される。第

二段階では、FXa に対する発色合成基質をトロンビン阻害剤とともに加え、生成した FXa の量を

測定した。測定には 96 穴プレートを使用し、FXa 活性によって生成する色素を 405 nm の波長で

測定した。バックグラウンド値（エンドポイント値）を上回る吸光度の上昇を理論濃度に対して


15

プロットして検量線を作成し、FVIII 活性を算出した。

998HA101 試験では、SOP 13-001 に従って、標準ヒト血漿（社、米国）を

連続希釈してFVIII活性 0.19～12.5%の範囲で 8 濃度の検量線を調製した。標準ヒト血漿は、FVIII

欠損血漿のFVIIIについてWHOが認定した第 5 次又は第 6 次国際標準品を使用した。回帰分析に

は線形曲線フィットプログラム（linear curve fit）を用い、凝固活性を算出した。すべての検体は、

1 希釈につき 2 回の測定を実施した。ただし、PKプロファイルの最初の 2 時点（0.17 時間及び

0.5 時間）は、最初に 2 希釈濃度で測定し、結果が測定範囲内であることを確認した。LLOQは

3.9 mIU/mL（0.39%）であった。発色合成基質法で測定したrFVIII製剤の力価については、FVIII

標準品と比較すると、大きな不一致があることが報告されている［5］。凝固一段法及び発色合

成基質法から得られる結果に不一致があることから、正常血漿を基準として較正した測定法で臨

床検体の測定を実施した。したがって、凝固一段法によって力価が判明している製剤の添加回収

率の真度は、確認できなかった。本測定法の要約を表 2.7.1 - 5 に示した。

表 2.7.1 - 5 発色合成基質法によるヒト血漿中FVIII活性測定法の要約（998HA101）測定方法発色合成基質法

測定機器

aPTT 試薬 Kit

標準品 WHO が指定した第 5 又は第 6 標準血漿

動物種ヒト


定量範囲




QC 検体の許容範囲測定範囲

100%血漿で 4 mIU/mL 100%血漿で 125 mIU/mL（検量線の最大濃度）検量線の 6/7 の真度が理論濃度の±20%以内（定量下限では±

25%）。2 本の検量線の CV が±20%以内。相関係数は≥0.0990。 4/6 サンプル以上があらかじめ決めた範囲以内で CV が±20%以内。 ≥4 mIU/mL (≥0.4%FVIII)

日間真度（理論値%）

日内精度（%CV）

日間精度（%CV）

rFVIIIFc: -28.0%～-17.8% RE（定量下限：-36.2%) ルリオクトコグアルファ: -25.1%～-7.1% RE（定量下限：-26.0%) rFVIIIFc: 0.2%～17.5%（定量下限：0%～20.4%）ルリオクトコグアルファ: 0%～16.5%（定量下限：0.1%～18.6%） rFVIIIFc: 4.9%～20.7%（定量下限：30.9%）ルリオクトコグアルファ: 5.2%～20.5%（定量下限：37.1%）

検体の安定性

短期安定性（時間）凍結融解安定性

適合（± %）適合（回まで、rFVIIIFc）

aPTT = 活性化部分トロンボプラスチン時間; %CV = 変動係数（%）; QC = quality control; %RE = 相対誤差（%）; WHO = 世界保険機構出典: V-FR8-001-R1（第 5.3.1.4-11 項） Table 3, 4, 5, 6. 9, 10; SOP 13-001（第 5.3.1.4-19 項）.


16

1.2.1.5 血漿中FVIII活性を測定するための発色合成基質法（997HA301 試験）

997HA301 試験では、第 1/2a 相試験（998HA101）で用いた発色合成基質法の細部に変更を加

え、現行の医薬品安全性試験実施基準に基づいた DEV-SOP-936 に従ってバリデーションを行っ

た測定法を用いた。

発色合成基質法による測定で使用するために、WHO の FVIII 標準品を基準に製造業者が較正

した標準血漿（HemosIL 検量血漿［社、米国］又は

［社、カナダ］）を用いて、プレバリデーションを実施した。標準品は、FVIII

欠損血漿（社、米国）から、2.10～440 mIU/mL（FVIII 活性 0.2～44%）の範囲で毎日新

たに調製した。各測定で 3 濃度の QC 検体（高濃度 QC［HQC］、中濃度 QC［MQC］、低濃度

QC［LQC］）を使用した。それぞれの理論活性値は 350 mIU/mL、90.0 mIU/mL 及び 24.0

mIU/mL であった。本測定法のバリデーションの結果を表 2.7.1 - 6 に示した。


17

表 2.7.1 - 6 発色合成基質法によるヒト血漿中FVIII活性測定法のバリデーション結果

（997HA301）バリデーション試験の要約

測定対象

試料

賦形剤

SOP 番号測定方法

必要試料量

検量線範囲

回帰曲線

FVIII ヒト FVIII 欠損血漿（DefP）なし

DEV-SOP-936 発色合成基質法

30 µL 100%ヒト FVIII 欠損血漿で 8.00-440 mIU/mL 4-PL、重みなし

選択性ヒト FVIII 欠損血漿での FVIII に対する選択性が示され

た。

特異性

交差反応性血液凝固第 V 因子及び rFIXFc による FVIII 活性測定に

対する妨害はみられなかった。

妨害物質脂質及び溶血の影響はみられなかった。

PCS QC 検体 %CVp %CV（範囲）理論値に対する%

日内定量下限（4.00 mIU/mL）a

低（10.0 mIU/mL）中（90.0 mIU/mL）高（350 mIU/mL）定量上限（440 mIU/mL）

23.9 14.7 5.6 5.4 8.3

5.2-47.7 1.3-58.7 1.4-8.6 1.8-12.9 1.3-28.6

92.9 90.6 101.4 99.7 95.6

%CV %RE %Total Error

日間定量下限（4.00 mIU/mL）低（10.0 mIU/mL）中（90.0 mIU/mL）高（350 mIU/mL）定量上限（440 mIU/mL）

270.3 15.6 8.6 8.5 7.9

40.4 6.6 2.8 1.7 1.0

310.7 22.2 11.4 10.2 8.9

安定性

長期安定性

短期安定性

凍結融解安定性

ºC で日間上で時間まで

回まで

希釈再現性 1.00 IU/mL からの希釈再現性は許容基準に適合した。

1:37 までの希釈再現性がバリデートされた。

堅牢性機器及び分析者の変更は測定値に影響を与えない。

ISR ISR の結果は本測定法の頑健性及び再現性を示した。 a: 定量限界 4.00 mIU/mL は本測定法ではバリデートされなかった。QC（6.70 IU/mL）が許容基準を満たしたこと

から、検量線の次の濃度である 8.00 mIU/mL が定量限界であると考えられる。 4 PL = 4 パラメータロジスティックス; %CV = 変動係数（%）; %CVp = プールした変動係数（%）; rFIXFc = 遺伝

子組換え血液凝固第 IX 因子 Fc 融合タンパク質; %RE = 相対誤差（%）; SOP = 標準操作手順書; ISR = Incuured sample reanalysis（検体の再分析）出典: Derived from Validation Report DEV-SOP-936-VAL-VR-R.1（第 5.3.1.4-7 項）, Pages 9, 10, 11, 19, 20, 21, 22, 24, 25, 27, 28, 29, and 31.


18

1.2.2 血漿中濃度測定

1.2.2.1 測定法選択の根拠

正常ヒト血漿中には内因性 FVIII が約 200 ng/mL の濃度で存在するが、重症血友病 A 患者の血

漿では、FVIII 変異の種類に応じて様々な量の不活性 FVIII タンパク質又は交差反応物質が認め

られる。臨床試験では、定量的な免疫測定法を用いてスクリーニング時及び各投与前に、各被験

者の内因性 FVIII 濃度を測定した。

血漿中 FVIII 濃度測定に用いた定量法並びに関連するバリデーション報告書、SOP 及び BAR

を表 2.7.1 - 7 に要約した。なお、測定した FVIII 濃度の単位は、すべて FVIII 活性当量（1 IU/mL

は約 200 ng/mL の FVIII タンパク質に相当）で記載されている。

表 2.7.1 - 7 rFVIIIFc臨床試験における血漿中FVIII濃度測定法及び測定報告書測定対象測定法検体範囲

(IU/mL)

VR／SOP 番

号

測定法を使用した

臨床試験番号

BAR

FVIII 抗原

ELISA クエン酸処

理血漿

0.0313 – 1.18

DEV-SOP-875-VAL-VR-R.2/DEV-SOP-875

998HA101 997HA301

ASL-998HA101-BR; ASL-997HA301-TOTAL-BR

BAR = 生体試料測定報告書; ELISA = 酵素免疫測定法; SOP = 標準操作手順書; VR = バリデーション報告書

1.2.2.2 血漿中FVIIIの総濃度を測定するためのELISA法

FVIII 抗原測定キット（社、カナダ）を用いて一

部変更した測定法を確立し、バリデートした。本測定法では、定量的サンドイッチ ELISA 法で

ヒト血漿中 FVIII 濃度を測定した。血漿中 FVIII をヒツジ抗ヒト FVIII ポリクローナル抗体で捕獲

し、西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヒツジ抗ヒト FVIII 抗体で検出した。検量線は、標準品を

FVIII 欠損血漿で希釈し、FVIII 活性が 0.00781～1.18 IU/mL になるように調製した。QC 検体には、

1.18 IU/mL、0.900 IU/mL、0.250 IU/mL、0.0900 IU/mL 及び 0.0310 IU/mL（それぞれ定量上限、

HQC、MQC、LQC、及び定量下限）を使用した。測定範囲は 100%欠損血漿中の FVIII 活性で

0.0313～1.18 IU/mL であった。本測定法のバリデーションの結果を表 2.7.1 - 8 に示した。


19

表 2.7.1 - 8 ヒト血漿中FVIII濃度測定法のバリデーション試験結果バリデーション試験の要約

測定対象

試料

賦形剤

SOP 番号測定方法

必要試料量

検量線範囲

回帰曲線

FVIII ヒト FVIII 欠損血漿なし

DEV-SOP-875 ELISA 60 µL 100%血漿で 0.0313-1.18 IU/mL 4PL、重みなし

選択性選択性はヒト FVIII 欠損血漿で確認された。

マトリックスの影響ヒト FVIII 欠損血漿 Lot＃DP8-0274 は本測定法に適切

な血漿であることが確認された。

特異性

交差反応性セルロプラスミン、第 V 因子及び von Willebrand 因子

は測定に影響を与えなかった。

rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファとの交差反応性

がみられた。

妨害物質ウサギ抗 FVIII 抗体（Abcam Lot#ab53703）は FVIII の検出に影響を与えなかった。

QC 検体 %CVp %CV（範囲）理論値に対する%

日内定量下限

低

中

高

定量上限

9.7 5.9 4.4 4.8 4.8

3.2-18.6 2.2-8.9 0.8-8.8 2.8-6.3 1.0-8.3

75.3-102.2 79.3-99.3 89.1-100.7 87.6-98.6 84.4-99.4

%CV %RE %Total Error

日間定量下限

低

中

高

定量上限

19.6 11.6 6.9 7.1 6.6

7.1 10.0 3.6 5.4 5.9

26.7 21.6 10.5 12.5 12.5

安定性

長期安定性

短期安定性

凍結融解安定性

QC 検体は ºC で日間コントロール血漿再溶解後の安定性は °C 及び °Cで日間室温で時間まで

°C で回まで

希釈再現性 ULOQ を用い、1：3 の希釈再現性を確認した。フック

現象もみられなかった。

4-PL = 4 パラメータロジスティックス; %CV = 変動係数（%）; %CVp = プールした変動係数（%）; ELISA = 酵素

免疫測定法; QC = quality control; %RE = 相対誤差（%）; SOP = 標準操作手順書; ULOQ = 定量上限出典: Derived from Validation Report DEV-SOP-875-VAL-VR-R.2（第 5.3.1.4-6 項）, pages 11, 16, 17, 18, 20, 21, and 22.


20

1.2.3 免疫原性の測定


FVIII製剤の免疫原性は、従来、凝固一段法で補助因子活性を抑制する方法により、FVIIIエピ

トープに結合する抗体を検出・定量するようにデザインされた中和抗体法によって評価されてき

た［6、7］。重症血友病A患者において、中和抗体（インヒビター）の発生頻度は初期の曝露で

約 20～25%であり、FVIII遺伝子欠損の大きい患者やナンセンス変異を有する患者で特にリスク

が高い［8］。薬剤に対する免疫反応は、その薬剤に特異的に結合する血清中又は血漿中の免疫

グロブリンをELISA法などで検出することによって評価することができる。薬剤に対する抗体反

応によって、中和抗体及び非中和抗体の両方が発現する可能性がある。ELISA法の感度は、測定

で使用するFVIII製剤の種類及び陽性判定のカットオフ値によって変動する［9、10、11］。イン

ヒビターを有しない患者の 12～40%はELISA法による検査で抗FVIII抗体陽性であり［9、

10、12、13、14、15］、この所見は血友病A患者では非中和抗体の方がインヒビターよりも発現

率が高いことを示唆している。このような非中和抗体はおそらく非機能的なエピトープを標的と

しており、大部分の抗体は完全長FVIIIのBドメインに反応すると考えられる［9、10、11、12］。

非中和抗体の力価は経時的に変動する可能性があり、出血時の治療でのFVIII投与の後に上昇す

ることが報告されている［15］が、こうした傾向はKrudysz-Ambloによる研究では確認されなか

った［16］。高力価の非中和抗体はFVIIIのクリアランスを加速させる場合があることが観察さ

れている［15］が、それよりも規模の大きな患者集団での記録はなく、非中和抗体による投与後

のFVIII上昇値に及ぼす影響は明らかではない。ELISA法では、自然に存在する抗FVIII抗体も健

康被験者の約 4～19%で検出される［14、16、17、18］。インヒビターを有する患者の抗FVIII抗

体は主にIgG4 及びIgG1 サブクラスのものであるが、非中和抗体のみを有する患者及び健康被験

者ではIgG4 はみられないようである［9］。したがって、抗FVIII抗体を検出するためのADA測

定においては、全てのクラス及びサブクラスの免疫グロブリンを検出することが重要である。

998HA101 及び 997HA301 の両試験では、ECLA 法を用いたブリッジングアッセイを採用した。

この方法は、薬剤の FVIII 領域又は Fc 領域のみを標的とする抗体を含む、薬剤に反応するすべて

の免疫グロブリンのクラスを検出するためにデザインされたものである。ヒツジ抗ヒト FVIII ポ

リクローナル抗体試料を、ECLA 法とナイメゲン変法を用いたベセスダ測定で比較したところ、

ECLA 法の感度はベセスダ測定の 10～20 倍であることが示された（本項 1.2.3.5 章を参照）。

ELISA 法では、血友病患者集団に多量の非中和抗 FVIII 抗体が検出されたことから、rFVIIIFc の

臨床試験では、ベースライン時又は治験期間中にインヒビターが測定されない場合でも、多くの

被験者が ADA 陽性となることが予想された。rFVIIIFc の臨床試験で用いた免疫原性測定法の要

約を表 2.7.1 - 9 に示した。また、インヒビターと 997HA301 試験で用いた結合抗体測定法との相

関関係については本項 1.2.3.5 章で述べる。


21

表 2.7.1 - 9 臨床試験での免疫原性測定法のまとめ測定対象測定方法検体感度 VR/SOP 番号測定法を使用

した臨床試験

BAR

rFVIIIFc インヒビタ

ー(MDA)

ナイメゲン変

法を用いたベ

セスダ測定

クエン酸

処理血漿

0.6 BU/mL VAL-300781 / -AUR-CLOT-TEC-SOP-0020.003

998HA101 N/A

rFVIIIFc インヒビタ

ー

(BCS-XP)

ナイメゲン変

法を用いたベ

セスダ測定

クエン酸

処理血漿

0.6 BU/mL VAL-2010-010.001/ -AUR-CT-

TEC-SOP-0007

997HA301

8HA01EXT 8HA02PED

SAR-101385-NIJ.001 N/A N/A

rFVIIIFc 結合抗体

ECLA クエン酸

処理血漿

89.1 ng/mL 抗 FVIII 抗体

（PAb）

174408/ M08.anti-FVIIIFc.hup.1

998H101 175819

rFVIIIFc 結合抗体

ECLA クエン酸

処理血漿

4 ng/mL 抗 rFVIIIFc 抗体

（MAb）

ASL-DEV-SOP-1003-VAL-VR/ DEV-SOP-1003

997HA301 8HA02PED

ASL-997HA301-ADA-BR

BAR = 生体試料測定報告書; BU = ベセスダ単位; ECLA = 電気化学発光測定法; ELISA =酵素免疫測定法; MAb = モノクロナール抗体; MDA =全自動血液凝固線溶測定装置; N/A = 該当せず; SOP = 標準操作手順書; VR = バリデーシ

ョン報告書

1.2.3.2 ナイメゲン変法を用いたベセスダ測定によるインヒビター力価の定量（MDA）

インヒビター力価測定では、被験者から採取した中和抗体を含む検体と正常血漿を混和した際

のFVIII活性の低下を凝固法で測定した。検体のインヒビター力価は、インヒビターを含まない

FVIII欠損血漿と正常ヒト血漿を混和した対照に対するFVIII活性の低下から算出した。高力価の

インヒビターを含む検体では、ほぼ 50%の活性低下（1 BUに相当）に達するまで希釈を行う必

要がある［6］。ナイメゲン変法を用いたベセスダ測定では、緩衝化した正常血漿並びに陰性対

照及び検体の希釈にFVIII欠損血漿（緩衝液でなく）を用いることで、低力価インヒビターを含

む検体に対する感度及び特異性が改善されている［7、19］。0.6 BU/mL未満の力価は臨床的な影

響が少なく、0.6～5 BU/mLの力価を陽性（「低力価」）とすることが国際的に合意されている。

5 BU/mLを上回る検体は「高力価」とみなされ、これらの患者は一般的に凝固因子補充療法に抵

抗性を示す［20］。第 1/2a 相試験でのナイメゲン変法を用いたベセスダ測定は、SOP -AUR-CLOT-TEC-SOP-

0020.003 に基づき、中央検査センター［（）、米国］で実施した。血

漿中 FVIII に対するインヒビターの定量のために、CLIA で承認された測定法をバリデートした。

完全長 rFVIII、B ドメイン欠失 FVIII 及び血漿中 FVIIIの測定では一般にインヒビター力価に認識

可能な差は認められないこと、また rFVIIIFc の比活性（FVIII のモル濃度）は他の FVIII 製剤と

同等であることから、この測定法を第 1/2a 相試験で用いることは妥当であると判断された。

本測定法では、緩衝化した FVIII 欠損血漿（社、又は社）で希

釈した 5 濃度の血漿（希釈なし、1：2、1：5、1：10、1：20）を、緩衝液で希釈した正常血漿

（ , 社）と混合し、37ºC で 2 時間インキュベートした。この操作は、

全自動血液凝固測定装置を用いた凝固一段法による残存 FVIII 活性測定の前に実施した（凝固一


22

段法の詳細については本項 1.2.1.2 章を参照）。1 回の測定について、1 つの陽性対照（約

1 BU/mL に希釈した被験者のインヒビター含有血漿）と 1 つの陰性対照（インヒビターを含まな

い血友病血漿）を使用した。陽性の結果については、2～4 週間以内の再検査で再確認すること

を治験実施計画書で規定した。本測定法のバリデーションの結果を表 2.7.1 - 10 に示した。

表 2.7.1 - 10 ナイメゲン変法を用いたベセスダ測定によるヒト血漿中インヒビター測定法のバ

リデーション試験結果（MDA）測定方法中和抗体測定法

標準品なし

動物種ヒト

試料血漿（クエン酸ナトリウム）

最低希釈倍率 1:1

定量範囲

最小理論濃度

最大理論濃度

QC 検体の許容基準

定量限界：0.6 BU/mL なし

陽性対照は平均値の±2 標準偏差又はウェストガー

ド・ルール以内

日内精度（%CV）日間精度（%CV）真度（理論値%）

9%-16% 2%-12% 全ての濃度で 80%-150%

希釈再現性 N/A

凍結融解安定性回まで Note: バリデーション報告書及び SOP は Esoterix Coagulation, Denver, CO でのみ閲覧可能. %CV = 変動係数（%）; BU = ベセスダ単位; MDA =全自動血液凝固線溶測定装置; N/A = 該当せず; QC = quality control;

1.2.3.3 ナイメゲン変法を用いたベセスダ測定によるインヒビター力価の定量（）

（）で、rFVIIIFc、ルリオクトコグアルファ及び血漿由来 FVIII に

対するインヒビターを定量するためのナイメゲン変法を用いたベセスダ測定を確立し、バリデー

トした。997HA301、8HA01EXT 及び 8HA02PED 試験でのインヒビター力価測定は、SOP -

AUR-CT-TEC-SOP-0007 に従って実施した。臨床検体及び対照検体を 58ºC で 90 分間加熱し、内

因性 FVIII を不活性化した。不活性化後、臨床検体を緩衝化した FVIII 欠損血漿（

社）で希釈した。その後、希釈液を FVIII 活性約 1.0 IU/mL の緩衝化血漿（すなわち、

緩衝化した FVIII 活性約 1.0 IU/mL のプール正常血漿）と等量で混合した。この混合液は 37ºC で

2 時間インキュベート後、氷浴（2～8ºC）で 10 分間冷却し、反応を停止させた。残存 FVIII 活性

は、1：2 の希釈液のみについて、BCS-XP 凝固測定装置を用いて凝固一段法で測定し、高濃度検

量線から算出した（凝固一段法の詳細については本項 1.2.1.3 章を参照）。残存 FVIII 活性の算出

は、被験者混合検体とインヒビターを含まない対照検体との FVIII 活性の比率に基づいた。希釈

液の残存 FVIII 活性が、25～75%の範囲内になるようにし、残存活性が 25%未満の場合は 25～

75%の範囲内になるまで希釈を行った。残存活性が 75%を超える場合は、特定の因子のインヒビ


23

ターに関してその検体は陰性であるとみなした。被験者からの 2 つの希釈液の残存活性が 25～

75%の範囲にある場合は、50%に近い方の値を使用した。被験者からの 2 つの希釈液の残存活性

が共に 50%に近い場合は、希釈率の低い方の BU 値を報告した。FVIII、rFVIIIFc 及びルリオクト

コグアルファに対するインヒビター力価に差が認められなかったことから、臨床試験での測定に

は血漿中 FVIII（緩衝化正常血漿）のみを臨床検体として使用した。これらの臨床試験の目的か

ら、0.6 BU/mL 未満の力価は「陰性」として報告した。本測定法のバリデーションの結果を表

2.7.1 - 11 に示した。

表 2.7.1 - 11 ナイメゲン変法を用いたベセスダ測定によるヒト血漿中rFVIIIFcインヒビター測定

法のバリデーション試験結果（）測定方法中和抗体測定法

標準品なし

動物種ヒト


最小希釈倍率 1:1

定量範囲

最小理論濃度

最大理論濃度

QC 検体の許容基準

0.42 BU/mL （= バリデートされた最小力価;>0.6 BU/mL) なし

±20%以内加熱不活化対照中の FVIII <0.05 IU/mL 高濃度陽性対照（ 20 BU ）及び低濃度陽性対照

（1 BU）は平均値の±2.5 SD 以内陰性対照（0.25 BU）は<0.6 BU

日内精度（平均の%CV）日間精度（平均の%CV）日間真度（平均の理論値%）

陰性陽性（Low）陽性（High） N/A 10.2% 9.4% N/A 5.1% 9.9% <0.6 99.0% 90.6%

特異性 6 名のドナーの血漿に 25 及び 1 BU/mL の濃度でインヒ

ビターを添加したとき、それぞれの力価は 22.9 ± 2.0 BU/mL 及び≥0.6 BU/mL

凍結融解安定性回まで %CV =変動係数（%）; BU = ベセスダ単位; N/A = 該当せず; QC = quality control; SD = 標準偏差出典: validation data report VAL-2010-010.001（第5.3.1.4-18 項） Page 10, 11, 19, 25, and 26.

1.2.3.4 ECLA法による血漿中抗rFVIIIFc抗体の検出

血漿中抗 rFVIIIFc 抗体測定のために、Syntonix Pharmaceuticals 社（Biogen Idec 社）で ECLA 法

（M08.anti-FVIIIFc.hup.1）を開発し、998HA101 試験で使用するために社

（米国）でバリデートした。さらに、この測定法を一部変更し、Biogen Idec 社でバリデートし

（DEV-SOP-1003）、997HA301 試験及び 8HA02PED 試験で用いた。

998HA101 試験では、M08.anti-FVIIIFc.hup.1 に従って社で検体を測定した。

測定は、スクリーニング測定と確認測定の 2 段階で実施した。ADA が検出された被験者はなか


24

った。

検査の手順を以下に簡述する。

スクリーニング測定

• 抗 rFVIIIFc 抗体は、ECLA 法により社の測定装置で測定した。検体と対照に 0.8%酢

酸を加えて 1：5 に希釈し、酸性化した（容量比で 1：1、最終希釈比 1：10）。等濃度の

ルテニウム標識及びビオチン標識 rFVIIIFc を含む溶液を検体に等量加えて中和し、架橋複

合体（抗体標識 rFVIIIFc）を生成させた。検体をストレプトアビジンでコートしたプレー

トに分注し、複合体中のビオチン標識 rFVIIIFc をウェルに吸着させた。架橋複合体中の

sulfo-tag 標識 rFVIIIFc はトリプロピルアミン（以下、TPA）含有緩衝液の存在下でシグナ

ルを発生する。このシグナルは、抗 rFVIIIFc 抗体の量に比例し、検体のシグナルの平均値

が統計的に算出したカットオフ値（1.89×陰性対照のシグナルの平均値）以上の場合に、

陽性と判定した。

確認測定

• スクリーニング測定で陽性と判定された検体について、確認測定を行った。確認測定では、

抗体標識 rFVIIIFc 複合体の結合相互作用の特異性を示すため、競合結合を生じる過剰の非

標識 rFVIIIFc を使用した。検体は FVIII 欠損血漿又は過剰の rFVIIIFc を含む血漿とインキ

ュベートした。混合液をマイクロプレートに加え、スクリーニング検査と同じ手順で操作

を行った。陽性と判定されるためには、過剰な rFVIIIFc を添加した場合でも、以下の計算

式に当てはめて十分なシグナルの減少（抑制率%）を示す必要がある。

抑制率% = 100% × {1 −平均値 [rFVIIIFc _ 検体 _ シグナル]

平均値 [rFVIIIFc 以外 _ 検体 _ シグナル]｝

抑制率%が統計的に算出したカットオフ値（51.7%）以上の場合に、検体を陽性とした。

バリデーションの結果を表 2.7.1 - 12 に示した。


25

表 2.7.1 - 12 ヒト血漿中抗rFVIIIFc抗体検出法のバリデーション試験結果（）測定方法電気化学発光測定法

陽性対照マウス抗ヒトFVIII（ , USA）

動物種ヒト

試料血漿（クエン酸ナトリウム）

最小希釈率緩衝液（0.05% Tween 20、5% BSA 及び 100 mmol/L CaCl2を含む pH 7.4 のトリス緩衝液）で 1:5 に希釈

QC 濃度（100%血漿） HPC: 5000 ng/mL LPC: 250 ng/mL

日内精度（%CVp） LPC HPC 7.65 6.52

日間精度（%CVt） LPC HPC PNC 15.1 13.8 29.5

許容基準 LPC の許容基準下限（PNC で補正）：6.11 HPC の許容基準下限（PNC で補正）：149 PNC の許容基準上限（シグナル値）：808 HPC/LPC の許容基準（%CV）： ≤30.0%

カットオフ値スクリーニング測定でのカットオフ値（F 係数）：1.89 確認測定でのカットオフ値（%抑制率）： 51.7%（rFVIIIFc）、61.7%（rFVIII）、56.9%（Fc）

感度 100%血漿で 89.1 ng/mL

選択性陰性対照（FVIII 欠損血漿）に添加した 10 検体の LPC のシグナル

はスクリーニング測定で陽性であった。NC シグナルの平均値との

差は 8/10 ロットで±25%以内。

妨害物質 10、2、1、0.2、0.1 及び 0.02 µg/mL の rFVIIIFc 及び HPC／LPC を

インキュベート：10.0 µg/mL でのみ LPC（スクリーニング測定で

使用）に妨害が認められた（薬剤：ADA のモル比は約 26：1）。

安定性安定サンプルと新たに調製したサンプルを比較し、差が±25%以内

であることを確認した。

（1）回の凍結融解（ °C 凍結／室温融解) （2）室温で時間分まで

堅牢性 2 人の分析担当者で確認 ADA = 抗薬物抗体; %CV = 変動係数（%）; %CVp = プールした変動係数（%）; %CVt = 総変動係数（%）; HPC = 陽性対照（高濃度）; LPC = 陽性対照（低濃度）; NC = 陰性対照; PNC = プールした陰性対照; QC = quality control 出典: validation report 174408（第5.3.1.4-9 項）, Pages 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18-34, 40-43, 61 及び62.

997HA301 試験では、DEV-SOP-1003（Biogen Idec）に従って、抗 rFVIIIfv 抗体を図 2.7.1 - 1 に

示す 4 段階で確認した。（1）スクリーニング測定、（2）確認測定、（3）力価測定、（4）抗体

特異性測定。


26

図 2.7.1 - 1 ECLA法での抗FVIIIFc抗体検出のための手順（DEV-SOP-1003）

スクリーニング測定

• DEV-SOP-1003 では、上記と同じブリッジングアッセイを用いた。最初に、全ての検体と

対照を緩衝液で 1：10 に希釈し、等濃度のルテニウム標識及びビオチン標識 rFVIIIFc を含

む混合液を等量加え、室温で一晩インキュベートした。このインキュベート条件下で、検

体又は対照に含まれる ADA の一部が両方の標識 rFVIIIFc に同時に結合して架橋複合体を

形成する。これと並行して、ストレプトアビジンコート MSD プレートを一晩ブロックし

た。翌日、検体と対照をブロックした MSD プレートに移し、さらに 45～60 分間インキュ

ベートした。プレート表面のストレプトアビジンとビオチン標識 rFVIIIFc との結合反応後、

反応を停止させた。架橋複合体中のルテニウム標識 rFVIIIFc が TPA 含有緩衝液（


27

）の存在下で発生したシグナルをで読み取った。読

み取った抗体標識 rFVIIIFc の光強度は、抗 rFVIIIFc 抗体の含有量に比例する。結果は、統

計的に算出したカットオフ値と陰性対照を用いて評価し、シグナルの平均値がスクリーニ

ング検査のカットオフ値（1.31×陰性対照のシグナルの平均値）を上回る場合に、その検

体は陽性であるとした。なお、検体測定のカットオフ値は 1.68 に修正した。この値は、

997HA301 試験のスクリーニング及び rFVIIIFc 投与前の被験者のデータを統計的に解析し

て求めたものである。

確認測定

• スクリーニング検査で陽性と判定された検体について、確認測定を行った。確認測定では、

抗体標識 rFVIIIFc における結合相互作用の特異性を明らかにするため、過剰の rFVIIIFc を

使用して競合結合試験を実施した。全ての検体と対照を、FVIII 欠損血漿又は過剰の

rFVIIIFc を含む FVIII 欠損血漿のいずれかと共に 1 時間インキュベートした。その後、ス

クリーニング測定と同じ手順で操作を行った。十分なシグナルの減少（抑制率%）が示さ

れた場合に、陽性が確認されたものとした。抑制率の算出には以下の式を用いた。

抑制率% = 100% × {1 −平均値 [rFVIIIFc _ 検体 _ シグナル]

平均値 [rFVIIIFc 以外 _ 検体 _ シグナル]｝

抑制率%が統計的に算出したカットオフ値（14.8%）以上の場合に、検体及び対照を陽性とし

た。確認測定で 2 回の陽性結果が確認された検体を、陽性であると判定した。陽性であることが

確定した検体は、力価測定及び抗体特異性試験でさらに評価した。本測定法の特異性は、バリデ

ーションにおいて、最大 200 µg/mL の rFVIIIFc 又は構造的に関連のないタンパク質である抗 A-β

（antiA-beta）の存在下で、シグナル低下が認められないことにより確認した。

力価の測定

• 陽性であることが確定した検体の力価を測定した。検体は FVIII 欠損血漿で 2 倍の連続段

階希釈を行った。その後、スクリーニング検査と同じ手順で操作を行った。検体の力価は、

統計的に設定したカットオフ値及び陰性対照のシグナルの平均値を用いて決定した。すな

わち、検体のシグナルの平均値がカットオフ値（1.52×陰性対照のシグナルの平均値）以上

となる最大希釈倍率の逆数を検体の力価とした。

平均値 _ 検体 _ シグナル

平均値 _ 陰性対照 _ シグナル

抗体特異性の測定

• 確認測定と同様、検体を競合物［rFVIII（ルリオクトコグアルファ）及びヒト IgG1）と共

にプレインキュベートした。検体に競合物質を添加したときに十分なシグナルの減少（抑

制率%）が示された場合に、検体はその競合物に対して特異的であるとした。統計学的に


28

設定した rFVIII に対する抑制率%のカットオフ値は 15.1%、ヒト IgG1 に対する抑制率%の

カットオフ値は 14.6%であった。

バリデーションの結果を表 2.7.1 - 13 に示した。

表 2.7.1 - 13 ヒト血漿中抗rFVIIIFc抗体測定法のバリデーション試験結果（Revised Method）測定法電気化学発光測定法

陽性対照マウス抗rFVIIIFc ( , USA)

動物種ヒト

最小希釈率緩衝液で 1:10 に希釈

QC 濃度（100%血漿） HP（スクリーニング）: 500 ng/mL MPC（スクリーニング）: 250 ng/mL LPC（スクリーニング）: 125 ng/mL C-HPC（確認測定/抗体特異性測定）: 1000 ng/mL C-LPC（確認測定/抗体特異性測定）: 250 ng/mL TC（力価測定）: 500 ng/mL

日内精度（%CVp） LPC MPC HPC NC 6.8 13.1 6.9 10.7

日間精度（%CVt）スクリーニング LPC/NC MPC/NC HPC/NC NC 18.8 20.3 16.0 19.1

確認測定 100%の C-HPC、C-MPC 及び C-LPC は陽性で

あった。

力価測定 TC の 92% の力価が 1 段階希釈以内で 640 で

あった。

抗体特異性 100%の C-HPC、C-MPC 及び C-LPC はルリオ

クトコグアルファと比較して陽性であった。

一方、ルリオクトコグアルファの C HPC、C-MPC 及び C-LPC の 94%（17/18）は IgG1 と比

較して陰性であった。

QC 範囲コントロールの結果から以下のランを除いて本測定法は許容基準以内であった。

（1）技術的なエラーのあったラン（2）堅牢性評価のラン（評価項目以外は中間値で実施） NC の平均の範囲： ≤421 RLU HPC/NC 比の範囲：30.60 ≤ HPC/NC ≤ 110.23 LPC/NC 比の範囲：6.89 ≤ LPC/NC ≤ 24.64

カットポイントスクリーニング F 係数：1.31

確認測定 %抑制率：14.8%

抗体特異性 %抑制率：15.1%（ルリオクトコグアルファ） %抑制率：14.6%（IgG1）

力価測定検体のシグナルの平均値／NC のシグナル＜1.52


29

表 2.7.1 - 13 ヒト血漿中抗rFVIIIFc抗体測定法のバリデーション試験結果（Revised Method）

（続き）

特異性スクリーニング HPC（又は LPC）に等濃度の関連性のない抗

体（2G4、抗 BIIB037）を添加したところ、陽

性であった。

確認試験 HPC を競合物である BIIB029（rFIXFc）及び

BIIB037（抗 A-β、非特異的コントロール）と

200-3.13 µg/mL の範囲になるように希釈して

インキュベートしたところ陰性であった。

HPC を BIIB031（rFVIIIFc、同じ希釈率）とイ

ンキュベートしたところ陽性であった。

BIIB029 及び BIIB037 は構造的に関連性がな

いと考えられた。

選択性及びマトリックス

による妨害

スクリーニング 10 ロットの FVIII 欠損血漿に添加した HPC 及

び LPC はいずれも陽性であった。

確認測定 10 ロットの FVIII 欠損血漿に添加した HPC 及

び LPC はいずれも陽性であった。

力価測定 7 ロットの FVIII 欠損血漿に添加した HPC の

力価は 640、3 ロットの FVIII に添加した HPCの力価は 320。

感度 100%血漿の陽性対照で>3.91 ng/mL インヒビターを含む 2 ロットの血友病患者血漿での力価は 32000 及び>1280 であっ

た。

薬剤の影響高濃度 rFVIIIFc（BIIB031）の C-HPC（又は C-LPC）への添加によるバリデーション

でのカットオフ値を用いた測定への影響は少なかった。（薬剤：ADA のモル比は

12.5:1）

頑健性 HPC 及び LPC は以下の条件で許容基準に適合した。（1）検体／標識薬剤との 16、18 及び 20 時間インキュベーション（2）MSD プレートで 45 及び 60 分インキュベーション（3）過剰の rFVIIIFc（BIIB031）との 45、60 及び 75 分プレインキュベーション（4）緩衝液 T を添加後 10、20 及び 30 分に読み取り（5）2～8°C で 2 週間まで保管したブロッキング緩衝液の使用

安定性 HPC 及びLPC は以下の基準で許容基準に適合した。（1）回までの凍結融解（2）室温で時間（3）～ °C で時間

堅牢性以下の堅牢性を確認し適合した。

（1）分析担当者 3 名（2）4 プレートウォッシャー及び 2 プレートリーダー（さまざまな組み合わせ）（3）MSD 2 ロット

ADA = 抗薬物抗体; %CV = 変動係数（%）; %CVp = プールした変動係数（%）; HPC = 陽性対照（高濃度）; IgG1 = 免疫グロブリン G1; MPC = 陽性対照（中濃度）; NC = 陰性対照; QC = quality control; RLU = 相対発光量. 出典: ASL-DEV-SOP-1003-VAL-VR（第 5.3.1.4-5 項）


30

1.2.3.5 ECLA法による結合抗体の力価とナイメゲン変法を用いたベセスダ測定によるインヒ

ビター力価の相関性

ナイメゲン変法を用いたベセスダ測定と同じ対照検体（ヒツジ抗ヒト FVIII ポリクローナル抗

体［0.25、1.0、5 BU/mL］）を 997HA301 試験で用いた ECLA 法で測定した結果を表 2.7.1 - 14 に

要約した。これらのデータの直線回帰分析から、ナイメゲン変法を用いたベセスダ測定における

陰性対照のカットオフ値（0.6 BU/mL）は、ECLA 法では力価約 176 に相当した。ECLA 法で示さ

れた力価には測定中に 10 倍の希釈係数を含むことから、ECLA 法はナイメゲン変法を用いたベ

セスダ測定と比較すると、ヒツジ抗ヒト FVIII ポリクローナル抗体に対して 10～20 倍の感度を有

すると考えられた。したがって、ECLA 法では、インヒビター陽性の結果がなくとも、低力価の

抗 rFVIIIFc 抗体（存在する場合）を検出する可能性がある。

表 2.7.1 - 14 ECLA法による結合抗体の力価とナイメゲン変法を用いたベセスダ測定による

中和抗体価の相関性

力価（ナイメゲン変法を用いたベセスダ測定）力価（ADA）

0.25 BU/mL (Negative Control) 90

1 BU/mL 270

5 BU/mL 2430 ADA = 抗薬物抗体; BU = ベセスダ単位出典: Biogen Idec report DevTM031-026DR（第 5.3.1.4-8 項）, Table 5.

1.2.4 薬力学的測定


997HA301 試験では、一部の被験者において 2 つの包括的止血評価が行われた。すなわち、血

漿TGA法及びROTEM法による評価である（表 2.7.1 - 15）。TGA法は凝固機能測定法であり、凝

固因子濃度に比べ、血友病患者の臨床的表現型をより正確に反映するとされている

［21、22、23］。TGA法は、少量の組織因子（以下、TF）に曝露させることによって生体内の

血管内皮障害部位における凝固開始を模倣しており、その結果としてFIXを活性化する血液凝固

第VIIa因子／TF複合体を形成し、これによりテナーゼ複合体の形成を介してトロンビン生成を促

進する［24］。ROTEM法は古典的なトロンボエラストグラフィー（以下、TEG）を強化したも

のであり、連続的にクロット形成、凝血の特性及びクロットの分解を測定することにより包括的

な止血評価を行う［25］。ROTEM及びTEG法では、一般的に採血後 30 分～2 時間のクエン酸処

理新鮮全血でクロット形成を評価する。血液凝固は、カルシウム再沈着、少量のTF添加、又は内

因性及び外因性活性化経路に類似した接触経路の活性化物質によって開始される。外因性のリン

脂質混合物を添加するのではなく、必要とされる脂質面を患者自身の血小板及び赤血球が供給し、

測定ではクロット形成率、クロット強度などの物理的なクロットの特性を評価する。これらの理

由により、ROTEM法では、従来の血漿を用いる凝固法やTGA法では得られない患者の止血に関


31

する臨床的に意味のある情報が得られる可能性がある。多くの場合、凝固因子濃度が同様の患者

では、TEG活性の違いは血友病の重症度に相関している［26、27、28］。これらの測定法は感度

が高いため、特に凝固因子濃度が非常に低い場合の凝固能の評価に適しており、血友病における

患者に合わせた治療の根拠とすることができる［29］。

997HA301 試験では、探索的バイオマーカーとして TGA 及び ROTEM 法による測定を実施した。

その目的は、1）rFVIIIFc の凝固能を市販の rFVIII 製剤であるルリオクトコグアルファ e と比較

すること、2）TGA 法又は ROTEM パラメータによる出血傾向や臨床転帰の予測が、rFVIIIFc 活

性レベルによる予測よりも的確であるかを判断することであった。TGA 法は凍結乏血小板血漿

検体中の rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの活性測定のみに用い、測定は Biogen Idec 社

（米国）で実施した。ROTEM 測定は、Biogen Idec 社により確立された詳細な手順に従って一部

の医療機関で実施した。

トロンビン生成及び全血凝固能はバリデートされたバイオマーカーではなく、測定方法は最新

の生物学的検定法ガイドラインに沿ってバリデートされたものではない。TGA 及び ROTEM 法

による測定結果の分析及び統計学的解釈は、適切な科学的原則に従って実施した。臨床試験から

得られた、これらの包括的な測定の結果は、rFVIIIFc の安全性及び有効性の裏付けのためには使

用しない。997HA301 試験で用いられた rFVIIIFc の止血パラメータの測定法を表 2.7.1 - 15 に示し

た。

表 2.7.1 - 15 rFVIIIFcの臨床試験における止血パラメータの測定法測定対象測定法検体感度 VR/SOP 番号測定法を使用

した臨床試験

番号

生体試料中濃

度測定報告書

トロンビン生

成能

自動較正トロ

ンボグラム

クエン酸処理

血漿

1% FVIII Qualification report Q-FR8-001-R1/ SOP# 13-002

997HA301 N/A

全血凝固能 ROTEM クエン酸処理

血漿

<1% FVIII Not a validated method/ SOP ROTEM Procedure for Study 997HA301’

997HA301 N/A

ADA = 抗薬物抗体; BU = べセスダ単位; VR = バリデーション報告書; NA = 該当なし

1.2.4.2 トロンビン生成測定（Thrombin generation assay）

自動較正トロンボグラム（以下、CAT；）［30］は、蛍光トロンビン基質

を用いたトロンビン生成を測定する上で先進的で堅牢な測定法である。しかしながら、本測定法

には公式な対照標準薬がなく、操作手順を簡単には標準化できない［31、32］。また、TGA法は、

プロトロンビン時間及びaPTTに基づく測定法よりも、接触活性化及び少量のTFなどの影響を受

けやすい。このような分析前の変数の影響を最小限にするため、TGAは乏血小板血漿を用いて中

央検査センターで実施した。検体は、11 mmol/Lのクエン酸ナトリウム及び 50 µg/mLのトウモロ


32

コシトリプシンインヒビター（以下、CTI）を含む採血量 5 mLの真空採血管（

社、米国）で採取した。CTIは強力で特異的な活性化血液凝固第XII因子のインヒビ

ターであることから、TFにより開始されるトロンビン生成の偽接触活性化を排除することができ

る［33］。997HA301 試験の一部の被験者 137 例から採取した検体を用い、Biogen Idec社の研究

施設（米国）でトロンビン生成を測定した。

測定は SOP 13-002 に従って実施し、測定方法の適格性はバリデーション報告書（Q-FR8-001-

R1）に記載した。検体は、治験実施医療機関で分注及び凍結前に 2 回遠心分離した。解凍した検

体は、細胞の残骸や血小板断片を除くため、測定前に 17,000×g で 10 分間遠心分離した。各検体

は 2 回測定し、トロンビン生成は高倍率で希釈した（社、米国）に含まれる少

量の TF 及び 4 µmol/L のリン脂質（社、スウェーデン）により開始した。トロンビン

活性は、社の Fluoroscan Ascent プレートリーダーで測定した。トロンビン切断で

生じる蛍光基質 Z-Gly-Gly-Arg-AMC から遊離した 7 アミノ 4 メチルクマリン（AMC）を、励起

波長 390/40 nm 及び蛍光波長 460/40 nm のフィルターセットを用いて検出した。蛍光シグナルは

30 秒ごとに 60 分間測定し、各血漿検体におけるトロンビン活性の時間推移を評価するために既

知濃度の α2-マクログロブリン／トロンビン複合体から得られた検量線と比較した。トロンビン

生成プロファイルから、トロンビン生成開始までの時間（以下、Lag Time）、最高トロンビン濃

度（以下、Peak）、最高トロンビン濃度到達時間（以下、ttPeak）、総内因性トロンビン産生能

（以下、ETP）及び傾きの 5 つのパラメータを得た。本測定法における LLOQ は 5% FVIII（又は

rFVIIIFc）、LagTime の日内変動係数は 5%未満、Peak、ttPeak 及び ETP の測定内変動係数は 10%

未満であった。日間変動は 10%から 20%の範囲であった。凍結／融解は回まで安定であった。

トロンビン生成能測定の適格性を表 2.7.1 - 16 に示した。


33

表 2.7.1 - 16 997HA301 試験で用いたrFVIIIFcのトロンビン生成能測定法の適格性測定法自動較正トロンボグラム（CAT）

陽性対照 rFVIIIFc

動物種ヒト


最小希釈率なし

対照標準試薬 α2-マクログロブリン／トロンビン複合体（Thrombinoscope BV）

QC 濃度 0%、5%、25%、50%（ルリオクトコグアルファ）

定量下限 5%（rFVIIIFc）

日内精度（平均、CV%）トロンビン生成開始までの時間

総内因性トロンビン産生能

最高トロンビン濃度

最高トロンビン濃度到達時間

傾き

QC4 濃度の平均値： 3.9%（範囲：3.1%-5.8%） 8.5%（範囲：6.8%-11.1%） 8.7%（範囲：6.3%-10.4%） 3.3%（範囲：1.4%-5.7%） 10.9%（範囲：7.2%-13.1%）

日間精度（平均、CV%）トロンビン生成開始までの時間

総内因性トロンビン産生能

最高トロンビン濃度

最高トロンビン濃度到達時間

傾き

QC4 濃度の平均値： 2.2%（範囲：1.4%-3.4%） 7.4%（範囲：6.4%-8.9%） 14.2%（範囲：11.0%-15.7%） 3.4%（範囲：1.8%-5.5%） 19.6%（範囲：14.1%-22.9%）

真度 TGA 法では評価不能

選択性／特異性該当せず（TGA の結果は、測定検体中のトロンビン生

成に影響するすべての凝固促進因子及び抗凝固因子の

収支である）

安定性回の凍結／融解で安定であった。 %CV = 変動係数（%）; N/A = 該当せず; QC = quality control; TGA = トロンビン生成能測定法出典：Q-FR8-001-R1 Tables 4, 5, 8.

1.2.4.3 回転式トロンボエラストメトリー

PD 分析の一部として、997HA301 試験でルリオクトコグアルファ及び rFVIIIFc の連続的な投与

を受けた一部の被験者及び rFVIIIFc のみの投与を受けた一部の被験者を対象に、rFVIIIFc とルリ

オクトコグアルファの全血凝固能を検討した。

一般的に、ROTEM 法は測定装置、試薬のロット及び測定施設間でのばらつきが大きい。複数

の被験者から得られた ROTEM による測定結果の直接的比較及び出血傾向の統計学的補正には、

全ての治験実施医療機関において厳密な測定法の標準化が必要である。そのため、Biogen Idec 社

は全ての測定施設で 1 ロットの ROTEM 用試薬を使用した。また、特注の対照試薬、活性化試薬

の一定の濃度を得るための事前に測定したバイアル入り希釈用緩衝液、使い捨て器具を使用した。

実施医療機関には、経験のある測定担当者が在籍し、ROTEM による測定が可能な施設を選定し

た。各実施医療機関では測定前にトレーニングを実施し、詳細な測定法の手順書「ROTEM

PROCEDURE FOR STUDY 997HA301（A-LONG）」に従って測定を実施した。


34

ROTEM 用検体の測定は、PK 用検体採取予定時間（投与 1 時間後採取を除く）に被験者からク

エン酸処理全血を採取し、30～45 分後に開始した。測定は、「NATEM」（カルシウム再沈着以

外に活性化剤を加えない）、「INTEM」（内因性活性化物質に 300 倍希釈した［エラグ

酸］を加える）、及び「EXTEM」（外因性活性化物質として 10000 倍希釈した［脂質

化遺伝子組換え TF］を加える）の各方法で 3 回実施した。ROTEM による凝固活性測定は、投与

前、投与後 3、6、及び 24 時間の各検体につき 3 時間実施した。被験者から得られた検体の測定

前に、測定装置の適格性を保証するために標準血漿「ROTROL N」による管理を行った。また、

施設間／測定者間のばらつきを評価するために、Biogen Idec 社から提供された 4 つの対照血漿

（先天性 FVIII 欠損血漿に rFVIII を 1%、3%、10%又は 30%添加した凍結保存血漿）の測定を行

った。検体及び測定に関する情報は測定実施施設でワークシートに記録し、当該生データは

ROTEM から直接転送されたデータファイルの形で Biogen Idec 社に提供された。ROTEM からは

凝固形成及び溶解に関連する最大 31 のパラメータが得られるが、Biogen Idec 社はこの中から最

も堅牢で止血能に関連している以下の 4 パラメータを最初に評価した。

1. CT：測定開始からクロット形成開始までの時間である（振幅 2 mm）。CT の延長は、凝

固不全に特徴的であり、血友病 A の集団では、FVIII の量並びに他の凝固因子及びクロッ

ト形成開始に関わるインヒビターと相関していると考えられる。

2. クロット形成時間（以下、CFT）：クロット形成開始から振幅が 20 mm に達するまでの時

間である。CFT は、患者の血小板機能、フィブリノゲン濃度及び安定的なクロット形成に

必要な他の凝固因子により影響を受ける。

3. α角：2 mm 振幅のタンジェントで決定され、クロット形成の速度と比例する。

4. 最大弾性度（以下、MCF）：測定中のクロット溶解開始前に到達した最大振幅であり、機

械的クロット硬度を示す。

2. 個々の試験結果の要約

生物学的利用率又は生物学的同等性試験は実施していない。rFVIIIFc の PK については、第

2.7.2 項「臨床薬理試験」に記載する。

3. 全試験を通しての結果の比較と解析

生物学的利用率又は生物学的同等性試験は実施していない。rFVIIIFc の PK については、第

2.7.2 項「臨床薬理試験」に記載する。


35

参考文献

1 Collins PW, Fischer K, Morfini M, et al. Implications of coagulation factor VIII and IX

pharmacokinetics in the prophylactic treatment of haemophilia. Haemophilia. 2011;17(1):2-10. 2 European Medicines Agency. Guideline on the clinical investigation of recombinant and human

plasma-derived factor VIII products. EMA/CHMP/BPWP/144533/2009. July 21, 2011. Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/08/WC500109692.pdf

3 Peters RT, Toby G, Lu Q, et al. Biochemical and functional characterization of a recombinant monomeric Factor VIII-Fc fusion protein. J Thromb Haemost. Forthcoming 2012.

4 Langdell RD, Wagner RH, Brinkhous KM. Effect of antihemophilic factor on one-stage clotting tests; a presumptive test for hemophilia and a simple one-stage antihemophilic factor assy procedure. J Lab Clin Med. 1953;41(4):637-47.

5 Raut S, Hubbard AR. International reference standards in coagulation. Biologicals. 2010;38(4):423-9.

6 Kasper CK, Aledort L, Aronson D, et al. Proceedings: A more uniform measurement of factor VIII inhibitors. Thromb Diath Haemorrh. 1975;34(2):612.

7 Verbruggen B, Novakova I, Wessels H, et al. The Nijmegen modification of the Bethesda assay for factor VIII:C inhibitors: improved specificity and reliability. Thromb Haemost. 1995;73(2):247-51.

8 Gouw SC, van den Berg HM, Oldenburg J, et al. F8 gene mutation type and inhibitor development in patients with severe hemophilia A: systematic review and meta-analysis. Blood. 2012;119(12):2922-34.

9 Whelan SF, Hofbauer CJ, Horling FM, et al. Distinct characteristics of antibody responses against factor VIII in healthy individuals and in different cohorts of hemophilia A patients. Blood. 2012.

10 Klintman J, Hillarp A, Donfield S, et al. Antibody formation and specificity in Bethesda-negative brother pairs with haemophilia A. Haemophilia [Internet]. 2012. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22762454. Accessed Jul.

11 Vincent AM, Lillicrap D, Boulanger A, et al. Non-neutralizing anti-FVIII antibodies: different binding specificity to different recombinant FVIII concentrates. Haemophilia. 2009;15(1):374-6.

12 Ling M, Duncan EM, Rodgers SE, et al. Low detection rate of antibodies to non-functional epitopes on factor VIII in patients with hemophilia A and negative for inhibitors by Bethesda assay. J Thromb Haemost. 2003;1(12):2548-53.

13 Mondorf W, Klinge J, Luban NL, et al. Low factor VIII recovery in haemophilia A patients without inhibitor titre is not due to the presence of anti-factor VIII antibodies undetectable by the Bethesda assay. Haemophilia. 2001;7(1):13-9.

14 Batlle J, Gómez E, Rendal E, et al. Antibodies to factor VIII in plasma of patients with hemophilia A and normal subjects. Ann Hematol. 1996;72(5):321-6.

15 Dazzi F, Tison T, Vianello F, et al. High incidence of anti-FVIII antibodies against non-coagulant epitopes in haemophilia A patients: a possible role for the half-life of transfused FVIII. Br J Haematol. 1996;93(3):688-93.

16 Krudysz-Amblo J, Parhami-Seren B, Butenas S, et al. Quantitation of anti-factor VIII antibodies in human plasma. Blood. 2009;113(11):2587-94.

17 Sahud MA, Pratt KP, Zhukov O, et al. ELISA system for detection of immune responses to FVIII: a study of 246 samples and correlation with the Bethesda assay. Haemophilia. 2007;13(3):317-22.

18 Mondorf W, Ehrenforth S, Vigh Z, et al. Screening of F.VIII:C antibodies by an enzyme-linked immunosorbent assay. Vox Sang. 1994;66(1):8-13.

19 Giles AR, Verbruggen B, Rivard GE, et al. A detailed comparison of the performance of the standard versus the Nijmegen modification of the Bethesda assay in detecting factor VIII:C inhibitors in the haemophilia A population of Canada. Association of Hemophilia Centre Directors of Canada. Factor VIII/IX Subcommittee of Scientific and Standardization Committee of International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb Haemost. 1998;79(4):872-5.

20 Neugebauer B, Drai C, Haase M, et al. Factor VIII products and inhibitor development: concepts for revision of European regulatory guidelines. Haemophilia. 2008;14(1):142-4.


36

21 Dargaud Y, Béguin S, Lienhart A, et al. Evaluation of thrombin generating capacity in plasma from

patients with haemophilia A and B. Thromb Haemost. 2005;93(3):475-80. 22 Lewis SJ, Stephens E, Florou G, et al. Measurement of global haemostasis in severe haemophilia A

following factor VIII infusion. Br J Haematol. 2007;138(6):775-82. 23 Ragni MV. Rationale for a randomized controlled trial comparing two prophylaxis regimens in

adults with severe hemophilia A: the Hemophilia Adult Prophylaxis Trial. Expert Rev Hematol. 2011;4(5):495-507.

24 Mann KG, Butenas S, Brummel K. The dynamics of thrombin formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(1):17-25.

25 Hartert H. Blutgerinnungsstudien mid der Thrombelastographie. 1948. 26 Sorensen B, Ingerslev J. Whole blood clot formation phenotypes in hemophilia A and rare

coagulation disorders. Patterns of response to recombinant factor VIIa. J Thromb Haemost. 2004;2(1):102-10.

27 Ghosh K, Shetty S, Kulkarni B. Correlation of thromboelastographic patterns with clinical presentation and rationale for use of antifibrinolytics in severe haemophilia patients. Haemophilia. 2007;13(6):734-9.

28 Chitlur M, Warrier I, Rajpurkar M, et al. Thromboelastography in children with coagulation factor deficiencies. Br J Haematol. 2008;142(2):250-6.

29 Chitlur M. Challenges in the laboratory analyses of bleeding disorders. Thromb Res. 2012;130(1):1-6.

30 Hemker HC, Wielders S, Kessels H, et al. Continuous registration of thrombin generation in plasma, its use for the determination of the thrombin potential. Thromb Haemost. 1993;70(4):617-24.

31 Kluft C, Meijer P. External quality assessment for thrombin generation tests: an exploration. Semin Thromb Hemost. 2010;36(7):791-6.

32 Dargaud Y, Luddington R, Gray E, et al. Standardisation of thrombin generation test--which reference plasma for TGT? An international multicentre study. Thromb Res. 2010;125(4):353-6.

33 Luddington R, Baglin T. Clinical measurement of thrombin generation by calibrated automated thrombography requires contact factor inhibition. J Thromb Haemost. 2004;2(11):1954-9.

イロクテイト®静注用 250








2.7.2 臨床薬理試験


2.7.2 臨床薬理試験イロクテイト®静注用

2

目次

1. 背景及び概観 ...................................................................................................................................... 8

2. 個々の試験結果の要約 .................................................................................................................... 10

2.1 998HA101 試験 ............................................................................................................................ 10

2.1.1 凝固一段法による aPTT 測定に基づく rFVIIIFc 及びルリオクトコグアル

ファの PK ............................................................................................................................... 11

2.1.2 発色合成基質法による rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの活性 ......................... 14

2.2 997HA301 試験 ............................................................................................................................ 14

2.2.1 コンパートメント解析 ......................................................................................................... 15

2.2.2 ノンコンパートメント解析 ................................................................................................. 22

2.2.3 薬力学解析 ............................................................................................................................. 25

2.3 小児臨床試験（8HA02PED 試験、参考資料） ....................................................................... 27

3. 全試験を通しての結果の比較と解析 ............................................................................................ 30

3.1 第 1/2a 相試験（998HA101 試験）及び第 3 相試験（997HA301 試験） .............................. 30

3.2 小児臨床試験（8HA02PED 試験）及び第 3 相試験（997HA301 試験） ............................. 31

3.3 ポピュレーション PK 解析 ........................................................................................................ 33

3.3.1 rFVIIIFc のポピュレーション PK モデル ........................................................................... 34

3.3.2 ルリオクトコグアルファのポピュレーション PK モデル .............................................. 35

3.4 PK に影響する因子 ..................................................................................................................... 37

3.4.1 内因性因子 ............................................................................................................................. 37

3.4.2 Von Willebrand 因子 ............................................................................................................... 38

3.4.3 中和抗体 ................................................................................................................................. 38

3.4.4 抗 rFVIIIFc 抗体 ..................................................................................................................... 38

3.5 推奨用法・用量のシミュレーション ....................................................................................... 42

3.5.1 定期補充療法の投与レジメンに対するシミュレーション .............................................. 42

3.5.2 急性出血の補充療法の投与レジメンに対するシミュレーション .................................. 46

3.5.3 周術期の補充療法の投与レジメンに対するシミュレーション ...................................... 47


3

3.6 結論 ............................................................................................................................................... 49

4. 付録 .................................................................................................................................................... 51


4

表一覧

表 2.7.2 - 1 rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの凝固一段法による投与群別 PK パラ

メータ第 1/2a 相試験（998HA101 試験）.................................................................... 13

表 2.7.2 - 2 rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの PK パラメータの比較コンパート

メントモデル：凝固一段法第 3 相試験（997HA301 試験） .................................. 17

表 2.7.2 - 3 rFVIIIFc の Day 0 及び Week 14 時の PK パラメータの比較コンパートメント

モデル：凝固一段法第 3 相試験（997HA301 試験） .............................................. 19

表 2.7.2 - 4 年齢別 FVIII 活性の PK パラメータコンパートメントモデル：凝固一段法

第 3 相試験（997HA301 試験） ..................................................................................... 22

表 2.7.2 - 5 日本人被験者及び外国人被験者の PK パラメータノンコンパートメントモ

デル：凝固一段法第 3 相試験（997HA301 試験） ................................................. 23

表 2.7.2 - 6 個々の日本人被験者のベースライン時の PK パラメータノンコンパートメ

ントモデル：凝固一段法第 3 相試験（997HA301 試験） ...................................... 24

表 2.7.2 - 7 rFVIIIFc 投与後の FVIII 活性の PK パラメータ［幾何平均（95％信頼区間）］凝固一段法／ノンコンパートメント解析（8HA02PED 試験） ................................ 28

表 2.7.2 - 8 FVIII 活性の PK パラメータ：凝固一段法 ........................................................................ 30

表 2.7.2 - 9 検体採取スケジュール ......................................................................................................... 32

表 2.7.2 - 10 年齢別 rFVIIIFc の PK パラメータの比較：幾何平均値（95%信頼区間） ................. 33

表 2.7.2 - 11 通常の PK 解析パラメータの推定値に対する ADA の影響ベースライン時

に ADA 陽性の被験者：凝固一段法（997HA301 試験） ........................................... 40

表 2.7.2 - 12 ポピュレーション PK によるパラメータ推定値に対する ADA の影響治験

開始後に ADA 陽性となった被験者 ............................................................................. 41

表 2.7.2 - 13 定常状態の推定ピーク値及びトラフ値 rFVIIIFc 50 IU/kg を 3、4 又は 5 日ご

とに投与したときの活性-時間プロファイル .............................................................. 43

表 2.7.2 - 14 rFVIIIFc の各種用量、3、4 又は 5 日ごと投与時の定常状態における予測活

性-時間プロファイルのピーク値及びトラフ値........................................................... 45

表 2.7.2 - 15 rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの各種用量によるトラフ値が 1%を

上回る被験者の予測割合 ................................................................................................ 45

表 2.7.2 - 16 単回投与後の予測 rFVIIIFc 活性-時間プロファイル（IU/dL） .................................... 46

表 2.7.2 - 17 rFVIIIFc による想定した周術期の補充療法の投与時間、用量及び FVIII 活性推定値 ........................................................................................................................... 48

表 2.7.2 - 18 臨床薬理試験の概略 ........................................................................................................... 51


5

図一覧

図 2.7.2 - 1 rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの FVIII 活性（平均値±標準誤差）コンパートメントモデル：凝固一段法第 3 相試験（997HA301 試験） ................. 16

図 2.7.2 - 2 凝固一段法による aPTT と発色合成基質法の rFVIIIFc 活性データの相関性第 3 相試験（997HA301 試験） ..................................................................................... 21

図 2.7.2 - 3 rFVIIIFc の体重補正 VSS推定値と体重の相関性 .............................................................. 25

図 2.7.2 - 4 rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの TGA の反応（高トロンビン濃度

及び ETP）、凝固一段法及び発色合成基質法の測定結果の時間的推移

（997HA301 試験） ......................................................................................................... 26

図 2.7.2 - 5 rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの INTEM による CT の推移（997HA301 試験） ......................................................................................................... 27

図 2.7.2 - 6 FVIII 活性の推移：凝固一段法による aPPT 測定（対数目盛）（8HA02PED試験） .............................................................................................................................. 29

図 2.7.2 - 7 rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの個々の被験者における Time 1%の

推定値 ............................................................................................................................... 37

図 2.7.2 - 8 定期補充療法の 3 つのレジメンに対する定常状態における推定活性プロフ

ァイル ............................................................................................................................... 43

図 2.7.2 - 9 rFVIIIFc による想定した周術期の補充療法（表 2.7.2 - 17）における FVIII 活性推定値 ........................................................................................................................... 48


6

略号一覧


ABR 年換算出血エピソード回数 annualized bleeding rate

ADA 抗薬物抗体 anti-rFVIIIFc drug antibody

aPTT 活性化部分トロンボプラスチン時間 activated partial thromboplastin time

AUC 血漿中 FVIII 活性（又は濃度）-時間曲

線下面積

area under the curve

AUCinf 0 から無限大時間までの血漿中 FVIII活性-時間曲線下面積

area under the plasma activity time curve from time zero to infinity

BW 体重 body weight

CI 信頼区間 confidence interval

CL クリアランス clearance

Cmax 高血漿中 FVIII 活性（又は濃度） maximum concentration or activity

Cmin トラフ値血漿中 FVIII 活性（又は濃

度）

trough concentration or activity

CV 変動係数 coefficient of variation

DNAUC 用量正規化血漿中 FVIII 活性（又は濃

度）-時間曲線下面積 dose-normalized area under the curve

ED 投与日数 exposure day

ELISA 酵素免疫測定法 enzyme-linked immunosorbent assay

EMA 欧州医薬品庁 European Medicines Agency

FVIII ヒト血液凝固第 VIII 因子 factor VIII

FVIII:C FVIII 活性 FVIII coagulant activity

IgG1 免疫グロブリン G1 immunoglobulin G1

IIV 個体間変動 inter-individual variability

IOV 個体内変動 inter-occasion variability

IU 国際単位 international unit

IV 静脈内 intravenous

LLOQ 定量限界 lower limit of quantitation

MRT 平均滞留時間 mean residence time

NONMEM 非線形混合効果モデル nonlinear mixed effects modeling

PCR ポリメラーゼ連鎖反応 polymerase chain reaction

PD 薬力学 pharmacodynamic(s)

PK 薬物動態 pharmacokinetic(s)

PTP 治療歴のある患者 previously treated patient

R2 Pearson の相関係数 Pearson correlation coefficient

rFVIIIFc 遺伝子組換え血液凝固第 VIII 因子 Fc融合タンパク質

recombinant coagulation factor VIII Fc fusion protein

t1/2 消失半減期 half-life


7


t1/2α 分布相半減期 distribution half-life

t1/2β 消失相半減期（2-コンパートメントモ

デル）

elimination half-life (2-compartment model)

t1/2γ 消失相半減期（3-コンパートメントモ

デル）

elimination half-life (3-compartment model)

Time 1% 投与から FVIII 活性がベースライン＋1 IU/dL に減少するまでの予測時間

model-predicted time after dose when FVIII activity has declined to 1 IU/dL above baseline

Time 3% 投与から FVIII 活性がベースライン＋3 IU/dL に減少するまでの予測時間

model-predicted time after dose when FVIII activity has declined to 3 IU/dL above baseline

V1 中央コンパートメントの分布容積 volume of central compartment

VSS 定常状態の分布容積 volume of distribution at steady state

WFH 世界血友病連盟 World Federation of Hemophilia


8

1. 背景及び概観

遺伝子組換え血液凝固第 VIII 因子 Fc 融合タンパク質（以下、rFVIIIFc）の臨床薬理試験は、

rFVIIIFc の薬物動態（以下、PK）の特性を検討し、現在承認されている血液凝固第 VIII 因子製

剤と比較が可能となるようデザインした 2 つの臨床試験で評価した。rFVIIIFc は、B ドメイン欠

失ヒト血液凝固第 VIII 因子の 1 分子をヒト免疫グロブリン G1（以下、IgG1）の二量体 Fc 領域に

共有結合させた構造を持つ遺伝子組換え融合タンパク質であり、介在配列は存在しない。

rFVIIIFc は、ヒト胎児由来腎細胞（以下、HEK-293）を利用して製造される。rFVIIIFc は、ヒト

胎児由来腎細胞株（HEK-293）を用いて製造される。neonatal Fc 受容体（以下、FcRn）は、エン

ドソーム内の pH が酸性のときに IgG の Fc 領域に結合して IgG を分解から保護し、このことが

IgG の半減期（以下、t1/2）が長いことに寄与している［1、2］。rFVIIIFc は、安全性及び血液凝

固活性プロファイルを維持しつつ体循環血液中の t1/2 を延長し、静脈内投与回数を減少させるよ

う設計した非抱合型の血液凝固第 VIII 因子（以下、FVIII）である。治療の負担を軽減すること

はコンプライアンス及びアドヒアランスの改善につながることが、他の治療法で報告されている

［3］。体循環中の FVIII は通常、von Willebrand 因子（以下、VWF）との複合体として存在し、

両者は異なる生理的機能を有する。血液凝固カスケードが活性化すると、FVIII は活性化 FVIII

（以下、FVIIIa）に変換されて VWF から解離する。FVIIIa は活性化第 VIII 因子（以下、FVIIIa）

の補助因子として作用し、リン脂質膜表面で第 X 因子（以下、FX）が活性化 FX に変換されるの

を加速させ、終的にプロトロンビンがトロンビンに変換され、その結果フィブリン塊が形成さ

れる。静脈内に投与された rFVIIIFc は、血中 VWF と結合して欠乏した FVIII の代替となる。

rFVIIIFc は、FVIIIa、FX 及びリン脂質と相互に作用し、第 X 因子活性化複合体の形成に十分な効

果を示す。また、VWF に対する結合親和性は rFVIIIFc と遺伝子組換え血液凝固第 VIII 因子（以

下、rFVIII）で同様である。凝固一段法による活性化部分トロンボプラスチン時間（以下、aPTT）

及び発色合成基質法（二段法）による rFVIIIFc の特異的活性は、市販されている遺伝子組換え

FVIII 製剤及びヒト血漿中 FVIII で報告されている値の範囲内である（第 2.7.1 項）［4、5、6、

7］。したがって、rFVIIIFc の FVIII 活性は、FVIII の C 末端と Fc 領域の N 末端の融合による影

響を受けないと考えられる。

重症血友病 A 患者の FVIII 補充療法では、急性出血の補充療法及び定期補充療法の臨床転帰と

血漿中 FVIII 活性は良く相関することが立証されており、FVIII 活性は、有効性評価の代替マー

カーと考えられている［8］。FVIII 活性の評価は本剤の臨床開発で実施した 2 試験で実施され、

特に断らない限り、本項では FVIII 活性の PK パラメータの解析及びその解釈について記載する。

998HA101 試験は、ルリオクトコグアルファ及び rFVIIIFc をそれぞれ 25 IU/kg 及び 65 IU/kg 投

与したときの PK を比較する、単回投与、第 1/2a 相試験であった（本項 2.1 章）。血液検体中の

FVIII 活性は凝固一段法（aPTT を測定）及び発色合成基質法を用いて測定した。推定した PK パ

ラメータは高活性（以下、Cmax）、0 から無限大時間までの血中濃度-時間曲線下面積（以下、

AUCinf）、クリアランス（以下、CL）、定常状態の分布容積（以下、VSS）、平均滞留時間（以

下、MRT）、消失半減期（以下、t1/2）及び FVIII 上昇値であった。米国血友病財団の医学科学諮


9

問委員会（MASAC）は、定期補充療法を受けている患者では出血を予防するために 1%を上回る

FVIII 活性を維持することを推奨している［9］。したがって、投与から FVIII 活性がベースライ

ン＋1 IU/dL に減少するまでの予測時間（Time 1%）及びベースライン＋3 IU/dL に減少するまで

の予測時間（Time 3%）を算出し、出血予防効果の持続時間の代替マーカーとした。また、PK パ

ラメータと年齢、体重及び VWF 値との相関性を評価した。

997HA301 試験は、個別定期補充療法群（Arm 1：25～65 IU/kg を 3～5 日ごとに投与）、週 1

回の定期補充療法群（Arm 2：65 IU/kg を週 1 回投与）及び急性出血の補充療法群（Arm 3：必要

に応じて 10～50 IU/kg を投与）による、第 3 相反復投与試験であった（本項 2.2 章）。Arm 1、2

及び 3 の被験者で試験期間中に大手術を必要とした被験者は、周術期の補充療法サブグループの

組入れ基準［997HA301 試験：治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）9.3.3 章］を満たせば当該サブグ

ループに登録できることとした。全ての被験者が rFVIIIFc 投与開始日（rFVIIIFc Day 0）に PK 測

定用検体採取を受けた。被験者のサブグループ（逐次的 PK サブグループ）は、ルリオクトコグ

アルファ投与日（ルリオクトコグアルファ Day 0）に対照薬であるルリオクトコグアルファ

（50 IU/kg）の単回投与後 72 時間の PK プロファルの検討を行い、その後、rFVIIIFc（50 IU/kg）

の PK 検体採取を行った（rFVIIIFc Day 0）。また、rFVIIIFc の投与開始 14 週後に反復投与時の

PK 検体採取を行った。個別定期補充療法群及び週 1 回の定期補充療法群の被験者は rFVIIIFc の

Day 0 以降の全ての計画来院日にトラフ値及びピーク値測定用検体採取を受けた。評価した PK

パラメータは、Cmax、用量正規化血漿中 FVIII 活性-時間曲線下面積（以下、DNAUC）、CL、VSS、

MRT、t1/2、FVIII 上昇値であった。また、第 1/2a 相試験と同様に投与後の FVIII 活性の Time 1%

及び Time 3%を算出した。

さらに、997HA301 試験に登録した日本人被験者 13 例及び逐次的 PK サブグループに登録した

外国人被験者 28 例を対象に PK プロファイルの比較検討も行った。

また、現在進行中の小児臨床試験（8HA02PED 試験）では 12 歳未満の被験者での rFVIIIFc の

PK を検討し、当該試験の臨床薬理中間解析報告書を参考資料として本申請資料に含めた。

臨床試験では L スケールで製造された原薬から製造した 2 種類の rFVIIIFc 製剤を使用し

た。第 1/2a 相試験（998HA101 試験）では凍結液製剤を使用し、第 3 相試験（997HA301 試験）

及びその後の臨床試験［小児試験（8HA02PED 試験）及び長期継続試験（8HA01EXT 試験）］で

の使用並びに市販を目的として凍結乾燥製剤を開発した。第 3 相試験では、V 製造工程

（バイアル／ロットスケール）で製造した rFVIIIFc を使用した。その後、進行中の小児試

験と継続試験では、R 製造工程（バイアル／ロットスケール）で製造した rFVIIIFc 製

剤を使用しており、市販用にも本製剤を用いる予定である。

非臨床比較試験、広範囲にわたる分析及び生化学的特性から、様々な開発段階で非臨床試験及

び臨床試験に用いた製剤並びに市販用製剤は、全て同等であることが確認された（第 2.3 項及び

第 2.4 項）。

第 1/2a 相試験及び第 3 相試験で得られたデータで実施した通常の PK 解析に加え、rFVIIIFc の

PK 特性を解析し、血友病 A 患者における rFVIIIFc の PK 変動の重要な決定因子となる可能性の

ある内因性要因及び外因性要因（共変量）を特定するため、ポピュレーション PK モデルを作成

した。モデルの構築及びバリデーションには、2 つの試験から得られた凝固一段法による aPTT


10

測定に基づく血漿中 FVIII 活性の PK プロファイル及びトラフ値／ピーク値のデータ（第 3 相試

験で逐次的 PK サブグループ以外の被験者から得られた簡略 PK 評価データを含む）を使用した。

年齢、人種、体重、合併症及び VWF、血液型、抗 rFVIIIFc 抗体の有無などの治療関連因子並

びに C 型肝炎ウイルス（以下、HCV）／ヒト免疫不全ウイルス（以下、HIV）を共変量とした

（ただし、これらに限らない）。さらに、第 3 相試験で検討した投与レジメンを補完し、拡張す

るために、作成したポピュレーション PK モデルで様々な投与レジメンのシミュレーションを行

った。

rFVIIIFc の臨床薬理の特徴は、第 1/2a 相試験及び第 3 相試験で十分に明らかにされた。その活

性-時間プロファイルを観察し、ルリオクトコグアルファと比較した 2 つの試験で広範に評価さ

れた。rFVIIIFc の PK プロファイル検討では、rFVIIIFc の t1/2はルリオクトコグアルファに比べ延

長することが通常の PK 解析及びポピュレーション PK 解析により確認された。rFVIIIFc の活性

は 14 週間投与後も安定しており予測可能であった。rFVIIIFc の活性持続時間の延長は、3～5 日

ごとの 50 IU/kg 又は週 1 回の 65 IU/kg の個別ニーズに合わせた投与に対して長期間の活性維持を

可能にする。また、日本人被験者と外国人被験者の比較では、両者の時間的 PK パラメータは同

様であった。日本人被験者と外国人被験者の体重及び体格の違いによる分布容積の差に基づく

FVIII 上昇値に若干の差は見られたが、臨床的に問題となる差ではなかった。他の FVIII 製剤の

PK 試験で見られた結果［10、11］と同様にこれらの 2 つの集団間での FVIII 上昇値の違いは、外

国人と比較してやせている日本人被験者での体重 1 kg あたりの VSSが高値であることによるかも

しれない。12 歳未満の治療歴のある患者を対象とした小児の臨床試験の PK に関する中間解析で

は、12 歳以上の被験者で検討した第 3 相試験で得られた所見と一致して rFVIIIFc は治験前に使

用していた FVIII 製剤と比較して t1/2の延長や CL の低下等の PK の改善がみられた。

rFVIIIFc に対して作成したポピュレーション PK モデルは、定期補充療法、急性出血の補充療

法及び周術期の補充療法の様々な投与方法のシミュレーションに用いた。これらのシミュレーシ

ョンの結果、本剤を処方する医師らによる投与レジメンの選択、調整の一助となる重要な情報が

得られた。


ヒトにおける rFVIIIFc の PK は、第 1/2a 相単回投与試験（998HA101 試験）及び第 3 相反復投

与試験（997HA301 試験）の完了した 2 試験並びに 12 歳未満の患者を対象とした現在進行中のの

小児臨床試験（8HA02PED 試験、参考資料、データカットオフ年月日）1 試験で評価し

た。これらの試験のデザインを表 2.7.2 - 18 に示す。

2.1 998HA101 試験

998HA101 試験は、治療歴のある重症血友病 A 患者（以下、PTP）を対象に rFVIIIFc（凍結液


11

製剤）の静脈内単回投与時の安全性及び PK を評価する第 1/2a 相、非盲検、多施設共同、用量漸

増試験である。治験薬は逐次的に投与し、初にルリオクトコグアルファ 25 IU/kg 又は 65

IU/kg を単回投与し、十分な休薬期間を確保するため、それぞれ 3 日後又は 4 日後に同量の

rFVIIIFc を投与した。両薬剤は約 10 分間かけて静脈内投与した。

25 IU/kg 及び 65 IU/kg の 2 つの投与量は、通常の治療用量の範囲を包含する用量と考えられた。

血漿中 FVIII 活性は、rFVIIIFc の 25 IU/kg 投与群では、投与前、投与後 10 分、30 分、1、3、6、

9、24、48、72、96、120 及び 168 時間（7 日）に測定し、65 IU/kg 投与群では、これらに加え投

与後 192、216 及び 240 時間（10 日）に測定した。

ルリオクトコグアルファ投与後には、25 IU/kg 投与群では投与後 72 時間まで、65 IU/kg 投与

群では投与後 96 時間まで、rFVIIIFc と同じ時点に血漿中 FVIII 活性を測定した。全ての被験者は、

ルリオクトコグアルファの初回投与前に治療中の FVIII 製剤の休薬期間を 4 日以上とることとし

た。本治験には 16 例の被験者を登録し、6 例に 25 IU/kg、10 例に 65 IU/kg の治験薬を投与した。

ルリオクトコグアルファの PK 解析は 16 例全員を対象としたが、rFVIIIFc の PK 解析は、PK 検

体採取に不備があった 1 例を除く 15 例のみを対象とし、除外した 1 例は 2 製剤を比較する分散

分析（以下、ANOVA）からも除外した。クエン酸処理血漿検体中の rFVIIIFc 及びルリオクトコ

グアルファの FVIII 活性は、市販の試薬（社、）を用いて MDA -

II 凝固分析機器により凝固一段法（aPTT）で測定した。また、キャリブレータには、世界保健機

関（WHO）認定の第 5 次国際標準（以下、IS）ヒト血漿に対するトレーサビリティが保証され

た標準血漿（社の）を用いた［12］。さらに、凝固一段法による

aPTT 測定に加え、欧州薬局方に準拠し、rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの定量に適切で

あることを確認した市販のキット製品（社の）を用いて発色合成基質法

により FVIII 活性を測定した。発色合成基質法は、WHO の第 5 次 IS に指定されている標準ヒト

血漿（社の）を用いて較正を行った。凝固一段法及び発色合

成基質法の定量限界（以下、LLOQ）はそれぞれ 0.5 IU/dL 及び 0.4 IU/dL であった。凝固一段法

及び発色合成基質法の真度はそれぞれ 95%～110%及び 90%～110%であった。凝固一段法及び発

色合成基質法の測定間変動係数はそれぞれ、10%未満及び 15%未満であった（第 2.7.1 項）。ル

リオクトコグアルファ又は rFVIIIFc を単回投与した後の個々の被験者の血漿中 FVIII 活性-時間

プロファイルを分析するため、 V （社、

）のユーザー定義 1 コンパートメントモデルで内因性 FVIII 濃度とその後の経時低下を

推定した。また、各被験者のルリオクトコグアルファの PK パラメータ（幾何平均値）に対する

rFVIIIFc の PK パラメータ（幾何平均値）の比である幾何平均比を推定するため、ANOVA を用

いて rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの PK パラメータを比較した。

2.1.1 凝固一段法による aPTT 測定に基づく rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの PK

凝固一段法による aPTT 測定の凝固活性データに基づいて実施した主要な PK 解析で得られた

PK パラメータを表 2.7.2 - 1 に示す。

ルリオクトコグアルファ 25 IU/kg 又は 65 IU/kg 投与後、同量の rFVIIIFc を投与した被験者で


12

は、血漿中 FVIII 活性は、投与後 1 時間以内に Cmaxに達した。Cmaxは投与した 2 つの投与量に比

例して増加したが、同量の rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの間では類似していた。

総曝露量（AUCinf）も投与量に比例して上昇したが、25 IU/kg 及び 65 IU/kg 投与時の rFVIIIFc

の AUCinf は、ルリオクトコグアルファに比べそれぞれ 1.48 倍及び 1.56 倍であった（それぞれ

48%［p=0.002］及び 56%［p<0.001］の増加）。

t1/2、MRT、CL 及び VSSは投与量に依存しなかった。rFVIIIFc の t1/2の幾何平均値は、25 IU/kg

投与と 65 IU/kg 投与のいずれでも 18.8 時間であり、同量のルリオクトコグアルファの t1/2（それ

ぞれ、12.2 時間及び 11.0 時間）に比べ、1.54 倍（25 IU/kg 投与）及び 1.70 倍（65 IU/kg 投与）の

改善を示した（それぞれ、54%及び 70%の延長、p<0.001）。ルリオクトコグアルファ対する同

様の改善は rFVIIIFc の MRT にも認められた（25 IU/kg：p<0.001、65 IU/kg：p<0.001）。t1/2及び

MRT の改善に伴い、25 IU/kg 投与（p=0.002）及び 65 IU/kg 投与（p<0.001）の両者で CL の減少

がみられた。VSS及び FVIII 上昇値には、ルリオクトコグアルファと rFVIIIFc の間に有意差は認

められなかった。このように、被験者内比較において rFVIIIFc はルリオクトコグアルファに比

べて PK プロファイルを改善した。

その結果、rFVIIIFc では投与後 FVIII 活性がベースライン＋1%の値に低下するまでの時間は、

ルリオクトコグアルファと比較して 25 IU/kg 投与及び 65 IU/kg 投与でそれぞれ 1.53 倍（＋53%、

p<0.001）及び 1.68 倍（＋68%、p<0.001）に延長し、rFVIIIFc の治療効果持続時間がより長い可

能性が示唆された。

体循環血液中の FVIII の大部分は VWF との複合体として存在し［13］、またゲノムワイド関

連解析により FVIII 濃度の遺伝的決定因子は主に VWF 濃度に依存することが明らかとなったこ

とから［14］、VWF と rFVIIIFc の相関性も検討した。rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファ共

に、VWF 濃度と CL 及び t1/2の間には強い相関関係がみられ、VWF 濃度の上昇に伴い CL は低下

した（rFVIIIFc：p=0.0016、ルリオクトコグアルファ：p=0.0012）［15］。VWF と t1/2 の間には

これとは逆の相関関係がみられ、VWF 濃度の上昇に伴い t1/2 は延長した（rFVIIIFc：p=0.0003、

ルリオクトコグアルファ：p<0.0001）。この相関関係は、rFVIIIFc の CL において VWF が中心

的役割を果たすこと及び Fc 領域は VWF が優位な範囲内でのみ CL の調節が可能であることを裏

付けている。


13

表 2.7.2 - 1 rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの凝固一段法による投与群別 PK パラメータ

第 1/2a 相試験（998HA101 試験）

PK パラメータ

25 IU/kg 投与群 (N=6) 65 IU/kg 投与群 (N=9)

ルリオクトコグ

アルファ幾何平均値

［95%信頼区間］

rFVIIIFc 幾何平均値


幾何平均比

［95%信頼区間］（p 値）

ルリオクトコグ

アルファ幾何平均値


rFVIIIFc 幾何平均値


幾何平均比

［95%信頼区間］（p 値）

Cmax_OBS (IU/dL)

63.6 [59.1, 68.3]

60.5 [53.1, 69.0]

0.952 [0.819, 1.11] (p=0.440)

133 [105, 168]

119 [103, 136]

0.895 [0.795, 1.01] (p=0.061)

AUCinf (hIU/dL)

994 [723, 1370]

1480 [1160, 1880]

1.48 [1.26, 1.76] (p=0.002)

1800 [1350, 2400]

2800 [1980, 3970]

1.56 [1.33, 1.83] (p<0.001)

t1/2 (h) 12.2

[9.14, 16.3] 18.8

[14.8, 23.8] 1.54

[1.40, 1.69] (p<0.001) 11.0

[8.76, 13.9] 18.8

[14.3, 24.5] 1.70

[1.54, 1.89] (p<0.001)

MRT (h) 17.5

[13.1, 23.4] 27.0

[21.3, 34.2] 1.54

[1.40, 1.69] (p<0.001) 15.8

[12.6, 19.9] 27.0

[20.6, 35.3] 1.71

[1.54, 1.89] (p<0.001)

CL (mL/h/kg) 2.49

[1.80, 3.45] 1.68

[1.31, 2.15] 0.673

[0.569, 0.796] (p=0.002) 3.61

[2.71, 4.83] 2.32

[1.64, 3.29] 0.642

[0.547, 0.753] (p<0.001)

V (mL/kg) 43.9

[39.3, 49.0] 45.4

[39.3, 52.5] 1.04

[0.947, 1.13] (p=0.357) 57.4

[48.3, 68.3] 62.8

[55.2, 71.5] 1.09

[0.976, 1.22] (p=0.107)

FVIII 上昇値 (IU/dL)/(IU/kg)

2.56 [2.36, 2.78]

2.44 [2.12, 2.81]

0.952 [0.819, 1.11] (p=0.444)

2.04 [1.61, 2.59]

1.83 [1.59, 2.10]

0.894 [0.795, 1.01] (p=0.060)

Time 1%（日） 2.91

[2.18, 3.88] 4.44

[3.55, 5.56] 1.53

[1.36, 1.71] (p<0.001) 3.08

[2.44, 3.89] 5.16

[3.90, 6.83] 1.68

[1.49, 1.88] (p<0.001)

Time 3%（日） 2.13

[1.57, 2.89] 3.24

[2.57, 4.08] 1.52

[1.33, 1.73] (p<0.001) 2.37

[1.87, 3.00] 3.91

[2.92, 5.23] 1.65

[1.46, 1.86] (p<0.001)

AUCinf＝0 から無限大時間までの血漿中 FVIII 活性-時間曲線下面積（用量/CL）、CL＝クリアランス、Cmax_OBS＝Tmax 時点の高観察濃度（ベースライン及び残薬を減算）、

MRT＝平均滞留時間、PK＝薬物動態、t1/2＝消失半減期、Time 1%＝投与から FVIII 活性がベースライン＋1 IU/dL に減少するまでの予測時間、Time 3%＝投与から FVIII 活性がベースライン＋3 IU/dL に減少するまでの予測時間、V＝分布容積推定平均値、平均値の 95%信頼区間及び平均値の差は、それぞれ、推定幾何平均値、幾何平均値の 95%信頼区間及び幾何平均比に変換した出典：998HA101 試験［治験総括報告書追補（第 5.3.5.2.2 項）Table 11-1］


14

2.1.2 発色合成基質法による rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの活性

発色合成基質法を用いた FVIII 活性の評価においても、ルリオクトコグアルファと比較して

rFVIIIFc の活性持続時間が長いことが示された。また、同用量のルリオクトコグアルファと

rFVIIIFc の Cmax、FVIII 上昇値及び VSS は同様であった［998HA101 試験、治験総括報告書追補

（第 5.3.3.2.2 項）Table 11-2］。

25 IU/kg 及び 65 IU/kg の rFVIIIFc と同用量のルリオクトコグアルファを投与量ごとに比較した

ところ、rFVIIIFc の AUCinf はそれぞれ 1.57 倍及び 1.89 倍大きく（57%及び 89%の上昇、

p<0.001）、CL は 36.4%及び 47.0%低く有意差が認められた（p<0.001）。CL の低下に伴い、

rFVIIIFc の t1/2は 25 IU/kg 及び 65 IU/kg 投与でそれぞれ 1.59 倍及び 1.84 倍長く（59%及び 84%延

長）有意差が認められた（p<0.001）。rFVIIIFc の t1/2及び MRT の幾何平均値は、25 IU/kg 投与で

はそれぞれ 16.7 時間及び 23.9 時間、65 IU/kg 投与では 19.8 時間及び 28.5 時間であった。これに

対し、ルリオクトコグアルファの t1/2 及び MRT の幾何平均値は、25 IU/kg 投与ではそれぞれ

10.5 時間及び 15.0 時間、65 IU/kg 投与では 10.8 時間及び 15.4 時間であった。t1/2及び MRT 延長の

結果、Time 1%及び Time 3%は延長し、同用量のルリオクトコグアルファと比較して rFVIIIFc 投

与ではそれぞれ 1.58 倍及び 1.85 倍（58%及び 85%の延長）長かった（p<0.001）。

全体的にみて、発色合成基質法で推定した PK パラメータは、Cmax及び AUCinfを除き凝固一段

法による aPTT 測定結果と一致していた。Cmax 及び AUCinfの測定値は、rFVIIIFc 及びルリオクト

コグアルファのいずれでも発色合成基質法が高かった。

2.2 997HA301 試験

997HA301 試験は、治療歴のある 12 歳以上の重症血友病 A 患者を対象に rFVIIIFc 凍結乾燥製

剤を静脈内投与時の安全性、PK 及び有効性を評価する第 3 相試験であり、合計 165 例の被験者

が登録された。このうち日本人被験者は 14 例であった。この試験では、個別定期補充療法

（Arm 1）、週 1 回の定期補充療法（Arm 2）及び急性出血の補充療法（Arm 3）を検討した。投

与群を問わず、試験期間中に大手術を必要とした被験者については、1 つのサブグループとして

評価した。

Arm 1 の逐次的 PK サブグループには 30 例を登録した（このうち日本人被験者は 1 例）。逐次

的 PK サブグループ 30 例のうち、29 例は逐次的 PK が評価可能であり、ルリオクトコグアルフ

ァと rFVIIIFc の比較のためのデータは 28 例から得られた（日本人被験者は 1 例を含む）。逐次

的 PK サブグループは、rFVIIIFc の PK プロファイルの特性をルリオクトコグアルファと比較し

て明らかにするために設定した。4 日以上の休薬期間及び投与前の検体採取後、被験者に

50 IU/kg のルリオクトコグアルファを単回投与し、PK 検体を採取した。次に、ルリオクトコグ

アルファの投与後 96 時間以上の休薬期間を置き 50 IU/kg の rFVIIIFc を投与した。rFVIIIFc の PK

プロファイルは 14 週間後にも同じ用量及び検体採取方法で検討した。

重症血友病 A 患者の FVIII 補充療法では、出血エピソードの予防及び治療の臨床転帰と血漿中

FVIII 活性は良く相関することが立証されているため、FVIII 活性の PK は有効性の代替マーカー


15

と考えられている［8］。このため、PK プロファイルの検討は逐次的 PK サブグループ以外の

Arm 1（個別定期補充療法）、Arm 2（週 1 回の定期補充療法）及び Arm 3（急性出血の補充療法）

の全ての被験者でも実施した。得られた PK データは、治験中の個別の投与量調節の根拠及びポ

ピュレーション PK 解析に使用した。

PK 評価後、Arm 1 の被験者は Day 1 に rFVIIIFc の投与を 25 IU/kg で開始し、その週の Day 4 に

50 IU/kg を投与し、Arm 2 の被験者は rFVIIIFc、65 IU/kg、週 1 回投与で治療した。定期補充療法

（週 1 回を投与）を開始した。被験者の PK データが得られると、Arm 1 では個々の被験者の

rFVIIIFc 活性のトラフ値がベースラインを 1%～3%上回る値で維持できるよう投与量（20～65

IU/kg の範囲内）及び投与間隔（3～5 日）を調整した。試験期間中にも、8 週間以内に 2 回の自

然出血がみられた被験者又は定期的な測定でトラフ値が 1%～3%の範囲外であった被験者では用

量又は投与間隔を更に調節した。また、FVIII トラフ値 1%～3%で被験者に出血エピソードがみ

られた場合、大 5%までのトラフ値を目標として、まず投与間隔の調整を行い、次いで用量の

調節を行った［997HA301 試験、治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）］。急性出血の補充療法及び

周術期の補充療法に対する rFVIIIFc の投与は臨床経験に基づくガイドライン［9、16］に従い、

さらに周術期の補充療法で個々の被験者の PK プロファイルに基づく PK シミュレーションを参

考にした。

クエン酸処理血漿中の FVIII 活性は、凝固一段法による aPTT 測定及び発色合成基質法によっ

て決定した（本項 2.1 章及び第 2.7.1 項）。

主要な PK 解析は、凝固一段法によって得られた活性データを用いて実施した。発色合成基質

法で得られた活性データは、PK の確認解析に使用した。

ベースライン値及び試験前に投与した薬剤による残留 FVIII 活性を考慮し、両測定法の FVIII

活性値に対してベースライン値及び残留 FVIII 活性の補正を行った。補正した FVIII の活性-時間

プロファイルは、ソフトウェア（Ver. ）を使用して、1 コンパートメントモデル

及び 2 コンパートメントモデルで解析した。各被験者に対して適な解析モデルは、赤池情報量

規準及びパラメータ測定値の精度に基づいて選択した。また、コンパートメント解析に加え、ノ

ンコンパートメント解析も実施した。rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファについて解析した主

要な PK パラメータは、Cmax、t1/2、DNAUC、FVIII 上昇値、CL、VSS及び MRT（コンパートメン

ト解析及びノンコンパートメント解析）並びに Time 1%及び Time 3%（コンパートメント解析）

であった。これらの PK パラメータについて、Day 0 のルリオクトコグアルファと rFVIIIFc の比

較及び rFVIIIFc の Day 0 と Week 14 の比較のために、被験者内の幾何平均比及び 95%信頼区間を

算出した。

2.2.1 コンパートメント解析

rFVIIIFc の PK 特性は十分に明らかにされ、全ての投与群で一貫していた。全ての被験者の

PK プロファイルは、1 コンパートメントモデル又は 2 コンパートメントモデルで適切に説明する

ことができた。

rFVIIIFc とルリオクトコグアルファの PK パラメータ（コンパートメント解析）の比較を


16

図 2.7.2 - 1、表 2.7.2 - 2 及び表 2.7.2 – 2.1 に示す。rFVIIIFc の時間関連パラメータは全て、ルリオ

クトコグアルファを約 50%上回り、t1/2は 1.53 倍（53%延長）、MRT は 1.49 倍、Time 1%は 1.49

倍及び Time 3%は 1.50 倍長く、rFVIIIFc で活性持続時間が延長することが確認された。この活性

持続時間の延長は、rFVIIIFc の CL がルリオクトコグアルファと比較して有意に低下（36%低下）

したことにより説明でき、また rFVIIIFc の DNAUC がルリオクトコグアルファに比べ 56%増加

したことにも反映されている。rFVIIIFc とルリオクトコグアルファの FVIII 上昇値及び VSSは同

様であった。

出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 122］

図 2.7.2 - 1 rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの FVIII 活性（平均値±標準誤差）

コンパートメントモデル：凝固一段法

第 3 相試験（997HA301 試験）


17

表 2.7.2 - 2 rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの PK パラメータの比較

コンパートメントモデル：凝固一段法第 3 相試験（997HA301 試験）

PK パラメータ rFVIIIFc 幾何平均値（N=28）［95%信頼区間］

ルリオクトコグアルフ

ァ

幾何平均値（N=28）［95%信頼区間］

幾何平均比


Cmax (IU/dL) 107.71 [101.24, 114.60] 119.57 [111.48, 128.25] 0.90 [0.86, 0.95]

DNAUC [IU(h/dL)/(IU/kg)] 51.24 [44.97, 58.38] 32.88 [29.31, 36.88] 1.56 [1.46, 1.67]

t1/2 (h) 18.97 [17.03, 21.12] 12.43 [11.14, 13.86] 1.53 [1.36, 1.71]

CL (mL/h/kg) 1.952 [1.713, 2.224] 3.041 [2.711, 3.412] 0.64 [0.60, 0.69]

MRT (h) 25.15 [22.65, 27.91] 16.84 [15.22, 18.63] 1.49 [1.41, 1.58]

VSS (mL/kg) 49.1 [46.6, 51.7] 51.2 [47.2, 55.5] 0.96 [0.90, 1.02]

FVIII 上昇値 [(IU/dL)/(IU/kg)] 2.2395 [2.1116, 2.3753] 2.3516 [2.2110, 2.5010] 0.95 [0.91, 0.99]

生体内回収率(%) 91.088 [85.659, 96.862] 95.773 [90.333, 101.541] 0.95 [0.91, 0.99]

Time 1%（日） 4.918 [4.434, 5.455] 3.298 [2.985, 3.645] 1.49 [1.41, 1.57]

Time 3%（日） 3.707 [3.325, 4.133] 2.478 [2.242, 2.738] 1.50 [1.42, 1.58]

CL＝クリアランス、Cmax＝高血漿中 FVIII 活性、DNAUC＝用量正規化血漿中 FVIII 活性-時間曲線下面積、

MRT＝平均滞留時間、PK＝薬物動態、t1/2＝消失半減期、Time 1%＝投与から FVIII 活性がベースライン＋1 IU/dL に減少するまでの予測時間、Time 3%＝投与から FVIII 活性がベースライン＋3 IU/dL に減少するまでの

予測時間、VSS＝定常状態の分布容積出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 30］


18

表 2.7.2 – 2.1 rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの PK パラメータの比較

コンパートメントモデル：発色合成基質法（n=27）第 3 相試験（997HA301 試験）

PK パラメータ rFVIIIFc 幾何平均値（N=28）［95%信頼区間］

ルリオクトコグアルファ


幾何平均比


Cmax (IU/dL) 130.78 [103.63, 165.05] 136.95 [117.62, 159.46] 0.95 [0.73, 1.24]

DNAUC [IU(h/dL)/(IU/kg)]

47.45 [41.55, 54.18] 28.05 [24.85, 31.65] 1.69 [1.54, 1.85]

t1/2 (h) 20.89 [18.23, 23.93] 13.67 [12.31, 15.18] 1.53 [1.34, 1.74]

CL (mL/h/kg) 2.108 [1.846, 2.407] 3.566 [3.159, 4.024] 0.59 [0.54, 0.65]

MRT (h) 24.96 [22.41, 27.80] 15.94 [14.70, 17.27] 1.57 [1.47, 1.67]

VSS (mL/kg) 52.6 [47.4, 58.3] 56.8 [51.5, 62.7] 0.93 [0.84, 1.02]

FVIII 上昇値 [(IU/dL)/(IU/kg)]

2.4912 [2.2762, 2.7265] 2.5589 [2.3247, 2.8168] 0.97 [0.90, 1.06]

生体内回収率 (%) 101.224 [93.355, 109.756] 104.161 [95.016, 114.185] 0.97 [0.90, 1.05]

Time 1%（日） 5.010 [4.525, 5.548] 3.220 [2.970, 3.491] 1.56 [1.47, 1.65]

Time 3%（日） 3.612 [3.250, 4.015] 2.306 [2.120, 2.509] 1.57 [1.47, 1.67]


MRT＝平均滞留時間、PK＝薬物動態、t1/2＝消失半減期、Time 1%＝投与から FVIII 活性がベースライン＋1 IU/dL に減少するまでの予測時間、Time 3%＝投与から FVIII 活性がベースライン＋3 IU/dL に減少するまでの予

測時間、VSS＝定常状態の分布容積出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 130

rFVIIIFc のベースライン時（Day 0）とリピート検体採取時（Week 14）の PK プロファイルを

比較すると、rFVIIIFc の活性プロファイルは 14 週間にわたって比較的安定していることが示さ

れた（表 2.7.2 - 3 及び表 2.7.2 – 3.1）。推定した全ての主要な PK パラメータの幾何平均比の 95%

信頼区間には 1 が含まれていた。


19

表 2.7.2 - 3 rFVIIIFc の Day 0 及び Week 14 時の PK パラメータの比較


PK パラメータ rFVIIIFc Day 1 幾何平均値（N=27）［95%信頼区間］

rFVIIIFc Week 14 幾何平均値（N=27）［95%信頼区間］

幾何平均比


Cmax (IU/dL) 106.72 [100.16, 113.72] 115.51 [103.08, 129.44] 0.92 [0.83, 1.03]

DNAUC [IU(h/dL)/(IU/kg)] 51.52 [45.23, 58.69] 48.93 [42.10, 56.88] 1.05 [0.97, 1.15]

t1/2 (h) 19.14 [17.18, 21.32] 17.86 [16.09, 19.84] 1.07 [0.98, 1.17]

CL (mL/h/kg) 1.941 [1.704, 2.211] 2.044 [1.758, 2.375] 0.95 [0.87, 1.04]

MRT (h) 25.51 [23.13, 28.14] 24.79 [22.00, 27.95] 1.03 [0.97, 1.10]

VSS (mL/kg) 49.5 [46.6, 52.6] 50.7 [47.4, 54.2] 0.98 [0.92, 1.04]

FVIII 上昇値 [(IU/dL)/(IU/kg)] 2.1852 [2.0494, 2.3299] 2.2356 [2.0717, 2.4124] 0.98 [0.92, 1.04]

生体内回収率 (%) 88.705 [83.653, 94.063] 90.487 [85.235, 96.063] 0.98 [0.92, 1.04]

Time 1%（日） 4.964 [4.486, 5.492] 4.828 [4.290, 5.433] 1.03 [0.97, 1.09]

Time 3%（日） 3.744 [3.369, 4.161] 3.647 [3.224, 4.125] 1.03 [0.96, 1.09]


MRT＝平均滞留時間、PK＝薬物動態、t1/2＝消失半減期、Time 1%＝投与から FVIII 活性がベースライン＋1 IU/dL に減少するまでの予測時間、Time 3%＝投与から FVIII 活性がベースライン＋3 IU/dL に減少するまでの

予測時間、VSS＝定常状態の分布容積出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 31］


20

表 2.7.2 – 3.1 rFVIIIFc の Day 0 及び Week 14 時の PK パラメータの比較

コンパートメントモデル：発色合成基質法（n=26）第 3 相試験（997HA301 試験）

PK パラメータ rFVIIIFc Day 1 幾何平均値（N=27）［95%信頼区間］

rFVIIIFc Week 14 幾何平均値（N=27）［95%信頼区間］

幾何平均比


Cmax (IU/dL) 133.68 [105.39, 169.55] 116.29 [100.72, 134.27] 1.15 [0.90, 1.47]

DNAUC [IU(h/dL)/(IU/kg)]

47.77 [41.69, 54.74] 43.59 [36.91, 51.48] 1.10 [0.97, 1.23]

t1/2 (h) 21.27 [18.58, 24.35] 19.45 [16.89, 22.41] 1.09 [0.94, 1.27]

CL (mL/h/kg) 2.093 [1.827, 2.398] 2.294 [1.942, 2.709] 0.91 [0.81, 1.03]

MRT (h) 25.13 [22.53, 28.03] 23.83 [21.48, 26.44] 1.05 [0.99, 1.13]

VSS (mL/kg) 52.6 [47.2, 58.7] 54.7 [49.4, 60.5] 0.96 [0.86, 1.08]


2.5309 [2.3196, 2.7614] 2.2758 [2.0074, 2.5799] 1.11 [1.00, 1.23]

生体内回収率 (%) 102.605 [94.972, 110.853] 92.048 [82.718, 102.431] 1.11 [1.00, 1.24]

Time 1%（日） 5.063 [4.576, 5.603] 4.678 [4.179, 5.236] 1.08 [1.01, 1.16]

Time 3%（日） 3.640 [3.272, 4.049] 3.401 [3.016, 3.835] 1.07 [1.00, 1.15]


MRT＝平均滞留時間、PK＝薬物動態、t1/2＝消失半減期、Time 1%＝投与から FVIII 活性がベースライン＋1 IU/dLに減少するまでの予測時間、Time 3%＝投与から FVIII 活性がベースライン＋3 IU/dL に減少するまでの予測時

間、VSS＝定常状態の分布容積出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 134

発色合成基質法による活性データの解析でも、ルリオクトコグアルファに比べ rFVIIIFc の活

性持続時間は長いことが示された。発色合成基質法のデータから算出した PK パラメータは、凝

固一段法と非常に類似しており、時間関連パラメータは同様に延長が確認され、FVIII 上昇値及

び VSSはルリオクトコグアルファと rFVIIIFc で同様に変化がなかった［997HA301 試験、治験総

括報告書（第 5.3.5.2.1 項）］。さらに、発色合成基質法による活性データに基づく rFVIIIFc の

PK プロファイルは、Day 0 と Week 14 とで同様であることが示された［997HA301 試験、治験総

括報告書（第 5.3.5.2.1 項）］。

2 つの測定法による PK パラメータ値が良く一致したのは、同時期に採取した検体の FVIII 活性

データの相関性が高かったためである（図 2.7.2 - 2）。凝固一段法による aPTT と発色合成基質

法の相関係数は 0.873 であった［997HA301 試験、治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）付録 16.1.10-

12、PK 報告書、Figure 7］。


21

緑実線は識別線を示し、赤実線はデータ対応した平滑化曲線を示す。

出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）付録 16.1.10-12、PK 報告書 Figure 7］

図 2.7.2 - 2 凝固一段法による aPTT と発色合成基質法の rFVIIIFc 活性データの相関性

第 3 相試験（997HA301 試験）

体重が PK パラメータに及ぼす影響を検討したところ、VSS に体重の増加に伴うわずかな上昇

がみられた。CL は、体重の影響をほとんど受けないと考えられた（997HA301 試験、治験総括報

告書［第 5.3.5.2.1 項）付録 16.1.10-12、PK 報告書、Figure 9 及び Figure 10］。

表 2.7.2 - 4 に示すように、コンパートメント解析による小児被験者［12～17 歳、N＝11（PK 評

価適格例）］の rFVIIIFc の PK パラメータは、成人被験者［18 歳以上、N＝144（PK 評価適格

例）］と良く一致していた。なお、小児被験者の PK パラメータが全投与群を対象としたのと同

様に、成人被験者の PK パラメータも全ての投与群の全被験者を対象に要約したことに留意する

必要がある。このため、Arm 1 の逐次的 PK サブグループのデータのみを含めた表 2.7.2 - 2 の PK

パラメータとは違いが生じている。

FVIII 活性と人口統計学的因子及びその他の内因性因子との関連性は、ポピュレーション PK

解析によって更に検討した（本項 3.3 章）。

0 50 100 150 200 250

apTT assay [IU/dL]

0

50

100

150

200

250

Chro

mo

gen

ic a

ssay

[IU/d

L]


22

表 2.7.2 - 4 年齢別 FVIII 活性の PK パラメータ


PK パラメータ

12～17 歳幾何平均値（N=11）［95%信頼区間］

≥18 歳以上


FVIII 上昇値 [(IU/dL)/(IU/kg)] 1.8067 [1.5606, 2.0917]

1.9248 [1.8487, 2.0039]

DNAUC [IU(h/dL)/(IU/kg)] 39.69 [35.17, 44.80]

45.04 [42.45, 47.79]

t1/2 (h) 16.05 [13.90, 18.54]

17.17 [16.39, 18.00]

MRT (h) 22.63 [19.68, 26.01]

24.32 [23.24, 25.45]

CL (mL/h/kg) 2.519 [2.232, 2.843]

2.220 [2.093, 2.356]

VSS (mL/kg) 57.0 [50.2, 64.7]

54.0 [52.1, 56.0]

CL＝クリアランス、DNAUC＝用量正規化血漿中 FVIII 活性-時間曲線下面積、MRT＝平均滞留時間、VSS

＝定常状態の分布容積


2.2.2 ノンコンパートメント解析

凝固一段法及び発色合成基質法で測定した rFVIIIFc の PK プロファイル特性のコンパートメン

ト解析を補完するためにノンコンパートメント解析を行った。コンパートメント解析及びノンコ

ンパートメント解析の結果は、全ての投与群及び両測定法で全体的に良く一致していた

［997HA301 試験、治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）］。時間関連パラメータにおいて活性持続

時間の延長が確認され、一方、FVIII 上昇値及び VSS はルリオクトコグアルファ、rFVIIIFc の両

剤ともに変化がみられなかった。推定した全ての主要な PK パラメータの幾何平均比の 95%信頼

区間には 1 が含まれていた。

2.2.2.1 日本人被験者と外国人被験者の PK の比較

第 3 相試験（997HA301 試験）には、逐次的 PK サブグループの 1 例を含め、Arm 1 に 10 例、

Arm 2 に 3 例及び Arm 3 に 1 例の計 14 例の日本人被験者が登録された。このうち、13 例から評

価可能な PK プロファイルが得られた。PK の比較検討はこれら 13 例の日本人被験者及び Arm 1

の逐次的 PK サブグループに登録した日本人以外の被験者（以下、外国人被験者）28 例を対象に

実施した。

日本人被験者の凝固一段法の測定値に基づく t1/2及び MRT などの時間関連パラメータの推定値

は外国人被験者と非常に類似していた（表 2.7.2 - 5）。この結果は両集団の CL の推定値が同様

であったことと整合していた。個々の日本人被験者の PK パラメータを表 2.7.2 - 6 に示す。

日本人被験者の FVIII 上昇値の平均値は外国人被験者に比べ約 24%低かった（1.6810 IU/dL per

IU/kg 対 2.2156 IU/dL per IU/kg）。この差は外国人被験者（体重の平均値±標準偏差：


23

78.2±16.3 kg、BMI の平均値±標準偏差：25.5±4.67 kg/m2）に比べ痩せており（体重の平均値±標

準偏差：56.9±7.54 kg、BMI の平均値±標準偏差： 19.8±2.30 kg/m2）、毛細管密度が高い骨格筋

の割合が高い［17、18、19］日本人被験者で体重 1 kg あたりの VSSが外国人被験者と比較して約

25%高いことによるものである（図 2.7.2 - 3）。他の FVIII 製剤においても、痩せた被験者では同

様に FVIII 上昇値が低いことがよく見られていることから［10、11］、当該結果は日本人被験者

のみで典型的に見られるようなものではない。

二段発色合成基質法による日本人被験者及び外国人被験者間の比較に関する結論はノンコンパ

ートメントモデルでの結論と同様であった［997HA301 試験、治験総括報告書追補（第 5.3.5.2.2

項）］。

表 2.7.2 - 5 日本人被験者及び外国人被験者の PK パラメータ

ノンコンパートメントモデル：凝固一段法第 3 相試験（997HA301 試験）

日本人被験者日本人以外の被験者

PK パラメータ n (a) 幾何平均値（95%信頼区間） n (b) 幾何平均値（95%信頼区間）

AUC/dose [(IU*h/dL)/(IU/kg)] 13 42.00 (33.99, 51.88) 28 48.42 (42.12, 55.65)

t1/2 (h) 13 19.04 (15.70, 23.09) 28 18.24 (16.31, 20.40)

CL (mL/h/kg) 13 2.381 (1.927, 2.942) 28 2.065 (1.797, 2.374)

MRT (h) 13 26.99 (22.14, 32.91) 28 24.90 (22.41, 27.66)

VSS (mL/kg) 13 64.27 (61.54, 67.13) 28 51.42 (48.36, 54.67)

FVIII 上昇値 [(IU/dL)/(IU/kg)] 13 1.6810 (1.5383, 1.8369) 28 2.2156 (2.0773, 2.3631)

(a) Arm に関係なく、rFVIIIFc のベースライン PK プロファイルを評価し得た日本人被験者を含めた (b) rFVIIIFc のベースライン PK プロファイルを評価し得た逐次的 PK サブグループに組入れられた日本人以外

の被験者を含めた

出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補（第 5.3.5.2.2 項）Table 3］


24

表 2.7.2 - 6 個々の日本人被験者のベースライン時の PK パラメータ


被験者

番号投与群

用量(IU/kg)

Cmax (IU/dL)

DNAUC (IU*h/dL) /(IU/kg)

t1/2 (h)

CL (mL/h/kg)

MRT (h)

VSS (mL/kg)

FVIII 上昇

値 (IU/dL) /(IU/kg)

Arm 1 逐次的PK サブグループ 52.1 109.7 51.1 23.0 1.96 30.3 59 2.108

Arm 1 非逐次的PK サブグループ 55.1 128.6 50.4 20.3 1.99 28.5 57 2.335








Arm 2 71.8 111.6 57.2 25.8 1.75 37.4 65 1.554

Arm 2 72.8 108.1 43.2 17.2 2.31 26.5 61 1.486

Arm 2 70.9 105.9 27.5 13.5 3.64 17.6 64 1.494

Arm 3 52.8 78.0 87.2 39.5 1.15 58.0 66 1.476

DNAUC：用量正規化血漿中 FVIII 活性（又は濃度）-時間曲線下面積出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補（第 5.3.5.2.2 項）Table 4］


25

緑色の線：Lowess 平滑化曲線出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補（第 5.3.5.2.2 項）Figure 1］

図 2.7.2 - 3 rFVIIIFc の体重補正 VSS推定値と体重の相関性


2.2.3 薬力学解析

特定の実施医療機関の被験者を対象に、探索的評価項目としてトロンビン生成測定（以下、

TGA）を含む全般的止血評価を実施し、さらに、実施医療機関の検査設備に応じて全血凝固線溶

分析（以下、ROTEM）を実施した。

2.2.3.1 トロンビン生成測定

TGA は、凝固の引き金として微量の組織因子を用い、継続的及び動的に血漿検体中のトロン

ビン生成をモニタリングすることにより、止血効果を全般的に評価する。PK 評価期間中に採取

した検体は、rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファのトロンビン生成能を比較するため TGA に

よって解析した。TGA の解析法及びその結果は、997HA301 試験、治験総括報告書（第 5.3.5.2.1

項）付録 16.1.10-10 の TGA 報告書に詳述した。

Arm 1 の逐次的 PK サブグループの 29 例から得られた高トロンビン濃度及び内因性トロンビ

ン産生能（以下、ETP）の平均値の薬力学（以下、PD）プロファイルを図 2.7.2 - 4 の A 及び B に

Weight (kg)

Vss

(m

L/kg

)

40 60 80 100 120

40

60

80

10

01

20

56.9 78.2


26

示す。

rFVIIIFc では投与後 24 時間以降、ルリオクトコグアルファに比べてトロンビン産生能が増加

したが、これは逐次的 PK サブグループの 29 例の凝固一段法又は発色合成基質法でみられた PK

の差に関連している（図 2.7.2 - 4、C 及び D）。

出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）付録 16.1.10-10、TGA 報告書 Figure 3］

図 2.7.2 - 4 rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの TGA の反応（最高トロンビン濃度及び

ETP）、凝固一段法及び発色合成基質法の測定結果の時間的推移（997HA301 試験）

2.2.3.2 全血凝固線溶分析

rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファ投与後の ex vivo 全血凝固能を比較するため、PK 評価期

間中に ROTEM 解析を行う 13 の実施医療機関を選択した。ROTEM の解析法及びその結果は、

997HA301 試験、治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）付録 16.1.10-11 の ROTEM 報告書に詳述した。

この ROTEM 試験では、rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファ投与後の全血凝固時間（以下、

CT）は同程度に改善されることが示された。rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファ投与後の内

因性凝固活性化（以下、INTEM）による CT の経時的推移及び凝固一段法による血漿中 FVIII 活

性を図 2.7.2 - 5 に示す。ルリオクトコグアルファに比べ、rFVIIIFc では CT 及びその他の凝固パ

ラメータの改善が長時間持続し、これは、これら 16 例の被験者で rFVIIIFc の CL が低かったこ

とと一致していた。

A B

C D


27

出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）付録 16.1.10-11、ROTEM 報告書 Figure 3］

図 2.7.2 - 5 rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの INTEM による CT の推移

（997HA301 試験）

2.3 小児臨床試験（8HA02PED 試験、参考資料）

実施中の小児臨床試験（8HA02PED 試験）は、治療歴のある 12 歳未満の小児を対象に定期補

充療法及び急性出血の補充療法を行い、安全性、PK 及び有効性を評価した多施設共同、非盲検

試験である。試験デザインの詳細は 8HA02PED 試験、臨床薬理中間解析報告書（第 5.3.5.2.4 項）

に示した。年月日にカットオフしたデータを 12 歳未満の小児被験者の臨床薬理中間解

析報告書のデータとした。試験には 52 例を登録し、37 例（6 歳未満：10 例、6 歳以上 12 歳未

満：27 例）が試験を完了し、凝固一段法による aPTT 測定に基づく PK プロファイルが評価可能

であった。また、この他に 5 例（6 歳未満：1 例、6 歳以上 12 歳未満：4 例）から Cmax、Tmax、

FVIII 上昇値及び t1/2βを推定した。ベースライン時には 50 IU/kg の前治療 FVIII 製剤を投与し、投

与前並びに投与後 0.5、3、24 及び 48 時間に PK 測定用検体を採取した。また、Day 1 に 50

IU/kg の rFVIIIFc を投与し、投与前並びに投与後 0.5、3、24、48 及び 72 時間に PK 測定用検体

を採取した。

PK プロファイルを検討した被験者から得られた凝固一段法による aPTT 測定に基づく

rFVIIIFc 活性の PK パラメータを 2 つの年齢層別に表 2.7.2 - 7 に示す。また、rFVIIIFc 投与後の

FVIII 活性値の平均値（±標準誤差）の推移を図 2.7.2 - 6 に示す。当該試験の PK に関する中間解

析から得られた参照データは、表示力価（表示投与量）及び実力価（実投与量）が混在する状態


28

で算出した。終解析には中間解析に含めた被験者での新のデータ及び中間解析には含めなか

った被験者からの追加データを含める予定である。

表 2.7.2 - 7 rFVIIIFc 投与後の FVIII 活性の PK パラメータ［幾何平均（95％信頼区間）］

凝固一段法／ノンコンパートメント解析（8HA02PED 試験）

PK パラメータ年齢層

6 歳未満（N = 10） 6 歳以上 12 歳未満（N = 27）

FVIII 上昇値 [(IU/dL)/(IU/kg)] 1.878 (1.748, 2.017) 2.287 (2.004, 2.610)

DNAUC (IU•h/dL per IU/kg) 27.06 (21.49, 34.07) 39.93 (33.94, 46.97)

t½ (時間) 11.54 (9.41, 14.15) 13.22 (11.13, 15.71)

MRT (hours) 15.81 (12.94, 19.31) 19.22 (16.23, 22.77)

CL (mL/h/kg) 3.697 (2.936, 4.654) 2.504 (2.128, 2.945)

VSS (mL/kg) 58.4 (54.7, 62.4) 48.1 (43.2, 53.7)

CL＝クリアランス、DNAUC＝用量正規化血漿中 FVIII 活性-時間曲線下面積、t½＝消失半減期、MRT＝平均滞

留時間、VSS＝定常状態の分布容積出典：8HA02PED 試験［臨床薬理中間解析報告書（第 5.3.5.2.4 項）Table 13 及び 14］


29

FVIII 活性はベースラインの内因性 FVIII 活性及び PK 測定前に投与した FVIII の持越しによる調整を行わない実

測値を示した。

出典：8HA02PED 試験［臨床薬理中間解析報告書（第 5.3.5.2.4 項）Figure 3］

図 2.7.2 - 6 FVIII 活性の推移：凝固一段法による aPPT 測定（対数目盛）（8HA02PED 試験）

rFVIIIFc では前治療 FVIII 製剤に比べ、大多数の被験者において t1/2の延長と CL の減少がみら

れた［8HA02PED 試験、臨床薬理中間解析報告書（第 5.3.5.2.4 項）Section 5.4.2.3］。

全体として、二段発色合成基質法による FVIII 活性値は凝固一段法での結果と類似していた

［8HA02PED 試験、臨床薬理中間解析報告書（第 5.3.5.2.4 項）Section 5.4.3］。

12 歳未満の治療歴のある患者を対象とした小児の臨床試験の PK に関する中間解析では、12 歳

以上の被験者で検討した第 3 相試験で得られた所見と一致して rFVIIIFc は治験前に使用していた

FVIII 製剤と比較して t1/2の延長や CL の低下等の PK の改善がみられた。これらの結果は、年齢

層に関わらず rFVIIIFc が血友病 A 小児患者における定期補充療法の投与回数を減少させる可能

性を示唆している。


30


本項では、2 試験（評価資料）及び現在進行中の 1 試験（参考資料）から得られた PK データ

の解析結果に基づいた結論を示す。第 1/2a 相試験及び第 3 相試験から得られた活性-時間プロフ

ァイルに関するプールデータによるポピュレーション PK 解析の結果についても検討する。また、

添付文書に記載する推奨投与レジメンの裏付けとして、モデルに基づいたシミュレーションも示

す。

3.1 第 1/2a 相試験（998HA101 試験）及び第 3 相試験（997HA301 試験）

rFVIIIFc の PK 特性は第 1/2a 相試験（998HA101 試験）及び第 3 相試験（997HA301 試験）で検

討した。PK の結果は 2 つの試験で一致していた。両試験の凝固一段法による aPTT 測定に基づく

rFVIIIFc 活性の主要な PK パラメータの推定値を表 2.7.2 - 8 に示す。

表 2.7.2 - 8 FVIII 活性の PK パラメータ：凝固一段法

PK パラメータ

998HA101 試験（第 1/2a 相） 997HA301 試験（第 3 相）

rFVIIIFc 25 IU/kg 幾何平均値 (N=6) ［95%信頼区間］

rFVIIIFc: 65 IU/kg 幾何平均値(N=9) ［95%信頼区間］

rFVIIIFc: 50 IU/kg 幾何平均値(N=28) ［95%信頼区間］

Cmax_OB (IU/dL)

60.5 [53.1, 69.0]

119 [103, 136]

108 [101, 115]

t1/2 (h) 18.8

[14.8, 23.8] 18.8

[14.3, 24.5] 19.0

[17.0, 21.1]

MRT (h) 27.0

[21.3, 34.2] 27.0

[20.6, 35.3] 25.2

[22.7, 27.9]

CL (mL/h/kg) 1.68

[1.31, 2.15] 2.32

[1.64, 3.29] 1.95

[1.71, 2.22]

V (mL/kg) 45.4

[39.3, 52.5] 62.8

[55.2, 71.5] 49.1

[46.6, 51.7]


2.44 [2.12, 2.81]

1.83 [1.59, 2.10]

2.24 [2.11, 2.38]

Time 1%（日） 4.44

[3.55, 5.56] 5.16

[3.90, 6.83] 4.92

[4.43, 5.46]

Time 3%（日） 3.24

[2.57, 4.08] 3.91

[2.92, 5.23] 3.71

[3.33, 4.13]

CL＝クリアランス、Cmax_OB＝高血漿中 FVIII 活性、Tmax 時点の高観察濃度（ベースライン及び残薬を減算）、

MRT＝平均滞留時間、PK＝薬物動態、t1/2＝消失半減期、Time 1%＝投与から FVIII 活性がベースライン＋1 IU/dLに減少するまでの予測時間、Time 3%＝投与から FVIII 活性がベースライン＋3 IU/dL に減少するまでの予測時間、

出典：998HA101 試験［治験総括報告書追補（第 5.3.3.2.2 項）Table 11.1］及び 997HA301 試験［治験総括報告書

（第 5.3.5.2.1 項）Table 30］

第 1/2a 相試験において、rFVIIIFc の PK は 25～65 IU/kg の治療用量範囲で線形を示した。第

1/2a 相及び第 3 相試験でのルリオクトコグアルファとの直接比較で rFVIIIFc は活性持続時間の統

計的に有意な延長を示した。rFVIIIFc による活性持続時間の延長は有効性の持続時間の延長が可

能であり、定期補充療法において投与頻度の減少が可能であることを示唆している。さらに、両

試験で rFVIIIFc とルリオクトコグアルファの Cmax 及び FVIII 上昇値が類似していたことは、急


31

性出血の補充療法で rFVIIIFc がルリオクトコグアルファと同様に有効性を示すことを示唆して

いる。第 3 相試験では、rFVIIIFc の単回投与後の PK 活性から反復投与後の活性が予測できるこ

とが示された。Day 0 及び Week 14（約 28 回の投与後）の rFVIIIFc の主要な推定 PK パラメータ

は、全て類似していた。

終的に両試験から、血漿中 rFVIIIFc 活性は、正常ヒト血漿（WHO 標準品）を対照に、通常

の凝固一段法による aPTT 測定及び発色合成基質法で適切に測定可能であることが示された。凝

固一段法及び発色合成基質法で測定した FVIII 活性には、強い相関関係が認められた。両試験共

に、rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファのいずれでも、発色合成基質法による推定値がやや高

く、これは、FVIII 活性の回収率が発色合成基質法の方がわずかに高いことによると思われた。

この所見は、他の市販されている遺伝子組換え FVIII 製剤の臨床検体測定に関する報告と一致し

ていた［20、21、22］。

3.2 小児臨床試験（8HA02PED 試験）及び第 3 相試験（997HA301 試験）

小児臨床試験（被験者の体重が軽いため採血量が制限され血液検体数が限られていた）に比べ、

第 3 相試験では rFVIIIFc の PK 特性は Arm 1（逐次的 PK サブグループ）において長期間検体採

取するスケジュールを用いて十分に解析した。小児の臨床試験において、検体採取期間が短いの

は若年層で CL がより高くなるという予測に基づくものでもあった。小児臨床試験及び 12 歳以上

の被験者を対象とした第 3 相試験での PK 測定用検体の採取スケジュールを表 2.7.2 - 9 に示す。

なお、第 3 相試験に組入れられた全ての日本人被験者からは個別定期補充療法群の逐次的 PK サ

ブグループと同じ採取ポイントで PK 検体を採取した。


32

表 2.7.2 - 9 検体採取スケジュール

投与群投与グループ投与量(IU/kg)

被験者数a

治験薬 PK 検体採取ポイント

小児の臨床試験（8HA02PED）

NA PK サブグループ 50 46 前治療 FVIII 製剤 b 0, 30 min, 3, 24, 48 h

50 38 rFVIIIFc 0, 30 min, 3, 24, 48, 72 h

第 3 相試験（997HA301）c

1 個別定期補充療法群

（逐次的 PK サブグループ）

50 28 ルリオクトコグアルファ

0, 10/30 min, 1, 6, 24, 48, 72 h

50 29 rFVIIIFc 0, 10/30 min, 1, 6, 24, 72, 96, 120 h

個別定期補充療法群

（非逐次的 PK サブグループ）

50 81 rFVIIIFc 0, 10/30 min, 3, 72, 96 h

2 週 1 回の定期補充療法群 65 23 rFVIIIFc 0, 10/30 min, 3, 72, 96 h

3 急性出血の補充療法群

（必要時投与）

50 22 rFVIIIFc 0, 10/30 min, 3, 72, 96 h

a b

c

治験を完了し PK プロファイルの評価が可能であった被験者数治験前治療としてルリオクトコグアルファを使用していた被験者数：12 例（6 歳未満：5 例、6 歳以上 12歳未満：7 例）治験実施計画書第3 版（年月日付）で投与後の採取時間を投与開始後10 分から投与開始後30 分に変更した。日本人被験者は全例が投与前、投与開始後10 分、1、6、24、72、96 及び 120 時間に検体

を採取した

NA = 該当せず出典：8HA02PED 試験［臨床薬理中間解析報告書（第 5.3.5.2.4 項）Table 1、治験実施計画書第 4.2.3 章］及び

997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 32, Table 33 及び Table 34、治験実施計画書第 4.2 章］

aPTT 測定ノンコンパートメントモデルに基づく rFVIIIFc 活性で得られた主な PK パラメータ

の推定値を表 2.7.2 - 10 に示す。


33

表 2.7.2 - 10 年齢別 rFVIIIFc の PK パラメータの比較：幾何平均値（95%信頼区間）

小児の臨床試験

（8HA02PED）第 3 相試験

（997HA301）

6 歳未満 (N = 10)

6 歳以上 12 歳未満(N = 27)

12 歳以上 17 歳以下 (N = 11)

18 歳以上 (N = 144)


1.878 (1.748, 2.017)

2.287 (2.004, 2.610)

1.807 (1.561, 2.092)

1.925 (1.849, 2.004)

DNAUC [(IU·h/dL)/(IU/kg)]

27.06 (21.49, 34.07)

39.93 (33.94, 46.97)

38.15 (33.96, 42.87)

43.30 (40.82, 45.93)

t1/2 (h) 11.54 (9.41, 14.15)

13.22 (11.13, 15.71)

16.04 (13.90, 18.53)

17.14 (16.37, 17.94)

MRT (h) 15.81 (12.94, 19.31)

19.22 (16.23, 22.77)

22.67 (19.67, 26.13)

24.37 (23.30, 25.49)

CL (mL/h/kg) 3.697 (2.936, 4.654)

2.504 (2.128, 2.945)

2.621 (2.333, 2.945)

2.310 (2.177, 2.450)

VSS (mL/kg) 58.4 (54.7, 62.4)

48.1 (43.2, 53.7)

59.4 (52.7, 67.0)

56.3 (54.5, 58.2)

DNAUC=用量正規化血漿中 FVIII 活性-時間曲線下面積、t1/2=消失半減期、MRT=平均滞留時間、CL=クリアランス、

VSS=定常状態の分布容積出典：8HA02PED 試験［臨床薬理中間解析報告書（第 5.3.5.2.4 項）Table 13、Table 14 及び Table 5］

試験間の比較には制約があることから、全ての年齢層を横断する PK パラメータの正式な統計

学的比較は実施しなかった。しかしながら、結果にはいくつかの傾向がみられた。特に、12 歳

未満の被験者では 18 歳以上の成人に比べ、t1/2 及び MRT の短縮並びに DNAUC が減少し、平均

体重正規化 CL が増加することが明らかであった。FVIII 上昇値及び VSSには明確な傾向はみられ

なかった。これらの傾向は凝固因子の PK に対する年齢の影響として既に知られているものと一

致していた［4、23］。

12 歳未満の小児被験者と成人の比較では PK パラメータに特定の傾向がみられたが、他の

FVIII 製剤に対する rFVIIIFc の PK の特徴は全ての年齢層において保持されていた［997HA301 試

験、治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）付録 16.1.10-12（PK 報告書）Table 9 及び 8HA02PED 試験、

臨床薬理中間解析報告書（第 5.3.5.2.4 項）Table 17］。

3.3 ポピュレーション PK 解析

凝固一段法により測定した rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの活性-時間プロファイルの

ポピュレーション PK 解析を実施した。ポピュレーション PK 解析についてはポピュレーション

PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）に詳述する。

これら解析の目的は、rFVIIIFc とルリオクトコグアルファのポピュレーション PK モデルを構

築して、FVIII 活性の変動の重要な決定因子となるような要因（共変量）を特定し、rFVIIIFc の

投与レジメンをシミュレートするために開発されたモデルを用いて rFVIIIFc の推奨用量・用法を

裏付けることであった。

rFVIIIFc の PK モデルデータセットには、第 1/2a 相試験の被験者 16 例と第 3 相試験の被験者

164 例を含めた。これらのうち、14 例は日本人被験者であった。rFVIIIFc の PK モデル解析では、


34

第 1/2a 相試験の被験者 16 例と第 3 相試験の被験者 164 例を対象とした。第 1/2a 相試験の各被験

者からは 1 つの活性-時間プロファイルが得られ、第 3 相試験の被験者からは少なくとも 1 つの活

性-時間プロファイルが得られ、一部の被験者（主に Arm 1 の逐次的 PK サブグループ）からは 2

つ以上のプロファイルが得られた。また、活性-時間プロファイルに加えて、大部分の被験者か

ら、治験期間中のモニタリング及び用量調節に使用したトラフ値及びピーク値が得られた。

ルリオクトコグアルファの PK モデルテータセットには、第 1/2a 相試験の被験者 16 例と第 3

相試験の被験者 30 例を含めた。各被験者から 1 つの活性-時間プロファイルが得られた。

尤法によるパラメータ推定に基づく混合効果モデリングを用いて、rFVIIIFc 及びルリオクト

コグアルファの集団特性を評価した。ポピュレーション解析は、データにも適合する方法を

決定するために反復プロセスを用いて実施した。反復プロセスの様々な段階で、対象となるモデ

ルの妥当性及び予測能を別途設定した評価ステップにより検討した。解析は、米国食品医薬品局

（FDA）及び欧州医薬品庁（EMA）のガイドラインの要件及び推奨に従って実施した［24、

25］。

3.3.1 rFVIIIFc のポピュレーション PK モデル

基本モデルとした F82fin08 は、体重を中央コンパートメントの分布容積（以下、V1）に対する

共変量とし、CL 及び V1に対する時期間変動（以下、IOV）及び個体間変動（以下、IIV）、共通

の比例誤差並びに試験個別の付加的な残留誤差を含む 2 コンパートメントモデルである。

このモデルのポピュレーション解析の推定値は CL が 1.63 dL/h（95%信頼区間：1.54, 1.73 dL/h）

であり、V1が 37.9 dL（95%信頼区間：36.9, 38.8 dL）、コンパートメント間クリアランス（以下、

Q）が 0.0742 dL/h（95%信頼区間：0.0581, 0.187 dL/h）、末梢コンパートメントの分布容積（以

下、V2）が 6.77 dL（95%信頼区間：3.83, 12.7 dL）であった。

推定値の信頼区間の幅が狭いことは、ポピュレーション PK パラメータの精度が非常に高いこ

とを示しており、このモデルのポピュレーション解析の CL 及び VSS（V1と V2の合計）の推定値

は、標準 2 段階法のコンパートメント解析の推定値に非常に近かった。例えば、第 3 相試験の

Arm 1 の逐次的 PK サブグループでは、2 段階法のコンパートメント解析によって CL（幾何平均

値）を標準体重 73 kg で換算すると 1.42 dL/h となり、VSS（幾何平均値）を標準体重 73 kg で換

算すると 35.8 dL となる［997HA301 試験、治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）付録 16.1.10-12、

PK 報告書］。

ポピュレーション解析により評価する活性プロファイルの薬物動態挙動は、FVIII 製剤に典型

的なものであり［26］、V2は V1よりも大幅に小さく（V1の 5 分の 1 未満）、この V1は血漿の容

積に近かった。

適切な基本モデルを決定した後、IIV を含む PK パラメータについて、共変量－パラメータ関

係を検討した。共変量の候補とした因子は、試験、体重、身長、年齢、人種、血液型、ヘマトク

リット（以下、HCT）、VWF 濃度、IgG1濃度、アルブミン、抗体の有無、HCV 及び HIV の有無

である。

rFVIIIFc の終的なポピュレーション PK モデル（F82fin0F17）は、VWF を CL の共変量とし、


35

体重及び HCT を V1の共変量とした 2 コンパートメントモデルであった。このモデルのポピュレ

ーション解析の推定値は、CL が 1.65 dL/h（95%信頼区間：1.57, 1.74 dL/h）、V1が 37.5 dL（95%

信頼区間：36.5, 38.4 dL）、Q が 0.0746 dL/h（95%信頼区間：0.0594, 0.184 dL/h）、V2が 6.92 dL

（95%信頼区間：3.80, 13.8 dL）であった。

終モデルでは、基本モデルの全ての特性を保持していた。CL 及び V1の IIV は小さかった。

一般的に、他の FVIII 製剤では CL の IIV がも大きかったが［26］、今回の基本モデル及び

終モデルでは、CL の変動係数（以下、CV）は 30%未満であった。VWF を CL の共変量に含めた

結果、このパラメータに対する IIV の CV は約 20%低下した。V1の IIV は、CV が 13.4%であり

非常に低かった。ポピュレーション PK パラメータの IIV が小さいことは、通常の PK 解析によ

って確立された rFVIIIFc の PK と一致していることを示している。

IIV と同様に IOV も小さく、他の FVIII 製剤からの所見と一致していた［26］。また、IIV と同

様に、CL の IOV は分布容積の IOV よりも大きかった。ポピュレーション PK パラメータの IOV

が小さいことは、通常の PK 解析によって確立された rFVIIIFc の長期投与時の PK の安定性と予

測可能性を裏付けている。

残留誤差は非常に小さく、付加誤差は凝固一段法の LLOQ の 1/2 未満であった。比例誤差の大

きさは、凝固一段法による aPTT 測定の精度と同程度であり［バリデーション報告書 VAL-2010-

002.001（第 5.3.1.4 項）］、このことは、基本モデルと終モデルの両方がデータの情報をほぼ

完全に抽出しており、説明がつかない変動はほとんど測定誤差によるものであることを示してい

る。

基本モデルと終モデルの両者に対するモデル診断では、データを適切に説明していることが

示された。条件付き重み付き残差（以下、CWRES）プロットに、系統的な偏りや検知できる形

状は認められなかった。個別残差（以下、IRES）に対する従属変数（以下、DV）のプロットは、

非常に範囲が狭く識別線の周囲に集束していた。活性の下端（治療効果に対する範囲）は非常に

良く推測されており、外部で行った基本モデルのバリデーションでは、モデルの予測能は高いこ

とが確認されている。

基本モデル及び終モデルはいずれも、活性-時間データを適切に説明していることから、本

項 3.5 章に述べるとおり、対象となる様々な投与レジメンのシミュレーションには F82fin08 を使

用した。

3.3.2 ルリオクトコグアルファのポピュレーション PK モデル

ルリオクトコグアルファの解析に用いた基本モデル（Adv0D）は、体重を V1の、試験を V2の

共変量とし、CL、V1 及び V2 の IIV、共通の付加誤差並びに試験個別の比例的な残留誤差をを含

む 2 コンパートメントモデルである。このモデルのポピュレーション解析の推定値は、CL が

2.53 dL/h（95%信頼区間：2.32, 2.78 dL/h）、V1 の推定値が 34.6 dL（95%信頼区間：32.5, 36.2

dL）、Q が 0.548 dL/h（ノンパラメトリック 95%信頼区間：0.401, 0.929 dL/h）、第 3 相試験の

V2 が 4.94 dL（95%信頼区間：3.82, 6.51 dL）であり、これは第 1/2 相試験の 2.17 倍（95%信頼区

間：1.64, 3.00 倍）であった。


36

このルリオクトコグアルファのモデルの推定値の信頼区間の幅が狭いことは、ポピュレーシ

ョン PK パラメータの精度が非常に高いことを示しており、このモデルのポピュレーション解析

の CL 及び VSS（V1と V2の合計）の推定値は、標準 2 段階法のコンパートメント解析の推定値に

非常に近かった。例えば、第 3 相試験の Arm 1 の逐次的 PK サブグループでは、2 段階法のコン

パートメント解析によってルリオクトコグアルファの CL（幾何平均値）を標準体重 73 kg で換

算すると 2.22 dL/h となり、ルリオクトコグアルファの VSS（幾何平均値）を標準体重 73 kg で換

算すると 37.4 dL となる［997HA301 試験、治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）付録 16.1.10-12、

PK 報告書］。

この V1 は血漿容積に近かった。ルリオクトコグアルファのポピュレーション解析による推定

値は、解析方法が異なるにもかかわらず、公表論文の値と同様であった［26］。活性の IIV は低

～中等度であり、この FVIII 製剤について報告されている通り、CL の IIV がも高く、CV は

30.4%であった［26］。V1 の IIV（CV：16.2%）及びルリオクトコグアルファのモデルの残留誤

差は非常に小さく、付加誤差は LLOQ の 1/4 未満であった。

両試験の比例誤差の大きさは、凝固一段法による aPTT 測定の精度と同程度であり［バリデー

ション報告書 VAL-2010- 003.001（第 5.3.1.4 項）］、このことは、ルリオクトコグアルファのモ

デルがデータの情報をほぼ完全に抽出しており、説明がつかない変動はほとんど測定誤差による

ものであることを示している。

このモデルに対するモデル診断［ポピュレーション PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）］は、データ

を適切に説明していることが示された。CWRES プロットに、系統的な偏りや検知できる形状は

認められなかった。IRES に対する DV のプロットは、非常に範囲が狭く、活性の下端（治療効

果に対する範囲）は非常に良く推測されていた。

Adv0D モデルは、活性の所見を適切に説明していることから、本項 3.5 章に述べるとおり、対

象となる様々な投与レジメンのシミュレーションにはこのモデルを使用した。

rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの両剤を投与した被験者（第 1/2a 相及び第 3 相試験の逐

次的 PK サブグループの被験者）のポピュレーション解析結果の比較から、rFVIIIFc 及びルリオ

クトコグアルファの個々のベイズ推定 PK パラメータには強い相関関係があることが示された。

個々の被験者のポピュレーション PK パラメータから算出した rFVIIIFc 及びルリオクトコグア

ルファの Time 1%を図 2.7.2 - 7 に示す（相関係数 R = 0.865、R2 = 0.7481）。Time 1%は、この閾

値を超える目標活性を維持する治療方法において投与回数に直接関係する PK 特性である。

この解析結果は、ルリオクトコグアルファに対して認められた rFVIIIFc による Time 1%の延

長の程度が個々の被験者での Time 1%の範囲に一致することを示している。したがって、ルリオ

クトコグアルファの投与回数が少なくて良い患者では rFVIIIFc の投与回数は更に少なくなる。

個々の被験者の Time 1%における rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの相関関係を図 2.7.2 - 7

に示す。


37

各プロットは rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの投与を受けた 1 例を示す。用量は 25、50 又は 65 IU/kg で

ある。青実線は識別線を示す

出典：ポピュレーション PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）Figure 10.

図 2.7.2 - 7 rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの個々の被験者における Time 1%の推定値

人種（日本人対日本人以外）を前述のポピュレーション PK モデルでの共変量として日本人

被験者での rFVIIIFc の PK を検討した。

ポピュレーション PK 解析［ポピュレーション PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）］では rFVIIIFc の

PK のばらつきに対する人種層別（日本人対日本人以外）の影響が弱い共変量として見られた。

体重補正を実施しなかった場合の日本人被験者でのポピュレーション CL の平均値は日本人以外

の被験者と比較して 20.7%低値であった。しかしながら、体重で補正した場合の日本人及び日本

人以外の被験者の CL の幾何平均値は一致しており［2.31 mL/h/kg、ポピュレーション PK 報告書

（第 5.3.3.5.1 項）Table A1］、rFVIIIFc の PK での人種（日本人対日本人以外）の影響はないこ

とが示された。

当該解析に基づくと、日本人集団で rFVIIIFc の投与量を変更すべき強い根拠は得られなかった。

3.4 PK に影響する因子

年齢、人種、体重、合併症及び治療関連因子（VWF、血液型、抗 rFVIIIFc 抗体の有無及び

HCV/HIV の有無、ただし、これらに限定しない）の各因子について評価を行った。

3.4.1 内因性因子

通常の PK 解析の結果では、VSS の推定値は体重の増加に伴ってわずかに上昇することが示さ

れた。CL は体重の影響をほとんど受けないと考えられた［997HA301 試験、治験総括報告書（第

5.3.5.2.1 項）付録 16.1.10-12、PK 報告書 Figure 9 及び Figure 10］。これらの結論は、ポピュレー


38

ション PK 解析の結果によって裏付けられた。共変量の調査において、体重は CL の共変量とは

特定されなかった。アロメトリー指数の値が低いことから（0.382、95%信頼区間：0.271, 0.499）、

中央コンパートメントの分布容積に対する体重の影響は弱いと考えられた。年齢も、通常の PK

解析では活性に意味のある影響を及ぼさなかった（表 2.7.2 - 4）。ポピュレーション PK 解析の

結果からも、終モデルで年齢を共変量とする根拠は得られなかった。

3.4.2 Von Willebrand 因子

ポピュレーション PK 解析で FVIII 活性に対しても影響の強い共変量と特定されたものは、

CL に対する VWF であった。FVIII は、FVIII-VWF 複合体中でタンパク質分解及び受容体を介し

た血中クリアランスから保護されることが知られているため［27］、VWF を共変量とすること

は機序の面からみて妥当である。第 1/2a 相及び第 3 相試験において、血中 VWF 濃度の上昇は、

rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの t1/2 の延長並びに CL の低下と相関していた。

終ポピュレーション PK モデルの VWF の指数が負であることは［ポピュレーション PK 報告書

（第 5.3.3.5.1 項）］、VWF 濃度の測定値が高いほど rFVIII の CL が低いことを示しており、上述

の機序に対する仮説と一致している。第 3 相試験の VWF の被験者間及び被験者内変動は、10～

380%であり、rFVIIIFc の CL の変動は 3.85～1.10 dL/h、母平均は 1.65 dL/h であった。

3.4.3 中和抗体

第 3 相試験では、ナイメゲン変法を用いたベセスダ測定により中和抗体（インヒビター）を測

定した。インヒビター陽性が確認された被験者はなかった。被験者は、Week 14 のイン

ヒビター検査で境界域陽性（0.73 BU/mL）であったが、治験実施計画書（EMAのガイドライン

に準拠している［8］）の規定によるインヒビター確認検査では陰性であった。この被験者のイ

ンヒビター検査結果は、Week 28 及び終来院時（Week 34）でも陰性であった。この被験者は

長期継続試験で rFVIIIFc の投与を継続している。

3.4.4 抗 rFVIIIFc 抗体

抗 rFVIIIFc 抗体（以下、ADA）は、スクリーニング時及び投与期間中の各来院の投与前に、

電気化学発光測定法（以下、ECLA）で測定した。ECLA の感度はナイメゲン変法を用いたベセ

スダ測定の約 20 倍である。ADA は合計 11 例の被験者で検出されたが、ほとんどは一過性のも

のであった。これら 11 例で検出された ADA の抗体価は全体的に低く、10（検出下限）～160 の

範囲であった。全ての陽性検体は rFVIIIFc 及び完全鎖長の rFVIII に対して反応性を示したが、Fc

（IgG1）に対しては反応性を示さなかった。

5 例の被験者（被験者、、、及び）では、治験薬の初回

投与前に抗 FVIII 抗体が検出された（既存の FVIII に対する抗体）。これらの 5 例は全員、治験

期間中に抗体価が低下し、このうち 2 例では終来院時に抗体は検出されなかった。また、残る


39

6 例（被験者、、、、及び）では、rFVIIIFc の投

与期間中に ADA が検出された。この 6 例のうち、4 例（被験者、、及び

）では陽性の結果が後に陰性となり、2 例（被験者及び）では終来院

時に ADA が検出された。

終来院時に ADA が検出された 2 例のうち、被験者の Week 7 の抗体価は 80 であっ

たが、その後、この被験者は収監のために治験を中止した。被験者では Week 14 に一時

的に抗体が検出され（抗体価 160）、Week 28 では陰性となり、その後、終来院時（Week 34 頃）

に再び陽性（抗体価 10、検出下限）となった。997HA301 試験、治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）

付録 16.2.8、Table 9 に被験者の抗体検査結果の一覧を示した。また、これらの被験者の臨床検査

結果及び有害事象についても、997HA301 試験、治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）12.6.2 章に示

した。

治験期間中の個々の被験者の PK に対する ADA の影響を評価するため、ベースライン時に

ADA 陽性であった 5 例の被験者の通常の PK 解析による PK パラメータ（CL、FVIII 上昇値、生

体内回収率）を、各投与群の平均値と共に表 2.7.2 - 11 に示す。PK／PD の観点から考慮すると、

ADA の存在は CL を上昇させて薬物への曝露の低下を招く場合があるが、表に示した PK パラメ

ータの検討では、それぞれの投与群の平均値に対する個々の被験者の結果に系統的な CL の上昇

並びに FVIII 上昇値及び生体内回収率の低下は認められなかった。

治験中に ADA が検出された 6 例の被験者は、それぞれ異なる時点で ADA 陽性の結果が得られ

たため、これらをまとめた通常の PK 解析による評価はできなかった。しかし、個々の活性-時間

プロファイルの検討から、被験者では活性に一過性の変動があり（小さなピーク）、回

収率の低下が Week 14 の ADA 結果（境界域陽性）と同時にみられ、その後、活性プロファイル

が回復したと考えられた。


40

表 2.7.2 - 11 通常の PK 解析パラメータの推定値に対する ADA の影響

ベースライン時に ADA 陽性の被験者：凝固一段法（997HA301 試験）

コンパートメント解析ノンコンパートメント解析

投与

群被験者番号

CL (mL/h/kg)


生体内回収率(%)

CL (mL/h/kg)


Arm

1 N

onP

K* 2.63 1.30 58.0 2.54 1.30

3.31 1.51 84.2 3.45 1.51

投与群平均値

（標準偏差）[N = 81]

2.53 (0.839)

1.87 (0.435)

80.5 (17.8)

2.61 (0.870)

1.87 (0.435)

Arm

2 2.52 1.89 96.9 2.60 1.89

投与群平均値

（標準偏差）[N = 23]

2.11 (0.641)

2.10 (0.959)

83.5 (27.6)

2.24 (0.661)

2.10 (0.959)

Arm

3 2.13 1.86 91.3 2.26 1.86

投与群平均値

（標準偏差）[N = 22]

2.46 (1.23)

1.91 (0.494)

79.0 (14.6)

2.61 (1.27)

1.91 (0.494)

ADA＝抗 rFVIIIFc 抗体、CL＝クリアランス、LLOQ＝定量下限、NonPK＝逐次的 PK サブグループ以外、PK＝薬

物動態

* Arm 1 の被験者でもベースライン時に抗体がみられたが、多くの測定値が LLOQ 未満であったため、通常の PK解析に必要な PK プロファイルが得られなかった。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項） Table 124 及び Table 125］

ベースライン時に ADA が認められた被験者及び治験期間中に ADA 陽性となった被験者の双

方について、ADA の有無を 2 値共変量とするポピュレーション PK 解析を実施し、活性に対する

ADA の影響を更に評価した。ADA を V1の共変量としてモデルに組み入れると、目的関数値（以

下、OFV）は統計的有意に低下し、機序から考えられる予測に反して CL は影響を受けなかった。

このモデルを更に精査すると、OFV の低下は統計的有意だが V1 の IIV の低下は、共変量への組

入れ後もごくわずかであることが判明した。抗体存在下での V1 の増加は 18%であるが、この増

加が臨床的に意味があるとはほとんど考えられなかった。抗体陽性の被験者数が少なかったこと、

抗体反応が一過性であること及び V1に対する ADA の影響に生理学的な関連性がないことから、

ADA を V1の共変量とはしなかった。

各観察時点で ADA 陽性であった被験者の CL 及び V1のベイズ推定値（ADA を共変量に含まな

い終モデルに基づく）を表 2.7.2 - 12 に示す。ADA が検出された期間は「抗体」の行に示す。

これらの結果から、CL 及び分布容積の変化には、抗体獲得の時期と一致するようなパターンは

見られなかった。

評価対象集団で ADA が検出された被験者の割合（6.7%）は、インヒビター陰性の血友病患者

集団で報告されている抗 FVIII 抗体保有者の割合と比較して大幅に低かった［28、29］。ADA の

検出は一過性で、抗体価は低く、1 例の被験者（）では CL 及び VSSの一過性の上昇に関

連するものであったと考えられた。ADA 陽性の被験者数が少ないため、ADA と rFVIIIFc 活性と

の関連性を更に評価し、確認することはできなかった。


41

表 2.7.2 - 12 ポピュレーション PK によるパラメータ推定値に対する ADA の影響

治験開始後に ADA 陽性となった被験者

投与群被験者番号来院日 Day 0 Week 7 Week 14

Week 14

（予定来院日以外）Week 28

Week 52／治験終了時

パラメータ CL V CL V CL V CL V CL V CL V

Arm 1 NonPK

PK Param. 1.83 37.1 1.97 34.3 2.13 37.7 1.95 35.1a 1.78 33.8 2.28 38.5

抗体陰性陰性陽性 NA 陰性陰性

PK Param. 1.36 32.3 1.22 27.0 8.63 76.3 2.61 43.0b 1.76 31.9 2.03 42.2

抗体陰性陰性陽性 NA 陰性陽性

PK Param. 1.21 34.4 1.04 33.6 1.35 36.0 NA NA 1.23 33.9

抗体陰性陽性陽性 NA NA 陰性

c PK Param. 1.35 39.2 1.55 44.0 NA NA NA NA

抗体陰性陽性 NA NA NA NA

Arm 2

PK Param. 1.74 36.5 1.57 33.8 1.55 33.1 NA 1.60 34.3 1.95 39.9

抗体陰性陰性陽性 NA 陰性陰性

PK Param. 2.12 39.5 2.38 45.6 2.45 47.0 NA NA 2.62 46.9

抗体陰性陰性陽性 NA NA 陰性

ADA＝抗rFVIIIFc 抗体、CL＝クリアランス、NA＝データなし、NonPK＝逐次的PK サブグループ以外、 PK param.＝薬物動態パラメータ、V＝分布容積（mL/kg）a Week 20 の推定値 b Week 18 の推定値 c 被験者は Week 7 に収監のため治験を中止した出典：ポピュレーションPK 報告書（第5.3.3.5.1 項）Table 12 及び 997HA301 試験［治験総括報告書（第5.3.5.2.1 項）付録16.2.8、Table 9］


42

3.5 推奨用法・用量のシミュレーション

作成したポピュレーション PK モデルは、rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの活性-時間プ

ロファイルを適切に説明している。したがって、これらのモデルは目標集団での活性プロファイ

ルの探索及び比較を目的とする様々な投与レジメンのシミュレーションに用いることができる。

このようなモデルに基づいたシミュレーションは広く用いられており、近年では戦略上、規制上

及び治療上の決定を支援する重要なツールとなっている。

本項のシミュレーションでは、活性-時間プロファイルの中心傾向を中央値で、変動を 5%値、

25%値、75%値及び 95%値により示す。rFVIIIFc 活性のシミュレーションには基本モデルを用い、

ルリオクトコグアルファのシミュレーションには、対応する Adv0D を使用した［ポピュレーシ

ョン PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）］。

血友病では、1 IU/dL（1%）が活性の閾値であり、これを下回ると出血のリスクが増大すると

いう認識が広く受け入れられている［30、31］。活性レベルと出血のリスクを関連付けるために

数多くの試みが行われてきたが、終的に出血の確率算出のための活性に基づく定量的な相関関

係は特定されていない。しかし、この閾値は、それ自体は「絶対的基準」ではなく、他の凝固因

子、活性値の低い期間、患者特性などの他の要因が含まれることを考慮すべきである。

次の項では、治療に関する投与レジメンについていくつかのシミュレーションを示す。これら

のシミュレーションは、添付文書の注意事項の裏付けとして使用可能であり、また医師が

rFVIIIFc の治療法を調節する際に助けとなる。

3.5.1 定期補充療法の投与レジメンに対するシミュレーション

第 3 相試験の定期補充療法群から得られた有効性、安全性及び活性の結果（第 2.7.3 項及び第

2.7.4 項）では、定期補充療法に対する推奨投与レジメンは 50 IU/kg の用量で 3～5 日ごとの投与

であることが示された。用量は 25～65 IU/kg の範囲で調節可能であり、これは治験中に実施され

た用量調節により確認されている。

50 IU/kg の用量で 3、4、又は 5 日ごとに投与したときの、rFVIIIFc の活性-時間プロファイルと

してモデルに基づき予測した定常状態のピーク値及びトラフ値を表 2.7.2 - 13 に示す。この中で

も投与頻度の低いレジメン（5 日ごとに 50 IU/kg）を使用した場合でも、約半数の患者は 1

IU/dL を超える rFVIIIFc 活性のトラフ値を維持できる。rFVIIIFc による定期補充療法の 3 つの投

与レジメンについてシミュレートした定常状態の活性プロファイルを図 2.7.2 - 8 に示す。


43

表 2.7.2 - 13 定常状態の推定ピーク値及びトラフ値

rFVIIIFc 50 IU/kg を 3、4 又は 5 日ごとに投与したときの活性-時間プロファイル

被験者の割合

投与間隔

3 日ごと 4 日ごと 5 日ごと

ピーク値トラフ値ピーク値トラフ値ピーク値トラフ値

中央値

(5%, 95%値) 102

(70.4, 149) 5.27

(0.774, 20.4)100

(69.9, 141)2.32

(<0.5a, 11.4) 98.5

(69.1, 139) 1.10

(<0.5a, 6.17)a 0.5 IU/dL 未満出典：ポピュレーション PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）Table 16.

50 IU/kg 3 日ごと投与

図 2.7.2 - 8 定期補充療法の 3 つのレジメンに対する定常状態における

推定活性プロファイル


44



出典：ポピュレーション PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）Figure 19

図 2.7.2 - 8 定期補充療法の 3 つのレジメンに対する定常状態における

推定活性プロファイル（続き）

長期定期補充療法で調節が必要な場合のために、rFVIIIFc を様々な用量で 3、4 又は 5 日ごと

に投与した場合の、活性-時間プロファイルの定常状態のピーク値及びトラフ値のシミュレーシ

ョン（5%値、50%値［中央値］、95%値）を表 2.7.2 - 14 に示す。この表は、上述の推奨と同様、


45

定期補充療法の投与レジメンの調節に役立てることができる。

表 2.7.2 - 14 rFVIIIFc の各種用量、3、4 又は 5 日ごと投与時の定常状態における予測活性-時間

プロファイルのピーク値及びトラフ値

用量(IU/kg)

被験者の割合

投与間隔

3 日ごと 4 日ごと 5 日ごと

ピーク値トラフ値ピーク値ピーク値トラフ値ピーク値

25 中央値

(5%, 95%値) 51.2

(35.2, 74.5) 2.64

(<0.5a, 10.2)50.0

(34.9, 70.7)1.16

(<0.5a, 5.69)49.2

(34.6, 69.6) 0.549

(<0.5a, 3.08)

40 中央値

(5%, 95%値) 82.0

(56.3, 119) 4.22

(0.619, 16.3)80.0

(55.9, 113)1.85

(<0.5a, 9.11)78.8

(55.3, 111) 0.878

(<0.5a, 4.94)

50 中央値

(5%, 95%値) 102

(70.4, 149) 5.27

(0.774, 20.4)100

(69.9, 141)2.32

(<0.5a, 11.4)98.5

(69.1, 139) 1.10

(<0.5a, 6.17)

65 中央値

(5%, 95%値) 133

(91.5, 194) 6.85

(1.01, 26.5)130

(90.8, 184)3.01

(<0.5a, 14.8)128

(89.9, 181) 1.43

(<0.5a, 8.02)

a 定量限界未満は<0.5 IU/dL とした出典：ポピュレーション PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）Table 18.

rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファのポピュレーション PK モデルを使用することにより、

rFVIIIFc の推奨投与レジメンと広く処方されているルリオクトコグアルファの投与レジメンを比

較することができる［32、33、34］。トラフ値が 1%を上回る活性を維持した被験者の割合及び

1 週間あたりの総消費量を表 2.7.2 - 15 に示す。rFVIIIFc の推奨投与レジメンを用いれば、一般的

に使用されるルリオクトコグアルファとほぼ同じ 1 週間あたりの消費量で同様の活性範囲がカ

バー可能であり、ルリオクトコグアルファよりも投与頻度を軽減できる。

表 2.7.2 - 15 rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの各種用量による

トラフ値が 1%を上回る被験者の予測割合

rFVIIIFc ルリオクトコグアルファ

レジメン(IU/kg)

1 週あたり用

量

トラフ値が 1%を上回

る被験者の割合

レジメン(IU/kg)

1 週あたり用量トラフ値が 1%を上回

る被験者の割合

50 E3D 117a 92.8 40 TIW 120 73.8

50 E4D 88b 77.4 30 TIW 90 62.5

50 E5D 70c 53.4 20 TIW 60 46.4

65 QW 65 26.7 50 QW 50 2.10

E3D＝3 日ごと投与、E4D＝4 日ごと投与、E5D＝5 日ごと投与、TIW＝3 回／週投与、QW＝1 回／週投与 a 2.33 回／週投与として計算した b 1.75 回／週投与として計算した c 1.4 回／週投与として計算した出典：ポピュレーション PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）Table 19


46

なお、週 1 回、65 IU/kg 投与レジメンでは、投与した被験者の 26.7%でトラフ値が 1 IU/dL を

超えることが予測される。

3.5.2 急性出血の補充療法の投与レジメンに対するシミュレーション

世界血友病連盟（以下、WFH）のガイドラインでは、急性出血イベントの管理に使用可能な

血漿凝固因子のピーク値及び FVIII 製剤の投与期間が推奨されている［35］。これには、軽度～

中等度の急性出血の治療には、40～60 IU/dL のピーク値への到達を目標とするよう推奨しており、

rFVIIIFc を使用した場合、この目標は 20～30 IU/kg の投与で達成可能である。目標活性を細かく

調節することが望ましい場合には、必要な rFVIIIFc の用量は表 2.7.2 - 16 に示す活性プロファイ

ルの推定値に基づいて決定することができる。中等度の出血で適切な反応が得られないようなま

れな場合でのみ、1～2 日以内に 2 回目の投与を必要とする場合がある。

また、WFH のガイドラインでは大出血イベントの治療においては、高い活性値を速やかに達

成し、維持する必要があると推奨している。このような活性プロファイルは、導入用量－維持用

量という投与方法によって達成することができる。WFH が推奨する大出血の治療のための目標

活性範囲は 80～100 IU/dL であり、これは 40～50 IU/kg の rFVIIIFc を静脈内単回投与することに

より達成できる。

それでも、出血が消失しない場合は、必要に応じて 24～48 時間ごとに反復投与することが必

要となる［代替法については、ポピュレーション PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）5.5.2 章を参照］。

表 2.7.2 - 16 単回投与後の予測 rFVIIIFc 活性-時間プロファイル（IU/dL）

用量

(IU/kg)

時間（h）

投与直後 12 24 36 48 72 96

中央値（5%値, 95%値）

20 38.7

(27.3, 54.5) 22.7

(13.5, 35.0) 13.4

(5.79, 23.8)7.92

(2.44, 16.7)4.72

(1.06, 12.0)1.79

(<0.5*, 6.52) 0.763

(<0.5*, 3.63)

25 48.4

(34.2, 68.1) 28.3

(16.9, 43.7) 16.8

(7.24, 29.8)9.90

(3.05, 20.8)5.90

(1.32, 15.0)2.24

(<0.5*, 8.15) 0.953

(<0.5*, 4.54)

30 58.1

(41.0, 81.7) 34.0

(20.2, 52.5) 20.2

(8.69, 35.8)11.9

(3.66, 25.0)7.07

(1.59, 18.0)2.69

(<0.5*, 9.78) 1.14

(<0.5*, 5.44)

40 77.5

(54.7, 108.9)

45.3 (27.0, 70.0)

26.9 (11.6, 47.7)

15.8 (4.88, 33.3)

9.43 (2.11, 24.0)

3.58 (<0.5*, 13.0)

1.53 (<0.5*, 7.26)

50 96.8

(68.3, 136) 56.6

(33.7, 87.5) 33.6

(14.5, 59.6)19.8

(6.10, 41.7)11.8

(2.64, 30.0)4.48

(0.62, 16.3) 1.91

(<0.5*, 9.07)

65 126

(88.9, 177) 73.6

(43.8, 114) 43.7

(18.8, 77.5)25.7

(7.9, 54.2) 15.3

(3.44, 38.9)5.82

(0.800, 21.2) 2.48

(<0.5*, 11.8)* 定量限界未満は<0.5 IU/dL とした

出典：ポピュレーション PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）Table 17.


47

3.5.3 周術期の補充療法の投与レジメンに対するシミュレーション

WFH ガイドラインによると、小手術では凝固因子濃度の目標値 50～80 IU/dL を達成する必要

があり、これは 25～40 IU/kg の rFVIIIFc を静脈内単回投与することにより達成できる。目標活性

を細かく調節することが望ましい場合には、必要な rFVIIIFc の用量は表 2.7.2 - 16 に示す活性プ

ロファイルの推定値に基づいて決定することができる。

大手術では、WFH は FVIII 製剤の投与をより厳密に管理し、術前及び術中には高い活性値とし、

それ以降の術後期間には段階的に活性値を下げることを推奨している（例えば、術後 1～3 日以

内、術後 4～6 日以内、その後は必要に応じて）。作成したポピュレーション PK モデルは、この

ような複雑な活性プロファイルを計画するツールとして使用できる。

このポピュレーション PK モデルを評価したところ、外的モデルの検証と同様に［詳細はポピ

ュレーション PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）、第 5.5.3 項］、このモデルは周術期にみられる活性に

良く相関していることが示され、周術期の実際の所見と個々の推定活性値の相関係数は高かった

（R = 0.742）。周術期の実際の活性値と推定活性値の間にはわずかな不一致が認められたが、

10%を下回っており、ピーク時の活性に関連したわずかな過剰予測を示すものであった。これは、

手術中の出血に伴ってごく少量の rFVIIIFc が失われたことによるものと考えられる。第 3 相試験

中に実施した手術での平均失血量は、200 mL 未満であった［997HA301 試験、治験総括報告書

（第 5.3.5.2.1 項）Table 113］。

WFH ガイドラインの推奨する活性値を達成するための周術期投与レジメンを想定した投与時

間、用量及び FVIII 活性推定値を表 2.7.2 - 17 に示す。用量、投与時間、投与日及び活性推定値は

順次行う各投与について示している。2 回目以降の投与は全て 24 時間間隔で行う。これに基づい

た活性-時間プロファイルを図 2.7.2 - 9 に示す。


48

表 2.7.2 - 17 rFVIIIFc による想定した周術期の補充療法の投与時間、用量及び FVIII 活性推定値

投与日投与時間 (h) 用量(IU/kg)

トラフ値 (IU/dL) 中央値（5%値, 95%値）

0 0 60

0 12 50 67.3 (39.6, 105)

1 24 50 95.4 (50.7, 159)

2 48 50 67.0 (23.6, 140)

3 72 40 57.9 (19.0, 132)

4 96 40 48.1 (15.4, 119)

5 120 40 45.0 (14.8, 112)

6 144 40 44.0 (14.7, 109)

7 168 30 43.6 (14.7, 108)

8 192 30 36.9 (11.9, 95.6)

9 216 30 34.5 (11.3, 88.9)

10 240 30 33.6 (11.2, 85.6)

11 264 30 33.2 (11.2, 83.6)

12 288 30 33.0 (11.2, 82.4)

13 312 30 32.9 (11.1, 81.7)

出典：ポピュレーション PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）Table 20.

出典：ポピュレーション PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）Figure 22.

図 2.7.2 - 9 rFVIIIFc による想定した周術期の補充療法（表 2.7.2 - 17）における

FVIII 活性推定値


49

なお、シミュレーションした投与レジメンは、例示を目的としたものである。実際の症例では、

患者状態及び手術の状況に基づいて投与レジメンを調節する必要がある。ポピュレーション PK

により検討した大部分の投与レジメンの用量（20～60 IU/kg）及び投与間隔（手術から 24 時間未

満～週 1 回の定期補充療法）は、第 1/2a 相及び第 3 相試験で検討したものである。したがって、

これらのシミュレーションは、既存の関連性を補完するものであり、これにより推定の信頼性が

高まると考えられる。

3.6 結論

rFVIIIFc の臨床薬理は、その活性-時間プロファイルを観察し、ルリオクトコグアルファと比

較した 2 つの試験で広範に評価された。通常のコンパートメント解析及びノンコンパートメント

解析に加えてポピュレーション PK 解析を実施し、rFVIIIFc の特性を包括的に評価した。これら

の解析から得た結論を以下に要約する。

全ての解析において、rFVIIIFc は一貫して活性持続時間の延長を示し、時間関連パラメータ

はルリオクトコグアルファを約 50%上回った。活性持続時間の延長は、ルリオクトコグア

ルファに対して rFVIIIFc の CL が 36%低下したことによるものであった。

rFVIIIFc の PK は安定しており、長期間の投与でも変化はみられなかった。これは、通常の

PK 解析でベースライン（Day 0）と反復投与後（Week 14）の rFVIIIFc の PK パラメータが

同等であったことで裏付けられた。また、ポピュレーション PK モデルで推定した rFVIIIFc

の活性の IOV は小さかった。

第 3 相試験の 13 例の日本人被験者から得られた時間関連 PK パラメータは同じ試験の外国人

被験者の PK パラメータと類似していた。日本人被験者の FVIII 上昇率は外国人被験者に比

べて低かった。これは毛細血管密度が高い骨格筋の割合が、外国人被験者より痩せている日

本人では高く、体重 1 kg あたりの VSSが日本人で高いことによると考えられた。

rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファのポピュレーション PK モデルは、第 1/2a 相及び第 3

相試験の併合した FVIII 活性データを適切に説明していた。通常の解析法及びポピュレーシ

ョン PK 解析のいずれにおいても、PK パラメータの推定値の精度は高かった。

rFVIIIFc の PK に違いがあるかどうかを確認するために、日本人対日本人以外を共変量とし

た人種で分類したポピュレーション PK では、日本人集団で rFVIIIFc の投与量を変更すべき

強い根拠は得られなかった。

ポピュレーション PK 解析で特定された、rFVIIIFc の活性の主要な共変量は CL に対する

VWF であった。体重及びヘマトクリットの影響は、中央コンパートメントの分布容積に対

する弱い共変量であった。特定された共変量は生理学的に妥当なものであった。rFVIIIFc の

PK は、12～65 歳の範囲では年齢による影響を受けないと考えられた。

11 例の被験者で ADA が検出されたが、一過性のものであり、抗体価は低かった。rFVIIIFc

の CL に対する ADA の影響に、全般的な傾向は認められなかった。しかし、被験者数が少

ないことから、一般化することはできなかった。


50

通常の PK 解析（コンパートメント解析及びノンコンパートメント解析）の結果は、活性測

定法（凝固一段法及び発色合成基質法）、解析方法、投与群、実施試験の間で一貫性を示し

た。

作成したポピュレーション PK モデルを用いて、定期補充療法、急性出血の補充療法及び周

術期の補充療法について、様々な投与レジメンをシミュレートした。これらのシミュレーシ

ョンの結果は、第 3 相試験の結果に基づく推奨用法・用量を裏付けるものであり、投与レジ

メンの選択及び調節の支援に使用可能であった。

現在進行中の小児臨床試験の PK に関する中間解析結果は 12 歳以上の被験者で検討した第 3 相

試験で得られた所見と一致して rFVIIIFc は治験前に使用していた FVIII 製剤と比較して t1/2 の延

長やクリアランスの低下が見られた。

重症血友病 A 患者の FVIII 補充療法では、出血エピソードの予防及び治療の臨床転帰と FVIII

活性は良く相関することが立証されている。このため、FVIII 活性は有効性の代替マーカーであ

ると広く認識されている［8］。第 3 相試験の有効性の結果、特に出血エピソード回数の有意な

減少（第 2.7.3 項）は、この前提を裏付けるものであった。


51

4. 付録

表 2.7.2 - 18 臨床薬理試験の概略

試験番号目的試験デザイン及び

対照の種類

被験薬

用法・用量

投与経路

試験期間組入れ被験者数

治験完了被験者数

単回投与 PK 試験

998HA101 試験

［評価資料］

治療歴のある重症血

友病 A 男性被験者

（12 歳以上）におけ

る安全性、PK 及び

PD の検討

非盲検、非対照、

用量漸増、クロス

オーバー、第 1/2a相試験

被験薬：rFVIIIFc 注射用液剤

10 分間以上かけて単回静脈内投与

ルリオクトコグアルファ、25 又は 65 IU/kg を単回投

与し、ルリオクトコグアルファ投与後 3 又は 4 日

に、rFVIIIFc を 25 又は 65 IU/kg を単回投与

ルリオクトコグアルファ

（25 又は 65 IU/kg）投与後

3 又は 4 日間観察及び PK検討

同用量の rFVIIIFc を投与し

7～10 日間 PK 検討及び 28日間安全性を観察

組入れ：19 例

治験完了：16 例

＜内訳＞

25 IU/kg：6 例 65 IU/kg：10 例

反復投与 PK 試験

997HA301 試験

［評価資料］

治療歴のある重症血

友病 A 男性被験者

（12 歳以上）におけ

る安全性、PK 及び

有効性の検討

非盲検、3 群並

行、第 3 相試験

（Arm 1 のサブグ

ループでルリオク

トコグアルファと

PK を比較）

被験薬：rFVIIIFc 凍結乾燥製剤

10 分間以上かけて静脈内投与

Arm 1（個別定期補充療法）：25 IU/kg を Day 1 に投

与し、Day 4 に 50 IU/kg を投与する。その後は、投

与レジメンを個別に調整する。

Arm 2（週 1 回定期補充療法）：1 回 65 IU/kg を週 1回投与する

Arm 3（急性出血の補充療法）：出血エピソードに対

し 10～50 IU/kg を投与する

ルリオクトコグアルファ凍結乾燥製剤

数分間以上かけて静脈内投与

Arm 1（PK サブグループ）ルリオクトコグアルファ、50 IU/kg を単回投与する

rFVIIIFc: 28～52 週間（50 ED 以上）

ルリオクトコグアルファ: Arm 1（PK サブグループ）

試験における初回投与

組入れ：165 例

治験完了：153 例

＜内訳＞

組入れ／治験完了

Arm 1：118 例／112 例

Arm 2：24 例／19 例

Arm 3：23 例／22 例


52

表 2.7.2 - 18 臨床薬理試験の概略（続き）

試験番号目的試験デザイン及び

対照の種類

被験薬

用法・用量

投与経路

試験期間組入れ被験者数

治験完了被験者数

8HA02PED 試験

［参考資料］

実施中

治療歴のある 12 歳

未満かつ体重 13 kg以上の重症血友病 A男児患者における安

全性、PK 及び有効

性の検討

非盲検、多施設共

同、第 3 相試験

（PK の評価を含

む）

rFVIIIFc 凍結乾燥製剤

PK 評価：50 /IU/kg

定期補充療法：

初の週の 1 日目に 25 及び 5 日目に 50 IU/kg を投

与、その後、それぞれの rFVIIIFc 用量を 20～40 IU/kg 及び 40～60 IU/kg の範囲で調節

投与期間及び追跡期間：

約 30 週間組入れ：52 例

（年月日時点）

治験薬投与例：43 例


治験完了：0例


ED＝曝露日数.


53

参考文献

1 Junghans RP, Anderson CL. The protection receptor for IgG catabolism is the beta2-microglobulin-

containing neonatal intestinal transport receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93(11):5512-6. 2 Schmidt SR. Fusion-proteins as biopharmaceuticals--applications and challenges. Curr Opin Drug

Discov Devel. 2009;12(2):284-95. 3 Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C.

N Engl J Med. 2000;343(23):1666-72. 4 ADVATE [Antihemophilic Factor (Recombinant), Plasma/Albumin-Free Method] Package Insert.

Westlake Village, CA: Baxter Healthcare Corporation; July 2012. http://www.baxter.com/downloads/healthcare_professionals/products/ADVATE_PI.pdf.

5 Butenas S, Mann KG. Blood coagulation. Biochemistry (Mosc). 2002;67(1):3-12. 6 ReFacto AF Moroctocog alfa (recombinant human coagulation factor VIII) SPC (Summary of

Product Characteristics). Sandwich: Pfizer Limited; Last Updated Nov 19 2012. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000232/WC500049008.pdf.

7 XYNTHA® [Antihemophilic Factor (Recombinant), Plasma/Albumin-Free] Package Insert. Philadelphia, PA: Wyeth Pharmaceuticals Inc.; Jan 2012. http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/BloodBloodProducts/ApprovedProducts/LicensedProductsBLAs/FractionatedPlasmaProducts/ucm055498.pdf.

8 European Medicines Agency. Guideline on the clinical investigation of recombinant and human plasma-derived factor VIII products. EMA/CHMP/BPWP/144533/2009. July 21, 2011. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/08/WC500109692.pdf.

9 MASAC Recommendation #179 Concerning Prophylaxis (Regular Administration of Clotting Factor Concentrate to Prevent Bleeding). November 2007 (Replaces #170). New York, NY: National Hemophilia Foundation. http://www.hemophilia.org/NHFWeb/Resource/StaticPages/menu0/menu5/menu57/masac179.pdf. Accessed December 03, 2012.

10 Henrard S, Speybroeck N, Hermans C. Body weight and fat mass index as strong predictors of factor VIII in vivo recovery in adults with hemophilia A. J Thromb Haemost 2011; 9: 1784–90.

11 Henrard S, Speybroeck N, Hermans C. Impact of being underweight or overweight on factor VIII dosing in hemophilia A patients. Haematologica 2013

12 WHO. 5th International Standard Factor VIII and von Willebrand Factor in plasma. NIBSC code: 02/150; Version 3.0, Dated 17/03/2008.

13 Lenting PJ, VAN Schooten CJ, Denis CV. Clearance mechanisms of von Willebrand factor and factor VIII. J Thromb Haemost. 2007;5(7):1353-60.

14 Smith NL, Chen MH, Dehghan A, et al. Novel associations of multiple genetic loci with plasma levels of factor VII, factor VIII, and von Willebrand factor: The CHARGE (Cohorts for Heart and Aging Research in Genome Epidemiology) Consortium. Circulation. 2010;121(12):1382-92.

15 Powell JS, Josephson NC, Quon D, et al. Safety and prolonged activity of recombinant factor VIII Fc fusion protein in hemophilia A patients. Blood. 2012;119(13):3031-7.

16 WFH Guidelines for the Management of Hemophilia; 2005. 17 Pasarica M, S.R.O., Redman M L, et al, Reduced Adipose Tissue Oxygenation in Human Obesity:

Evidence for Rarefaction, Macrophage Chemotaxis, and Inflammation Without an Angiogenic Response. Diabetes, 2009. 58: p. 718-25.

18 Lijnen HR, C.V., Scroyen I, Voros G, Tjwa M, Carmeliet P, Collen D, Impaired adipose tissue development in mice with inactivation of placental growth factor function. . Diabetes, 2006. 55: p. 2698 -2704.

19 Rosén T, B.I., Tölli J, Lindstedt G, Bengtsson BA., Increased body fat mass and decreased extracellular fluid volume in adults with growth hormone deficiency. Clin Endocrinol, 1993. 38(1): p. 63-71.

20 Lee CA, Owens D, Bray G, et al. Pharmacokinetics of recombinant factor VIII (recombinate) using one-stage clotting and chromogenic factor VIII assay. Thromb Haemost. 1999;82(6):1644-7.


54

21 Mikaelsson M, Oswaldsson U. Assaying the circulating factor VIII activity in hemophilia A patients

treated with recombinant factor VIII products. Semin Thromb Hemost. 2002;28(3):257-64. 22 Stroobants A, van den Dool E-J, Bakker B, et al. Differences between one stage clotting and

chromogenic factor VIII assay results [abstract]. J Thromb Haemost. 2011;9(Suppl 2):381. 23 Kogenate FS [Antihemophilic Factor (Recombinant) Formulated with Sucrose] Package Insert.

Tarrytown, NY: Bayer; Jan 2013. 24 European Medicines Agency. Guideline on reporting the results of population pharmacokinetic

analyses. CHMP/EWP/185990/06. 21 June 2007. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003067.pdf.

25 Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Population pharmacokinetics. February 1999 CP 1. http://www.fda.gov/downloads/ScienceResearch/SpecialTopics/WomensHealthResearch/UCM133184.pdf.

26 Björkman S, Oh M, Spotts G, et al. Population pharmacokinetics of recombinant factor VIII: the relationships of pharmacokinetics to age and body weight. Blood. 2012;119(2):612-8.

27 Lillicrap D. Extending half-life in coagulation factors: where do we stand? Thromb Res. 2008;122 Suppl 4:S2-8.

28 Klintman J, Hillarp A, Donfield S, et al. Antibody formation and specificity in Bethesda-negative brother pairs with haemophilia A. Haemophilia [Internet]. 2012. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22762454. Accessed Jul.


30 Collins PW, Blanchette VS, Fischer K, et al. Break-through bleeding in relation to predicted factor VIII levels in patients receiving prophylactic treatment for severe hemophilia A. J Thromb Haemost. 2009;7(3):413-20.

31 MASAC Recommendation #190 Concerning Products Licensed for the Treatment of Hemophilia and Other Bleeding Disorders. March 2009 (Replaced by Recommendation #215, November 2012). New York, NY: National Hemophilia Foundation. http://www.hemophilia.org/NHFWeb/Resource/StaticPages/menu0/menu5/menu57/masac190.pdf.

32 Feldman BM, Pai M, Rivard GE, et al. Tailored prophylaxis in severe hemophilia A: interim results from the first 5 years of the Canadian Hemophilia Primary Prophylaxis Study. J Thromb Haemost. 2006;4(6):1228-36.

33 Nilsson IM, Berntorp E, Lofqvist T, et al. Twenty-five years' experience of prophylactic treatment in severe haemophilia A and B. J Intern Med. 1992;232(1):25-32.

34 van den Berg HM, Fischer K, Mauser-Bunschoten EP, et al. Long-term outcome of individualized prophylactic treatment of children with severe haemophilia. Br J Haematol. 2001;112(3):561-5.

35 Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, et al. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia [Internet]. 2012. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22776238. Accessed July 06, 2012.


第 2 部（モジュール 2）：CTD の概要（サマリー） 2.7.3 臨床的有効性


2.7.3 臨床的有効性イロクテイト®静注用

2

目次

1. 背景及び外観 ................................................................................................................................. 8

1.1 rFVIIIFc 開発計画 ......................................................................................................................... 8

1.1.1 第 1/2a 相 PK 試験 ................................................................................................................. 11

1.1.2 第 3 相臨床試験 ..................................................................................................................... 11

1.2 有効性に関する評価項目及び統計的手法 ............................................................................... 14

1.2.1 急性出血の補充療法（急性出血時の止血管理と予防） .................................................. 16

1.2.2 定期補充療法 ......................................................................................................................... 18

1.2.3 周術期の補充療法 ................................................................................................................. 21

1.3 第 3 相臨床試験（997HA301 試験）でのその他の統計解析上の論点 ................................ 23

1.4 進行中の試験 ............................................................................................................................... 24

2. 個々の試験結果の要約 ............................................................................................................... 25

2.1 第 1/2a 相 PK 試験 ....................................................................................................................... 25

2.2 第 3 相臨床試験 ........................................................................................................................... 25

2.2.1 試験成績の概要（全体） ..................................................................................................... 25

2.2.2 試験成績の概要（日本人被験者）...................................................................................... 25

3. 全試験を通しての結果の比較と解析 ....................................................................................... 27

3.1 試験対象集団 ............................................................................................................................... 27

3.1.1 主な組入れ基準 ..................................................................................................................... 27

3.1.2 ベースラインの人口統計学的特性...................................................................................... 27

3.1.3 ベースライン時の疾患の特性 ............................................................................................. 29

3.1.4 被験者の内訳 ......................................................................................................................... 32

3.1.5 rFVIIIFc の曝露量 .................................................................................................................. 33

3.2 全有効性試験の結果の比較検討 ............................................................................................... 34

3.2.1 急性出血の補充療法（急性出血時の止血管理と予防） .................................................. 34

3.2.2 定期補充療法 ......................................................................................................................... 37

3.2.3 周術期の補充療法 ................................................................................................................. 47


3

3.3 部分集団における結果の比較 ................................................................................................... 51

4. 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析 ............................................................................... 52

4.1 急性出血の補充療法 ................................................................................................................... 52

4.2 定期補充療法 ............................................................................................................................... 53

4.3 周術期の補充療法 ....................................................................................................................... 54

4.4 小児患者での使用 ....................................................................................................................... 54

5. 効果の持続、耐薬性 ................................................................................................................... 56

5.1 効果の持続 ................................................................................................................................... 56

5.2 治療中断後の有効性 ................................................................................................................... 56

5.3 免疫原生 ....................................................................................................................................... 56

5.3.1 インヒビター ......................................................................................................................... 56

5.3.2 非中和抗 rFVIIIFc 結合抗体 ................................................................................................. 56

6. 付録 ............................................................................................................................................... 57


4

表目次

表 2.7.3 - 1 血友病 A 患者を対象とした完了又は進行中の臨床試験 .................................................. 9

表 2.7.3 - 2 997HA301 試験での有効性評価項目 .................................................................................. 15

表 2.7.3 - 3 急性出血の補充療法の評価で用いた統計学的手法 ......................................................... 18

表 2.7.3 - 4 定期補充療法の評価で用いた統計的手法 ......................................................................... 21

表 2.7.3 - 5 周術期の補充療法の評価で用いた統計的手法 ................................................................. 23

表 2.7.3 - 6 被験者の人口統計学的特性（997HA301 試験安全性解析対象集団） ...................... 28

表 2.7.3 - 7 日本人被験者の人口統計学的特性（997HA301 試験安全性解析対象集団） .......... 29

表 2.7.3 - 8 ベースライン時の疾患の特性（997HA301 試験安全性解析対象集団） .................. 30

表 2.7.3 - 9 治験登録前 12 ヵ月の出血エピソード回数（997HA301 試験安全性解析対象集

団） .................................................................................................................................... 31

表 2.7.3 - 10 日本人被験者でのベースライン時の疾患の特性（997HA301 試験安全性解

析対象集団） .................................................................................................................... 32

表 2.7.3 - 11 止血管理の要約（997HA301 試験最大の解析対象集団） ........................................ 36

表 2.7.3 - 12 日本人被験者での止血管理の要約（997HA301 試験最大の解析対象集団） ........ 37

表 2.7.3 - 13 有効性評価期間中に発現した出血エピソードの要約（997HA301 試験最大

の解析対象集団） ............................................................................................................ 38

表 2.7.3 - 14 出血部位及び出血の種類別の年間出血エピソード回数の要約（997HA301 試

験最大の解析対象集団） ............................................................................................ 39

表 2.7.3 - 15 治験前 12 ヵ月の出血エピソード回数と有効性評価期間中の年間出血エピソ

ード回数との比較（997HA301 試験最大の解析対象集団） .................................. 41

表 2.7.3 - 16 Arm 1 での投与間隔（997HA301 試験最大の解析対象集団） ................................. 42

表 2.7.3 - 17 日本人被験者での年間出血エピソード回数（997HA301 試験最大の解析対象

集団） ................................................................................................................................ 44

表 2.7.3 - 18 日本人被験者での出血部位別の年間出血エピソード（997HA301 試験最大

の解析対象集団） ............................................................................................................ 45

表 2.7.3 - 19 日本人被験者での出血の種類別の年間出血エピソード（997HA301 試験最

大の解析対象集団） ........................................................................................................ 46

表 2.7.3 - 20 日本人被験者での rFVIIIFc 投与状況一覧（997HA301 試験） .................................... 47

表 2.7.3 - 21 大手術時の止血反応及び rFVIIIFc 投与量（997HA301 試験） .................................... 49


5

表 2.7.3 - 22 大手術時の止血反応（8HA01EXT 試験） ...................................................................... 50


6

図目次

図 2.7.3 - 1 治験デザイン（997HA301 試験） ...................................................................................... 12

図 2.7.3 - 2 被験者の内訳（997HA301 試験） ...................................................................................... 33

図 2.7.3 - 3 年間出血エピソード回数のサブグループ解析（997HA301 試験最大の解析対

象集団） ............................................................................................................................ 40


7

略号一覧


ADA 抗薬物（rFVIIIFc）抗体 anti-rFVIIIFc binding antibody

aPTT 活性化部分トロンボプラスチン時間 activated partial thromboplastin time

eCRF 電子症例報告書 electronic case report form

EMA 欧州医薬品庁 European Medicines Agency

FVIII 血液凝固第 VIII 因子 coagulation factor VIII

Haem-A-QoL 成人向け血友病 HRQoL 調査票 hemophilia-specific HRQoL questionnaire for adults

Haemo-QoL 小児/保護者向け血友病 HRQoL 調査票 hemophilia-specific HRQoL questionnaire for children and parents

MRT mean residence time PK 薬物動態 pharmacokinetic, pharmacokinetics

QoL 生活の質 quality of life

rFVIIIFc 遺伝子組換え血液凝固第 VIII 因子 Fc融合タンパク質

recombinant coagulation factor VIII Fc fusion protein

Time 1% 投与から FVIII 活性がベースライン＋

1 IU/dL に減少するまでの時間 time after dosing when FVIII activity has declined to 1 IU/dL above baseline


8

1. 背景及び外観

1.1 rFVIIIFc開発計画

遺伝子組換え血液凝固第 VIII 因子 Fc 融合タンパク質（rFVIIIFc）は、血友病 A 患者の定期補充

療法時に少ない投与回数で長期間にわたる出血予防効果が得られるように、現在販売されている

FVIII 製剤よりも長い血中半減期を示すように設計された。

rFVIIIFc の開発プログラムでは、半減期が延長することの確認並びに定期補充療法での出血の

予防、手術時の止血効果の維持及び出血エピソード発現時の止血管理における rFVIIIFc の安全性

及び有効性を示すことを目的とした。rFVIIIFc の開発では、重症血友病 A 患者を対象とした以下

の 2 試験、海外で実施した第 1/2a 相試験（998HA101 試験）及び日本を含む国際共同治験として

実施した第 3 相試験（997HA301 試験）が実施され、すでに完了している。被験者集団での rFVIIIFc

の薬物動態（以下、PK）を解析するために PK データは統合した。しかしながら、第 1/2a 相試験

では有効性データを収集しなかったため、有効性に関する統合解析は実施しなかった。つまり、

rFVIIIFc の有効性の主な裏付けは第 3 相試験（997HA301）のみから得られたものである。当該試

験成績の要約を本項に、またその詳細は 997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）に記

載した。このほか、12 歳未満の小児患者を対象とした小児試験（8HA02PED 試験）及び上記の第

3 相試験と小児試験から移行した被験者を対象とした長期継続試験（8HA01EXT 試験）が現在進

行中である（表 2.7.3 - 1）。長期継続試験でも臨床的有効性の情報を収集中であるが、第 3 相試験

の手術時のデータに加え、長期継続試験の年月日までに得られた大手術時のデータを本

項に記載した。


9

表 2.7.3 - 1 血友病A患者を対象とした完了又は進行中の臨床試験項目第 1/2a 相臨床試験

（998HA101）第 3 相臨床試験（997HA301）

小児臨床試験

（8HA02PED）長期継続試験

（8HA01EXT）

施設数

参加国数

6 3

60 19

年月日現在 31 8

年月日現在 60 19

治験の状況

治験終了日／カットオフ日

完了

年月日完了

年月日進行中

年月日進行中

年月日

治験デザイン非盲検、多施設共同、用量漸増

試験

非盲検、一部無作為化、多施設

共同試験

非盲検、多施設共同試験非盲検、多施設共同、長期継続

試験（997HA301 試験、

8HA02PED 等 rFVIIIFc の試験を

完了した被験者対象）

主要目的治療歴のある 12 歳以上の重症

血友病 A 患者に rFVIIIFc を 25又は 65 IU/kg 単回投与した際の

安全性及び忍容性を評価する。

rFVIIIFc の安全性及び忍容性を

評価する

個別定期補充療法（Arm 1）での

rFVIIIFc の有効性を評価する急性出血の補充療法（Arm 3）及

び周術期の補充療法での

rFVIIIFc の有効性を評価する

rFVIIIFc の安全性を評価する rFVIIIFc 長期安全性を評価する

副次目的 rFVIIIFc を 25 又は 65 IU/kg 単回

投与した際の薬物動態（以下、

PK）パラメータをルリオクトコ

グアルファと比較する。

rFVIIIFc を 25 又は 65 IU/kg 単回

投与した際の血液凝固第 VIII 因子（以下、FVIII）の薬力学的活

性をルリオクトコグアルファ

と比較する。

rFVIIIFc の PK プロファイルを

評価し、rFVIIIFc の PK をルリオ

クトコグアルファと比較評価

する

個別定期補充療法又は週 1 回の

定期補充療法による出血傾向の

抑制に必要な用量及び投与間

隔、周術期における止血の維持

に必要な用量及び投与間隔、急

性出血の補充療法、週 1 回の定

期補充療法又は個別定期補充療

法における出血エピソードの治

療に必要な用量及び投与間隔の

範囲を評価する

定期補充療法及び急性出血の補

充療法としての rFVIIIFc の有効

性を評価する

rFVIIIFc の PK を評価する定期補充療法及び急性出血の補

充療法としての rFVIIIFc の投与

量を評価する

被験者自身の報告による転帰及

び血友病に関連する健康転帰に

基づく rFVIIIFc の効果を評価す

る

定期補充療法及び急性出血の補

充療法としての rFVIIIFc の長期

有効性を評価する


10

項目第 1/2a 相臨床試験（998HA101）

第 3 相臨床試験（997HA301）

小児臨床試験

（8HA02PED）長期継続試験

（8HA01EXT）

投与方法 rFVIIIFc （25 及び 65 IU/kg）の

静脈内単回投与

Arm 1（個別定期補充療法群）：

初めは rFVIIIFc を週の Day 1 に

25 IU/kg 、Day 4 に 50 IU/kg 静脈内投与し、その後定期補充療

法のレジメンを個別調整した

Arm 2（週 1 回の定期補充療

法）：週ごと（7 日ごと）に

rFVIIIFc 65 IU/kg を静脈内投与 Arm 3（急性出血の補充療法）：

出血エピソードの治療として、

重症度に応じて 10～50 IU/kg の

範囲で静脈内投与

rFVIIIFc 25～80 IU/kg を 3～5 日

ごとに静脈内投与

rFVIIIFc 25～65 IU/kg を 3～5 日

ごと又は週 2 回（Day 1 及び

Day 4）に静脈内投与

被験者数

目標

組入れ数

投与例数

完了例数

中止／脱落例数

16 19 16 16 3

144 165 164 153 12

50 52 43 0 3

194 150 150 0 4

年齢：中央値（最小値, 最大値） 30.5 (2 , 6 ) 30 (1 , 6 ) －－

主な選定基準 12 歳以上かつ体重 40 kg 以上の

男性患者

ベースライン時 FVIII 濃度<1%と確認された重症血友病 A 患者これまでに他の FVIII 製剤

（pdFVIII 又は rFVIII）の投与を

100 日以上受けた記録がある患

者

12 歳以上かつ体重 40 kg 以上の

男性患者

FVIII 活性＜1%又は重症血友病

A として知られている遺伝子型

を有することが診療録から確認

された重症血友病 A 患者 FVIII 製剤による定期補充療法

を週 2 回以上受けている患者又

は過去 12 ヵ月間に 12 回以上の

出血エピソードに対して FVIII製剤の投与を受けた患者

12 歳未満かつ体重 13 kg 以上の

男性患者

FVIII 活性＜1%又は重症血友病

A として知られている遺伝子型

を有することが診療録から確認

された重症血友病 A 患者曝露日数として 50 日以上の

FVIII 製剤投与歴がある患者

997HA301 試験、8HA02PED 試

験又は rFVIIIFc の他の治験を完

了した患者

AE=有害事象、PK =薬物動態


11

1.1.1 第 1/2a相PK試験

998HA101 試験（第 5.3.3.2.1 項）

998HA101 試験は、治療歴のある重症血友病 A 男性患者 16 例（内在性 FVIII＜1 IU/dL [＜1%]と

定義）を対象として rFVIIIFc を検討する第 1/2a 相試験であった。この治験は、rFVIIIFc を約 10

分間かけて静脈内単回投与したときの安全性、忍容性、及び PK を評価する多施設共同、非盲検、

用量漸増デザインの First-in-human 試験であった。検討した rFVIIIFc の 2 つの用量、即ち 25 及び

65 IU/kg は、治療的用量範囲を包括する用量であった。6 例は 25 IU/kg のルリオクトコグアルフ

ァ（遺伝子組換え）（以下、ルリオクトコグアルファ）の単回投与後に同用量の rFVIIIFc の単回

投与を受け、10 例は 65 IU/kg のルリオクトコグアルファの単回投与後に同用量の rFVIIIFc の単

回投与を受けた。PK パラメータは、凝固一段法で測定した活性化部分トロンボプラスチン時間

（aPTT）、及び発色合成基質法［VIII の力価の決定（potency assignments）と臨床検体の検査に関

して欧州医薬品庁（以下、EMA）のガイドラインで求められている］で測定した FVIII 活性から

算出した。

1.1.2 第 3 相臨床試験

997HA301 試験（第 5.3.5.2.1 項）

12 歳以上の重症血友病 A 患者における rFVIIIFc の臨床的有効性は、第 3 相試験（997HA301）

で検討した。

997HA301 試験は、rFVIIIFc の安全性、PK 及び有効性を評価する国際共同、多施設共同、一部

無作為化、非盲検試験であった（図 2.7.3 - 1）。この治験は、血友病治療のための新規の凝固因子

補充製剤を、現在行われている治療法と同じ方法で、現在のガイドラインに従って安全に評価す

るようにデザインされた。この治験のデザインは、1）特にインヒビター発生率に関する安全性を

評価すること、2）第 1/2a 相試験で得られた PK 所見を確認すること、3）急性出血の補充療法（出

血エピソードのコントロール・予防）、定期補充療法（日常的な予防）、及び周術期の補充療法に

おける rFVIIIFc の臨床的有効性を明らかにすることを目的として設定された。血友病 A が比較的

稀な疾患であること、また FVIII 補充療法製剤の PK と臨床的有効性との関連性が十分に解明され

ていることから、第 3 相試験を 1 試験のみ実施したことは妥当であると考える。PK は FVIII の血

漿中血液凝固活性に基づいて評価するため、PK パラメータは有効性に関する最も重要な代替評価

項目である。PK 評価のための血液検体は全被験者から採取した。Arm 1 の被験者のサブグループ

を逐次的 PK サブグループに組み入れ、ルリオクトコグアルファと rFVIIIFc の投与後に PK 評価

を実施した（第 2.7.2 項）。PK パラメータは、凝固一段法で測定した aPTT、及び発色合成基質法

［VIII の力価の決定（potency assignments）と臨床検体の検査に関して EMA のガイドラインで求

められている］で測定した FVIII 活性から算出した。ルリオクトコグアルファは、現在血友病 A

の標準的な治療薬と考えられることから、PK プロファイリングのための対照薬として選択した。

被験者を以下の 3 つの投与群のいずれかに登録した：


12

• Arm 1：個別（被験者ごとに調整）定期補充療法群。Arm 1 は最適化した補充療法群であ

り、治験期間を通じてトラフ値が 1%～3%又は必要に応じそれ以上に維持されるように、

各被験者に対して用量及び投与間隔を調節した。Arm 1 では、週の 1 日目に 25 IU/kg、4

日目に 50 IU/kg の用量で投与を開始した。Arm 1 には、逐次的 PK サブグループと非逐次

的 PK サブグループを含む。

• Arm 2：週 1 回の定期補充療法群。Arm 2 では、治験期間を通じて週 1 回 65 IU/kg の固定

用量を用いた。この用量は、全被験者の FVIII 活性を、1%を上回る値で維持するとは予想

されなかったが、現在急性出血の補充療法を使用中で、週 2 回以上の注入投与を望まない

又は行うことができない被験者に関する安全性、有効性、PK に関する重要なデータが得

られるものと考えられた。

• Arm 3：急性出血の補充療法群。国際的なガイドライン［1］に基づいて、急性出血の補充

療法で推奨される用量の範囲を選択した。

図 2.7.3 - 1 治験デザイン（997HA301 試験）

治療前に定期補充療法を受けていた被験者はArm 1（個別定期補充療法群）に割り付けた。治験

前に急性出血の補充療法を受けていた被験者は、Arm 1 への参加若しくはArm 2（週 1 回の定期補

充療法群）又はArm 3（急性出血の補充療法群）への無作為割付けを選択できるものとした。定期

補充療法は、治療成績を改善させることから、多くの地域で血友病の標準的治療法とされている

［2］。しかし、多くの患者は、週 2 回以上の投与を望まない又は行うことができないために、急

性出血の補充療法を継続している。したがって、当該治験では、治療目標がそれぞれの被験者の

治験参加前の治療と同じ又はそれを上回る治療となるように被験者を割り付けるようにした。こ

のことから、急性出血の補充療法を受けている患者のみを無作為化し、Arm 2 とArm 3 の比較を可

能とした。Arm 1 への割付けは無作為ではなかったが、FVIII活性や遺伝子型、治験前 12 週間以内

の出血エピソード回数やFVIIIによる治療歴で重症血友病であることを確認する適格性基準を設

けることにより、投与群間で疾患の重症度に関する均衡が保たれるようにした。さらに、治験前

に急性出血の補充療法を受けていた被験者は全て、重度の表現型であることの更なる確認として、


13

過去 12 ヵ月以内に 12 回以上の出血がある者とした。また、Arm 2 及びArm 3 の全被験者は、過去

の出血エピソードの回数によって層別した。

治験デザインで考慮すべきもう一つの事項は、インヒビター発生率を評価するために必要な 50

日以上の曝露日数が達成できるよう、定期的な投与を受ける被験者の比較的大きなコホートが必

要なことであった。Arm 1 の被験者はインヒビター発生率の評価に必要な 50 日の曝露日数を達成

する可能性が高かったことから、より多くの被験者をこの投与群に組み入れた。

Arm 1、Arm 2、Arm 3 の被験者のうち、治験期間中に大手術を必要とした被験者については、

組入れ基準［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、第 9.3.3 章］を満たせば周術期

の補充療法サブグループに登録できるようにした。周術期の補充療法での rFVIIIFc の有効性は、

周術期の補充療法サブグループにおいて、外科医による止血の評価や手術中の失血などの記述デ

ータを収集することによって評価した。この評価のための対照群は設定しなかったが、重症血友

病の自然経過を考えると、FVIII の効果的な投与がなければ被験者が大手術時に大量出血を起こす

ことは当然予想される。治験実施計画書では、大手術について明確に定義し、効果的な治療を行

わなければ出血が起こると予想される状況においても有効性の評価が行えるようにした。

997HA301 試験では 9 件の大手術が実施されたが、得られたデータをサポートするために、進行

中の長期継続試験（8HA01EXT 試験）で実施された大手術からのデータも示す。

多くの治療分野においては、安全性及び有効性の立証には盲検化プラセボ対照試験が標準的で

あるが、血友病に関しては、深刻な疾患であること、有効な治療法が存在すること、プラセボ治

療は急性出血エピソードが発現した場合に生命を脅かす結果を招きかねないことを倫理的に熟慮

し、このデザインを用いなかった。rFVIIIFc の臨床開発プログラムでは、出血予防のために用量

と投与間隔の調節が必要であること、盲検化試験を実施できないことから、非盲検デザインを用

いる必要があったが、バイアスを制御するために最善を尽くした。被験者の安全性を確保するた

め、被験者単位のデータを治験管理チームのメンバーが審査したが、有効性に関する中間解析は

実施しなかった。

1.1.2.1 第 3 相臨床試験での用量の妥当性

第 1/2a相試験では、25 IU/kg及び 65 IU/kg投与時のrFVIIIFcの忍容性は良好であることが示され

た。第 1/2a相試験からのPKデータに基づいたPKシミュレーションによると、25 IU/kgでは被験者

の 88%で 1%を上回るトラフ値が投与後 3 日間維持され、50 IU/kgでは被験者の 83%で 1%を上回

るトラフ値が投与後 4 日間維持されると推定された。これにより、第 3 相試験のArm 1 は、週の 1

日目に 25 IU/kg、4 日目に 50 IU/kgの週 2 回投与レジメンで投与を開始した。週 1 回の投与レジメ

ンは、出血リスクを軽減することの必要性と頻繁な静脈内投与による負担とのバランスをとるた

めの方法として、一部の血友病治療医療機関で用いられている［3］。PKシミュレーションによる

と、65 IU/kgの投与後 7 日間、1%を上回るFVIII値が維持される被験者は 26.4%であると推定され

た。当該投与レジメンでは、多くの被験者が 1%を上回るFVIII値を維持できないとの予想ではあ

ったが、Arm 2 の用量設定の根拠とした。Arm 3 における急性出血の補充療法、全投与群での出血

エピソードの治療及び周術期の補充療法で使用する用量の選択は、重症血友病患者の治療ガイド


14

ラインに基づいた［1、4］。

Arm 1 の被験者に対する用量と投与間隔の調節は、Day 0 の PK 評価から得た個々の被験者の

PK プロファイルの他、治験中定期的に測定したトラフ値及びピーク値に基づいた。

1.2 有効性に関する評価項目及び統計的手法

有効性に関する評価項目は、以下の状況での rFVIIIFc の止血維持効果を評価するために設定し

た：1）急性出血の補充療法（出血エピソードのコントロール・予防）、2）定期補充療法（日常的

な予防）、3）周術期の補充療法。第 3 相試験の有効性に関する主要評価項目及び副次評価項目を、

表 2.7.3 - 2 に示す。これらの評価項目は、血友病患者を対象とした臨床試験で止血効果を評価す

るために一般的に用いられている指標である。PK パラメータの評価については第 2.7.2 項に記載

し、本項には記載しなかった。

以下の章では、第 3 相試験で収集し、解析した臨床データについて説明する。大部分の解析で

はカテゴリカルデータの要約統計量及び記述統計量を用いたが、年間出血エピソード回数の解析

については統計モデルを用いた。これらの手法については、本文中に要約する。


15

表 2.7.3 - 2 997HA301 試験での有効性評価項目有効性評価項目急性出血の補充療法定期補充療法周術期の補充療法

主要評価項目年間出血エピソード回数：

Arm 1 と Arm 3 の比較

副次評価項目出血エピソードの消失に要した rFVIIIFc の投与回数及び 1 回投与量出血エピソード治療における rFVIIIFc の投与に対する反応の出血反応スケールを

使用した被験者による評価

被験者 1 例あたりの rFVIIIFc の年間投与

量

出血エピソード治療までの時間

• 最初の投与までの時間 1

• 最初の投与から二回目の投与までの

時間

年間出血エピソード回数：

Arm 2 と Arm 3 の比較被験者 1 例あたりの自然出血エピソード

（関節、軟部組織及び筋肉）の年間回数

被験者 1 例あたりの関節出血エピソード

（自然出血及び外傷性出血）の年間回数

Haemo-QoL 調査票（小児）及び

Haem-A-QoL 調査票（成人）被験者 1 例あたりの rFVIIIFc の年間投与

量 2

rFVIIIFc を用いた手術に対する被験者の

反応の治験担当医師及び外科医による止

血反応スケールを使用した評価

手術中の推定失血量

周術期に止血維持に要した投与回数及び

1 回投与量手術中に要した成分輸血の回数及び種類

被験者 1 例あたりの rFVIIIFc の年間投与

量

探索的評価項目 rFVIIIFc 投与に対する反応の医師による

総合評価 3 rFVIIIFc 投与への反応に関する医師によ

る総合評価 3 EQ-5D 調査票 4

1当該結果について本項では示さないが 997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）10.3.1 章に示している。 2当該結果は本項 3.1.5 章に示す。 3当該結果は本項 3.2.1 章に示す。 4当該結果について本項では示さないが 997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）11.2.3.2 章に示している。


16

1.2.1 急性出血の補充療法（急性出血時の止血管理と予防）

出血エピソードが発現した場合、被験者は電子日誌に記録し、出血の重症度に基づいて治験担

当医師が処方した用量の rFVIIIFc を単回投与した。

第 3 相試験では、1 回の出血エピソードを最初の出血の徴候から当該出血エピソードに対する

最終的な治療の 72 時間後までと定義し、同部位に発現した出血エピソード、即ち前回の出血エピ

ソードから 72 時間以内に報告された治療は 1 回の出血エピソードとみなした。前回の出血エピソ

ードの治療から 72 時間経過後の出血の治療のための投与は、同部位の新たなエピソードに対する

最初の投与とみなした。異なる部位で発現した出血は、直近の投与からの時間に関係なく、別の

出血エピソードとした。

1 回の出血エピソードで複数の部位に出血があった場合は、1 回の出血イベントとして年間出血

エピソード回数に計数した。ただし、解剖学的部位別の年間出血エピソード回数（関節内出血エ

ピソード、筋肉内出血エピソードなどの年間回数）の算出では、同時に出血した複数部位のそれ

ぞれの出血エピソードを、該当する部位の年間出血エピソード回数として計上した。

1.2.1.1 止血に要した投与回数

実際の治療では、血友病患者の出血エピソードに対しては、止血するまで治療が行われる。処

方された用量を投与しても出血をコントロールできない場合は、追加投与が行われる。したがっ

て、最初の投与後の追加投与の回数又は追加投与を必要とした被験者の割合によって、適用され

た投与レジメンの止血効果及び止血維持効果を評価することができる［5］。一般に、活動性出血

は、十分量の補充療法を単回投与することによりコントロールすることが可能である。治療の遅

れは出血部位の血液の貯留を引き起こす恐れがあることから、出血が起こった場合は可及的速や

かに治療を施す必要がある。

第 3 相試験では、評価項目である止血に要した投与回数及び投与 1 回あたりの平均用量（IU/kg）

は、出血エピソード単位と被験者単位の両方で割り出した。完全を期すため、止血するために投

与された総投与量（IU/kg）も、出血エピソード単位及び被験者単位で算出した。出血エピソード

の定義については本項 1.2.1 章に詳述する。出血に対する追加的な治療が必要ない場合、又は直近

の投与から最長 72 時間経過した場合に、その出血エピソードは消失したものとみなした。

• 出血エピソード単位：総投与回数には、初回投与に加え、その出血エピソードに対するフ

ォローアップ投与とされた全ての投与を含めた。各出血エピソードについて、その出血の

治療のために投与された全用量（IU/kg）の平均値として、投与 1 回あたりの平均用量を

算出した。したがって、総投与量はそれらの用量の合計である。

• 被験者単位：各出血エピソードが消失するまでに要した投与数、投与 1 回あたりの平均用

量、総投与量について、各被験者の全出血エピソードから平均値を算出した。

また、出血エピソードが消失するまでに要した投与の回数、投与 1 回あたりの平均用量、総投

与量を、出血の種類別（自然出血、外傷性出血、不明）及び部位別（関節、筋肉、軟部組織、内

出血、皮膚／粘膜）に、Arm 1、Arm 2、Arm 3 及び全体について示した。投与の遅れは出血エピ


17

ソードが消失するまでに要する投与回数に影響する可能性があるため、治療コンプライアンスに

よる評価も実施した。

1.2.1.2 出血エピソードに対するrFVIIIFcの治療効果

反応評価尺度は、血友病の治療効果の評価において最も評価の高い、よく用いられる評価方法

である［6］。第 3 相試験では、4 ポイントスケール（excellent、good、moderate、no response）を

用いて反応評価を行った。これらの定義を被験者と医師に説明し、出血エピソードの治療後 8～

12 時間に評価を行うように指示した。

また、出血エピソードに対する治療の遅れは、治療に対する反応を低下させる可能性があるた

め、rFVIIIFc 投与に対する反応の評価は、治療法を遵守した被験者において実施した。

出血エピソードの発現から 8 時間以内にその出血の治療が開始された場合に、その出血エピソ

ードの治療は遵守されたものとみなした。出血エピソードにおける治療の遵守率は、出血エピソ

ードの最初の徴候から最大 8 時間以内に投与が行われた割合によって評価した。

1.2.1.3 rFVIIIFc投与に対する医師による総合評価

ベースライン後に予定された各来院日に、治験担当医師は、各被験者に割り当てられた rFVIIIFc

レジメンに対する、前回の来院からそれまでの被験者の反応について、以下の 4 ポイントスケー

ルを使用して全般評価を実施した：

• excellent：出血エピソードが通常の rFVIIIFc の投与回数以下又は通常の用量以下で反応し

た若しくは定期補充療法中の破綻性出血の発現率が通常の発現率以下であった

• effective：ほとんどの出血エピソードが通常と同じ投与回数と用量で反応したが、一部の

出血エピソードがより多い投与回数又はより高い用量を必要とした若しくは破綻性出血

の発現率がわずかに高かった

• partially effective：出血エピソードがほとんどの場合に予想より多い投与回数又はより高い

用量を必要とした若しくは定期補充療法中の破綻性出血を十分に予防するためにより高

頻度の投与又はより高い用量が必要であった

• ineffective：通常の投与では止血をコントロールできない又は止血コントロールのために薬

剤を追加する必要があった

治験担当医師は、評価を行う際に以下の点を考慮することとした。

• rFVIIIFc 投与頻度

• rFVIIIFc 投与に対する反応

• 被験者が電子日誌に記録した情報

1.2.1.4 出血エピソードに対する投与までの時間

rFVIIIFc によって治療した出血エピソードの消失の特徴をさらに明らかにするため、出血エピ


18

ソードが発現してから初回投与までの時間及び初回投与から 2 回目の投与までの時間を、全出血

エピソードについて、出血エピソード単位及び被験者単位で算出した。また、出血エピソードの

種類別（自然出血、外傷性出血、不明）でも算出した。

1.2.1.5 急性出血の補充療法で用いた統計的手法

急性出血の補充療法の評価項目の解析のために予め規定した統計的手法を表 2.7.3 - 3 に示す。

表 2.7.3 - 3 急性出血の補充療法の評価で用いた統計学的手法有効性評価項目解析方法結果の表示

副次的評価項目

出血エピソードの消失に要した

rFVIIIFc の投与回数出血エピソード別

被験者別

分類要約

記述統計

Arm 1、2、3 及びこれらの合計で要約

した

以下のサブグループについても要約

した

• 出血エピソードの種類

• 出血部位

• 出血エピソード治療遵守状況

（出血エピソード別のみ）

出血エピソード（関節、軟部組織、筋肉）

の消失に要した rFVIIIFc の 1 回投与量

の平均値

出血エピソード別

被験者別

記述統計 Arm 1、2、3 及びこれらの合計で要約

した


した


• 出血部位

出血エピソード治療における rFVIIIFc の投与に対する反応の出血反応スケー

ルを使用した被験者による評価

分類要約 Arm 1、2、3 及びこれらの合計で要約

した

出血エピソード治療までの時間記述統計 Arm 1、2、3 及びこれらの合計で要約

した


した


• 出血部位

rFVIIIFc の投与量記述統計 Arm 1、2、3 及びこれらの合計で要約

した

1.2.2 定期補充療法

定期補充療法では、出血エピソードを予防する目的で定期的に FVIII 製剤を投与する。主要有

効性評価項目は年間出血エピソード回数とした。関節内出血及び筋肉内出血エピソードが繰り返

されると、障害が蓄積し、血友病患者の QoL が低下する。血友病患者の出血エピソードの有無や

重症度は、ほとんどの場合、直接評価することができないため、臨床試験では、患者又は医師の

報告による有効性の評価を用いて、定期補充療法における rFVIIIFc の出血エピソードの予防効果


19

を示した。

1.2.2.1 年間出血エピソード回数

有効性評価期間中は、年間出血エピソード回数を評価した。自然出血、外傷性出血、及び種類

が不明の出血エピソードをこの評価の対象とした。各被験者について、以下の式を用いて、出血

エピソード回数から年間出血エピソード回数を算出した。

年間出血エピソード回数＝有効性評価期間中に発現した出血エピソード回数

×365.25 有効性評価期間の総日数

出血エピソードは確率過程として発現し、当初 Poisson 分布から示されると推定されたが、他の

治療分野の試験では、この種のデータは通常過分散となり、分散は Poisson モデルによる予測より

大きくなることが示されている。出血エピソード回数の過分散を説明するため、Poisson モデルで

過分散について検討後、負の二項分布を用いた。「オフセット」パラメータである治験参加年数の

対数をモデルに含めた。この負の二項分布モデルに基づいて、Arm 1 と Arm 3 の年間出血エピソ

ード回数を比較した。さらに、この負の二項分布モデルを用いて Arm 2 と Arm 3 の年間出血エピ

ソード回数を比較した。

その他の評価項目として、被験者 1 例あたりの自然出血エピソード及び関節内出血エピソード

の年間回数を評価した。

Arm 1、2、3 及び全被験者について、被験者 1 例あたりの年間出血エピソード回数を、以下の

サブグループ別に集計した。


• 出血部位（関節、筋肉、軟部組織、内出血、皮膚／粘膜）

• 出血エピソードの種類及び部位

さらに、治験に 6 ヵ月以上及び 9 ヵ月以上参加した被験者について、それぞれ最後の 3 ヵ月間

及び 6 ヵ月間の年間出血エピソード回数を評価した。

1.2.2.2 投与量及び投与間隔

定期補充療法における投与間隔及び 1 週間の平均投与量（IU/kg）は、出血エピソード、PK 評

価のための期間、手術／リハビリ期間（大手術又は小手術）のために分断されることのなかった

定期補充療法に基づいた。計算に含めたデータ、特に定期補充療法における用量及び総投与期間

は、2 回の連続する定期補充療法が行われた間隔から厳密に算出した。

1.2.2.3 生活の質（QoL）

出血エピソードが繰り返されると、生活の質（QoL）が低下する［7］。rFVIIIFcの有効性を評価


20

するため、被験者による調査票の記入を行った。健康関連のQoL調査票（小児／保護者向け血友

病HRQoL調査票[Haemo-QoL]及び成人向け血友病HRQoL調査票[Haem-A-QoL]など）によって収集

した患者報告形式の転帰情報を使用する重要性が、新たな治療法の効果の評価において高まって

いる。Haemo-QoLとHaem-A-QoLは血友病を対象とした調査票で、血友病患者に特異的な問題を評

価することができ、多くの場面での有用性が実証されている。Haemo-QoL（13～16 歳対象）と

Haem-A-QoL（成人対象）のサブスコア及び総スコアを要約した。Haemo-QoL調査票は、12 のサ

ブスコアで構成された。Haem-A-QoL調査票には 10 領域の項目があり、これを 10 のサブスコアと

した。

Haemo-QoL と Haem-A-QoL の両調査票について、尺度変換スコア（Transformed Scale Score）を

基にした総スコア及びサブスコアを、投与群別、来院別、及び各来院と最終来院時のベースライ

ンからの変化別に要約した。さらに、これらの要約を繰り返し、直近の投与レジメン（定期補充

療法又は急性出血の補充療法）によって分類した。

1.2.2.4 投与量

以下の式を用いて、被験者 1 例あたりの rFVIIIFc の年間総投与量（IU/kg）を算出した：

年間総投与量＝有効性評価期間中の総投与量（IU/kg）

×365.25 有効性評価期間の総日数

rFVIIIFc の総投与量は、被験者の電子日誌及び電子症例報告書（eCRF）に記録された rFVIIIFc

の単位と被験者の最近の体重に基づいた、各投与の名目用量（IU/kg）の合計とした。

1.2.2.5 定期補充療法の評価で用いた統計的手法

定期補充療法の評価項目の解析に用いた統計的手法の要約を表 2.7.3 - 4 に示す。


21

表 2.7.3 - 4 定期補充療法の評価で用いた統計的手法有効性評価項目解析方法結果の表示

主要評価項目

個別定期補充療法群と急性出

血の補充療法群間の治験期間

における年間出血回数の比較

最初に、観察された出血エピソード

を従属変数、投与群を共変量とし、

評価期間（オフセット変数として log yeas を当てはめた）で補正した

Poisson 回帰モデルを用いて処理し

た。過分散が認められた場合は負の

二項分布モデルを用いた。

Arm 1 対 Arm 3 の年間出血エピソー

ド回数の比較結果


週 1 回の定期補充療法群と急性

出血の補充療法群間の治験期

間における年間出血回数の比

較

最初に、観察された出血エピソード

を従属変数、投与群を共変量とし、

評価期間（オフセット変数として log yeas を当てはめた）で補正した

Poisson 回帰モデルを用いて処理し

た。過分散が認められた場合は負の

二項分布モデルを用いた。

Arm 2 対 Arm 3 の年間出血エピソー

ド回数の比較結果

サブグループ別出血エピソー

ド（自然出血及び関節出血）の

年間回数

記述統計 Arm 1、2、3 及びこれらの合計で要約

した


した

出血エピソードの種類（自然出血、

外傷性出血、不明）

出血部位（関節、筋肉、軟部組織、

内出血、皮膚／粘膜）

出血エピソードの種類及び部位

1 回投与量記述統計

投与間隔記述統計

Haemo-QoL 及び Haem-A-QoL 記述統計治験前の FVIII レジメン別に Arm 1、2 及び全体を対象としてサブスコア

及びスコア全体についてベースライ

ンからの変化を要約した

rFVIIIFc の投与量記述統計 Arm 1、2、3 及び全体で要約した

探索的評価項目

rFVIIIFc に対する被験者の反

応の医師による総合評価

分類要約 Arm 1、2、3 及び全例に対し来院ごと

に要約した

QoL =生活の質

1.2.3 周術期の補充療法

手術時に十分に止血するためには、効果的な FVIII 製剤の予防的投与が必要となる。周術期の

補充療法サブグループの被験者について、術中／術後、入院中又はリハビリ期間中の出血及び治

療に関する情報を eCRF に記録した。


22

1.2.3.1 止血に関する治験担当医師／外科医の評価

治験担当医師／外科医による評価では、4 ポイントスケールを用いて rFVIIIFc の止血効果に対

する被験者の反応を評価した。この評価は、全ての大手術について、手術の 24 時間後に行った。

反応スケールは順序尺度として割り当てられたため、数値によるスコア（excellent＝1、good＝2、

Fair＝3、poor/none＝4）でも評価した。平均スコアが低いほど、rFVIIIFc を使用した手術に対する、

治験担当医師／外科医による被験者の反応の評価が高かったことを示す。

1.2.3.2 術中の失血量

大手術中及び大手術後の推定失血量の合計、手術 1 回あたりの輸血回数（輸血の種類を問わな

い）、全手術について輸血の種類別に合計した輸血回数、それぞれの種類の輸血を必要とした手術

の回数を、全ての大手術について評価した。

1.2.3.3 周術期の補充療法での投与量

周術期に止血状態を維持するために必要とした投与回数及び投与 1 回あたりの用量を、被験者

の一覧に基づいて評価した。

1.2.3.4 大手術 1 回あたりの出血回数

大手術 1 回あたりの周術期及び術後リハビリテーション期間中の出血エピソードの回数の合計

（0 回、1 回、2 回、3 回、4 回以上）、及び周術期及び術後リハビリテーション期間中に出血エピ

ソード（発現日：1～3 日目、4～7 日目、8～14 日目、15～20 日目）のあった手術回数の合計を、

全ての大手術について評価した。

1.2.3.5 周術期の補充療法の評価で用いた統計的手法

周術期の補充療法の評価項目の解析に用いた統計的手法の要約を表 2.7.3 - 5 に示す。

周術期の補充療法サブグループの被験者数が少なかったため、データ一覧表の関連情報を再検

討した。止血状態を維持するために必要とした投与回数を含む、手術当日の投与量、並びに手術

後 2 週間の投与量及び投与回数（1～3 日目、4～14 日目、1～14 日目）を一覧にした。周術期の

投与間隔は、この 2 週間に必要とした投与の最短及び最長の間隔として示した。治験担当医師／

外科医による、大手術に対する被験者の反応の評価は、手術の 24 時間後に行った。


23

表 2.7.3 - 5 周術期の補充療法の評価で用いた統計的手法有効性評価項目解析方法結果の表示


大手術に対する被験者の反応の治験担当

医師／外科医による評価

分類要約

記述統計

全ての大手術について要約した

周術期に止血維持に要した投与回数及び 1回投与量

分類要約

記述統計


手術中の推定失血量分類要約

記述統計


手術に要した輸血の回数分類要約全ての大手術について要約した

1.3 第 3 相臨床試験（997HA301 試験）でのその他の統計解析上の論点

有効性の解析は、最大の解析対象集団（rFVIIIFc の投与を 1 回以上受けた全被験者と定義）を

対象として実施した。ルリオクトコグアルファの投与を受けたが rFVIIIFc の投与を受けなかった

被験者は、最大の解析対象集団に含めなかった。

解析方法は予め統計解析計画書に記載し、第 3 相試験のデータベースロック前に治験依頼者の

承認を受けている［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、付録 16.1.9］。

特に指定のない限り、有効性評価期間中のデータのみを出血及び投与量関連の解析及び要約に

使用し、PK 評価期間及び周術期／リハビリ期間（大手術及び小手術）中に収集した有効性データ

は含めなかった。｛統計解析計画書［997HA301試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1項）、付録 16.1.9、

5.3 章］を参照｝

複数の部位の出血エピソードの解析に関する詳細については、統計解析計画書［997HA301 試

験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、付録 16.1.9、7.1.1 章］を参照のこと。

重症血友病 A は患者数が少ないため、本治験に参加可能な被験者数も必然的に限られた。した

がって、被験者数は統計的根拠ではなく臨床的根拠に基づいた。遺伝子組換え及びヒト血漿由来

FVIII 製剤の臨床研究に関する EMA のガイドライン［6］、及びその他の規制当局からの意見を考

慮した結果、144 例の被験者を治験デザインに基づき 3 つの投与群に割り付け、rFVIIIFc の有効性

及び安全性を評価することとした。

新規 FVIII 製剤の臨床試験における安全性の主要目的はインヒビター発生の評価であることに

も留意しなければならない。被験者数の決定ではこのことを考慮した。治験中にインヒビターを

発生する被験者が 2 例以下と仮定すると（即ち、分母に曝露日数 50 日以上の被験者数が 104 例し

かない場合、観察される発生頻度は 1.9%以下となる）、両側直接確率法（Clopper-Pearson 法）の

95%信頼区間上限値は 6.8%を含まない。治験への参加に適格な被験者集団における真のインヒビ

ター発生率が 1.0%以下と仮定すると、インヒビターを発生する被験者数が 144 例中 2 例以下とな

る可能性は 80%以上である。

Arm 1（個別定期補充療法群）と Arm 3（急性出血の補充療法群）の年間出血エピソード回数を

比較するための仮説検定では、以下の条件下で、年間出血エピソード回数の 60%の減少（例えば、

被験者 1 例あたりの年間出血エピソード回数が 10 回から 4 回に減少すること）を検出するための


24

検出力が 90%以上となる：

• 仮説検定は両側 5%の有意水準で行った。

• Arm 1 及び Arm 3 において、それぞれ最低 1320 及び 400 被験者・週の追跡調査を行った。

例えば、Arm 1 の被験者 104 例と Arm 3 の被験者 20 例の出血エピソードを 26 週間以上追

跡調査した場合、これを超えることになる。

• 急性出血の補充療法を受けている被験者集団の真の年間出血エピソード回数は、被験者 1

例あたり年間 10 回以上であった。

• 年間出血エピソード回数が 50%以上減少した場合に、臨床上意義があるとした。

主要 PK 評価項目の差（rFVIIIFc－ルリオクトコグアルファ）の標準偏差が 0.45 未満と仮定し

た場合、分散分析モデルを使用し、治験薬及び被験者を因子に用いて、対数変換した評価項目の

比較は、両側 5%の有意水準で、1.5 倍の増加（ルリオクトコグアルファと比較した rFVIIIFc で

の増加）を 90%以上の検出力で検出できる。

1.4 進行中の試験

8HA01EXT 試験（第 5.3.5.2.5 項）

8HA01EXT 試験は、治療歴のある血友病 A 患者を対象とした出血エピソードの予防及び治療に

おける rFVIIIFc の長期の安全性及び有効性を評価する、多施設共同非盲検試験である。この治験

は、第 3 相試験 997HA301 及び小児試験 8HA02PED の長期継続試験である。両試験からの登録に

適格な被験者数は約 194 例と見込まれる。投与期間は、約 4 年間又は試験参加国で rFVIIIFc が市

販されるまでと予定されている。

年月日時点で、進行中の長期継続試験の被験者から 6 件の大手術時の有効性データが

得られている（本項 3.2.3 章）。


25


2.1 第 1/2a相PK試験

998HA101 試験（第 5.3.3.2.1 項）

第 1/2a 相試験では、凝固一段法で測定した rFVIIIFc の半減期及び平均滞留時間（以下、MRT）

は、ルリオクトコグアルファと比較して、25 IU/kg 及び 65 IU/kg の投与でそれぞれ約 54%（1.54

倍）及び約 70%（1.70 倍）延長することが示された。ルリオクトコグアルファの半減期の幾何平

均値は 25 IU/kg で 12.2 時間、65 IU/kg で 11.0 時間であった。rFVIIIFc は、25 IU/kg と 65 IU/kg の

いずれの用量でも、半減期の幾何平均値が 18.8 時間、MRT が 27.0 時間であった。第 3 相試験の

用量及び投与間隔の決定には PK モデリングを用いた。第 1/2a 相試験における PK の結果は、第

2.7.2 項に詳述する。

2.2 第 3 相臨床試験

997HA301 試験（第 5.3.5.2.1 項）

2.2.1 試験成績の概要（全体）

第 3 相臨床試験には重症血友病 A（FVIII 活性 1%未満）165 例の男性患者が登録された。治験

完了率は高く、曝露量が十分であったことから、年間の出血率とインヒビター発生率を十分に評

価することが可能であった。本治験では、急性出血の補充療法で rFVIIIFc は有効であり、出血エ

ピソードの 87.3%が 1 回の投与で止血管理することが可能であった。定期補充療法には個別定期

補充療法（25～65 IU/kg を 3～5 日間隔で FVIII 活性のトラフ値が 1%～3%を維持又は臨床的に望

ましい値を超えるように被験者ごとに調整）及び週 1 回の定期補充療法（65 IU/kg を 7 日ごとに

投与）を含めた。定期補充療法として rFVIIIFc を投与した際、いずれの定期補充療法レジメンも

年間の出血率は低く、年間出血エピソード回数の中央値はそれぞれ 1.60 回及び 3.59 回であった。

その一方急性出血の補充療法を実施した被験者では年間出血エピソード回数の中央値は 33.57 回

であった。Arm 1（個別定期補充療法群）の被験者ごとの投与間隔の平均値の範囲は 2.9～5.0 日（中

央値：3.51 日）であり、6 ヵ月以上治験を継続した被験者の約 30%は最終 3 ヵ月間の投与間隔が 5

日以上であった。また、第 3 相試験及び現在進行中の長期継続試験での大手術の周術期管理での

使用において rFVIIIFc は止血維持での有効性を示した。

2.2.2 試験成績の概要（日本人被験者）

本治験では、合計 14 例の日本人被験者が組み入れられ、このうち 13 例が治験を完了した。被

験者 1 例（被験者番号：）は有害事象発現後、同意の撤回により治験 91 日目に治験を中

止した。Arm 1（個別定期補充療法群）、Arm 2（週 1 回の定期補充療法群）及び Arm 3（急性出

血の補充療法群）にそれぞれ 10 例、3 例及び 1 例が登録された。治験期間中に大手術を受けた日


26

本人被験者はいなかった。

治験期間中、日本人被験者で計 38 回の出血エピソードが発現した。このうち出血エピソードの

89.5%（34/38 件）が 1 回の投与で止血管理可能であった。日本人被験者での定期補充療法時の年

間出血エピソード回数の中央値は、Arm 1 及び Arm 2 で、それぞれ 3.56 回及び 4.34 回であった。

これと比較して、全体の Arm 3 の年間出血エピソード回数の中央値は 33.57 回であった（Arm 3

での日本人被験者 1 例の年間出血エピソード回数は 25.06 回であった）。Arm 1 の日本人被験者ご

との投与間隔の平均値の範囲は 3.0～4.6 日（中央値：3.5 日）であった。Arm 1 の日本人被験者 10

例のうち 6 ヵ月以上治験に参加した被験者 3 例（30%）での最終 3 ヵ月間の投与間隔は 5 日以上

であった。

本治験により、rFVIIIFc は日本人被験者の出血傾向の抑制に有効であることが示された。


27


第 1/2a 相試験では有効性データを収集しなかった。血友病 A の治療における rFVIIIFc の有効性

は、主要な第 3 相臨床試験（997HA301 試験）単独の結果に基づくものである。

3.1 試験対象集団

3.1.1 主な組入れ基準

第 3 相試験への登録に際し、スクリーニング時に組入れ基準を満たすこととした。以下に主要

な組入れ基準を示す。

• 12 歳以上かつ体重 40 kg 以上の男性

• 重症血友病 A［内在性第 VIII 因子（FVIII）＜1IU/dL（＜1%）と定義する］患者

• 投与 0 日目（ルリオクトコグアルファ又は rFVIIIFc）の時点で曝露日数が 150 日以上の

遺伝子組換え FVIII 製剤、血漿由来 FVIII 製剤、又はクリオ製剤の投与歴があった患者

• Arm 1 に参加する患者について：選択の時点で、週 2 回以上 FVIII 製剤を投与する定期補

充療法を行っていた患者又は急性出血の補充療法を行っており、投与 0 日目（ルリオクト

コグアルファ又は rFVIIIFc）の前 12 ヵ月間に 12 回以上の出血エピソードがあった患者

• Arm 2 又は Arm 3 に参加する患者について：選択の時点で急性出血の補充療法を行ってお

り、投与 0 日目（rFVIIIFc）の前 12 ヵ月間に 12 回以上の出血エピソードがあった患者

スクリーニング時に除外基準に該当した場合は、除外された。以下に主要な除外基準を示す。

• 検出可能なインヒビターが選定の時点で認められた又はその既往があった患者。

0.6 BU/mL 以上のインヒビター値（又は、インヒビター検出カットオフ値が 0.7～1.0 BU/mL

の検査センターの場合は、そのカットオフ値と同等以上の数値）を陽性とした。

• 血友病 A 以外の血液凝固異常が認められた患者。

• FVIII 又は静注免疫グロブリン投与に伴う過敏症又はアナフィラキシーの病歴がある患者。

3.1.2 ベースラインの人口統計学的特性

3.1.2.1 治験全体の成績

19 ヵ国の 60 施設の実施医療機関で、合計 165 例の男性被験者が登録された［997HA301 試験の��

治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、10.1.1 章］。被験者の年齢の範囲は、1 ～6 歳（中央値 30 歳）

であった（表 2.7.3 - 6）。12～17 歳の被験者は 13 例であった。被験者の大部分［107 例（64.8%）］

は白人であった。体重の中央値（範囲）は 71.6 kg（42.0～127.4 kg）、BMI の中央値（範囲）は

23.90 kg/m2（15.3～37.4 kg/m2）であった。全体として、被験者の分布は、欧州（24.8%）、北アメ

リカ（33.9%）、その他の地域（41.2%）の 3 つの主要な地域で均等であった。投与群別に見た場合、

Arm 1 では欧州の被験者の割合（28.8%）が Arm 2（12.5%）及び Arm 3（17.4%）よりも高かった。


28

定期補充療法を受けていた被験者は Arm 1 に組み入れられることとしたため、Arm 1 での欧州の

被験者の割合の高さは、欧州では他の地域に比べて血友病 A の治療に定期補充療法が普及してい

ることと矛盾しないものであった。人口統計学的特性及びベースライン特性については、

997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）の 10.1.2 章及び 10.1.3 章に詳述する。

表 2.7.3 - 6 被験者の人口統計学的特性（997HA301 試験安全性解析対象集団） Arm 1 Arm 2 Arm 3 周術期

サブクループ

計

(N=118) (N=24) (N=23) (N=9) (N=165)

年齢（歳）

n 118 24 23 9 165

中央値 29.0 31.5 34.0 36.0 30.0

最小値, 最大値 1 , 6 1 , 5 1 , 6 2 , 5 1 , 6

体重（kg）

n 118 24 23 9 165

中央値 71.65 75.85 70.00 77.20 71.60

最小値, 最大値 42.0, 127.4 50.0, 105.0 48.0, 110.4 52.0, 104.0 42.0, 127.4

BMI（kg/m2）

n 118 24 23 9 165

中央値 23.90 24.60 22.80 21.60 23.90

最小値, 最大値 15.3, 37.1 18.8, 37.4 17.2, 35.6 17.0, 32.6 15.3, 37.4

人種

白人 79 (66.9%) 12 (50.0%) 16 (69.6%) 7 (77.8%) 107 (64.8%)

黒人 7 (5.9%) 1 (4.2%) 2 (8.7%) 1 (11.1%) 10 (6.1%)

アジア人 27 (22.9%) 11 (45.8%) 5 (21.7%) 1 (11.1%) 43 (26.1%)

その他 5 (4.2%) 0 0 0 5 (3.0%)

地域 a

欧州 34 (28.8%) 3 (12.5%) 4 (17.4%) 4 (44.4%) 41 (24.8%)

北米 44 (37.3%) 5 (20.8%) 7 (30.4%) 2 (22.2%) 56 (33.9%)

その他 40 (33.9%) 16 (66.7%) 12 (52.2%) 3 (33.3%) 68 (41.2%)

被験者の割合は各 Arm 又は全被験者における、欠測値のない被験者数を母数として算出した。周術期サブグループの被験者は登録された Arm ごとに 1 例として集計し、全被験者での集計では 1 例として集計

した。

a 欧州にはオーストリア、ベルギー、ドイツ、フランス、英国、イタリア、スペイン、スウェーデン及びス

イスを含めた。北米にはカナダ及び米国を含めた。その他の地域にはオーストラリア、ブラジル、香港、

インド、日本、イスラエル、ニュージーランド及び南アフリカを含めた。


3.1.2.2 日本人被験者での成績

本治験に日本人被験者は 14 例登録された。被験者の年齢の範囲は、1 ～5 歳（中央値 29.5 歳）

であり、12～17 歳の被験者はいなかった。体重の中央値は 56.55 kg（範囲 42.0～68.0 kg）、BMI

の中央値は 20.20 kg/m2（範囲 16.4～23.9 kg/m2）であった（表 2.7.3 - 7）。


29

日本人被験者の体重及び BMI は治験全体と比較して低値であった。

表 2.7.3 - 7 日本人被験者の人口統計学的特性（997HA301 試験安全性解析対象集団）

Arm 1 Arm 2 Arm 3 周術期

サブクループ計

(N=10) (N=3) (N=1) (N=0) (N=14)

年齢（歳）

n 10 3 1 14

平均値（標準偏差） 31.2 (11.69) 43.3 (15.50) 4 . 34.4 (12.66)

中央値 29.0 43.0 4 . 29.5

最小値, 最大値 1 , 5 2 , 5 4 , 4 1 , 5

年齢層別

12～17 歳 0 0 0 0

18～64 歳 10 (100.0%) 3 (100.0%) 1 (100.0%) 14 (100.0%)

65 歳以上 0 0 0 0

身長（cm）

n 10 3 1 14

平均値（標準偏差） 167.89 (7.817) 170.23 (10.770) 170.80 168.60 (7.844)

中央値 166.45 171.00 170.80 169.15

最小値, 最大値 157.0, 178.7 159.1, 180.6 170.8, 170.8 157.0, 180.6

体重（kg）

n 10 3 1 14

平均値（標準偏差） 55.27 (7.262) 58.27 (7.925) 65.00 56.61 (7.321)

中央値 54.85 59.00 65.00 56.55

最小値, 最大値 42.0, 68.0 50.0, 65.8 65.0, 65.0 42.0, 68.0

BMI（kg/m2）

n 10 3 1 14

平均値（標準偏差） 19.63 (2.576) 20.07 (0.231) 22.30 19.91 (2.260)

中央値 19.15 20.20 22.30 20.20

最小値, 最大値 16.4, 23.9 19.8, 20.2 22.3, 22.3 16.4, 23.9

被験者の割合は各 Arm 又は全被験者における、欠測値のない被験者数を母数として算出した。出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補（第 5.3.5.2.2 項）Table 8］

3.1.3 ベースライン時の疾患の特性


ベースライン時の疾患の特性は、重症血友病A患者に典型的なものであった。被験者は全員、

FVIII活性が 1%未満であること又は遺伝子型によって重症血友病と診断され、被験者の 52.7%は

治験参加前に定期補充療法を受けていた。急性出血の補充療法を受けていた被験者は重症の出血

表現型を有し、治験前の 52 週間に 12 回以上の出血エピソードが報告されていた。遺伝子型の分

布は重症血友病Aの患者集団に典型的なものであり、大多数の被験者の遺伝子型はイントロン 22


30

逆位（35.4%）及びナンセンス変異（16.1%）などの、インヒビター発生と関連のあるものであっ

た［8、9、10］（表 2.7.3 - 8）。FVIIIの半減期と関連するVon Willebrand因子抗原値［11］は、3 投

与群で類似していた。

52 例（31.5%）の被験者は標的関節を有していなかった。1 ヵ所以上の標的関節を有する被験者

の割合は Arm 1、2、及び 3 でそれぞれ 61.9%、91.7%、及び 78.3%であった。標的関節を有する被

験者の割合が Arm 1 で低かったことは、Arm 1 の被験者の大多数が治験前に定期補充療法を受け

ていたことと合致しており、それがこの群の年間出血エピソード回数が少ないことの一因である

と考えられる。

ベースライン時の疾患の特性については、997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）

の 10.1.3 章に詳述する。

表 2.7.3 - 8 ベースライン時の疾患の特性（997HA301 試験安全性解析対象集団）



(N=118) (N=24) (N=23) (N=9) (N=165)

遺伝子変異型(a)

イントロン 22 逆位 41/117 ( 35.0%) 7/ 21 ( 33.3%) 9/ 23 ( 39.1%) 2/ 9 ( 22.2%) 57/161 ( 35.4%)

フレームシフト 24/117 ( 20.5%) 4/ 21 ( 19.0%) 6/ 23 ( 26.1%) 2/ 9 ( 22.2%) 34/161 ( 21.1%)

ミスセンス変異 22/117 ( 18.8%) 4/ 21 ( 19.0%) 1/ 23 ( 4.3%) 3/ 9 ( 33.3%) 27/161 ( 16.8%)

ナンセンス変異 19/117 ( 16.2%) 6/ 21 ( 28.6%) 1/ 23 ( 4.3%) 1/ 9 ( 11.1%) 26/161 ( 16.1%)

スプライス変異 7/117 ( 6.0%) 0 4/ 23 ( 17.4%) 1/ 9 ( 11.1%) 11/161 ( 6.8%)

イントロン 1 逆位 3/117 ( 2.6%) 0 1/ 23 ( 4.3%) 0 4/161 ( 2.5%)

重複 1/117 ( 0.9%) 0 0 0 1/161 ( 0.6%)

N/A 0 0 1/ 23 ( 4.3%) 0 1/161 ( 0.6%)

Von Willebrand 因子(b) 118.0 (10, 327) 129.0 (48, 274) 131.0 (55, 380) 104.0 (10, 161) 118.0 (10, 380)

血液型：O 型 (a) 46/118 ( 39.0%) 7/ 24 ( 29.2%) 10/ 23 ( 43.5%) 3/ 9 ( 33.3%) 63/165 ( 38.2%)

過去 12 ヵ月以内の出血エピソード回数(b)

12.0 (0, 120) 29.5 (12, 59) 24.0 (12, 100) 17.0 (0, 120) 16.0 (0, 120)

治験前 FVIII レジメン(a)

定期補充療法 87/118 ( 73.7%) 0 0 4/ 9 ( 44.4%) 87/165 ( 52.7%)

急性出血の補充療法 31/118 ( 26.3%) 24/ 24 (100.0%) 23/ 23 (100.0%) 5/ 9 ( 55.6%) 78/165 ( 47.3%)

標的関節あり (a) 73/118 ( 61.9%) 22/ 24 ( 91.7%) 18/ 23 ( 78.3%) 5/ 9 ( 55.6%) 113/165 ( 68.5%)

インヒビターの家族歴(a) 4/118 ( 3.4%) 1/24 ( 4.2%) 2/23 ( 8.7%) 0 7/165 ( 4.2%)

HIV 陽性 (a) 25/118 ( 21.2%) 4/ 24 ( 16.7%) 7/ 23 ( 30.4%) 3/ 9 ( 33.3%) 36/165 ( 21.8%)

HCV 陽性 (a) 55/118 ( 46.6%) 14/ 24 ( 58.3%) 13/ 23 ( 56.5%) 4/ 9 ( 44.4%) 82/165 ( 49.7%)

周術期サブグループの被験者は登録された Arm ごとに 1 例として集計し、全被験者での集計では 1 例として集計

した。

(a) 評価可能被験者数を分母として算出した (b) 中央値（最小値, 最大値）出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 13］

前治療に関しては、Arm 1 では rFVIIIFc の投与を受けた被験者の 26.5%、Arm 2 及び Arm 3 で


31

は全被験者が、治験前に急性出血の補充療法を受けていた。治験前に定期補充療法を受けていた

Arm 1 の被験者の大多数（87%）は、1 週間に 3 回以上の予防的投与を必要とした。治験前に FVIII

製剤による急性出血の補充療法を受けていた被験者に関しては、治験前の 12 ヵ月間の出血エピソ

ード回数の中央値は 3 つの投与群で類似していた（表 2.7.3 - 9）。

表 2.7.3 - 9 治験登録前 12 ヵ月の出血エピソード回数（997HA301 試験安全性解析対象集団）

治験前

FVIII レジメン

Arm 1 (N = 118)

Arm 2 (N = 24)

Arm 3 (N = 23)

n 中央値 n 中央値 n 中央値

定期補充療法 86 6.0 0 -- 0 --

急性出血の補充療法 31 27.0 24 29.5 23 24.0

Arm 1 の 1 例で治験前 12 ヵ月の出血エピソード回数が不明であった出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 12.］

以上、第 3 相試験の被験者集団は重症血友病患者［12］を代表するグローバルで多様な被験者

集団であった。


日本人被験者 14 例中 9 例（64.3%）が治験参加前に定期補充療法を受けていた。遺伝子型の分

類は、治験全体の結果と同様、イントロン 22 逆位（50.0%、7 例）が最も多く、次いでミスセン

ス変異とナンセンス変異がそれぞれ 14.3%（2 例）であった（表 2.7.3 - 10）。日本人被験者での Von

Willebrand 因子抗原値（中央値：117.5）は治験全体での値と同様であった。

標的関節を 1 箇所以上有する被験者の割合は 64.3%（9 例）であり（表 2.7.3 - 10）、治験全体の

割合と同様であった。治験前 12 ヵ月の年間出血エピソード回数の中央値は 13.0 回であった。

日本人被験者の多くは HCV 陽性（64.3%）であった。HIV 陽性であった日本人被験者は 14.3%

（2 例）であった。


32

表 2.7.3 - 10 日本人被験者でのベースライン時の疾患の特性

（997HA301 試験安全性解析対象集団）



(N=10) (N=3) (N=1) (N=0) (N=14)

遺伝子変異型(a)

イントロン 22 逆位 5/ 10 ( 50.0%) 1/ 3 ( 33.3%) 1/ 1 (100.0%) 7/ 14 ( 50.0%)

フレームシフト 1/ 10 ( 10.0%) 0 0 1/ 14 ( 7.1%)

ミスセンス変異 1/ 10 ( 10.0%) 1/ 3 ( 33.3%) 0 2/ 14 ( 14.3%)

ナンセンス変異 1/ 10 ( 10.0%) 1/ 3 ( 33.3%) 0 2/ 14 ( 14.3%)

スプライス変異 1/ 10 ( 10.0%) 0 0 1/ 14 ( 7.1%)

イントロン 1 逆位 1/ 10 ( 10.0%) 0 0 1/ 14 ( 7.1%)

Von Willebrand 因子(b) 111.0 (51, 242) 118.0 (96, 148) 288.0 (288, 288) 117.5 (51, 288)

血液型：O 型 (a) 4/ 10 ( 40.0%) 3/ 3 (100.0%) 0 7/ 14 ( 50.0%)

過去 12 ヵ月以内の出血エピソード回数(b)

7.5 (0, 36) 43.0 (12, 45) 27.0 (27, 27) 13.0 (0, 45)

治験前 FVIII レジメン(a)

定期補充療法 9/ 10 ( 90.0%) 0 0 9/ 14 ( 64.3%)

急性出血の補充療法 1/ 10 ( 10.0%) 3/ 3 (100.0%) 1/ 1 (100.0%) 5/ 14 ( 35.7%)

標的関節あり (a) 5/ 10 ( 50.0%) 3/ 3 (100.0%) 1/ 1 (100.0%) 9/ 14 ( 64.3%)

インヒビターの家族歴(a) 0 0 0 0

HIV 陽性 (a) 0 1/ 3 ( 33.3%) 1/ 1 (100.0%) 2/ 14 ( 14.3%)

HCV 陽性 (a) 5/ 10 ( 50.0%) 3/ 3 (100.0%) 1/ 1 (100.0%) 9/ 14 ( 64.3%)

(a) 評価可能被験者数を分母として算出した（不明と分類された場合は評価可能として取り扱った）

(b) 中央値（最小値, 最大値）出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補（第 5.3.5.2.2 項）Table 10］

3.1.4 被験者の内訳


165 例の被験者が治験に登録され、このうち 164 例が投与を受け、163 例が有効性評価期間中に

評価を受けた。

Arm 1（個別定期補充療法群）の被験者は 118 例、Arm 2（週 1 回の定期補充療法群）は 24 例、

及び Arm 3（急性出血の補充療法群）は 23 例であった。Arm 1 に登録された 118 例の被験者のう

ち、30 例が逐次的 PK サブグループに組み入れられた。周術期の補充療法サブグループには 9 例

（Arm 1 の 8 例と Arm 2 の 1 例）が組み入れられた（図 2.7.3 - 2）。

治験完了率は非常に高く、計 153 例の被験者（92.7%）が治験を完了し、12 例（7.3%）が早期

に脱落した（図 2.7.3 - 2）。早期脱落の理由は、同意の撤回（4 例、2.4%）、有害事象（2 例、1.2%）、

医師による決定（被験者の遵守状況によるもの：2 例、1.2%）、死亡（1 例、0.6%：多物質過量投

与）及びその他（3 例、1.8%）であった［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、10.1.1

章及び 12.2.3.1 章）。


33

登録 165 例

Arm 1 個別定期補充療法

N=118 PK サブグループ n=30

周術期の補充療法サブグループn =8

Arm 2 週 1 回の定期補充療法

N=24 周術期の補充療法サブグループ

n=1

Arm 3 急性出血の補充療法


n=0

完了 112 例（94.9%）

中止理由

同意撤回 2 (1.7%) 死亡 1 (0.8%) 治験担当医師判断 2 (1.7%) その他 1 (0.8%)

完了 19 例（79.2%）

中止理由

同意撤回 2 (8.3%) 有害事象 2 (8.3%) その他 1 (4.2%)

完了 22 例（95.7%）

中止理由

その他 1 (4.3%)

出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Figure 4］

図 2.7.3 - 2 被験者の内訳（997HA301 試験）


日本人被験者では Arm 1（個別定期補充療法群）、Arm 2（週 1 回の定期補充療法群）及び Arm 3

（急性出血の補充療法群）にそれぞれ 10 例、3 例及び 1 例が登録された。Arm 1 に登録された 10

例の被験者のうち、1 例が逐次的 PK サブグループに組み入れられた。治験期間中大手術を受けた

日本人被験者はいなかった。

日本人被験者 14 例中 13 例が治験を完了した。被験者 1 例（被験者番号：）は有害事象

発現後、同意の撤回により治験 91 日目に治験を中止した。

3.1.5 rFVIIIFcの曝露量

3.1.5.1 rFVIIIFcの曝露量－治験全体の成績

登録された 165 例の被験者のうち、164 例が rFVIIIFc の投与を受け、146 例（89.0%）が 26 週


34

間以上 rFVIIIFc の投与を受けた。26 週間以上 rFVIIIFc の投与を受けた被験者の割合は、個別定期

補充療法群が週 1 回の定期補充療法群と急性出血の補充療法群よりも高かった（Arm 1：95.7%、

Arm 2：66.7%、Arm 3：78.3%）。治験参加期間の中央値は 30.5 週間（Arm 1、Arm 2、Arm 3 でそ

れぞれ 32.1 週間、28.0 週間、28.9 週間）であった［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1

項）、10.2.1 章、Table 14］。

曝露日数が 50 日以上の被験者は 111 例（67.7%）であった。曝露日数の中央値（範囲）は、Arm

1 では 64.0 日（16～123 日）、Arm 2 では 30.5 日（1～75 日）、Arm 3 では 21.0 日（7～63 日）であ

った［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、10.2.1 章、Table 15］。

有効性評価期間中の rFVIIIFc の年間投与量の中央値は、Arm 1 では 4211.72 IU/kg、Arm 2 では

3804.70 IU/kg、Arm 3 では 1039.16 IU/kg であった［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1

項）、10.2.2 項、Table 68］。

要約すると、治験完了率は高く、rFVIIIFc の曝露期間及び曝露量は、年間出血エピソード回数

の算出及びインヒビター発生リスクの適切な評価を行うために十分なものであった。

3.1.5.2 rFVIIIFcの曝露量－日本人被験者での成績

日本人被験者での治験参加期間の中央値は、27.2 週間であった［Arm 1（10 例）、Arm 2（3 例）、

Arm 3（1 例）でそれぞれ 27.3 週間、25.5 週間、27.8 週間］。曝露日数が 50 日以上の被験者は 10

例（71.4%）であった［997HA301 試験の治験総括報告書追補（第 5.3.5.2.2 項）Table 11］。曝露日

数の中央値（範囲）は、Arm 1（10 例）では 55 日（52～90 日）、Arm 2（3 例）では 27 日（14～

29 日）、Arm 3（1 例）では 14 日であった［997HA301 試験の治験総括報告書追補（第 5.3.5.2.2 項）

Table 12］。

有効性評価期間中の rFVIIIFc の年間投与量の中央値は、Arm 1 では 4257.5 IU/kg、Arm 2 では

3733 IU/kg、Arm 3（1例）では 755 U/kgであった［997HA301試験の治験総括報告書追補（第 5.3.5.2.2

項）Table 13］。

3.2 全有効性試験の結果の比較検討

3.2.1 急性出血の補充療法（急性出血時の止血管理と予防）

3.2.1.1 急性出血の補充療法（急性出血時の止血管理と予防）－治験全体の成績

活動性出血は、補充療法での十分量の薬剤を単回投与することによりコントロールすることが

できる。治療の遅れは出血部位の血液の貯留を引き起こす恐れがあることから、出血が起こった

場合は可及的速やかに治療を施す必要がある。

出血エピソードのコントロールに必要とした投与回数と rFVIIIFc 投与に対する被験者の反応を

評価した結果、出血のコントロールにおける rFVIIIFc の有効性が全ての投与群で示された。出血

エピソードの大部分は急性出血の補充療法群で発現したが、評価においては投与群間で臨床的に


35

意味のある差は認められなかった。

有効性評価期間中、Arm 1、Arm 2、Arm 3 で 757 件の出血エピソードが発現した。出血エピソ

ード全体の 97.8%（740/757 件）は rFVIIIFc の 2 回以下の投与でコントロールされ、87.3%（661/757

件）は 1 回の投与でコントロールされた。出血エピソード単位で見ると、止血に必要とした 1 回

あたりの投与量の中央値は 27.35 IU/kg であり、止血に要した総投与量の中央値は 28.23 IU/kg であ

った。被験者単位での解析が出血エピソード単位での解析と同様であったことから、これらの結

果は出血エピソード回数の多い被験者による影響を受けていないと考える。rFVIIIFc 投与に対す

る被験者の反応の評価の結果から、出血のコントロールにおける rFVIIIFc の有効性が裏付けられ

た。評価した計 745 件の出血エピソードのうち、1 回目の投与に対する反応が「excellent」又は「good」

と評価されたのは 78.1%（582 件）であった。「moderate」と評価された 1 回目の投与 158 件のう

ちの 73%では、その 1 回の投与で出血がコントロールされた［997HA301 試験の治験総括報告書

（第 5.3.5.2.1 項）、11.2.2.1 章］。「moderate」と評価されたことの理由は、評価が投与の約 8 時間後

に行われ、その後で 2 回目の投与の必要性が考えられたためと思われる。止血管理の要約につい

ては表 2.7.3 - 11 に示す。

出血エピソードは、出血の種類（自然出血、外傷性出血、不明）及び部位（関節、筋肉、内出

血、皮膚／粘膜）により分類した。全投与群の全ての出血の種類について、出血エピソード 1 回

あたりの投与回数の中央値は 1.0 であっ［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、Table

102］。同様に、全投与群の全ての出血部位についても、出血エピソード 1 回あたりの投与回数の

中央値は 1.0 であった［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、Table 103］。

多くの出血エピソードが 1 回の投与でコントロールされ、rFVIIIFc 投与に対する反応について

の被験者の評価が高かったことと一致して、rFVIIIFc 投与に対する被験者の反応についての治験

担当医師による全般評価は、被験者の来院の 99.3%で「excellent」又は「good」であった［997HA301

試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、Table 116］。

出血エピソード 1 回あたりの止血に要した総投与量の中央値は 28.23 IU/kg（範囲：2.7～

223.1 IU/kg）であった［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、Table 24］。止血に複

数回の投与を必要とした 13%未満の出血エピソード［全体で 96 回：997HA301 試験の治験総括報

告書（第 5.3.5.2.1 項）、Table 23］について、1 回目と 2 回目の投与の間隔の中央値は 30.9 時間で

あった［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、Table 106］。

要約すると、出血のコントロールにおいてrFVIIIFcは「excellent」であった。87.3%の出血エピ

ソードで止血に要した投与回数が 1 回のみであり、また最初の投与の 78.1%で投与に対する反応

が「excellent」又は「good」と評価された。これらの結果は、既存の治療薬で報告されている結果

［13］と一致するものであった。


36

表 2.7.3 - 11 止血管理の要約（997HA301 試験最大の解析対象集団）

被験者数N = 164

総出血エピソード回数 757

出血エピソード治療の総投与回数 880

止血に要した投与回数

1 回 2 回 3 回 4 回以上

661 (87.3%) 79 (10.4%) 13 (1.7%) 4 (0.5%)

n（評価対象出血エピソード回数） 755

出血エピソード治療での rFVIIIFc の 1 回投与量

（IU/kg）中央値（第 1 四分位点, 第 3 四分位点） 27.35

(22.73, 32.71) n（評価対象出血エピソード回数） 755

出血エピソード治療での rFVIIIFc の総投与量（IU/kg）中央値（第 1 四分位点, 第 3 四分位点） 28.23

(23.26, 46.88) n（評価対象出血エピソード回数） 745

1 回目の投与に対する反応 Excellent 又は good 582 (78.1%)

Moderate 158 (21.2%) No response 5 (0.7%)

出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 21、Table 23 及び Table 24.］

3.2.1.2 急性出血の補充療法（急性出血時の止血管理と予防）－日本人被験者での成績

日本人被験者での止血管理の要約を表 2.7.3 - 12 に示す。

有効性評価期間中、日本人被験者 14 例に 38 件の出血エピソードが発現した。全ての出血エピ

ソードが rFVIIIFc の 2 回以下の投与でコントロールされ、89.5%（34 件）は 1 回の投与でコント

ロールされた。出血エピソード単位で見ると、止血に必要とした 1 回あたりの投与量の中央値は

自然出血及び外傷性出血それぞれで 31.01 及び 27.27 IU/kg であり、止血に要した総投与量の中央

値は自然出血及び外傷性出血それぞれで 31.01 及び 28.30 IU/kg であった。

評価し得た計 37 件の出血エピソードのうち、1 回目の投与に対する反応が「excellent」又は「good」

と評価されたのは 83.8%（31 件）であった。

以上、急性出血の補充療法での rFVIIIFc の日本人被験者での有効性結果は、治験全体の結果と

類似していた。


37

表 2.7.3 - 12 日本人被験者での止血管理の要約（997HA301 試験最大の解析対象集団）被験者数

N=14

総出血エピソード回数 38

出血エピソード治療の総投与回数 42

止血に要した投与回数 (a)

1 回 34 ( 89.5%)

2 回 4 ( 10.5%)

1 回目の投与に対する反応(b)

Excellent 又は good 31 ( 83.8%)

Excellent 7 ( 18.9%) Good 24 ( 64.9%) Moderate 6 ( 16.2%)

出血エピソード治療での rFVIIIFc の 1 回投与量（IU/kg）(c)

自然出血 31.01

(28.30, 31.55)

外傷性出血 27.27

(25.95, 30.59)

出血エピソード治療での rFVIIIFc 総投与量（IU/kg）(c)

自然出血 31.01

(28.30, 31.55)

外傷性出血 28.30

(25.95, 54.55) (a) パーセンテージは出血エピソード回数を基に算出した

(b) パーセンテージは 1 回目の投与に対する反応評価が得られた出血エピソード回数を基に算出した (c) 要約統計量：中央値（第 1 四分位点, 第 3 四分位点）出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補（第 5.3.5.2.2 項）Table 20］

3.2.2 定期補充療法

3.2.2.1 定期補充療法－治験全体の成績

定期補充療法群（Arm 1 及び Arm 2）を急性出血の補充療法群（Arm 3）と比較すると、いずれ

においても定期補充療法によって出血エピソード回数が減少した。有効性評価期間中に出血エピ

ソードの報告がなかった被験者は、Arm 1 では 53/117 例（45.3%）、Arm 2 では 4/24 例（17.4%）

であった。Arm 3 では、全被験者が出血エピソードを発現した（表 2.7.3 - 13）。負の二項分布モデ

ルを用いた場合、主要有効性評価項目の比較では、Arm 1 の年間出血エピソード回数は Arm 3 と

比較して 92%減少し（p＜0.001）、副次有効性評価項目の比較では、Arm 2 の年間出血エピソード

回数は Arm 3 と比較して 76%減少する（p＜0.001）と推定された。これらの結果は、個別定期補

充療法群（Arm 1）と週 1 回の定期補充療法群（Arm 2）ではともに、急性出血の補充療法群と比

較して、年間出血エピソード回数の統計的に有意かつ臨床的に意味のある減少が見られることを

示している（表 2.7.3 - 13）。


38

3 つの投与群の要約統計量の検討から、Arm 2（中央値 3.59 回、平均値 8.81 回）を除いて年間

出血エピソード回数の中央値と平均値は全般的に一致することが示された（表 2.7.3 - 13）。Arm 2

では、年間出血エピソード回数が 20 回を超えた被験者が 4 例あった。これらの被験者のベースラ

イン特性を検討したが、治験期間中の出血パターンの説明となるような共通の特徴は特定されな

かった。

表 2.7.3 - 13 有効性評価期間中に発現した出血エピソードの要約

（997HA301 試験最大の解析対象集団） Arm 1

(N = 117) Arm 2

(N = 24) Arm 3

(N = 23)

1 例あたりの出血エピソード回数 n (%)

n 0 1 2 3 4 5

>5

117 53 (45.3%) 16 (13.7%) 16 (13.7%) 12 (10.3%) 6 ( 5.1%) 5 ( 4.3%) 9 ( 7.7%)

23 4 (17.4%) 8 (34.8%) 4 (17.4%) 0 4 (17.4%) 0 3 (13.0%)

23 0 0 0 0 0

1 ( 4.3%) 22 (95.7%)

出血エピソード回数 209 92 456

追跡期間（被験者年）a 73.16 10.58 12.10

平均追跡期間（被験者年） 0.625 0.460 0.526

年間出血エピソード回数 b

平均値（標準偏差）

中央値

第 1 四分位点, 第 3 四分位点最小値, 最大値

2.91 (3.925) 1.60

0.00, 4.69 0.0, 18.2

8.81 (13.690) 3.59

1.86, 8.36 0.0, 58.0

37.23 (20.208) 33.57

21.14, 48.69 9.8, 82.6

年間出血エピソード回数（負の二項分布モデル） 95%信頼区間 2.91

2.30, 3.68 8.92

5.48, 14.51 37.25

24.03, 57.74

年間出血エピソード回数の群間比 c （減少率） 95%信頼区間

0.08 (92%) 0.05, 0.13

0.24 (76%) 0.12, 0.46

p 値 c（負の二項分布モデル） <0.001 <0.001 a 追跡期間（被験者年）は全被験者の有効性評価期間（年）を累積したb 要約統計量は 1 例あたりの年間出血エピソード回数に基づいた c 群間比及び p 値は Arm 1 対 Arm 3 及び Arm 2 対 Arm 3 の対比較による出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 17、Table 18、Table 73 及び Table 80］

治験デザインの構成要素による主要有効性評価項目への影響を評価するため、いくつかの感度

分析を実施した。実施した感度分析は、以下のとおりである。

1. 電子日誌に記録されたデータに基づく年間出血エピソード回数の集計及び比較

2. 主要有効性評価項目に影響を与え得る重大な治験実施計画書からの逸脱のない被験者で

の年間出血エピソード回数の集計

3. 最終 6 ヵ月間（9 ヵ月以上治験に参加した被験者）及び最終 3 ヵ月間（6 ヵ月以上治験に

参加した被験者）の年間出血エピソード回数の集計。この分析は、Arm 1 での投与期間及


39

び投与間隔の調節による潜在的な影響と、急性出血の補充療法から定期補充療法に切り替

えたArm 1及びArm 2の被験者は治療開始後最初の数ヵ月間に出血エピソード発現率が高

くなる可能性があることに対応するためのものである。

4. 定期補充療法の遵守状況に基づいた年間出血エピソード回数の集計

全ての感度分析の結果は、主要有効性評価項目の解析と一致していた［997HA301 試験の治験

総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、11.2.1.1 章］。6 ヵ月以上治験に参加した Arm 1 の被験者では、治験

の最後の 3 ヵ月間の年間出血エピソード回数の中央値は 0.00 回（四分位範囲：0.00 回、4.01 回）

であった。

出血エピソードの種類及び出血部位別に評価した場合も、全体的に見られた年間出血エピソー

ド回数の減少が認められた。投与群ごとの全体的な年間出血エピソード回数及び出血エピソード

の種類別及び出血部位別の年間出血エピソード回数の集計を表 2.7.3 - 14 に示す。予測されたとお

り、出血エピソードの大部分は自然出血であった。関節内の自然出血エピソードの回数の中央値

は Arm 3 で 20.24 回であったのに対し、Arm 1 では 0.00 回、Arm 2 では 1.93 回であった。

表 2.7.3 - 14 出血部位及び出血の種類別の年間出血エピソード回数の要約

（997HA301 試験最大の解析対象集団） Arm 1

(N = 117) Arm 2

(N = 24) Arm 3

(N = 23)

全体 1.60 (0.0, 18.2) 3.59 (0.0, 58.0) 33.57 (9.8, 82.6)

自然出血 0.00 (0.0, 16.7) 1.93 (0.0, 32.8) 20.24 (1.7, 71.1) 外傷性出血 0.00 (0.0, 8.1) 1.69 (0.0, 25.1) 9.25 (0.0, 45.3) 不明 0.00 (0.0, 1.6) 0.00 (0.0, 0.0) 0.00 (0.0, 1.7)

関節 0.00 (0.0, 16.7) 1.93 (0.0, 50.2) 22.76 (5.9, 72.9)

自然出血 0.00 (0.0, 15.2) 0.00 (0.0, 30.9) 18.59 (1.7, 65.9) 外傷性出血 0.00 (0.0, 7.5) 0.0 (0.0, 19.3) 3.93 (0.0, 45.3) 不明 0.00 (0.0, 1.6) 0.00 (0.0, 0.0) 0.00 (0.0, 1.7)

要約統計量：中央値（最小値, 最大値）出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 22、Table 95、Table 96 及び Table 97］

定期補充療法群での低い年間出血エピソード回数は、過去に急性出血の補充療法を受けた被験

者、12～17 歳の被験者、治験前の出血回数が多かった被験者などの、予め設定した全てのサブグ

ループでも一貫して認められた［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、11.2.1.2 章］。

全体の年間出血エピソード回数、及び Arm 1（サブグループ解析を行うのに十分な数の被験者数

を含む唯一の投与群）の主要なサブグループ別の年間出血エピソード回数を、図 2.7.3 - 3 に示す。

標的関節の数が中央値の 2 を超えた被験者の年間出血エピソード回数の中央値は、Arm 1、Arm 2、

及び Arm 3 でそれぞれ 3.68 回、2.01 回、及び 32.04 回（平均値：4.55 回、3.48 回、33.60 回）であ

った。このことは、Arm 1 の年間出血エピソード回数が他よりも少なかったことの要因が、ベー

スライン時に標的関節が認められた被験者の割合がこの群で低かったことである可能性は低いこ

とを示している［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、Table 92］。


40

出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補（第 5.3.5.2.2 項）Figure 2］

図 2.7.3 - 3 年間出血エピソード回数のサブグループ解析

（997HA301 試験最大の解析対象集団）

治験前 12 ヵ月間の出血歴を、治験前の治療レジメン別に収集及び集計した。治験前に定期補充

療法を受けていた被験者の年間出血エピソード回数は、治験前と比較して治験中の方が少なかっ

た。急性出血の補充療法群の年間出血エピソード回数は、治験前の年間出血エピソード回数より

も多かった。それに対し、定期補充療法群で過去に急性出血の補充療法を受けていた被験者に関

しては、治験前の年間出血エピソード回数の中央値は Arm 1 及び Arm 2 でそれぞれ 27.00 回及び

29.00 回であったが、治験参加中の年間出血エピソード回数の中央値はそれぞれ 0.00 回及び 3.59

回であった（表 2.7.3 - 15）。


41

表 2.7.3 - 15 治験前 12 ヵ月の出血エピソード回数と有効性評価期間中の

年間出血エピソード回数との比較（997HA301 試験最大の解析対象集団）

治験前 FVIII 投与レジメン

Arm 1 (N = 117)

Arm 2 (N = 24)

Arm 3 (N = 23)

定期補充療法

n 85

ベースライン時（中央値） 6.00

有効性評価期間中（中央値） 2.32

中央値の差 -3.00

急性出血の補充療法

n 31 23 23

ベースライン時（中央値） 27.00 29.00 24.00

有効性評価期間中（中央値） 0.00 3.59 33.57

中央値の差 -27.00 -22.38 0.62

Arm 1 の 1 例では治験前 12 ヵ月の出血エピソード回数が不明であり、Arm 2 の 1 例は PK 評価後に脱落し、有効

性評価が行われなかったことから除外した


要約すると、rFVIIIFc による定期補充療法（Arm 1 及び Arm 2）では、推定年間出血エピソード

回数の統計的に有意かつ臨床的に意味のある減少が見られ、急性出血の補充療法群（Arm 3）と比

較した減少率は Arm 1 及び Arm 2 でそれぞれ 92%及び 76%であった。年間出血エピソード回数の

推定平均値は、Arm 1、Arm 2 及び Arm 3 でそれぞれ 2.91 回、8.92 回、及び 37.25 回であった

［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、Table 17］。定期補充療法群の年間出血エピ

ソード回数は、過去の治療法の種類に関係なく、全ての出血の種類と部位において急性出血の補

充療法群よりも一貫して少なく、このことは 12～17 歳の被験者サブグループを含む全てのサブグ

ループにおいても同様であった。

3.2.2.1.1 用量及び投与間隔

臨床投与検討委員会（Clinical Dosing Committee）は、Arm 1（個別定期補充療法群）の被験者に

ついては、FVIII活性のトラフ値を 1%～3%又はそれ以上を維持できるように若しくは 8 週間以内

に 2 回以上の自然出血エピソードがあった場合には、PK評価に基づいて治験期間中被験者ごとに

用量又は投与間隔を調節することを推奨した。これは、重症血友病患者の管理において現在行わ

れている治療法及び推奨と同じである［14］。治験実施計画書で規定された用量の範囲は 25～

65 IU/kg、投与間隔は 3～5 日であった。

Arm 1 の被験者における rFVIIIFc の週間投与量の中央値（範囲）は、77.90 IU/kg（54.0～141.5 IU/kg）

であった。6 ヵ月以上治験に参加した被験者では、治験の最後の 3 ヵ月間の週間投与量の中央値

（範囲）は 77.70 IU/kg（58.5～161.2 IU/kg）であった［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1

項）、Table 68］。


42

Arm 1 の被験者では、有効性評価期間中に行われた全ての投与の間隔を平均すると、投与間隔

の中央値（範囲）は 3.51 日（2.9～5.0 日）であった。投与期間別に全ての投与間隔を平均すると、

6 ヵ月以上治験に参加した被験者では、治験の最後の 3 ヵ月間の平均投与間隔の中央値（範囲）

は 3.50 日（2.9～5.7 日）であった。予め設定した投与間隔を調節した回数の中央値（範囲）は、

1.0 回（0.0～3.0 回）であった［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、Table 65］。

6 ヵ月以上治験に参加した 112 例の被験者のうち、最後の 3 ヵ月間中に投与間隔を 3 日以上とす

ることができた被験者は 111 例（99.1%）、4 日以上とすることができた被験者は 39 例（34.8%）、

5 日以上とすることができた被験者は 33 例（29.5%）であった（表 2.7.3 - 16）。6 ヵ月以上治験に

参加した被験者では、有効性評価期間中に最終的に達成された投与間隔の中央値（範囲）は 4.05

日（2.1～9.8 日）であった［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、Table 67］。

Arm 2 の被験者の平均週間投与量の中央値は 65.64 IU/kg（範囲：59.4～70.7 IU/kg）［997HA301

試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、Table 70］で、この投与群で設定した投与レジメンに合

致していた。

表 2.7.3 - 16 Arm 1 での投与間隔（997HA301 試験最大の解析対象集団） Arm 1

N = 117

6 ヵ月以上治験に参加した被験者数 112

治験最終 3 ヵ月の投与間隔

≥2 days 112 (100.0%) ≥3 days 111 (99.1%) ≥4 days 39 (34.8%) ≥5 days 33 (29.5%) >5 days 6 (5.4%)


3.2.2.1.2 生活の質（QoL）評価

健康関連の QoL 調査票によって収集した患者報告形式の転帰情報を使用する重要性が、新たな

治療法の効果の評価において高まっている。QoL の評価には、Haemo-QoL 調査票（13～16 歳対象）

と Haem-A-QoL 調査票（成人対象）を使用した。Haem-A-QoL 調査票の記入を行った被験者の数

は、ベースライン時には 120 例、Week 14 には 102 例、Week 28 には 54 例、Week 38 には 15 例、

Week 52 には 11 例であった。Haem-A-QoL 調査票のスコア及びベースラインからの変化について

は、997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）の Table 108 に要約する。スコアが低いほ

ど QoL が高い状態を示しており、したがって、ベースラインからの負の変化は治験期間中に QoL

が改善したことを示している。ベースラインからの全体的な変化は、治験前の急性出血の補充療

法から切り替えた被験者では、疾患特異的な QoL、特に「身体的な健康」、「感情」、及び「仕事と

学校」の領域で改善が見られたことを示唆している［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1

項）、Table 109］。


43

Haemo-QoL 調査票の記入を行った被験者（未成年）の数は、ベースライン時には 10 例、Week 14

には 9例、Week 28には 4例、Week 52には 0例であった（997HA301試験治験総括報告書（第 5.3.5.2.1

項）、Table 110）。ベースライン時及びベースライン後の評価が得られた未成年の被験者は少なか

ったが、成人被験者と同様に全体的な QoL 改善の傾向が見られた。

3.2.2.2 定期補充療法－日本人被験者での成績

日本人被験者での定期補充療法時の年間出血エピソード回数の中央値は、Arm 1及びArm 2で、

それぞれ 3.56 回及び 4.34 回であり（表 2.7.3 - 17）、いずれも、全体の四分位範囲内であった（図

2.7.3 - 3）。治験全体の結果と同じように、Arm 1 及び Arm 2 の日本人被験者での年間出血エピソ

ード回数の四分位範囲は治験全体の Arm 3（急性出血の補充療法群）での年間出血エピソード回

数の四分位範囲よりはるかに低値であった（図 2.7.3 - 3）。

日本人被験者においても、出血エピソードの種類及び出血部位別に評価した場合も、年間出血

エピソード回数は全体の結果と一致していた。日本人被験者での出血部位別及び種類別の年間出

血エピソード回数の集計をそれぞれ、表 2.7.3 - 18 及び表 2.7.3 - 19 に示す。


44

表2.7.3 - 17 日本人被験者での年間出血エピソード回数（997HA301試験最大の解析対象集団） Arm 1 Arm 2 Arm 3 計

(N=10) (N=3) (N=1) (N=14)

1 例あたりの年間出血エピソー

ド回数 (a)

n 10 3 1 14

平均値（標準偏差） 4.07 (4.475) 3.71 (1.492) 25.06 (-) 5.49 (6.778)

中央値 3.56 4.34 25.06 4.35

第 1, 第 3 四分位点 0.00, 5.95 2.01, 4.78 25.06, 25.06 0.00, 5.95

最小値, 最大値 0.0, 12.6 2.0, 4.8 25.1, 25.1 0.0, 25.1

9 ヵ月以上治験を継続した被験

者での最終 6 ヵ月間の 1 例あた

りの年間出血エピソード回数

n 2 0 0 2

平均値（標準偏差） 0.00 (0.000) 0.00 (0.000)

中央値 0.00 0.00

第 1, 第 3 四分位点 0.00, 0.00 0.00, 0.00

最小値, 最大値 0.0, 0.0 0.0, 0.0

6 ヵ月以上治験を継続した被験

者での最終 3 ヵ月間の 1 例あた

りの年間出血エピソード回数

n 10 1 1 12

平均値（標準偏差） 3.21 (6.500) 0.00 (-) 28.10 (-) 5.02 (9.394)

中央値 0.00 0.00 28.10 0.00

第 1, 第 3 四分位点 0.00, 4.01 0.00, 0.00 28.10, 28.10 0.00, 6.02

最小値, 最大値 0.0, 20.1 0.0, 0.0 28.1, 28.1 0.0, 28.1 Arm 1 及び Arm 2 の有効性評価期間は定期補充療法としての最初の rFVIIIFc 投与時から最終投与時（投与目的を

問わない）までとした。Arm 3 の有効性評価期間は PK測定のための最後の rFVIIIFc 投与から最終来院時までとし、

PK 評価期間及び周術期及び術後リハビリテーション期間は有効性評価期間に含めなかった直近の投与から 72 時間が経過してから出血治療のために追加投与した場合は同一部位の新たな出血エピソードと

し、出血の種類は不明とした

3 ヵ月 = 91 日間、6 ヵ月 = 183 日間、9 ヵ月= 274 日間評価期間（ヵ月）は PK 測定のための最初の rFVIIIFc 投与から起算した。最終月は有効性評価期間の終了時から遡

って起算した。PK 評価期間及び周術期及び術後リハビリテーション期間は有効性評価期間に含めなかった (a) 年間出血エピソード回数=（出血エピソード回数）／（評価期間の日数）×365.25 出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補（第 5.3.5.2.2 項）Table 17］


45

表 2.7.3 - 18 日本人被験者での出血部位別の年間出血エピソード

（997HA301 試験最大の解析対象集団） Arm 1 Arm 2 Arm 3 計

(N=10) (N=3) (N=1) (N=14)

関節

n 10 3 1 14

中央値 0.85 2.01 19.28 1.85

最小値, 最大値 0.0, 12.6 0.0, 4.8 19.3, 19.3 0.0, 19.3

筋肉

n 10 3 1 14

中央値 0.00 0.00 5.78 0.00

最小値, 最大値 0.0, 3.4 0.0, 4.3 5.8, 5.8 0.0, 5.8

内出血

n 10 3 1 14

中央値 0.00 0.00 0.00 0.00

最小値, 最大値 0.0, 0.0 0.0, 0.0 0.0, 0.0 0.0, 0.0

軟部組織

n 10 3 1 14

中央値 0.00 0.00 0.00 0.00

最小値, 最大値 0.0, 3.4 0.0, 0.0 0.0, 0.0 0.0, 3.4

皮膚／粘膜

n 10 3 1 14

中央値 0.00 0.00 0.00 0.00

最小値, 最大値 0.0, 2.2 0.0, 0.0 0.0, 0.0 0.0, 2.2

Arm 1 及び 2 の有効性評価期間は定期補充療法としての最初の rFVIIIFc 投与時から最終投与時（投与目的を問わ

ない）までとした。Arm 3 の有効性評価期間は PK 測定のための最後の rFVIIIFc 投与から最終来院時までとし、PK評価期間及び周術期及び術後リハビリテーション期間は有効性評価期間に含めなかった直近の投与から 72 時間が経過してから出血治療のために追加投与した場合は同一部位の新たな出血エピソードと

し、出血の種類は不明とした複数の部位で出血が認められた場合は、全体では 1 件として集計し、それぞれの部位でも 1 件として集計した年間出血エピソード回数=（出血エピソード回数）／（評価期間の日数）×365.25 出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補（第 5.3.5.2.2 項）Table 18］


46

表 2.7.3 - 19 日本人被験者での出血の種類別の年間出血エピソード

（997HA301 試験最大の解析対象集団） Arm 1 Arm 2 Arm 3 計

(N=10) (N=3) (N=1) (N=14)

自然出血

n 10 3 1 14

中央値 0.00 2.17 25.06 2.09

最小値, 最大値 0.0, 10.5 2.0, 4.8 25.1, 25.1 0.0, 25.1

外傷性出血

n 10 3 1 14

中央値 1.05 0.00 0.00 0.00

最小値, 最大値 0.0, 6.0 0.0, 2.2 0.0, 0.0 0.0, 6.0

不明

n 10 3 1 14

中央値 0.00 0.00 0.00 0.00

最小値, 最大値 0.0, 0.0 0.0, 0.0 0.0, 0.0 0.0, 0.0

Arm 1 及び Arm 2 の有効性評価期間は定期補充療法としての最初の rFVIIIFc 投与時から最終投与時（投与目的を

問わない）までとした。Arm 3 の有効性評価期間は PK測定のための最後の rFVIIIFc 投与から最終来院時までとし、

PK 評価期間及び周術期及び術後リハビリテーション期間は有効性評価期間に含めなかった直近の投与から 72 時間が経過してから出血治療のために追加投与した場合は同一部位の新たな出血エピソードと

し、出血の種類は不明とした年間出血エピソード回数=（出血エピソード回数）／（評価期間の日数）×365.25 出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補（第 5.3.5.2.2 項）Table 19］

3.2.2.2.1 用量及び投与間隔

Arm 1 の日本人被験者（10 例）の有効性評価期間での週あたりの平均投与量の範囲は、67.9～

140.2 IU/kg であった。6 ヵ月以上治験に参加した被験者では、治験の最終 3 ヵ月間の週あたりの

平均投与量の範囲は 66.2～161.2 IU/kg であった（表 2.7.3 - 20）。9 ヵ月以上治験に参加した被験者

2 例での最終 6 ヵ月間の rFVIIIFc の週あたりの平均投与量は、最終 3 ヵ月間と同様であった（表

2.7.3 - 20）。治験全体の Arm 1 被験者集団での有効性評価期間中の週あたりの平均投与量は 54.0～

141.5 IU/kg であった（本項 3.2.2.1.1 章）。

Arm 1 の日本人被験者では、有効性評価期間中に行われた全ての投与の間隔を平均すると、平

均投与間隔の範囲は 3.0～4.6 日であった。6 ヵ月以上治験に参加した被験者では、治験の最終 3

ヵ月間の平均投与間隔の範囲は 3.0～5.0 日であった（表 2.7.3 - 20）。9 ヵ月以上治験に参加した日

本人被験者 2 例での最終 6 ヵ月間の rFVIIIFc の平均投与間隔は、最終 3 ヵ月間と同じであった（表

2.7.3 - 20）。治験全体の Arm 1 被験者集団での有効性評価期間での平均投与期間の範囲は 2.9～5.0

日であった（本項 3.2.2.1.1 章）。

Arm 2（週 1 回の定期補充療法群）の日本人被験者 3 例の有効性評価期間での平均投与量の範囲

は 64.2～68.9 IU/kg であった（表 2.7.3 - 20）。全体の被験者集団での有効性評価期間での平均投与

量の範囲は 59.4～70.7 IU/kg であった（本項 3.2.2.1.1 章）。


47

表 2.7.3 - 20 日本人被験者でのrFVIIIFc投与状況一覧（997HA301 試験）

定期補充療法

週あたりの平均投与量（IU/kg）定期補充療法

平均投与間隔（日）

全期間最終 6 ヵ月(a) 最終 3 ヵ月(b) 全期間最終 6 ヵ月(a) 最終 3 ヵ月(b)

Arm 1 67.9 66.5 66.2 4.6 5.0 5.0

70.7 69.2 4.6 5.0

83.2 82.2 3.7 3.5

73.4 71.7 4.6 5.0

82.6 81.6 3.5 3.5

106.0 116.9 117.4 3.2 3.0 3.0

74.3 75.0 3.5 3.5

140.2 161.2 3.1 3.0

75.1 74.9 3.5 3.5

117.7 116.5 3.0 3.0

Arm 2 67.8 6.9

68.9 7.0

64.2 64.4 7.0 7.0 (a) 治験に 9 ヵ月以上参加した被験者のみ算出した (b) 治験に 6 ヵ月以上参加した被験者のみ算出した出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補（第 5.3.5.2.2 項）Table 13］

3.2.2.2.2 生活の質（QoL）評価

日本人被験者において Haem-A-QoL 調査票のベースラインからのスコアの変化の多くは負の値

であり、改善を示していた［997HA301 試験治験総括報告書追補（第 5.3.5.2.2 項）Table 21］。日

本人被験者数が限られていることから QoL に関する結論を導くことはできなかった。

3.2.3 周術期の補充療法

3.2.3.1 周術期の補充療法－全体の成績

第 3 相試験では、9 例の被験者に対し、計 9 件の大手術が実施された（表 2.7.3 - 21）。手術時の

治験担当医師／外科医による被験者の反応の評価は、上記 9 件のうちの 8 件で「excellent」、1 件

で「good」であった。これは、9 件中 8 件の手術において、術中及び術後の失血量が非血友病患

者と同程度（又はそれ未満）であったと治験担当医師が評価したことを意味する。「good」と評価

された 1 例の被験者は、腹腔鏡下鼡径ヘルニア（右側）の手術を受けた。

1 例の被験者が、周術期に輸血を必要とした。被験者（Arm 1、2 歳）は、212 日目に

両側人工膝関節置換術を受けた。治験担当医師は、止血効果を「excellent」と評価した。手術中の

推定失血量は 500 mL で、さらに術後に両ドレーンから 1100 mL の失血があったと推定された。


48

被験者は 2 単位の濃厚赤血球輸血を必要とし、術後 3 日目と 4 日目に各 1 単位の輸血を受けた

［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、11.2.2.8 章］。

周術期に止血状態を維持するために必要とした投与は全ての被験者で 1 回のみであり、投与量

の中央値は 51.4 IU/kg（範囲：50～77 IU/kg）であった［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1

項）、Table 112］。手術当日は、ほとんどの被験者が 2 回の投与を受け、総投与量は 65.8～115.4 IU/kg/

日の範囲であった。術後の 1～3 日目の投与量は 15.3～79.1 IU/kg/日の範囲であった。その後、被

験者は平均約 11 回の投与を受け、投与量は 9.4～66.3 IU/kg/日の範囲であった（表 2.7.3 - 21）。投

与はリアルタイムで管理する必要があることから、治験実施医療機関の臨床検査センターで周術

期のモニタリングを実施し、FVIII 活性に基づいた用量の調節を行った。当該治験では、実施医療

機関での検査によるモニタリングに基づき、大手術を受けた患者を十分に管理することが可能で

あった。

大手術で投与された rFVIIIFc の総投与量については、997HA301 試験の治験総括報告書（第

5.3.5.2.1 項）の Table 114 に要約する。術中及び術後に投与を受けた被験者の一覧を、997HA301

試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）の付録 16.2.6、Table 9 に示す。手術に関する叙述的説明

は、997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）の 14.2.2 章に記載する。

小手術時の止血維持における rFVIIIFc の有効性は、大手術を受けた被験者で見られた効果と一

貫性のあるものであった。第 3 相試験では、rFVIIIFc の投与期間中に 12 例の被験者に対して 14

件の小手術（歯科処置、創縫合、膀胱鏡検査、胃内視鏡検査、結腸内視鏡検査を含む）が実施さ

れた。12 件の小手術についての止血効果の評価は「excellent」又は「good」であり、大手術の評

価の結果と一致していた。


49

表 2.7.3 - 21 大手術時の止血反応及びrFVIIIFc投与量（997HA301 試験）

被験者番号/ 国

手術止血反応b

投与間隔（日数） rFVIIIFc 投与量（IU/kg/day）a

（投与回数）

術後

1～3 日術後

4～14 日手術日

c 術後

1～3 日術後

4～14 日

/ ドイツ

Laparoscopic inguinal hernia repair right

腹腔鏡下右鼡径部ヘルニア修

復Excellent 3 3 68.8( 2) 29.2( 3) 9.4( 1)

/ ドイツ

Laparoscopic inguinal hernia (right) surgery

腹腔鏡下右鼡径部ヘルニア修

復（術） Good 3 11 86.0( 2) 53.8( 6) 35.2(14)

/ インド

Bilateral knee joint replacement under general anesthesia.

全身麻酔下での両側人工膝関節

置換術 Excellent 3 11 77.6( 2) 37.4( 6) 36.1(22)

/ イタリア

Total right knee replacement. for this surgical procedure of total right knee replacement anesthetic was used as cm

麻酔下での右人工膝関節全置換

術 Excellent 3 11 115.4( 2) 76.9( 6) 55.9(16)

/ 南アフリカ

Knee replacement 人工膝関節置換術Excellent 3 11 83.1( 2) 44.8( 4) 38.5(18)

/ 南アフリカ

Appendicectomy 虫垂切除 Excellent 3 11 65.8( 1) 15.3( 2) 10.7( 3)

/ スペイン

Arthroscopy 関節鏡検査 Excellent 3 9 77.5( 2) 56.5( 4) 21.3( 7)

/ 米国

Total right knee replacement 右人工膝関節全置換術 Excellent 3 11 101.7( 2) 79.1( 5) 66.3(13)

/ 米国

Right total knee revision 右人工膝関節再置換術 Excellent 3 11 80.5( 2) 59.9( 4) 32.7(11)

DEU＝ドイツ、ESP＝スペイン、IND＝インド、ITA＝イタリア、USA＝米国、 ZAF＝南アフリカ (a) 該当する期間に投与された rFVIIIFc 投与量（投与目的は問わない）を周術期及び術後リハビリテーション期間（日数）で除した (b) 術後最初の手術に対する被験者の反応の治験担当医師及び外科医による反応スケールを使用した評価

(c) 手術日の投与量には術前 rFVIIIFc 投与量を含めた（前日に投与した場合も含む）出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 27］


50

8HA01EXT 試験における大手術

年月日までに進行中の長期継続試験から得られたデータに基づくと［8HA01EXT試験、

経過報告書（第 5.3.5.2.5 項）］、rFVIIIFcの止血維持効果は第 3 相試験での所見と一致するものであ

った。大手術に対する反応のデータは 6 件で得られており、その止血に関する評価は「excellent」

であった（表 2.7.3 - 22）。人工股関節置換術を受けた 1 例の被験者［被験者番号（日本人

被験者）］が、術後の貧血のために濃厚赤血球輸血を必要とした。この被験者の術中及び術後の失

血量は、それぞれ 610 mL及び 290 mLと報告された。この失血量は、非血友病患者の人工股関節

置換術で報告されている失血量の範囲内である［15］。また、膝関節再形成術を受けた別の被験者

（）は、手術の翌日に退院したが、その後手術部位の出血のために再入院した。手術部位

の術後出血は、非血友病患者の人工膝関節置換術でも報告されている［15］。これらのデータは第

3 相試験の結果と一致しており、周術期におけるrFVIIIFcの止血維持効果をさらに裏付けるもので

ある。

表 2.7.3 - 22 大手術時の止血反応（8HA01EXT試験）被験者番号* 手術止血反応

Left total elbow replacement 左人工肘関節全置換術 Excellent

Total knee replacement left knee 左人工膝関節全置換術 Excellent

Endoscopic third ventriculostomy 内視鏡下第 3 脳室底開窓術 Excellent

Hip replacement surgery (right) 右人工股関節置換術 Excellent

Decompression of cervical spine stenosis

頚部脊柱管狭窄症の減圧術 Excellent

Left total knee replacement 左人工膝関節全置換術 Excellent

*1 例の被験者（）が左人工膝関節再置換術を実施したが、データカットオフ時点で止血評価はまだ得られ

ていなかった

出典：8HA01EXT 試験［経過報告書（第 5.3.5.2.5 項）Table 2］

3.2.3.2 周術期の補充療法－日本人被験者での成績

第 3 相試験（997HA301 試験）で周術期の補充療法サブグループに組み入れられた日本人被験

者はいなかった。第 3 相試験期間中に小手術時（抜歯）に rFVIIIFc による補充療法を受けた日本

人被験者が2 例（被験者番号及び）いたが、いずれも止血に関する評価は「excellent」

であった。

日本人被験者 1 例（被験者番号）が長期継続試験へ移行後に人工股関節置換術を受け、

rFVIIIFc での周術期の補充療法を受けた。止血に関する評価は「excellent」であった。

日本人被験者での周術期の補充療法の経験は 3 例のみであったが、急性出血の補充療法での日

本人被験者での成績は日本人以外の被験者での成績と一致しており、日本人被験者での rFVIIIFc

の PK パラメータは全体でのパラメータと同様であったことから（第 2.7.2 項）、日本人以外での

周術期の補充療法での rFVIIIFc の有効性成績と同様の有効性が日本人血友病 A 患者でも期待でき

ると思われる。


51

3.3 部分集団における結果の比較

定期補充療法群での低い年間出血エピソード回数は、過去に急性出血の補充療法を受けた被験

者、12～17 歳の被験者、治験前の出血回数が多かった被験者などの、予め設定した全てのサブグ

ループでも一貫して認められた［997HA301 治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、11.2.1.2 章］。全体

の年間出血エピソード回数、及び Arm 1（サブグループ解析を行うのに十分な数の被験者数を含

む唯一の投与群）の主要なサブグループ別の年間出血エピソード回数を図 2.7.3 - 3 に示す。


52

4. 推奨用法・用量に関する臨床情報の解析

急性出血の補充療法、定期補充療法及び周術期の補充療法における rFVIIIFc の推奨投与レジメ

ンは、第 3 相試験からの有効性データ及び第 1/2a 相試験と第 3 相試験からの PK データに基づい

ており、第 2.7.2 項に要約している。

4.1 急性出血の補充療法

急性出血の補充療法（出血エピソードのコントロール・予防）における rFVIIIFc の有効性は、

第 3 相試験（997HA301 試験）で評価した。本治験での出血エピソードの治療のための rFVIIIFc

の推奨用量は、重症血友病患者の治療ガイドラインに基づいた［1、4］。また、本治験では、被験

者の臨床状態、出血エピソードの種類及び重症度に基づき、出血エピソードの治療における FVIII

活性の推奨目標値を、20%～100%とした。

全体として、止血のために要した rFVIIIFc の投与回数が 1 回であった出血エピソードは 87.3%

であり、1 回目の投与に対する反応が「excellent」又は「good」と評価された出血エピソードは 78.1%

であった。日本人被験者では出血エピソードの 89.5%（34/38 件）で、止血に要した rFVIIIFc の投

与回数は 1 回であった。日本人被験者で評価し得た計 37 件のうち、出血エピソードの初回投与に

対する反応が「excellent」又は「good」と評価されたのは 83.8%（31 件）であった。投与群間に

臨床的に意味のある差は認められず、止血に必要とした 1 回あたりの投与量の中央値は 27.35

IU/kg（範囲：2.7～69.8 IU/kg）で、1 回の出血エピソードのために必要とした総投与量の中央値は

28.23 IU/kg（範囲：2.7～223.1 IU/kg）であった［997HA301 試験治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）

Table 24］。これらの用量は、有効な FVIII 補充療法製剤に対して予想される範囲内のものであり、

PK 解析で示された FVIII 活性の上昇値が 1 IU/kg あたり約 2 IU/dL であったことからも支持される

（第 2.7.2 項）。したがって、本治験で出血コントロールに使用された用量は約 30 IU/kg であった。

第 3 相試験のデザインは大出血エピソードの評価には対応していなかったが、周術期の出血コ

ントロール及び止血維持において示された臨床的有効性は、活性上昇値が1 IU/kgあたり約2 IU/dL

であったことを併せると、大出血エピソードの治療では目標 FVIII 活性値を 80%～100%として 40

～50 IU/kg を投与することを支持するものである。

rFVIIIFc は既存の FVIII 製剤よりも半減期が長いため、治験中に出血コントロールのために 2

回目の投与を必要とした被験者は非常に少なかったが、必要とした例では 2 回目の投与までの時

間の中央値は 30.9 時間であった。ポピュレーション PK 解析から、30 IU/kg を投与後の推定活性

値の中央値は、24 時間後では 20.2%（5%点：8.69、95%点：35.8）、36 時間後では 11.9%（5%点：

3.66、95%点：25.0）、及び 48 時間後では 7.07%（5%点：1.59、95%点：18.0）であることが示さ

れた（第 2.7.2 項、表 2.7.2 - 16）。このように、臨床データとポピュレーション PK 解析の結果か

ら、出血コントロールのために反復投与が必要な場合の投与間隔を 24～48 時間とする根拠が裏付

けられた。

要約すると、急性出血の補充療法（出血エピソードのコントロール・予防）には、約 30 IU/kg


53

（範囲：2.7～69.8 IU/kg）の rFVIIIFc の単回投与が有効であった。以上の臨床データ及び PK デー

タを総合すると、必要な場合は 24～48 時間後に 2 回目の投与を行うべきである。

第 3 相臨床試験に組み入れられた日本人被験者での急性出血の補充療法時の rFVIIIFc の有効性

はいずれも全体の結果と同様であった。また、日本人被験者と日本人以外の rFVIIIFc の PK パラ

メータは同様であった。以上のことから、日本人血友病 A 患者においても当該用法・用量を適用

することは妥当であると考える。

4.2 定期補充療法

Arm 3（急性出血の補充療法群）と比較すると、Arm 1（個別定期補充療法群）と Arm 2（週 1

回の定期補充療法群）では臨床的に意味のある年間出血エピソード回数の減少が見られたことか

ら、定期補充療法における rFVIIIFc の有効性が証明された。Arm 1 の被験者は、週の 1 日目に 25

IU/kg、4 日目に 50 IU/kg の投与レジメンで投与を開始した。次いで、トラフ値が 1%～3%又はそ

れ以上に維持されるように、用量（20～65 IU/kg の範囲内）及び投与間隔（3～5 日の範囲内）を

調節した。最初の投与量及び投与間隔は、大部分の被験者でベースライン値を 1%～3%上回る目

標トラフ値を達成するために、第 1/2a 相試験からの PK モデリングとシミュレーションに基づい

て決定した。Arm 1 の被験者の週間投与量及び投与間隔の中央値は、有効性評価期間中に行われ

た全ての投与を平均すると、それぞれ 77.90 IU/kg（範囲：54.0～141.5 IU/kg）及び 3.51 日（範囲：

2.9～5.0 日）であった（本項 3.2.2.1.1 章）。Arm 2 の被験者は、治験期間を通じて週 1 回 65 IU/kg

の投与を受けた。Arm 1 の日本人被験者の有効性評価期間での週あたりの rFVIIIFc の平均投与量

及び投与間隔の範囲はそれぞれ、67.9～140.2 IU/kg 及び 3.0～4.6 日であった。Arm 2 の日本人被験

者 3 例の有効性評価期間での rFVIIIFc の平均投与量の範囲は 64.2～68.9 IU/kg であった。いずれ

の定期補充療法群においても、急性出血の補充療法群の被験者と比較して、年間出血エピソード

回数が大幅に減少した。

Arm 1 の逐次的 PK サブグループの PK の比較から、ルリオクトコグアルファと比較すると

rFVIIIFc の半減期は 1.53 倍（53%の延長）、活性が 1%に達するまでの時間は 1.49 倍（49%の延長）

で、上昇値は同等であるという第 1/2a 相試験の所見が裏付けられた。Arm 1 の逐次的 PK サブグ

ループで 50 IU/kg を投与した後、投与から FVIII 活性がベースライン＋1 IU/dL に減少するまでの

時間（Time 1%）の幾何平均値は 4.864 日であった［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1

項）、Table 32］。また、Arm 2 では、65 IU/kg を投与した後、Time 1%の幾何平均値は 5.249 日であ

った［997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）、Table 34］。日本人被験者においても

rFVIIIFc の半減期の延長がみられ、日本人以外の被験者と同様の PK パラメータを示した。

ポピュレーション PK 解析により、血友病 A 患者の目標 FVIII トラフ値を達成するために必要

な用量及び投与間隔を推定することができた［ポピュレーション PK 報告書（第 5.3.3.5.1 項）に

詳述］。一定の用量を定期的に投与するという利便性から、ポピュレーション PK 解析のシミュレ

ーションでは用量を 50 IU/kg とし、多くの被験者で 1%を上回る FVIII 活性が維持される投与間隔

を検討した。ポピュレーション PK 解析のシミュレーションでは、50 IU/kg の用量を投与すると、

1%を上回る FVIII 活性が 3 日間維持される被験者の割合は 92.8%、5 日間維持される被験者の割


54

合は 53.4%であることが示された。また、ポピュレーション PK モデリングからは、週 1 回 65 IU/kg

の投与では、1%を上回るトラフ値が維持される被験者の割合は 26.7%であることが示された（第

2.7.2 項、表 2.7.2 - 15）。

要約すると、Arm 1 及び Arm 2 から得られたデータは、血友病 A 患者においては、個別定期補

充療法（週の 1 日目に 25 IU/kg、4 日目に 50 IU/kg のレジメンで投与を開始）及び週 1 回の定期補

充療法（週 1 回 65 IU/kg を投与）のいずれも臨床的に有効であることを示した。50 IU/kg を 3～5

日毎に投与する方法を用いれば、重症血友病患者の大部分で 1%を上回る FVIII 活性が維持される

と考えられる。1%を上回る FVIII 活性を維持した被験者の割合は週 1 回 65 IU/kg のレジメンの方

が低かったが、効果は認められており、FVIII 製剤を出血時に使用している患者で出血エピソード

回数を減らすことに関心がある患者に対しては、適切な開始レジメンである。いずれの治療法に

ついても、被験者をモニタリングし、反応に応じて用量と投与間隔を調節する必要がある。

これらの結果から、日本人血友病 A 患者の定期補充療法においても前述した rFVIIIFc の推奨用

法・用量を適用することは妥当だと考える。

4.3 周術期の補充療法

周術期の補充療法における rFVIIIFc の有効性の評価は、第 3 相試験で実施した後、進行中の長

期継続試験でも引き続き行われている。評価した 9 件の大手術において、rFVIIIFc は現在承認さ

れている FVIII 製剤とほぼ同用量で有効であることが示された。

第 3 相試験で実施された 9 件の大手術では、全被験者は手術中の止血状態を維持するため、術

前に rFVIIIFc の単回投与を受けた。投与量の中央値は 51.4 IU/kg（範囲：50～77 IU/kg）であった。

手術当日は、ほとんどの被験者が 2 回目の投与を受けた。手術当日の総投与量は 65.8～115.4 IU/kg

の範囲であった。術後の 1～3 日目の投与量は 15.3～79.1 IU/kg/日の範囲であった（本項 3.2.3 章）。

活性上昇値は 1 IU/kg あたり約 2 IU/dL であったことから、現在周術期の管理において推奨されて

いる 80～120 IU/dL の活性を達成するためには 40～60 IU/kg/回の rFVIIIFc を投与することが望ま

しい。

第 3 相試験で周術期の補充療法サブグループに組み入れられた日本人被験者はいなかった。

日本人被験者 1 例（被験者番号）が長期継続試験へ移行後に人工股関節置換術を受け、

rFVIIIFc での周術期の補充療法を受けた。止血に関する評価は「excellent」であった。

日本人被験者での周術期の補充療法の経験は大手術 1 例、小手術 2 例のみであったが、急性出

血の補充療法での日本人被験者での成績は全被験者での成績と類似していたこと、PK パラメータ

が日本人以外の被験者と同様であったことから、日本人血友病 A 患者の周術期の補充療法におい

ても前述した rFVIIIFc の推奨用法・用量を適用することは妥当だと考える。

4.4 小児患者での使用

現在進行中の 12 歳未満の治療歴のある患者を対象とした小児臨床試験（8HA02PED 試験）の中


55

間解析結果（aPTT 凝固一段法に基づく）において 12 歳以上の被験者で検討した第 3 相試験で得

られた所見と一致して、rFVIIIFc は治験前に使用していた FVIII 製剤と比較して t1/2の延長やクリ

アランスの低下等の PK の改善がみられた。FVIII 活性は有効性の代替マーカーであることから、

rFVIIIFc 投与により FVIII 活性に基づく PK プロファイルが改善したことは、当該年齢層の小児患

者でも rFVIIIFc が効果を示すことを示唆している。

なお、既に知られている血液凝固因子のPKに対する年齢の影響と同様［13、16］、12 歳未満の

小児患者では、18 歳以上の年齢層の患者と比較してt1/2の短縮及びクリアランスの増加が見られた

（第 2.7.2 項）。このことから、12 歳未満の患者でのrFVIIIFcの用量は適宜調整する必要があると

思われる。


56

5. 効果の持続、耐薬性

5.1 効果の持続

第 3 相試験（997HA301 試験）で得られた PK データ（第 2.7.2 項）から、逐次的 PK サブグル

ープの被験者の FVIII 活性－時間プロファイルは、凝固一段法又は発色合成基質法のいずれで測

定した場合も、またベースライン時の PK 評価と 14 週目の 2 回目の rFVIIIFc の PK 評価で、FVIII

活性プロファイルは同様であった。これらのデータに対応して、Arm 1 の被験者の出血回数は治

験期間を通じて少なく、治験の最終 6ヵ月間及び 3ヵ月間の年間出血エピソード回数の中央値は、

治験期間全体での数値と類似していた。これらの結果は、効果の持続性を裏付けるものである。

出血エピソードに関するデータは、現在進行中の長期継続試験で引き続き収集中である。

5.2 治療中断後の有効性

血友病患者は出血症状を治療しない場合、生命を脅かす出血となる可能性があることから、治

験を中断した被験者は代替の FVIII 製剤による治療を再開することが予想される。第 3 相試験の

被験者の治験完了率は高かった。被験者の大多数（165 例中 150 例）が第 3 相試験の完了と同時

に長期継続試験に移行したため、投与中止に関するデータは限られている。第 3 相試験での投与

の中止後に電話による追跡調査を実施した被験者では、重篤な出血イベントは報告されなかった。

5.3 免疫原生

5.3.1 インヒビター

997HA301 試験に参加した被験者では、インヒビター発生は認められなかった。このため、現

時点では、臨床的有効性に対するインヒビターの影響に関する情報を提示することはできない（第

2.7.4 項）。

5.3.2 非中和抗rFVIIIFc結合抗体

第 3 相試験では、11 例の被験者で抗 rFVIIIFc 抗体（ADA）が検出された。このうち 5 例ではベ

ースライン時に ADA が検出され、他の 6 例は治験中に ADA が検出された。ADA の検出はほと

んどの例で一時的なものであり、陽性から陰性への変化又はその逆が見られた。ADA の検出によ

る臨床的有効性への影響の証拠は、本治験では認められなかった。ADA に関する考察は、

997HA301 試験の治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）の第 11.3.3 章及び第 12.6.2 章；第 2.7.2 項、並

びに第 2.7.4 項に記載した。


57

6. 付録

該当なし


58

参考文献 1 Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, et al. Guidelines for the management of

hemophilia. Haemophilia [Internet]. 2012. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22776238. Accessed Jul 06.

2 Ljung R. Hemophilia and prophylaxis. Pediatr Blood Cancer. 2013;60 Suppl 1:S23-6. Epub 2012 Oct 25.

3 Feldman BM, Babyn P, Doria AS, et al. Meeting Report: Proceedings of the International Haemophilia Prophylaxis Study Group Meeting, November 2003, Montreal, PQ, Canada. Haemophilia. 2005;11(1):58-63.

4 Hemophilia of Georgia. Protocols for the treatment of hemophilia and von Willebrand disease. Treatment of Hemophilia [Internet]. 2008; No. 14. http://www1.wfh.org/publication/files/pdf-1137.pdf. Accessed December 04, 2012.

5 Amby LK, Seremetis S, Obergfell A, et al. Challenges of defining reliable clinical surrogate end points in haemophilia trials: a critical review. Blood Coagul Fibrinolysis. 2009;20(7):488-93.

6 European Medicines Agency. Guideline on the clinical investigation of recombinant and human plasma-derived factor VIII products. EMA/CHMP/BPWP/144533/2009. July 21, 2011. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/08/WC500109692.pdf.

7 Coppola A, Tagliaferri A, Di CM, et al. Prophylaxis in children with hemophilia: evidence-based achievements, old and new challenges. SeminThrombHemost. 2012;38(1):79-94.

8 Gouw SC, van den Berg HM, Oldenburg J, et al. F8 gene mutation type and inhibitor development in patients with severe hemophilia A: systematic review and meta-analysis. Blood. 2012;119(12):2922-34.

9 Margaglione M, Castaman G, Morfini M, et al. The Italian AICE-Genetics hemophilia A database: results and correlation with clinical phenotype. Haematologica. 2008;93(5):722-8.

10 Miller CH, Benson J, Ellingsen D, et al. F8 and F9 mutations in US haemophilia patients: correlation with history of inhibitor and race/ethnicity. Haemophilia. 2012;18(3):375-82.

11 Lillicrap D. Extending half-life in coagulation factors: where do we stand? Thromb Res. 2008;122 Suppl 4:S2-8.

12 WFH Report on the Annual Global Survey 2010. Montreal, Quebec: World Federation of Hemophilia; 2011.

13 ADVATE [Antihemophilic Factor (Recombinant), Plasma/Albumin-Free Method] Package Insert. Westlake Village, CA: Baxter Healthcare Corporation; July 2012. http://www.baxter.com/downloads/healthcare_professionals/products/ADVATE_PI.pdf.

14 MASAC Recommendation #179 Concerning Prophylaxis (Regular Administration of Clotting Factor Concentrate to Prevent Bleeding). November 2007 (Replaces #170). New York, NY: National Hemophilia Foundation. http://www.hemophilia.org/NHFWeb/Resource/StaticPages/menu0/menu5/menu57/masac179.pdf. Accessed December 03, 2012.

15 Menezes S, Manso T, Seifert I, et al. Blood loss in total hip/knee replacement surgery. Eur J Anaesthesiol. 2011;28:92.

16 Kogenate FS [Antihemophilic Factor (Recombinant) Formulated with Sucrose] Package Insert. Tarrytown, NY: Bayer; Jan 2013



2.7.4 臨床的安全性


2.7.4 臨床的安全性イロクテイト®静注用

2

目次

1. 医薬品への曝露 ................................................................................................................................ 10

1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述 ....................................................................... 10

1.1.1 非臨床安全性評価の概要 ..................................................................................................... 10

1.1.2 臨床的安全性の評価 ............................................................................................................. 10

1.1.3 第 3 相試験 997HA301 の記述 .............................................................................................. 16

1.1.3.1 目的及びデザイン ............................................................................................................ 16

1.1.4 第 1/2a 相試験 998HA101 の記述 ......................................................................................... 16

1.1.4.1 目的及びデザイン ............................................................................................................ 17

1.1.5 進行中の小児試験 8HA02PED 及び進行中の継続試験 8HA01EXT の記述 ................... 17

1.2 全般的な曝露状況 ....................................................................................................................... 17

1.2.1 第 3 相試験 997HA301 の曝露状況 ...................................................................................... 17

1.2.1.1 全被験者の曝露状況 ........................................................................................................ 17

1.2.1.2 日本人被験者における曝露状況 .................................................................................... 19

1.2.1.3 第 3 相試験 997HA301 における rFVIIIFc 投与の遵守–全被験者 ............................... 21

1.2.1.4 第 3 相試験 997HA301 における定期補充療法群の日本人被験者の投与

遵守状況 ............................................................................................................................ 21

1.3 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 ........................................................... 22

1.3.1 第 3 相試験 997HA301 ........................................................................................................... 22

1.3.1.1 人口統計学的特性 ............................................................................................................ 22

1.3.1.2 ベースラインの病歴と手術歴、理学的検査所見、及び血友病歴 ............................ 24

1.3.1.3 前治療及び併用療法 ........................................................................................................ 25

1.3.1.4 第 3 相試験 997HA301 の日本人被験者の人口統計学的特性 ..................................... 26

1.3.2 第 1/2a 相試験 998HA101 ...................................................................................................... 28

1.3.2.1 人口統計学的特性 ............................................................................................................ 28

1.3.2.2 病歴・手術歴 .................................................................................................................... 28

2. 有害事象 ............................................................................................................................................ 30

2.1 有害事象の解析 ........................................................................................................................... 30

2.1.1 比較的よく見られる有害事象 ............................................................................................. 30

2.1.1.1 第 3 相試験 997HA301–全被験者.................................................................................... 30


3

2.1.1.2 第 3 相試験 997HA301–日本人被験者 ............................................................................ 45

2.1.1.3 第 1/2a 相試験 998HA101 ................................................................................................. 48

2.1.2 死亡 ......................................................................................................................................... 49

2.1.2.1 第 3 相試験 997HA301 ..................................................................................................... 49

2.1.2.2 第 1/2a 相試験 998HA101 ................................................................................................. 49

2.1.3 その他の重篤な有害事象 ..................................................................................................... 49

2.1.3.1 第 3 相試験 997HA301–全被験者.................................................................................... 49

2.1.3.2 第 3 相試験 997HA301–日本人被験者 ............................................................................ 54

2.1.3.3 第 1/2a 相試験 998HA101 ................................................................................................. 54

2.1.4 他の重要な有害事象 ............................................................................................................. 54

2.1.4.1 第 3 相試験 997HA301 ..................................................................................................... 54

2.1.4.2 第 1/2a 試験 998HA101 ..................................................................................................... 56

2.1.5 器官別又は症候群別有害事象の解析（第 3 相試験 997HA301 のデータに

基づく） ................................................................................................................................. 56

2.1.5.1 特に注目すべき有害事象 ................................................................................................ 56

2.1.5.2 重篤な出血性の有害事象 ................................................................................................ 58

2.1.5.3 感染事象 ............................................................................................................................ 59

2.1.5.4 肝胆道系障害の事象 ........................................................................................................ 59

2.1.5.5 その他の有害事象 ............................................................................................................ 60

2.2 叙述 ............................................................................................................................................... 60

2.3 第 3 相試験 997HA301 で認められた有害事象のまとめ ........................................................ 60

3. 臨床検査値の評価 ............................................................................................................................ 62

3.1 血液学的検査の結果 ................................................................................................................... 62

3.1.1 第 3 相試験 997HA301–全被験者 ......................................................................................... 62

3.1.2 第 3 相試験 997HA301 の日本人被験者の結果 .................................................................. 68

3.1.3 第 1/2a 試験 998HA101 .......................................................................................................... 71

3.2 血液生化学的検査の結果 ........................................................................................................... 71

3.2.1 肝機能、腎機能、電解質及び他のパラメータ .................................................................. 71

3.2.1.1 第 3 相試験 997HA301–全被験者.................................................................................... 71

3.2.1.2 第 3 相試験 997HA301 の日本人被験者の結果 ............................................................. 75

3.2.1.3 第 1/2a 相試験 998HA101 ................................................................................................. 78


4

3.2.2 血清免疫グロブリン ............................................................................................................. 79

3.2.3 凝固活性化パラメータ ......................................................................................................... 79

3.3 尿検査 ........................................................................................................................................... 80

3.4 免疫原性の評価結果 ................................................................................................................... 80

3.4.1 インヒビター（中和抗体） ................................................................................................. 80

3.4.1.1 第 3 相試験 997HA301 ..................................................................................................... 80

3.4.1.2 第 1/2a 相試験 998HA101 ................................................................................................. 81

3.4.2 抗 rFVIIIFc 抗体 ..................................................................................................................... 81

3.4.2.1 第 3 相試験 997HA301 ..................................................................................................... 81

3.4.2.2 第 1/2a 相試験 998HA101 ................................................................................................. 86

4. バイタルサイン、身体所見及び安全性に関連する他の観察項目 ............................................. 87

4.1 バイタルサイン ........................................................................................................................... 87

4.1.1 第 3 相試験 997HA301 ........................................................................................................... 87

4.1.2 第 1/2a 相試験 998HA101 ...................................................................................................... 88

4.2 身体所見 ....................................................................................................................................... 88

4.2.1 第 3 相試験 997HA301 ........................................................................................................... 88

4.2.2 第 1/2a 相試験 998HA101 ...................................................................................................... 88

5. 特別な患者集団及び状況下における安全性（第 3 相試験 997HA301 のデータに

基づく） ............................................................................................................................................ 89

5.1 内因性要因 ................................................................................................................................... 89

5.1.1 年齢 ......................................................................................................................................... 89

5.1.2 BMI .......................................................................................................................................... 89

5.1.3 人種 ......................................................................................................................................... 90

5.1.4 試験前の HIV/HCV の状況 ................................................................................................... 90

5.1.5 進行した肝疾患歴 ................................................................................................................. 90

5.2 外因性要因 ................................................................................................................................... 91

5.2.1 静注ポートの使用 ................................................................................................................. 91

5.2.2 被験者の治験実施地域 ......................................................................................................... 91


5

5.2.3 大手術 ..................................................................................................................................... 91

5.3 薬物相互作用 ............................................................................................................................... 94

5.4 妊娠時の使用 ............................................................................................................................... 94

5.5 過量投与 ....................................................................................................................................... 94

5.6 薬物乱用 ....................................................................................................................................... 95

5.7 離脱症状及び反跳現象 ............................................................................................................... 95

5.8 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 ............................................... 96

5.9 全般的な考察及び結論 ............................................................................................................... 96

5.9.1 考察 ......................................................................................................................................... 96

5.9.2 結論 ......................................................................................................................................... 99

6. 市販後データ .................................................................................................................................. 100

7. 付録 .................................................................................................................................................. 101


6

表一覧

表 2.7.4- 1 安全性を評価した臨床試験 .................................................................................................. 12

表 2.7.4- 2 rFVIIIFc 投与期間 .................................................................................................................. 18

表 2.7.4- 3 rFVIIIFc 投与回数及び曝露日数（997HA301 試験：安全性解析対象集団） .............. 19

表 2.7.4- 4 日本人被験者の rFVIIIFc 投与期間 ...................................................................................... 20

表 2.7.4- 5 日本人被験者の曝露日数及び投与回数（第 3 相試験 997HA301）................................ 21

表 2.7.4- 6 日本人被験者における定期補充療法の投与遵守状況（第 3 相試験 997HA301） ........................................................................................................................................... 22

表 2.7.4- 7 人口統計学的及びその他のベースライン特性（安全性解析対象集団） ...................... 24

表 2.7.4- 8 日本人被験者の人口統計学的特性（997HA301 試験）（安全性解析対象集団）

........................................................................................................................................... 27

表 2.7.4- 9 日本人被験者の人口統計学的特性一覧（997HA301 試験）（安全性解析対象

集団） ............................................................................................................................... 28

表 2.7.4- 10 器官別大分類別 TEAE（997HA301 試験：安全性解析対象集団） .............................. 32

表 2.7.4- 11 発現率 3%以上の TEAE（997HA301 試験：安全性解析対象集団） ............................ 33

表 2.7.4- 12 rFVIIIFc 投与当日又は翌日に発現したよく見られた有害事象の発現率及び

全治験期間中の発現率（997HA301 試験：安全性解析対象集団） ......................... 35

表 2.7.4- 13 高血圧発現症例一覧（997HA301 試験） ......................................................................... 36

表 2.7.4- 14 重度の TEAE（997HA301 試験：安全性解析対象集団） .............................................. 38

表 2.7.4- 15 因果関係のある有害事象及び因果関係判定のない有害事象一覧（997HA301試験） ............................................................................................................................... 40

表 2.7.4- 16 副作用（997HA301 試験：安全性解析対象集団） ......................................................... 45

表 2.7.4- 17 日本人被験者における有害事象概要（997HA301 試験：安全性解析対象集

団） ................................................................................................................................... 46

表 2.7.4- 18 日本人被験者における MedDRA の SOC 別 PT 別有害事象発現率 .............................. 47

表 2.7.4- 19 重篤な有害事象を発現した被験者の一覧（997HA301 試験） ..................................... 51

表 2.7.4- 20 ベースライン後 RBC 関連の臨床検査項目で低値を示した被験者一覧

（997HA301 試験） ......................................................................................................... 65

表 2.7.4- 21 ベースライン後 WBC 関連の臨床検査項目で低値を示した被験者一覧

（997HA301 試験） ......................................................................................................... 66

表 2.7.4- 22 日本人被験者におけるベースラインから投与後異常最高値及び異常最低値

までの臨床検査値変動：血液学的検査（997HA301 試験：安全性解析対

象集団） ........................................................................................................................... 69

表 2.7.4- 23 日本人被験者における臨床的意義を有する可能性のある臨床検査値異常変

動：血液学的検査（997HA301 試験：安全性解析対象集団） ............................... 70

表 2.7.4- 24 臨床的意義を有する可能性のある臨床検査値異常変動を示した日本人被験

者一覧（血液学的検査） ................................................................................................ 70


7

表 2.7.4- 25 ベースライン後の肝機能検査結果が基準範囲外の被験者一覧（997HA301試験） ............................................................................................................................... 73

表 2.7.4- 26 日本人被験者のベースラインから投与後最低値及び最高値までの臨床検査

値異常変動：生化学検査 ................................................................................................ 76

表 2.7.4- 27 日本人被験者における臨床的意義を有する可能性のある臨床検査異常値：生化学検査（997HA301 試験：安全性解析対象集団） ............................................. 77

表 2.7.4- 28 臨床的意義を有する可能性のある臨床検査値異常変動を示した日本人被験

者一覧（血液生化学的検査） ....................................................................................... 78

表 2.7.4- 29 治験開始後に ADA 陽性が検出された被験者一覧（997HA301 試験） ....................... 84

表 2.7.4- 30 周術期及びリハビリ期間中に重篤な有害事象を発現した被験者の一覧

（997HA301 試験） ......................................................................................................... 93

表 2.7.4- 31 過量投与が報告された被験者一覧（997HA301 試験） ................................................. 94

表 2.7.4- 32 進行中の小児試験 8HA02PED の叙述（第 5.3.5.2.3 項） ............................................. 101

表 2.7.4- 33 進行中の継続試験 8HA01EXT の叙述（第 5.3.5.2.5） .................................................. 104

表 2.7.4- 34 日本人被験者の有害事象一覧（997HA301 試験） ....................................................... 108


8

図一覧

図 2.7.4- 1 rFVIIIFc の臨床開発の概要 .................................................................................................. 11


9

略号一覧


ADA 抗 rFVIIIFc 薬物抗体 anti-drug (rFVIIIFc) antibody

AIDS 後天性免疫不全症候群 Acquired Immune Deficiency Syndrome

BNP 血漿中脳性ナトリウム利尿ペプチド brain natriuretic peptide

BU Bethesda 単位 Bethesda unit

FcRn neonatal Fc 受容体 neonatal Fc receptor

HCV C 型肝炎ウイルス hepatitis C virus

HIV ヒト免疫不全ウイルス human immunodeficiency virus

IgG1 免疫グロブリン G1 immunoglobulin G1

MedDRA 医薬品規制用語集 Medical Dictionary for Regulatory Activities

PK 薬物動態 pharmacokinetics

PT 基本語 prefferd term

rFVIIIFc 血液凝固第 VIII 因子 coagulation factor VIII

SAP 統計解析計画書 Statistical Analysis Plan

SOC 器官別大分類 system organ class

TEAE 試験治療下で発現した事象 treatment-emergent adverse event


10

1. 医薬品への曝露

rFVIIIFc は完全遺伝子組換え融合タンパク質であり、ヒト免疫グロブリン G1（IgG1）の Fc 領

域 2 量体とリンカー配列を介在せず B ドメイン欠失ヒト FVIII が共有結合している。IgG1 の Fc

領域は neonatal Fc 受容体（FcRn）に結合する。FcRn はヒトの一生を通じて発現しており、IgG1

を血液中に再循環するためにリソソーム分解から IgG1 を保護する自然に備わっている経路の一

部であり、その結果、IgG1 の血漿中消失半減期が延長される。rFVIIIFc は FcRn と結合し、同じ

経路を利用することによってリソソーム分解を遅延させ、内因性第 VIII 因子よりも長い血漿中消

失半減期をもたらす。血友病 A 患者での急性出血の補充療法、定期補充療法及び周術期の補充療

法を目的に長時間作用型 rFVIII として rFVIIIFc は開発された。

1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述

1.1.1 非臨床安全性評価の概要

マウス及びイヌの FVIII 欠損モデルでの rFVIIIFc の活性に基づき、薬理活性を示すと考えられ

るラット及びサルを用いて rFVIIIFc を 4 週間まで反復投与した際の有害な毒性作用を評価した。

いずれの動物種でもヒトタンパク質の投与で予測される抗 rFVIIIFc 抗体の産生を認めた。

rFVIIIFc を投与した多くの動物で抗体が産生し、抗体産生に伴い曝露量の低下が認められたため、

両動物種においてより長期間の投与は不可能であった。rFVIIIFc 投与による直接的な毒性所見は、

反復投与した最高用量（1000 IU/kg）まで認められなかった。また、単回投与毒性試験では、最

高用量の 20,000 IU/kg まで毒性所見は認められなかった。非臨床毒性試験の安全性評価に関する

更なる詳細は、第 2.6.6 項毒性試験の概要文に記した。

1.1.2 臨床的安全性の評価

rFVIIIFc の臨床開発として、治療歴のある血友病 A 患者を対象とした 4 試験を計画し、2 試験

が完了（第 3 相試験 997HA301、第 1/2a 相試験 998HA101）、2 試験が進行中（小児試験

8HA02PED、継続試験 8HA01EXT）である（図 2.7.4- 1）。これら 4 試験の概要を表 2.7.4- 1 に示

し、各試験の叙述的説明を本項 1.1.3 章、第 1.1.4 章、第 1.1.5 章にそれぞれ記載した。

完了した第 3 相試験 997HA301 は、出血エピソードのコントロール・予防、日常的な予防、周

術期の補充療法を目的として、rFVIIIFc を静脈内投与した際の安全性、薬物動態（PK）、有効性

を評価する反復投与試験であった。本治験は本申請における標的被験者集団の主要な安全性デー

タである。完了した第 1/2a 相試験 998HA101 は、rFVIIIFc を静脈内投与した際の安全性と PK を

評価する単回投与用量漸増試験であった。両試験共に血友病 A 患者を対象として実施されたが、

第 1/2a 相試験の規模と単回投与であるデザインを考慮すると、第 1/2a 相試験結果が与える

rFVIIIFc の安全性プロファイルは上記 2 試験の 0.2%未満と非常に小さい。さらに、これらの 2 試


11

験は、治験実施計画書に記載された投与方法（単回投与と反復投与）、来院スケジュール、観察

期間（第 1/2a 相試験：最長 28±1 日間、第 3 相試験：最長 56 週間±7 日間）が異なっているた

め、両試験の安全性データを統合解析することは適切ではないと考えられる。これら 2 試験の安

全性データを統合しても、安全性の推定の精度及び感度の向上はないと思われる。したがって、

これら 2 試験の安全性の結果は別々に考察することとした。

さらに、進行中の小児試験 8HA02PED 及び継続試験 8HA01EXT の安全性データは各中間報告

書を第 5.3.5.2.3 項及び第 5.3.5.2.5 項に、両試験の安全性報告書を第 5.3.5.3.1 項に添付した。

図 2.7.4- 1 rFVIIIFcの臨床開発の概要

998HA101 試験第 1/2a 相完了 12 歳以上の治療歴のある被験者を対象とした

単回投与、用量漸増、安全性及び PK 検討試

験評価資料

997HA301 試験第 3 相、ピボタル、完了 12 歳以上の治療歴のある被験者を対象とした

有効性、安全性及び PK を検討する反復投与

試験評価資料

8HA02PED 試験第 3 相、小児対象試験、進行中 12 歳未満の治療歴のある被験者を対象とした

有効性、安全性及び PK を検討する反復投与

試験参考資料

8HA01EXT 試験第 3 相、継続試験、進行中 997HA301 試験又は 8HA02PED 試験を完了し

た被験者を対象として長期の安全性及び有効

性を検討する試験参考資料


12

表 2.7.4- 1 安全性を評価した臨床試験治験実施計画書番号

治験の種類

治験実施状況

報告書の種類

報告書添付場所

実施医療機関数

地域ごとの被験者数

治験開始

登録状況

登録例数

目標登録例数

治験の目的

主要安全性

評価項目

治験デザイン治験薬、投与経路、投与方法、投

与期間

各群の組入れ例数／完

了例数

性別

年齢の中央値

（範囲）

997HA301 第 3 相、反復投与時の安全

性、PK 及び有効性

完了

完全な報告書

第 5.3.5.2.1 項第 5.3.5.2.2 項

19 ヵ国、60 施設

欧州 41 例：

オーストリア 5 例、

ベルギー1 例、フランス 2 例、ドイツ 4 例、イタリア 5 例、スペイン 2 例、スウェーデン 1 例、スイス 1 例、英国 20 例

北米 56 例：カナダ 2 例、米国 54 例

その他の地域

68 例：オーストラリア

8 例、ブラジル 3 例、香港 4 例、インド 15 例、イスラエル 4 例、日本 14 例、ニュージーランド

3 例、南アフリカ 17 例

年月

年月治験完了

登録：165 例目標：144 例

安全性、忍容性、

有効性、PK

安全性及び忍容性

評価項目：インヒビター発生率、

有害事象発現率、理学

検査及びバイタルサイ

ンのベースラインから

の臨床的に顕著な変化

治療歴を有す

る重症血友病

A 患者を対象

とした多施設

共同、3 群、

オープン試験

rFVIIIFc 静脈内投与、

3 投与量レジメン： Arm 1（個別定期補充療法群）：

予防投与レジメン、週 2 回の投与

間隔で 1 日目に 25 IU/kg を投与。

4 日目に 50 IU/kg を投与し、トラ

フ値が 1～3%（又は臨床評価に基

づき 3%以上）に維持された個別

定期補充投与で 28（±2）週間～52（±2）週間（少なくとも rFVIIIFc曝露日数が 50 日以上になるまで）

投与。続けて PK サブグループに

は、PK プロファイリング比較の

ためルリオクトコグアルファを単

回投与。

Arm 2（週 1 回定期補充療法

群）：予防投与レジメン、

65 IU/kg を 7 日ごと投与、少なく

とも 28（±2）週以上、曝露日数が

50 日になるまで、又は治験終了の

定義が満たされるまで投与

Arm 3（出血時補充療法群）：出

血時（必要時）投与レジメン、出

血の重症度に応じて 10～50 IU/kgを少なくとも 28（±2）週間投与

周術期の補充療法サブグループは

試験参加中の大手術についても評

価

12 歳以上の治療歴を有

する重症血友病 A 患者

＜組入れ／完了＞

Arm 1：118 例／112 例 Arm 2：24 例／19 例 Arm 3：23 例／22 例周術期の補充療法サブ

グループ：9 例（Arm 1から 8 例、Arm 2 から

1 例、大手術として 9件）

男性

30.0 歳（1 ～6 歳） 12 歳～17 歳の

13 人の被験者

含む


13

表 2.7.4- 1 安全性を評価した臨床試験（続き）治験実施計画書番号

治験の種類治験実施状況報告書の種類報告書添付場所



治験開始

登録状況

登録例数

目標登録例数

治験の目的

主要安全性

評価項目


与期間各群の組入れ例数／完

了例数性別

年齢の中央値

（範囲）

998HA101；

第 1/2a 相、単回投

与時の安全性及びPK

完了

完全な報告書

第 5.3.3.2.1 項、第 5.3.3.2.2 項

3 ヵ国、6 施設

米国 15 例イスラエル 3 例（投与前同意撤回）

香港 1 例

年月

年月完

了

登録：19 例（うち投与例

は 16 例）

目標： 16 例

安全性、忍容性、PK

安全性評価項目：理学

検査、バイタルサイン

及び臨床検査結果、有

害事象発現率、抗体産

生

多施設共同、

漸増投与法に

よる単回投

与、オープン

試験

rFVIIIFc 静脈内投与

2 用量（25、65 IU/kg）単回投与ルリオクトコグアルファ（PK プ

ロファイリング対照薬） 2 用量（25、65 IU/kg）単回投与

12 歳以上の治療歴を有

する重症血友病 A 患者

＜組入れ／完了＞

計 19 例／計 16 例 25 IU/kg 投与群：6 例

／6 例 65 IU/kg 投与群：13 例

／10 例（3 例は治験薬

投与前に中止）

男性

30.5 歳（2 ～6 歳）


14





治験開始

登録状況

登録例数

目標登録例数

治験の目的

主要安全性

評価項目



了例数性別

年齢の中央値

（範囲）

8HA02PED;

小児対象試験、反復

投与時の安全性、

PK 及び有効性

実施中

重篤な有害事象（重

篤な有害事象として

報告された注目すべ

き有害事象を含む）

一覧の予備データを

伴う中間報告書

第 5.3.5.2.3 項第 5.3.5.2.4 項

8 ヵ国、31 施設年月日現

在

欧州 21 例：英国 17 例アイルランド 3 例ポーランド 1 例オランダ 0 例

米国 16 例

その他の地域 15例：

オーストラリア 4 例香港 1 例南アフリカ 10 例

年月

実施中

年月日現在登録 52 例、投与例 43 例（6 歳未満：

12 例、6 歳以

上 12 歳未満：

31 例）

目標：完了例

として 50 例以

上（6 歳未満：

25 例、6 歳以

上 12 歳未満：

25 例）

安全性、PK、有効性

安全性評価項目：インヒビター発生率、

有害事象及び重篤な有

害事象発現率

多施設共同、1群、反復投

与、オープン

試験

rFVIIIFc 静脈内投与週 2 回定期補充療法レジメン 1 日目に 25 IU/kg を投与。各週 4 日目に 50 IU/kg （レジメンは調整

による）を約 26 週間、少なくとも

曝露日数が 50 日となるまで投与す

る。

手術時又は出血時治療を受ける。

治療歴を有する小児重

症血友病 A 患者

＜投与／完了＞ 43 例／0 例（2013 年 2月 8 日現在）

男性

6.5 歳（～1 歳） 6 歳未満 17例、

6 歳以上 12 歳

未満が 35 例


15





治験開始

登録状況

登録例数

目標登録例数

治験の目的

主要安全性

評価項目



了例数性別

年齢の中央値

（範囲）

8HA01EXT；

継続投与試験、長期有効性及び安全

性

実施中

重篤な有害事象（重

篤な有害事象として

報告された注目すべ

き有害事象を含む）

一覧の予備データを

伴う中間報告書

第 5.3.5.2.5 項

19 ヵ国、60 施設年月日現

在

欧州 35 例：オーストリア 2 例ベルギー1 例フランス 2 例ドイツ 3 例英国 18 例イタリア 5 例スペイン 2 例スウェーデン 1 例スイス 1 例

北米 51 例：カナダ 2 例米国 49 例

その他の地域 64例：

オーストラリア 7 例ブラジル 3 例香港 4 例インド 14 例イスラエル 3 例日本 13 例ニュージーランド 3例南アフリカ 17 例

年月

実施中

登録：150 例

（年月日現在）

194 例（第 3相 997HA301試験からの移

行例 144 例及

び小児対象

8HA02PED 試

験からの移行

例 50 例）

長期安全性及び有効性

安全性評価項目：イン

ヒビター発生頻度、有

害事象及び重篤な有害

事象発現率

多施設共同、

反復投与、

定期補充療法

又は

急性出血の補

充療法レジメ

ンを用いたオ

ープン試験

rFVIIIFc 静脈内投与

定期補充療法又は急性出血の補充

療法レジメンを用いた反復投与

最長 4 年間又は rFVIIIFc が各参加

国で市販により入手可能になるま

で投与手術時投与も可

rFVIIIFc の治験を完了

した治療歴を有する血

友病 A 患者

年月日現在＜組入れ／完了＞ 150 例／0 例

男性

31.0 歳（1 ～6 歳）

12～17 歳： 11 例


16

1.1.3 第 3 相試験 997HA301 の記述

第 3 相試験 997HA301 に関する記述説明は、第 2.7.3 項「臨床的有効性」に記載した。本治験

の安全性のモニタリングの範囲及び時期、その方法に焦点を当てて、本項で述べる。

1.1.3.1 目的及びデザイン

第 3 相試験 997HA301 は、スクリーニング時点で 12 歳以上であり、治療歴のある重症血友病

A 患者［内在性 FVIII＜1 IU/dL（＜1%）と定義］を対象とした出血の予防及び治療における

rFVIIIFc の安全性、PK 及び有効性を評価する多施設共同非盲検試験であった。本治験の主要目

的は、以下の全ての投与群で rFVIIIFc の安全性及び忍容性を評価することであった（詳細につい

ては、第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験実施計画書を参照）。

• Arm 1 - 個別定期補充療法群：Arm 1 には合計 118 例の被験者が登録された。このうち 30

例は特定の実施医療機関で逐次的 PK サブグループに登録し、PK プロファイリング比較

のために、rFVIIIFc の投与開始前にルリオクトコグアルファ 50 IU/kg を単回投与した。

rFVIIIFc の投与開始時に、PK プロファイリングのために全ての被験者に 50 IU/kg 投与し、

その後は週の Day 1 に 25 IU/kg、Day 4 に 50 IU/kg を投与した。各被験者個別定期補充レ

ジメンは、FVIII 活性のトラフ値が 1～3%（臨床的に必要であればそれ以上）に維持され

るように用量及び投与間隔を決定した。

• Arm 2 - 週 1 回の定期補充療法群（rFVIIIFc を 65 IU/kg、7 日毎に投与）：Arm 2 には合計

24 例の被験者が登録された。rFVIIIFc を 65 IU/kg 単回投与後、全被験者に対して PK 評価

を実施することとした。PK 評価後、rFVIIIFc を 65 IU/kg の固定用量で 7 日毎に投与した。

• Arm 3 - 急性出血の補充療法群（必要に応じて rFVIIIFc を 10～50 IU/kg 投与）：Arm 3 に

は合計 23 例の被験者が登録された。全被験者は 50 IU/kg の rFVIIIFc を単回投与後、PK 評

価を実施することとした。PK 評価後、被験者は出血エピソードの重症度に応じて

rFVIIIFc を投与した。

• 周術期の補充療法サブグループ - 周術期の補充療法のための投与。Arm を問わず治験中に

大手術を行う必要が生じた被験者は、事前に定めた基準を満たす場合、このサブグループ

に登録されることを可能とした（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験実施計画書、第 7.2.8

章を参照）。本治験では、被験者 9 例（Arm 1 から 8 例、Arm 2 から 1 例）における計 9

件の大手術を評価した。

1.1.4 第 1/2a相試験 998HA101 の記述

第 1/2a 相試験 998HA101 に関する記述説明は、第 2.7.2 項「臨床薬理試験」に記載した。

本項では、本治験中に採用した方法、及び安全性モニタリングの程度・時期に焦点を当てて、

本治験の簡潔に記載する。


17

1.1.4.1 目的及びデザイン

998HA101 試験は、治療歴のある重症血友病 A 男性患者 16 例［内在性 FVIII＜1 IU/dL（＜1%）

と定義］を対象とした rFVIIIFc の第 1/2a 相試験であった。この試験は、rFVIIIFc を約 10 分間か

けて静脈内単回投与したときの安全性、忍容性、及び PK を評価する多施設共同、非盲検、用量

漸増、クロスオーバーデザインの First-in-human 試験であった。検討した rFVIIIFc の 2 つの用量、

25 及び 65 IU/kg は、治療用量範囲にほぼ相当する用量と予想された。

6 施設で 19 例の被験者が登録され、このうち 16 例が治験薬を投与された。6 例はルリオクト

コグアルファ 25 IU/kg の単回投与後に 25 IU/kg の rFVIIIFc の単回投与を受け、10 例はルリオク

トコグアルファ 65 IU/kg の単回投与後に 65 IU/kg の rFVIIIFc の単回投与を受けた。治験薬投与

は全て中断することなく行われた。

rFVIIIFc を投与された全被験者を対象として、投与後 28 日間、安全性に関する追跡調査を実

施した（詳細については、第 5.3.3.2.1 項 998HA101 試験治験実施計画書を参照）。

1.1.5 進行中の小児試験 8HA02PED及び進行中の継続試験 8HA01EXTの記述

進行中の小児試験 8HA02PED 及び進行中の継続試験 8HA01EXT の記述を、表 2.7.4- 32 及び表

2.7.4- 33 に示し、データカットオフ日（年月）時点の入手データ［8HA02PED 及び

8HA01EXT で投薬を行った患者数、予備的安全性データ］を記載した。

1.2 全般的な曝露状況

完了した第 3 相試験 997HA301 では、rFVIIIFc の投与例は 164 例であった。このうち、曝露日

数が 50 日以上に達し、それ以降に有効なインヒビター検査（インヒビター発生を評価するマイ

ルストーン）を受けた被験者は 110 例であった。完了した第 1/2a 相試験では、16 例の被験者が

rFVIIIFc を単回投与された。

進行中の小児試験 8HA02PED では、年月日の時点で 52 例の被験者が登録され、その

うち 43 例が rFVIIIFc を 1 回以上投与された（表 2.7.4- 32）。進行中の継続試験 8HA01EXT では、

年月日の時点で 150 例の被験者が登録され、全被験者が rFVIIIFc の投与を 1 回以上受け

ている（表 2.7.4- 33）。

1.2.1 第 3 相試験 997HA301 の曝露状況

1.2.1.1 全被験者の曝露状況

第 3 相試験 997HA301 における rFVIIIFc の投与期間（rFVIIIFc の PK 評価のための初回投与時

点から rFVIIIFc の最終投与記録日まで）を投与群別に表 2.7.4- 2 に要約する。rFVIIIFc の投与回


18

数及び曝露日数（1 曝露日数を、回数を問わず 24 時間の中で FVIII が投与された場合と定義）を

投与群別に表 2.7.4- 3 に示す。

登録された被験者は計 165 例であり、このうち rFVIIIFc を 1 回以上投与した被験者は 164 例で

あった。その内訳は、Arm 1：117 例、Arm 2：24 例及び Arm 3：23 例で、1 例はルリオクトコグ

アルファのみの投与を受けた。9 例の被験者（Arm 1 から 8 例、Arm 2 から 1 例）が周術期の補充

療法サブグループに参加した。164 例の全被験者における rFVIIIFc の投与期間の中央値（範囲）

は、30.5 週（＜1～54 週間）であった。164 例の被験者のうち、rFVIIIFc 投与を 13 週間以上受け

た被験者は 159 例（97.0%）、26 週間以上受けた被験者は 146 例（89.0%）、39 週間以上受けた

被験者は 23 例（14.0%）、52 週間以上受けた被験者は 6 例（3.7%）であった。投与を受けた全

被験者の総曝露日数の中央値（範囲）は 57 日（1 日～123 日）で、曝露日数が 50 日以上の被験

者は 111 例（67.7%）であった。

表 2.7.4- 2 rFVIIIFc投与期間

（997HA301 試験：安全性解析対象集団） Arm 1 Arm 2 Arm 3 合計

(N=118) (N=24) (N=23) (N=165)

rFVIIIFc 累積投与週間（週）(a)

13 週以上 116 (99.1%) 20 (83.3%) 23 (100.0%) 159 (97.0%)

26 週以上 112 (95.7%) 16 (66.7%) 18 (78.3%) 146 (89.0%)

39 週以上 23 (19.7%) 0 0 23 (14.0%)

52 週以上 6 ( 5.1%) 0 0 6 ( 3.7%)

rFVIIIFc 総投与期間（週）

n 117 24 23 164

平均値±標準偏差 34.2 ± 8.19 24.4 ± 9.73 28.1 ± 3.80 31.9 ± 8.78

中央値 32.1 28.0 28.9 30.5

最小値、最大値 9, 54 <1, 38 15, 32 <1, 54 注釈

1: 被験者の割合（%）は、各投与群又は全被験者において rFVIIIFc を投与された被験者数を母数として算出した。Arm 1の被験者はルリオクトコグアルファのみ投与を受けた。

2: rFVIIIFc の投与期間は rFVIIIFc の初回投与から有効性評価期間の最終日までとした。 (a) 各カテゴリーに該当する場合、被験者は複数のカテゴリーに分類される。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 14］


19

表 2.7.4- 3 rFVIIIFc 投与回数及び曝露日数

（997HA301 試験：安全性解析対象集団）手術時

サブグループArm 1 Arm 2 Arm 3 合計

(N=118) (N=24) (N=23) (N=9) (N=165)

総投与日数(a)

50 日未満 9 ( 7.7%) 23 (95.8%) 21 (91.3%) 1 (11.1%) 53 (32.3%)

50 日以上 108 (92.3%) 1 ( 4.2%) 2 ( 8.7%) 8 (88.9%) 111 (67.7%)

n 117 24 23 9 164

平均値±標準偏差 67.4 ± 17.84 30.0 ± 14.95 24.4 ± 14.86 79.4 ± 26.21 55.9 ± 24.93

中央値 64.0 30.5 21.0 79.0 57.0

最小値、最大値 16, 123 1, 75 7, 63 35, 123 1, 123

1 例あたりの総投与回数

n 117 24 23 9 164

平均値±標準偏差 68.9 ± 19.60 30.2 ± 14.99 24.8 ± 15.16 91.7 ± 32.36 57.0 ± 26.26

中央値 65.0 30.5 22.0 93.0 57.0

最小値、最大値 16, 136 1, 75 7, 65 37, 136 1, 136 注釈

1: 2:

被験者の割合（%）は、各投与群又は全被験者において rFVIIIFc を投与された被験者数を母数として算出した。手術実施例に登録された被験者については、投与群別集計では、それぞれ参加した群ごとに 1 例として集計し、全被験

者での集計では1 例にまとめて集計した。Arm 1 の被験者はルリオクトコグアルファのみ投与を受けた。 (a): 投与日は 24 時間以内に 1 回以上 rFVIIIFc 投与が実施された場合を 1 日とした。治験期間中の全投与に基づき算出した。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 15］

1.2.1.2 日本人被験者における曝露状況

第 3 相試験 997HA301 に日本人被験者は Arm 1 に 10 例、Arm 2 に 3 例、Arm 3 に 1 例の計 14

例が登録された。

14 例の日本人被験者における rFVIIIFc の投与期間の中央値（範囲）は、27.2 週（12～43 週間）

であった。14 例の日本人被験者のうち、rFVIIIFc 投与を 13 週間以上受けた被験者は 13 例

（92.9%）、26 週間以上受けた被験者は 12 例（85.7%）、39 週間以上受けた被験者は 2 例

（14.3%）であり、52 週間以上受けた被験者は見られなかった（表 2.7.4- 4）。

日本人 14 例の曝露状況を表 2.7.4- 5 に示す。

曝露日数が 50 日を超えた日本人被験者は 10 例（71.4%）であり、これら 10 例は全て Arm 1 で

あった。


20

表 2.7.4- 4 日本人被験者のrFVIIIFc投与期間

（997HA301 試験：安全性解析対象集団） Arm 1 Arm 2 Arm 3 合計

(N=10) (N=3) (N=1) (N=14)

rFVIIIFc 累積投与週間（週）(a)

13 週以上 10 (100.0%) 2 (66.7%) 1 (100.0%) 13 (92.9%)

26 週以上 10 (100.0%) 1 (33.3%) 1 (100.0%) 12 (85.7%)

39 週以上 2 (20.0%) 0 0 2 (14.3%)

52 週以上 0 0 0 0

rFVIIIFc 総投与期間（週）

n 10 3 1 14

平均値±標準偏差 30.9 (6.07) 21.5 (8.37) 27.8 (-) 28.7 (7.23)

中央値 27.3 25.5 27.8 27.2

最小値、最大値 26, 43 12, 27 28, 28 12, 43 NOTE

rFVIIIFc の投与期間は rFVIIIFc の初回投与から有効性評価期間の最終日までとした。 (a) 各カテゴリーに該当する場合、被験者は複数のカテゴリーに分類される。出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補版（第 5.3.5.2.2 項）Table 11］


21

表 2.7.4- 5 日本人被験者の曝露日数及び投与回数（第 3 相試験 997HA301） Arm 1 –個別定期補充療法群

被験者番号曝露日数投与回数

66 66 53 53 52 54 52 52 53 54 90 91 55 55 63 68 55 55 65 66

Arm 2 –週 1 回の定期補充療法群


14 14 27 27 29 29

Arm 3 –急性出血の補充療法群


14 14 出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補版（第 5.3.5.2.2 項）Table 1］

1.2.1.3 第 3 相試験 997HA301 におけるrFVIIIFc投与の遵守–全被験者

処方された用量の 80%～125%での投与率が 80%以上の場合に、規定の定期補充療法の用量が

遵守されたものと定義した。規定の投与日の±1 日以内での投与率が 80%以上の場合に、規定の

投与間隔が遵守されたものと定義した。定期補充療法の遵守状況は、第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試

験治験総括報告書 Table 77 に要約した。

有効性評価期間に投与を受けた定期補充療法群の被験者 140 例（Arm 1：117 例、Arm 2：23 例）

を対象として、投与の遵守状況を分析した。140 例の定期補充療法群の被験者（Arm 1 及び Arm

2）のうち 134 例（95.7%）は規定の用量を遵守していた。また、規定の投与間隔を遵守したのは

135 例（96.4%）であり、規定の用量と投与間隔の両方を遵守したのは 131 例（93.6%）であった。

1.2.1.4 第 3 相試験 997HA301 における定期補充療法群の日本人被験者の投与遵守状況

日本人被験者の投与遵守状況を表 2.7.4- 6 に示す。


22

有効性評価期間に投与を受けた定期補充療法群の日本人被験者 13 例（Arm 1：10 例、Arm 2：

3 例）は、いずれの被験者も用量（処方用量の 80～125%で投与した割合が 80%以上）及び投与

間隔（規定の投与日の±1 日以内での投与率が 80%以上）の双方を遵守していた。

日本人被験者における定期補充療法の投与遵守状況は優秀であり、試験全体の被験者集団の結

果と同様であった。

表 2.7.4- 6 日本人被験者における定期補充療法の投与遵守状況（第 3 相試験 997HA301）

Arm 1 – 個別定期補充療法群

被験者番号

定期補充療法

用量遵守

（%）

(a)

投与間隔遵守（%）

(a)

遵守状況(b)

95.3 91.9 Y 95.8 97.7 Y 96.0 95.7 Y 96.1 100.0 Y 97.9 95.5 Y 98.8 100.0 Y 98.1 98.1 Y 98.4 98.1 Y 98.1 98.1 Y 100.0 100.0 Y

Arm 2 – 週 1 回の定期補充療法群

被験者番号

定期補充療法

用量遵守

（%）

(a)

投与間隔遵守（%）

(a)

遵守状況(b)

100.0 100.0 Y 100.0 100.0 Y 100.0 96.0 Y

(a) 遵守の割合（%） (b) Y：投与量及び投与間隔がいずれも 80%以上の被験者 (c) 遵守状況（出血時及び出血治療の投与の日付及び時刻）が確定できる際の出血エピソード回数出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補版（第 5.3.5.2.2 項）Table 2］

1.3 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性

1.3.1 第 3 相試験 997HA301

1.3.1.1 人口統計学的特性

安全性解析対象集団（ルリオクトコグアルファ又は rFVIIIFc を 1 回以上投与された全被験者）


23

の人口統計学的特性を表 2.7.4- 7 及び第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 54）に

示す。

人口統計学的特性は全投与群で類似していた。Arm 1～Arm 3 の被験者 165 例の年齢の中央値

（範囲）は 30（1 ～6 ）歳であった。12～17 歳の被験者は 13 例（7.9%）、65 歳以上の被験者は

1 例（0.6%）であり、大半［151 例（91.5%）］は 18～64 歳であった。体重の中央値（範囲）は

71.60（42.0～127.4）kg、BMI の中央値（範囲）は 23.90（15.3～37.4）kg/m2であった。被験者の

大半［107 例（64.8%）］は白人であり、アジア人 43 例（26.1%）、黒人 10 例（6.1%）、残る 5

例（3.0%）はその他の人種（詳細不明）であった。

試験組入れ時点で 12～17 歳であった小児被験者 13 例の内訳は、次のとおりであった。

年齢（歳）被験者数投与群

1 1 Arm 1 1 2 Arm 1（1 例）、Arm 3（1 例） 1 3 Arm 1 1 2 Arm 1 1 4 Arm 1（3 例）、Arm 3（1 例） 1 1 Arm 1

合計 13 Arm 1（11 例）、Arm 3（2 例）出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）付録 16.2.4, Table 3 (Listing of Demographic and Baseline Characteristics)］


24

表 2.7.4- 7 人口統計学的及びその他のベースライン特性（安全性解析対象集団）

（997HA301 試験：安全性解析対象集団） Arm 1

(N=118) Arm 2 (N=24)

Arm 3 (N=23)

周術期の

補充療法

サブグループ

(N=9)

合計

(N=165)

年齢（歳）

n 118 24 23 9 165

中央値 29.0 31.5 34.0 36.0 30.0

最小値、最大値 1 , 6 1 , 5 1 , 6 2 , 5 1 , 6

体重（kg）

n 118 24 23 9 165

中央値 71.65 75.85 70.00 77.20 71.60

最小値、最大値 42.0, 127.4 50.0, 105.0 48.0, 110.4 52.0, 104.0 42.0, 127.4

BMI（kg/m2）

n 118 24 23 9 165

中央値 23.90 24.60 22.80 21.60 23.90

最小値、最大値 15.3, 37.1 18.8, 37.4 17.2, 35.6 17.0, 32.6 15.3, 37.4

人種

白人 79 (66.9%) 12 (50.0%) 16 (69.6%) 7 (77.8%) 107 (64.8%)

黒人 7 ( 5.9%) 1 ( 4.2%) 2 ( 8.7%) 1 (11.1%) 10 ( 6.1%)

アジア人 27 (22.9%) 11 (45.8%) 5 (21.7%) 1 (11.1%) 43 (26.1%)

その他 5 ( 4.2%) 0 0 0 5 ( 3.0%)

地域(a)

欧州 34 (28.8%) 3 (12.5%) 4 (17.4%) 4 (44.4%) 41 (24.8%)

北米 44 (37.3%) 5 (20.8%) 7 (30.4%) 2 (22.2%) 56 (33.9%)

その他 40 (33.9%) 16 (66.7%) 12 (52.2%) 3 (33.3%) 68 (41.2%) 1: 被験者の割合は各投与群又は全被験者における、欠測値のない被験者数を母数として算出した。

2: 周術期の補充療法サブグループに登録された被験者については、投与群別集計では、それぞれ参加した群ごとに 1 例と

して集計し、全被験者での集計では 1 例にまとめて集計した。 (a) オーストリア、ベルギー、ドイツ、フランス、英国、イタリア、スペイン、スウェーデン、スイスを欧州、カナダ及び

米国を北米とした。その他の地域は、オーストラリア、ブラジル、香港、インド、日本、イスラエル、ニュージーラン

ド及び南アフリカとした。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 11］

1.3.1.2 ベースラインの病歴と手術歴、理学的検査所見、及び血友病歴

病歴と手術歴は重症血友病 A の被験者集団を代表するものであり、関節疾患の合併及び先の血

液製剤投与による感染症の合併が認められた。被験者が報告した病歴を器官で分類すると、最も

多かったのは筋骨格系障害 132 例（80.0%）、次いで肝障害 59 例（35.8%）であった。その他の

病歴及び手術歴は全て 30%未満であった（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table

61）。

各被験者の HIV 及び HCV の状態は、報告された病歴と試験開始時の HIV/HCV に関する臨床


25

検査値に基づいて判定した。HCV 陽性歴のあった被験者は、報告された過去の HCV RNA 検査

結果に関わらず、治験登録の時点で HCV 陽性とみなした。登録時点で、HIV 陽性の被験者は 36

例（21.8%）、HCV 陽性の被験者は 82 例（49.7%）であった（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治

験総括報告書 Table 55）。HCV 陽性歴は投与群間で同等であったが、HIV 陽性歴は投与群間

16.7%～30.4%のばらつきがあった。

ベースライン時の身体所見は、病歴及び重症血友病患者集団における所見と一致しており、四

肢／関節の異常が 98 例（60.1%）、筋骨格系の異常が 59 例（36.2%）に認められた。この他にベ

ースラインの身体所見で多く認められた所見は皮膚障害 17 例（10.4%）であった。これら以外の

身体所見で認められた器官別障害は全て 10%未満であった（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験

総括報告書 Table 62）。

ベースライン時の疾患の特性は、重症血友病 A の患者集団を代表するものであった。試験開始

前 12 ヵ月以内の総出血回数の推定中央値（範囲）は 16.0（0～120）であり（第 5.3.5.2.1 項

997HA301 試験治験総括報告書 Table 57）、標的関節が認められた被験者は 68.5%であった（第

5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 59）。試験開始前 12 ヵ月以内の総出血エピソ

ード回数及び関節出血エピソード回数（中央値）は、試験登録前に急性出血の補充療法を受けて

いた被験者（27.0 回及び 17.0 回）が、定期補充療法を受けていた被験者よりも多かった（6.0 回

及び 2.0 回）（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 58）。

1.3.1.3 前治療及び併用療法

前治療薬［治験薬（ルリオクトコグアルファ又は rFVIIIFc）の投与開始前に、スクリーニング

の 30 日前まで被験者が使用していた薬剤］の使用は、治験実施計画書に従って記録した。前治

療薬の使用は 112 例（67.9%）の被験者で報告された。前治療薬の使用状況は投与群間で類似し

ていた（Arm 1：66.9%、Arm 2：70.8%、Arm 3：69.6%）。最も多く使用されていた前治療薬は

パラセタモール 17 例（10.3%）で、次いでセレコキシブ 16 例（9.7%）、Truvada®（エムトリシ

タビン及びテノホビルジソプロキシルフマル酸塩）12 例（7.3%）、オメプラゾール 11 例（6.7%）

及びバイコジン 10 例（6.1%）であった。その他の前治療薬を使用した被験者の割合は、いずれ

も 5%未満であった（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 63）。

165 例の被験者が治験前に使用していた FVIII 製剤の種類は、以下のとおりである：血漿由来

製剤 82 例（49.7%）、遺伝子組換え製剤 124 例（75.2%）、クリオ製剤 22 例（13.3%）、及び新

鮮凍結血漿 12 例（7.3%）（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 55）。

併用薬［治験薬（ルリオクトコグアルファ又は rFVIIIFc）の初回投与中又は投与後に使用した

薬剤又は治験薬投与開始時点で継続投与中であった薬剤］の使用は 136 例（82.4%）で報告され、


26

Arm 2（75.0%）と Arm 3（73.9%）は同様であったが、Arm 1 ではやや使用率が高かった

（85.6%）。予想されたように、周術期の補充療法サブグループの被験者 9 例は全例が手術を受

けたために併用薬を使用していた。

最も多く併用された薬剤は、パラセタモール 44 例（26.7%）で、次いでセレコキシブ 21 例

（12.7%）であり、オメプラゾール、トラネキサム酸及びテノホビル／エムトリシタビンはそれ

ぞれ 13 例（7.9%）であった。その他、併用薬として使用された FVIII 製剤は、オクトコグアル

ファ 12 例（7.3%）、第 VIII 因子（遺伝子組換え）3 例（1.8%）、第 VIII 因子（抗血友病因子）2

例（1.2%）及び moroctocog alfa 1 例（0.6%）であった（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括

報告書 Table 78）。以下の二つの条件下では、治験薬以外の FVIII 製剤の治験中の使用を許可し

た：1）逐次的 PK サブグループに対して、PK を評価するための rFVIIIFc 投与に先立ち、出血エ

ピソードを治療する目的で試験前に使用していた FVIII 製剤を使用すること、2）全被験者に対

して、最終来院から 30 日後の電話による追跡調査までの期間中、必要に応じて治験薬以外の

FVIII 製剤を使用すること。

1.3.1.4 第 3 相試験 997HA301 の日本人被験者の人口統計学的特性

日本人 14 例の人口統計学的特性を表 2.7.4- 8 に、被験者ごとの人口統計学的特性一覧を表

2.7.4- 9 に示す。

日本人被験者 14 例の年齢の中央値（範囲）は 29.5（1 ～5 ）歳であった。体重の中央値（範

囲）は 56.55（42.0～68.0）kg、、BMI の中央値（範囲）は 20.20（16.4～23.9）kg/m2 であった。

日本人被験者におけるその他の人口統計学的特性については、第 2.7.3.3.1.3 項に示した。


27

表 2.7.4- 8 日本人被験者の人口統計学的特性（997HA301 試験）（安全性解析対象集団）


サブグル―プ合計

(N=10) (N=3) (N=1) (N=0) (N=14)

年齢（歳）

n 10 3 1 14

平均値 31.2 43.3 4 . 34.4

標準偏差 11.69 15.50 12.66

中央値 29.0 43.0 4 . 29.5

最小値, 最大値 1 , 5 2 , 5 4 , 4 1 , 5

年齢層別（歳）

12 - 17 0 0 0 0 18 - 64 10 (100.0%) 3 (100.0%) 1 (100.0%) 14 (100.0%) >= 65 0 0 0 0

身長（cm）

n 10 3 1 14

平均値 167.89 170.23 170.80 168.60

標準偏差 7.817 10.770 7.844

中央値 166.45 171.00 170.80 169.15

最小値, 最大値 157.0, 178.7 159.1, 180.6 170.8, 170.8 157.0, 180.6

体重（kg）

n 10 3 1 14

平均値 55.27 58.27 65.00 56.61

標準偏差 7.262 7.925 7.321

中央値 54.85 59.00 65.00 56.55

最小値, 最大値 42.0, 68.0 50.0, 65.8 65.0, 65.0 42.0, 68.0

BMI (kg/m2) n 10 3 1 14

平均値 19.63 20.07 22.30 19.91

標準偏差 2.576 0.231 2.260

中央値 19.15 20.20 22.30 20.20

最小値, 最大値 16.4, 23.9 19.8, 20.2 22.3, 22.3 16.4, 23.9

1：被験者の割合は各投与群又は全被験者における、欠測値のない被験者数を母数として算出した。 2：全被験者での集計では各被験者は 1 度のみカウントされた。出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補版（第 5.3.5.2.2 項）Table 8］


28

表 2.7.4- 9 日本人被験者の人口統計学的特性一覧（997HA301 試験）（安全性解析対象集団）

Arm 1 –個別定期補充療法

被験者番号年齢

（歳）

身長

（cm）体重

（kg） BMI （kg/m2

）

4 164.2 60.2 22.3 2 176.5 54.5 17.5 3 160.0 42.0 16.4 4 177.8 68.0 21.5 1 165.4 55.2 20.2 2 160.8 61.9 23.9 2 167.5 50.0 17.8 2 178.7 57.9 18.1 2 171.0 50.0 17.1 5 157.0 53.0 21.5

Arm 2 – 週 1 回の定期補充療法


（歳）

身長

（cm）体重


）

4 171.0 59.0 20.2 2 180.6 65.8 20.2 5 159.1 50.0 19.8

Arm 3 – 急性出血の補充療法


（歳）

身長

（cm）体重


）

4 170.8 65.0 22.3 1：整数で記録された身長と体重は、本表では XX.0 とした。出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補版（第 5.3.5.2.2 項）Table 9］

1.3.2 第 1/2a相試験 998HA101

1.3.2.1 人口統計学的特性

rFVIIIFc を単回投与した被験者 16 例の年齢の中央値（範囲）は 30.5 歳（2 ～6 歳）であり、

体重の中央値（範囲）は 78.3 kg（54～111 kg）であった。年齢及び体重の中央値は 25 IU/kg 群

（42 歳、88.3 kg）が 65 IU/kg 群（30 歳、75.8 kg）よりも高かった。被験者のうち 1 例はアジア

人であったが、その他は全て白人であった。その他の人口統計学的特性は投与群間で同様であっ

た。詳細は第 5.3.3.2.1 項 998HA101 試験治験総括報告書第 10.1.2 章に示す。

1.3.2.2 病歴・手術歴

両投与群（25 及び 65 IU/kg 群）の被験者 16 例で最も多く報告された病歴は筋骨格系障害


29

（81.3%）であり、次いで肝障害（56.3%）、血液およびリンパ系障害（43.8%）であった。アレ

ルギー、皮膚障害、胃腸障害も全被験者の 25%以上で報告された。血友病の被験者で予測される

とおり、筋骨格障害として、関節血症や関節症などの多関節障害、また多関節置換術などが報告

されている。肝障害は、10 例の被験者が C 型肝炎の既往歴を有しており、このうち 3 例は B 型

肝炎の既往歴があった。HIV 陽性の 3 例のうち、2 例は C 型肝炎の既往歴を有し、1 例は B 型と

C 型双方の肝炎の既往歴を有していた。病歴及び手術歴に関する詳細を第 5.3.3.2.1 項 998HA101

試験治験総括報告書第 10.1.4 章に記載する。


30

2. 有害事象

2.1 有害事象の解析

有害事象は MedDRA version 15.0 でコード化し、TEAE（試験治療下で発現した事象）について

解析した。rFVIIIFc 投与に関連する TEAE の定義は、rFVIIIFc 投与開始以降に発現した事象又は

rFVIIIFc の初回投与前の状態が rFVIIIFc 投与開始後に悪化した事象とした。同一被験者に同一の

有害事象が複数回発現した場合、当該事象の発現率の算出時には 1 回のみカウントした。同一被

験者に同一の SOC（器官別大分類）内で複数の事象が発現した場合、その SOC の発現率の算出

時には 1 回のみカウントした。

2.1.1 比較的よく見られる有害事象

2.1.1.1 第 3 相試験 997HA301–全被験者

Arm 1、Arm 2 及び Arm 3 合計で最も多く認められた有害事象（発現率：5%以上、ただし周術

期の補充療法期間中に報告された有害事象［本項第 5.2.3 章に記載］を除く）は、鼻咽頭炎

（12.2%）、関節痛（7.9%）、頭痛（7.9%）、上気道感染（5.5%）であった。

(1) 有害事象の概要

rFVIIIFc の初回投与の開始時から最終投与の 30（＋7）日後の電話による追跡調査時又は被験

者が継続試験に移行するまでに発現した有害事象を、rFVIIIFc の治療下で発現した有害事象とみ

なした。この追跡調査期間は、rFVIIIFc を 1 回以上投与された 3 投与群の全被験者 164 例におい

て計 102.05 人-年であった（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 137）。3 投与

群の全被験者 164 例のうち、有害事象を 1 件以上報告した被験者は 108 例（65.9%）であった

（周術期の補充療法期間中に報告された有害事象を含む）。周術期の補充療法期間中に報告され

た有害事象は、第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 137 で有害事象発現率に含

めたが、有害事象に関するその他の要約表には含めなかった。周術期の補充療法は特殊な臨床状

況であるため、この期間中に周術期の補充療法サブグループから収集した有害事象データは別個

に検討した（本項第 5.2.3 章）。

有害事象は、Arm 1 では 80 例（68.4%）、Arm 2 では 18 例（75.0%）、Arm 3 では 10 例

（43.5%）に認められた。SOC 別又は基本語別の有害事象の発現率には投与群間である程度のば

らつきが認められたが、追跡調査期間が異なっていること（Arm 1：76.80 人-年、Arm 2：11.85

人-年、Arm 3：12.62 人-年）及び Arm 2 と Arm 3 の被験者数が比較的少ないことから、投与群を

直接比較することは有意義ではない。したがって、以下、有害事象及び重篤な有害事象に関する

考察は、3 投与群における全被験者の集計データに焦点を当てた。


31

(2) SOC 別及び基本語別に見た有害事象の発現率

rFVIIIFc の投与開始後に報告された 3 投与群（Arm 1、Arm 2、Arm 3）それぞれの有害事象、

及び 3 投与群合計の有害事象を SOC 別及び基本語別に第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報

告書 Table 138 に示した。3 投与群合計の SOC 別有害事象は発現率の高い順に表 2.7.4- 10 に、発

現率が 3%以上の有害事象を基本語別に分類し発現率の高い順に表 2.7.4- 11 に要約する。

3 投与群合計の全被験者 164 例のうち、rFVIIIFc 投与期間中にいずれかの SOC の有害事象を 1

件以上報告した被験者は 108 例（65.9%）であった（周術期の補充療法期間中に報告された有害

事象を除く）（表 2.7.4- 10）。最も発現率が高い SOC は「感染症および寄生虫症」43 例（26.2%）

であった。感染性の有害事象については、本項第 2.1.5.3 項に詳述する。

次に全体での発現率が高かった有害事象の SOC は、「筋骨格系および結合組織障害」31 例

（18.9%）であった。その他、発現率が 10%以上の有害事象の SOC は、「胃腸障害」及び「神経

系障害」［いずれも 22 例（13.4%）］、「一般・全身障害および投与部位の状態」［21 例

（12.8%）］、「傷害、中毒および処置合併症」［18 例（11.0%）］であった。その他の有害事

象の SOC は、発現率が 10%未満であった（表 2.7.4- 10）。

3 投与群合計 164 例中 5 例以上（3%以上）に認められた有害事象は、鼻咽頭炎 20 例（12.2%）、

関節痛 13 例（7.9%）、頭痛 13 例（7.9%）、上気道感染 9 例（5.5%）、インフルエンザ 5 例

（3.0%）、発熱 5 例（3.0%）であった（表 2.7.4- 11）。これらの有害事象は、血友病患者集団で

一般的によく見られるものであり、他の第VIII因子補充療法製剤を用いた臨床試験でも報告され

ているものであった［Biogen Idec社、疫学データ（data on file）］。基本語の鼻咽頭炎にコード

化された有害事象の中には、感冒、頭部感冒、軽度の感冒、感冒症状として報告された事象が含

まれていた。鼻咽頭炎の事象は全て、治験担当医師によって重症度は軽度又は中等度であり、

rFVIIIFcの投与とは「関連なし」と判定された。一般的に血友病患者は、関節出血の再発を繰り

返し関節破壊へと進行するため、関節痛はよく見られる（1、2）。関節痛を発現した 13 例のう

ち、1 例（）は重度と報告され（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書付録

16.2.7、Table 1）、2 例（及び）はrFVIIIFc投与と「関連あり」と治験担当医師に

よって判定された（詳細は本項第 2.1.1.1 章(5)に示す）。


32

表 2.7.4- 10 器官別大分類別TEAE（997HA301 試験：安全性解析対象集団）

有害事象

（器官別大分類）

Arm 1 合計

rFVIIIFc Arm 2 Arm 3 rFVIIIFc

(N=117) (N=24) (N=23) (N=164)

TEAE を 1 件以上発現した被験

者数

80 (68.4%) 18 (75.0%) 10 (43.5%) 108 (65.9%)

感染症および寄生虫症 34 (29.1%) 3 (12.5%) 6 (26.1%) 43 (26.2%)

筋骨格系および結合組織障害 24 (20.5%) 6 (25.0%) 1 ( 4.3%) 31 (18.9%)

胃腸障害 16 (13.7%) 4 (16.7%) 2 ( 8.7%) 22 (13.4%)

神経系障害 13 (11.1%) 7 (29.2%) 2 ( 8.7%) 22 (13.4%)

一般・全身障害および投与部

位の状態

15 (12.8%) 2 ( 8.3%) 4 (17.4%) 21 (12.8%)

傷害、中毒および処置合併症 14 (12.0%) 4 (16.7%) 0 18 (11.0%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 9 ( 7.7%) 4 (16.7%) 1 ( 4.3%) 14 ( 8.5%)

皮膚および皮下組織障害 6 ( 5.1%) 3 (12.5%) 1 ( 4.3%) 10 ( 6.1%)

臨床検査 7 ( 6.0%) 1 ( 4.2%) 1 ( 4.3%) 9 ( 5.5%)

精神障害 3 ( 2.6%) 1 ( 4.2%) 1 ( 4.3%) 5 ( 3.0%)

血管障害 4 ( 3.4%) 1 ( 4.2%) 0 5 ( 3.0%)

心臓障害 3 ( 2.6%) 0 0 3 ( 1.8%)

血液およびリンパ系障害 2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)

眼障害 2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)

耳および迷路障害 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

肝胆道系障害 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

免疫系障害 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

腎および尿路障害 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%) 1: 被験者の割合（%）は、各投与群又は全被験者において rFVIIIFc を投与された被験者数を母数として算出した。 2: 有害事象は MedDRA Version 15.0 を用いてコード化した。 3: 同一の被験者が同一 SOC となる複数の有害事象が同一症例に発現した場合は、1 件として集計した。 4: 周術期及びリハビリテーション期間に発現した有害事象は含めていない。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 37］


33

表 2.7.4- 11 発現率 3%以上のTEAE（997HA301 試験：安全性解析対象集団）

有害事象

（基本語）

Arm 1 合計


(N=117) (N=24) (N=23) (N=164)

TEAE 発現件数 219 46 23 288

TEAE を 1 件以上発現した

被験者数

80 (68.4%) 18 (75.0%) 10 (43.5%) 108 (65.9%)

鼻咽頭炎 16 (13.7%) 1 ( 4.2%) 3 (13.0%) 20 (12.2%)

関節痛 10 ( 8.5%) 2 ( 8.3%) 1 ( 4.3%) 13 ( 7.9%)

頭痛 5 ( 4.3%) 6 (25.0%) 2 ( 8.7%) 13 ( 7.9%)

上気道感染 6 ( 5.1%) 0 3 (13.0%) 9 ( 5.5%)

インフルエンザ 5 ( 4.3%) 0 0 5 ( 3.0%)

発熱 3 ( 2.6%) 1 ( 4.2%) 1 ( 4.3%) 5 ( 3.0%) 1: 被験者の割合（%）は、各投与群又は全被験者において rFVIIIFc を投与された被験者数を母数として算出した。Arm 1

の被験者はルリオクトコグアルファのみ投与を受けた。 2: 有害事象は MedDRA Version 15.0 を用いてコード化した。 3: 同一の被験者が同一の基本語に分類される複数の有害事象を発現した場合は、1 件として集計した。 4: 周術期及びリハビリテーション期間に発現した有害事象は含めていない。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 38］

(3) rFVIIIFc 投与日又は投与翌日に発現した有害事象

rFVIIIFc の投与後 24 時間以内に発現した有害事象の傾向を明らかにするため、rFVIIIFc の投与

日又は投与翌日に発現した有害事象を評価した。これらの有害事象を、3 投与群それぞれと 3 投

与群合計で SOC 別及び基本語別に要約したものを第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告

書 Table 139 に、また発現率 2%以上の有害事象を基本語別に発現率の高い順に、第 5.3.5.2.1 項

997HA301 試験治験総括報告書 Table 40 に示す。

3 投与群合計の 164 例のうち、rFVIIIFc の投与日又は投与翌日に 1 件以上の有害事象が認めら

れた被験者は 80 例（48.8%）であり、有害事象件数は計 177 件であった。これらのうち、4 例以

上（2.0%以上）の被験者に認められた有害事象は、鼻咽頭炎 11 例（6.7%）、関節痛 8 例

（4.9%）、頭痛 5 例（3.0%）、上気道感染 5 例（3.0%）、背部痛 4 例（2.4%）、齲歯 4 例

（2.4%）、高血圧 4 例（2.4%）、インフルエンザ 4 例（2.4%）、関節腫脹 4 例（2.4%）及び発熱

4 例（2.4%）であった（表 2.7.4- 12）。これらの有害事象（背部痛、齲歯、高血圧、関節腫脹を

除く）は、治験中の他の時点に他の被験者からも報告された（表 2.7.4- 12）。背部痛は全て、治

験担当医師によって rFVIIIFc 投与と「関連なし」と判定された。rFVIIIFc の投与日又は投与翌日

に高血圧を発現した被験者 4 例のうち 1 例は、治験中の別の時点にも高血圧を発現した。

rFVIIIFc の投与日又は投与翌日に発現した高血圧事象のうちの 1 件は、rFVIIIFc 投与と「関連


34

あり」と判定された。この高血圧事象は Day 63 に被験者（4 歳、日本人、Arm 2）に発

現した。この被験者には、HIV、C 型肝炎、肝細胞癌・胆管細胞癌の混合型などの様々な病歴が

あった。この被験者は他にも複数の有害事象を発現し、それらも rFVIIIFc 投与と「関連あり」と

治験担当医師によって判定された。この高血圧事象は処置なく消失した。本高血圧症例の詳細は

表 2.7.4- 13、この被験者の他の有害事象の詳細は表 2.7.4- 15、及びこの被験者に関する叙述的説

明は本項第 2.1.1.1 章(6)に記載する。

rFVIIIFc の投与日又は投与翌日に高血圧を発現した被験者 4 例は全例、高血圧の病歴、又は高

血圧の原因となる可能性のある因子（糖尿病又は HIV 若しくは C 型肝炎）を有していた。治験

担当医師は、これらの高血圧事象は全て非重篤であり、軽度又は中等度であると判定した。

rFVIIIFc の投与日以降に高血圧が認められた 4 例で、投与期間中の収縮期血圧の最高値は 151

mmHg、拡張期血圧の最高値は 118 mmHg であった。これらの症例の詳細は表 2.7.4- 13 に記載す

る。

rFVIIIFc の投与日又は投与翌日にのみ報告された特異的な事象は、齲歯、背部痛及び関節腫脹

のみであった。4 例の被験者に 6 件の関節腫脹が発現し、そのうちの 5 件は rFVIIIFc 投与と「関

連なし」と治験担当医師によって判定された。1 例の被験者（）は 2 件の関節腫脹を発現

し、そのうち 1 件は rFVIIIFc 投与と「関連あり」、もう 1 件は rFVIIIFc 投与と「関連なし」と治

験担当医師によって判定された（「関連あり」とされた有害事象に関する考察については本項

第 2.1.1.1 章(5)に示す）。

rFVIIIFc の投与日又は投与翌日に発現した有害事象のうち、発現率が 2%未満であったが医学

的に重要とされた事象は、2 件の発疹であった。このうち 1 件は、Day 1 に Arm 2 の被験者

に発現した。この事象は、非重篤で軽度ではあるが rFVIIIFc 投与と「関連あり」と治験担当

医師によって判定され、rFVIIIFc 投与を中止し、治験の参加を中止した。当該症例の詳細は本項

第 2.1.4 章に記載する。残る 1 件の発疹は、Arm 1 の被験者に Day 16（当該被験者の 9 回

目の rFVIIIFc 投与日）に発現した。この事象は、非重篤、軽度であり、rFVIIIFc 投与とは「関連

なし」と治験担当医師によって判定された。rFVIIIFc の投与に関して変更は行われなかった。こ

の被験者はその後 44 回の rFVIIIFc 投与を受け、本治験を完了し、継続試験に移行した。

結論として、rFVIIIFcの投与日又は投与翌日に発現した有害事象には、明らかなパターンは認

められなかった。高血圧を発現した 4 例の被験者は全例、高血圧の病歴又は他の潜在的なリスク

因子を有していた。本治験では被験者の来院を、投与日、治験関連の評価、バイタルサインの測

定時に頻繁に実施し、また実施医療機関のスタッフが連絡を行うようにしたことにより、

rFVIIIFcの投与日に発現した高血圧や関節腫脹などの有害事象を報告することができたものと思

われる。さらに、血友病患者では、対応する対照集団と比較して高血圧の罹患率が高くなると考

えられる（3）。


35

表 2.7.4- 12 rFVIIIFc投与当日又は翌日に発現したよく見られた有害事象の発現率

及び全治験期間中の発現率（997HA301 試験：安全性解析対象集団）有害事象

（基本語）

rFVIIIFc 投与当日

又は翌日に発現n (%)

全治験期間中n (%)

該当期間中に TEAE を 1 件以上発現した被験者数

80 (48.8%) 108 (65.9%)

鼻咽頭炎 11 ( 6.7%) 20 (12.2%)

関節痛 8 ( 4.9%) 13 ( 7.9%)

頭痛 5 ( 3.0%) 13 ( 7.9%)

上気道感染 5 ( 3.0%) 9 ( 5.5%)

背部痛 4 ( 2.4%) 4 ( 2.4%)

齲歯 4 ( 2.4%) 4 ( 2.4%)

高血圧 4 ( 2.4%) 4 ( 2.4%)

インフルエンザ 4 ( 2.4%) 5 ( 3.0%)

関節腫脹 4 ( 2.4%) 4 ( 2.4%)

発熱 4 ( 2.4%) 5 ( 3.0%)

出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 40 及び Table 138］


36

表 2.7.4- 13 高血圧発現症例一覧（997HA301 試験）被験者番号

年齢

体重

治験担当医師用語

rFVIIIFc 投与日又

は投与翌日

（Yes／No）

発現日重症度重篤な

有害事象

（重篤／非

重篤）

rFVIIIFc と

の

因果関係

rFVIIIFc 投与に対す

る措置

関連する既往歴

血圧測定値

4 歳 80 kg

高血圧

（Yes） Day 1 中等度非重篤関連なしあり（アテノロール

及びアムロジピン）

糖尿病［発現日 Day -38, rFVIIIFc 投与開始前（第

5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書付録

16.2.7, Table 1）］. スクリーニング時血圧は 130/90 mmHg。ベースライン

時は 140/100 mmHg であり、治験期間中の収縮期血圧

は 130 ~ 140 mmHg、拡張期血圧の範囲は 90 ~ 100 mmHg であった。

4 歳 87 kg

無治療の高血圧及

び耳鼻咽喉異常に

よる鼻出血であ

り、血友病関連の

出血ではない（デ

ータなし）

不明（デー

タなく、治

験薬投与日

として集

計）

軽度非重篤関連なしあり（トラネキサム

酸）

C 型肝炎あり。スクリーニング時血圧は 144/81 mmHg。ベースライン

時は 128/84 mmHg であり Day 1（rFVIIIFc 投与の 30 分

後）血圧は 136/74 mmHg であった。

高血圧

（No）軽度非重篤関連なしあり（ラミプリル）

4 歳 80 kg

高血圧

（Yes） Day 1 中等度非重篤関連なしあり（ラミプリル）高血圧と C 型肝炎あり。

スクリーニング時血圧は 133/92 mmHg。ベースライン

時は 149/101 mmHg であり、Day 1（ rFVIIIFc 投与の

30 分後）血圧は 149/118 mmHg であった。

4 歳 59 kg

日本人

治験薬投与後の高

血圧

（Yes）

Day 63 軽度非重篤関連ありなし HIV 感染、C 型肝炎及び肝細胞癌と胆管癌の混合型癌

あり。治験参加前に血圧上昇の既往あり（治験担当医

師メモ）スクリーニング時血圧は 118/81 mmHg。ベー

スライン時は 115/72 mmHg であり治験期間中の収縮期

血圧の範囲は 125 ~ 151 mmHg、拡張期血圧は 79 ~ 100 mmHg であった。

出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）付録 16.2.7, Table 1 (Adverse Events), 付録 16.2.4, Table 9 (Medical and Surgical History) and Table 11 (Prior and Concomitant Medication), 付録 16.2.8, Table 10 (Vital Sign Measurements).


37

(4) 重症度別に見た有害事象

各有害事象の重症度は、治験担当医師が軽度、中等度、重度の 3 段階で判定した。重症度の分

析では、同一被験者が同一の有害事象を異なる重症度で複数回発現した場合は、該当する SOC

及び基本語の中で、最も重い重症度で当該被験者を 1 回だけカウントした。3 投与群のそれぞれ

及び 3 投与群合計での有害事象の発現率を、重症度別、SOC 別、基本語別に要約し、第 5.3.5.2.1

項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 140 に示す。3 投与群のそれぞれと 3 投与群合計につい

て、重度の有害事象を基本語別に発現率の高い順に要約し、表 2.7.4- 14 に示す。

大半の有害事象の重症度は、治験担当医師によって軽度又は中等度と判定された。有害事象を

1 件以上報告した被験者は 3 投与群合計の 65.9%（108 例/164 例）で、各被験者における有害事象

の最も重い重症度が軽度であったのは 69 例（42.1%）であり、中等度であったのは 23 例（14.0%）

であり、重度であったのは 16 例（9.8%）であった［このうち頭痛 1 件（被験者）及び網

膜障害 1 件（）は重症度に関する評価のデータがなく、重度として計数した）。重度の

有害事象は被験者 16 例に 21 件発現し、このうち Arm 1 が 12 例（12 例/117 例、10.3%）、Arm 2

が 3 例（3 例/24 例、12.5%）、Arm 3 が 1 例（1 例/23 例、4.3%）であった。被験者 4 例（2.4%）

に発現した頭痛を例外として、これらの重度の有害事象はいずれも被験者 1 例（0.6%）に発現し

ており、その内訳は、頻脈、網膜障害、食中毒、Boceprevir の副作用、インフルエンザ、顔面損

傷、転倒、大腿骨骨折、過量投与、関節痛、背部痛、出血性関節症、下肢静止不能症候群、失神、

自殺既遂、呼吸窮迫及びコカイン曝露に伴う高血圧緊急症であった。

これらの 21 件の重度の有害事象のうち、11 件は重篤な有害事象として報告されており、その

内訳は、頻脈及びコカイン曝露に伴う高血圧緊急症（被験者の症例の詳細を表 2.7.4- 19

に示す）、過量投与（被験者における多物質過量投与及び自殺既遂、症例の詳細は本項

第 2.1.2 章及び表 2.7.4- 19 に示す）、大腿骨骨折、出血性関節症、背部痛、失神、下肢静止不能

症候群、顔面損傷、呼吸窮迫であった。重篤な有害事象の症例の詳細及び考察は、表 2.7.4- 19 及

び本項第 2.1.3 章に記載する。また、全ての重篤な有害事象の詳細な叙述的説明は、第

5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書第 14.3.3 章に記載した。重度の有害事象の 21 件の

うち 10 件は非重篤な有害事象であり、その内訳は、食中毒、頭痛（4 件）、Boceprevir の副作用、

インフルエンザ、転倒、関節痛、網膜障害であった。これら 10 件の重度の非重篤な有害事象の

うち、rFVIIIFc 投与の変更又は治験参加の中止に至った事象はなかった。10 件のうち 9 件は回復

したが、1 件は治験期間中に回復しなかったと報告されている［Arm 1 の被験者の網膜

障害（医師記載用語：詳細不明の右眼の網膜の異常）。当該被験者には、登録時に両眼の網膜の

格子状変性が認められた）。21 件の重度の有害事象のうち 20 件は、rFVIIIFc 投与と「関連なし」

と治験担当医師によって判定された。網膜障害の事象は因果関係の判定がなく、「関連あり」と

して計数した。これらの重度の有害事象にパターンは認められなかった。


38

表 2.7.4- 14 重度のTEAE（997HA301 試験：安全性解析対象集団）

有害事象

（基本語）

Arm 1 合計


(N=117) (N=24) (N=23) (N=164)

重度の TEAE 発現件数 17 3 1 21

重度の TEAE を 1 件以上発現し

た被験者数

12 (10.3%) 3 (12.5%) 1 ( 4.3%) 16 ( 9.8%)

頭痛 2 ( 1.7%) 1 ( 4.2%) 1 ( 4.3%) 4 ( 2.4%)

医薬品副作用 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

関節痛 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

背部痛 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

自殺既遂 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

顔面損傷 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

転倒 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

大腿骨骨折 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

食中毒 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

出血性関節症 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

高血圧緊急症 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

インフルエンザ 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

過量投与 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

呼吸窮迫 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

下肢静止不能症候群 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

網膜障害 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

失神 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

頻脈 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

1: 被験者の割合（%）は、各投与群又は全被験者において rFVIIIFc を投与された被験者数を母数として算出し

た。Arm 1 の被験者はルリオクトコグアルファのみ投与を受けた。 2: 有害事象は MedDRA Version 15.0 を用いてコード化した。 3: 同一 PT となる有害事象が同一症例に発現した場合は、最大重症度の事象において 1 件として集計した。 4: 周術期及びリハビリテーション期間に発現した有害事象は含めていない。 5: 重症度判定が欠測していた事象は、「重度」の事象として集計した。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 41］

(5) 治験薬との因果関係別有害事象

各有害事象と治験薬投与との因果関係は、治験担当医師が「関連あり」又は「関連なし」の 2

段階で評価した。因果関係の分析では、同一被験者が同一の有害事象を複数回発現し、治験薬と

の因果関係が異なる場合は、該当する SOC 及び基本語の中で、最も関連性のある有害事象を 1

回だけ計数した。

3 投与群のそれぞれと 3 投与群合計について、有害事象の発現率を治験薬投与との因果関係別、


39

SOC 別、基本語別に要約し、第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 141 に示す。

2 例の被験者における 2 件の有害事象は、因果関係の判定がなく、「関連あり」として計数した。

有害事象の大半は、 rFVIIIFc 投与と「関連なし」と治験担当医師によって判定された。

rFVIIIFc 投与と「関連あり」と判定された 21 件、及び治験担当医師による因果関係の評価がな

かった 2 件（「関連あり」として計数）の計 23 件の有害事象は、3 投与群合計の 164 例中 10 例

（6.1%）で報告された。

治験担当医師によって「関連あり」と判定された 21 件の有害事象の内訳は、倦怠感及び関節

痛（いずれも被験者 2 例［1.2%］に発現し、このうち 1 例は 2 件の関節痛を発現した）、徐脈、

下腹部痛、胸痛、冷感、熱感、処置による低血圧、BNP 増加、関節腫脹、筋肉痛、浮動性めまい、

味覚異常、頭痛、咳嗽、発疹、血管障害（医師記載用語：治験薬注射後の血管痛）、並びに高血

圧（それぞれ被験者 1 例［0.6%］に発現）であった。治験担当医師による因果関係の評価がなか

った 2 件の有害事象のうち、1 件は Arm 3 の被験者の上腹部痛（医師記載用語：胃痛

［stomach ache］）で、この被験者には胃炎（治験登録時に発現していた）、C 型肝炎、虫垂切

除、及び HIV の病歴があった。もう 1 件は Arm 1 の被験者の網膜障害（医師記載用語：

詳細不明の右眼の網膜の異常）で、この被験者には登録時に両眼の網膜の格子状変性が認められ

た（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書付録 16.2.7、Table 1）。これら因果関係の

評価がなかった 2 件の有害事象に関して、利用可能なデータを医学的に検討した結果、上腹部痛

（被験者）については rFVIIIFc 投与との関連の可能性を否定できなかったが、被験者

の網膜障害に関しては、持続していた既存の病態に基づくと、rFVIIIFc 投与とはおそら

く関連がないと考えられた。因果関係ありとして計数した 23 件の各有害事象の要約を表 2.7.4-

15 に示す。これら 23 件の治験薬関連の有害事象のうち、9 件が 1 例の被験者（）に発現

したことには注意する必要がある。この被験者については、本項第 2.1.1.1(6)項に詳述する。


40

表 2.7.4- 15 因果関係のある有害事象及び因果関係判定のない有害事象一覧（997HA301 試験）被験者番号

投与群

治験担当医師用語Preferred term

発現日

rFVIIIFc 投与

当日又は翌日

（Yes/No）

重症度

重篤/非重

篤

転帰有害事象

発現による

治験中止

備考

治験担当医師より rFVIIIFc と因果関係ありと判定された有害事象

Arm 1

治験薬投与中の咽頭部

の温感覚

熱感

1 （Yes）

軽度

非重篤

回復なしスクリーニング時血圧は 123/80 mmHg; Day 1 治験薬投与前血圧 116/67 mmHg、心拍数 59 bpm; Day 1 治験薬投与前血圧 100/70 mmHg、心拍数 60 bpm; 治療の必要はなく、被験者は再発なく試験を継続した。治験薬投与後の一過性

低血圧

処置による低血圧

1 （Yes）

軽度

非重篤

回復なし

Arm 2

右膝、右足首及び右肘

に疼痛

関節痛

8 （Yes）

軽度

非重篤

回復なし HIV 感染及び右足首の関節障害あり。2 回の事象発現。被験者希望によ

り治験中止。

右膝、右肘及び右足首

に疼痛

関節痛

15 （Yes）

軽度

非重篤

回復なし

Arm 2

皮疹

発疹

1 （Yes）

軽度

非重篤

回復あり既往薬又は併用薬の報告はなかった。事象発生時の白血球数 11.27 ×109/L であり、発熱や低血圧は伴わなかった。発疹は無治療で回復し

た。治験薬を 1 回投与後に中止。


41

表 2.7.4- 15 因果関係のある有害事象及び因果関係判定のない有害事象一覧（997HA301 試験）（続き）被験者番号

投与群


発現日

rFVIIIFc 投与

当日又は翌日

（Yes/No）

重症度

重篤/非重

篤

転帰有害事象

発現による

治験中止

備考


Arm 2

日本人

治験薬投与後に腸骨窩

痛

下腹部痛

7 （Yes）

軽度

非重篤

回復なし帯状疱疹、カンジダ性食道炎、胃潰瘍、HIV 感染、肝細胞癌と胆管癌

の混合型癌、C 型肝炎及び血友病性関節症の既往あり。被験者は治験

参加以前に、時折血圧上昇がある事が治験担当医より報告されてい

た。スクリーニング時血圧は 118/81 mmHg。ベースライン時は 115/72 mmHg であり、治験期間中の収縮期血圧の範囲は 125 ~ 151 mmHg 、拡

張期血圧は 79～100 mmHg であった。報告されていた高血圧は無治療

にて回復した。治験担当医は BNP（血漿中脳性ナトリウム利尿ペプチ

ド）増加を有害事象として挙げたが、臨床検査結果は全て基準値範囲

内であった。医学的検討に基づき、検査結果は治験薬と当該事象との

関連性を支持するものではないとされた。

治験薬投与後の倦怠感

倦怠感

7 （Yes）

軽度

非重篤

回復なし

治験薬投与後の胸痛

胸痛

21 （Yes）

軽度

非重篤

回復なし

治験薬投与後の咳嗽

咳嗽

56 （Yes）

軽度

非重篤

回復なし

治験薬投与後の関節痛

（股関節及び肘関節）

関節痛

63 （Yes）

軽度

非重篤

回復なし

治験薬投与後の筋肉痛

筋肉痛

63 （Yes）

軽度

非重篤

回復なし

治験薬投与後の血管痛

血管障害

63 （Yes）

軽度

非重篤

回復なし

治験薬投与後の高血圧

高血圧

63 （Yes）

軽度

非重篤

回復なし

治験薬投与後の血漿中

脳性ナトリウム利尿ペ

プチド増加

脳性ナトリウム利尿ペ

プチド増加

77 （Yes）

軽度

非重篤

回復なし


42


投与群


発現日

rFVIIIFc 投与

当日又は翌日

（Yes/No）

重症度

重篤/非重

篤

転帰有害事象

発現による

治験中止

備考


Arm 1

日本人

徐脈

徐脈

1 （Yes）

軽度

非重篤

回復なしスクリーニング時血圧は 109/58 mmHg、心拍数は 56 bpm であった。

Day 1 治験薬投与前血圧 110/60 mmHg、心拍数 51 bpm。Day 1 治験薬投

与 10 分後の血圧 123/52 mmHg、心拍数 43 bpm であった。症状は報告

されておらず、徐脈は無治療にて回復した。治験期間中のバイタルサ

イン測定値の範囲は血圧 100 ~ 122/53 ~ 66 mmHg、心拍数 45 ~ 56 bpmであった。他に徐脈の事象報告はなく、被験者は試験を終了した。

Arm 1

頭痛

頭痛

18 （No）

中等度

非重篤

回復なし C 型肝炎の既往あり。（事象は）パラセタモール及びトラマドールで

治療された。高血圧が治験期間中の投与間隔時に報告された。（スク

リーニング時血圧は 144/81 mmHg）

Arm 1

間欠的な手指関節の

腫脹

関節腫脹

1 （Yes）

軽度

非重篤

回復なしヘリコバクター感染、裂孔ヘルニア、食道炎、カンジダ菌感染、C 型

肝炎、HIV 感染、足首の関節障害、右股関節の関節炎の既往あり。

不調

倦怠感

9 （Yes）

軽度

非重篤

回復なし

味覚の悪化

味覚異常

21 （Yes）

軽度

非重篤

回復なし

頭がふらふらする状態

浮動性めまい

21 （Yes）

軽度

非重篤

回復なし

Arm 3

右母指の冷感

冷感

1 （Yes）

軽度

非重篤

回復なし C 型肝炎、関節炎／有痛性の血友病性関節症の既往あり。事象は無治

療。


43


投与群


発現日

rFVIIIFc 投与

当日又は翌日

（Yes/No）

重症度

重篤/非重

篤

転帰有害事象

発現による

治験中止

備考

治験担当医師による因果関係判定が欠測している有害事象

Arm 3

胃痛

上腹部痛注) 124 （No）

軽度

非重篤

未回復なし胃炎、C 型肝炎、虫垂切除、HIV 感染の既往あり。因果関係判定なし。医学的検討に基づき、胃炎の既往歴が治験登録時

に存在するが、治験薬と事象との関連性は排除されない。

Arm 1

右目の不特定な網膜異

常

網膜障害注)

377 （Yes）

データな

し（重度

として集

計）

非重篤

未回復なし両眼の網膜格子状変性、左耳難聴、C 型慢性肝炎、A 型肝炎、B 型肝

炎、HIV 感染、血友病性関節障害、喘息、高脂血症の既往あり。因果

関係判定なし。医学的検討に基づき、治験開始時に継続中と報告され

た網膜格子状変性と当該事象は強い相関関係にあり、本事象は治験薬

と関連ないという評価を支持する。

BNP =脳性ナトリウム利尿ペプチド、HIV =ヒト免疫不全ウイルス注) 因果関係判定が欠測していた事象は、「重度」の事象として集計した。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Listing of Adverse Events 付録 16.2.7, Table 1 , Listing of End of Study Disposition , 付録 16.2.1］


44

(6) 副作用

第 3 相試験は、rFVIIIFc の副作用を特定するための最適な情報源であると考えられる。本非盲

検試験における副作用を定義するため、副作用が疑われる事象を治験担当医師による因果関係判

定に基づいて最初に特定した後、各事象に関する利用可能なデータを医学的に評価した。

因果関係ありとされた 23 件の有害事象のうち、21 件は rFVIIIFc 投与と「関連あり」と治験担

当医師によって判定され、残る 2 件は治験担当医師による因果関係の評価がなく、集計上「関連

あり」とした事象である。医学的な検討に基づくと、21 件の治験薬関連事象のうちの 1 件の

BNP 増加（被験者、日本人被験者）は、BNP の検査結果が全て正常範囲内であったこと

から副作用とはみなされない（詳細は本項第 2.1.1.1(5)項及び表 2.7.4- 15 並びに以下に叙述的説

明を示す）。治験担当医師による因果関係の評価がなかった 2 件の有害事象のうち、上腹部痛

（被験者）については rFVIIIFc 投与との関連の可能性を否定できなかったが、被験者

の網膜障害に関しては、治験登録時に見られた病態と治験期間中に発現した事象の間に

強い関連性が認められ、網膜障害が rFVIIIFc 投与とは関連がなく副作用ではないとする評価を裏

付けるものである。副作用（被験者 9 例［5.5%］における 18 種［計 21 件］の有害事象）の要約

は、表 2.7.4- 16 に示す。

副作用であると定義された有害事象のうち、治験担当医師により重度と判定された事象はなく、

重篤な有害事象として報告された事象もなかった。21 件の有害事象は全て消失した。被験者

は、発疹のために治験を中止した（詳細は表 2.7.4- 15 及び本項第 2.1.4 章の叙述的説明

に示す）。

被験者は 9 件の有害事象を発現し、rFVIIIFc と「関連あり」と判定された。これにつ

いて以下に簡述する。この被験者は日本で登録された 4 歳の日本人男性で、帯状疱疹、カンジ

ダ性食道炎、胃潰瘍、肝細胞癌・胆管細胞癌の混合型、HIV、C 型肝炎、血友病性関節症などの

複雑な病歴を有しており、複数の有害事象を発現した。治験担当医師は、これらの有害事象を軽

度かつ非重篤であるが rFVIIIFc 投与と「関連あり」と判定した。発現した有害事象は、下腹部痛

及び倦怠感（発現日～消失日：Day 7～Day 49）、胸痛（Day 21～Day 105）、咳嗽（Day 56～

Day 105）、血管障害（医師記載用語：治験薬注射後の血管痛）、関節痛、高血圧、筋肉痛（Day

63～Day 105）、BNP 増加（Day 77～Day 126）であった。この被験者の BNP を検査したのは、

随伴症状を伴う高血圧が発現したためであった。追跡調査に基づき、これらの有害事象に関する

評価について治験担当医師からの説明があった。それによると、この被験者は治験参加前、散発

的に血圧が上昇することがあったが、高血圧の診断はなかった。治験後、rFVIIIFc の投与を中止

した後に、この被験者には再び血圧の上昇が認められたため、縦断的な追跡調査が計画された。

治験期間中の症状の評価では、この被験者の BNP 値は一貫して標準値の範囲内にあったが、治

験担当医師は、この被験者の症状の場合は BNP の「上昇」であると解釈した。胸痛は、治験担

当医師によると、狭心症を示すものではなかった。


45

被験者には複雑な病歴があり、複数の有害事象を発現し、それらの有害事象は治験薬

と「関連あり」と治験担当医師によって判定された。当該被験者の病歴を考えると、報告された

有害事象と rFVIIIFc 投与との関連性は不明である。医学的な検討の結果、この被験者の BNP 値

は一貫して標準値の範囲内にあったが、治験担当医師の解釈を根拠として BNP「上昇」とした。

BNP 検査値が正常範囲内であったことから、報告された BNP 増加の事象は副作用とは考えにく

い。

表 2.7.4- 16 副作用（997HA301 試験：安全性解析対象集団）有害事象

（器官別大分類）

有害事象

（基本語）

N=164 Number of Subjects

n (%)


位の状態

倦怠感 2 (1.2)

胸痛 1 (0.6)

冷感 1 (0.6)

熱感 1 (0.6)

筋骨格系および結合組織障害関節痛 1) 2 (1.2)

関節腫脹 1 (0.6)

筋肉痛 1 (0.6)

神経系障害浮動性めまい 1 (0.6)

味覚異常 1 (0.6)

頭痛 1 (0.6)

血管障害血管障害 2) 1 (0.6)

高血圧 1 (0.6)

胃腸障害下腹部痛 1 (0.6)

上腹部痛 1 (0.6)

心臓障害徐脈 1 (0.6)

傷害、中毒および処置合併症処置による低血圧 1 (0.6)

呼吸器、胸郭および縦隔障害咳嗽 1 (0.6)

皮膚および皮下組織障害発疹 1 (0.6)

1): 2 例中 1 例は 2 度発現した。 2): 治験担当医師用語：治験薬投与後の血管痛出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 141 及び付録 16.2.7, Table 1］

2.1.1.2 第 3 相試験 997HA301–日本人被験者

(1) 有害事象の概要

日本人被験者における有害事象の概要を表 2.7.4- 17 に示す。日本人被験者全 14 例のうち 9 例

に有害事象が認められ、2 例に治験薬との因果関係が否定できない有害事象が発現した（


46

の複数の事象及びの除脈、いずれも表 2.7.4- 15 に詳細を示した）。日本人被験者に認め

られた有害事象の重症度はいずれも軽度又は中等度であった。重篤な有害事象を発現した被験者

は 1 例（、歯の障害）であった。死亡例及び中止に至った有害事象発現例はなかった。

日本人被験者の有害事象一覧を表 2.7.4- 34 に示した。

表 2.7.4- 17 日本人被験者における有害事象概要

（997HA301 試験：安全性解析対象集団） Arm 1 (N=10)

Arm 2 Arm 3

周術期

補充療法

サブグルー

プ(b)

rFVIIIFc 合計ルリオクト

コグアルフ

ァ(a) rFVIIIFc

(N=1) (N=10) (N=3) (N=1) (N=0) (N=14)

有害事象発現例数

n (%) 0 6 (60.0%) 3 (100.0%) 0 9 (64.3%)

因果関係が否定されない

有害事象発現例数 (c)

n (%) 0 1 (10.0%) 1 (33.3%) 0 2 (14.3%)

投与中止又は試験中止に

至った有害事象発現例数

n (%) 0 0 0 0 0

重篤な有害事象発現例数

n (%) 0 1 (10.0%) 0 0 1 ( 7.1%)

因果関係が否定されない

重篤な有害事象発現例数(c)

n (%) 0 0 0 0 0

死亡例数

n (%) 0 0 0 0 0 注：%表示は各群の投与例数に基づく (a) 逐次的 PK 被験者において、初回ルリオクトコグアルファ開始と初回 rFVIIIFc 開始の間で発現した有害事象

については、初回 rFVIIIFc 投与後以降に発現した有害事象とは区別する） (b) 周術期及びリハビリ期間の有害事象。周術期補充療法サブグループ被験者で、Arm 1、2、3 で発現した有害事

象は含めない。

(c)「因果関係が否定されない事象」とは、有害事象の因果関係判定が「関連あり」又は因果関係の判定がなされ

ていない事象を含む。

出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補版（第 5.3.5.2.2 項）Table 22］

(2) SOC 別及び基本語別に見た有害事象の発現率

日本人被験者複数例に発現した SOC は、胃腸障害、感染症および寄生虫症、筋骨格系および

結合組織障害、傷害、中毒および処置合併症であった（表 2.7.4- 18）。これらは試験全体で最も

よく見られた SOC（10%を超える）であった。日本人によく見られる SOC は試験全体の結果で

も発現の多い SOC であった。


47

日本人で複数例に発現した有害事象は鼻咽頭炎（3 例/14 例、21.4%）及び齲歯（2 例/14 例、

14.3%）であった（表 2.7.4- 18）。試験全体の結果でも、鼻咽頭炎は最もよく見られた有害事象

であった（12.2%）。

表 2.7.4- 18 日本人被験者におけるMedDRAのSOC別PT別有害事象発現率

(997HA301 試験：安全性解析対象集団)

器官別大分類 Arm 1 Arm 2 Arm 3 rFVIIIFc 合計

基本語 (N=10) (N=3) (N=1) (N=14)

有害事象発現件数 19 13 0 32

有害事象発現例数 6 (60.0%) 3 (100.0%) 0 9 (64.3%)

血液およびリンパ系障害 1 (10.0%) 0 0 1 ( 7.1%)

リンパ節炎 1 (10.0%) 0 0 1 ( 7.1%)

心臓障害 1 (10.0%) 0 0 1 ( 7.1%)

徐脈 1 (10.0%) 0 0 1 ( 7.1%)

胃腸障害 3 (30.0%) 1 (33.3%) 0 4 (28.6%)

下腹部痛 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%)

齲歯 2 (20.0%) 0 0 2 (14.3%)

歯の障害 1 (10.0%) 0 0 1 ( 7.1%)


位の状態

0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%)

胸痛 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%)

倦怠感 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%)

感染症および寄生虫症 3 (30.0%) 1 (33.3%) 0 4 (28.6%)

感染性結膜炎 1 (10.0%) 0 0 1 ( 7.1%)

鼻咽頭炎 3 (30.0%) 0 0 3 (21.4%)

咽頭炎 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%)

傷害、中毒および処置合併症 2 (20.0%) 0 0 2 (14.3%)

裂傷 1 (10.0%) 0 0 1 ( 7.1%)

処置による疼痛 1 (10.0%) 0 0 1 ( 7.1%)

臨床検査 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%)

脳性ナトリウム利尿ペプチ

ド増加

0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%)

筋骨格系および結合組織障害 1 (10.0%) 3 (100.0%) 0 4 (28.6%)

関節痛 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%)

筋肉疲労 1 (10.0%) 0 0 1 ( 7.1%)

筋肉痛 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%)

頚部痛 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%)

腱鞘炎 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%)


48

表 2.7.4- 18 日本人被験者におけるMedDRAのSOC別PT別有害事象発現率（続き）

器官別大分類 Arm 1 Arm 2 Arm 3 rFVIIIFc 合計

基本語 (N=10) (N=3) (N=1) (N=14)

神経系障害 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%)

糖尿病性ニューロパチー 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%)

咳嗽 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%)

皮膚および皮下組織障害 1 (10.0%) 0 0 1 ( 7.1%)

水疱 1 (10.0%) 0 0 1 ( 7.1%)

血管障害 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%)

血管障害 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%)

高血圧 0 1 (33.3%) 0 1 ( 7.1%)

注 1: %表示は各群の投与例数に基づく。 2: MedDRA Version 15.0 dictionary. 3: 同一症例が同一事象を複数回発現した場合、1 例としてカウントした。 4: 周術期及びリハビリ期間中の有害事象を含まない。


2.1.1.3 第 1/2a相試験 998HA101

rFVIIIFc 投与時から 28 日間の投与後観察期の間に、11 例（68.8%）の被験者に 44 件の TEAE

が報告された。1 件以上の有害事象が認められた被験者は 25 IU/kg 群 4 例（66.7%）、65 IU/kg 群

7 例（70%）であった。有害事象の大半は各 1 例に報告された。1 例を超える被験者に認められた

有害事象は、鼻咽頭炎、頭痛（各 3 例）、背部痛、味覚異常、筋肉痛（各 2 例）であった。

有害事象の大半は、治験担当医師により軽度と判定された。中等度の有害事象 2 件（頭痛、羞

明）が 65 IU/kg 投与群の 1 例に報告されている。これらの事象と治験薬との関連性については、

おそらく関連なしと判定されている［4 段階の分類に基づく：関連なし、おそらく関連なし、関

連の可能性あり、関連あり（not related、unlikely related、possibly related、related）］。本治験中

では重度と判定された有害事象は見られなかった。

65 IU/kg 投与群の 2 例が、治験担当医師により治験薬と関連の可能性ありかそれ以上と判定さ

れた有害事象を発現した。両被験者とも、事象は軽度で治療を要さずに 1 日で回復した。

本治験全体では、比較的よく見られる治験薬と関連のある有害事象（治験担当医師により関連

あり、関連の可能性あり、おそらく関連なしと判定された事象）は、頭痛、筋肉痛（各 2 例）、

関節痛、背部痛、血中カリウム減少、失見当識、浮動性めまい、味覚異常、耳の障害、疲労、潮

紅、反射亢進、高血圧、不眠症、リンパ節症、倦怠感、筋緊張、筋骨格系胸痛、錯感覚、羞明、

頻脈（各 1 例）であった。


49

2.1.2 死亡

2.1.2.1 第 3 相試験 997HA301

本治験中に、1 例（）が重篤な有害事象（多物質過量投与）により死亡した（第

5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 142）。この死亡例について以下に簡述すると

ともに、詳細な叙述的説明を第 2.7.6 項表 2.7.6-31 及び第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報

告書第 14.3.3 章に記載した。

被験者は 2 歳の白人男性で、Arm 1 に登録され、不定期の動悸、うつ病、薬物嗜癖

（おそらくヘロインを含む）及び過量投与の病歴があった。報告によると、併用薬はメタドン、

セルトラリン、アルプラゾラム、ブプレノルフィン／ナロキソンなどであった。本治験の Day

235 に、この被験者はうつ状態となり、不明瞭発語が認められた。Day 236 に、被験者は自宅で

死亡しているのが発見され、蘇生処置を施したが蘇生しなかった。死亡後の包括的な毒性学調査

から、アルプラゾラム、メタドン、モルヒネ、セルトラリン、マリファナの過量投与が認められ

た。死亡証明書及び剖検所見では、多物質過量投与による自殺とされた。治験担当医師は、

rFVIIIFc 投与と過量投与及び自殺既遂との因果関係を「関連なし」と判定した。

当該被験者の病歴、併用薬及び死亡に関連した事象の性質から、治験依頼者の見解は治験担当

医師の評価と一致しており、この死亡は rFVIIIFc の投与とは関連しないと考える。

2.1.2.2 第 1/2a相試験 998HA101

第 1/2a 相試験 998HA101 では、死亡例は見られなかった。

2.1.3 その他の重篤な有害事象

2.1.3.1 第 3 相試験 997HA301–全被験者

3 投与群のそれぞれ及び 3 投与群合計での重篤な有害事象の発現率を、SOC 別及び基本語別に

要約し、第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 43 に示す。また、重篤な有害事象

を発現した被験者の一覧を表 2.7.4- 19 に示す。重篤な有害事象に関する被験者別の叙述的説明は、

第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書第 14.3.3 章に記載した。

本治験では、特に注目すべき有害事象については、重篤な有害事象基準を満たすか否かにかか

わりなく、重篤な有害事象として報告した。詳細は本項第 2.1.5.1 項に述べる。周術期の補充

療法期間中に報告された重篤な有害事象については本項第 5.2.3 項に記載する。


50

3 投与群合計の被験者 164 例のうち、治験期間中に重篤な有害事象を 1 件以上発現した被験者

は 12 例（7.3%）であり、計 17 件の重篤な有害事象が報告された（周術期の補充療法期間中に発

現した重篤な有害事象は除く）。複数の被験者が発現した重篤な有害事象の SOC は、「傷害、

中毒および処置合併症」［3 例（1.8%）：顔面損傷、大腿骨骨折、過量投与］、「筋骨格系およ

び結合組織障害」［3 例（1.8%）：背部痛、出血性関節症、腰部脊柱管狭窄症、筋肉痛］、「胃

腸障害」［2 例（1.2%）：鼡径ヘルニア、歯の障害］及び神経系障害［2 例（1.2%）：下肢静止

不能症候群、失神］であった。その他 1 例（0.6%）の被験者から 1 件の報告があった重篤な有害

事象の SOC は、「心臓障害」（コカイン曝露に伴う頻脈）、「精神障害」（自殺既遂）、「腎

および尿路障害」（腎結石症）、「呼吸器、胸郭および縦隔障害」（呼吸窮迫）及び「血管障害」

（コカイン曝露に伴う高血圧緊急症）であった。重篤な有害事象の被験者別の一覧を表 2.7.4- 19

に示す。

個々の重篤な有害事象の発現率は 0.6%であり、いずれの重篤な有害事象（PT）もそれぞれ 1

例の被験者に発現した。報告された 17 件の重篤な有害事象のうち、治験担当医師によって

rFVIIIFc 投与と「関連あり」と判定された事象はなかった。この 17 件中 15 件の重篤な有害事象

は回復した。大腿骨骨折 1 件（被験者）については、治療のために手術が必要となり、

当該被験者の rFVIIIFc の曝露日数が、周術期の補充療法サブグループへの登録に必要な治験実施

計画書規定の 12 日に満たなかったことから、間接的に被験者は rFVIIIFc の投与を中止し、治験

から脱落することとなった。2 件の重篤な有害事象（多物質過量投与及び自殺既遂、被験者

；当該被験者にはうつ病、物質嗜癖、過量投与の病歴があった）の転帰は、死亡であった。

結論として、本治験で見られた重篤な有害事象は、血友病患者集団から予測されるものとおお

むね一致していた。これらの重篤な有害事象のうち、rFVIIIFc 投与と「関連あり」と治験担当医

師によって判定されたものはなかった。


51

表 2.7.4- 19 重篤な有害事象を発現した被験者の一覧（997HA301 試験）被験者識別番号

投与群

年齢

有害事象

（基本語）

rFVIIIFc との因果関係

rFVIIIFc 投与

に対する措置

発現日転帰備考

Arm 2 5

腎結石症関連なしなし Day 149 回復間欠的な血尿を伴う良性前立腺肥大症の既往を有する C 型

慢性活動性肝炎のある被験者。2 日間間欠的な攣縮性の腰

腹痛があり、CT 画像で左膀胱尿管移行部に腎結石の詰まり

がみられた。水腎症はなかった。ステント置換、膀胱鏡検

査、左尿管鏡検査、逆行性腎盂造影検査と腎結石除去を含

む治療が行われた。

Arm 1 1

呼吸窮迫関連なしなし Day 32 回復犬猫の体毛に対するアレルギーがある被験者。友人宅で犬

の傍で一泊した翌日、反応性気道疾患の重度の呼吸窮迫症

状を呈した。

Arm 1 4

鼡径ヘルニア関連なしなし Day 184 回復右鼠蹊部に数週間、くしゃみとしぶり腹とともに急激な腹

圧上昇を伴う灼熱痛あり。腹腔鏡下で単純腹膜外鼡径ヘル

ニア整復を行った。

Arm 1 2 日本人

歯の障害関連なしなし Day 219 回復年より過剰歯の既往がある被験者。治験担当医師よ

り、「歯痛」および自然経過での過剰歯の成長に由来する

過剰歯の悪化と報告あり。

Arm 1 1

顔面損傷関連なしなし Day 62 回復被験者は煉瓦で殴られ、前額部および眼窩周辺に鈍器によ

る外的損傷を受けて入院した。損傷による予期しない失血

や合併症はなし。輸血不要であった。

Arm 1 5

下肢静止不能症候

群

関連なしなし Day 221 回復下肢静止不能症候群の既往のある被験者。症状再燃に対し

て、クロルプロマジンでの治療を受けた。


52

表 2.7.4- 19 重篤な有害事象を発現した被験者の一覧（997HA301 試験）（続き）被験者識別番号

投与群

年齢

有害事象

（基本語）


rFVIIIFc 投与

に対する措置


Arm 1 4

腰部脊柱管

狭窄症

関連なしなし Day 145 回復腰痛、関節障害、HCV 感染、HIV 感染およびインスリン非

依存性糖尿病の既往のある被験者。夜間休息時に原因不明

の突発的な腰痛があり入院。Day 170 にも再発を理由に来

院。セレコキシブでの治療および理学療法を行った。

Arm 1 2

失神関連なしなし Day 121 回復クリケットのバッティング中に背中を伸ばした後の激しい

背部痛のため失神。CT 所見異常なく、頭蓋内出血なし。

背部痛関連なしなし Day 121 回復クリケットのバッティング中に背中を伸ばした後の激しい

背部痛。

Arm 1 2

出血性関節症関連なしなし Day 85 回復重度の腰痛および可動域制限あり、CT 所見では腰部に明ら

かな病変見られず：出血、骨折または浸出液漏出の所見な

し、左腸腰筋に炎症の可能性あり、rFVIIIFc 投与と鎮痛を

含む治療が行われた。治験担当医師は臨床症状より出血で

あると考えた。

筋肉痛関連なしなし Day 170 回復足首の疼痛に対してゾレドロン酸投与後に発症した重度の

筋肉痛

Arm 2 5

大腿骨骨折関連なし投与中止 Day 51 回復落下事故による、外科的修復を要する重度の大腿骨骨折。

治験薬投与は中止され、当該被験者は周術期サブグループ

の登録に必要な、プロトコルに規定された rFVIIIFc の曝露

日数 12 日以上に満たず治験中止となった。（当該被験者の

事象発症時の曝露日数は 8 日であった）


53

表 2.7.4- 19 重篤な有害事象を発現した被験者の一覧（997HA301 試験）（続き）被験者識別番号

投与群

年齢

有害事象

（基本語）


rFVIIIFc 投与

に対する措置


Arm 1 2

過量投与関連なし投与中止 Day 235 死亡動悸、うつ、薬物依存および過量服薬の既往歴がある被験

者の、多剤乱用の過量服薬による自殺。

自殺既遂関連なし投与中止 Day 235 死亡

Arm 1 2

頻脈関連なしなし Day 161 回復コカイン、タバコおよびマリファナ使用歴および不安症の

ある HCV、HIV 感染被験者。試験 Day 161 にコカインを使

用時に血圧 185/111 mmHg、心拍数 96 bpm の高血圧緊急症

と頻脈を発症。オンダンセトロン、ロラゼパム、ラベタロ

ール、プロメタジンおよび塩化カリウムにて治療し、Day 162 に血圧 150/97 mmHg および心拍数 84 bpm まで回復。

Day 164 に CPK とトロポニンの上昇を伴い再発。

高血圧緊急症関連なしなし Day 161 回復

頻脈関連なしなし Day 164 回復

CPK =クレアチンホスホキナーゼ、CT =コンピュータ断層撮影、HCV =Ｃ型肝炎ウイルス出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 143( SAEs); 付録 16.2.4, Table 9 (Medical and Surgical History); Section 14.3.3 (Full Subject Narratives of SAEs.)］


54

2.1.3.2 第 3 相試験 997HA301–日本人被験者

日本人被験者 14 例のうち、1 例（）に重篤な有害事象（歯の障害）がみられた。治験

担当医師により、歯の障害の重症度は中等度、治験薬との因果関係は関連なしと判定された。以

下に簡略に叙述する（詳細な叙述は第 2.7.6 項表 2.7.6-32 及び第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治

験総括報告書第 14.3.3 章）。

被験者番号：

重篤な有害事象：過剰歯の悪化（医師記載用語）

MedDRA 基本語：歯の障害

発現日：Day 219（曝露日数 69 日後）

Arm 1（個別定期補充療法群）、2 歳男性、Day 1 に rFVIIIFc 初回投与（52.5 IU/kg）を受けた。

本被験者は既往歴に過剰歯（年～）があった。Day 166 に中等度の過剰歯の悪化を発現し、

Day 219 に治療が必要となり重篤と判断された。Day 225 に回復した。事象発現時点での曝露日

数は 69 日であり、被験者は最終的に曝露日数 90 日で治験を完了した。

本事象のために、治験薬の投与に対する変更はなかった。

治験担当医師は、歯の障害の重症度を中等度、治験薬との因果関係を「関連なし」と判定した。

2.1.3.3 第 1/2a相試験 998HA101

第 1/2a 相試験 998HA101 では、重篤な有害事象は認められなかった。

2.1.4 他の重要な有害事象

2.1.4.1 第 3 相試験 997HA301

(1) 治験薬投与中止及び試験からの脱落をもたらした有害事象

4 例の被験者が、以下の有害事象又は死亡のために rFVIIIFc 投与の中止又は治験中止に至っ

た：関節痛（被験者、関連あり）、発疹（、関連あり）、大腿骨骨折（、

関連なし）、死亡（、多物質過量投与及び自殺既遂、関連なし）。これらの事象につい

て、以下に詳述する（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書付録 16.2.1、付録 16.2.7、

Table 1）。なお、関節痛により中止した上記 1 例は（140-003、「関連あり」）（第 5.3.5.2.1 項

997HA301 試験治験総括報告書 Table 144）、同意の撤回による治験中止と記録された（第

5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書付録 16.2.1）。rFVIIIFc 投与の中止又は治験中止に至

った有害事象を発現した被験者は、3 投与群合計の 164 例中 4 例（2.4%）であった（第 5.3.5.2.1

項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 36）。


55

データの一覧表を医学的に検討した結果、1 例（、日本人）は複数の有害事象が

rFVIIIFc 投与と「関連あり」と治験担当医師によって判定された状況の中で同意を撤回し、治験

中止に至ったことが明らかになった（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書付録

16.2.1）。有害事象が同意撤回の決意の一因となったかどうかは不明である。

治験薬投与の中止又は治験中止に至った（又はその可能性がある）有害事象を発現した被験者

に関する叙述的説明は、第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書第 14.3.3 章に記載する。

ここでは、上記の 5 例のそれぞれについて以下に簡述する。

被験者（Arm 1）：転帰が死亡である有害事象（多物質過量投与及び自殺既遂）のため

に治験中止となった。本項第 2.1.2 章の叙述的説明を参照。

被験者 x （Arm 2）：有害事象（関節痛）により rFVIIIFc の投与を中止し、同意の撤回

により治験中止となった。当該被験者は 3 歳の白人男性で、右足首に軽度の関節障害の病歴が

あり、Day 8（rFVIIIFc の第 2 回の投与日）に右膝、右足首、右肘に疼痛を発現し、軽度の関節痛

と診断された。この事象は Day 14 に回復し、rFVIIIFc の投与変更は行われなかった。3 回目の

rFVIIIFc 投与日の Day 15（最後の投与となった）に、関節痛が再発した。この関節痛は Day 18

に回復と判定された。rFVIIIFc の投与は 2 回目の関節痛のために中止され、被験者は Day 21 に同

意を撤回し、Day 53 に追跡調査のために来院した。治験担当医師は、これらの軽度の関節痛をい

ずれも rFVIIIFc 投与と「関連あり」と判定した。

被験者（Arm 2）：有害事象（発疹）により rFVIIIFc の投与を中止し、治験中止とな

った。当該被験者は 2 歳の白人男性で、Day 1（当該被験者の最初の rFVIIIFc 投与日、この 1 回

のみの投与となった）に軽度の発疹［医師記載用語：皮疹（skin rash）］を発現した。前治療及

び併用療法の報告はなかった。rFVIIIFc 投与（最初かつ 1 回のみの投与）前のバイタルサインの

測定値は、脈拍：71 bpm、血圧：130/66 mmHg、呼吸数：12 回／分、体温：36.7ºC で、rFVIIIFc

投与の 30 分後も臨床的に顕著な変化は認められなかった。スクリーニング時及び Day 1 の身体

所見では、皮疹は記録されなかった（背部の 2 つの瘢痕のみ）。その他の有害事象の報告はなか

った。治験担当医師は、この軽度の発疹を rFVIIIFc 投与と「関連あり」と判定した。rFVIIIFc の

投与は中止され、被験者は治験を中止した。発疹は Day 5 に回復した。被験者は Day 54 に追跡

調査のために来院した。ベースラインと治験終了時（Day 54）の好酸球数は正常範囲内で、イン

ヒビター及び抗 rFVIIIFc 抗体の検査結果は両時点ともに陰性であった。（追加の臨床検査は実施

されなかった。）

被験者（Arm 2）：有害事象（大腿骨骨折）により rFVIIIFc の投与を中止し、治験を

中止した。この被験者は 5 歳の男性で、Day 51 に転倒した。この転倒のために重度の大腿骨骨

折に至り、被験者は同日入院した。この損傷の時点で、被験者の rFVIIIFc の曝露日数は、周術期

の補充療法サブグループへの登録に適格となるために必要な 12 日に満たなかった。そのため、


56

rFVIIIFc の投与は中止され、被験者は治験を中止し、この事象が回復するまでモニタリングが行

われた。治験担当医師は、この重度の大腿骨骨折を rFVIIIFc 投与と「関連なし」と判定した。

有害事象のために rFVIIIFc 投与の中止又は治験中止に至った上記の 4 つの症例の他に、1 例

（Arm 2）の被験者が複数の有害事象を発現し、rFVIIIFc 投与と「関連あり」と治験担当医師に

よって判定された状況の中で同意を撤回した。これに関し、治験依頼者は、これらの事象が同意

撤回の一因となった可能性があると考えた。この症例について以下に簡述する。

被験者（Arm 2）：この被験者は日本人被験者 4 歳で、複雑な病歴を有し、複数の非

重篤な有害事象を発現した。これらの有害事象は rFVIIIFc 投与と「関連あり」と治験担当医師に

よって判定され、被験者は同意を撤回したために治験中止となった。（詳細については本項第

2.1.1.1 章(6)を参照）

2.1.4.2 第 1/2a試験 998HA101

998HA101 試験で試験中止に至った有害事象は認められなかった。

また、特に注目すべき有害事象（インヒビター発生、Grade 2 以上のアレルギー反応、血栓症、

rFVIIIFc 投与を介した感染因子の伝播の疑い）は報告されていない。重篤な出血性有害事象は報

告されなかった。

2.1.5 器官別又は症候群別有害事象の解析（第 3 相試験 997HA301 のデータに基づく）

2.1.5.1 特に注目すべき有害事象

血友病 A 又はその治療と関連する医学的に重要な特に注目すべき有害事象を治験実施計画書で

予め規定し、重篤な有害事象の基準を満たしているか否かにかかわらず、重篤な有害事象として

報告することとした。これらの有害事象の内訳は、インヒビター発生、Grade 2 以上のアレルギ

ー反応、血栓性事象、感染因子の伝播の疑いである。これらの特に注目すべき有害事象は、重篤

な有害事象一覧表で重篤な有害事象の医学的検討に基づいて特定することとした（第 5.3.5.2.1 項

997HA301 試験治験総括報告書 Table 143）。以下に考察を述べる。

インヒビター発生

インヒビター発生は、血友病治療時の最も重篤な合併症の一つと考えられる。その理由は、イ

ンヒビター発生は治療効果に悪影響を及ぼすと共に、生活の質、罹患率、死亡率に多大な影響を

及ぼすからである。今回の試験では、インヒビター発生は、中和抗体価 0.6 BU/mL 以上（中央検

査センターにてナイメゲン変法を用いたベセスダ測定による測定値）であり、2～4 週間以内の


57

再検査時に得られた 2 番目の検体により裏付けが得られたものと定義した。

インヒビター発生は、いずれの被験者にも認められなかった（本項第 3.4.1 章）。

アレルギー反応

重度のアレルギー反応が発現すると、FVIII濃縮製剤を治療薬として使用できなくなり、最適

な治療が制限され、罹病率・死亡率が増加する可能性がある。第 3 相試験では、Grade 2 以上

（WHOスケールの「Recommendations for Grading of Acute and Subacute Toxic Effects」に基づき判

定）（4）のrFVIIIFc投与に関連したアレルギー反応を注意深くモニタリングし、重篤な有害事象

として報告した。

アレルギー反応やアナフィラキシーの重篤な有害事象は、報告されなかった。

アレルギー反応である可能性が示唆された非重篤な有害事象を総括的に検討したところ、重要

であると考えられる有害事象が 1 件特定された。本事象は、被験者、2 歳白人男性に発

現した発疹である。発疹は、Day 1（本被験者の初回かつ 1 回限りの rFVIIIFc 投与日）に発現し

た。本事象は軽度であり、治験担当医師により rFVIIIFc の投与に関連した事象と判定され、

rFVIIIFc 投与の中止に至った。これ以降 rFVIIIFc は投与されておらず、発疹は Day 5 に回復した。

本件の詳細については、本項第 2.1.4 章に記載する。

他の血液凝固因子補充療法製剤に対するアレルギー反応が報告されている。投与に関連ありと

された軽度の発疹が rFVIIIFc に対するアレルギー反応を示す非重篤な事象であったか否かについ

ては不明である。

血栓性事象

血栓症のリスクは、従来の FVIII 含有血漿製剤よりも rFVIIIFc などの rFVIII 濃縮製剤の方が低

いと考えられるが、血栓性事象も注意深くモニタリングした。rFVIIIFc 投与関連の血栓性事象

（静注部位の血栓性静脈炎を除く）の発現は有害事象データによって評価し、静脈血栓性事象を

示唆する事象を特定した。

血管性血栓性事象を示唆する重篤な有害事象は報告されなかった。

静脈血栓性事象であると考えられる有害事象を特定するために、総括的な検討を実施した。非

重篤、軽度の肛門周囲静脈血栓症の事象 1 件が rFVIIIFc の投与との関連性なしと判定されたが、

この事象は Arm 1 の被験者（74 回の rFVIIIFc 投与後）に、鼡径部ヘルニア修復術後に報

告されている。リドカイン外用軟膏を直腸に塗布することで 4 日後に回復している。本被験者は

さらに rFVIIIFc 投与を 12 回受けた後に本治験を完了し、継続試験に参加している（第 5.3.5.2.1


58

項 997HA301 試験治験総括報告書付録 16.2.7 Table 1、Appendix16.2.5 Table 1）。データによる

と、本事象は直腸痔核であった可能性が高い。結論として、おそらく痔核であったと考えられる

事象を除き、血栓性有害事象は報告されなかった。

本治験のデータは、血友病Aにおいてカテーテルに関連しない静脈血栓症の発現はまれである

と報告した文献内容と一致するものである。血友病Aでは、静脈血栓症の誘発に関連する最も頻

度の高い要因は、インヒビターを発生した患者に第 8 因子インヒビターバイパス製剤（FEIBA）

又はrFVIIa濃縮製剤を投与することであるとされている（5）。

感染因子の伝播の疑い

rFVIIIFc は、ヒト細胞株で製造される完全組換えたん白質であり、ヒト由来成分も動物由来成

分も添加されていない。ウイルス安全性注意事項がしっかりと守られている限り、rFVIIIFc の感

染因子の伝播リスクは極めて低い。感染因子の伝播の疑いについては、データを慎重に評価した。

rFVIIIFc 療法を介した感染因子の伝播が疑われる事象の報告はなかった。

2.1.5.2 重篤な出血性の有害事象

出血エピソードは、治験実施計画書では有害事象とみなしていないが、他の血友病患者を対象

とした臨床試験と同様に、注意深くモニタリングした。各出血エピソードの詳細情報は、本治験

の有効性評価用に収集し、第 2.7.3 項臨床的有効性で考察した。重篤な有害事象の基準を満た

した出血エピソードのみを重篤な有害事象として報告し、本項で考察する。

本治験中に重篤な出血性の有害事象 1 件（基本語：関節血症、医師記載用語：出血性と考えら

れる股関節痛）が Arm 1 の被験者、2 歳男性に報告された（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試

験治験総括報告書付録 16.2.7 Table 1）。この被験者は rFVIIIFc 投与開始から Day 85、直近の

rFVIIIFc（50 IU/kg）投与 3 日後に本事象により入院した。インヒビター検査は陰性であった。本

被験者は rFVIIIFc の投与を受けた。CT スキャンの結果、股関節部における出血は認められなか

ったが、左腸腰筋の炎症の可能性が認められた。本事象は回復し、この男性被験者は計 63 日の

曝露日数で本治験を完了した。治験担当医師は、この重度の関節血症と rFVIIIFc とは関連なしと

判定した。この重篤な有害事象は関節血症とされているが、CT スキャンを含む精査では出血の

客観的証拠は特定されなかった。本症例の完全な叙述は第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括

報告書第 14.3.3 章に記載する。

本治験のデータでは、rFVIIIFc の投与に関連した重篤な出血イベントのリスク増大は示されて

いない。


59

2.1.5.3 感染事象

中心静脈穿刺機器の使用は、細菌感染症の発現率増大の起因となるため、感染症のモニタリン

グは重要であり、Fc 融合タンパク質が総 IgG 値やサブクラス IgG 値に影響を及ぼしたり、IgG の

再循環に影響を及ぼしたりする可能性を考慮すべきである。感染症関連の事象用語を総括的に審

査した。

Arm 1、Arm 2、Arm 3 の 3 投与群合計の被験者 164 例のうち、SOC の「感染症および寄生虫症」

に属する有害事象を 1 件以上発現した被験者は 43 例（26.2%）であった（第 5.3.5.2.1 項

997HA301 試験治験総括報告書 Table 138）。「感染症および寄生虫症」に属する有害事象はい

ずれも、治験担当医師により rFVIIIFc 投与と関連なしと判定された（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試

験治験総括報告書 Table 141）。大半の事象の重症度は、治験担当医師により軽度又は中等度

と判定されたが（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 140）、被験者に

発現したインフルエンザ 1 件が重度として報告された（この事象は処置なく回復した）。被験者

5 例以上（3.0%以上）に報告された事象の内訳は、鼻咽頭炎 20 例（12.2%）、上気道感染 9 例

（5.5%）、インフルエンザ 5 例（3.0%）であった。

軽度の口腔カンジダ症が 1 例に発現した（Day 8）。当該被験者（）は、4 歳男性で

HIV 既往歴がある。当該被験者のスクリーニング時（Day -40）の CD4 は、270/mm3 であり、ス

クリーニング時（Day -40）及びベースライン（Day 1）のリンパ球数は正常値であった。併用療

法としては、HIV に対する Truvada（エムトリシタビンとフマル酸テノホビルジソプロキシル）

及び Kaletra®（ロピナビル／リトナビル）を併用していた。口腔カンジダ症の治療として、フル

コナゾール 100 mg を 1 日 1 回投与した。口腔カンジダ症は Day 12 に回復したと考えられ、治験

担当医師により rFVIIIFc 投与とは関連なしと判定された。本被験者は rFVIIIFc 投与を継続し、治

験を完了した。

「感染症および寄生虫症」にコード化された事象は、一般的な血友病患者集団及び HIV 感染

などの合併症をもつ患者に高頻度で発現するものである。本治験のデータでは、rFVIIIFc の投与

に関連した感染事象のリスク増大は示されていない。

2.1.5.4 肝胆道系障害の事象

肝胆道系障害 SOC に関連するの有害事象を総括的に検討した。

SOC の肝胆道系障害にコード化されている事象を発現した被験者は 1 例であった。被験者

は肝硬変、B 型肝炎、C 型肝炎、HIV の既往歴（いずれも本治験登録時に合併中であると報

告）及び経頸静脈的肝生検歴（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書付録 16.2.4 Table 9）

を有しており、肝硬変を発現した（医師記載用語：肝硬変の進行）。本事象は、治験担当医師に

より非重篤、中等度、rFVIIIFc 投与との関連なしと判定された（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験


60

治験総括報告書付録 16.2.7 Table 1）。

被験者 3 例に SOC の「臨床検査値」にコード化された有害事象が報告された。C 型肝炎の既

往歴を有する被験者は、ALT 上昇、AST 上昇、血中非抱合型ビリルビン上昇を発現した。

C 型肝炎の既往歴と経頸静脈的肝生検歴を有する被験者は、ALT 上昇、AST 上昇を発現

した。HCV、経頸静脈的肝生検歴、HIV/AIDS の既往歴を有する被験者では、血中ビリ

ルビン値の上昇が報告された。これらの事象はいずれも治験担当医師により、非重篤、軽度、

rFVIIIFc 投与との関連なしと判定され、全 3 例とも rFVIIIFc 投与を継続して本治験を完了した。

総括すると、rFVIIIFc 投与に関連して肝胆道系事象のリスク増大は、これらのデータから示唆

されなかった。

2.1.5.5 その他の有害事象

本治験中に非重篤な水頭症が 1 件報告された。被験者、インド出身の 2 歳のアジア系

男性は、Day 116 に非交通性水頭症を発現した。本事象は、治験担当医師により、軽度、非重篤

かつ rFVIIIFc 投与との関連なしと判定された。コントラストコンピュータ断層撮影（CT）によ

り、頭蓋内出血の証拠は示されなかった。本事象発現による rFVIIIFc 投与に関する措置は一切と

らず、本被験者は治験を完了し、さらに継続試験（8HA01EXT）で rFVIIIFc 投与を継続している。

治験担当医師は、髄膜炎が存在しないことを確認した。本事象については、継続試験中も引き続

きモニタリングと治療を行っている。

2.2 叙述

治験薬の投与中止及び治験中止に至った重篤な有害事象又は有害事象が発現した被験者の叙述

は、第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書第 14.3.3 章に記載した。

2.3 第 3 相試験 997HA301 で認められた有害事象のまとめ

• 治験中に見られた有害事象の種類と発現率は、一般的な血友病患者集団から予測

されるものと一致していた。最も多く認められた有害事象（発現率：5%以上）は、

鼻咽頭炎、関節痛、頭痛、上気道感染であった。周術期の補充療法期間中に得ら

れた安全性データを別個に検討したところ、安全性に関する特別な懸念事項は認

められなかった。

• 有害事象の大半は、rFVIIIFc 投与と「関連なし」と治験担当医師によって判定さ

れた。有害事象を 1 件以上報告した被験者は 65.9%（108 例/164 例）で、治験薬

との因果関係のある有害事象を発現した被験者は 10 例（6.1%）であった。この


61

うち、1 例の被験者における上腹部痛 1 件及び別の 1 例における網膜障害 1 件は

因果関係の判定がなかったが、「関連あり」として計数した。治験薬と関連あり

と判定された有害事象の内訳は、倦怠感及び関節痛［いずれも被験者 2 例（1.2%）

に発現］、徐脈、網膜障害、下腹部痛、上腹部痛、胸痛、冷感、熱感、処置によ

る低血圧、脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）増加、関節腫脹、筋肉痛、浮動

性めまい、味覚異常、頭痛、咳嗽、発疹、血管障害（医師記載用語：治験薬注射

後の血管痛）、並びに高血圧［それぞれ被験者 1 例（0.6%）に発現］であった。

これらの治験薬関連の有害事象を医学的に検討し、副作用の可能性を定義した。

医学的検討に基づき、BNP 増加と網膜障害は副作用の最終的なリストから除外し

（本項第 2.1.1.1(6)項を参照）、その他の治験薬関連の有害事象を副作用とした。

これらの治験薬に関連する有害事象のうち、重篤な有害事象として報告されたも

のはなかった。

• 特に注目すべき有害事象（インヒビター発生、アナフィラキシー又は過敏症性事

象、重篤な血管血栓性事象、rFVIIIFc の投与を介した感染因子伝播の疑い）の報

告はなかった。

• 本治験中に観察された重篤な有害事象は、血友病患者集団から予測されるものと

おおむね一致していた。これらの重篤な有害事象のうち、rFVIIIFc 投与と「関連

あり」と治験担当医師によって判定されたものはなかった。

• rFVIIIFc の投与に関連する死亡は、本治験では報告されなかった。

• 12～17 歳の小児／青少年被験者において、特別な安全性上の問題は認められなか

った。

• 日本人被験者において、特有の安全性上の問題は認められなかった。


62

3. 臨床検査値の評価

臨床検査値の評価には、血液学的検査と血液生化学的検査（肝機能、腎機能、電解質、他のパ

ラメータ、及び総 IgG、IgG サブクラスを含む）を用いた。臨床検査データの解析では、必要に

応じて、各投与群の実測値及びベースラインから評価時点までの変化量、ベースラインからの変

化、臨床的に意義を有する可能性のある値を検討した。各被験者の臨床検査結果の一覧表は、第

5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書付録 16.2.8 に示す。Arm 1、Arm 2、Arm 3 それぞれ、

またこれら 3 投与群合計の臨床検査値評価を要約した。周術期の補充療法期間中に実施した臨床

検査の評価は、この一覧表のみに提示した。

インヒビターリスク分析の結果は本項第 3.4.1 章に提示し、抗 rFVIIIFc 結合抗体の結果は本

項第 3.4.2.章に示す。

3.1 血液学的検査の結果

3.1.1 第 3 相試験 997HA301–全被験者

(1) 実測値とベースラインからの経時変化量

3 投与群それぞれ（Arm 1、Arm 2、Arm 3）及び 3 投与群合計の血液学的パラメータの実測値、

及びベースラインからの変化量の要約統計量を時点別に第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括

報告書 Table 151 に示した。ベースライン値は、rFVIIIFc の初回投与前の最直近値と定義した。

各投与群及び 3 投与群合計に、血液学的パラメータの平均実測値やベースラインからの平均経

時変化量に関して、臨床的に意義のある変化は認められなかった。

(2) ベースラインからの変化

血液学的パラメータのベースラインからベースライン後の最小値及び最大値への変化を第

5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 152 に示した。低値への変化は、被験者ごとの

ベースライン後の最小値に基づき、また高値への変化は、臨床検査値の正常範囲と比較した際の、

それぞれ被験者ごとのベースライン後の最大値に基づいている。ベースラインからベースライン

後に低値又は高値へと変化した被験者数と割合（%）の要約を第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治

験総括報告書 Table 46 に示した。ベースライン値は、rFVIIIFc の初回投与前の最直近値と定義し

た。

全体として、ベースラインからベースライン後の低値及び高値両方向への変化が認められたが、

ほとんどの血液学的パラメータでは、これらの変化が認められた被験者の割合は小さかった。ヘ

マトクリットを除き、その他全てのパラメータにおける変化の発現率は、3 投与群の合計で 10%

未満であった。Arm 1、Arm 2、Arm 3 の 3 投与群の合計で、11.5%の被験者がヘマトクリットの

高値変化を示した。血小板数の低下傾向は 5.1%の被験者に認められたが、いずれの変化も臨床


63

的に意義のある可能性のある値（≤75×109/L）には至っていない。

総じて、血液検査データの変化には、異常なパターンは認められなかった。

(3) 臨床的に意義を有する可能性のある異常値

ベースライン後の血液学的検査で、臨床的に意義を有する可能性のある異常値が認められた被

験者数（%）の要約を第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 47 に示す（臨床的に

意義を有する可能性のあるベースライン値を示したが、ベースライン後の値に増悪がみられなか

った被験者は含めない）。

全体として、臨床的に意義を有する可能性のある血液検査値に特に明らかなパターンは認めら

れなかった。ベースライン後の臨床的に意義を有する可能性のある低赤血球数（≤3.5×1012/L）が

3 投与群合計で 0.6%（1 例/164 例）の被験者に認められ、低ヘマトクリット値（≦37%）が 4.9%

（8 例/164 例）の被験者に認められ、また低ヘモグロビン（≦115 g/L）が 2.4%（4 例/164 例）の

被験者に認められた。臨床的に意義を有する可能性のある低ヘマトクリットの基準は、≦37%と

定義した。ベースライン後に臨床的に意義を有する可能性のある低ヘマトクリット値を示した被

験者は 8 例であり、このうち 4 例のベースライン後のヘマトクリット最低値は検査基準値下限

（11～17 歳の被験者では 34%、17 歳以上の被験者では 36%）以上であった。したがって、臨床

的に意義を有する可能性のあるヘマトクリット値の考察には、ベースライン後のヘマトクリット

値が基準値下限を下回った 4 例の被験者のみを含めた。全体としては、6 例の被験者が赤血球パ

ラメータの 1 つでベースライン後に臨床的に意義を有する可能性のある低値を示した。これらの

被験者の詳細は、表 2.7.4- 20 に示す。これらの被験者間では、ベースライン後のヘマトクリット

の最低値は 32%、ベースライン後のヘモグロビンの最低値は 86 g/L であった。重篤な出血事象又

は関連する浮動性めまい、息切れ、疲労、倦怠感、失神などの有害事象が報告された被験者は見

られなかった。

治験中に臨床的に意義を有する可能性のある血小板数低値（≤75 ×109/L）を示した被験者は見

られなかった。

白血球数や好中球数については、臨床的に意義を有する可能性のある低値及び高値の双方が認

められた。リンパ球については、臨床的に意義を有する可能性のある低値が認められたが、高値

は認められなかった。3 投与群の合計では、これらのパラメータの臨床的に意義を有する可能性

のある値の発現率は 0.6%～3.4%の範囲であった。単球、好酸球、好塩基球については、臨床的

に意義を有する可能性のある値は認められなかった。

ベースライン後の臨床的に意義を有する可能性のある白血球数低値（＜3.0×109/L）、リンパ

球数低値（＜0.8×109/L）、好中球数低値（＜1.5×109/L）は、3 投与群合計で 2.4%～3.4%の被験

者で認められ、10 例の被験者が白血球パラメータの 1 種以上で臨床的に意義を有する可能性のあ


64

る低値を 1 回以上示している。これらの被験者の詳細は、表 2.7.4- 21 に示す。ベースライン後の

臨床的に意義を有する可能性のあるリンパ球数低値を示した 5 例の被験者のうち、1 例（）

は他の白血球パラメータで臨床的に意義を有する可能性のある値は認められず、ベースライン後

のリンパ球数最低値が基準値下限以上であった（0.7×109/L）。したがって、この被験者は、臨

床的に意義を有する可能性のある白血球パラメータ低値の考察から除外した。

白血球数又は白血球分画数が臨床的に意義を有する可能性のある低値を示した 9 例で、ベース

ライ後のリンパ球数最低値は 0.55×109/L、白血球数最低値は 1.92×109/L、好中球数最低値は

1.06×109/L であった。臨床的に意義を有する可能性のある白血球数低値、リンパ球数低値、好中

球数低値は一般に持続せず、被験者 9 例のうち 8 例がベースライン後の 1 時点で発現していた。

9 例のうち、7 例には合併症（HIV、肝炎、進行性の肝疾患）が認められたり、白血球や白血球分

画数に影響を及ぼすことが知られている併用薬を服用していたりした（例：スルファメトキサゾ

ールとトリメトプリム、ウルソデオキシコール酸、ラルテグラビル）。さらに、この 9 例のうち

2 例は、ベースライン時の白血球数が基準範囲を下回っており、2 例はベースライン時の好中球

数が基準範囲を下回っていた。この 9 例で治験中に感染に関連する重篤な有害事象を発現した被

験者はなく、SOC の感染および寄生虫症にコード化された軽度、非重篤な有害事象が 9 例中 2 例

に報告された。報告された有害事象は扁桃炎（被験者）と鼻炎、上気道感染、インフル

エンザ（被験者）であり、治験担当医師によりそれぞれ rFVIIIFc との関連なしと判定さ

れた。

結論として、少数の被験者（9 例）が、白血球数、リンパ球数又は好中球数に臨床検査基準値

範囲を下回る臨床的に意義を有する可能性のある変化を示したが、これらの臨床的に意義を有す

る可能性のある変化は臨床的に重要な変化とは一致するものではなく、感染に伴うものではなか

った。この 9 例中 7 例は、既往歴を有している又は白血球や白血球分画数に影響を及ぼすことが

知られている薬剤を服用していた。これらのデータにより、rFVIIIFc の投与が白血球又は白血球

分画数に好ましくない影響を及ぼすことは示されなかった。


65

表 2.7.4- 20 ベースライン後RBC関連の臨床検査項目で低値を示した被験者一覧（997HA301 試験）被験者

番号

検査項目ベースラインベースライン後検査値

臨床的意義の可能性を含む値

基準値


備考

ヘマトクリット 40% 35%（Day 99） 36%～50% ≤37%

Day99 前までの 4 か月間に 6 回の出血エピソードあ

り、2 回のエピソードは Day 90 の約 30 日以前であ

った。

ヘマトクリット 43% 35%（Day 200） 36%～50% ≤37%

Day 71 に腹腔鏡下で右鼡径ヘルニア修復術を行っ

た。

ヘモグロビン 148 g/L 114 g/L（Day 200） 125～170 g/L ≤115 g/L

赤血球数 3.97×1012/L 3.4×1012/L（Day 40） 4.1～5.6×1012/L ≤3.5×1012/L

Day 40 の 18 日前に自然出血エピソード、24 日前と

37 日前には外傷性の出血エピソードあり。

ヘモグロビン 117 g/L（スクリ

ーニング時）

960 g/L

110 g/L（Day 43） 125～170 g/L ≤115 g/L

Day 43 以前の治験期間中には、出血エピソードの記

録なし。

ヘマトクリット 35% 32%（Day 54） 33%（Day 103） 32%（Day 183）

34%～46% ≤37%

自然出血で 5 回の出血エピソードあり、Day 1 から

Day 183 間に外傷性出血のエピソードが 1 回あり。

ヘモグロビン 92 g/L 86 g/L（Day 54） 91 g/L（Day 103） 91 g/L（Day 183）

116/148 g/L ≤115 g/L

ヘマトクリット 39% 34%（Day 198） 36%～50% ≤37%

3 回の自然出血エピソードあり、Day 100 から Day 198 間に外傷性出血エピソードが 1 回あり（日数は

rFVIIIFc の初回投与より起算）ヘモグロビン 128 g/L 113 g/L（Day 100）

99 g/L（Day 198） 111 g/L（Day 215）

125～170 g/L ≤115 g/L

出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）付録 16.2.8, Table 1 (Laboratory Values: Hematology ); 付録 16.2.5, Table 1 (All Injections and Treated Bleeding Episodes); 付録

16.2.6, Table 2 (Derived Bleeding and Injection Endpoints Per Subject)］


66

表 2.7.4- 21 ベースライン後WBC関連の臨床検査項目で低値を示した被験者一覧（997HA301 試験）被験者

番号



基準値


備考（関連する病歴、白血球や分画に影響を与える事が

知られている併用薬、SOC の感染症に属する TEAE）

好中球 5.39×109/L 1.41×109/L（Day 18） 1.8～7.8×109/L <1.5×109/L

C 型肝炎あり。エスシタロプラムおよびゾルピデム併

用。感染性有害事象なし。

日本人

リンパ球 0.8×109/L 0.6×109/L（Day 49） 0.7～4.5×109/L <0.8×109/L

帯状疱疹、カンジダ性食道炎、HIV 感染及び C 型肝炎あ

り。アイセントレス（ラルテグラビル）、ツルバダ（エ

ムトリシタビン／テノホビル）、及びウルソデオキシコ

ール酸を併用。感染性有害事象なし。

白血球 3.2×109/L 2.9×109/L（Day 267） 4～10.5×109/L <3.0×109/L

関連する既往歴なし。オウグメンチン（アモキシシリン

／クラブラン酸カリウム）を扁桃炎のため併用。軽度で

治験薬との因果関係が否定された扁桃炎の有害事象あり

（発現日：Day 162）

好中球 1.77×109/L 1.28×109/L（Day 92） 1.46×109/L（Day 199）

1.8～7.8×109/L <1.5×109/L

カンジダ感染、C 型肝炎あり、HIV 感染の既往歴あり。

アトリプラ（エファビレンツ／エムトリシタビン／テノ

ホビル）を併用。感染性有害事象なし。

リンパ球 0.87×109/L 0.59×109/L（Day 97） 0.7～4.5×109/L <0.8×109/L

B 型慢性肝炎キャリアで C 型肝炎あり。臨床的に重要な

意義のある併用薬剤の報告なし。感染性有害事象なし。

白血球 6.25×109/L 2.39×109/L（Day 360） 4～10.5×109/L <3.0×109/L

B 型肝炎の既往、C 型肝炎あり、肝硬変および HIV 感染

あり。ツルバダ（エムトリシタビン／テノホビル）、ア

タザナビル、ボセプレビル、エプジコム等の併用あり。

軽度で治験薬との因果関係が否定された鼻炎（発現日：

Day 1）、上気道感染（発現日：Day 26）およびインフル

エンザ（発現日：Day 52）の有害事象あり。臨床的に重

要な意義のある可能性のあるリンパ球データは臨床検査

基準値の範囲内であった。

リンパ球 1.21×109/L 0.78×109/L（Day 360） 0.7～4.5×109/L <0.8×109/L

好中球 4.56×109/L 1.37×109/L（Day 360） 1.8～7.8×109/L <1.5×109/L


67

表 2.7.4- 21 ベースライン後WBC関連の臨床検査項目で低値を示した被験者一覧（997HA301 試験）（続き）被験者

番号



基準値


備考（関連する病歴、白血球や分画に影響を与える事が

知られている併用薬、SOC の感染症に属する TEAE）

白血球 5.34×109/L 2.45×109/L（Day 100） 4～10.5×109/L <3.0×109/L

HCV 感染のモニタリングの為の肝生検の既往あり。B 型

肝炎ウイルス曝露、C 型肝炎、慢性的な肝線維症、およ

び HIV 感染あり。アトリプラ（エファビレンツ／エムト

リシタビン／テノホビル）及びアイセントレスを併用。

感染性有害事象なし。

リンパ球 1×109/L 0.79×109/L（Day 268） 0.7～4.5×109/L <0.8×109/L

関連する既往歴なし。ドキシサイクリン併用。感染性有

害事象の報告なし（ダニ咬傷以外）。臨床的に重要な意

義のある可能性のあるリンパ球データは臨床検査基準値

の範囲内であった。

好中球 2.06×109/L 1.47×109/L（Day 93） 1.5～7.8×109/L <1.5×109/L

関連する既往歴の報告なし。関連のある併用薬使用な

し。軽度の発熱、咽喉痛、咳嗽の有害事象が発現したが

感染性のものではなかった。

白血球 2.34×109/L 2.22×109/L（Day 99） 1.92×109/L（Day 201） 2.35×109/L（Day 222）

4～10.5×109/L <3.0×109/L

既往歴：経頸静脈的肝バイオプシ、HCV 及び HIV/AIDS バクトリム（トリメトプリム／スルファメトキサゾー

ル）、アイセントレス（エムトリシタビン／テノホビ

ル）

感染性の有害事象は見られなかった・リンパ球 0.78×109/L 0.55×109/L（Day 50）

0.68×109/L（Day 99） 0.63×109/L（Day 201） 0.71×109/L（Day 222）

0.7～4.5×109/L <0.8×109/L

好中球 1.32×109/L 1.14×109/L（Day 99） 1.06×109/L（Day 201） 1.38×109/L（Day 222）

1.8～7.8×109/L <1.5×109/L

HCV =C 型肝炎ウイルス、HIV =ヒト免疫不全ウイルス出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）付録 16.2.8, Table 2 (Laboratory Values: Hematology );付録 16.2.4, Table 9 (Medical and Surgical History) Table 11 (Prior and Concomitant Medication); 付録 16.2.7, Table 1 (Adverse Events)］


68

3.1.2 第 3 相試験 997HA301 の日本人被験者の結果

血液学的検査で異常変動を示した日本人被験者数を検査項目別に表 2.7.4- 22 に示す。

血液学的検査の異常変動を示した日本人被験者は 6 例であった。以下に簡述する（詳細は第

5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書付録 16.2.8, Table 1 及び Table 2）。

− 白血球数低値及び好中球数低値が 1 例（、Arm 1）に認められた。いずれ

も Week 7 の 1 時点のみであった（Week 14 には基準値範囲内に回復した）。本被

験者は蕁麻疹と喘息の既往を有していた。

− 好酸球数高値が 2 例（及び、いずれも Arm 1）に認められた。被

験者は Week 7 の 1 時点のみに、被験者はスクリーニング時に高

値が認められ、ベースラインでは基準値内に戻り、Week 7 では欠測、Week 14 及

び Week 52 では、再び高値となった。本被験者はアレルギー性眼瞼炎を併発して

いた。

− リンパ球数低値が 1 例（、Arm 2）に Week 7 の 1 時点のみに認められた。

規定外の Week 11 に来院し、基準値範囲内に回復したことを確認した。

− 単球数低値及び血小板数低値が 1 例（、Arm 3）に認められた。血小板数

低値は Week 14 のみに認められ（最終来院である Week 28 に基準値範囲内へ回復）

単球数低値は最終来院日のみに認められた。

− 赤血球高値が 1 例（、Arm 1）に認められた。スクリーニング時に赤血球

高値を示し、ベースライン及び Week 7 では基準値範囲内であったが、Week 14 及

び最終来院（Week 27）に再び高値を示した。

ベースライン後の血液学的検査で臨床的に意義を有する可能性のある異常値が認められた日本

人被験者数を表 2.7.4- 23 に示した。日本人被験者 1 例（、Arm 2）でリンパ球数の臨床的

に意義を有する可能性のある低値が認められた。この低値は Week 7 の 1 時点のみで認められた。

当該被験者のリンパ球の推移に関連する既往歴及び合併症を表 2.7.4- 21 に示した。また、当該被

験者のリンパ球数の推移を表 2.7.4- 24 に示した。

試験全体の結果と日本人被験者での結果に違いは認められなかった。


69

表 2.7.4- 22 日本人被験者におけるベースラインから投与後異常最高値及び異常最低値までの

臨床検査値変動：血液学的検査

（997HA301 試験：安全性解析対象集団）

臨床検査項目

異常

変動

方向

Arm 1 Arm 2 Arm 3 全被験者

(N=10) (N=3) (N=1) (N=14)

n/m eval (%) n/m eval (%) n/m eval (%) n/m eval (%)

白血球数低 1/ 9 ( 11.1%) 0/ 1 0/ 1 1/ 11 ( 9.1%)

高 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

リンパ球低 0/ 10 1/ 3 ( 33.3%) 0/ 1 1/ 14 ( 7.1%)

高 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

好中球低 1/ 9 ( 11.1%) 0/ 2 0/ 1 1/ 12 ( 8.3%)

高 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

単球低 0/ 10 0/ 3 1/ 1 (100.0%) 1/ 14 ( 7.1%)

高 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

好酸球低 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

高 2/ 10 ( 20.0%) 0/ 3 0/ 1 2/ 14 ( 14.3%)

好塩基球低 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

高 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

赤血球数低 0/ 10 0/ 2 0/ 1 0/ 13

高 1/ 9 ( 11.1%) 0/ 3 0/ 1 1/ 13 ( 7.7%)

ヘモグロビン低 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

高 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

ヘマトクリット低 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

高 0/ 9 0/ 3 0/ 1 0/ 13

血小板数低 0/ 10 0/ 0 1/ 1 (100.0%) 1/ 11 ( 9.1%)

高 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

1: n/m は、異常（低値又は高値）変動を示した被験者数（n）／リスクを有する被験者数異常（低値又は高値）変動のリスクを有する被験者数は、ベースラインが正常値（不明も含む）を示し、1 つ以

上の投与後データを有する被験者数とした。

2: ベースラインは、評価不能な欠測値のない rFVIIIFc 初回投与前直近のデータとした。 3: 低値変動は、投与後に観察された最低値に基づき、高値変動は投与後に観察された最高値に基づき解析した。 4: 周術期及びリハビリテーション期間に測定した臨床検査値は本解析に含めていない。 5: 異常低値変動には、正常値から低値、高値から低値及び不明から低値への変動を含めた。 6: 異常高値変動には、正常値から高値、低値から高値及び不明から高値への変動を含めた。出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補版（第 5.3.5.2.2 項）Table 27］


70

表 2.7.4- 23 日本人被験者における臨床的意義を有する可能性のある臨床検査値異常変動：

血液学的検査


臨床検査項目閾値


(N=10) (N=3) (N=1) (N=14)


白血球数 <3.0 x109/L 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

>=16 x109/L 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

リンパ球 <0.8 x109/L 0/ 10 1/ 3 ( 33.3%) 0/ 1 1/ 14 ( 7.1%)

>12 x109/L 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

好中球 <1.5 x109/L 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

>13.5 x109/L 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

単球 >2.5 x109/L 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

好酸球 >1.6 x109/L 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

好塩基球 >1.6 x109/L 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

赤血球数 <=3.5 x1012/L 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

>=6.4 x1012/L 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

ヘモグロビン <=115 g/L 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

>=190 g/L 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

ヘマトクリット <=37% 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

>=60% 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

血小板数 <=75 x109/L 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

>=700 x109/L 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14 1: n/m は、臨床的意義を有する可能性のある臨床検査値異常変動を示した被験者数（n）／1 つ以上の投与後デー

タを有する被験者数（m）とした。ベースラインより悪化したという臨床的意義を有する可能性があると

解析された臨床検査値を示している。

2: ベースラインは、評価不能な欠測値のない rFVIIIFc 初回投与前直近のデータとした。 3: 周術期及びリハビリテーション期間に測定した臨床検査値は本解析に含めていない。出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補版（第 5.3.5.2.2 項）Table 28］

表 2.7.4- 24 臨床的意義を有する可能性のある臨床検査値異常変動を示した日本人被験者一覧

（血液学的検査）

被験者検査項目ベースライン Week 7 最終来院時

（Day 91）

Arm 2

4 歳 59 kg

リンパ球

(×109/L) 0.8 0.6 (L) 0.8

（L）：基準値下限未満下線：臨床的意義を有する可能性のある臨床検査値異常



71

3.1.3 第 1/2a試験 998HA101

血液学的パラメータの実測値を被験者ごとに第 5.3.3.2.1 項 998HA101 試験治験総括報告書付

録 16.2.8 に示し、範囲外の値にはフラッグを付し、治験担当医師により臨床的に重要な異常値と

判定された値を明記した。

25 及び 65 IU/kg のいずれの投与群においても、大多数の被験者の血液検査値は安定していた。

白血球数、赤血球数、血小板数の基準値下限を下回る値への低下が数件認められた。これらの低

減は 65 IU/kg 群で見られ、被験薬に特異的なものではなかった。

いずれの血液学的パラメータにも臨床的に意義のあるベースラインからの変化は見られず、投

与群間の差は認められなかった。

3.2 血液生化学的検査の結果

3.2.1 肝機能、腎機能、電解質及び他のパラメータ

3.2.1.1 第 3 相試験 997HA301–全被験者

(1) 実測値とベースラインからの経時変化量

3 投与群それぞれ（Arm 1、Arm 2、Arm 3）及び 3 投与群合計の肝機能、腎機能、電解質及び

他のパラメータの実測値並びにベースラインからの変化量の要約統計量を時点別に第 5.3.5.2.1 項

997HA301 試験治験総括報告書 Table 154 に示した。

各投与群及び 3 投与群合計に、血液生化学的パラメータの平均実測値やベースラインからの平

均経時変化量に関して、臨床的に意義のある変化は認められなかった。

(2) ベースラインからの変化

血液生化学的パラメータのベースラインからベースライン後の最小値及び最大値への変化を第

5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 155 に示した。低値への変化は、被験者ごとの

ベースライン後の最小値に基づき、また高値への変化は、臨床検査値の基準値と比較した際の、

それぞれ被験者ごとのベースライン後の最大値に基づいている。ベースラインからベースライン

後に低値又は高値へと変化した被験者数と割合（%）の要約を第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治

験総括報告書 Table 48 に示した。

高値への変化は、肝機能検査の一部で認められた。高値への変化が認められた被験者は 3 投与

群合計で、ALT が 10.8%、AST が 8.1%、間接ビリルビンが 5.7%、総ビリルビンが 3.2%であった。

全体的にみると、肝機能検査における変化の大半は臨床的に意義を有する可能性のあるレベルに

は至らず、ALT 値が臨床的に意義を有する可能性のあるレベル（≧3×基準値上限）に達したの


72

は被験者の 2.4%、AST 値がこのレベル（≧3×基準値上限）に達したのは 3.0%であった（第

5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 49）。臨床的に意義を有する可能性のある値

は本項第 3.1.1(3)章にて考察する。

グルコースの高値への変化は、3 投与群合計の 48.4%に認められたが、グルコース検査は任意

検査であったため、得られた結果の適切な評価・解釈が実施できない。

3 投与群合計で、12.5%（19 例/152 例）の被験者がリン酸塩低値への変化を示した。低下の程

度は一般に軽度で、ベースライン後リン酸塩が臨床的に意義を有する可能性のある値≦

0.55 mmol/L（臨床検査基準範囲：0.81～1.45 mmol/L）に達したのは 1 例（0.6%）（被験者　）のみであった。この被験者は、消化不良、筋肉痛、口腔咽頭痛、鼻漏の有害事象を報告し

たが、そのいずれもが治験担当医師により rFVIIIFc 投与と関連なしと判定された。

総じて、血液生化学的パラメータの変化に臨床的に意義を有する傾向は認められなかった。

(3) 臨床的に意義を有する可能性のある異常値

血液生化学的検査で、ベースライン後に臨床的に意義を有する可能性のある異常値が認められ

た被験者数と割合（%）の要約を第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 49 に示す

（臨床的に意義を有する可能性のあるベースライン値を示したが、ベースライン後の値に増悪が

みられなかった被験者は含めない）。

ベースライン後の臨床的に意義を有する可能性のある AST 高値、ALT 高値、総ビリルビン高

値は、3 投与群合計の 164 例中 11 例（6.4%）に認められ、うち 6 例には臨床的に意義を有する可

能性のあるトランスアミナーゼの上昇、5 例には臨床的に意義を有する可能性のあるビリルビン

値の上昇が認められた（詳細については表 2.7.4- 25 に示す）。これらの被験者 11 例のうち、8 例

は 1 パラメータの異常であった。ALT の最高値は 333 IU/L、AST の最高値は 205 IU/L、ビリルビ

ンの最高値は 59 µmol/L であった。この 11 例のうち、ALT 上昇又は AST 上昇とビリルビン値の

上昇を同時に示した被験者はなかった。11 例全例において、肝機能検査高値の既存又は肝炎の既

往歴が認められた。

ほかにも、臨床的に意義を有する可能性のある異常値を示したパラメータもあったが、いずれ

も被験者の 2%未満であった。

このデータにより、rFVIIIFc 投与により血液生化学パラメータに対する有害事象は認められな

かった。


73

表 2.7.4- 25 ベースライン後の肝機能検査結果が基準範囲外の被験者一覧（997HA301 試験）被験者

番号



基準値


関連する病歴

AST 57 IU/L 205 IU/L（Day 50） 0～40 IU/L ≥3×ULN

病歴の報告なし。

AST は Day 106（35 IU/L）、Day 190（25 IU/L）及

び治験終了時の Day 240（26 IU/L）と基準範囲内

数値であった。

日本人


HIV 感染、肝細胞癌と胆管癌の混合型癌及び C 型

肝炎あり。

ALT 178 IU/L（スクリー

ニング時）

105 IU/L

190 IU/L（Day 39） 197 IU/L（Day 217）

0～55 IU/L ≥3×ULN

C 型慢性肝炎及び肝線維症あり。

AST 138 IU/L（スクリー

ニング時）

74 IU/L

159 IU/L（Day 39） 129 IU/L（Day 217）

0～40 IU/L ≥3×ULN

ALT 198 IU/L（スクリー

ニング時）

182 IU/L

227 IU/L（Day 44） 220 IU/L（Day 99） 192 IU/L（Day 199） 190 IU/L（Day 234）

0～55 IU/L ≥3×ULN

C 型肝炎あり。

ALT 96 IU/L 333 IU/L（Day 199） 0～55 IU/L ≥3×ULN

経頸静脈的肝生検の既往及び C 型肝炎あり。


ALT 95 IU/L 183 IU/L（Day 55） 0～55 IU/L ≥3×ULN

C 型肝炎及び HIV 感染あり。



74

表 2.7.4- 25 ベースライン後の肝機能検査結果が基準範囲外の被験者一覧（997HA301 試験）（続き）被験者

番号



基準値


関連する病歴

日本人

Bilirubin 67 µmol/L（スクリ

ーニング時）

38 µmol/L

59 µmol/L（Day 47） 37 µmol/L（Day 97） 59 µmol/L（Day 195）

2～21 µmol/L ≥34.2 µmol/L


Bilirubin 32 µmol/L 44 µmol/L（Day 102） 2～21 µmol/L ≥34.2 µmol/L

HCV 感染及び HIV 感染あり


ーニング時）

38 µmol/L

39 µmol/L（Day 92） 2～21 µmol/L ≥34.2 µmol/L



ーニング時）

27 µmol/L

39 µmol/L（Day 52） 43 µmol/L（Day 192） 48 µmol/L（Day 262）

2～21 µmol/L ≥34.2 µmol/L

T3 肝硬変、経頸静脈的肝生検の既往、B 型肝炎、


Bilirubin 34 µmol/L 38 µmol/L（Day 50） 2～21 µmol/L ≥34.2 µmol/L

経頸静脈的肝生検の既往、HCV 感染、HIV 感染及

び AIDS あり。

AIDS =後天性免疫不全症候群、ALT = alanine aminotransferase; AST = aspartate aminotransferase; HCV =Ｃ型肝炎ウイルス、HIV =ヒト免疫不全ウイルス出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）付録 16.2.8, Table 4 (Laboratory Values: Blood Chemistry , 付録 16.2.4, Table 9 (Medical and Surgical History).


75

3.2.1.2 第 3 相試験 997HA301 の日本人被験者の結果

血液生化学的検査で異常変動を示した日本人被験者数を検査項目別に表 2.7.4- 26 に示す。

血液生化学的検査で異常変動を示した日本人被験者は 9 例であった（肝機能パラメータ異常変

動：2 例、腎機能パラメータ異常変動：1 例、電解質検査値異常変動：1 例、その他の異常変動：

6 例）。以下に簡述する（詳細は第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書付録 16.2.8, Table

4）。

− 被験者は Week 7 に総ビリルビン高値及び間接ビリルビン高値を示し

（Week 14 以降は基準値範囲）、Week 14 に AST 高値を示した（Week 28 に基準

値範囲へ回復）。当該被験者は HCV 陽性である。

− 被験者は Week 7、11 に ALT が高値へ推移したが最終来院時には基準値

へ回復した（当該被験者はスクリーニング時、ベースライン時そして治験期間中

を通して AST 高値を示した。）また、当該被験者は HCV 陽性である。

− 被験者は最終来院時のみに BUN 高値が認められた。（当該被験者はス

クリーニング時に BUN 高値を示した。）また Week 7、14 及び最終来院時に無機

リン低値を示した。カリウムはスクリーニング時から試験期間を通して低値であ

った。

− は Week 7 にクロール高値が認められた（Week 14 に基準値範囲へ回復）。

− 、、、はベースライン後に 1 時点～2 時点でグルコ

ース高値が認められた［なお、グルコースはランダムな血糖値試験（被験者の空

腹時であるか否かに関わらず実施）で測定されたので、適切な結果の評価や解釈

はできない。］

− は最終来院時に無機リン低値が認められた。

臨床的に意義を有する可能性のある異常値が認められた日本人被験者数と割合（%）を表

2.7.4- 27 に示した。

日本人被験者 5 例で血液生化学検査の臨床的に意義を有する可能性のある異常値（肝機能パラ

メータ：2 例、腎機能パラメータ：1 例、グルコース異常高値：2 例）が認められた。血液生化学

検査の臨床的に意義を有する可能性のある異常値一覧を表 2.7.4- 28 に示す。

試験全体の結果と日本人被験者での結果に違いは認められなかった。


76

表 2.7.4- 26 日本人被験者のベースラインから投与後最低値及び最高値までの

臨床検査値異常変動：生化学検査


臨床検査項目

異常

変動

方向


(N=10) (N=3) (N=1) (N=14)


肝機能

ALT 高 0/ 10 1/ 2 ( 50.0%) 0/ 1 1/ 13 ( 7.7%)

AST 高 1/ 10 ( 10.0%) 0/ 1 0/ 1 1/ 12 ( 8.3%)

アルカリホスファターゼ高 0/ 10 0/ 3 0/ 0 0/ 13

総ビリルビン高 1/ 10 ( 10.0%) 0/ 3 0/ 0 1/ 13 ( 7.7%)

直接ビリルビン高 0/ 10 0/ 3 0/ 0 0/ 13

間接ビリルビン高 1/ 10 ( 10.0%) 0/ 3 0/ 0 1/ 13 ( 7.7%)

腎機能

血中尿素窒素高 1/ 10 ( 10.0%) 0/ 3 0/ 1 1/ 14 ( 7.1%)

血清クレアチニン高 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

電解質

ナトリウム低 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

高 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

カリウム低 0/ 9 0/ 3 0/ 1 0/ 13

高 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

クロール低 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

高 1/ 10 ( 10.0%) 0/ 3 0/ 1 1/ 14 ( 7.1%)

重炭酸イオン低 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

高 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

その他

無機リン低 1/ 10 ( 10.0%) 0/ 2 1/ 1 (100.0%) 2/ 13 ( 15.4%)

高 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

グルコース低 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

高 4/ 6 ( 66.7%) 0/ 0 4/ 6 ( 66.7%)

総タンパク質低 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

高 0/ 10 0/ 3 0/ 1 0/ 14

1: n/m は、異常（低値又は高値）変動を示した被験者数（n）／リスクを有する被験者数異常（低値又は高値）変動のリスクを有する被験者数は、ベースラインが正常値（不明も含む）を示し、

1 つ以上の投与後データを有する被験者数とした。 2: ベースラインは、評価不能な欠測値のない rFVIIIFc 初回投与前直近のデータとした。 3: 低値変動は、投与後に観察された最低値に基づき、高値変動は投与後に観察された最高値に基づき解析

した。

4: 周術期及びリハビリテーション期間に測定した臨床検査値は本解析に含めていない。 5: 異常低値変動には、正常値から低値、高値から低値及び不明から低値への変動を含めた。 6: 異常高値変動には、正常値から高値、低値から高値及び不明から高値への変動を含めた。



77

表 2.7.4- 27 日本人被験者における臨床的意義を有する可能性のある臨床検査異常値：

生化学検査（997HA301 試験：安全性解析対象集団）

臨床検査項目閾値


(N=10) (N=3) (N=1) (N=14)


肝機能

ALT ≧基準値上限

の 3 倍 0/10 0/3 0/1 0/14

AST ≧基準値上限

の 3 倍 0/10 1/3 ( 33.3%) 0/1 1/14 ( 7.1%)

アルカリホスファタ

ーゼ

≧基準値上限

の 3 倍 0/10 0/3 0/1 0/14

総ビリルビン >=34.2 umol/L 0/10 0/3 1/1 (100.0%) 1/14 ( 7.1%)

腎機能

血中尿素窒素 >=10.7 mmol/L 1/10 ( 10.0%) 0/3 0/1 1/14 ( 7.1%)

血清クレアチニン >=176.8 umol/L 0/10 0/3 0/1 0/14

電解質

ナトリウム <=126 mmol/L 0/10 0/3 0/1 0/14

>=156 mmol/L 0/10 0/3 0/1 0/14

カリウム <=3 mmol/L 0/10 0/3 0/1 0/14

>=6 mmol/L 0/10 0/3 0/1 0/14

クロール <=90 mmol/L 0/10 0/3 0/1 0/14

>=118 mmol/L 0/10 0/3 0/1 0/14

その他

無機リン <=0.55 mmol/L 0/10 0/3 0/1 0/14

>=1.71 mmol/L 0/10 0/3 0/1 0/14

グルコース <=2.22 mmol/L 0/10 0/3 0/1 0/14

>=9.71 mmol/L 1/10 ( 10.0%) 1/3 ( 33.3%) 0/1 2/14 ( 14.3%)

総タンパク質 <=45 g/L 0/10 0/3 0/1 0/14

>=100 g/L 0/10 0/3 0/1 0/14 1: n/m は、臨床的意義を有する可能性のある臨床検査値異常変動を示した被験者数（n）／1 つ以上の投与

後データを有する被験者数（m）とした。ベースラインと比較し、臨床的意義を有する可能性があるとさ

れた臨床検査値を示す。

2: ベースラインは、評価不能な欠測値のない rFVIIIFc 初回投与前直近のデータとした。 3: 周術期及びリハビリテーション期間に測定した臨床検査値は本解析に含めていない。



78

表 2.7.4- 28 臨床的意義を有する可能性のある臨床検査値異常変動を示した日本人被験者一覧

（血液生化学的検査）

被験者番号

投与群

年齢（歳）

体重（kg）

検査項目 Baseline Week 7 Week 14 Week 28 最終

来院時

Arm 1－個別定期補充療法

Arm 1 5 years 53 kg

血中尿素窒素(mmol/L)

9.0 7.9 8.1 NA 11.0 (H)

Arm 1 4 years 60.2 kg

グルコース

(mmol/L) 7.6 (H) 5.9 (H) 7.7 (H) 5.3 10.0 (H)

Arm 2－週 1 回の定期補充療法群

Arm 2 5 years 50 kg

グルコース

(mmol/L) 7.7(H) 15.1(H) 13.5(H) NA 13.1(H)

Arm 2 4 years 59 kg

AST (IU/L)

78 (H) 137 (H) 68 (H)a NA 74 (H)

Arm 3－急性出血の補充療法群

Arm 3 4 years 65 kg

総ビリルビン

(µmol/L) 38 (H) 59 (H) 37 (H) NA 59 (H)

（H）：高値、NA＝該当なし下線：臨床的に意義を有する可能性のある異常値

a：予定外の来院（Day 77）にて測定出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補版（第 5.3.5.2.2 項）Table 6］

3.2.1.3 第 1/2a相試験 998HA101

血液生化学的パラメータの実測値を被験者ごとに第 5.3.3.2.1 項 998HA101 試験治験総括報告

書付録 16.2.8 に示し、範囲外の値にはフラッグを付し、治験担当医師により臨床的に重要な異常

値と判定された値を明記する。

25 IU/kg 群及び 65 IU/kg 群いずれの被験者においても、血液生化学検査値の臨床的に意義のあ

る変動は認められなかった。HIV 陽性及び C 型肝炎陽性で胆石症と糖尿病の既往歴を有する被験

者（25 IU/kg 群）は、スクリーニング時に γ‐グルタミルトランスフェラーゼとアルカリ


79

ホスファターゼ値の上昇を示したが、投与期間中に著しい上昇は認められず、ALT と AST 値は

基準値範囲内であった。

B 型肝炎及び A型肝炎抗体陽性で肝臓肥大、血清グルコース増加の既往歴を有する被験者

（25 IU/kg 群）は、スクリーニング時に ALT 上昇及び AST 上昇を示したが、投与期間終了時

までに基準値に回復した。

B 型肝炎及び C 型肝炎陽性である被験者（65 IU/kg 投与群）が、γ‐グルタミルトラン

スフェラーゼ値上昇を示したが、γ‐グルタミルトランスフェラーゼ値は投与期間中安定してい

た。

3.2.2 血清免疫グロブリン

血清免疫グロブリンの測定は第 3 相試験 997HA301 でのみ実施し、第 1/2a 試験 998HA101 では

実施していない。

総 IgG と IgG サブクラスをスクリーニング時、ベースライン時、治験治療期間中の各来院時点

で評価した。被験者別の結果の一覧表は、第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書

Appendix16.2.8 Table 8 に示した。各投与群の総 IgG 及び IgG サブクラスの実測値とベースライン

からの変化量の要約統計量は、第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 151 に評価

時点別に示した。

各投与群及び 3 投与群合計に、総 IgG 又は 4 つの IgG サブクラスの平均実測値やベースライン

からの平均経時変化量に関して、臨床的に意義のある変化は認められなかった。

3.2.3 凝固活性化パラメータ

凝固活性パラメータは第 1/2a 試験 998HA101 のみで実施し、第 3 相試験 997HA301 では実施し

なかった。

投与期間中の特定の時点でプロトロンビン時間、aPTT、D-ダイマー、VWF 抗原、INR を測定

した。ベースラインからの変化量を第 5.3.3.2.1 項 998HA101 試験治験総括報告書 Table 14-14 に

示し、経時的な凝固パラメータの結果を被験者ごとに第 5.3.3.2.1 項 998HA101 試験治験総括報

告書 Figure 14-9 にプロットした。

いずれの凝固パラメータにも、臨床的に問題となるベースラインからの変化や、投与群間の差

は認められなかった。


80

3.3 尿検査

尿検査は第 1/2a 試験 998HA101 のみで実施し、第 3 相試験 997HA301 では実施しなかった。

検尿パラメータの実測値の被験者一覧を第 5.3.3.2.1 項 998HA101 試験治験総括報告書付録

16.2.8 に示す。

いずれの検尿パラメータにも、臨床的に問題となるベースラインからの変化や、投与群間の差

は認められなかった。

3.4 免疫原性の評価結果

3.4.1 インヒビター（中和抗体）

3.4.1.1 第 3 相試験 997HA301

ナイメゲン変法を用いたベセスダ測定により、中和抗体を頻回に検出し（スクリーニング時、

ベースライン時、治療期間中の各来院時）、インヒビター発生をモニタリングした。インヒビタ

ー発生の定義は、中和抗体価が 0.6 BU/mL以上とし、EMAガイドライン（6）に基づき、中央検

査センターにて 2～4 週間以内に実施する再検査の際の 2 番目の検体により確認された場合とし

た。インヒビター発生率の 95%信頼区間は、妥当なインヒビター検査を受けた被験者の二項分布

の比率にClopper-Pearsonの直接確率検定を適用して評価した（曝露日数 50 日以降に実施した検査

とする）。サンプルサイズの決定に関しては（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書

第 9.7.8 章）、治験中にインヒビターが発生する被験者数が 2 例以下であると仮定した場合（す

なわち、曝露日数 50 日以上の被験者数 104 例のみを母数とした際の発現率が 1.9%以下である場

合）、両側直接確率法（Clopper-Pearson）の 95%信頼区間が上限値は 6.8%を含まない。インヒビ

ター発生率及び標準 95%信頼区間の推定については、治験実施計画書並びにSAPであらかじめ定

義したが、これは米国及びEUの規制当局ガイドラインと一致するものである。

本治験中にインヒビターが発生した被験者はなかった。被験者 1 例（、Arm 1）が

Week 14 に未確定ながらインヒビター検査で陽性を示したが、18 日後に別の検体を再検査したと

ころ、結果は陰性であり、その後の Weel 28 と治験終了時（Week 34）の結果も陰性であった。

したがって、治験実施計画書に記載した試験中のインヒビター発生基準を満たすものではなかっ

た。rFVIIIFc の曝露日数 50 日以上の後に有効なインヒビター検査を受けた 3 投与群合計の被験

者 110 例（Arm 1 107 例、Arm 2 1 例、Arm 3 2 例）を母数とし、曝露日数にかかわらずインヒビ

ター発生が確認された被験者を分子とすると、中和抗体価≧0.6 BU/mL に基づくインヒビター発

生率の推定値は 0%（95%信頼区間：0%、3.3%）であった（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験

総括報告書 Table 50）。この 95%信頼区間の上限である 3.3%は、標準インヒビターリスクの

95%信頼区間上限を 6.8%と仮定した場合、本治験における推定インヒビター発生率がこれを下回


81

ったことによる。

3.4.1.2 第 1/2a相試験 998HA101

インヒビター（中和抗体）の測定（ナイメゲン変法を用いたベセスダ測定）は、中央検査セン

ターにより、スクリーニング時（Visit 1）、Visit 2（ルリオクトコグアルファ投与日）、Visit

11.4（rFVIIIFc 投与後 14 日）、最終治験来院時（rFVIIIFc 投与後 28 日）に採血した血液検体に

ついて実施した。いずれの投与群の被験者もインヒビターを発生しなかった。

3.4.2 抗rFVIIIFc抗体

3.4.2.1 第 3 相試験 997HA301

抗 rFVIIIFc 抗体［ADA（抗 rFVIIIFc 薬物抗体 anti-rFVIIIFc drug antibody）］は、中和抗体（イ

ンヒビター）（本項第 3.4.1 章）とは異なる抗体であり、電気化学発光測定法（ECLA）を用い

て、スクリーニング時、ベースライン時及び治験薬投与期間中の各来院時に測定した。ECLA は、

ナイメゲン変法を用いたベセスダ測定と比較して、およそ 20 倍高い感度を有する。ADA 陽性・

陰性結果の発現率を第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 157 に、投与群別の初

回陽性までの時間を被験者ごとに第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書付録 16.2.8 Table

9 に示す。詳細については、第 2.7.2 項臨床薬理試験で考察した。

全体では、スクリーニング時に 5 例の被験者に ADA が検出されている（被験者、

、、、）。いずれの被験者においても、治験中に ADA 価が減少し、最

終来院時には、この 5 例中 2 例でこの抗体が検出されなかった。陽性検体はいずれも rFVIIIFc や

rFIII 全長に対して反作用を示したが、Fc（IgG1）に対しては反作用を示さなかった。

さらに、スクリーニング時に陰性であった被験者 6 例が、治験中に陽性を示した［被験者

、、（日本人被験者）、、、］。陽性検体はいずれも

rFVIIIFc や rFIII 全体に対して反作用を示したが、Fc（IgG1）に対しては反作用を示さなかった。

これらの被験者に関する ADA の検査結果、インヒビター検査結果、また重要な有害事象の報告

を表 2.7.4- 29 に示す。

治験中に ADA 陽性を示した被験者は 6 例であり、陽性結果後に陰性を示した被験者 4 例及び

最終来院時に抗体が検出された被験者 2 例（、）であった。一時的に陽性を示し

た被験者 4 例のうち 1 例は日本人被験者であり、本被験者は Week 14 に抗体価 40 を示し、

Week 28 及び最終来院時（約 Week 39）には陰性であった。被験者は Week 7 のみに陽性

価 80 を示し、その後、この男性患者は入獄のために治験を中止した。被験者は Week 14

に ADA 陽性を示したが、Week 28 の検査では陰性、その後の治験終了時（およそ Week 34）には


82

低 ADA 価陽性を示した。また、この被験者は、Week 14 に未確定ながらインヒビター検査で陽

性（0.73 BU/mL）を示している（18 日後の再検査の結果は陰性であった）。この被験者のイン

ヒビター検査結果は、Week 28、治験終了時（およそ Week 34）も陰性であった。この被験者に

は治験中に有害事象の報告はなく、継続試験にて rFVIIIFc の投与を継続した。

スクリーニング時又は治験中に ADA 陽性を示した被験者間で、安全性への影響を示唆するよ

うな有害事象のパターンは認められていない。被験者（日本人被験者）に徐脈が 1 件報

告され、治験担当医師により rFVIIIFc 投与に関連すると判定された。この被験者の心拍数は治験

期間を通して低く、血圧は安定しており、スクリーニング時に徐脈が認められた（事象の詳細は、

表 2.7.4- 15 を参照）。

スクリーニング時に陽性結果を示した被験者又は治験中に ADA 陽性を示した被験者のいずれ

にも、有効性の欠如を示唆するパターンは認められなかった。ADA 検査陽性を示した被験者で、

治験中に重篤な出血エピソード又は回復までに 3 回を超える投与を要する出血エピソードを発現

した被験者は見られなかった。治験中に ADA 陽性を示した被験者 6 例の年間出血回数は、定期

補充療法群の 4 例に報告された回数の中央値と同等であった。被験者 1 例（Arm 1）が治

験参加前 12 ヵ月間に 24 回の出血エピソードを経験しており（定期補充療法中）、治験中の年間

出血回数は 16.5 回であった。2 番目の被験者（Arm 2）は、治験参加前 12 ヵ月間に 25 回

の出血エピソードを経験しており（急性出血の補充療法中）、治験中では rFVIIIFc 投与の有効性

評価期間の 27.6 週間で 17 回の出血エピソードを発現した（年間出血発現回数 32.3 回）。この被

験者は、Week 14 に一過性の ADA 検査陽性 10（測定可能な最低限の力価）を示したが、治験終

了時（およそ WeeK 29）には陰性であった。

要約すると、ADA陽性は、rFVIIIFcの投与開始前と開始後共に認められた。被験者 1 例（

）が、Week 14 に有害事象の発現なくADA陽性を示した際に、未確定ながらインヒビター検

査陽性（0.73 BU/mL）を示した。この男性被験者はその後、治験中にインヒビター陰性を示した。

この被験者は本治験を完了し、rFVIIIFcの継続試験（8HA01EXT）に参加した。全体としては、

ADA陽性の発現率は 6.7%（11/164 例）であったが、これはインヒビター陰性血友病患者集団に

おける抗FVIII抗体の報告頻度、先ごろの推定値範囲 25%～35%（7、8）よりもかなり低い値で

あった。健康者集団ではおよそ 4%～19%にFVIIIに対する非中和抗体が検出されている（9、8）。

ADA検査陽性結果の報告の大半がBドメインに向けたものであるが、本治験で使用した測定法は

Bドメインに対する抗体を検出しない（Bドメインを含まないrFVIIIFcに対するADAを検出するよ

うにデザインされている）ことにより、本治験全体の発現率が低いと考えられる。本治験で

FVIII全長を使用したのは、rFVIIIFc陽性結果を確認するためのアッセイのみであった。したがっ

て、スクリーニング時のFVIII全長に対する抗体の発現率は未知であり、高かった可能性もある

（7、8）。

全般的に見て、ADA 陽性検査結果が存在することで、本治験における被験者の安全性に臨床


83

的な影響は認められなかった。


84

表 2.7.4- 29 治験開始後にADA陽性が検出された被験者一覧（997HA301 試験）被験者番号

投与群

抗体検査有害事象（発現日／消失日）

来院スケジュールナイメゲン抗体価測定

(BU/mL) ECLA 法による抗 rFVIIIFc

抗体測定注）

Arm 2

スクリーニング (-108) ベースライン (-37) Day 0 (1) Week 7 (78) Week 14 (127) Week 28 (197) Week 52/ET (225)

<0.6 <0.6 実施せず

<0.6 <0.6 <0.6 <0.6

陰性

実施せず

陰性

陰性

10 陰性

陰性

・刺創（3/5）・食中毒（45/49）・上腹部痛（119/121）

Arm 2

スクリーニング (-34) ベースライン (1) Week 7 (53) Week 14 (109) Week 28 Week 52/ET (202)

<0.6 <0.6 <0.6 <0.6 実施せず

<0.6

陰性

陰性

陰性

10 実施せず

陰性

有害事象報告なし

Arm 1 日本人

スクリーニング (-19) ベースライン (1) Week 7 (45) Week 14 (94) Week 28 (192) Week 52/ET (276)

<0.6 <0.6 <0.6 <0.6 <0.6 <0.6

陰性

陰性

陰性

40 陰性

陰性

・徐脈（1/1）・鼻咽頭炎（48/67）・感染性結膜炎（106/117）・歯の障害（抜歯必要）（166/218）・鼻咽頭炎（187/188）・歯の障害（219/225）

Arm 1

スクリーニング (-18) ベースライン (1) Week 7 (48) Week 14 (101) 予定外、確認試験(119) Week 28 (202) Week 52/ET (237)

<0.6 <0.6 <0.6 0.73（Not confirmed） <0.6 <0.6 <0.6

陰性

陰性

陰性

160 実施せず

陰性

10



85

表 2.7.4- 29 治験開始後にADA陽性が検出された被験者一覧（997HA301 試験）（続き）被験者番号

投与群

抗体検査有害事象（発現日／消失日）

来院スケジュールナイメゲン抗体価測定

(BU/mL) ECLA 法による抗 rFVIIIFc

抗体測定注）

Arm 1

スクリーニング (-30) ベースライン (1) Week 7 (46) Week 14 (106) Week 28 Week 52/ET (196)

<0.6 <0.6 <0.6 <0.6 実施なし

<0.6

陰性

陰性

40 40 実施なし

陰性

・肉離れ（32/53）・四肢圧挫損傷（195/NA）

Arm 1

スクリーニング (-30) ベースライン (1) Week 7 (46) Week 14 Week 28 Week 52

<0.6 <0.6 <0.6 実施なし

実施なし

実施なし

陰性

陰性

80 実施なし

実施なし

実施なし


注）可能な最少力価は 10 であり、最小必要希釈度（MRD）と同等 BU =ベセスダ単位; ECLA =電気化学発光免疫測定法（ECLIA 法）ET = 早期脱落による治験終了。出典 997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）付録 16.2.8, Table 9 (Laboratory Values: Inhibitor Results and Anti-rFVIIIFc Antibodies),付録 16.2.7, Table 1(Adverse Events)］


86

3.4.2.2 第 1/2a相試験 998HA101

スクリーニング時と最終治験来院時に採血した血液検体について、抗 rFVIIIFc 抗体の測定を実

施した。いずれの投与群の被験者も抗 rFVIIIFc 抗体陽性を示さなかった。


87

4. バイタルサイン、身体所見及び安全性に関連する他の観察項目

4.1 バイタルサイン

4.1.1 第 3 相試験 997HA301

逐次的 PK サブグループの被験者で、スクリーニング時、投与来院時の rFVIIIFc の投与前と投

与 30 分後にバイタルサインを測定した。その他の被験者はいずれも、スクリーニング時、

rFVIIIFc の初回投与前と投与 30 分後にバイタルサインを測定した。バイタルサインの臨床的に

問題となる異常（絶対値）又は臨床的に問題となるベースラインからの変化の発現率（基準は統

計解析計画書に予め規定）を第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 158 に示す。

有害事象の報告は、各治験担当医師の判断で決定された。

バイタルサインの変化に関して、明らかな傾向は認められなかった。バイタルサインの臨床的

に問題となる異常又は臨床的に問題となるベースラインからの変化の発現率は、上昇と低下共に

認められた。ベースライン判定を受け、ベースライン後に 1 回以上判定を受けた 3 投与群合計の

被験者 160 例のうち、1 例（0.6%）（被験者）がベースライン後収縮期血圧にベースラ

インから 40 mmHg を超える上昇を示し、1 例（0.6%）（被験者）がベースライン後拡張

期血圧にベースライン値から 105 mmHg を超える上昇（絶対値）を示した。これらの症例につい

て以下に簡単にまとめる。

− 被験者（5 歳、アジア人、69.4 kg、Arm 2）は接合部調律、洞性徐脈、

甲状腺機能亢進、HCV、HIV など、広範囲に及ぶ既往歴があった。この男性被験

者のスクリーニング時の血圧は 143/85 mmHg であったが、治験中に変動を示し、

Day 1 の投与前の低値は 124/77 mmHg、投与開始 30 分後には 133/83 mmHg、また

18 日後では投与前値 165/88 mmHg、投与開始 30 分後に 169/85 mmHg と最高値を

示した。この被験者は、治験中に SOC の「血管障害」に属する有害事象を発現

しなかった。

− 被験者（4 歳、白人、80 kg、Arm 1）は治験参加前 10 年間にわたり高血

圧の既往歴を有していた（年より）。この男性被験者のスクリーニング時の

血圧は 133/92 mmHg であったが、Day 1（ベースライン来院）の投与前は

149/101 mmHg、Day 1 の投与開始 30 分後には 149/118 mmHg であった。治験担当

医師により、中等度、非重篤、かつ rFVIIIFc の投与に関連しない事象と判定され

た、高血圧の有害事象（発現日 Day 1）が報告された。

被験者 160 例のうち 7 例（4.4%）にベースライン後収縮期血圧 90 mmHg 未満又はベースライ

ン時から 30 mmHg を超える低下が認められた（被験者、、、、

、、）。被験者 160 例のうち 6 例（3.8%）にベースライン後拡張期血圧


88

50 mmHg 未満又はベースライン時から 20 mmHg を超える低下が認められた（被験者、

、、、、）。これらの被験者で、低血圧、浮動性めまい、

転倒又は失神の有害事象を報告した者はなかった。

さらに 3 例の被験者（、、）が高血圧の非重篤な有害事象を報告してお

り、うち 1 例（）は、コカイン使用時に高血圧緊急症の重篤な有害事象を発現した（症例

の詳細については表 2.7.4- 19 を参照）。1 例（0.6%）（被験者）がベースライン時の

37.1°C から 1.4°C 上昇した体温 38.5°C をベースライン後に示した［臨床的に問題となる異常又は

変化の基準（38ºC を超え、かつベースライン時から 1℃以上の上昇）を満たす］。当該被験者は

治験中に有害事象を発現しなかった。さらに 6 例の被験者（、、、

、、）が発熱の有害事象を報告しているが、これらの被験者の体温は、臨床的

に問題となる高値又は臨床的に問題となるベースライン時からの上昇について予め SAP に定義

した基準を満たすものではなかった。

要約すると、rFVIIIFc の投与に関連するようなバイタルサインの変化は示されていない。

4.1.2 第 1/2a相試験 998HA101

バイタルサインの測定値の被験者一覧は、第 5.3.3.2.1 項 998HA101 試験治験総括報告書付録

16.4 に示した。いずれのバイタルサインパラメータにも、臨床的に問題となるベースラインか

らの変化や、投与群間の差は認められなかった。

4.2 身体所見

4.2.1 第 3 相試験 997HA301

スクリーニング時、Day 0（Arm 1 の逐次的 PK サブグループの被験者のためのルリオクトコグ

アルファ投与日とその他の投与群の被験者の rFVIIIFc 初回投与日）及び Week 52 に身体所見を実

施した。判定時点別被験者ごとの身体所見を第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書付録

16.2.4 Table 10 に列記し、この一覧の検討を実施した。これらの身体所見は、血友病患者集団で

一般に予測される典型的な所見であり、各判定時点で報告された異常身体所見の大半は、四肢・

関節及び筋骨格系における所見であった。

4.2.2 第 1/2a相試験 998HA101

投与群別身体所見の被験者一覧を第 5.3.3.2.1 項 998HA101 試験治験総括報告書付録 16.4 に示

す。異常所見の大多数は、被験薬の投与前から存在していた血友病性関節障害に関連する所見で

あった。治験期間中に著しい変化は認められなかった。


89

5. 特別な患者集団及び状況下における安全性（第 3 相試験 997HA301 のデータに

基づく）

本項では、rFVIIIFc の安全性の経験を報告し、有害事象を以下のサブグループ別に解析した：

内因性要因［年齢、BMI、人種、ベースライン時の HIV/HCV の状況、進行した肝疾患歴］、外

因性要因（静注ポートの使用、治験実施地域）、大手術を受けた被験者。

5.1 内因性要因

5.1.1 年齢

3 投与群合計の被験者 164 例を対象として、年齢サブグループ［小児 13 例（12～17 歳）、成

人 150 例（18～64 歳）、高齢者 1 例（65 歳以上）］別の有害事象の発現率、SOC、基本語を第

5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 145 に示した。

有害事象を 1 件以上発現した被験者数と割合（%）は、小児サブグループで 13 例中 9 例

（69.2%）、成人サブグループで 150 例中 98 例（65.3%）、高齢者サブグループで 1 例（100.0%）

であった。小児と成人サブグループにおいて報告された有害事象は、これらの年齢の患者集団の

典型例であると考えられた。高齢者サブグループ（65 歳以上）の被験者は 1 例であったため、こ

の年齢グループについて代表的な有害事象の特性を提供するにはデータが不十分であった。小児

サブグループにおける有害事象は主に SOC の「感染症および寄生虫症」であり、有害事象用語

で鼻咽頭炎 2 例（15.4%）、インフルエンザ 1 例（7.7%）、扁桃炎 1 例（7.7%）、ウイルス性上

気道感染 1 例（7.7%）であった。SOC の「呼吸器、胸郭および縦隔障害」では、有害事象用語で

咳嗽、鼻閉、口腔咽頭痛、呼吸窮迫、鼻漏が各 1 例（7.7%）に見られた。成人サブグループにお

いて高頻度で認められた有害事象（発現率 5%以上）は、SOC の「感染症および寄生虫症」であ

り、有害事象用語で鼻咽頭炎 18 例（12.0%）、上気道感染 9 例（6.0%）であり、SOC の「筋骨

格系および結合組織障害」では、有害事象用語で関節痛 13 例（8.7%）、SOC の「神経系障害」

では、有害事象用語で頭痛 13 例（8.7%）などであった。全体として、小児と成人のサブグルー

プの被験者では、有害事象の分布にも種類にも異常なパターンは認められなかった。

5.1.2 BMI

3 投与群合計の 164 例を対象とした、BMI サブグループ［低 BMI（＜30kg/m2）144 例、高 BMI

（≧30kg/m2）20 例］別の有害事象の発現率、SOC、基本語を第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治

験総括報告書 Table 146 に示す。

有害事象を 1 件以上発現した被験者数と割合（%）は、低 BMI サブグループの 144 例中 94 例

（65.3%）、高 BMI サブグループの 20 例中 14 例（70.0%）であった。高 BMI サブグループで 2

例以上（10.0%以上）の被験者で報告された有害事象及び低 BMI サブグループと比較して高頻度

で報告された有害事象は、鼻咽頭炎 6 例（30.0%）、上気道感染 4 例（20.0%）、インフルエンザ


90

2 例（10.0%）、転倒 2 例（10.0%）、靱帯捻挫 2 例（10.0%）などであった。全体として、高

BMI 被験者で、有害事象の種類に異常なパターンは認められなかった。

5.1.3 人種

3 投与群合計の 164 例を対象とした、人種サブグループ（白人 107 例、黒人 10 例、アジア人

42 例、その他 5 例）別の有害事象の発現率、SOC、基本語を第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験

総括報告書 Table 147 に示す。

人種サブグループを通じて、有害事象の発現率に関して明らかなパターンも、意義のある差も

認められなかった。

5.1.4 試験前のHIV/HCVの状況

3 投与群合計の 164 例を対象として、臨床検査結果及び病歴に基づくスクリーニング時点の

HIV/HCV に関するサブグループ（HIV 陽性又は HCV 陽性又は両者ともに陽性 86 例、HIV 及び

HCV ともに陰性 78 例）別の有害事象の発現率、SOC、基本語を第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験

治験総括報告書 Table 148 に示す。

有害事象の発現率は、ベースラインの HIV/HCV の状況別に見た 2 つのサブグループで同程度

であり、有害事象を 1 件以上報告した被験者は、HIV/HCV 陽性サブグループでは 86 例中 61 例

（70.9%）であったのに対し、HIV/HCV 陰性サブグループでは 78 例中 47 例（60.3%）であった。

このサブグループ間（HIV/HCV 陽性対 HIV/HCV 陰性）で 5%を超える差が認められた有害事象

は、関節痛［9 例（10.5%）対 4 例（5.1%）］であった。

5.1.5 進行した肝疾患歴

病歴データを検討したところ、進行した肝疾患歴のある被験者は 3 例（被験者番号、

、）であった（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書付録 16.2.4 Table

9）。これら被験者 3 例が報告した有害事象を検討したところ、その病歴及び基礎疾患から予測

できないものではなかった。これらの症例について以下に簡単に述べる。

− 被験者（Arm 2）：日本人被験者。当該被験者は肝細胞癌と胆管細胞癌の

混合型の既往歴を有していた。他にも、帯状疱疹、カンジタ性食道炎、胃潰瘍、

HIV、C 型肝炎、血友病性関節症などの既往歴があった。この男性被験者は、下

腹部痛、倦怠感、胸痛、BNP 増加、関節痛、筋肉痛、咳嗽、血管障害、高血圧の

有害事象を報告している。全有害事象とも、治験担当医師により rFVIIIFc 投与と

関連ありと判定された。これらの事象に関する詳細については、本項第

2.1.1.1(6)項に記載した。


91

− 被験者（Arm 1）：当該被験者は肝線維症の既往歴を有していた。この被

験者は軽度のうつ病の有害事象を報告している（発現日不明）。この事象につい

て、治験担当医師は rFVIIIFc と関連なしと判定した。このうつ病事象は継続中で

あった。

− 被験者（Arm 1）：当該被験者は肝線維症と C 型肝炎の既往歴があった。

この被験者では有害事象の報告はなかった。

5.2 外因性要因

5.2.1 静注ポートの使用

病歴、身体所見及び併用処置に関するデータより、治験登録時点で中心静脈カテーテルを留置

中であった被験者は 1 例（であった（Port-A-Cath®左上胸部の定位置）。被験者は 2 歳

男性（Arm 2：週 1 回の定期補充療法群）で、表出性失語症、脂肪肝、上腕の線維腫、C 型肝炎

キャリア、左足関節化膿性関節炎、閉塞性睡眠時無呼吸症の既往歴があった。この被験者は治験

中に有害事象を発現しなかった。

5.2.2 被験者の治験実施地域

被験者の治験実施地域のサブグループ別の有害事象の発現率、SOC、基本語を第 5.3.5.2.1 項

997HA301 試験治験総括報告書 Table 149 に示す。治験実施地域によるサブグループ化には、以

下の予め定義した地域を含めた。

− 欧州（オーストリア、ベルギー、フランス、ドイツ、イタリア、スウェーデン、

スペイン、スイス、英国）：被験者 40 例（24.4%）

− 北米（カナダ及び米国）：被験者 56 例（34.1%）

− その他（オーストラリア、ブラジル、香港、インド、イスラエル、日本、ニュー

ジーランド、南アフリカ）：被験者 68 例（41.5%）

有害事象 1 件以上を発現した被験者の割合は、北米（66.1%）やその他の国々（58.8%）と比較

して欧州諸国（77.5%）で高いと考えられた。鼻咽頭炎の発現率は、北米 5 例（8.9%）やその他

5 例（7.4%）と比較して欧州 10 例（25.0%）で高く、また関節痛の発現率も、北米 2 例（3.6%）

やその他 3 例（4.4%）と比較して欧州 8 例（20.0%）で高かった。上気道感染の発現率は、北米

5 例（8.9%）やその他 4 例（5.9%）と比較して欧州 0 例で低かった。治験実施地域のサブグルー

プ間で有害事象の発現率に臨床的に意義のある差異は示唆されなかった。

5.2.3 大手術

周術期の補充療法期間（外科処置及びリハビリ期間）の定義は、手術のための rFVIIIFc の初回


92

投与開始時（すなわち、術前投与）から、術後管理又はリハビリの最終日（Arm 3 の被験者の場

合、リハビリの最終日）後の最初の定期補充療法の 1 分前までの期間とし、また術後管理又はリ

ハビリ終了日前に試験が全面的に終了してしまう場合は試験終了日までの期間とした。

大手術及びリハビリ期間中に大手術サブグループの被験者に報告された有害事象一覧表を第

5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 150 に示す。大手術サブグループの被験者に報

告された TEAE 及び重篤な有害事象の発現率を第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書

Table 137 に示す。大手術及びリハビリ期間中に報告された重篤な有害事象は個別に表とし、表

2.7.4- 30 に示す。

9 例の被験者（Arm 1 から 8 例、Arm 2 から 1 例）が大手術サブグループに組入れられた。9 例

のうち 2 例（22.2%）は周術期の補充療法期間中に重篤な有害事象を 1 件以上発現しており（第

5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 137）、総計 2 件の重篤な有害事象［鼡径ヘル

ニアと虫垂炎（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書 Table 150）］が報告された。両事

象とも、予定外の外科手術のために入院を要したため、重篤な有害事象と判定されている。

上記に述べた 2 件の重篤な有害事象は共に治験担当医師により rFVIIIFc 投与と関連なしと判定

されており、両事象ともに回復し、これら事象により rFVIIIFc の投与に関して行われた処置はな

かった。周術期の補充療法期間中に報告された各重篤な有害事象の要約表を表 2.7.4- 30 に示す。

これらの事象に関する叙述は、第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試験治験総括報告書第 14.3.3 章に示

す。

周術期の補充療法期間中に有害事象を 1 件以上報告した被験者は、大手術サブグループに組入

れた 9 例中 4 例（44.4%）であった。いずれの有害事象も各 1 例の被験者に報告されたもので、

鼡径ヘルニア（被験者）、静脈血栓症（被験者、医師記載用語：本項第 2.1.5.1

章に記載したとおり肛門周囲静脈血栓症）、便秘、発熱、ヘモグロビン減少、背部痛（被験者

）、虫垂炎（被験者）であった。周術期の補充療法期間中に報告された有害事象

7 件のうち 6 件の重症度は軽度又は中等度であったが、虫垂炎は治験担当医師により重度と判定

された。周術期の補充療法期間中に報告された有害事象は全て、治験担当医師により rFVIIIFc 投

与と関連なしと判定され、治験薬の投与に関する処置は取られなかった。


93

表 2.7.4- 30 周術期及びリハビリ期間中に重篤な有害事象を発現した被験者の一覧（997HA301 試験）被験者番号

投与群

年齢

有害事象

（基本語）


rFVIIIFc 投与に対する措置発現日

（消失日）

転帰備考

Arm 1 2

鼡径ヘルニア関連なしなし 71 (75)

回復腹腔鏡下で軽度の右鼡径ヘルニア修復術を行う

ため入院。合併症なく手術は実施された。

Arm 2 3

虫垂炎関連なしなし 86 (96)

回復腹腔鏡アプローチでの虫垂切除を合併症なく行

った。術中の総失血量は 100mL。

出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 150 (SAEs reported during perioperative management period) 付録 16.2.4, Table 9 (Medical and Surgical history), Section 14.3.3 (Full Subject Narratives of SAEs.)］


94

5.3 薬物相互作用

一般に、生物学的治療には分解・排泄機序に基づく薬物間相互作用試験は適用されない。した

がって、正式な薬物間相互作用試験は行わなかった。第 3 相試験 997HA301 では、rFVIIIFc との

薬物相互作用の可能性を示唆するような観察所見は認められなかった。

5.4 妊娠時の使用

試験対象集団が男性であったため、妊娠については調査しなかった。しかしながら、男性被験

者の子の先天異常・先天性欠損は、その子の受胎が治験薬投与期間中に起こった場合は報告する

こととした。男性被験者の子に先天異常・先天性欠損は報告されなかった。

5.5 過量投与

997HA301 試験の治験実施計画書に記載した過量投与の定義は、1 回 75 IU/kg を超える用量の

治験薬を被験者に投与したか又は被験者自身が使用したものとした（第 5.3.5.2.1 項 997HA301 試

験治験実施計画書第 15.5.1 項）。治験担当医師により、本治験では 6 例が rFVIIIFc の過量投与

を受けたと報告された（被験者、、、、、）。

これらの症例を表 2.7.4- 31 にまとめる。これら 6 例の被験者のうち、rFVIIIFc の過量投与に関連

する有害事象を発現した者はいなかった。これらの過量投与の報告時に特有な安全性上の問題は


表 2.7.4- 31 過量投与が報告された被験者一覧（997HA301 試験）被験者

番号

処方用量投与量備考

Arm 2

65 IU/kg 75.1 IU/kg 被験者の自己投与時の誤投与による単回過量投与。被験者の当

該誤投与による有害事象の発現はなかったと治験担当医師より

報告あり。本事象に対する診断検査や治療はなく、併用薬変更

もなかったと報告された。rFVIIIFc 投与に対する措置なし。

Arm 2

65 IU/kg 76.5 IU/kg 81.7 kg ではなく 83 kg という旧測定体重に基づく投与量計算に

よる過量投与（当該被験者の最終投与時）。治験担当医師よ

り、本事象に関連した有害事象の発現はなく、過量投与に対す

る診断検査や治療はなかったと報告された。rFVIIIFc 投与に対

する措置なし。

Arm 3

出血エピソード

に対する治療(10 ~ 50 IU/kg)

82.0 IU/kg 当該被験者は誤投与による過量投与を受けた。治験担当医師よ

り、当該事象に関する合併症や症状はなく、過量投与に対する

診断検査や治療はなかったと報告された。rFVIIIFc 投与に対す

る措置なし。

Arm 1

65 IU/kg 129.9 IU/kg （6 投与日に

6 回投与）

被験者による、バイアル記載の投与量読み間違いのため起きた

6 回過量投与。当該被験者血餅等の症状はなかったと述べた。被

験者への再教育が実施され、本事象に対する治療はなかった。

rFVIIIFc 投与に対する措置なし。


95

表 2.7.4- 31 過量投与が報告された被験者一覧（997HA301 試験）（続き）被験者

番号

処方用量投与量備考

Arm 1

50 IU/kg 103.4 IU/kg 意図しない単回の過量投与。当該被験者に副作用や関連症状は

なかった。rFVIIIFc 投与に対する措置なし。

Arm 2

65 IU/kg 100.4 IU/kg （2 投与日に

2 回投与）

被験者が不注意に 250 IU バイアルの代わりに、2000 IU バイア

ルを用いた為に起きた 2 回の過量投与。当該被験者より、臨床

的な変化や症状はなかったと報告あり。治験担当医師は、本過

量投与に関連した有害事象はなかったと述べた。rFVIIIFc 投与

に対する措置なし。

5.6 薬物乱用

rFVIIIFc は、FVIII（凝固カスケードに関与している凝固因子）と Fc（FcRn と結合する IgG フ

ラグメント）の 2 つの成分から構成されている融合タンパク質である。これらの双方の極めて特

異的な作用が、中枢神経系に影響を及ぼしたり、脳内に特定の薬理学的作用部位（すなわち、受

容体、輸送体又はイオン依存性チャネル）を有していたりすることは予測されないため、乱用の

起因となり得る神経伝達物質系に影響を及ぼす可能性は低いと考えられる。

臨床試験データに基づくと、rFVIIIFc の安全性プロファイルは主に凝固と関連している。安全

性プロファイルからは、rFVIIIFc の使用によるいかなる種類の報酬効果も、他の乱用関連行為も

示唆されなかった。薬物乱用と関連している可能性のある MedDRA 用語（例えば、気分高揚、

多幸症、幻覚、鎮静、傾眠、不眠症、認知障害、不安）の一覧を評価した。第 3 相試験では、不

安の有害事象と不安が増悪した事象が報告された。被験者は、不安事象とパニック発作

の事象を発現した。被験者は不安の既往歴を有しており、治験登録時に進行中であると

報告されたが、不安の増悪を発現した。これらの事象は、治験担当医師により非重篤、軽度又は

中等度で rFVIIIFc 投与との関連なしと判定され、また薬物乱用の可能性も示唆されていない。両

事象とも回復し、両被験者とも rFVIIIFc 投与を継続して治験を完了した。

結論として、第 3 相試験 997HA301 では、rFVIIIFc の乱用に関連する可能性のある有害事象は

認められなかった。被験薬の化学的特性と作用機序、また薬物乱用と関連し得る有害事象につい

ての臨床試験安全性データを評価した結果に基づくと、rFVIIIFc には乱用の可能性はないと考え

られる。

5.7 離脱症状及び反跳現象

離脱作用や反跳作用は、血漿由来因子製剤とも、組換え因子製剤とも関連していない。第 3 相

試験 998HA301 は、rFVIIIFc が離脱作用や反跳作用をもたらす可能性について評価するよう、特

にデザインされていない。血友病患者の出血症状を治療しない場合、生命を脅かす出血となる可

能性があることから、治験を中断した被験者は代替の FVIII 製剤による治療を再開することが予

測される。このため、治験中止後の出血イベントに関するデータは収集しなかった。しかしなが


96

ら、FVIII の欠乏という血友病 A の病態や rFVIIIFc の作用機序に基づくと、rFVIIIFc に離脱作用

や反跳作用があるとは考えられない。

5.8 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害

rFVIIIFc が自動車運転、機械操作に影響を及ぼす可能性があるか又は精神機能に障害を与える

可能性があるかについて評価するようにデザインされた治験はこれまでにない。単回投与試験と

反復投与試験では、rFVIIIFc の投与が感覚、協調運動、認知の各障害と関連する事象（浮動性め

まい、眠気、失神寸前の状態、失神、傾眠、低血糖症など）の起因となるリスクは観察されなか

った。

第 3 相試験の 3 投与群合計で、3 例の被験者（1.8%）が浮動性めまいを発現した（この 3 事象

の医師記載用語：頭部ふらふら感、鎮静剤（opiate）に起因する浮動性めまい、浮動性めまい）。

いずれの有害事象も軽度で、この 3 事象のうち 1 事象（頭部ふらふら感）が治験担当医師により

rFVIIIFc 投与と関連ありと判定された（被験者）。この被験者は、Day 21 の rFVIIIFc の

初回投与時から軽度の浮動性めまい（頭部ふらふら感）と軽度の味覚異常（口の中の嫌な味）を

発現し、両事象とも被験薬の投与と関連ありと判定された。両事象とも同日に回復し、この被験

者は rFVIIIFc 投与を継続し、再発することなく治験を完了した。これらの事象発現時に、他の有

害事象は報告されなかった。被験者 2 例が被験薬とは関連しない失神を発現した。1 件は、非重

篤、軽度の「注射開始から 30 分後に採血する際の疼痛による血管迷走神経性失神」であった

（被験者）。また、もう 1 件は、クリケットでバッティング中に背部肉離れが起き、そ

の後の重度の背部痛による重篤、重度の失神事象であった（被験者）。右膝の関節形成

術、右側頭葉の出血、血友病性関節症、左肘置換術、関節障害による慢性疼痛など、多岐にわた

る病歴や手術歴を持つ被験者 1 例（）、5 歳男性は、Day 51 に誤って転倒し、大腿骨骨

折を負った。この事象発現時に、他の有害事象は報告されなかった。本事象は、治験担当医師に

より、rFVIIIFc 投与と関連なしと判定された（症例の詳細については本項第 2.1.4 章を参照）。

これらの事象からは、rFVIIIFc 投与が自動車運転や機械操作に影響を及ぼしたり、精神機能に

障害を与えたりすることは示唆されない。

5.9 全般的な考察及び結論

5.9.1 考察

血友病 A に対する rFVIIIFc の臨床開発計画による安全性データは、rFVIIIFc の安全性を総合的

に評価するうえで十分なものである。完了した第 3 相反復投与試験 997HA301 では、治療歴のあ

る 12 歳以上の重症血友病 A 患者 164 例を対象に rFVIIIFc を投与し、そのうち 110 例が曝露日数

50 日以上を経て有効なインヒビター検査を受けた。rFVIIIFc を少なくとも 13 週間以上投与され


97

た被験者は 159 例、26 週間以上の投与された被験者は 146 例であった。完了した第 1/2a 相試験

998HA101 では、16 例の被験者が rFVIIIFc の単回投与を受けた。治療歴のある 12 歳以下の重症

血友病 A 小児患者における安全性については、現在進行中の小児試験 8HA02PED にて検討中で

あるが、この治験には 33 例の被験者が登録しており、うち 23 例が rFVIIIFc の投与を1 回以上受

けており、年月日現在の安全性が評価された。長期的安全性については、現在、継続試

験 8HA01EXT を実施中であり、この治験では 150 例の被験者が既に rFVIIIFc の投与を1 回以上

受けており、うち 95 例（63%）が年月日現在、初回投与後6 ヵ月間の安全性評価を完

了している。rFVIIIFcの臨床開発計画全体を通じて、被験者に対して、現在進行中の有害事象の

モニタリングや1～3ヵ月ごとの来院時の臨床検査などを含め、注意深く追跡調査を実施してい

る。各来院時のインヒビター検査、アナフィラキシー又は Grade 2 以上のアレルギー反応、血管

性血栓性事象、感染因子の伝播など、医学的に重要な特に注目すべき有害事象について、治験全

体を通じて慎重にモニタリングした。そのため、これらの被験者におけるrFVIIIFcの安全性プロ

ファイルの詳細を評価することが可能である。

臨床開発計画における安全性データにより、rFVIIIFc の安全性プロファイルは許容可能であり、

血友病 A 患者集団一般における使用に適していることが示された。rFVIIIFc の忍容性は良好で、

完了した第 3 相試験では被験者 164 例中 4 例（2.4%）が、有害事象（発疹、関節痛、治験実施計

画書で要求されている 12 日間の rFVIIIFc 曝露期間に達して外科手術サブグループに登録される

前に手術を要する大腿骨骨折）又は死亡（多物質過量投与）により rFVIIIFc の投与中止若しくは

治験を中止していることが治験担当医師により報告された。この 4 例のうち、1 例は発疹により

治験を中止した。忍容性に関する問題は特定されず、このことは rFVIIIFc の作用機序と矛盾しな

い所見であり、また rFVIIIFc の毒性標的器官が特定されなかった非臨床毒性試験の結果とも一致

する。単回投与第 1/2a 相試験の安全性データは、完了済み第 3 相試験の安全性プロファイルと一

致する。進行中の継続試験と小児試験からの入手可能なデータにより、新規の安全性上の懸念は

示されていない。

特に注目すべき有害事象は報告されなかった。具体的には、インヒビターを発生した被験者は

なく、アナフィラキシー性の重篤な過敏症、血管性血栓性事象（痔疾の疑いを除く）又は

rFVIIIFc 投与を介した感染因子の伝播も報告されなかった。rFVIIIFc の臨床試験では、インヒビ

ター発生について注意深くモニタリングした。完了した 2 試験において、また進行中の試験では

現時点までに、インヒビターを発生した被験者はいない。第 3 相試験で曝露日数 50 日以上経過

後に有効なインヒビター検査を受けた被験者では、中和抗体価 0.6 BU/mL 以上を基準とした際の

推定インヒビターの発生率は 0%、95%信頼区間（0%、3.3%）であった。このインヒビターの推

定発生リスクは、標準インヒビター発生リスクに関連する推定上限 95%信頼限界である 6.8%を

下回った。

被験者 5 例が、rFVIIIFc 投与前及び投与中に ECLA 法により検出可能な抗 FVIII 抗体レベルを

示し、6 例が rFVIIIFc の投与中に初めて抗 rFVIIIFc 抗体陽性を示した。この 11 例の被験者のう


98

ち、インヒビター検査で陽性結果が確認された者はいなかった。これらの被験者で、治験中に出

血性の重篤な有害事象を発現した者はいなかった。この 11 例の被験者のうち、アレルギー反応

を示唆するような有害事象を発現した者はいなかった。要約すると、抗 rFVIIIFc 抗体検査結果が

陽性であることで、治験中の被験者の安全性に臨床的な影響が及ぶことはなかった。

重篤な出血性有害事象が 1 例に 1 件（関節血症、医師記載用語：出血性と考えられる股関節痛）

認められたが、rFVIIIFc の追加投与で回復した。本事象は、治験担当医師により、rFVIIIFc 投与

と関連なしと判定された。この重篤な有害事象は関節血症とされているが、CT スキャンを含む

精査では、出血の客観的証拠は特定されなかった。結論として、安全性データからは、出血リス

クの増加を示唆する証拠は示されず、このことは立証された rFVIIIFc の有効性により裏付けられ

る。

臨床試験で認められた有害事象の種類と発現率は、血友病 A 患者集団にて予測される事象の種

類と発現率と一致していた。第 3 相試験 997HA301 で最も多く認められた有害事象（発現率 5%

以上）は、鼻咽頭炎（12.2%）、関節痛（7.9%）、頭痛（7.9%）及び上気道感染（5.5%）であっ

た。多く認められた有害事象の評価は、対照群を設定しなかったために限界があるが、治験担当

医師が報告した因果関係及び時間的関連性の双方に基づいて実施した。これらの頻度の高い有害

事象は全て、治験担当医師により rFVIIIFc 投与と関連なしと判定されたが、1 例に報告された頭

痛 1 件と 2 例に報告された関節痛 3 件は例外であった。治験担当医師により rFVIIIFc 投与と関連

ありと判定された重篤な有害事象はなかった。

rFVIIIFc の投与と関連ありと判定された有害事象を医学的に審査することで副作用を定義した

が、副作用は以下の通りであった。関節痛及び倦怠感（各 1.2%）、胸痛、冷感、熱感、関節腫

脹、筋肉痛、浮動性めまい、味覚異常、頭痛、血管障害（治験担当医師により被験薬投与後の血

管痛と報告された）、高血圧、下腹部痛、上腹部痛、徐脈、処置による低血圧、咳嗽、発疹（各

0.6%）。

治験中に報告された感染症のパターンは、検討した患者集団に典型的なものであり、rFVIIIFc

の投与による感染症リスクの増加又は免疫低下を示唆するものではなかった。この観察所見は、

IgG 値と WBC 分画数の臨床検査データによって裏付けられ、これらのデータからは rFVIIIFc 投

与後の変化に関して明らかな傾向は示されなかった。

HIV、HCV 又は肝疾患に既に罹患している被験者に特有な安全性上の問題は認められなかった。

これらの被験者の有害事象プロファイルは、基礎疾患から予測される所見と一致していた。

12～17 歳の小児被験者でも、特に安全上の問題は認められなかった。

血液生化学的検査、血液学的検査の異常についても、特に一定の傾向は認められなかった。

バイタルサイン、理学的検査の異常に関しても、何ら傾向は認められなかった。

日本人被験者について、14 例中 9 例に有害事象が認められ、うち 2 例は治験薬との因果関係が


99

否定できない有害事象を発現した。特によく見られる有害事象は日本人と試験全体とで一致して

いた。重篤な有害事象は日本人被験者で 1 例に認められた。日本人被験者に死亡例及び有害事象

による中止例は認められなかった。

5.9.2 結論

治療歴のある重症血友病 A 患者を対象とした第 3 相臨床試験では、rFVIIIFc の安全性について

総合的にモニタリングした。このデータは、rFVIIIFc の安全性を評価する上で十分である。第 3

相臨床試験データにより示された rFVIIIFc の安全性プロファイルは、第 1/2a 相単回投与試験の

データや現在進行中の小児試験及び継続試験のデータにより裏付けられる。rFVIIIFc の安全性プ

ロファイルは、以下とおりである。

− 完了した第 3 相試験では、rFVIIIFc を投与した 164 例の被験者のうち、インヒビ

ターを発生した者はいなかった。110 例を超える被験者が rFVIIIFc の曝露日数 50

日以上に達した（個別定期補充療法群 107 例、週 1 回の定期補充療法群 1 例、急

性出血の補充療法群 2 例）。

− この患者集団におけるインヒビター発生に加え、その他の特に注目すべき有害事

象についてモニタリングしたところ、アナフィラキシー、重篤な過敏症、重篤な

血管性血栓性事象、又は感染因子の伝播の疑いは報告されなかった。

− 有害事象特性は、血友病 A 患者集団の被験者背景特性と一致していた。年齢、

BMI、人種、治験実施地域、その他の人口統計学的特性の各サブグループに特有

な安全性に関する懸念は認められなかった。

− 第 3 相非盲検試験では、9 例の被験者（5.5%）に副作用が報告された。副作用の

内訳は、関節痛及び倦怠感（各 1.2%）、胸痛、冷感、熱感、関節腫脹、筋肉痛、

浮動性めまい、味覚異常、頭痛、血管障害（治験担当医師により被験薬投与後の

血管痛と報告された）、高血圧、下腹部痛、上腹部痛、徐脈、処置による低血圧、

咳嗽、発疹（各 0.6%）であった。

− 完了済み第 1/2a 相試験のデータ及び進行中の継続試験及び小児試験で入手可能な

データからは、新規の安全性に関する懸念は示されていない。

日本人被験者に特有のリスクは認められなかった。安全性特性は試験全体の結果と同

様であった。

rFVIIIFc の臨床試験における忍容性はおおむね良好であり、その安全性プロファイルは許容で

きるものであった。


100

6. 市販後データ

いずれの国においても、rFVIIIFc は承認も市販もされていない。


101

7. 付録

表 2.7.4- 32 進行中の小児試験 8HA02PEDの叙述（第 5.3.5.2.3 項）

治験の標題小児血友病 A 患者を対象とした出血エピソードの予防及び治療における遺伝子組

み換え血液凝固第 VIII 因子 Fc 融合タンパク質 rFVIIIFc の安全性、薬物動態及び有

効性を評価する多施設共同非盲検試験

試験番号 8HA02PED

叙述進行中の小児試験（8HA02PED）は、治療歴のある重症小児血友病 A 患者［内在

性 FVIII 活性<1 IU/dL（<1%）又は重症血友病 A として知られる遺伝子型を有する

ことが診療録から確認された場合］を対象として、出血エピソードの予防及び治

療における rFVIIIFc の安全性、薬物動態（PK）及び有効性を評価する多施設共同

非盲検試験である。本治験では、12 歳未満で本治験登録前の FVIII 製剤の曝露日

数が 50 日以上の者が対象である。曝露日数 50 日以上を達成するため 50 例以上の

被験者（6 歳未満：25 例及び 6 歳以上 12 歳未満：25 例）が約 26 週間の治療を完

了するよう計画した。（第 5.3.5.2.3 項 8HA02PED Protocol Version 3）。はじめに、前治療薬の FVIII 製剤による薬物動態プロファイル及びその後の

rFVIIIFc の PK 評価を得るため、逐次的 PK サブグループの登録を開始した。適格

被験者に対しては、スクリーニング来院前の 14 ヵ月以内に行った PK 評価が十分

であった場合を除いて、前治療として使用していた FVIII 製剤の PK 評価を行った

後、rFVIIIFc の PK 評価を行う。前治療薬の FVIII 製剤の単回投与量及び PK 評価

の為の rFVIIIFc 投与量はいずれも 50 IU/kg とし、それぞれの投与前には 72 時間以

上のウォッシュアウト期間を設けた。PK 評価が終了した後、rFVIIIFc の週 2 回の

定期補充療法を行う。24 例以上（6 歳未満：12 例、6 歳以上 12 歳未満：12 例）の

被験者の PK 評価が終了した後、新規の被験者は週 2 回の定期補充療法又は逐次的

PK サブグループへ直接登録する選択肢が与えられる。週 2 回の定期補充療法の初回投与量は 25 IU/kg であり、その後 4 日目に 50 IU/kgを投与する。以後の用量は、登録時の PK データ、その後の FVIII 活性レベル、身

体活動レベル及び出血パターンと定期補充療法を実施している現地の標準的治療

法に基づいて、調整することが可能である。試験中の手術施行は可能であるが、

rFVIIIFc の PK 評価が終了し、被験者が安全性上の懸念なく曝露日数として 5 日以

上なければならない。全被験者が曝露日数 50 日以上に達するためには約 26（±1）週間要する。治療期間中の来院日は、Week 2、Week 7、その後は 5 週毎である。

本治験期間は、治療期間と追跡調査期間を含めて約 28 週間である。逐次的 PK サブグループの場合、スクリーニングと PK 評価で約 12 週間必要である。非逐次的

PK サブグループの場合は、スクリーニング期間として約 8 週間必要である。最初

の被験者は年月日に登録された。試験を完了した被験者は、継続試験で

rFVIIIFc による治療を継続することができる。

被験者数登録被験者数 52 例（年月日時点）


102

表 2.7.4- 32 進行中の小児試験 8HA02PEDの叙述（第 5.3.5.2.3 項）（続き）

予備的安全性デ

ータ

年月日カットオフデータを以下に述べる。

被験者の内訳

年月日カットオフ時点で登録された被験者は 52 例（6 歳未満 17 例、6 歳以上 12 歳未満 35 例）であった。全 52 例が前治療の FVIII 製剤又は rFVIIIFc を 1回以上投与しており、投与後の安全性評価がなされた。52 例中 43 例の被験者が 1回以上 rFVIIIFc 投与した。データカットオフ時点で 52 例中 49 例が試験参加中で

あり、3 例（5.8%）の被験者が試験を中止した。このうち 1 例は、rFVIIIFc を 5 回投与後（曝露日数 5 日後）に同意を撤回した。他 2 例は rFVIIIFc の初回投与前に

試験を中止した。1 例の中止理由は静脈ポート関連の細菌感染であり、残る 1 例の中止理由は「その他」であった。（PK 評価のウォッシュアウトがうまくいか

ず、プロトコルに従い中止となった）。

本治験開始からデータカットオフ時点までに大手術を実施した被験者はいなかっ

た。

被験者背景

登録された被験者 52 例の年齢の中央値は 6.5 歳（範囲：歳～1 歳）であった。6歳未満の被験者 17 例の年齢の中央値は 4.0 歳（範囲：歳～歳）であり、6 歳以

上 12 歳未満の被験者 35 例の年齢の中央値は 8.0 歳（範囲：歳～1 歳）であっ

た。被験者の多く（65.4%）が白人であり、黒人が 15.4%、アジア人が 5.8%、その

他が 13.5%であった。

治験薬の曝露

登録された被験者 52 例のうち、データカットオフ時点までに rFVIIIFc を 1 回以上

投与された被験者は 43 例（6 歳未満：12 例、6 歳以上 12 歳未満：31 例）であっ

た。43 例の rFVIIIFc 投与期間の中央値は 7.43 週（範囲：0.6 週～14.3 週）であっ

た。曝露日数の中央値は 15.0 日（範囲：2 日～31 日）であった。登録された被験者 52 例のうち、9 例が前治療薬の FVIII 製剤投与のみであり、うち

5 例は 6 歳未満であった。


103

表 2.7.4- 32 進行中の小児試験 8HA02PEDの叙述（第 5.3.5.2.3 項）（続き）


ータ（続き）

有害事象

rFVIIIFc を 1 回以上投与した被験者 43 例において、投与開始以降に発現した有害

事象を集計した。rFVIIIFc を投与した 43 例に死亡例はなかった。1 例（2.3%）に 2件の重篤な有害事象（医療機器の留置ポート部位バチルス菌感染及び大腸菌感

染）が認められた。治験担当医師により治験薬との因果関係はなしと判定され

た。

特に注目すべき有害事象はなく、インヒビターの検出例もなく、グレード 2 以上

のアレルギー反応や血栓性の事象も報告されていない。rFVIIIFc の投与中止や試験

中止に至った有害事象は認められなかった。

データカットオフ時点で、1 件以上の有害事象が認められたのは 43 例中 17 例

（39.5%）であり、計 42 件の有害事象が発現した。多くの有害事象は 1 例のみの

発現であった。複数例に報告された有害事象は鼻咽頭炎［5 例（11.6%）］、咳嗽

［4 例（9.3%）］、疲労及び頭痛［各 3 例（7.0%）］であった。 rFVIIIFc を 1 回以上投与した 43 例の被験者の内訳は 6 歳未満が 12 例、6 歳以上 12歳未満が 31 例であった。有害事象の発現率は 6 歳未満の 12 例では［5 例

（41.7%）］であり、6 歳以上 12 歳未満の 31 例の被験者では［12 例（38.7%）］

であった。

いずれの有害事象の重症度も治験担当医師により、軽度又は中等度と判定され

た。42 件の有害事象のうち 2 件が治験担当医師によって rFVIIIFc と関連ありと判

定されたが、いずれも重症度は軽度で非重篤であり、治験薬投与に関する処置は

なく、被験者は本治験を継続した。

結論

年月日現在、本治験で 43 例の被験者が rFVIIIFc 投与を受けており（曝露

日数平均 13.6 日）、その内訳は 6 歳未満が 12 例、6 歳以上 12 歳未満が 31 例であ

った。死亡や注目すべき有害事象やインヒビターの検出はなく、グレード 2 以上

のアレルギー反応及び血栓性の事象も報告されていない。報告された有害事象の

パターン（種類、重症度）は本治験の対象患者集団において典型的なものであ

り、安全性に関する特有の問題は認められなかった。（第 5.3.5.3.1 項 120 DAY SAFETY UPDATE REPORT）


104

表 2.7.4- 33 進行中の継続試験 8HA01EXTの叙述（第 5.3.5.2.5）

治験の標題治療歴のある血友病 A 患者を対象とした出血エピソードの予防及び治療における

遺伝子組換え血液凝固第 VIII 因子 Fc 融合タンパク質 rFVIIIFc の長期安全性及び有

効性を評価する多施設共同非盲検試験

試験番号 8HA01EXT

叙述 8HA01EXT 試験は、完了した第 3 相試験（997HA301）及び進行中の小児試験

（8HA02PED）の継続試験である。本治験は、治療歴のある血友病 A 患者を対象

とした出血エピソードの予防及び治療における rFVIIIFc の安全性及び有効性を評

価する長期投与多施設共同非盲検試験である。（第 5.3.5.2.5 項 8HA01EXT Protocol Version 2 dated 20 June 2012）本継続試験の主な除外基準は、インヒビター検査結果が高力価（5.00 BU/mL 以上）の者である。本治験中の手術施行は可能である。約 194 例（第 3 相試験から

144 例、小児試験から 50 例）の被験者が本継続試験の適格者であることが予測さ

れる。年月日に最初の被験者が登録された。本継続試験の被験者は、定期補充療法又は急性出血の補充療法のいずれかの療法

を治験担当医師と被験者で、被験者の臨床プロファイルに基づき決定する。継続

試験の開始用量は、先行試験の被験者の PK プロファイルに基づくものとする。試

験組入れの際、あるいは治験中に、被験者又は被験者が未成年の場合は親又は保

護者の同意の下で、治験担当医師の判断により、定期補充療法から急性出血の補

充療法に切り替えてもかまわないものとし、その逆も可能とする。本治験参加中

に外科治療が必要になった場合、外科治療の種類に対して適切とみなされる

rFVIIIFc の用法・用量で治療してよい。先行試験の治療終了時点来院を、本継続試験のスクリーニング来院としてよい。

被験者は 6 ヵ月（±2 週）ごとに来院し、インヒビター検査、安全性及び有効性評

価を受け、トラフ値及びピーク時（上昇値）評価のための FVIII 活性測定を実施す

る。また、治験実施施設は、有害事象、重篤な有害事象、投与遵守状況、併用

薬、併用療法又はその他の問題を確認するために、2 ヵ月ごとに被験者又は保護者

に電話連絡する。外科治療が必須である又は必要とみなされると治験担当医師が

判断した場合、被験者はより高頻度に来院してよい。

大多数の被験者（67.7%）が第 3 相試験終了時点で、rFVIIIFc の曝露日数が 50 日以

上であった（表 2.7.4- 3）。本継続試験の Visit 1 終了後の時点で、曝露日数が 50日未満の被験者の場合、曝露日数 10～15 日及び 50～75 日に到達した時点で、イン

ヒビター検査を行うこととする。rFVIIIFc の曝露日数が 100 日～125 日に到達した

被験者は全員予定外来院でインヒビター検査を行う。

被験者は最長 4 年間の継続又は rFVIIIFc が当該参加国で市販されるまで継続する

ことができる。

被験者数登録被験者数 150 例（年月日時点）


105

表 2.7.4- 33 進行中の継続試験 8HA01EXTの叙述（第 5.3.5.2.5）（続き）


ータ

年月日カットオフのデータを以下に述べる。

被験者の内訳

年月日時点で、先行する第 3 相試験（997HA301）から 150 例の被験者が

本継続試験へ登録された。全例が 1 回以上 rFVIIIFc 投与を受け、安全性解析対象

集団に含まれている。150 例の被験者のうち 148 例（98.7%）が投与後 6 ヵ月の安

全性評価を完了しており、146 例（97.3%）がデータカットオフ時点で本治験を継

続していた。4 例が試験を中止した。その内訳は、1 例は rFVIIIFc の曝露日数 64 日

後に予定された旅行のために同意を撤回し、1 例は曝露日数 14 日後にその他の理

由（投獄）により中止した。また 1 例は、曝露日数 10 日後にプロトコル違反（不

遵守）により中止し、残りの 1 例は曝露日数 8 日の報告後に追跡不能となり、治験

中止時来院の際、rFVIIIFc 投与中止に至る神経圧迫症状の有害事象が起きていたと

の報告があった。

データカットオフ時点で小児試験から本継続試験へ登録された被験者はいなかっ

た。また、カットオフ時点までに 9 例（9 件）の大手術が実施されていた。

被験者背景

本試験に登録された 150 例の被験者の年齢の中央値は 31.0 歳（範囲：1 歳～6歳）であった。このうち 139 例（92.6%）は成人（18 歳以上）であり、うち 2 例（1.3%）は 65 歳以上であった。12 歳～17 歳は 11 例（7.3%）であった。

多くの被験者は白人（65.3%）であり、アジア人は 26.0%、黒人は 5.3%、その他が

3.3%であった。

治験薬の曝露

第 3 相試験から本試験に登録した 150 例全例が 1 回以上 rFVIIIFc を投与された。こ

のうち 148 例（98.7%）がデータカットオフ時点で 13 週以上投与している。147 例

（98.0%）の被験者が 26 週以上、14 例（9.3%）が 39 週以上及び 3 例（2.0%）が

52 週以上 rFVIIIFc を投与していた。本継続試験での rFVIIIFc 投与期間（平均値±標準偏差）は 34.07 ± 5.726 週（範囲：5.3 週～60.3 週）であった。被験者 150 例における曝露日数（平均値±標準偏差）は 55.2 ± 22.20 日（範囲：8 日

～121 日）であり、曝露日数 50 日～100 日が 81 例（54.0%）、曝露日数 100 日を超

えた被験者が 3 例（2.0%）であった。第 3 相試験及び継続試験の両試験に基づく被験者 150 例の rFVIIIFc 累積曝露日数

（平均値±標準偏差）は 112.5±40.56 日（22～227 日）であり、曝露日数 50 日～100日が 50 例（33.3%）、曝露日数 100 日を超えた被験者は 90 例（60.0%）であっ

た。


106



ータ（続き）

有害事象

本継続試験に登録された 150 例の被験者に死亡例はなかった。重篤な有害事象が

10 例に 11 件認められたが、いずれの事象も治験担当医師により rFVIIIFc との因果

関係はなしと判定された。10 例中 9 例は成人（18 歳以上）であり、1 例は登録時

に青年（1 歳）で、重篤な有害事象としてうつ病（治験担当医師用語：うつ症状

の悪化）を発現した。

年月日データカットオフ時点では、特に注目すべき有害事象、インヒビ

ターの検出はなく、グレード 2 以上のアレルギー反応や血栓性の事象も報告され

なかった。投与中止に至った有害事象が 1 件報告された。年月日時点で、71 例（47.3%）に 135 件の有害事象が認められた（周術期

の管理期間に報告された有害事象を除く）。有害事象の多くは各 1 例に発現して

おり、複数例に見られた有害事象は鼻咽頭炎［14 例（9.3%）］、上気道感染、関

節痛及び頭痛［各 4 例（2.7%）］、下痢、発熱、裂傷、四肢痛、咳嗽及び高血圧

［各 3 例（2.0%）］、齲歯、インフルエンザ様疾患、インフルエンザ、外耳炎、

脱水、筋肉痛及び鼻閉［各 2 例（1.3%）］であった。本試験に登録された 150 例の被験者のうち、11 例は青年（12 歳～17 歳）であり、

139 例が成人（18 歳以上）であった。11 例の青年被験者のうちの 7 例（63.6%）及

び 139 例の成人被験者の 64 例（46.0%）に 1 件以上の有害事象が認められた。青

年被験者では 2 例（18.2%）に認められた頭痛を除き、複数例に発現した有害事象

はなかった。2 つの年齢別グループに見られた有害事象は、対象患者集団に典型的

なものであり、先行する第 3 相試験で見られた有害事象と一致していた。大多数の有害事象（135 件中 128 件）の重症度は軽度又は中等度であった。重度の

有害事象は 6 例（4.0%）に 7 件認められた。いずれも治験担当医師によって、

rFVIIIFc 投与との因果関係はなしと判定された。また全 7 件は重篤な有害事象と判

定された。事象発現を受けた治験薬の処置は取られなかった。

ほとんどの有害事象は、治験担当医師によって rFVIIIFc との因果関係はないと判

定された。治験担当医師によって因果関係ありと判定されたのは 2 例（1.3%）3 件

であった。3 件の有害事象のいずれも、治験担当医師によって軽度で非重篤である

と判定された。事象発現に伴う治験薬の処置はなく、被験者は治験を継続した。

9 例の大手術の周術期の管理期間中に、4 例に 12 件の有害事象が報告された。これ

らの有害事象の重症度は（重度と報告された視神経乳頭浮腫を除き）治験担当医

師により軽度または中等度、非重篤であり（術後出血を除く）、rFVIIIFc との因果

関係はなしと判定された。データカットオフ時点で継続中であった視神経乳頭浮

腫、弾発指及び季節性アレルギーを除く全ての有害事象は回復していた。有害事

象の発現に対し、治験薬の処置は行われたものはなかった。


107



ータ（続き）

結論

年月日時点で、先行する第 3 相試験を完了した 150 例の被験者が rFVIIIFcによる継続試験を実施していた。rFVIIIFc 曝露日数の平均値は 55.2 日であり、先

行試験と本継続試験の参加における累積曝露日数の平均値は 112.5 日であった。カ

ットオフ時点で、曝露日数 50 日～100 日が 50 例（33.3%）、曝露日数 100 日を超

えた被験者は 90 例（60.0%）であった。投与を受けている被験者に死亡例や注目

すべき有害事象はなく、インヒビターの検出もなく、グレード 2 以上のアレルギ

ー反応や血栓性の事象も報告されていない。

総じて、継続試験中に発現した有害事象は対象患者集団において典型的なもので

あり、安全性に関する特有の問題は認められなかった。周術期の管理期間におい

て、安全性プロファイルの変化は見られなかった。

データカットオフ時点で、12 歳～17 歳の被験者が 11 例（7.3%）登録された。こ

の年齢層で特に注目すべき安全性上の問題は認められていない。（第 5.3.5.3.1 項

120 DAY SAFETY UPDATE REPORT）


108

表 2.7.4- 34 日本人被験者の有害事象一覧（997HA301 試験） Arm 1：個別投与間隔の定期補充療法群

被験者

番号[A/R/W]

発現日

消失日(a)

各治験薬投与

日からの日数(b)

器官別大分類

処置

(d)

治験薬

投与(e)

因果関係(f)

重症度(g) 重篤度

中止の

有無医師記載用語

基本語(c)

[4 /A/60]

^09SEP / 32/ 84 胃腸障害 3 0 1 1 非重篤無

31OCT同年＊ 22/ 74 齲歯(Caries, Dental)

齲歯

16FEB翌年＊/ 192/196 感染症および寄生虫症 1 0 1 1 非重篤無

20FEB翌年＊ 182/186 感冒(Common cold)

鼻咽頭炎

^20APR翌年＊/ 256/261 感染症および寄生虫症 1 0 1 1 非重篤無

25APR翌年＊ 246/251 感冒(Common cold)

鼻咽頭炎

[3 /A/42]

^15MAR / NA/ NA 皮膚および皮下組織障害 1 0 1 1 非重篤無

22MAR同年＊ 130/137 水疱（業務に起因して発現）[Blister (Occurred due to his work)]

水疱

^26MAR同年＊/ NA/ NA 筋骨格系および結合組織障害 0 0 1 1 非重篤無

-- 141/ NA 筋肉疲労(Muscle fatigue)

筋肉疲労

[1 /A/55]

26MAY / NA/ NA 傷害、中毒および処置合併症 2 0 1 2 非重篤無

04JUN同年＊ 177/186 切創(Cut wound)

裂傷

＊：新薬承認情報提供時に置き換え


109

表 2.7.4- 34 日本人被験者の有害事象一覧（997HA301 試験）（続き） Arm 1：個別投与間隔の定期補充療法群

被験者

番号[A/R/W]

発現日

消失日(a)

各治験薬投与


器官別大分類

処置

(d)

治験薬

投与(e)

因果関係(f)


中止の


基本語(c)

[2 /A/62]

^05SEP / NA/ NA 心臓障害 0 0 2 1 非重篤無

05SEP 1/ 1 徐脈(Bradycardia)

徐脈

^22OCT同年*/ NA/ NA 感染症および寄生虫症 1 0 1 1 非重篤無

10NOV同年* 48/ 67 感冒 (Common cold)

鼻咽頭炎

19DEC同年*/ NA/ NA 感染症および寄生虫症 1 0 1 1 非重篤無

30DEC同年* 106/117 結膜炎（感染性）[Conjuctivitis(Infectious)]

感染性結膜炎

^17FEB翌年*/ NA/ NA 胃腸障害 0 0 1 2 非重篤無

09APR翌年* 166/218 過剰歯の悪化 (Deterioration of supernumerary tooth)

歯の障害

^09MAR翌年*/ NA/ NA 感染症および寄生虫症 1 0 1 1 非重篤無

10MAR翌年* 187/188 感冒 (Common cold)

鼻咽頭炎

^10APR翌年*/ NA/ NA 胃腸障害 3 0 1 2 重篤無

16APR翌年* 219/225 過剰歯の悪化 (Deterioration of supernumerary tooth)

歯の障害



110


被験者

番号[A/R/W]

発現日

消失日(a)

各治験薬投与


器官別大分類

処置

(d)

治験薬

投与(e)

因果関係(f)


中止の


基本語(c)

[2 /A/50]

^22JAN / NA/ NA 感染症および寄生虫症 1 0 1 1 非重篤無

24JAN同年* 35/ 37 感冒 (Common cold)

鼻咽頭炎

^17MAR同年*/ NA/ NA 感染症および寄生虫症 1 0 1 1 非重篤無

19MAR同年* 90/ 92 感冒 (Common cold)

鼻咽頭炎

08MAY同年*/ NA/ NA 感染症および寄生虫症 1 0 1 1 非重篤無

09MAY同年* 142/143 感冒 (Common cold)

鼻咽頭炎

04JUN同年*/ NA/ NA 感染症および寄生虫症 1 0 1 1 非重篤無

05JUN同年* 169/170 感冒 (Common cold)

鼻咽頭炎



111


被験者

番号[A/R/W]

発現日

消失日(a)

各治験薬投与


器官別大分類

処置

(d)

治験薬

投与(e)

因果関係(f)


中止の


基本語(c)

[2 /A/58]

05NOV / NA/ NA 血液およびリンパ系障害 1 0 1 1 非重篤無

12NOV同年* 4/ 11 左頸部リンパ節炎 (Left cervical lymphadenitis)

リンパ節炎

^07NOV同年*/ NA/ NA 胃腸障害 2 0 1 1 非重篤無

02DEC同年* 6/ 31 齲歯 (Carious tooth)

齲歯

^12JAN翌年*/ NA/ NA 傷害、中毒および処置合併症 1 0 1 1 非重篤無

14JAN翌年* 72/ 74 術後疼痛(Postoperative pain)

処置による疼痛

被験者欄の [A/R/W]は、A：年齢（歳）、R：人種、W：体重（kg）を示した。また、人種の A はアジア人を意味する。 (a) この印^は、該当する有害事象が、rFVIIIFc 投与日又は投与の翌日に発現した事を示す。 (b) 上段はルリオクトコグアルファの PK 評価日を起点日とした発現日／消失日を示した。なお、ルリオクトコグアルファが投与されていない場合は「NA」と記した。

下段は rFVIIIFc の初回投与日を起点日とした発現日／消失日を示した。発現日が負の値の場合は、有害事象が TEAE でないことを意味している。 (c) 有害事象名には MedDRA ver. 15.0 を用いた。なお、ルリオクトコグアルファ PK 期間に発現した有害事象については、有害事象名に「*」を付した。周術期及びリ

ハビリテーション期間中に発現した有害事象については、有害事象名に「#」を付した。 (d) 処置：0 = なし、1 = 併用薬投与、2 = 薬剤以外による処置、3 = 併用薬投与及び薬剤以外による処置 (e) 治験薬投与：0 = 継続して投与、1 = 中止 (f) rFVIIIFc 投与との因果関係：1=関連なし、2=関連あり (g) 重症度：1 = 軽度、2 = 中等度、3 = 重度



112

表 2.7.4- 34 日本人被験者の有害事象一覧（997HA301 試験）（続き） Arm 2：週 1 回定期補充療法群（997HA301 試験）

被験者番号

[A/R/W]

発現日/

消失日

(a)

各治験薬投与

日からの日数

(b)

器官別大分類

処置

(d)

治験薬

投与(e)

因果関係(f)


中止の


基本語(c)

[4 /A/59]

^12DEC / NA/ NA 胃腸障害 0 0 2 1 非重篤無

23JAN翌年* 7/ 49 治験薬投与後の腸骨窩部痛 (Iliac fossa pain after injection study drug)

下腹部痛

^12DEC同年*/ NA/ NA 一般・全身障害および投与部位の状

態

0 0 2 1 非重篤無

23JAN翌年* 7/ 49 治験薬投与後の倦怠感 (Malaise after injection study drug)

倦怠感

^26DEC同年*/ NA/ NA 一般・全身障害および投与部位の状

態

0 0 2 1 非重篤無

19MAR翌年* 21/105 治験薬投与後の胸痛（追加情報

なし） (Chest pain after injection study drug (We have no additional information)

胸痛



113


被験者番号

[A/R/W]

発現日/

消失日

(a)

各治験薬投与

日からの日数

(b)

器官別大分類

処置

(d)

治験薬

投与(e)

因果関係(f)


中止の


基本語(c)

[4 /A/59] （続き）

^30JAN翌年*/ NA/ NA 呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 0 2 1 非重篤無

19MAR翌年* 56/105 治験薬投与後の咳嗽 (Cough after injection study drug)

咳嗽

^06FEB翌年*/ NA/ NA 筋骨格系および結合組織障害 1 0 2 1 非重篤無

19MAR翌年* 63/105 治験薬投与後の関節痛（股関節

及び肘関節）[Arthralgia of joints (Hip and Elbow) after injection study drug]

関節痛

^06FEB翌年*/ NA/ NA 筋骨格系および結合組織障害 1 0 2 1 非重篤無

19MAR翌年* 63/105 治験薬投与後の筋肉痛(Myalgia after injection study drug)

筋肉痛



114


被験者番号

[A/R/W]

発現日/

消失日

(a)

各治験薬投与

日からの日数

(b)

器官別大分類

処置

(d)

治験薬

投与(e)

因果関係(f)


中止の


基本語(c)

[4 /A/59] （続き）

^06FEB翌年*/ NA/ NA 血管障害 0 0 2 1 非重篤無

19MAR翌年* 63/105 治験薬投与後の血管痛(Myalgia after injection study drug)

血管障害

^06FEB翌年*/ NA/ NA 血管障害 0 0 2 1 非重篤無

19MAR翌年* 63/105 治験薬投与後の高血圧(Hypertension after injection study drug)

高血圧

^20FEB翌年*/ NA/ NA 臨床検査 0 0 2 1 非重篤無

09APR翌年* 77/126 治験薬投与後 BNP 上昇 (Increased BNP level in plasma after injection study drug)


ド増加

[2 /A/66]

14MAY / NA/ NA 感染症および寄生虫症 1 0 1 1 非重篤無

19MAY同年* 126/131 咽頭炎(Pharyngitis)

咽頭炎

11JUL同年*/ NA/ NA 筋骨格系および結合組織障害 0 0 1 1 非重篤無

-- 184/ NA 頚部痛

頚部痛



115


被験者番号

[A/R/W]

発現日/

消失日

(a)

各治験薬投与

日からの日数

(b)

器官別大分類

処置

(d)

治験薬

投与(e)

因果関係(f)


中止の


基本語(c)

[5 /A/50]

^26APR / NA/ NA 神経系障害 1 0 1 1 非重篤無

-- 141/ NA 糖尿病性多発ニューロパチー(Diabetic Polyneuropathy)

糖尿病性ニューロパチー

^14JUN同年*/ NA/ NA 筋骨格系および結合組織障害 0 0 1 1 非重篤無

-- 190/ NA 腱鞘炎 (Tendovaginitis)

腱鞘炎

被験者欄の[A/R/W]は、A：年齢（歳）、R：人種、W：体重（kg）を示した。また、人種の A はアジア人を意味する。 (a) この印^は、該当する有害事象が、rFVIIIFc 投与日又は投与の翌日に発現した事を示す。 (b) 上段はルリオクトコグアルファの PK 評価日を起点日とした発現日／消失日を示した。なお、ルリオクトコグアルファが投与されていない場合は「NA」と記した。

下段は rFVIIIFc の初回投与日を起点日とした発現日／消失日を示した。発現日が負の値の場合は、有害事象が TEAE でないことを意味している。 (c) 有害事象名には MedDRA ver. 15.0 を用いた。なお、ルリオクトコグアルファ PK 期間に発現した有害事象については、有害事象名に「*」を付した。周術期及びリ

ハビリテーション期間中に発現した有害事象については、有害事象名に「#」を付した。 (d) 処置：0 = なし、1 = 併用薬投与、2 = 薬剤以外による処置、3 = 併用薬投与及び薬剤以外による処置。 (e) 治験薬投与：0 = 継続して投与、1 = 中止 (f) rFVIIIFc 投与との因果関係：1=関連なし、2=関連あり。 (g) 重症度：1 = 軽度、2 = 中等度、3 = 重度。出典：997HA301 試験［治験総括報告書追補版（第 5.3.5.2.2 項）Table 23］



116

参考文献

1 Valentino LA. Blood-induced joint disease: the pathophysiology of hemophilic arthropathy. J Thromb

Haemost. 2010;8(9):1895-902. 2 van Genderen FR, Fischer K, Heijnen L, et al. Pain and functional limitations in patients with severe haemophilia. Haemophilia. 2006;12(2):147-53. 3 van de Putte DE, Fischer K, Makris M, et al. Increased prevalence of hypertension in haemophilia

patients. Thromb Haemost. 2012;108(4):750-5. 4 World Health Organization. WHO handbook for reporting results of cancer treatment. (Offset publication

no. 48). http://whqlibdoc.who.int/offset/WHO_OFFSET_48.pdf. 5 Girolami A, Scandellari R, Zanon E, et al. Non-catheter associated venous thrombosis in hemophilia A

and B. A critical review of all reported cases. J Thromb Thrombolysis. 2006;21(3):279-84. 6 European Medicines Agency. Guideline on the clinical investigation of recombinant and human plasma-

derived factor VIII products. EMA/CHMP/BPWP/144533/2009. July 21, 2011. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/08/WC500109692.pdf.

7 Klintman J, Hillarp A, Donfield S, et al. Antibody formation and specificity in Bethesda-negative brother pairs with haemophilia A. Haemophilia [Internet]. 2012. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22762454. Accessed Jul.


9 Sahud MA, Pratt KP, Zhukov O, et al. ELISA system for detection of immune responses to FVIII: a study of 246 samples and correlation with the Bethesda assay. Haemophilia. 2007;13(3):317-22.



2.7.5 参考文献


2.7.5 参考文献アルプロリクス®静注用

2

2.7.5 参考文献

著者、表題、掲載誌など資料番号

ADVATE [Antihemophilic Factor (Recombinant), Plasma/Albumin-Free Method] Package Insert. Westlake Village, CA: Baxter Healthcare Corporation; July 2012. http://www.baxter.com/downloads/healthcare_professionals/products/ADVATE_PI.pdf.

第 5.4.1-1 項

Amby LK, Seremetis S, Obergfell A, et al. Challenges of defining reliable clinical surrogate end points in haemophilia trials: a critical review. Blood Coagul Fibrinolysis. 2009;20(7):488-93.

第 5.4.1-3 項

Batlle J, Gómez E, Rendal E, et al. Antibodies to factor VIII in plasma of patients with hemophilia A and normal subjects. Ann Hematol. 1996;72(5):321-6.

第 5.4.1-5 項

Björkman S, Oh M, Spotts G, et al. Population pharmacokinetics of recombinant factor VIII: the relationships of pharmacokinetics to age and body weight. Blood. 2012;119(2):612-8.

第 5.4.1-8 項

Butenas S, Mann KG. Blood coagulation. Biochemistry (Mosc). 2002;67(1):3-12. 第 5.4.1-10 項 Chitlur M, Warrier I, Rajpurkar M, et al. Thromboelastography in children with coagulation factor deficiencies. Br J Haematol. 2008;142(2):250-6.

第 5.4.1-14 項

Chitlur M. Challenges in the laboratory analyses of bleeding disorders. Thromb Res. 2012;130(1):1-6.

第 5.4.1-13 項

Collins PW, Blanchette VS, Fischer K, et al. Break-through bleeding in relation to predicted factor VIII levels in patients receiving prophylactic treatment for severe hemophilia A. J Thromb Haemost. 2009;7(3):413-20.

第 5.4.1-15 項

Collins PW, Fischer K, Morfini M, et al. Implications of coagulation factor VIII and IX pharmacokinetics in the prophylactic treatment of haemophilia. Haemophilia. 2011;17(1):2-10.

第 5.4.1-16 項

Coppola A, Tagliaferri A, Di CM, et al. Prophylaxis in children with hemophilia: evidence-based achievements, old and new challenges. SeminThrombHemost. 2012;38(1):79-94.

第 5.4.1-17 項

Dargaud Y, Béguin S, Lienhart A, et al. Evaluation of thrombin generating capacity in plasma from patients with haemophilia A and B. Thromb Haemost. 2005;93(3):475-80.

第 5.4.1-18 項

Dargaud Y, Luddington R, Gray E, et al. Standardisation of thrombin generation test--which reference plasma for TGT? An international multicentre study. Thromb Res. 2010;125(4):353-6.

第 5.4.1-19 項

Dazzi F, Tison T, Vianello F, et al. High incidence of anti-FVIII antibodies against non-coagulant epitopes in haemophilia A patients: a possible role for the half-life of transfused FVIII. Br J Haematol. 1996;93(3):688-93.

第 5.4.1-20 項

European Medicines Agency. Guideline on reporting the results of population pharmacokinetic analyses. CHMP/EWP/185990/06. 21 June 2007. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003067.pdf.

第 5.4.1-24 項

European Medicines Agency. Guideline on the clinical investigation of recombinant and human plasma-derived factor VIII products. EMA/CHMP/BPWP/144533/2009. July 21, 2011. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/08/WC500109692.pdf.

第 5.4.1-25 項

Feldman BM, Babyn P, Doria AS, et al. Meeting Report: Proceedings of the International Haemophilia Prophylaxis Study Group Meeting, November 2003, Montreal, PQ, Canada. Haemophilia. 2005;11(1):58-63.

第 5.4.1-28 項


3


Feldman BM, Pai M, Rivard GE, et al. Tailored prophylaxis in severe hemophilia A: interim results from the first 5 years of the Canadian Hemophilia Primary Prophylaxis Study. J Thromb Haemost. 2006;4(6):1228-36.

第 5.4.1-29 項

Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Population pharmacokinetics. February 1999 CP 1. http://www.fda.gov/downloads/ScienceResearch/SpecialTopics/WomensHealthResearch/UCM133184.pdf.

第 5.4.1-27 項

Ghosh K, Shetty S, Kulkarni B. Correlation of thromboelastographic patterns with clinical presentation and rationale for use of antifibrinolytics in severe haemophilia patients. Haemophilia. 2007;13(6):734-9.

第 5.4.1-32 項

Giles AR, Verbruggen B, Rivard GE, et al. A detailed comparison of the performance of the standard versus the Nijmegen modification of the Bethesda assay in detecting factor VIII:C inhibitors in the haemophilia A population of Canada. Association of Hemophilia Centre Directors of Canada. Factor VIII/IX Subcommittee of Scientific and Standardization Committee of International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb Haemost. 1998;79(4):872-5.

第 5.4.1-33 項

Girolami A, Scandellari R, Zanon E, et al. Non-catheter associated venous thrombosis in hemophilia A and B. A critical review of all reported cases. J Thromb Thrombolysis. 2006;21(3):279-84.

第 5.4.1-34 項

Gouw SC, van den Berg HM, Oldenburg J, et al. F8 gene mutation type and inhibitor development in patients with severe hemophilia A: systematic review and meta-analysis. Blood. 2012;119(12):2922-34.

第 5.4.1-35 項

Hartert H. Blutgerinnungsstudien mid der Thrombelastographie. 1948. 第 5.4.1-38 項

Hemker HC, Wielders S, Kessels H, et al. Continuous registration of thrombin generation in plasma, its use for the determination of the thrombin potential. Thromb Haemost. 1993;70(4):617-24.

第 5.4.1-40 項

Hemophilia of Georgia. Protocols for the treatment of hemophilia and von Willebrand disease. Treatment of Hemophilia [Internet]. 2008; No. 14. http://www1.wfh.org/publication/files/pdf-1137.pdf. Accessed December 04, 2012.

第 5.4.1-42 項

Henrard S, Speybroeck N, Hermans C. Body weight and fat mass index as strong predictors of factor VIII in vivo recovery in adults with hemophilia A. J Thromb Haemost 2011; 9: 1784–90.

第 5.4.1-123 項

Henrard S, Speybroeck N, Hermans C. Impact of being underweight or overweight on factor VIII dosing in hemophilia A patients. Haematologica 2013

第 5.4.1-124 項

Junghans RP, Anderson CL. The protection receptor for IgG catabolism is the beta2-microglobulin-containing neonatal intestinal transport receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93(11):5512-6.

第 5.4.1-46 項

Kasper CK, Aledort L, Aronson D, et al. Proceedings: A more uniform measurement of factor VIII inhibitors. Thromb Diath Haemorrh. 1975;34(2):612.

第 5.4.1-49 項

Klintman J, Hillarp A, Donfield S, et al. Antibody formation and specificity in Bethesda-negative brother pairs with haemophilia A. Haemophilia [Internet]. 2012. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22762454. Accessed Jul.

第 5.4.1-51 項

Kluft C, Meijer P. External quality assessment for thrombin generation tests: an exploration. Semin Thromb Hemost. 2010;36(7):791-6.

第 5.4.1-52 項

Kogenate FS [Antihemophilic Factor (Recombinant) Formulated with Sucrose] Package Insert. Tarrytown, NY: Bayer; Jan 2013.

第 5.4.1-53 項

Krudysz-Amblo J, Parhami-Seren B, Butenas S, et al. Quantitation of anti-factor VIII antibodies in human plasma. Blood. 2009;113(11):2587-94.

第 5.4.1-54 項


4


Langdell RD, Wagner RH, Brinkhous KM. Effect of antihemophilic factor on one-stage clotting tests; a presumptive test for hemophilia and a simple one-stage antihemophilic factor assy procedure. J Lab Clin Med. 1953;41(4):637-47.

第 5.4.1-55 項

Lee CA, Owens D, Bray G, et al. Pharmacokinetics of recombinant factor VIII (recombinate) using one-stage clotting and chromogenic factor VIII assay. Thromb Haemost. 1999;82(6):1644-7.

第 5.4.1-56 項

Lenting PJ, VAN Schooten CJ, Denis CV. Clearance mechanisms of von Willebrand factor and factor VIII. J Thromb Haemost. 2007;5(7):1353-60.

第 5.4.1-57 項

Lewis SJ, Stephens E, Florou G, et al. Measurement of global haemostasis in severe haemophilia A following factor VIII infusion. Br J Haematol. 2007;138(6):775-82.

第 5.4.1-58 項

Lijnen HR, C.V., Scroyen I, Voros G, Tjwa M, Carmeliet P, Collen D, Impaired adipose tissue development in mice with inactivation of placental growth factor function. . Diabetes, 2006. 55: p. 2698 -2704.

第 5.4.1-125 項

Lillicrap D. Extending half-life in coagulation factors: where do we stand? Thromb Res. 2008;122 Suppl 4:S2-8.

第 5.4.1-59 項

Ling M, Duncan EM, Rodgers SE, et al. Low detection rate of antibodies to non-functional epitopes on factor VIII in patients with hemophilia A and negative for inhibitors by Bethesda assay. J Thromb Haemost. 2003;1(12):2548-53.

第 5.4.1-60 項

Ljung R. Hemophilia and prophylaxis. Pediatr Blood Cancer. 2013;60 Suppl 1:S23-6. Epub 2012 Oct 25.

第 5.4.1-61 項

Luddington R, Baglin T. Clinical measurement of thrombin generation by calibrated automated thrombography requires contact factor inhibition. J Thromb Haemost. 2004;2(11):1954-9.

第 5.4.1-63 項

Mann KG, Butenas S, Brummel K. The dynamics of thrombin formation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2003;23(1):17-25.

第 5.4.1-66 項

Margaglione M, Castaman G, Morfini M, et al. The Italian AICE-Genetics hemophilia A database: results and correlation with clinical phenotype. Haematologica. 2008;93(5):722-8.

第 5.4.1-67 項

MASAC Recommendation #179 Concerning Prophylaxis (Regular Administration of Clotting Factor Concentrate to Prevent Bleeding). November 2007 (Replaces #170). New York, NY: National Hemophilia Foundation. http://www.hemophilia.org/NHFWeb/Resource/StaticPages/menu0/menu5/menu57/masac179.pdf. Accessed December 03, 2012.

第 5.4.1-68 項

MASAC Recommendation #190 Concerning Products Licensed for the Treatment of Hemophilia and Other Bleeding Disorders. March 2009 (Replaced by Recommendation #215, November 2012). New York, NY: National Hemophilia Foundation. http://www.hemophilia.org/NHFWeb/Resource/StaticPages/menu0/menu5/menu57/masac190.pdf.

第 5.4.1-69 項

Menezes S, Manso T, Seifert I, et al. Blood loss in total hip/knee replacement surgery. Eur J Anaesthesiol. 2011;28:92.

第 5.4.1-70 項

Mikaelsson M, Oswaldsson U. Assaying the circulating factor VIII activity in hemophilia A patients treated with recombinant factor VIII products. Semin Thromb Hemost. 2002;28(3):257-64.

第 5.4.1-71 項

Miller CH, Benson J, Ellingsen D, et al. F8 and F9 mutations in US haemophilia patients: correlation with history of inhibitor and race/ethnicity. Haemophilia. 2012;18(3):375-82.

第 5.4.1-72 項

Mondorf W, Ehrenforth S, Vigh Z, et al. Screening of F.VIII:C antibodies by an enzyme-linked immunosorbent assay. Vox Sang. 1994;66(1):8-13.

第 5.4.1-73 項


5


Mondorf W, Klinge J, Luban NL, et al. Low factor VIII recovery in haemophilia A patients without inhibitor titre is not due to the presence of anti-factor VIII antibodies undetectable by the Bethesda assay. Haemophilia. 2001;7(1):13-9.

第 5.4.1-74 項

Neugebauer B, Drai C, Haase M, et al. Factor VIII products and inhibitor development: concepts for revision of European regulatory guidelines. Haemophilia. 2008;14(1):142-4.

第 5.4.1-76 項

Nilsson IM, Berntorp E, Lofqvist T, et al. Twenty-five years' experience of prophylactic treatment in severe haemophilia A and B. J Intern Med. 1992;232(1):25-32.

第 5.4.1-77 項

Pasaria M, S.R.O., Redman M L, et al, Reduced Adipose Tissue Oxygenation in Human Obesity: Evidence for Rarefaction, Macrophage Chemotaxis, and Inflammation Without an Angiogenic Response. Diabetes, 2009. 58: p. 718-25.

第 5.4.1-127 項

Peters RT, Toby G, Lu Q, et al. Biochemical and functional characterization of a recombinant monomeric Factor VIII-Fc fusion protein. J Thromb Haemost. Forthcoming 2012.

第 5.4.1-80 項

Powell JS, Josephson NC, Quon D, et al. Safety and prolonged activity of recombinant factor VIII Fc fusion protein in hemophilia A patients. Blood. 2012;119(13):3031-7.

第 5.4.1-84 項

Ragni MV. Rationale for a randomized controlled trial comparing two prophylaxis regimens in adults with severe hemophilia A: the Hemophilia Adult Prophylaxis Trial. Expert Rev Hematol. 2011;4(5):495-507.

第 5.4.1-86 項

Raut S, Hubbard AR. International reference standards in coagulation. Biologicals. 2010;38(4):423-9.

第 5.4.1-88 項

ReFacto AF Moroctocog alfa (recombinant human coagulation factor VIII) SPC (Summary of Product Characteristics). Sandwich: Pfizer Limited; Last Updated Nov 19 2012. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000232/WC500049008.pdf.

第 5.4.1-91 項

Rosén T, B.I., Tölli J, Lindstedt G, Bengtsson BA., Increased body fat mass and decreased extracellular fluid volume in adults with growth hormone deficiency. Clin Endocrinol, 1993. 38(1): p. 63-71.

第 5.4.1-128 項

Sahud MA, Pratt KP, Zhukov O, et al. ELISA system for detection of immune responses to FVIII: a study of 246 samples and correlation with the Bethesda assay. Haemophilia. 2007;13(3):317-22.

第 5.4.1-93 項

Schmidt SR. Fusion-proteins as biopharmaceuticals--applications and challenges. Curr Opin Drug Discov Devel. 2009;12(2):284-95.

第 5.4.1-94 項

Smith NL, Chen MH, Dehghan A, et al. Novel associations of multiple genetic loci with plasma levels of factor VII, factor VIII, and von Willebrand factor: The CHARGE (Cohorts for Heart and Aging Research in Genome Epidemiology) Consortium. Circulation. 2010;121(12):1382-92.

第 5.4.1-98 項

Sorensen B, Ingerslev J. Whole blood clot formation phenotypes in hemophilia A and rare coagulation disorders. Patterns of response to recombinant factor VIIa. J Thromb Haemost. 2004;2(1):102-10.

第 5.4.1-99 項

Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, et al. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia [Internet]. 2012. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22776238. Accessed July 06, 2012.

第 5.4.1-102 項

Stroobants A, van den Dool E-J, Bakker B, et al. Differences between one stage clotting and chromogenic factor VIII assay results [abstract]. J Thromb Haemost. 2011;9(Suppl 2):381.

第 5.4.1-103 項

Valentino LA. Blood-induced joint disease: the pathophysiology of hemophilic arthropathy. J Thromb Haemost. 2010;8(9):1895-902.

第 5.4.1-106 項

van de Putte DE, Fischer K, Makris M, et al. Increased prevalence of hypertension in haemophilia patients. Thromb Haemost. 2012;108(4):750-5.

第 5.4.1-109 項


6


van Genderen FR, Fischer K, Heijnen L, et al. Pain and functional limitations in patients with severe haemophilia. Haemophilia. 2006;12(2):147-53.

第 5.4.1-110 項

Verbruggen B, Novakova I, Wessels H, et al. The Nijmegen modification of the Bethesda assay for factor VIII:C inhibitors: improved specificity and reliability. Thromb Haemost. 1995;73(2):247-51.

第 5.4.1-111 項

Vincent AM, Lillicrap D, Boulanger A, et al. Non-neutralizing anti-FVIII antibodies: different binding specificity to different recombinant FVIII concentrates. Haemophilia. 2009;15(1):374-6.

第 5.4.1-112 項

WFH Guidelines for the Management of Hemophilia ; 2005. 第 5.4.1-113 項

WFH Report on the Annual Global Survey 2010. Montreal, Quebec: World Federation of Hemophilia; 2011.

第 5.4.1-114 項

Whelan SF, Hofbauer CJ, Horling FM, et al. Distinct characteristics of antibody responses against factor VIII in healthy individuals and in different cohorts of hemophilia A patients. Blood. 2012.

第 5.4.1-115 項

WHO. 5th International Standard Factor VIII and von Willebrand Factor in plasma. NIBSC code: 02/150; Version 3.0, Dated 17/03/2008.

第 5.4.1-118 項

World Health Organization. WHO handbook for reporting results of cancer treatment. (Offset publication no. 48). http://whqlibdoc.who.int/offset/WHO_OFFSET_48.pdf.

第 5.4.1-117 項

XYNTHA® [Antihemophilic Factor (Recombinant), Plasma/Albumin-Free] Package Insert. Philadelphia, PA: Wyeth Pharmaceuticals Inc.; Jan 2012. http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/BloodBloodProducts/ApprovedProducts/LicensedProductsBLAs/FractionatedPlasmaProducts/ucm055498.pdf.

第 5.4.1-121 項

Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J, et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med. 2000;343(23):1666-72.

第 5.4.1-122 項



2.7.6 個々の試験のまとめ


2.7.6 個々の試験のまとめイロクテイト®静注用

2

目次

1. 臨床試験一覧 ...................................................................................................................................... 4

2. 998HA101 試験 ................................................................................................................................... 6

3. 997HA301 試験（A-LONG 試験） .................................................................................................. 21

4. 8HA02PED 試験 ................................................................................................................................ 80

5. 8HA01EXT 試験 ................................................................................................................................ 86


3

略号一覧


ADA 抗 rFVIIIFc 抗体 anti-rFVIIIFc binding antibody

ANOVA 分散分析 Analysis of variance

aPTT 活性化部分トロンボプラスチン時間 Activated partial thromboplastin time

CL クリアランス Clearance

FVIII 血液凝固第 VIII 因子 Coagulation factor VIII

HCV C 型肝炎ウイルス Hepatitis C virus

HIV ヒト免疫不全ウイルス Human immunodeficiency virus

INR 国際標準化プロトロンビン時間比 International normalized ratio

MedDRA ICH 国際医薬用語集 Medical Dictionary for Regulatory Activities Terminology

MRT 平均滞留時間 Mean residence time

PD 薬力学（Pharmacodynamics）

pdFVIII 血漿由来血液凝固第 VIII 因子 Plasma derived coagulation factor VIII

PK 薬物動態 Pharmacokinetics

rFVIIIFc 遺伝子組換え血液凝固第 VIII 因子 Fc 融合たん白質

Recombinant factor VIII Fc fusion

SAE 重篤な有害事象 Serious adverse event

TEAE 試験治療下で発現した有害事象 Treatment-emergent adverse event

TGA トロンビン生成測定 Thrombin generation assay


4

1. 臨床試験一覧

試験番号開発の相試験の目的試験デザイン用法・用量

投与期間

試験の進行状況

［添付資料番号］

資料区分

998HA101 第 1/2a 相 rFVIIIFc を単回投与したと

きの安全性及び薬物動態を

検討する

多施設共同、オープ

ン、用量漸増試験 rFVIIIFc：単回静脈内投与、2 用量漸増（25、65 IU/kg）ルリオクトコグアルファ：単回静脈内投与、2 用量漸増（25、65 IU/kg）

完了［第 5.3.3.2.1 項、第 5.3.3.2.2 項］

評価資料

997HA301 第 3 相 •個別定期補充療法、週 1 回

の定期補充療法）、急性出

血の補充療法及び周術期の

補充療法での rFVIIIFc の安

全性及び忍容性を評価する •個別定期補充療法での

rFVIIIFc の有効性を評価す

る •急性出血の補充療法及び周

術期の補充療法での

rFVIIIFc の有効性を評価す

る

国際、多施設共同、オ

ープン試験 rFVIIIFc：静脈内投与 Arm 1‐個別定期補充療法群 PK 及び出血エピソードに基づき、被験者ごとに FVIII 活性のト

ラフ値が 1～3%（以上）に維持されるように、用量（25 IU/kg～65 IU/kg の範囲）及び投与間隔（3～5 日ごとの範囲）を設定 Arm 2‐週 1 回の定期補充療法群 7 日ごとに rFVIIIFc 65 IU/kg を投与 Arm 3‐急性出血の補充療法群出血エピソードの重症度に応じて 10～50 IU/kg の範囲で投与治験薬投与期間 28（±2）週間～52（±2）週間。Arm 1 の被験者は、治験の終了

の定義が既に満たされていない限り、rFVIIIFc 曝露日数が最低

50 日。

完了［第 5.3.5.2.1 項、第 5.3.5.2.2 項］

評価資料

8HA02PED 第 3 相治療歴のある小児血友病 A患者における rFVIIIFc の安

全性を評価する

多施設共同、オープン

試験 rFVIIIFc：静脈内投与開始用量は 25 IU/kg 及び 50 IU/kg の週 2 回投与規定来院日における FVIII 活性のトラフ値及び上昇値に基づき、

トラフ値が 1%以上、かつ出血が起こらないようにそれぞれの投

与量を 20～40 IU/kg 及び 40～60 IU/kg の範囲で調節治験薬投与期間約 30 週間

進行中［第 5.3.5.2.3 項、第 5.3.5.2.4 項］

参考資料


5

試験番号開発の相試験の目的試験デザイン用法・用量

投与期間

試験の進行状況

［添付資料番号］

資料区分

8HA01EXT 第 3 相血友病 A 患者における

rFVIIIFc 長期投与の安全性

を評価する

国際、多施設共同、オ

ープン、長期投与試験 rFVIIIFc：静脈内投与急性出血の補充慮法：用量は被験者の臨床状態、出血の種類及

び重症度並びに場合によっては FVIII ピーク値（上昇値）に基づ

いて決定個別定期補充療法：最大 5%の FVIII のトラフ値を目標として

「約 25～65 IU/kg を 3～5 日間隔で投与」、又は「投与頻度を週

2 回として、第 1 日には約 20～65 IU/kg を投与し、第 4 日には

40～65 IU/kg を投与」週 1 回の定期補充療法：週 1 回、約 65 IU/kg を投与治験薬投与期間約 4 年間又は各参加国において販売承認が得られるまで

進行中［第 5.3.5.2.5 項］

参考資料


6

2. 998HA101 試験

998HA101 試験は、治療歴のある重症血友病 A 患者を対象とし、遺伝子組換え血液凝固第 VIII

因子 Fc 融合たん白質（以下、rFVIIIFc）の単回投与時（25、65 IU/kg）の安全性を検討し、薬物

動態をルリオクトコグアルファと比較検討することを目的とした。

試験方法の概要を表 2.7.6 - 1 に示す。

表 2.7.6 - 1 試験方法の概略（998HA101 試験）項目内容

治験実施計画書

番号 998HA101

治験の標題治療歴のある重症血友病 A 患者を対象とした rFVIIIFc の安全性及び薬物動態を検

討する多施設共同、非盲検、用量漸増、第 1/2a 相クロスオーバー試験

開発の相第 1/2a 相

目的主要目的：治療歴のある 12 歳以上の重症血友病 A 患者に rFVIIIFc を 25 又は 65 IU/kg 単回投

与した際の安全性を評価する。副次目的： rFVIIIFc を 25 又は 65 IU/kg 単回投与した際の薬物動態（以下、PK）パラメータを

ルリオクトコグアルファと比較する。 rFVIIIFc を 25 又は 65 IU/kg 単回投与した際の血液凝固第 VIII 因子（以下、FVIII）の薬力学的活性をルリオクトコグアルファと比較する。

治験デザイン多施設共同、用量漸増、単回投与、非盲検、クロスオーバー試験本治験は治療歴のある重症血友病 A 患者で rFVIIIFc 単回投与の安全性、忍容性及

び薬物動態をルリオクトコグアルファと比較検討した第 1/2a 相試験であった。ル

リオクトコグアルファ［ルリオクトコグアルファ（遺伝子組換え）］は血友病 Aの標準的治療法であるため、対照薬として選択した。インヒビター発生のリスク

を低減するため、既に FVIII 製剤で治療を受けている患者集団を対象とした。 6 例の被験者でルリオクトコグアルファ 25 IU/kg 投与後 3 日間の PK を、10 例の被

験者でルリオクトコグアルファ 65 IU/kg 投与後 4 日間の PK を検討し、その後に同

量の rFVIIIFc を投与した。 rFVIIIFc 25 IU/kg 群の被験者では 7 日間の PK プロファイルを検討した。最初の 3例でインヒビターの評価を完了した後に、25 IU/kg 群の残りの被験者及び rFVIIIFc 65 IU/kg 群の被験者を組み入れた。rFVIIIFc 65 IU/kg 投与の被験者では 10 日間の

PK プロファイルを検討した。 rFVIIIFc 投与後 28 日間の観察期間を設け、投与 14 日後及び 28 日後にインヒビタ

ーの発生を検査した。


7

表 2.7.6 - 1 試験方法の概略（続き）項目内容

選択／除外基準選択基準

a. 本治験への参加に適格となるためには、候補者はスクリーニング時に

以下の適格性基準を満たさなければならないこととした。 1. 治験参加について文書による同意が得られており、かつ現地の個人情報の保

護に関する規制（Protected Health Information など）上問題のない患者。18 歳

未満の患者については親又は代託者による同意が必要 2. 同意取得時に 12 歳以上で体重 40 kg 以上の男性患者 3. 過去の診療録又はスクリーニング時の検査で、ベースライン時 FVIII 濃度<1%

と確認された重症血友病 A 患者 4. これまでに他の FVIII 製剤（pdFVIII 又は rFVIII）の投与を 100 日以上受けた

ことがある患者 5. 血小板数 100,000/μL以上の患者 6. 国際標準化プロトロンビン時間比（INR）が 1.3 以下（検査実施施設の基準範

囲内）の患者 7. 過去 1 年以内の検査で HIV 陽性であった場合は、CD4 細胞数が 200/mm3以上

の患者除外基準

スクリーニング時に以下の除外基準のいずれかに該当した候補者は除外すること

とした。 1. マウス又はハムスタータンパク質に対する過敏症のある患者 2. 過去にインヒビターが検出されている患者、又はスクリーニング時の中央測

定でインヒビターが検出された患者（インヒビター検出の家族歴は不問） 3. 腎機能異常のある患者（血清クレアチニン値>2.0 mg/dL） 4. ALT 又は AST が基準範囲の 5 倍を超えている患者 5. 血友病 A 以外の遺伝性又は後天性の血液凝固異常症と診断された患者（例：

フォン・ヴィルブランド病） 6. スクリーニング前 30 日以内に、他の治験に参加した患者 7. スクリーニング前 30 日以内に、肝炎又は HIV 感染を除く活動性の細菌感染又

はウイルス感染を有した患者 8. 現在又は過去にモノクローナル抗体又は Fc 融合蛋白製剤による治療を受けた

患者 9. 現在止血に影響する薬剤を服用している患者（例：アセチルサリチル酸、イ

ブプロフェン） 10. 現在免疫抑制剤（例：全身性コルチコステロイド）による治療を受けている

患者。Highly active anti-retroviral（HAART）療法は可 11. スクリーニング前 30 日以内に、ワクチンの投与を受けた患者

被験者数目標例数：16 例（25 IU/kg 群：6 例、65 IU/kg 群：10 例）登録例数：19 例（25 IU/kg 群：6 例、65 IU/kg 群：13 例）投与例数：16 例（25 IU/kg 群：6 例、65 IU/kg 群：10 例）


8


治験薬被験薬

rFVIIIFc（recombinant human coagulation Factor VIII-Fc fusion protein：遺伝子組換え

血液凝固第 VIII 因子 Fc 融合タンパク質）： 1 バイアル（2 mL）あたり rFVIIIFc を 1000 IU 含有する凍結液剤（ ± °C）。

添加剤として、L-ヒスチジン（pH 7.0）、塩化ナトリウム、塩化カリウム、スクロ

ース、及びポリソルベート 20 を含む。

対照薬

ルリオクトコグアルファ（遺伝子組換え）；遺伝子組換え型血液凝固第 VIII 因子

製剤：

1 バイアルあたりルリオクトコグアルファ（遺伝子組換え）を 1000 IU 含有する凍

結乾燥注射剤。安定化剤として、マンニトール、ポリソルベート 80 及びグルタチ

オンを含む。

用法・用量 25 IU/kg 群：最長 28 日間のスクリーニング期及びウォッシュアウト期間終了後、25 IU/kg のル

リオクトコグアルファを単回投与した。4 日間のウォッシュアウト期間後、

25 IU/kg の rFVIIIFc を単回投与した。 65 IU/kg 群： 25 IU/kg 群の最終症例の rFVIIIFc 投与 1 週間後から 65 IU/kg 群を組み入れた。最長

28 日間のスクリーニング期及びウォッシュアウト期間終了後、65 IU/kg のルリオ

クトコグアルファを単回投与した。4 日間のウォッシュアウト期間後、65 IU/kg の

rFVIIIFc を単回投与した。

投与期間及び観

察期間

投与期間：単回投与

観察期間：

ルリオクトコグアルファ投与後：72 時間（25 IU/kg 群）又は 96 時間（65 IU/kg群）

rFVIIIFc 投与後：28 日間

評価項目主要評価項目

安全性：

理学的検査、バイタルサイン、臨床検査値、有害事象、出血エピソード、インヒ

ビターの発生及び抗 rFVIIIFc 抗体発現に基づき安全性を評価した。


薬物動態：

PK パラメータとして上昇値、0 から無限時間まで外挿した血漿中濃度時間曲線下

面積（以下、AUC0-INF）、最高血漿中濃度（以下、Cmax）、消失半減期（以下、

t½）、分布容積（以下、V）及び平均滞留時間（以下、MRT）を推定した。また治

験薬の静脈内投与終了後、FVIII 活性がベースライン時から+1%（以下、

Time to 1%）又は+3%（以下、Time to 3%）以上上回る期間を測定した。


9


評価項目

（続き）


薬物動態：（続き）

血液検体は下記の測定時点で採取した；

スクリーニング時（ルリオクトコグアルファ投与前 28 日以内）

ルリオクトコグアルファ投与直前、投与後 10 分、0.5、1、3、6、9、24、48及び 72 時間（65 IU/kg 群は更に、投与後 96 時間）

rFVIIIFc 投与直前、投与後 10 分、0.5、1、3、6、9、24、48、72、96、120、168 時間（65 IU/kg 群は更に、投与後 192、216 及び 240 時間）

最終観察時［rFVIIIFc 投与後 28 日（672 時間）］

薬力学：

凝固一段法及び発色合成基質法を用いて FVIII 活性を評価した。

解析方法解析対象集団：

安全性解析対象集団は、少なくとも 1 回の治験薬を投与した被験者と定義した。

薬物動態解析対象集団は、少なくとも 1 項目の適切な PK パラメータ推定値が得ら

れた被験者と定義した。

主要な解析は記述統計量（定量変数については件数、平均値、標準偏差、中央

値、最小値及び最大値、カテゴリ変数については件数及び割合）を治療内容及び

用量別に要約した。仮説検定は実施しなかった。

PK パラメータは WinNonLin を用いて推定し、被験者ごとに一覧表を作成し治験薬

別及び用量別に集計した。要約統計量として、測定されたサンプル数、平均値、

幾何平均値、標準偏差、変動係数（%）、最小値及び最大値を算出した。分散分析（ANOVA）モデルを用い、rFVIIIFc 及び対照薬の t1/2、AUC 及び FVIII 活性上昇時間について用量別に比較した。

被験者数の設定根拠

本治験の被験者数は、rFVIIIFc の開発初期での安全性と PK を検討する上で必要と

なる数として、25 IU/kg 群 6 例及び 65 IU/kg 群 10 例の計 16 例と設定した。有意水準両側 5%の検定、用量群あたり 6 例以上の被験者数、変動係数 22%1及び

intra-subject correlationを 0.5 以上と仮定し分散分析（以下、ANOVA）モデルを用い

て比較した場合、rFVIIIFcのルリオクトコグアルファに対する消失半減期の 1.5 倍

の延長を 90%以上の検出力で検出できる。 rFVIIIFc の t1/2を 17.4 時間、変動係数を 22%と仮定すると、25 IU/kg 群の 6 例での

95%信頼区間は 14.6～20.7 時間、65 IU/kg 群の 10 例での 95%信頼区間は 15.2～19.9時間となる。

実施施設 6 施設（米国 4 施設、香港 1 施設及びイスラエル 1 施設）

治験期間年月～年月

1 Powell J, et al. Safety and pharmacokinetics of a recombinant factor VIII with pegylated liposomes in severe hymophilia A. Journal of Thrombosis and Haemostatis 2007; 6: 277-283.


10

2.1 被験者の内訳

本治験では 19 例が登録され、16 例が治験薬を投与し、治験を完了した。3 例は治験薬投与前

に治験を中止した。中止理由は、被験者希望が 1 例、治験実施計画書遵守不良による治験担当医

師の判断が 1 例及び目標例数登録完了に伴う治験依頼者による要望が 1 例であった。

2.2 人口統計学的及びその他のベースライン特性

人口統計学的及びその他のベースライン特性を用量群別に表 2.7.6 - 2 に示す。本治験に登録さ

れた被験者は、1 例のアジア人を除く全被験者が白人であった。年齢及び体重の中央値は

25 IU/kg 群が 65 IU/kg 群に比し高かったが（年齢：42 歳対 30 歳、体重：88.3 kg 対 75.8 kg）、そ

の他の人口統計学的特性は群間で同様であった。


11

表 2.7.6 - 2 人口統計学的及びその他の基準値の特性（安全性解析対象集団） 25 IU/kg 群

(N=6)

65 IU/kg 群

(N=10)

合計

(N=16)

年齢（歳）

n 6 10 16

平均値±標準偏差 40.3±13.88 31.1±6.40 34.6±10.49

中央値 42.0 30.0 30.5

最小値~最大値 2 ~6 2 ~4 2 ~6

人種

白人 6 (100.0%) 9 (90.0%) 15 (93.8%)

アジア人 0 1 (10.0%) 1 (6.3%)

民族

ヒスパニック、ラテン 2 (33.3%) 2 (20.0%) 4 (25.0%)

その他 4 (66.7%) 8 (80.0%) 12 (75.0%)

身長（cm） n 6 10 16

平均値±標準偏差 174.2±2.83 175.6±8.42 175.1±6.76

中央値 172.7 177.7 175.2

最小値~最大値 172~178 159~185 159~185

体重（kg） n 6 10 16

平均値±標準偏差 89.5±13.36 78.6±20.05 82.7±18.18

中央値 88.3 75.8 78.3

最小値~最大値 73、105 54、111 54、111

遺伝子型

Stop Codon/Nonsense 0 0 0

Missense 0 0 0

Frameshift Defects 0 1 (10.0%) 1 (6.3%)

Splice Defects 0 0 0

Other 3 (50.0%) 3 (30.0%) 6 (37.5%)

Unknown 3 (50.0%) 6 (60.0%) 9 (56.3%) 年齢=（同意取得日−誕生日）／365.25 出典：998HA101 試験［治験総括報告書（第 5.3.3.2.1 項）Table14-2］

2.3 薬物動態

ルリオクトコグアルファの薬物動態解析には 16 例を、rFVIIIFc の薬物動態解析には 15 例を含

めた。65 IU/kg 群の 1 例は rFVIIIFc 投与 2 日後に出血を自覚した際に、前治療薬で用いていた

FVIII 製剤を使用したため、rFVIIIFc の薬物動態解析対象及び ANOVA によるルリオクトコグア

ルファとの PK パラメータ比較対象から除外した。


12

2.3.1 凝固一段法によるrFVIIIFc及びルリオクトコグアルファの薬物動態

凝固一段法による rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの薬物動態パラメータの比較を表

2.7.6 - 3 に示す。

rFVIIIFc の Cmax及び上昇値は、ルリオクトコグアルファと同様であった。rFVIIIFc のルリオク

トコグアルファに対する Cmaxの幾何平均比（95%信頼区間）は、25 IU/dL 群及び 65 IU/dL 群で

それぞれ 0.952（0.819～1.11）及び 0.895（0.795～1.01）であった。上昇値の幾何平均比（95%信

頼区間）はそれぞれ 0.952（0.819～1.11）及び 0.894（0.795～1.01）であり、Cmaxと同様であった。

分布容積は両薬剤で大きな違いはなく、幾何平均比（95%信頼区間）は 25 IU/dL 群が 1.04

（0.947～1.13）であり、65 IU/dL 群が 1.09（0.976～1.22）であった。一方、rFVIIIFc の AUC は

ルリオクトコグアルファに比し有意に上昇し、25 IU/dL 群では 48%、65 IU/dL 群では 56%の上

昇が認められた。

rFVIIIFc のクリアランスはルリオクトコグアルファに比し、25 IU/dL 群で 32.7%、65 IU/dL 群

で 35.8%の減少が認められ、この結果と一貫して rFVIIIFc の t1/2 は 25 IU/dL 群で 54%及び

65 IU/dL 群で 70%延長した。rFVIIIFc の t1/2は 25 IU/dL 群及び 65 IU/dL 群のいずれも 18.8 時間で

あり、MRT はいずれの用量群でも 27.0 時間であった。ルリオクトコグアルファの t1/2 は 11.0～

12.2 時間、MRT は 15.8～17.5 時間であった。

t1/2 及び MRT の延長に伴い、Time to 1%及び Time to 3%の延長が認められ、rFVIIIFc の

25 IU/dL 群が（1%：4.44 日、3%：3.24 日）、65 IU/dL 群が（1%：5.16 日、3%：3.91 日）であっ

た。これに対し、ルリオクトコグアルファの Time to 1%及び Time to 3%は、25 IU/dL 群が

（1%：2.91 日、3%：2.13 日）、65 IU/dL 群が（1%：3.08 日、3%：2.37 日）であった。これらの

ことから、rFVIIIFc 投与後では、ルリオクトコグアルファ投与後に比し、Time to 1%又は Time to

3%を約 52%～68%延長することが示唆された。


13

表 2.7.6 - 3 凝固一段法によるrFVIIIFc及びルリオクトコグアルファのPKパラメータ

（薬物動態解析対象集団）

25 IU/dL 群（N=6） 65 IU/dL 群（N=9）

幾何平均値［95%信頼区間］幾何平均比

（p 値）


（p 値）ルリオクトコ

グアルファ

rFVIIIFc ルリオクトコ

グアルファ

rFVIIIFc

CMAX_OBS

(IU/dL) 63.6

[59.1, 68.3] 60.5

[53.1, 69.0] 0.952

[0.819, 1.11] (p = 0.440)

133 [105, 168]

119 [103, 136]

0.895 [0.795, 1.01] (p = 0.061)

AUCINF (h•IU/dL)

994 [723, 1370]

1480 [1160, 1880]

1.48 [1.26, 1.76] (p = 0.002)

1800 [1350, 2400]

2800 [1980, 3970]

1.56 [1.33, 1.83] (p <0.001)

t1/2 (h)

12.2 [9.14, 16.3]

18.8 [14.8, 23.8]

1.54 [1.40, 1.69] (p <0.001)

11.0 [8.76, 13.9]

18.8 [14.3, 24.5]

1.70 [1.54, 1.89] (p < 0.001)

MRT (h) 17.5 [13.1, 23.4]

27.0 [21.3, 34.2]

1.54 [1.40, 1.69] (p <0.001)

15.8 [12.6, 19.9]

27.0 [20.6, 35.3]

1.71 [1.54, 1.89] (p <0.001)

CL (mL/hour/kg)

2.49 [1.80, 3.45]

1.68 [1.31, 2.15]

0.673 [0.569, 0.796]

(p = 0.002)

3.61 [2.71, 4.83]

2.32 [1.64, 3.29]

0.642 [0.547, 0.753]

(p <0.001)

V (mL/kg) 43.9 [39.3, 49.0]

45.4 [39.3, 52.5]

1.04 [0.947, 1.13] (p = 0.357)

57.4 [48.3, 68.3]

62.8 [55.2, 71.5]

1.09 [0.976, 1.22] (p = 0.107)

上昇値

（Incremental Recovery） (IU/dL per IU/kg)

2.56 [2.36, 2.78]

2.44 [2.12, 2.81]

0.952 [0.819, 1.11] (p = 0.444)

2.04 [1.61, 2.59]

1.83 [1.59, 2.10]

0.894 [0.795, 1.01] (p = 0.060)

Time to 1%（日）

2.91 [2.18, 3.88]

4.44 [3.55, 5.56]

1.53 [1.36, 1.71] (p <0.001)

3.08 [2.44, 3.89 ]

5.16 [3.90, 6.83]

1.68 [1.49, 1.88] (p <0.001)

Time to 3%（日）

2.13 [1.57, 2.89]

3.24 [2.57, 4.08]

1.52 [1.33, 1.73] (p <0.001)

2.37 [1.87, 3.00 ]

3.91 [2.92, 5.23]

1.65 [1.46, 1.86] (p <0.001)

出典：998HA101 試験［治験総括報告書補遺（第 5.3.3.2.2 項）Table 11-1］

2.3.2 発色合成基質法によるrFVIIIFc及びルリオクトコグアルファの薬物動態

発色合成基質法による rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの薬物動態パラメータの比較を

表 2.7.6 - 4 に示す。

発色合成基質法に基づき得られた FVIII 活性から推定した薬物動態パラメータは凝固一段法に


14

基づき推定された薬物動態パラメータと類似していた。rFVIIIFc の Cmax及び上昇値は、ルリオク

トコグアルファと同様であり、Cmaxの幾何平均比（95%信頼区間）は、25 IU/dL 群及び 65 IU/dL

群でそれぞれ 1.01（0.940～1.09）及び 1.04（0.900～1.20）であった。rFVIIIFc の AUC はルリオ

クトコグアルファに比し有意に上昇し、25 IU/dL 群では 57%、65 IU/dL 群では 89%の上昇が認

められた。分布容積は薬剤間に大きな違いはなく、幾何平均比（95%信頼区間）は 25 IU/dL 群が

1.01（0.898～1.14）であり、65 IU/dL 群が 0.975（0.863～1.10）であった。

rFVIIIFc のクリアランスはルリオクトコグアルファに比し、25 IU/dL 群で 36.4%、65 IU/dL 群

で 47.0%の減少が認められ、この結果と一貫して rFVIIIFc の t1/2 は 25 IU/dL 群で 59%及び

65 IU/dL 群で 84%延長した。rFVIIIFc の t1/2及び MRT は、25 IU/dL 群がそれぞれ 16.7 時間及び

23.9 時間であり、65 IU/dL 群がそれぞれ 19.8 時間及び 28.5 時間であった。これに対しルリオク

トコグアルファの t1/2 及び MRT は、25 IU/dL 群がそれぞれ 10.5 時間及び 15.0 時間であり、

65 IU/dL 群がそれぞれ 10.8 時間及び 15.4 時間であった。

t1/2 及び MRT の延長に伴い、Time to 1%及び Time to 3%の延長が認められ、rFVIIIFc の

25 IU/dL 群が（1%：4.18 日、3%：3.08 日）、65 IU/dL 群が（1%：5.87 日、3%：4.58 日）であっ

た。これに対し、ルリオクトコグアルファの Time to 1%及び Time to 3%は、25 IU/dL 群が

（1%：2.65 日、3%：1.94 日）、65 IU/dL 群が（1%：3.17 日、3%：2.48 日）であった。これらの

ことから、rFVIIIFc 投与後では、ルリオクトコグアルファ投与後に比し、Time to 1%又は Time to

3%を約 58%～85%延長することが示唆された。


15

表 2.7.6 - 4 合成基質法によるrFVIIIFc及びルリオクトコグアルファのPKパラメータ

（薬物動態解析対象集団）

25 IU/dL 群（N=6） 65 IU/dL 群（N=9）


（p 値）


（p 値）ルリオクトコ

グアルファ

rFVIIIFc ルリオクトコ

グアルファ

rFVIIIFc

CMAX_OBS

(IU/dL)

75.5 [65.5, 87.1]

76.5 [64.9, 90.1]

1.01 [0.940, 1.09] (p = 0.686)

175 [143, 215]

182 [146, 227]

1.04 [0.900, 1.20] (p = 0.571)

AUCINF (h•IU/dL)

1056 [822, 1358]

1659 [1300, 2117]

1.57 [1.38, 1.80] (p <0.001)

2265 [1672, 3070]

4277 [2956, 6190]

1.89 [1.61, 2.21] (p <0.001)

t1/2 (h)

10.5 [8.49, 12.9]

16.7 [13.8, 20.1]

1.59 [1.35, 1.87] (p <0.001)

10.8 [8.16, 14.2]

19.8 [14.3, 27.5]

1.84 [1.60, 2.12] (p <0.001)

MRT (h) 15.0 [12.2, 18.6]

23.9 [19.8, 28.9]

1.59 [1.35, 1.87] (p <0.001)

15.4 [11.7, 20.4]

28.5 [20.5, 39.6]

1.85 [1.61, 2.12] (p <0.001)

CL (mL/hour/kg) 2.35 [1.80, 3.06]

1.49 [1.16, 1.92]

0.636 [0.557, 0.727]

(p <0.001)

2.87 [2.12, 3.89]

1.52 [1.05, 2.20]

0.530 [0.453, 0.620]

(p <0.001)

V (mL/kg) 35.5 [30.5, 41.3]

35.9 [30.4, 42.3]

1.01 [0.898, 1.14] (p = 0.822)

44.5 [36.7, 54.1]

43.4 [38.2, 49.4]

0.975 [0.863,1.10] (p = 0.653)

上昇値

（Incremental

Recovery）

(IU/dL per IU/kg)

3.05 [2.62, 3.54]

3.09 [2.61, 3.66]

1.01 [0.940, 1.09] (p = 0.679)

2.70 [2.20, 3.31]

2.80 [2.24, 3.50]

1.04 [0.900,1.20] (p = 0.571)

Time to 1%（日） 2.65 [2.14, 3.28]

4.18 [3.45, 5.07]

1.58 [1.37, 1.82] (p <0.001)

3.17 [2.42, 4.16]

5.87 [4.22, 8.17]

1.85 [1.62, 2.12] (p <0.001)

Time to 3%（日） 1.94 [1.55, 2.42]

3.08 [2.53, 3.76]

1.59 [1.36, 1.87] (p <0.001)

2.48 [1.89, 3.26]

4.58 [3.28, 6.39]

1.85 [1.61, 2.11] (p <0.001)

出典：998HA101 試験［治験総括報告書補遺（第 5.3.3.2.2 項）Table 11-2］

発色合成基質法に基づき推定された PK パラメータは概して凝固一段法による推定値と一致し

ていたが、Cmax 及び AUC は、rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファのいずれにおいても、発色

合成基質法で得られた推定値の方が高かった。

2.4 安全性評価

rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファを投与された 16 例全例を安全性解析対象集団とした。


16

2.4.1 有害事象（treatment emergent adverse event：TEAE）

有害事象は MedDRA version 12.1 でコーディングを行い器官別大分類（以下、SOC）及び基本

語（以下、PT）で分類した。治験薬の投与開始後に発現又は悪化した有害事象を TEAE と定義し

た。本治験はクロスオーバー試験であったため、期間別に TEAE を集計した。ルリオクトコグ

アルファ期間は、ルリオクトコグアルファの単回静脈内投与～rFVIIIFc 投与直前までとし、

rFVIIIFc 期間は rFVIIIFc の単回静脈内投与～本治験の観察期間終了までとした。期間別及び用量

別の TEAE を表 2.7.6 - 5 に示す。

ルリオクトコグアルファ期間では、25 IU/dL 群の 2/6 例（33.3%）に 2 件、65 IU/dL 群の 3/10

例（30.0%）に 4 件の TEAE が認められた。複数の被験者に認められた TEAE はなかった。

25 IU/dL 群の 1 例に注射部位浮腫が認められた。

rFVIIIFc 期間では、11/16 例（68.8%）に 44 件の TEAE が認められた。TEAE の発現率は用量間

で同様であり、25 IU/dL 群は 66.7%（4/6 例）、65 IU/dL 群は 70.0%（7/10 例）であった。2 例以

上に認められた TEAE は鼻咽頭炎（25 IU/dL 群：1 例、65 IU/dL 群：2 例）、頭痛（65 IU/dL 群：

3 例）、背部痛（25 IU/dL 群：1 例、65 IU/dL 群：1 例）、味覚異常（25 IU/dL 群：1 例、65 IU/dL

群：1 例）及び筋肉痛（65 IU/dL 群：2 例）であり、その他の TEAE は 1 例のみに認められた。

表 2.7.6 - 5 TEAE（安全性解析対象集団）器官別大分類 25 IU/dL 群（N=6） 65 IU/dL 群（N=10）合計（N=16）

基本語ルリオクトコ

グアルファ rFVIIIFc ルリオクトコ

グアルファrFVIIIFc ルリオクトコ

グアルファ rFVIIIFc

有害事象発現件数 2 11 4 33 6 44

有害事象発現例数 2 (33.3%) 4 (66.7%) 3 (30.0%) 7 (70.0%) 5 (31.3%) 11 (68.8%)

血液およびリンパ系障害 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

リンパ節症 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

心臓障害 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

頻脈 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

耳および迷路障害 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

耳の障害 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

眼障害 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

羞明 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

胃腸障害 0 1 (16.7%) 0 0 0 1 (6.3%)

悪心 0 1 (16.7%) 0 0 0 1 (6.3%)

全身障害および投与局所様態 1 (16.7%) 1 (16.7%) 0 1 (10.0%) 1 (6.3%) 2 (12.5%)

適用部位小水疱 0 1 (16.7%) 0 0 0 1 (6.3%)

疲労 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

注射部位浮腫 1 (16.7%) 0 0 0 1 (6.3%) 0

倦怠感 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)


17

表 2.7.6 - 5 TEAE（安全性解析対象集団）（続き）器官別大分類 25 IU/dL 群（N=6） 65 IU/dL 群（N=10）合計（N=16）




グアルファ rFVIIIFc

免疫系障害 0 0 1 (10.0%) 1 (10.0%) 1 (6.3%) 1 (6.3%)

植物アレルギー 0 0 1 (10.0%) 1 (10.0%) 1 (6.3%) 1 (6.3%)

感染症および寄生虫症 0 1 (16.7%) 0 3 (30.0%) 0 4 (25.0%)

鼻咽頭炎 0 1 (16.7%) 0 2 (20.0%) 0 3 (18.8%)

上気道感染 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

臨床検査 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

血中カリウム減少 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

筋骨格系および結合組織障害 1 (16.7%) 1 (16.7%) 2 (20.0%) 3 (30.0%) 3 (18.8%) 4 (25.0%)

関節痛 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

背部痛 0 1 (16.7%) 0 1 (10.0%) 0 2 (12.5%)

血友病性関節症 0 0 1 (10.0%) 1 (10.0%) 1 (6.3%) 1 (6.3%)

筋緊張 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

筋骨格系胸痛 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

筋肉痛 1 (16.7%) 0 0 2 (20.0%) 1 (6.3%) 2 (12.5%)

頚部痛 0 1 (16.7%) 0 0 0 1 (6.3%)

四肢痛 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%) 0

神経系障害 0 1 (16.7%) 1 (10.0%) 3 (30.0%) 1 (6.3%) 4 (25.0%)

浮動性めまい 0 0 1 (10.0%) 1 (10.0%) 1 (6.3%) 1 (6.3%)

味覚異常 0 1 (16.7%) 0 1 (10.0%) 0 2 (12.5%)

頭痛 0 0 0 3 (30.0%) 0 3 (18.8%)

反射亢進 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

錯感覚 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

精神障害 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

失見当識 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

不眠症 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

鼻閉 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

口腔咽頭痛 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

皮膚および皮下組織障害 0 1 (16.7%) 0 0 0 1 (6.3%)

斑状出血 0 1 (16.7%) 0 0 0 1 (6.3%)

血管障害 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

潮紅 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

高血圧 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

MedDRA/J 12.1 出典：998HA101 試験［治験総括報告書（第 5.3.3.2.1 項）Table 14-10］

有害事象の因果関係は「関連あり、関連の可能性あり、おそらく関連なし及び関連なし

（related、possibly related、unlikely related、unrelated）で分類し、関連なし以外を副作用と取り扱

った。

本治験で認められた副作用を表 2.7.6 - 6 に示す。rFVIIIFc 投与日及び 28 日間の観察期間中


18

65 IU/dL 群の 2 例に 23 件の副作用が認められた。このうち筋肉痛（及び頭痛）が両被験者に認

められた以外は、いずれの副作用も 1 例のみに認められた。

表 2.7.6 - 6 副作用（安全性解析対象集団）器官別大分類 25 IU/dL 群（N=6） 65 IU/dL 群（N=10）合計（N=16）




グアルファrFVIIIFc

副作用発現件数 0 0 1 23 1 23

副作用発現例数 0 0 1 (10.0%) 2 (20.0%) 1 (6.3%) 2 (12.5%)

血液およびリンパ系障害 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

リンパ節症 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

心臓障害 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

頻脈 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

耳および迷路障害 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

耳の障害 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

眼障害 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

羞明 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

全身障害および投与局所

様態

0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

疲労 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

倦怠感 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

臨床検査 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

血中カリウム減少 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

筋骨格系および結合組織

障害

0 0 0 2 (20.0%) 0 2 (12.5%)

関節痛 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

背部痛 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

筋緊張 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

筋骨格系胸痛 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

筋肉痛 0 0 0 2 (20.0%) 0 2 (12.5%)

神経系障害 0 0 1 (10.0%) 2 (20.0%) 1 (6.3%) 2 (12.5%)

浮動性めまい 0 0 1 (10.0%) 1 (10.0%) 1 (6.3%) 1 (6.3%)

味覚異常 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

頭痛 0 0 0 2 (20.0%) 0 2 (12.5%)

反射亢進 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

錯感覚 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

精神障害 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

失見当識 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

不眠症 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

血管障害 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

潮紅 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

高血圧 0 0 0 1 (10.0%) 0 1 (6.3%)

MedDRA/J 12.1 出典：998HA101 試験［治験総括報告書（第 5.3.3.2.1 項）Table 14-12］


19

2.4.2 死亡、その他の重篤な有害事象及び他の重要な有害事象

2.4.2.1 死亡

死亡例は認められなかった。

2.4.2.2 その他の重篤な有害事象

重篤な有害事象は認められなかった。

2.4.2.3 その他の重要な有害事象

2.4.2.3.1 中止に至った有害事象

中止に至った有害事象は認められなかった。

2.4.2.3.2 出血エピソード

治験期間中、25 IU/dL 群の 6/6 例及び 65 IU/dL 群の 7/10 例に少なくとも 1 件の出血エピソード

が認められた。多くは自然出血であり、出血時期は治験薬投与後 1～27 日であった。被験者の 1

例は rFVIIIFc 投与約 2 時間前（ルリオクトコグアルファ投与約 72 時間後）に鼻出血を認めたが、

計画通り 25 IU/kg の rFVIIIFc を投与した。投与約 2 時間後、再び鼻出血を認めたが無治療で回復

した。

2.4.3 臨床検査、バイタルサイン

本治験では血液学的検査、血液生化学検査、尿検査及び血液凝固関連パラメータのいずれの検

査項目においてもベースラインからの臨床的に問題となる変化は認められず、また治療薬剤及び

用量間に大きな違いは認められなかった。バイタルサイン及び理学検査項目についても同様に臨

床的に問題となる変化や群間の違いは認められなかった。

活性化部分トロンボプラスチン時間（以下、aPTT）は、rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルフ

ァ投与後、同程度の延長が認められたが、aPTT 値の回復は rFVIIIFc 投与群よりもルリオクトコ

グアルファ投与群の方が早く、この結果は凝固一段法及び合成基質法で rFVIIIFc の FVIII 活性が

延長したことと一致していた。

2.4.4 抗原性及びインヒビターの検討

本治験では全被験者の FVIII インヒビターは陰性であった。また治験期間を通じて抗 rFVIIIFc

抗体陽性と判定された被験者はいなかった。


20

2.5 結論

本治験の目的は、12 歳以上の重症血友病 A 患者に rFVIIIFc を 25 又は 65 IU/kg 単回投与した際

の安全性を評価し、PK パラメータをルリオクトコグアルファと比較することであった。

rFVIIIFc を 25 又は 65 IU/kg 単回投与したした際の安全性は問題なく、忍容性は良好であった。

多くの TEAE は軽度であり治験期間中に回復した。死亡及び重篤な有害事象は認められなかった。

臨床検査値に臨床的に問題となる変動は認められなかった。抗 rFVIIIFc 抗体及びインヒビターは

検出されなかった。

FVIII 活性測定に基づく rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの薬物動態解析結果では、

rFVIIIFc 投与による有意な FVIII 活性の延長が認められた。凝固一段法に基づく t1/2の幾何平均値

は、ルリオクトコグアルファに比し、rFVIIIF が 25 IU/dL 群で 54%、65 IU/dL 群で 70%延長した。

合成基質法に基づく結果も同様であり、25 IU/dL 群で 59%及び 65 IU/dL 群で 84%延長した。ま

た AUC は rFVIIIFc で有意に上昇し、凝固一段法に基づく rFVIIIFc の AUC の幾何平均値は

25 IU/dL 群が 48%、65 IU/dL 群が 56%上昇した。発色合成基質法に基づく結果も同様であり、

25 IU/dL 群では 57%、65 IU/dL 群では 89%の上昇が認められた。これらの結果と一貫して、

rFVIIIFc での CL の減少が認められ、凝固一段法に基づく CL の幾何平均値は 25 IU/dL 群で

32.7%、65 IU/dL 群で 35.8%減少し、発色合成基質法に基づく CL の幾何平均値は 25 IU/dL 群で

36.4%、65 IU/dL 群で 47.0%の減少が認められた。また Time to 1%（治験薬投与後、ベースライ

ンからの FVIII 活性上昇が 1%未満となるまでの時間）の延長が認められ、既存製剤よりも少な

い投与頻度で治療効果が得られる可能性が考えられた。


21

3. 997HA301 試験（A-LONG試験）

997HA301 試験は、治療歴のある重症血友病 A 患者を対象とした、遺伝子組換え血液凝固第

VIII 因子 Fc 融合タンパク質（以下、rFVIIIFc）の安全性、薬物動態及び有効性を 3 投与群で検討

することを目的とした第 3 相多施設共同非盲検試験であった。


表 2.7.6 - 7 試験方法の概略（997HA301 試験）項目内容


番号

997HA301

治験の標題治療歴のある重症血友病 A 患者を対象とした出血の予防及び治療における遺伝子

組換え血液凝固第 VIII 因子 Fc 融合タンパク質（rFVIIIFc）の安全性、薬物動態及

び有効性を評価する多施設共同非盲検試験（A-LONG 試験）

開発の相第 3 相

目的主要目的：

個別定期補充療法（Arm 1）、週 1 回の定期補充療法（Arm 2）、急性出血の

補充療法（Arm 3）及び周術期の補充療法での rFVIIIFc の安全性及び忍容性を

評価する

個別定期補充療法（Arm 1）での rFVIIIFc の有効性を評価する

急性出血の補充療法（Arm 3）及び周術期の補充療法での rFVIIIFc の有効性を

評価する

副次目的：

rFVIIIFc の薬物動態（以下、PK）プロファイルを評価し、rFVIIIFc の PK を現

在の市販製剤であるルリオクトコグアルファと比較評価する

個別定期補充療法又は週 1 回の定期補充療法による出血傾向の抑制に必要な

用量及び投与間隔、周術期における止血の維持に必要な用量及び投与間隔、

急性出血の補充療法、週 1 回の定期補充療法又は個別定期補充療法における

出血エピソードの治療に必要な用量及び投与間隔の範囲を評価する

治験デザイン国際、多施設共同、3 群、非盲検試験本治験では、血液凝固第 VIII 因子（以下、FVIII）濃縮製剤又は遺伝子組換え

FVIII 製剤への曝露日数が 150 日以上の治療歴がある 12 歳以上の重症［内在性

FVIII＜1 IU/dL（＜1%）と定義］血友病 A 患者を個別定期補充療法群（Arm 1）、

週 1 回の定期補充療法群（Arm 2）又は急性出血の補充療法群（Arm 3）の 3 つの

投与群のいずれかに登録し、静脈内投与した rFVIIIFc の安全性、PK 及び有効性を

評価した。

治験開始前に定期補充療法を行っていた患者は Arm 1 に組み入れた。治験開始前

に急性出血の補充療法を行っていた患者は、Arm 1 に組み入れるか、若しくは過去

12 ヵ月間の出血エピソード回数に基づいて Arm 2 又は Arm 3 へ層別無作為割付け

するかのいずれかを選択した。


22


治験デザイン

（続き）

Arm 1 に登録された被験者は、rFVIIIFc を週の 1 日目に 25 IU/kg 投与し、4 日目に

50 IU/kg 投与するレジメンから開始した。その後、薬物動態の評価結果及び出血エ

ピソードの重症度に基づき、被験者ごとに FVIII 活性のトラフ値が 1～3%（あるい

は必要に応じてそれ以上の値）に維持されるように、定期補充療法の用量

（25 IU/kg～65 IU/kg の範囲）及び投与間隔（3～5 日ごとの範囲）を設定した。

Arm 1 の一部の被験者を逐次的 PK サブグループに登録し、投与初日（Day 0）の

ルリオクトコグアルファの PK、投与初日（Day 0：ルリオクトコグアルファ投与

後 4 週間以内で、96 時間以上のルリオクトコグアルファ又はその他の FVIII 製剤

の休薬期間を経た後）の rFVIIIFc の PK 及び Day 0 から 12～24 週間後の rFVIIIFcの PK を評価した。その他の被験者はベースライン時の rFVIIIFc の PK を評価し

た。

Arm 2 に登録された被験者は 7 日ごとに rFVIIIFc を 65 IU/kg 投与した。 Arm 3 に登録された被験者は開始用量として rFVIIIFc を 50 IU/kg 単回投与し、その

後は出血エピソードの治療として、重症度に応じて 10～50 IU/kg の範囲で投与し

た。

いずれの投与群でも、治験期間中に大手術を受ける予定の被験者は、rFVIIIFc の曝

露日数が 12 日以上であり、手術前 4 週間以内かつ rFVIIIFc の曝露日数 12 日以上

で行ったインヒビター検査が陰性であった場合は、周術期の補充療法サブグルー

プへの登録を検討することとした。周術期の補充療法サブグループでは、治験担

当医師が割付け投与群（Arm 1、Arm 2 又は Arm 3）での投与方法に安全に戻せる

と判断するまで周術期の補充療法を継続した。

rFVIIIFc の投与は曝露日数 50 日以上になるまで又は 28（±2）週間～52（±2）週

間継続した。

治験デザイン


本治験への参加に適格となるためには、候補者はスクリーニング時、かつ Day 0（ルリオクトコグアルファ又は rFVIIIFc）の前に以下の適格性基準を満たさなけ

ればならないこととした。

1. 治験参加について文書による同意が得られており、かつ現地の個人情報の保

護に関する規制（Protected Health Information など）上問題のない患者。18 歳

未満の患者または現地の法制による未成年者については、保護者から同意を

得る必要がある。18 歳未満の患者または現地の法制による未成年者からの同

意取得について現地の規制によって定められている場合は、現地の規制に従

って 18 歳未満の患者からも同意を得なければならない。


23


選択／除外基準

（続き）

選択基準（続き）

2. 同意取得時に 12 歳以上かつ体重 40 kg 以上の男性。

3. 中央検査センターでの凝固一段法によるスクリーニング時の検査結果で、重

症血友病 A［内在性 FVIII＜1 IU/dL（＜1%）と定義する］であることが認め

られている患者。またはスクリーニング時の検査結果が≧1%の場合でも、認

定臨床検査施設での凝固一段法による検査結果で FVIII 活性＜1%であること

若しくは重症血友病 A として知られている遺伝子型を有することが診療録か

ら確認された患者。

4. 治療歴のある患者［Day 0（ルリオクトコグアルファ又は rFVIIIFc）の時点で

曝露日数が 150 日以上の遺伝子組換え FVIII 製剤、血漿由来 FVIII 製剤、ある

いはクリオ製剤の投与歴がある患者と定義する］。新鮮凍結血漿の投与は、

曝露日数にカウントしない。

5. 検査で 2 回連続してインヒビター活性が検出されず、かつ FVIII 投与に対する

反応低下を示す臨床症状が認められない患者。（最初の陰性結果は、スクリ

ーニング前 12 週間以内に得られた検体であれば診療録から確認されたもので

よい。2 回目の確認検査結果は、必ず中央検査センターがナイメゲン変法を用

いたベセスダ測定によって検査したものでなければならない。最近の検体を

入手できない場合は、スクリーニング期間中において、ナイメゲン変法を用

いたベセスダ測定による 1 週間以上の間隔の中央検査センターによる検査で 2回の陰性結果が得られなければならない）。

6. 過去 12 週間以内に出血イベント又は FVIII 投与が診療録に記録されている患

者。

7. 電子日誌の使用訓練を完了し、本治験全体を通じて電子日誌を使用する意思

及び能力が本人又は代理人（18 歳以上の介護者又は家族）にある患者。

8. Arm 1 に参加する患者について：現在、週 2 回以上 FVIII 製剤を投与する定期

補充療法を行っている患者又は急性出血の補充療法を行っており Day 0（ルリ

オクトコグアルファ又は rFVIIIFc）の前 12 ヵ月間に 12 回以上の出血エピソ

ードが認められた患者。

9. Arm 2 又は Arm 3 に参加する患者について：現在急性出血の補充療法を行って

おり、Day 0（rFVIIIFc）の前 12 ヵ月間に 12 回以上の出血エピソードがあっ

た患者。

以下の選択基準は、スクリーニング時に検体を採取し、Day 0（ルリオクトコグアルファ又は rFVIIIFc）の前に中央検査センターが検査、確認した結果に基づく。 10. 血小板数≧100,000/µL の患者。

以下の選択基準は、スクリーニング前 6 ヵ月以内に行われた検査の結果に基づ

く。検査が行われていなかった場合、スクリーニング時に検体を採取し、Day 0（ルリオクトコグアルファ又は rFVIIIFc）の前に中央検査センターが検査を実施

する必要がある。

11. ヒト免疫不全ウイルス（以下、HIV）抗体陽性の場合、CD4 リンパ球数

＞ 200 mm3の患者。

12. HIV 抗体陽性の場合、ウイルス量＜400 コピー/mL の患者。


24



（続き）

除外基準

スクリーニング時又は Day 0（ルリオクトコグアルファ又は rFVIIIFc）に以下の除

外基準のいずれかに該当した候補者は除外することとした。

1. 検出可能なインヒビターが現在認められている又はその既往がある患者。

0.6 Bethesda 単位（以下、BU）/mL 以上のインヒビター値（又はインヒビター

検出カットオフ値が 0.7～1.0 BU/mL の検査センターの場合は、そのカットオ

フ値と同等以上の数値）が陽性となる。加えて、以下の記録を確認する必要

がある。

(ア) スクリーニング検査前のインヒビター検査で 2 回以上陰性となった患

者、かつ

(イ) 過去 5 年以内（又は FVIII 又はクリオ製剤の投与開始以降）に、インヒビ

ターが臨床的に疑われたことがない患者（医療記録又は病歴からインヒ

ビターによる治療反応の低下が認められず、正常な FVIII 活性の上昇が

認められること）。

インヒビターの家族歴は除外基準にあたらない。

2. 血友病 A 以外の血液凝固異常がある患者。

3. FVIII 又は静注免疫グロブリン投与に伴う過敏症又はアナフィラキシーの病歴

がある患者。

4. 逐次的 PK サブグループのみ：マウス又はハムスターのタンパク質に対して過

敏症があることが判明している患者。

5. アセチルサリチル酸（アスピリン）又はイブプロフェンを現在服用している

（又は本治験中に必要となる可能性がある）患者（ただし、他の非ステロイ

ド系抗炎症薬は除外基準にあたらない）。

6. Day 0（ルリオクトコグアルファ又は rFVIIIFc）の前 12 週間に免疫抑制剤に

よる全身治療を受けていた患者［ただし、リバビリン、C 型肝炎ウイルス

（HCV）及び HIV の治療、ステロイド剤（7 日で計 2 回の≦1 mg/kg 以内のパ

ルス療法）あるいは吸入ステロイド剤は除外基準にあたらない）。

7. 過去 8 週間以内に大手術を受けた患者。

8. 電子日誌に投与及び出血エピソードに関する情報を正確かつ適時入力するこ

とができず、保護者又は介護者からこの作業を行うための十分なサポートを

受けられないと治験担当医師が判断した患者。

9. スポーツや激しい身体活動を行う際の追加の FVIII 補充療法を控えることがで

きない又は控えることを望まない患者。

10. 現在又は過去 30 日以内に治験薬の投与を伴う他の臨床試験に登録している患

者。

11. 重大な疾患がある患者又は治験担当医師がその他の理由により本治験参加に

適さないと判断した場合。

以下の除外基準は、スクリーニング時に検体を採取し、Day 0（ルリオクトコグアルファ又は rFVIIIFc）の前に中央検査センターが検査、確認した結果に基づく。 12. 腎機能異常（血清クレアチニン＞2.0 mg/dL）がある患者。

13. 血清アラニントランスアミナーゼ（ALT）又はアスパラギン酸トランスアミ

ナーゼ（AST）が正常値上限の 5 倍を超える患者。

14. 血清ビリルビンが正常値上限の 3 倍を超える患者。


25


被験者数目標被験者数：約 144 例（Arm 1：104 例、Arm 2：20 例、Arm 3：20 例）投与被験者数：164*例（Arm 1：117*例、Arm 2：24 例、Arm 3：23 例） *Arm 1 では、上記のほかにルリオクトコグアルファのみを投与した被験者が 1 例

いた。

治験薬被験薬

rFVIIIFc（recombinant human coagulation Factor VIII-Fc fusion protein：遺伝子組換え

血液凝固第 VIII 因子 Fc 融合タンパク質）： 1 バイアルあたり rFVIIIFc を 250、500、1000 又は 2000 IU 含有する凍結乾燥注射

剤。添加物として、4 種類の含量のいずれも mM L-ヒスチジン、 mM 塩化ナ

トリウム、 mM 塩化カルシウム水和物、 w/v%ショ糖及び w/v%ポリソルベー

ト 20 を含有する。

対照薬

市販されているルリオクトコグアルファ（遺伝子組換え）、遺伝子組換え型血液

凝固第 VIII 因子製剤： 1 バイアルあたりルリオクトコグアルファ（遺伝子組換え）を 1000 IU 含有する凍

結乾燥注射剤。

用法・用量 Arm 1：個別定期補充療法被験者は、rFVIIIFc を週の 1 日目に 25 IU/kg を、4 日目に 50 IU/kg を静脈内に投与

されるか又は自己投与するレジメンから開始した。その後、薬物動態の評価結果

及び出血エピソードの重症度に基づき、被験者ごとに FVIII 活性のトラフ値が 1～3%（あるいは必要に応じてそれ以上の値）に維持されるように、定期補充療法の

用量（25 IU/kg～65 IU/kg の範囲）及び投与間隔（3～5 日ごとの範囲）を設定し

た。自己投与では、被験者の快適性によって決定された注入速度で数分間かけて

rFVIIIFc を注射した。

Arm 2：週 1 回の定期補充療法被験者は 7 日ごとに rFVIIIFc 65 IU/kg を静脈内に投与されるか又は自己投与した。

自己投与では、被験者の快適性によって決定された注入速度で数分間かけて

rFVIIIFc を注射した。

Arm 3：急性出血の補充療法被験者は開始用量として rFVIIIFc を 50 IU/kg 単回投与し、その後は出血エピソー

ドの治療として、重症度に応じて 10～50 IU/kg の範囲で投与した。

周術期の補充療法並びに破綻性出血については 10～50 IU/kg の用量で投与した。

PK 検体採取時の投与については、被験者が割り付けられた群に応じて 50 又は

65 IU/kg の用量で、実施医療機関のスタッフが rFVIIIFc を静脈内投与した。

投与期間及び

追跡調査期間

治験薬投与期間：28（±2）週間～52（±2）週間。Arm 1 の被験者は、治験の終了

の定義が既に満たされていない限り、rFVIIIFc 曝露日数が最低 50 日。継続試験に参加しない場合は、rFVIIIFc の最終投与から 30（±7）日後の電話によ

る追跡調査を実施。


26



安全性及び忍容性：身体所見及びバイタルサインのベースラインからの臨床

上重要な変化、臨床上重要な臨床検査値の異常を含む有害事象の発現頻度、

ナイメゲン変法を用いたベセスダ測定に基づくインヒビター発生頻度

有効性：出血エピソード（自然出血及び外傷性出血）の年間回数、

主要 PK パラメータは以下の FVIII 活性評価：

凝固一段法に基づく用量補正 AUC（以下、DNAUC）、半減期（以下、

t1/2）、平均滞留時間（以下、MRT）、クリアランス（以下、CL）及び上

昇値

副次評価項目

被験者 1 例当たりの rFVIIIFc の年間投与量

出血エピソード治療における rFVIIIFc の投与に対する反応の、出血反応スケ

ールを使用した被験者による評価

出血エピソード治療における rFVIIIFc の実施医療機関での投与に対する被験

者の反応の、出血反応スケールを使用した治験担当医師による評価

被験者 1 例当たりの自然出血エピソード（関節、軟部組織、筋肉）の年間回

数

被験者 1 例当たりの関節出血エピソード（自然出血及び外傷性出血）の年間

回数

最後の rFVIIIFc 投与から出血エピソードまでの時間

出血エピソード（関節、軟部組織、筋肉）の消失に要した rFVIIIFc の投与回

数及び 1 回投与量

PK/薬力学的（以下、PD）評価の追加パラメータには、発色合成基質法に基

づく DNAUC、t1/2、MRT、CL 及び上昇値に加え、分布容積（以下、Vd）、最

高活性到達時間（以下、Tmax）及び凝固一段法と発色合成基質法の両方に基づ

く FVIII 活性の上昇値が含まれるが、これらに限定されない

小児/保護者向け血友病 HRQoL 調査票（以下、Haemo-QoL；13～16 歳対象）

又は成人向け血友病 HRQoL 調査票（以下、Haem A-QoL；17 歳以上対象）を

用いた Quality of Life（以下、QoL）周術期の補充療法サブグループについて：

rFVIIIFc を用いた手術に対する被験者の反応の出血反応スケールを使用した治

験担当医師及び外科医による評価

手術期間に止血維持に要した投与回数及び 1 回投与量

手術中の推定失血量

手術中に要した成分輸血の回数及び種類


27


評価項目

（続き）

探索的評価項目

rFVIIIFc に対する被験者の反応の治験担当医師による全般評価

European Quality of Life-5 Dimensions（以下、EQ-5D）による全被験者の健康

評価

以下の項目を含む医療経済パラメータ（ただしこれらに限定されない）

入院回数（スクリーニング時に記録され、予定されていた入院は除く）

入院日数

救急外来の利用回数

本治験の来院を除く受診回数

学校又は仕事を休んだ回数

特定の実施医療機関での、トロンビン生成測定（以下、TGA）並びに被験者

のサブセットを対象とした全血凝固線溶分析（以下、ROTEM®）又はトロン

ボエラストグラフィー（以下、TEG）を含む探索的な全般的止血評価

解析方法解析対象集団

最大の解析対象集団（以下、FAS）：rFVIIIFc を 1 回以上投与された全被験者と定

義した。この集団を対象として有効性の解析を実施した。

安全性解析対象集団：ルリオクトコグアルファ又は rFVIIIFc を 1 回以上投与され

た全被験者と定義した。この集団を対象として安全性の解析を実施した。

PK 解析対象集団：全被験者のうち、消失半減期の評価が可能な時点まで（少なく

ともルリオクトコグアルファの投与 48 時間後の時点まで、又は rFVIIIFc の投与

72 時間後の時点まで）の検体が得られた被験者と定義した。逐次的 PK サブグループはベースラインのルリオクトコグアルファ及び rFVIIIFcの PK を評価可能な検体が得られた被験者、若しくはベースライン及び再測定時の

rFVIIIFc の PK を評価可能な検体が得られた被験者と定義した。

有効性解析

主要有効性評価項目である出血エピソード（自然出血及び外傷性出血）の年間回

数は、個別定期補充療法（Arm 1）と急性出血の補充療法（Arm 3）において

rFVIIIFc の投与を受けた被験者間で比較する。検定は、Poisson 回帰モデルを使用

し、両側 5%の有意水準で行った。算出された出血エピソードの年間件数の比（個

別定期補充療法 vs. 急性出血の補充療法）が 0.5 未満（すなわち＞50%減少）の場

合、臨床上意義があるものとした。

急性出血の補充療法群（Arm 3）と週 1 回の定期補充療法群（Arm 2）の出血エピ

ソード（自然出血及び外傷性出血）の年間回数を比較する副次解析を行った。こ

の解析は、主要有効性評価項目と同様の解析方法で行った。

その他の副次有効性評価項目は、投与群別に要約統計量を示した。

薬物動態解析

逐次的 PK サブグループの PK 解析では対数変換したパラメータを用いて分散分析

を行い、投与薬剤ごとに幾何平均とその 95%信頼区間を算出した。ベースライン時の同一被験者内での rFVIIIFc/ルリオクトコグアルファの PK パラ

メータの比及びその 95%信頼区間、並びに同一被験者内でのベースライン/Week 14での PK パラメータの比及びその 95%信頼区間を表に示した。


28


解析方法

（続き）

安全性解析

rFVIIIFc の投与開始から最終投与から 30 日後の追跡調査までに発現又は悪化した

有害事象を Treatment-emergent adverse events（以下、TEAE）として集計した。

TEAE は ICH 国際医薬用語集（以下、MedDRA）Version 15.0 を用いてコード化し

た。有害事象、臨床的に意味のある臨床検査異常及びバイタルサインの発現率を

投与群ごとに要約した。また、インヒビター陽性率は、ナイメゲン変法によるベ

セスダ法による中央検査での測定結果に基づき、陽性全体、高力価及び低力価で

全例及び Arm別に要約した。陽性率を要約するために 95%信頼区間を算出した。


重症血友病Aの患者数は少ないため、本治験に参加可能な被験者数も同様に限られ

ている。したがって、被験者数は統計的根拠ではなく臨床的根拠に基づいた。

CPMP Note for Guidance2、CHMP guidance 20093並びにrFVIIIFcの有効性及び安全性

の評価に十分な被験者数を登録することを念頭に、約 144 例の被験者を登録する

こととした。

新規 FVIII 製剤の治験における主要な安全性評価の目的はインヒビター発生の評価

である。治験中 2 例以下の被験者でインヒビター発生が認められる（すなわち曝

露日数 50 日以上の投与を完了した被験者 104 例を分母とすると、発生率は 1.9%以

下）と仮定した場合、両側直接確率法（Clopper-Pearson）の 95%信頼区間上限値は

6.8%を含まない。本治験に組み入れられる集団における真のインヒビター発生率

を 1%以下と仮定すると、144 例中インヒビター発生が認められる被験者が 2 例を

超えない確率は 80%以上となる。 Arm 1（個別定期補充療法群）と Arm 3（急性出血の補充療法群）の年間出血エピ

ソード回数を比較する仮説検定は、以下の条件の下で、90%以上検出する検出力が

ある。

仮説検定は両側 5%の有意水準で行う。

Arm 1 及び Arm 3 において、それぞれ最低 1320 及び 400 人・週の追跡調査を

行う。例えば、Arm 1 の被験者 104 例と Arm 3 の被験者 20 例の出血エピソー

ドを 26 週間以上追跡調査した場合、これを超えることになる。

急性出血の補充療法を行っている被験者集団の真の年間出血エピソード回数

は、被験者 1 例当たり年間 10 回以上である。

年間出血エピソード回数が 50%以上低下した場合に臨床上意義があると考え

る。

主要 PK 評価項目の差（rFVIIIFc－ルリオクトコグアルファ）の標準偏差が 0.45 未

満と仮定した場合、分散分析（ANOVA）モデルを使用し、治験薬（ルリオクトコ

グアルファ対 rFVIIIFc）及び被験者を因子に用いて、対数変換した評価項目の比

較は、両側 5%の有意水準で、1.5 倍の増加（ルリオクトコグアルファと比較した

rFVIIIFc での増加）を 90%以上の検出力で検出できる。

2 European Medicines Agency. Note for guidance on the clinical investigation of recombinant factor VIII and IX products (CPMP/BPWG/1561/99). http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2010/01/WC500067560.pdf.

3 European Medicines Agency. Guideline on the clinical investigation of recombinant and human plasma-derived factor VIII products (EMA/CHMP/BPWP/144533/2009). http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2011/08/WC500109692.pdf.


29


実施施設 19 ヵ国 60 施設（日本 6 施設、オーストラリア 3 施設、オーストリア 1 施設、ベル

ギー1 施設、ブラジル 1 施設、カナダ 2 施設、フランス 1 施設、ドイツ 2 施設、香

港 2 施設、インド 5 施設、イスラエル 1 施設、イタリア 3 施設、ニュージーランド

3 施設、南アフリカ 2 施設、スペイン 2 施設、スウェーデン 1 施設、スイス 1 施

設、英国 6 施設、米国 17 施設）

治験実施期間年月（最初の治験薬投与）～年月（治験終了日）

3.1 被験者の内訳及び解析対象集団

本治験に登録された被験者の内訳を図 2.7.6 - 1 に示す。本治験では 165 例が登録され、Arm 1、

2 及び 3 にはそれぞれ、118 例、24 例及び 23 例が登録された。Arm 1 に登録された 118 例のうち

30 例が逐次的 PK サブグループに登録された。また、周術期の補充療法サブグループには 9 例

（Arm 1 から 8 例及び Arm 2 から 1 例）が登録された。

登録された 165 例のうち 153 例（92.7%）が治験を完了し、12 例（7.3%）が治験を中止した。

治験中止理由は同意撤回が 4 例（2.4%）、有害事象が 2 例（1.2%）、被験者の投与不遵守のため

治験担当医師の判断による中止が 2 例（1.2%）、死亡が 1 例（0.6%）、その他の理由が 3 例

（1.8%）であった。


30

登録 165 例


N=118 逐次的 PK サブグループ n=30 周術期の補充療法サブグループ

n =8



n=1



n=0

完了 112 例（94.9%）

中止理由

同意撤回 2 (1.7%) 死亡 1 (0.8%) 治験担当医師判断 2 (1.7%) その他 1 (0.8%)

完了 19 例（79.2%）

中止理由

同意撤回 2 (8.3%) 有害事象 2 (8.3%) その他 1 (4.2%)

完了 22 例（95.7%）

中止理由

その他 1 (4.3%)

出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Figure 4］

図 2.7.6 - 1 被験者の内訳


31

3.2 人口統計学的及びその他のベースライン特性

人口統計学的及びその他のベースライン特性を投与群別に表 2.7.6 - 8 に示す。本治験に登録さ

れた 165 例全てを安全性解析対象集団として表に含めた。年齢、人種、地理的分布は世界的な血

友病 A の集団を反映しており、投与群間で偏りは認められなかった。

年齢の中央値は 30 歳（範囲：1 ～6 歳）であり、12～17 歳の被験者が 13 例（7.9%）、18～

64 歳の被験者が 151 例（91.5%）、65 歳の被験者が 1 例（0.6%）であった。体重の中央値は

71.60 kg（範囲：42.0～127.4 kg）、BMI の中央値は 23.90 kg/m2（範囲：15.3～37.4 kg/m2）であっ

た。欧州で登録された被験者のうち Arm 1 に登録された被験者が多かったのは、血友病 A 患者

に対する個別定期補充療法が他の地域より一般的に行われており、本治験では治験開始前に個別

定期補充療法を受けていた患者は Arm 1 のみに組み入れ可能としたことを反映していると考えら

れた。


32

表 2.7.6 - 8 人口統計学的及びその他のベースライン特性（安全性解析対象集団）


サブグループ合計

(N=118) (N=24) (N=23) (N=9) (N=165)

年齢（歳）

n 118 24 23 9 165

中央値 29.0 31.5 34.0 36.0 30.0

最小値, 最大値 1 , 6 1 , 5 1 , 6 2 , 5 1 , 6

体重（kg）

n 118 24 23 9 165

中央値 71.65 75.85 70.00 77.20 71.60

最小値, 最大値 42.0, 127.4 50.0, 105.0 48.0, 110.4 52.0, 104.0 42.0, 127.4

BMI（kg/m2）

n 118 24 23 9 165

中央値 23.90 24.60 22.80 21.60 23.90

最小値, 最大値 15.3, 37.1 18.8, 37.4 17.2, 35.6 17.0, 32.6 15.3, 37.4

人種

白人 79 (66.9%) 12 (50.0%) 16 (69.6%) 7 (77.8%) 107 (64.8%)

黒人 7 ( 5.9%) 1 ( 4.2%) 2 ( 8.7%) 1 (11.1%) 10 ( 6.1%)

アジア人 27 (22.9%) 11 (45.8%) 5 (21.7%) 1 (11.1%) 43 (26.1%)

その他 5 ( 4.2%) 0 0 0 5 ( 3.0%)

地域

欧州 34 (28.8%) 3 (12.5%) 4 (17.4%) 4(44.4%) 41 (24.8%)

北米 44 (37.3%) 5 (20.8%) 7 (30.4%) 2(22.2%) 56 (33.9%)

その他 40 (33.9%) 16 (66.7%) 12 (52.2%) 3 (33.3%) 68 (41.2%) 1：被験者の割合は各投与群又は全被験者における、欠測値のない被験者数を母数として算出した。 2：周術期の補充療法サブグループの被験者は投与群別集計では、それぞれ参加した群ごとに 1 例として集計し、合計では 1 被

験者を 1 例として集計した。（a）オーストリア、ベルギー、ドイツ、フランス、英国、イタリア、スペイン、スウェーデン、スイスを欧州、カナダ、米国を

北米、日本、オーストラリア、ブラジル、香港、インド、イスラエル、ニュージーランド、南アフリカをその他として集計し

た。


ベースライン時の疾患特性を表 2.7.6 - 9 に示す。登録された全ての被験者は重症血友病 A 患者

であり、治験開始前の FVIII 製剤への曝露日数は 150 日以上であった。登録被験者の遺伝子型は

一般的な重度の血友病 A 患者集団を反映しており、多くの被験者がインヒビターの発生と関連す

るイントロン 22 逆位（35.4%）又はナンセンス変異（16.1%）を有していた。

治験開始前 12 ヵ月間に出血エピソードを認めた被験者は 78 例（47.3%）であり、治験開始前

に急性出血の補充療法を受けていた患者の出血エピソード数の中央値は投与群間で同様であった。

Arm 1 では治験開始前に定期補充療法を受けていた被験者の出血エピソード回数の中央値は急性

出血の補充療法を受けていた被験者より少なかった（表 2.7.6 - 10）。


33

表 2.7.6 - 9 血友病歴（安全性解析対象集団）

Arm 1 Arm 2 Arm 3 周術期の補充療法

サブグループ合計

(N=118) (N=24) (N=23) (N=9) (N=165)

遺伝子型（a）

イントロン 22 逆位 41/117 ( 35.0%) 7/ 21 ( 33.3%) 9/ 23 ( 39.1%) 2/ 9 ( 22.2%) 57/161 ( 35.4%)

フレームシフト 24/117 ( 20.5%) 4/ 21 ( 19.0%) 6/ 23 ( 26.1%) 2/ 9 ( 22.2%) 34/161 ( 21.1%)

ミスセンス変異 22/117 ( 18.8%) 4/ 21 ( 19.0%) 1/ 23 ( 4.3%) 3/ 9 ( 33.3%) 27/161 ( 16.8%)

ナンセンス変異 19/117 ( 16.2%) 6/ 21 ( 28.6%) 1/ 23 ( 4.3%) 1/ 9 ( 11.1%) 26/161 ( 16.1%)

スプライス変異 7/117 ( 6.0%) 0 4/ 23 ( 17.4%) 1/ 9 ( 11.1%) 11/161 ( 6.8%)

イントロン 1 逆位 3/117 ( 2.6%) 0 1/ 23 ( 4.3%) 0 4/161 ( 2.5%)

重複変異 1/117 ( 0.9%) 0 0 0 1/161 ( 0.6%)

該当なし 0 0 1/ 23 ( 4.3%) 0 1/161 ( 0.6%)

Von Willebrand 因子（b） 118.0 (10, 327) 129.0 (48, 274) 131.0 (55, 380) 104.0 (10, 161) 118.0 (10, 380)

血液型 O 型（a） 46/118 ( 39.0%) 7/ 24 ( 29.2%) 10/ 23 ( 43.5%) 3/ 9 ( 33.3%) 63/165 ( 38.2%)

過去 12 ヵ月以内の出血エピソード

回数（b） 12.0 (0, 120) 29.5 (12, 59) 24.0 (12, 100) 17.0 (0, 120) 16.0 (0, 120)

治験開始前 FVIII レジメン（a）

定期補充療法 87/118 ( 73.7%) 0 0 4/ 9 ( 44.4%) 87/165 ( 52.7%)

急性出血の補充療法 31/118 ( 26.3%) 24/ 24 (100.0%) 23/ 23 (100.0%) 5/ 9 ( 55.6%) 78/165 ( 47.3%)

1 箇所以上の標的関節を有する（a） 73/118 ( 61.9%) 22/ 24 ( 91.7%) 18/ 23 ( 78.3%) 5/ 9 ( 55.6%) 113/165 ( 68.5%)

インヒビターの家族歴（a） 4/118 ( 3.4%) 1/ 24 ( 4.2%) 2/ 23 ( 8.7%) 0 7/165 ( 4.2%)

HIV 陽性（a） 25/118 ( 21.2%) 4/ 24 ( 16.7%) 7/ 23 (30.4%) 3/ 9 ( 33.3%) 36/165 ( 21.8%)

HCV 陽性（a） 55/118 ( 46.6%) 14/ 24 ( 58.3%) 13/ 23 ( 56.5%) 4/ 9 ( 44.4%) 82/165 ( 49.7%) 1：周術期の補充療法サブグループの被験者は登録された各 Arm にも集計した。合計では 1 被験者を 1 例として集計した。（a）被験者の割合は欠測値のない被験者数を母数として算出した。（b）中央値（最小値, 最大値）出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 13］


34

表 2.7.6 - 10 治験開始前 12 ヵ月間の出血エピソード回数

治験開始前の FVIIIレジメン




(N=118) (N=24) (N=23)

n 中央値 n 中央値 n 中央値

定期補充療法 86 6.0 0 -- 0 --

急性出血の補充療法 31 27.0 24 29.5 23 24.0 Arm 1 の 1 例では治験開始前 12 ヵ月間の出血エピソード回数が不明であった。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 12］

3.3 治験薬の曝露状況

3.3.1 投与期間及び曝露日数

登録された 165 例のうち 164 例が rFVIIIFc を投与された。Arm 1 の 1 例はルリオクトコグアル

ファのみを投与し、治験を中止した。投与期間の要約を表 2.7.6 - 11 に、曝露日数及び注射回数

の要約を表 2.7.6 - 12 に示す。89.0%（146 例）の被験者が rFVIIIFc を 26 週間以上投与した（Arm

1：95.7%、Arm 2：66.7%、Arm 3：78.3%）。治験参加期間の中央値は 30.5 週であった（Arm

1：32.1 週、Arm 2：28.0 週、Arm 3：28.9 週）。111 例（67.7%）が曝露日数 50 日以上であり、曝

露日数 50 日以上でのインヒビターの検査結果が 110 例から得られたため、本治験でインヒビタ

ー発生のリスクを適切に評価できると考えられた。曝露日数の中央値（範囲）は Arm 1 では 64.0

日（16～123 日）、Arm 2 では 30.5 日（1～75 日）、Arm 3 では 21.0 日（7～63 日）であった。曝

露日は 1 回以上の rFVIIIFc 投与を受けた日（24 時間）と定義したため、1 曝露日に複数回の投与

が含まれることがある。被験者あたりの投与回数の中央値は Arm 1 では 65.0 回、Arm 2 では 30.5

回、Arm 3 では 22.0 回であった。

逐次的 PK サブグループの 30 例全てがルリオクトコグアルファを投与され、このうち 29 例が

rFVIIIFc も投与された。


35

表 2.7.6 - 11 投与期間の要約（安全性解析対象集団） Arm 1 Arm 2 Arm 3 合計

(N=118) (N=24) (N=23) (N=165)

rFVIIIFc の累積投与期間（a）

13 週間以上 116 (99.1%) 20 (83.3%) 23 (100.0%) 159 (97.0%)

26 週間以上 112 (95.7%) 16 (66.7%) 18 (78.3%) 146 (89.0%)

39 週間以上 23 (19.7%) 0 0 23 (14.0%)

52 週間以上 6 ( 5.1%) 0 0 6 ( 3.7%)

rFVIIIFc の投与期間 n 117 24 23 164 平均値（標準偏差） 34.2 (8.19) 24.4 (9.73) 28.1 (3.80) 31.9 (8.78)

中央値 32.1 28.0 28.9 30.5

最小値, 最大値 9, 54 <1, 38 15, 32 <1, 54 1：rFVIIIFc 投与を受けた被験者を母数とした。Arm 1 の被験者はルリオクトコグアルファのみの投与であり、 rFVIIIFc 投与を受けなかった。 2：投与期間は PK 測定用の初回 rFVIIIFc 投与から有効性評価期間の最終日までとした。（a）同一被験者が複数のカテゴリに含まれる場合がある。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 14］

表 2.7.6 - 12 曝露日数及び投与回数の要約（安全性解析対象集団）

Arm 1 Arm 2 Arm 3 周術期サブ

グループ合計

(N=118) (N=24) (N=23) (N=9) (N=165)

曝露日数（a） <50 9 ( 7.7%) 23 (95.8%) 21 (91.3%) 1 (11.1%) 53 (32.3%) >=50 108 (92.3%) 1 ( 4.2%) 2 ( 8.7%) 8 (88.9%) 111 (67.7%)

n 117 24 23 9 164 平均値 67.4 30.0 24.4 79.4 55.9

標準偏差 17.84 14.95 14.86 26.21 24.93

中央値 64.0 30.5 21.0 79.0 57.0

最小値, 最大値 16, 123 1, 75 7, 63 35, 123 1, 123

投与回数

n 117 24 23 9 164 平均値 68.9 30.2 24.8 91.7 57.0

標準偏差 19.60 14.99 15.16 32.36 26.26

中央値 65.0 30.5 22.0 93.0 57.0

最小値, 最大値 16, 136 1, 75 7, 65 37, 136 1, 136 1：被験者の割合は各投与群又は全被験者における被験者数を母数として算出した。 2：周術期の補充療法サブグループの被験者は登録された各 Arm にも集計した。合計では1 被験者を１例として集計した。Arm 1 の被験者はルリオクトコグアルファのみの投与であり、rFVIIIFc 投与を受けなかった。（a）曝露日は 1 回以上の rFVIIIFc 投与を受けた日（24 時間）と定義した。治験期間中の全ての投与を集計した。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 15］


36

3.3.2 投与量

rFVIIIFc 年間投与量の中央値は Arm 1 で 4211.72 IU/kg（範囲：2877.4～7942.5 IU/kg）、Arm 2

で 3804.70 IU/kg（範囲：3352.4～6196.2 IU/kg）、Arm 3 で 1039.16 IU/kg（範囲：280.4～

3571.4 IU/kg）であった。投与期間が 6 ヵ月以上であった被験者における最終 3 ヵ月間での投与

量から算出した年間投与量は Arm 1 の 112 例で 4259.28 IU/kg（範囲：3110.6～9130.6 IU/kg）、

Arm 2 の 16 例で 3586.52 IU/kg（範囲：3404.1～5335.7 IU/kg）、Arm 3 の 18 例で 1079.09 IU/kg

（範囲：235.8～2859.6IU/kg）であり、いずれの投与群でも全期間と同様であった。

3.3.2.1 個別定期補充療法（Arm 1）の投与間隔及び投与量

本治験では Arm 1（個別定期補充療法）に登録された被験者に対して rFVIIIFc を週の 1 日目に

25 IU/kg 投与し、4 日目に 50 IU/kg 投与するレジメンから開始した。その後、PK の測定結果に基

づき FVIII 活性のトラフ値を 1%～3%（8 週間以内に 2 回以上の自然中等度出血又は自然大出血

があった場合はそれ以上の値）とすることを指標に、メディカルモニターが投与量と投与間隔の

変更を勧告した。Arm 1 での rFVIIIFc 投与間隔の中央値（範囲）は 3.51 日（2.9～5.0 日）であっ

た。投与期間が 6 ヵ月以上であった被験者（112 例）における最終 3 ヵ月間での投与間隔の中央

値（範囲）は 3.50 日（2.9～5.7 日）であり、この期間では 111 例（99.1%）で投与間隔が 3 日以

上、39 例（34.8%）で投与間隔が 4 日以上、33 例（29.5%）で投与間隔が 5 日以上であった。投

与期間が 6 ヵ月以上であった被験者における治験期間中の最終時点での投与間隔の中央値（範囲）

は 4.05 日（2.1～9.8 日）であった。Arm 1 での rFVIIIFc 週間投与量の中央値（範囲）は 77.90

IU/kg（54.0～141.5 IU/kg）であった。投与期間が 6 ヵ月以上であった被験者における最終 3 ヵ月

間での週間投与量の中央値（範囲）は 77.70 IU/kg（58.5～161.2 IU/kg）、最終時点の週間投与量

（範囲）は 50.75 IU/kg（範囲：25.0～69.2 IU/kg）であった。

3.3.3 投与遵守

3.3.3.1 出血エピソードに対する治療

治験期間中に 1 回以上の rFVIIIFc 投与を受けた 164 例中 106 例（64.6%）から、合計 757 件の

出血エピソードが報告された［Arm 1：64 例（54.7%）209 件、Arm 2：19 例（82.6%）92 件、

Arm 3：23 例（100%）456 件］。発現後 8 時間以内に rFVIIIFc を投与された出血エピソードは

Arm 1、Arm 2 及び Arm 3 でそれぞれ 69.0%、70.7%及び 78.0%であった。症状の発現から当該症

状に対して rFVIIIFc を投与するまでの時間の中央値（範囲）は Arm 1、Arm 2 及び Arm 3 でそれ

ぞれ 5.0 時間（0～36 時間）、3.0 時間（0～126 時間）及び 3.0 時間（0～124 時間）であった。出

血エピソードを発現した被験者のうち 49.5%（52/164 例）が、発現した出血エピソードの 80%以

上に対して 8 時間以内に rFVIIIFc を投与した。


37

3.3.3.2 定期補充療法

定期補充療法を行った両投与群（Arm 1 及び Arm 2）ともに規定の投与量に対する遵守率は高

く、規定用量の 80%～125%の範囲で投与した被験者の割合の中央値（範囲）は Arm 1 で 98.1%

（62%～100%）、Arm 2 で 100%（88%～100%）であった。投与量の遵守率が 80%以上であった

被験者は Arm 1 では 111/117 例（94.9%）、Arm 2 では 23/23 例（100%）であった。規定の投与間

隔の 1 日以内（±1 日）に rFVIIIFc を投与した割合（被験者当たり）の中央値は Arm 1 で 97.8%、

Arm 2 で 100%であった。投与間隔の遵守率が 80%以上であった被験者は Arm 1 では 113/117 例

（96.6%）、Arm 2 では 22/23 例（95.7%）であった。投与量、投与間隔ともに遵守率が 80%以上

であった被験者は Arm 1 では 109/117 例（93.2%）、Arm 2 では 22/23 例（95.7%）であった。

3.4 有効性の結果

最大の解析対象集団（以下、FAS）に含まれる 164 例のうち、Arm 2 の 1 例では PK 評価後に治

験を中止したため有効性データが得られなかった。このため、有効性評価はこの被験者を除く

163 例（Arm 1：117 例、Arm 2：23 例、Arm 3：23 例）で行った。

3.4.1 有効性の主要評価項目：年間出血エピソード回数

3.4.1.1 主要エンドポイント：個別定期補充療法（Arm 1）と急性出血の補充療法（Arm 3）

の比較

副次的エンドポイント：週 1 回の定期補充療法（Arm 2）と急性出血の補充療法

（Arm 3）の比較

Poisson 回帰モデルでは過分散が認められたため、年間出血エピソード回数は負のニ項回帰モ

デルを用いて解析した。負のニ項回帰モデルを用いて推定した被験者あたりの年間出血エピソー

ド回数は Arm 1 で 2.91 回（95%信頼区間：2.30～3.68 回）、Arm 2 で 8.92 回（95%信頼区間：

5.48～14.51 回）、Arm 3 で 37.25 回（95%信頼区間：24.03～57.74 回）であった（表 2.7.6 - 13）。

Arm 1 の Arm 3 に対する年間出血エピソード回数の比は 0.08（p<0.001）、Arm 2 の Arm 3 に対す

る年間出血エピソード回数の比は 0.24（p<0.001）であり、個別定期補充療法、週 1 回の定期補

充療法のいずれも急性出血の補充療法に比べて年間出血エピソード回数が有意に減少した（Arm

3 に対する減少率：Arm 1 92%、Arm 2 76%）。

観察データに基づく年間出血エピソード回数の平均値は Arm 1、Arm 2 及び Arm 3 でそれぞれ

2.91、8.81 及び 37.23 であり、負のニ項回帰モデルを用いて推定したものと同程度であった（表

2.7.6 - 14）。

出血エピソードが 1 件も認められなかった被験者は Arm 1 で 53/117 例（45.3%）、Arm 2 で

4/24 例（17.4%）あり、Arm 3 では全例（23 例）に出血エピソードが認められた（表 2.7.6 - 15）。

Arm 2 では年間出血エピソード回数の平均値（8.81）と中央値（3.59）に差が認められた（表

2.7.6 - 14）。個々の被験者の年間出血エピソード回数の分布を見ると、Arm 1 及び Arm 2 の大部

分の被験者では 5 回以下であった（表 2.7.6 - 15）。年間出血エピソード回数が 20 回以上であっ


38

た被験者は Arm 1 では見られなかったのに対し Arm 2 では 4 例見られ、このことが Arm 2 の平均

値に影響した。


39

表 2.7.6 - 13 負のニ項回帰モデルを用いて推定した年間出血エピソード回数（FAS） Arm 1

個別定期補充療法Arm 2

週 1 回の定期補充療法 Arm 3

急性出血の補充療法

(N=117) (N=24) (N=23)

被験者数 117 23 23

負のニ項モデルで推定した被験者

あたりの年間出血エピソード回数

（95%信頼区間）（a）

2.91 (2.30, 3.68) 8.92 (5.48, 14.51) 37.25 (24.03, 57.74)

負のニ項モデルに基づく年間出血

エピソード回数の群間比（95%信

頼区間）（b）

0.08 (0.05, 0.13) 0.24 (0.12, 0.46)

負のニ項モデルに基づく p 値（b） <0.001 <0.001 1：全被験者の全治験期間に基づく 2：Arm 1 と Arm 2 の有効性評価期間は定期補充療法としての rFVIIIFc 初回投与から理由を問わない最終投与までとした。Arm 3 の有効性評価期間は rFVIIIFc の最後の PK 検体採取時点から最終来院日までとした。PK 評価期間及び術中及び術後リハビリ

テーションの期間は有効性評価期間に含めなかった。 3：同一部位における出血エピソードの治療として、直近の rFVIIIFc 投与から 72 時間を超えた後に rFVIIIFc が投与された場合

は、同一部位における新規の出血とみなし、type=Unknown と分類した。（a）投与群を因子とした負のニ項モデルを用いて推定した。（b）群間比と p 値は Arm 1 対 Arm 3 及び Arm 2 対 Arm 3 を比較したものである。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 17］


40

表 2.7.6 - 14 年間出血エピソード回数の要約（FAS） Arm 1

個別定期補充

療法

Arm 2 週 1 回の定期

補充療法

Arm 3 急性出血の補

充療法合計

(N=117) (N=24) (N=23) (N=164)

年間出血エピソード回数（a）

n 117 23 23 163

平均値（標準偏差） 2.91(3.925) 8.81(13.690) 37.23 (20.208) 8.59 (15.222)

中央値 1.60 3.59 33.57 2.76

第 1 四分位, 第 3 四分位 0.00, 4.69 1.86, 8.36 21.14, 48.69 0.00, 7.62

最小値, 最大値 0.0, 18.2 0.0, 58.0 9.8, 82.6 0.0, 82.6

9 ヵ月以上治験を継続した被験者

における最終 6 ヵ月間での年間出

血エピソード回数

n 23 0 0 23

平均値（標準偏差） 1.68 (4.061) 1.68 (4.061)

中央値 0.00 0.00

第 1 四分位, 第 3 四分位 0.00, 2.00 0.00, 2.00

最小値, 最大値 0.0, 18.0 0.0, 18.0

6 ヵ月以上治験を継続した被験者

における最終 3 ヵ月間での年間出

血エピソード回数

n 112 16 18 146

平均値（標準偏差） 2.68 (4.430) 10.03 (17.526) 39.46 (22.069) 8.02 (15.783)

中央値 0.00 4.01 38.13 0.00

第 1 四分位, 第 3 四分位 0.00, 4.01 0.00, 8.03 24.08, 52.18 0.00, 8.03

最小値, 最大値 0.0, 20.1 0.0, 64.2 8.0, 84.0 0.0, 84.0 1：Arm 1 と Arm 2 の有効性評価期間は定期補充療法としての rFVIIIFc 初回投与から理由を問わない最終投与までとした。Arm 3 の有効性評価期間は rFVIIIFc の最後の PK 検体採取時点から最終来院日までとした。PK 評価期間及び術中及び術後リハビリ

テーションの期間は有効性評価期間に含めなかった。 2：同一部位における出血エピソードの治療として、直近の rFVIIIFc 投与から 72 時間を超えた後に rFVIIIFc が投与された場合

は、同一部位における新規の出血とみなし、type=Unknown と分類した。 3：3 ヵ月＝91 日、6 ヵ月＝183 日、9 ヵ月＝274 日 4：月数は PK 測定のための初回 rFVIIIFc 投与からの期間とした。最終 3 ヵ月間又は 6 ヵ月間は、有効性評価期間終了時点から

逆算した。術中及び術後リハビリテーションの期間は含めなかった。 5：Arm 2 の被験者は PK 評価後に治験を中止したため、有効性の評価が行われなかった。（a）年間出血エピソード回数＝（出血エピソード回数／各期間の日数） x 365.25 出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 18］


41

表 2.7.6 - 15 被験者ごとの年間出血エピソード回数の分布（FAS）

年間出血エピソード回数

（出血エピソード回数／年）

Arm 1 (N = 117)

n (%)

Arm 2 (N = 24)

n (%)

Arm 3 (N = 23)

n (%)

0 53 (45.3%) 4 (17.4%) 0 >0-5 36 (30.8%) 11 (47.8%) 0 >5-10 21 (17.9%) 3 (13.0%) 1 (4.3%) >10-20 7 (6.0%) 1 (4.3%) 2 (8.7%) >20-30 0 2 (8.7%) 6 (26.1%) >30-40 0 1 (4.3%) 7 (30.4%) >40-50 0 0 2 (8.7%) >50 0 1 (4.3%) 5 (21.7%)

Arm 2 では 23 例で有効性の解析を行った。Arm 2 の被験者は PK 評価後に治験を中止したため、有効性の評価が行われ

なかった。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 16］

3.4.1.2 感度分析

3.4.1.2.1 被験者電子日誌に基づく年間出血エピソード回数

主要評価項目の主解析では、出血エピソードに対する rFVIIIFc による直前の治療から 72 時間

を超えて同一部位に発現した出血エピソードを新規の出血エピソードとした。これに対して、上

記の定義にかかわらず被験者電子日誌に記録された全ての出血エピソードに基づき感度分析を行

った。

被験者電子日誌に記録された全ての出血エピソードに基づき、負のニ項回帰モデルを用いて推

定した年間出血エピソード回数は Arm 1 で 2.90（95%信頼区間：2.29～3.67）、Arm 2 で 9.19

（95%信頼区間：5.64～14.98）、Arm 3 で 37.80（95%信頼区間：24.30～58.80）、Arm 1 と Arm 3

の比は 0.08（p<0.001）、Arm 2 と Arm 3 の比は 0.24（p<0.001）であり主解析の結果と一貫して

いた。

3.4.1.2.2 有効性の主要評価項目に影響を与え得る重大な治験実施計画書からの逸脱が認め

られた被験者を除外した年間出血エピソード回数

重大な治験実施計画書からの逸脱は全体で 12 例（Arm 1：6 例、Arm 2：4 例、Arm 3：2 例）

に認められ、このうち Arm 2 の 1 例は有効性の主解析に含まれていなかった。これらの 12 例を

除外した年間出血エピソード回数の中央値（平均値）は Arm 1、Arm 2 及び Arm 3 でそれぞれ

1.60（2.84）、3.59（8.95）及び 33.57（37.67）であった。


42

3.4.1.2.3 9 ヵ月以上治験を継続した被験者における最終 6 ヵ月間及び 6 ヵ月以上治験を継

続した被験者における最終 3 ヵ月間での年間出血エピソード回数

前治療として急性出血の補充療法を行っていた被験者は、組入れ時に標的関節に滑膜の炎症を

有しており、治験で適切な定期補充療法を行ったとしても初期の出血エピソード回数が他の被験

者と比較して多くなっていた可能性を考えた調整を行うため、9 ヵ月以上治験を継続した被験者

における最終 6 ヵ月間及び 6 ヵ月以上治験を継続した被験者における最終 3 ヵ月間から算出した

年間出血エピソード回数を評価した。定期補充療法は PK 及び出血エピソードに基づく用量調節

を通じて最適化されるため、治験初期では十分な効果が見られない可能性も考慮した。

Arm 1 の 23 例が 9 ヵ月以上治験を継続した。これらの被験者における最終 6 ヵ月間から算出し

た年間出血エピソード回数の中央値は 0.00 であった。Arm 1 の 112 例、Arm 2 の 16 例、及び

Arm 3 の 18 例が 6 ヵ月以上治験を継続した。これらの被験者における最終 3 ヵ月間から算出した

年間出血エピソード回数の中央値（平均値）は Arm 1、Arm 2 及び Arm 3 でそれぞれ 0.00

（2.68）、4.01（10.03）及び 38.13（39.46）であり、平均値は主解析の結果と同様であった。

3.4.1.2.4 定期補充療法の遵守状況に基づいた年間出血エピソード回数

大多数の被験者が投与レジメンを遵守した［投与量、投与間隔ともに遵守率が 80%以上であっ

た被験者の割合は 93.6%（131/140 例）であった］。投与量、投与間隔ともに遵守率が 80%以上

であった被験者での年間出血エピソード回数の中央値は Arm 1 及び Arm 2 でそれぞれ 1.41 回及

び 3.43 回であった。

3.4.1.3 サブグループ解析

3.4.1.3.1 治験開始前の治療方法

治験開始直前に急性出血の補充療法を行っていた被験者に対して、負のニ項回帰モデルを用い

た年間出血エピソード回数を解析した。Arm 1 の 31/117 例（26%）及び Arm 2 と Arm 3 の全例

（それぞれ 23/23 例）が治験開始前に急性出血の補充療法を行っていた。これらの被験者におけ

る年間出血エピソード回数（95%信頼区間）は Arm 1 で 1.31 回（0.81～2.12 回）、Arm 2 で 8.89

回（5.92～13.36 回）、Arm 3 で 37.26 回（26.19～53.01 回）、Arm 1 と Arm 3 の比は 0.04

（p<0.001）、Arm 2 と Arm 3 の比は 0.24（p<0.001）であり治験開始前の治療法にかかわらず行

った主解析の結果と一貫していた。

3.4.1.3.2 年齢

12 歳から 17 歳までの年齢層には 13 例の被験者が含まれた［Arm 1：11/117 例（9%）、

Arm 2：なし、Arm 3：2/23 例（9%）］。18 歳から 64 歳までの年齢層には 149 例の被験者が含ま

れた［Arm 1：105/117 例（90%）、Arm 2：23/23 例（100%）、Arm 3：21/23 例（91%）］。65


43

歳以上の年齢層には Arm 1 の 1/117 例（1%）が含まれた。

12 歳から 17 歳までの年齢層での年間出血エピソード回数の中央値（平均値）は Arm 1 及び

Arm 3 でそれぞれ 1.92 回（2.63 回）及び 28.85 回（28.85 回）であり、18 歳から 64 歳までの年齢

層では Arm 1、Arm 2 及び Arm 3 でそれぞれ 1.44 回（2.88 回）、3.59 回（8.81 回）及び 33.57 回

（38.03 回）であった。

3.4.2 有効性の副次評価項目

3.4.2.1 出血エピソード治療におけるrFVIIIFcの投与に対する反応の、出血反応スケールを使

用した被験者による評価

治験期間中の出血エピソードに対して合計 880 件の rFVIIIFc による治療が行われ、このうち

860 件について反応が評価された。被験者により「excellent」又は「good」と評価された反応は

667 件（77.6%）、「moderate」と評価された反応は 187 件（21.7%）であった。「no response」

と評価されたのは 6 件（0.7%）であった（表 2.7.6 - 16）。反応が「moderate」と評価された 187

件の出血エピソード治療のうち 62%は単回投与による治療であった。「no response」と評価され

た 6 件のうち、1 件は追加の rFVIIIFc 投与を必要とせず、4 件は 1 回の追加投与を行い、1 件は追

加投与でも反応が見られずさらに 3 回の追加投与（うち 2 回の反応は「moderate」、1 回は反応

が報告されなかった）を行った。「no response」と判定された出血エピソードの後に治験を中止

した被験者はいなかった。

評価した計 745 件の出血エピソードのうち、1 回目の投与に対する反応が「excellent」又は

「good」と評価されたのは 582 件（78.1%）であった。「moderate」と評価された 1 回目の投与

158 件のうちの 73%では、その 1 回の投与で出血がコントロールされた


44

表 2.7.6 - 16 rFVIIIFcによる出血エピソード治療反応に対する被験者の評価（FAS） Arm 1

個別定期補充療法Arm 2

週 1 回の定期補充療法 Arm 3

急性出血の補充療法合計

(N=117) (N=24) (N=23) (N=164)

出血エピソードに対する総投与に対する評価

総投与回数 251 113 516 880

反応を評価した総投与回数 240 108 512 860

excellent 又は good 189 (78.8%) 70 (64.8%) 408 (79.7%) 667 (77.6%)

excellent 75 (31.3%) 17 (15.7%) 150 (29.3%) 242 (28.1%) good 114 (47.5%) 53 (49.1%) 258 (50.4%) 425 (49.4%)

moderate 48 (20.0%) 37 (34.3%) 102 (19.9%) 187 (21.7%) no response 3 ( 1.3%) 1 ( 0.9%) 2 ( 0.4%) 6 ( 0.7%)

出血エピソードに対する 1 回目の投与に対する評価

総出血回数 209 92 456 757

反応を評価した総出血回数 202 89 454 745

excellent 又は good 161 (79.7%) 57 (64.0%) 364 (80.2%) 582 (78.1%)

excellent 68 (33.7%) 16 (18.0%) 140 (30.8%) 224 (30.1%) good 93 (46.0%) 41 (46.1%) 224 (49.3%) 358 (48.1%)

moderate 38 (18.8%) 31 (34.8%) 89 (19.6%) 158 (21.2%) no response 3 ( 1.5%) 1 ( 1.1%) 1 ( 0.2%) 5 ( 0.7%)

1：割合は反応を評価した総投与回数を母数として算出した。 2：Arm 1 の被験者及びArm 3 の被験者では治験薬以外で治療された出血エピソードが認められたが、これらは集計から除外した。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 21］


45

3.4.2.2 rFVIIIFcの年間投与量及び投与間隔

rFVIIIFc の年間投与量及び投与間隔は本項 3.3.2 章に示した。

3.4.2.3 原因及び部位別の年間出血エピソード回数

出血エピソードは原因（自然出血、外傷性出血、不明）及び部位（関節、筋肉、内臓、軟部組

織、皮膚／粘膜）で分類した。年間出血エピソード回数は、自然出血エピソード及び外傷性出血

エピソードとも、主要評価項目の解析結果と同様に定期補充療法群で急性出血の補充療法群より

少なかった。Arm 1、Arm 2 及び Arm 3 の年間自然出血エピソード回数の中央値（平均値）はそ

れぞれ 0.00 回（1.70 回）、1.93 回（5.23 回）及び 20.24 回（26.17 回）であり、年間外傷性出血

エピソード回数の中央値（平均値）はそれぞれ 0.00 回（1.17 回）、1.69 回（3.58 回）及び 9.25

回（10.84 回）であった。原因別及び部位別に見ると、定期補充療法では関節内の自然出血エピ

ソード回数が急性出血の補充療法と比べて低かった（表 2.7.6 - 17）。

表 2.7.6 - 17 部位別及び原因別の年間出血エピソード回数（FAS） Arm 1 Arm 2 Arm 3

(N=117) (N=24) (N=23)

被験者数 117 23 23

全体 1.60 (0.0, 18.2) 3.59 (0.0, 58.0) 33.57 (9.8, 82.6)

関節 0.00 (0.0, 16.7) 1.93 (0.0, 50.2) 22.76 (5.9, 72.9)

自然出血 0.00 (0.0, 15.2) 0.00 (0.0, 30.9) 18.59 (1.7, 65.9)

外傷性出血 0.00 (0.0, 7.5) 0.00 (0.0, 19.3) 3.93 (0.0, 45.3)

筋肉 0.00 (0.0, 6.6) 0.00 (0.0, 20.9) 5.57 (0.0, 27.6)

自然出血 0.00 (0.0, 6.6) 0.00 (0.0, 13.3) 5.13 (0.0, 16.6)

外傷性出血 0.00 (0.0, 3.7) 0.00 (0.0, 7.6) 0.00 (0.0, 17.5)

内出血 0.00 (0.0, 2.0) 0.00 (0.0, 1.8) 0.00 (0.0, 7.5)

自然出血 0.00 (0.0, 2.0) 0.00 (0.0, 1.8) 0.00 (0.0, 7.5)

外傷性出血 0.00 (0.0, 1.1) 0.00 (0.0, 1.7) 0.00 (0.0, 0.0)

軟部組織 0.00 (0.0, 5.2) 0.00 (0.0, 10.9) 0.00 (0.0, 12.9)

自然出血 0.00 (0.0, 3.5) 0.00 (0.0, 1.9) 0.00 (0.0, 9.2)

外傷性出血 0.00 (0.0, 3.4) 0.00 (0.0, 10.9) 0.00 (0.0, 3.7)

皮膚／粘膜 0.00 (0.0, 3.8) 0.00 (0.0, 5.7) 0.00 (0.0, 5.6)

自然出血 0.00 (0.0, 3.8) 0.00 (0.0, 5.7) 0.00 (0.0, 3.7)

外傷性出血 0.00 (0.0, 2.4) 0.00 (0.0, 3.3) 0.00 (0.0, 3.5) 中央値（最小値, 最大値）出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 22］


46

3.4.2.4 出血エピソードに対する直前のrFVIIIFc投与から新規の出血エピソード発現までの期

間

出血エピソードに対する直前の rFVIIIFc 投与から、新規の出血エピソード発現までの期間の中

央値は定期補充療法群で急性出血の補充療法群より長かった（Arm 1：19.83 日、Arm 2：8.00 日、

Arm 3：6.55 日）。

3.4.2.5 出血エピソードの治療に要したrFVIIIFc投与回数及び投与量

1 回の rFVIIIFc 投与で治療できた出血エピソードは Arm 1 で 85.6%（179/209 件）、Arm 2 で

80.4%（74/92 件）、Arm 3 で 89.5%（408/456 件）であった。1 件の出血エピソードに対する

rFVIIIFc 投与 1 回当たりの投与量の中央値は Arm 1、Arm 2 及び Arm 3 でそれぞれ 29.94 IU/kg、

21.65 IU/kg 及び 26.46 IU/kg であり、1 件の出血エピソードに対する rFVIIIFc 総投与量の中央値は

それぞれ 32.63 IU/kg、30.26 IU/kg 及び 27.35 IU/kg であった。

3.4.2.6 Quality of Life（QoL）

QoL のデータは 13 歳から 16 歳までの被験者に対しては Haemo-QoL 調査票を用いて、17 歳以

上の被験者に対しては Haem-A-QoL 調査票を用いて収集した。

Haem-A-QoL スコアのベースラインからの変化量を表 2.7.6 - 18（Arm 1）及び表 2.7.6 - 19

（Arm 2、Arm 3）に示す。

Arm 1 の 17 歳以上の被験者でベースラインと Week 28 のスコアが得られた 46 例のうち 34 例が

治験開始前に定期補充療法を受けており、12 例は治験開始前に急性出血の補充療法を受けてい

た。治験開始前に急性出血の補充療法を受けていた被験者では Week 28 に「身体的な健康」

（−25.00）、「感情」（−6.25）、及び「仕事と学校」（−6.25）の項目でスコアの低下（改善）

が認められた。治験開始前に定期補充療法を受けていた被験者では明らかな変化は認められなか

った。

Arm 2 の 17 歳以上の被験者では Week 14 に「身体的な健康」（−10.00）、「感情」（−6.25）

及び「運動と余暇」（−10.00）の項目に改善が認められ、Week 28 でも同様であった。Arm 3 の

17 歳以上の被験者では Week 14 に「感情」（−6.25）の項目に改善が認められたが、Week 28 では


13 歳から 16 歳までの被験者ではスコアが得られた被験者数が少なかったものの、全体的な

QoL の改善傾向は Arm 1 の 17 歳以上の被験者と同様であった。


47

表 2.7.6 - 18 ベースラインからのHaem-A-QoLスコアの変化量（Arm 1）（FAS） Arm 1（治験開始前のレジメン別）

定期補充療法急性出血の補充療法

N ベースラインからの変化量 N ベースラインからの変化量

Week 14

合計スコア 57 -2.18 ( -25.0, 20.9) 17 -1.48 ( -28.6, 5.1)

過去 1 ヵ月について評価する項目

1. 身体的健康 68 -5.00 ( -70.0, 75.0) 22 -12.50 ( -42.5, 45.0)

2. 感情 68 0.00 ( -43.8, 43.8) 22 -6.25 ( -37.5, 12.5)

3. 人生観 68 0.00 ( -70.0, 25.0) 22 5.00 (-30.0, 25.0)

4. 運動と余暇 48 0.00 ( -55.0, 40.0) 12 -2.50 ( -25.0, 18.8)

5. 仕事と学校 53 -6.25 ( -56.3, 25.0) 17 -6.25 ( -37.5, 25.0)

6. 血友病への対処 65 0.00 ( -33.3, 50.0) 22 0.00 (-25.0, 16.7)

7. 治療 68 -3.13 ( -37.1, 21.9) 21 -3.13 ( -43.8, 31.3)

直近について評価する項目

8. 将来 66 2.50 ( -35.0, 25.0) 21 0.00 (-30.0, 55.0)

9. 家族計画 38 0.00 ( -31.3, 18.8) 10 0.00 (-18.8, 31.3)

10. パートナーと性 62 0.00 ( -25.0, 41.7) 20 0.00 (-25.0, 58.3)

Week 28

合計スコア 34 -1.03 ( -26.7, 11.5) 12 -4.31 ( -35.6, 13.9)


1. 身体的健康 40 0.00 ( -31.3, 60.0) 17 -25.00 ( -65.0, 25.0)

2. 感情 40 -3.13 ( -50.0, 25.0) 17 -6.25 ( -50.0, 18.8)

3. 人生観 42 0.00 ( -40.0, 35.0) 17 0.00 (-40.0, 20.0)

4. 運動と余暇 29 0.00 ( -68.8, 45.0) 10 -5.00 ( -50.0, 5.0)

5. 仕事と学校 34 0.00 ( -50.0, 37.5) 15 -6.25 ( -56.3, 25.0)

6. 血友病への対処 40 0.00 ( -33.3, 33.3) 17 0.00 (-25.0, 58.3)

7. 治療 42 0.00 ( -28.1, 18.8) 14 -4.69 ( -43.8, 12.5)


8. 将来 40 0.00 ( -45.0, 35.0) 17 -5.00 ( -45.0, 60.0)

9. 家族計画 19 0.00 ( -25.0, 16.7) 10 0.00 (-18.8, 33.3)

10. パートナーと性 37 0.00 ( -25.0, 66.7) 14 0.00 (-25.0, 91.7) 中央値（最小値, 最大値）出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 25］


48

表 2.7.6 - 19 ベースラインからのHaem-A-QoLスコアの変化量（Arm 2 及び 3）（FAS） Arm 2 Arm 3

N ベースラインからの変化量 N ベースラインからの変化量

Week 14

合計スコア 14 -4.73 ( -30.5, 3.2) 14 -2.09 ( -25.1, 5.4)


1. 身体的健康 15 -10.00 ( -40.0, 10.0) 17 0.00 ( -55.0, 40.0)

2. 感情 15 -6.25 ( -50.0, 6.3) 17 -6.25 ( -37.5, 6.3)

3. 人生観 15 0.00 (-30.0, 15.0) 17 -5.00 ( -40.0, 20.0)

4. 運動と余暇 12 -10.00 ( -30.0, 0.0) 8 -2.50 ( -30.0, 15.0)

5. 仕事と学校 13 0.00 (-31.3, 39.6) 14 0.00 ( -58.3, 12.5)

6. 血友病への対処 15 0.00 (-25.0, 41.7) 17 0.00 ( -50.0, 100.0)

7. 治療 15 -3.13 ( -31.3, 18.8) 16 0.00 ( -21.9, 18.8)


8. 将来 15 -5.00 ( -35.0, 15.0) 17 -5.00 ( -55.0, 25.0)

9. 家族計画 8 0.00 (-50.0, 8.3) 7 -2.08 ( -31.3, 0.0)

10. パートナーと性 15 0.00 (-41.7, 0.0) 17 0.00 (-100.0, 25.0)

Week 28

合計スコア 3 -5.81 ( -9.8, 5.4) 5 -0.56 ( -11.2, 3.4)


1. 身体的健康 3 -5.00 ( -45.0, -5.0) 7 0.00 ( -15.0, 20.0)

2. 感情 3 -6.25 ( -18.8, 6.3) 7 0.00 ( -12.5, 18.8)

3. 人生観 3 0.00 (-5.0, 5.0) 7

4. 運動と余暇 2 -10.00 ( -25.0, 5.0) 5 5.00 ( -8.8, 5.0)

5. 仕事と学校 2 -9.38 ( -18.8, 0.0) 6 -3.13 ( -25.0, 6.3)

6. 血友病への対処 3 0.00 (-16.7, 25.0) 7 0.00 ( -16.7, 8.3)

7. 治療 3 6.25 (-12.5, 28.1) 7 0.00 ( -18.8, 6.3)


8. 将来 3 -5.00 ( -20.0, -5.0) 6 7.50 ( -15.0, 10.0)

9. 家族計画 2 0.00 (0.0, 0.0) 2 9.38 ( 0.0, 18.8)

10. パートナーと性 3 0.00 (-8.3, 0.0) 7 0.00 ( -25.0, 8.3) 中央値（最小値, 最大値）出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 26］

3.4.2.7 周術期の補充療法サブグループ

治験期間中に 9 例 9 件の大手術が行われた。止血効果の評価は治験担当医師／外科医により手

術の約 24 時間後に記録することとした。9 件の大手術中 8 件で止血効果は「excellent」と判定さ

れ、1 件で「good」と判定された。全ての大手術で、止血の維持に用いた rFVIIIFc は単回の投与

であり、投与量の中央値は 51.4 IU/kg であった。手術当日の rFVIIIFc 投与回数は 9 件中 8 件で 2

回、1 件で 1 回であり、総投与量は 65.8～115.4 IU/kg の範囲であった。失血量は 9 件中 7 件で推

定され、失血量の中央値は術中で 15.0 mL、術後（手術翌日から退院まで）で 0.0 mL であった


49

（平均値は術中で 166.7 mL、術後で 214.3 mL）。術後／リハビリテーション期間に出血エピソ

ードを発現した被験者は認められなかった。

3.5 薬物動態／薬力学の結果

3.5.1 薬物動態の結果

ルリオクトコグアルファと rFVIIIFc の PK パラメータの比較は Arm 1 の逐次的 PK サブグルー

プで行い、29 例がこの集団に含まれた。薬物動態の評価は PK 解析対象集団で行い、155 例がこ

の集団に含まれた（Arm 1：110 例、Arm 2：23 例、Arm 3：22 例）。

3.5.1.1 FVIII活性に基づくPK（コンパートメント法、凝固一段法）

凝固一段法を用いて測定したルリオクトコグアルファと rFVIIIFc の PK パラメータを表 2.7.6 -

20 に示す。ルリオクトコグアルファと rFVIIIFc の PK パラメータの比較データは、逐次的 PK サ

ブグループのうち 28 例から得られた。rFVIIIFc の消失半減期（以下、t1/2）の幾何平均値は 18.97

時間（95%信頼区間：17.03～21.12）であり、ルリオクトコグアルファの t1/2（12.43 時間、95%

信頼区間：11.14～13.86）の 1.53 倍長かった（p<0.001）。t1/2の延長と一致して、rFVIIIFc ではル

リオクトコグアルファと比べて滞留時間（以下、MRT）の幾何平均値は 1.49 倍、ベースライン

の+1%以上の FVIII 活性を維持した期間（以下、Time to 1%）の幾何平均値は 1.49 倍、ベースラ

インの+3%以上の FVIII 活性を維持した期間（以下、Time to 3%）の幾何平均値は 1.50 倍延長し

た（いずれも p<0.001）。rFVIIIFc の投与量で標準化した AUC（以下、DNAUC）はルリオクト

コグアルファの 1.56 倍大きく、クリアランスはルリオクトコグアルファと比べて 36%減少した

（いずれも p<0.001）。定常状態における分布容積（以下、Vss）及び上昇値は rFVIIIFc とルリオ

クトコグアルファで同様であった。

ベースラインと Week 14 の rFVIIIFc の PK パラメータを表 2.7.6 - 21 に示す。ベースラインと

Week 14 における rFVIIIFc の PK パラメータの比較データは、逐次的 PK サブグループのうち 27

例から得られた。被験者内の t1/2 の幾何平均比は 1.07（95%信頼区間：0.98～1.17）であった。

MRT、Time to 1%、クリアランス、Vss及び上昇値の幾何平均比はそれぞれ 1.03（95%信頼区間：

0.97～1.10）、1.03（95%信頼区間：0.97～1.09）、0.95（95%信頼区間：0.87～1.04）、0.98

（95%信頼区間：0.92～1.04）及び 0.98（95%信頼区間：0.92～1.04）であった。全ての PK パラ

メータの幾何平均の 95%信頼区間が 1 を含んでいることから、rFVIIIFc の長期的投与により PK

パラメータに意味のある変化は認められないと考えられた。

rFVIIIFc 及びルリオクトコグアルファの経時的な FVIII 活性を図 2.7.6 - 2 及び図 2.7.6 - 3（対数

尺度）に示す。

PK パラメータと被験者の年齢の関連について評価した。コンパートメント法により推定した

12～17 歳（11 例）の PK パラメータと 18 歳以上（144 例）の PK パラメータはおおむね一致した

（表 2.7.6 - 22）。


50

ノンコンパートメント法による解析結果は、ルリオクトコグアルファと rFVIIIFc の比較及び

ベースラインと Week 14 の rFVIIIFc の比較ともに、コンパートメント法による解析結果を支持す

るものであった。

表 2.7.6 - 20 ルリオクトコグアルファとrFVIIIFcのPKパラメータの比較

（コンパートメント法、凝固一段法）（逐次的PKサブグループ）

PK パラメータ n(a) ベースライン rFVIIIFc 投与時の幾何平均値

（95%信頼区間）

ベースラインルリオク

トコグアルファ投与時

の幾何平均値


幾何平均比（95%信頼

区間）（p 値（b））

Cmax (IU/dL) 28 107.71 (101.24, 114.60) 119.57 (111.48, 128.25) 0.90 (0.86, 0.95) (<0.001)

DNAUC (IU*h/dL per IU/kg) 28 51.24 (44.97, 58.38) 32.88 (29.31, 36.88) 1.56 (1.46, 1.67) (<0.001)

t1/2 (h) 28 18.97 (17.03, 21.12) 12.43 (11.14, 13.86) 1.53 (1.36, 1.71) (<0.001)

クリアランス (mL/h/kg) 28 1.952 (1.713, 2.224) 3.041 (2.711, 3.412) 0.64 (0.60, 0.69)

(<0.001) MRT (h) 28 25.15 (22.65, 27.91) 16.84 (15.22, 18.63) 1.49 (1.41, 1.58)

(<0.001) Vss (mL/kg) 28 49.1 (46.6, 51.7) 51.2 (47.2, 55.5) 0.96 (0.90, 1.02)

(0.197)

上昇値 (IU/dL per IU/kg) 28 2.2395 (2.1116, 2.3753) 2.3516 (2.2110, 2.5010) 0.95 (0.91, 0.99)

(0.025)

生体内回収率 (%) 28 91.088 (85.659, 96.862) 95.773 (90.333, 101.541) 0.95 (0.91, 0.99)

(0.022)

Time to 1% FVIII 活性（日） 28 4.918 (4.434, 5.455) 3.298 (2.985, 3.645) 1.49 (1.41, 1.57)

(<0.001)

Time to 3% FVIII 活性（日） 28 3.707 (3.325, 4.133) 2.478 (2.242, 2.738) 1.50 (1.42, 1.58)

(<0.001) 1：Time to 1% FVIII 活性 = 投与後 FVIII 活性がベースラインを約 1 IU/dL 以上上回っている期間 2：Time to 3% FVII 活性 = 投与後 FVIII 活性がベースラインを約 3 IU/dL 以上上回っている期間 3：被験者内比はベースライン投与時の rFVIIIFc／ルリオクトコグアルファとして算出した。（a）ルリオクトコグアルファ及びrFVIIIFc について評価可能な PK パラメータを有する被験者を解析に含めた。Arm 1 の被験者

は凝固一段法による評価可能なルリオクトコグアルファの PK パラメータを有さなかった。（b）p 値は投与薬剤と被験者を因子とした共分散分析を用いて算出した。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 30］


51

表 2.7.6 - 21 ベースラインとWeek 14 のrFVIIIFcのPKパラメータの比較

（コンパートメント法、凝固一段法）（逐次的PKサブグループ）

PK パラメータ n(a) ベースライン rFVIIIFc 投与時の幾何平均値


再測定 rFVIIIFc 投与時の

幾何平均値


幾何平均比


Cmax (IU/dL) 27 106.72 (100.16, 113.72) 115.51 (103.08, 129.44) 0.92 (0.83, 1.03) DNAUC (IU*h/dL per IU/kg)

27 51.52 (45.23, 58.69) 48.93 (42.10, 56.88) 1.05 (0.97, 1.15)

t1/2 (h) 27 19.14 (17.18, 21.32) 17.86 (16.09, 19.84) 1.07 (0.98, 1.17)

クリアランス (mL/h/kg) 27 1.941 (1.704, 2.211) 2.044 (1.758, 2.375) 0.95 (0.87, 1.04)

MRT (h) 27 25.51 (23.13, 28.14) 24.79 (22.00, 27.95) 1.03 (0.97, 1.10) Vss (mL/kg) 27 49.5 (46.6, 52.6) 50.7 (47.4, 54.2) 0.98 (0.92, 1.04)

上昇値 (IU/dL per IU/kg) 27 2.1852 (2.0494, 2.3299) 2.2356 (2.0717, 2.4124) 0.98 (0.92, 1.04)

生体内回収率 (%) 27 88.705 (83.653, 94.063) 90.487 (85.235, 96.063) 0.98 (0.92, 1.04)

Time to 1% FVIII 活性（日） 27 4.964 (4.486, 5.492) 4.828 (4.290, 5.433) 1.03 (0.97, 1.09)

Time to 3% FVIII 活性（日） 27 3.744 (3.369, 4.161) 3.647 (3.224, 4.125) 1.03 (0.96, 1.09) 1：Time to 1% FVIII 活性 = 投与後 FVIII 活性がベースラインを約 1 IU/dL 以上上回っている期間 2：Time to 3% FVII 活性 = 投与後 FVIII 活性がベースラインを約 3 IU/dL 以上上回っている期間 3：被験者内比はベースライン投与時の rFVIIIFc／再測定投与時の rFVIIIFc として算出した。（a）ベースライン及び再測定時について評価可能な rFVIIIFc の PK パラメータを有する被験者を解析に含めた。Arm 1 の被験者

とは凝固一段法による評価可能な再測定時の PK パラメータを有さなかった。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 31］


52

ベースライン投与時のrFVIIIFc及びルリオクトコグアルファ（Advate）

ベースライン及び再測定時（Week 14）のrFVIIIFc

内因性 FVIII 及び前回の rFVIIIFc 投与の残余を差し引かない FVIII 活性出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Figure 5］

図 2.7.6 - 2 FVIII活性平均値の経時的推移（凝固一段法）（逐次的PKサブグループ）


53

ベースライン投与時のrFVIIIFc及びルリオクトコグアルファ（Advate）

ベースライン及び再測定時（Week 14）のrFVIIIFc

内因性 FVIII 及び前回の rFVIIIFc 投与の残余を差し引かない FVIII 活性出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Figure 6］

図 2.7.6 - 3 FVIII活性平均値の経時的推移（凝固一段法）（対数尺度）

（逐次的PKサブグループ）


54

表 2.7.6 - 22 年齢カテゴリ別のrFVIIIFcのPKパラメータ（コンパートメント法、凝固一段法）

（PK解析対象集団）

上昇値

(IU/dL per IU/kg)

DNAUC (IU*h/dL

per IU/kg)

t1/2 (h)

クリアラン

ス (mL/h/kg)

MRT (h)

Vss (mL/kg)

ベースラインの rFVIIIFc 投与時

18 歳未満

n 11 11 11 11 11 11 平均値 1.8460 40.27 16.38 2.557 23.06 57.9

標準偏差 0.40119 7.134 3.302 0.4699 4.619 10.77

変動係数（%） 21.7 17.7 20.2 18.4 20.0 18.6

幾何平均値 1.8067 39.69 16.05 2.519 22.63 57.0

95%信頼区間下限* 1.5606 35.17 13.90 2.232 19.68 50.2

95%信頼区間上限* 2.0917 44.80 18.54 2.843 26.01 64.7

中央値 1.9520 39.46 17.23 2.534 21.93 56.2

最小値 1.257 28.6 10.8 1.93 15.6 40

最大値 2.571 51.9 20.3 3.49 29.3 77

18 歳以上

n 144 144 144 144 144 144 平均値 1.9865 47.99 17.91 2.369 25.30 55.3

標準偏差 0.56553 17.486 5.600 0.9025 7.671 12.56

変動係数（%） 28.5 36.4 31.3 38.1 30.3 22.7

幾何平均値 1.9248 45.04 17.17 2.220 24.32 54.0

95%信頼区間下限* 1.8487 42.45 16.39 2.093 23.24 52.1

95%信頼区間上限* 2.0039 47.79 18.00 2.356 25.45 56.0

中央値 1.9040 45.51 17.22 2.197 24.42 53.7

最小値 0.893 14.7 9.6 0.88 13.3 19

最大値 6.190 113.9 40.8 6.79 58.8 114 1：全投与群の併合データ *幾何平均値の 95%信頼区間出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 136］

3.5.1.2 FVIII活性に基づくPK（コンパートメント法、発色合成基質法）

発色合成基質法を用いたルリオクトコグアルファと rFVIIIFc の PK パラメータの比較データは、

逐次的 PK サブグループのうち 27 例から得られた。rFVIIIFc とルリオクトコグアルファの Vss、

上昇値、及び生体内回収率（%）の幾何平均比はそれぞれ 0.93（95%信頼区間：0.84～1.02）、

0.97（95%信頼区間：0.90～1.06）及び 0.97（95%信頼区間：0.90～1.05）であり両薬剤間で同様

であった。クリアランスの幾何平均比は 0.59（95%信頼区間：0.54～0.65）であり、rFVIIIFc では

ルリオクトコグアルファと比べてクリアランスが約 41%低いことが示された。t1/2、MRT、Time

to 1%及び Time to 3%の幾何平均比はそれぞれ 1.53（95%信頼区間：1.34～1.74）、1.57（95%信

頼区間：1.47～1.67）、1.56（95%信頼区間：1.47～1.65）及び 1.57（95%信頼区間：1.47～1.67）


55

であり、rFVIIIFc ではルリオクトコグアルファと比べて約 1.53～1.57 倍延長することが示され、

凝固一段法を用いた結果と一致した。

ベースラインと Week 14 における rFVIIIFc の PK パラメータの比較データは、逐次的 PK サブ

グループのうち 26 例から得られた。ベースラインと Week 14 における t1/2はそれぞれ 21.27 時間

と 19.45 時間であり、被験者内の幾何平均比は 1.09（95%信頼区間：0.94～1.27）であった。MRT、

Time to 1%及び Time to 3%の幾何平均比はそれぞれ 1.05（95%信頼区間：0.99～1.13）、1.08

（95%信頼区間：1.01～1.16）及び 1.07（95%信頼区間：1.00～1.15）であり、凝固一段法で得ら

れた結果と同じく、rFVIIIFc の長期的投与による PK パラメータの変動は認められなかった。

ノンコンパートメント法による解析結果は、ルリオクトコグアルファと rFVIIIFc の比較及び

ベースラインと Week 14 の rFVIIIFc の比較ともに、コンパートメント法による解析結果を支持す

るものであった。

3.5.2 薬力学の結果

3.5.2.1 トロンビン生成測定（TGA）

トロンビン生成測定（以下、TGA）用として 137 例の被験者から 1207 検体が得られ、このう

ち Arm 1 の 29 例（643 検体）について解析した結果、ピーク生成及び内因性トロンビン生成能と

凝固一段法及び発色合成基質法に基づく FVIII 活性との間に比例性が認められた。投与後 6 時間

以内のトロンビン生成反応は rFVIIIFc とルリオクトコグアルファで同等であり、その後のトロ

ンビン生成反応は rFVIIIFc で明らかに高かった。rFVIIIFc とルリオクトコグアルファを比較した

トロンビン生成プロファイルは凝固一段法及び発色合成基質法に基づく FVIII 活性の結果と一致

した。TGA 分析により、rFVIIIFc とルリオクトコグアルファの FVIII 活性あたりのトロンビン生

成能は同様であり、rFVIIIFc ではトロンビン生成活性を有する時間がルリオクトコグアルファよ

り長いことが示唆された。

3.5.2.2 全血凝固線溶分析（ROTEM）

Arm 1 の 16 例の全血凝固線溶分析により、rFVIIIFc ではルリオクトコグアルファより長期に

わたる凝固能の改善が認められ、この結果は rFVIIIFc で見られたクリアランスの低下と一致した。

FVIII 活性あたりの全血での凝固能は rFVIIIFc とルリオクトコグアルファで同様であった。


56

3.6 安全性の結果

安全性解析対象集団にはルリオクトコグアルファ又は rFVIIIFc を 1 回以上投与した 165 例が

含まれた。このうち 1 例の被験者はルリオクトコグアルファのみの投与であったため、rFVIIIFc

を投与した 164 例の被験者を対象に安全性の解析を行った。このうち、146 例が 26 週間以上投与

の解析対象となり、23 例が 39 週間以上投与の解析対象となった（表 2.7.6 - 11）。

3.6.1 有害事象

治験薬（ルリオクトコグアルファ又は rFVIIIFc）の投与開始後に発現又は悪化した有害事象を

Treatment Emergent Adverse Events（以下、TEAE）と定義した。TEAE は MedDRA Version 15.0 を

用いてコード化した。

3.6.1.1 有害事象の要約

以下の投与群及び期間を含む TEAE の要約を表 2.7.6 - 23 に示す。

- Arm 1 逐次的 PK サブグループのルリオクトコグアルファ投与期間（rFVIIIFc 初回投与前）

- Arm 1、Arm 2、Arm 3 及び 3 投与群の合計の rFVIIIFc 投与期間（rFVIIIFc の投与開始から

最終投与から 30 日後の追跡調査まで）

- 周術期の補充療法サブグループの術中及び術後リハビリテーション期間

rFVIIIFc を投与した 164 例の総曝露期間は 102.05 人年であった（Arm 1：76.80 人年、Arm 2：

11.85 人年、Arm 3：12.62 年）。

rFVIIIFc を投与した 164 例中 108 例（65.9%）に 1 件以上の TEAE が発現した［Arm 1：80/117

例（68.4%）、Arm 2：18/24 例（75.0%）、Arm 3：10/23 例（43.5%）］。rFVIIIFc 投与との因果

関係が「関連あり」と判定された TEAE は 10/164 例（6.1%）に発現した。重篤な TEAE は

14/164 例（8.5%）に発現し、このうち 1 例が多物質過量投与及び自殺既遂で死亡した。全ての重

篤な TEAE について rFVIIIFc 投与との因果関係は「関連なし」と判定された。2 例が有害事象に

よる治験中止を報告した（本項 3.1 章）ほかに、1 例が有害事象による死亡で治験を中止し（本

項 3.6.2.1 章）、さらに同意撤回で治験を中止した 1 例が治験薬の投与中止に至る TEAE を発現し

ていたため、合計 4/164 例（2.4%）が有害事象により治験を中止した。

投与群間で総曝露期間及び投与スケジュールが異なり、また Arm 2 及び Arm 3 の被験者数が相

対的に少ないため、投与群間を直接比較するのは困難であった。このため以降の項では主として

3 投与群の合計データを用いて TEAE 及び重篤な TEAE を検討した。なお、周術期の補充療法サ

ブグループにおける術中及び術後リハビリテーション期間の TEAE は合計から除いた。


57

表 2.7.6 - 23 有害事象の要約（安全性解析対象集団） Arm 1

Arm 2 Arm 3 周術期サブグル

ープ(b)

rFVIIIFc 合計

(N=118)

ルリオク

トコグアルファ

(a) rFVIIIFc

(N=30) (N=117) (N=24) (N=23) (N=9) (N=164)

有害事象発現例数

n (%) 3 (10.0%) 80 (68.4%) 18 (75.0%) 10 (43.5%) 4 (44.4%) 108 (65.9%)

因果関係が否定されない有害

事象発現例数（c）

n (%) 0 5 ( 4.3%) 3 (12.5%) 2 ( 8.7%) 0 10 ( 6.1%)

投与中止又は試験中止に至っ

た有害事象発現例数

n (%) 0 1 ( 0.9%) 3 (12.5%) 0 0 4 ( 2.4%)

重篤な有害事象発現例数

n (%) 0 10 ( 8.5%) 2 ( 8.3%) 0 2 (22.2%) 14 ( 8.5%)

因果関係が否定されない重篤

な有害事象発現例数（c）

n (%) 0 0 0 0 0 0

死亡例数

n (%) 0 1 ( 0.9%) 0 0 0 1 ( 0.6%) 1:：割合は各薬剤の投与例数を母数として算出した。（a）Arm 1 の逐次的 PK サブグループの被験者について、ルリオクトコグアルファ投与から rFVIIIFc 初回投与までに発現した有

害事象は rFVIIIFc 初回投与後に発現した有害事象と分けて集計した。（b）術中及び術後リハビリテーション期間に発現した有害事象を含む。これらの有害事象は Arm 1、Arm 2 及び Arm 3 には含め

なかった。（c）関連ありと判定された有害事象には、治験薬との因果関係を「関連あり」又は「不明」と判定された有害事象が含まれる。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 36］

3.6.1.2 Treatment Emergent Adverse Events（TEAE）

器官別大分類（以下、SOC）別の TEAE を表 2.7.6 - 24 に、3 投与群の合計で 3%以上の被験者

に発現した基本語（以下、PT）別の TEAE を表 2.7.6 - 25 に、SOC 及び PT 別の全ての TEAE を

表 2.7.6 - 29 に示す。

最もよく見られた SOC 別の TEAE は「感染症および寄生虫症」［26.2%（43/164 例）］であり、

次に「筋骨格系および結合組織傷害」［18.9%（31/164 例）］であった。その他、発現率が 10%

以上であった SOC 別の TEAE は「胃腸障害」［13.4%（22/164 例）］、「神経系障害」［13.4%

（22/164 例）］、「一般・全身傷害および投与部位の状態」［12.8%（21/164 例）］、「傷害、

中毒および処置合併症」［11.0%（18/164 例）］であった。

3%以上の被験者に発現したPT別のTEAEは鼻咽頭炎［12.2%（20/164 例）］、関節痛［7.9%

（13/164 例）］、頭痛［7.9%（13/164 例）］、上気道感染［5.5%（9/164 例）］、インフルエン

ザ［3.0%（5/164 例）］、発熱［3.0%（5/164 例）］であった。これらのTEAEは血友病患者集団

及び他のFVIII製剤の臨床試験でも一般的によく見られるものであった。鼻咽頭炎にコードされ


58

たTEAEには感冒、頭部感冒、軽度の感冒、感冒症状等の報告事象名が含まれ、全ての鼻咽頭炎

は治験担当医師により重症度が軽度又は中等度と判定され、rFVIIIFcとの因果関係は「関連なし」

と判定された。また、関節痛は、血友病患者で繰り返し起こる関節内出血による進行性の関節破

壊の結果として一般的に見られる 4, 5。

表 2.7.6 - 24 器官別大分類別のTEAE（安全性解析対象集団）

Arm 1 rFVIIIFc

Arm 2 Arm 3 rFVIIIFc

合計

器官別大分類 (N=117) (N=24) (N=23) (N=164)

80 (68.4%) 18 (75.0%) 10 (43.5%) 108 (65.9%)

感染症および寄生虫症 34 (29.1%) 3 (12.5%) 6 (26.1%) 43 (26.2%)

筋骨格系および結合組織障害 24 (20.5%) 6 (25.0%) 1 ( 4.3%) 31 (18.9%)

胃腸障害 16 (13.7%) 4 (16.7%) 2 ( 8.7%) 22 (13.4%)

神経系障害 13 (11.1%) 7 (29.2%) 2 ( 8.7%) 22 (13.4%)

一般・全身障害および投与部位の状

態 15 (12.8%) 2 ( 8.3%) 4 (17.4%) 21 (12.8%)

傷害、中毒および処置合併症 14 (12.0%) 4 (16.7%) 0 18 (11.0%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 9 ( 7.7%) 4 (16.7%) 1 ( 4.3%) 14 ( 8.5%)

皮膚および皮下組織障害 6 ( 5.1%) 3 (12.5%) 1 ( 4.3%) 10 ( 6.1%)

臨床検査 7 ( 6.0%) 1 ( 4.2%) 1 ( 4.3%) 9 ( 5.5%)

精神障害 3 ( 2.6%) 1 ( 4.2%) 1 ( 4.3%) 5 ( 3.0%)

血管障害 4 ( 3.4%) 1 ( 4.2%) 0 5 ( 3.0%)

心臓障害 3 ( 2.6%) 0 0 3 ( 1.8%)

血液およびリンパ系障害 2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)

眼障害 2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)

耳および迷路障害 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

肝胆道系障害 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

免疫系障害 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

腎および尿路障害 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%) 1：被験者の割合（%）は、各投与群又は全被験者において rFVIIIFc を投与された被験者数を母数として算出した。 2：MedDRA Version 15.0 を用いてコード化した。 3：同一の被験者が同一の器官別大分類に分類される複数の有害事象を発現した場合には 1 件として計数した。 4：術中及び術後リハビリテーション期間に発現した有害事象は含まない。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 37］

4 Valentino LA. Blood-induced joint disease: the pathophysiology of hemophilic arthropathy. J Thromb Haemost.

2010;8(9):1895-902. 5 van Genderen FR, Fischer K, Heijnen L, et al. Pain and functional limitations in patients with severe

haemophilia. Haemophilia. 2006;12(2):147-53.


59

表 2.7.6 - 25 3%以上の被験者に発現した基本語別のTEAE（安全性解析対象集団） Arm 1 rFVIIIFc Arm 2 Arm 3 rFVIIIFc 合計

基本語 (N=117) (N=24) (N=23) (N=164)

TEAE 総件数 219 46 23 288

TEAE を 1 件以上発現

した症例数

80 (68.4%) 18 (75.0%) 10 (43.5%) 108 (65.9%)

鼻咽頭炎 16 (13.7%) 1 ( 4.2%) 3 (13.0%) 20 (12.2%)

関節痛 10 ( 8.5%) 2 ( 8.3%) 1 ( 4.3%) 13 ( 7.9%)

頭痛 5 ( 4.3%) 6 (25.0%) 2 ( 8.7%) 13 ( 7.9%)

上気道感染 6 ( 5.1%) 0 3 (13.0%) 9 ( 5.5%)

インフルエンザ 5 ( 4.3%) 0 0 5 ( 3.0%)

発熱 3 ( 2.6%) 1 ( 4.2%) 1 ( 4.3%) 5 ( 3.0%) 1：被験者の割合（%）は rFVIIIFc 投与例数を母数として算出した。Arm 1 の被験者はルリオクトコグアルファのみの

投与であり、rFVIIIFc 投与を受けなかった。 2：MedDRA Version 15.0 を用いてコード化した。 3：同一の被験者が同一の基本語に分類される複数の有害事象を発現した場合には 1 件として計数した。 4：術中及び術後リハビリテーション期間に発現した有害事象は含まない。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 38］

3.6.1.3 rFVIIIFc投与当日又は翌日に発現したTEAE

2%以上の被験者に rFVIIIFc 投与当日又は翌日に発現した TEAE を表 2.7.6 - 26 に示す。3 投与

群で合計 80/164 例（48.8%）の被験者が rFVIIIFc 投与当日又は翌日に 1 件以上の TEAE を発現し

た。2%以上の被験者に rFVIIIFc 投与当日又は翌日に発現した TEAE は鼻咽頭炎［6.7%（11/164

例）］、関節痛［4.9%（8/164 例）］、頭痛及び上気道感染［各 3.0%（5/164 例）］、背部痛、

齲歯、高血圧、インフルエンザ、関節腫脹及び発熱［各 2.4%（4/164 例）］であった。


60

表 2.7.6 - 26 rFVIIIFc投与当日又は翌日に発現したTEAE（安全性解析対象集団）

Arm 1 rFVIIIFc Arm 2 Arm 3 rFVIIIFc 合計

基本語 (N=117) (N=24) (N=23) (N=164)

投与当日又は翌日に発現

した TEAE 総件数 142 26 9 177

投与当日又は翌日に

TEAE を発現した症例数 63 (53.8%) 11 (45.8%) 6 (26.1%) 80 (48.8%)

鼻咽頭炎 11 ( 9.4%) 0 0 11 ( 6.7%)

関節痛 5 ( 4.3%) 2 ( 8.3%) 1 ( 4.3%) 8 ( 4.9%)

頭痛 3 ( 2.6%) 2 ( 8.3%) 0 5 ( 3.0%)

上気道感染 2 ( 1.7%) 0 3 (13.0%) 5 ( 3.0%)

背部痛 4 ( 3.4%) 0 0 4 ( 2.4%)

齲歯 3 ( 2.6%) 0 1 ( 4.3%) 4 ( 2.4%)

高血圧 3 ( 2.6%) 1 ( 4.2%) 0 4 ( 2.4%)

インフルエンザ 4 ( 3.4%) 0 0 4 ( 2.4%)

関節腫脹 3 ( 2.6%) 1 ( 4.2%) 0 4 ( 2.4%)

発熱 3 ( 2.6%) 1 ( 4.2%) 0 4 ( 2.4%) 1：割合は rFVIIIFc 投与例数を母数として算出した。Arm 1 の被験者はルリオクトコグアルファのみの投与であり、

rFVIIIFc 投与を受けなかった。 2：MedDRA Version 15.0 を用いてコード化した。 3：同一の被験者が同一の基本語に分類される複数の有害事象を発現した場合には 1 回のみ計数した。 4：術中及び術後リハビリテーション期間に発現した有害事象は含まない。 5：発現時刻の情報は収集されなかったため、投与日及びその翌日に発現した有害事象を集計した。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 40］

3.6.1.4 rFVIIIFc投与と「関連あり」と判定されたTEAE

発現した TEAE と rFVIIIFc 投与との関連性は、治験担当医師により「関連あり」又は「関連な

し」で判定された。

大部分の TEAE は rFVIIIFc 投与と「関連なし」と判定された。rFVIIIFc 投与と「関連あり」と

判定された TEAE を表 2.7.6 - 27 に示す。2 例以上に発現した rFVIIIFc 投与と「関連あり」と判定

された TEAE は倦怠感及び関節痛［各 1.2%（2/164 例）］であった。本集計には rFVIIIFc 投与と

の関連性を判定されなかった上腹部痛及び網膜障害（各 1 件）についても含めた。

rFVIIIFc 投与と「関連あり」と判定された TEAE に重度又は重篤なものは認められなかった。

なお、rFVIIIFc 投与との関連性を判定されなかった上記の網膜障害については重症度判定も行わ

れなかったため、重度として集計した。


61

表 2.7.6 - 27 rFVIIIFc投与と「関連あり」と判定されたTEAE（安全性解析対象集団）

器官別大分類Arm 1 Arm 2 Arm 3 rFVIIIFc

合計

基本語 (N=117) (N=24) (N=23) (N=164)

因果関係が否定されない有害事

象発現件数 9 12 2 23

因果関係が否定されない有害事

象発現例数 5 ( 4.3%) 3 (12.5%) 2 ( 8.7%) 10 ( 6.1%)

心臓障害 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

徐脈 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

眼障害 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

網膜障害 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

胃腸障害 0 1 ( 4.2%) 1 ( 4.3%) 2 ( 1.2%)

下腹部痛 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

上腹部痛 0 0 1 ( 4.3%) 1 ( 0.6%)

一般・全身障害および投与部位

の状態 2 ( 1.7%) 1 ( 4.2%) 1 ( 4.3%) 4 ( 2.4%)

胸痛 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

冷感 0 0 1 ( 4.3%) 1 ( 0.6%)

熱感 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

倦怠感 1 ( 0.9%) 1 ( 4.2%) 0 2 ( 1.2%)

傷害、中毒および処置合併症 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

処置による低血圧 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

臨床検査 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)


ド増加 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

筋骨格系および結合組織障害 1 ( 0.9%) 2 ( 8.3%) 0 3 ( 1.8%)

関節痛 0 2 ( 8.3%) 0 2 ( 1.2%)

関節腫脹 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

筋肉痛 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

神経系障害 2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)

浮動性めまい 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

味覚異常 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

頭痛 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

咳嗽 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

皮膚および皮下組織障害 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

発疹 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

血管障害 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

血管障害 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

高血圧 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

1：割合は rFVIIIFc 投与例数を母数として算出した。Arm 1 の被験者はルリオクトコグアルファのみの投与であり、

rFVIIIFc 投与を受けなかった。 2：MedDRA Version 15.0 を用いてコード化した。 3：同一の被験者が同一の器官別大分類又は基本語に分類される複数の有害事象を発現した場合には 1 回のみ計数した。 4：術中及び術後リハビリテーション期間に発現した有害事象は含まない。 5：関連ありと判定された有害事象には、治験薬との因果関係を「関連あり」又は「不明」と判定された有害事象が含まれる。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 141］を改変


62

3.6.2 死亡、その他の重篤な有害事象及び他の重要な有害事象

3.6.2.1 死亡

治験期間中に 1 例の被験者（）が多物質過量投与により死亡した。本被験者は Arm 1 に登録された 2 歳の白人男性であり、不定期の動悸、うつ病、薬物嗜癖

（おそらくヘロインを含む）及び過量投与の既往を有した。Day 235 にうつ状態と不明瞭発語を

発現し、Day 236 に自宅で死亡されているのを発見され、蘇生処置を施したが蘇生しなかった。

剖検の結果アルプラゾラム、メタドン、モルヒネ、セルトラリン及びマリファナの過量投与が認

められ、多物質過量投与による自殺と断定された。治験担当医師により多物質過量投与及び自殺

既遂と rFVIIIFc 投与は「関連なし」と判定された。

死亡例の叙述を表 2.7.6 - 31 に示す。

3.6.2.2 その他の重篤な有害事象

重篤な TEAE を表 2.7.6 - 28 に示す。本治験では特定の医学的に重要な有害事象を重篤な有害

事象（以下、SAE）の定義への合致の有無にかかわらず SAE として報告することとした（本項

3.6.2.3.2 章）。また、大手術の周術期管理中の重篤な TEAE は 3.6.2.4.2 に示した。

全体で 12/164 例（7.3%）の被験者に 1 件以上の重篤な TEAE が発現し、SOC 別では「傷害・

中毒および処置合併症」及び「筋骨格系および結合組織障害」がそれぞれ 3/164 例（1.8%）、

「胃腸障害」及び「神経系障害」がそれぞれ 2/164 例（1.2%）、「心臓障害」、「精神障害」、

「腎および尿路障害」、「呼吸器、胸郭および縦隔障害」及び「血管障害」がそれぞれ 1/164 例

（0.6%）に発現した。2 例以上に発現した PT 別の重篤な TEAE はなかった。また、rFVIIIFc 投

与と「関連あり」と判断された重篤な TEAE も見られなかった。

日本人症例に発現した重篤な TEAE の叙述を表 2.7.6 - 32 に示す。


63

表 2.7.6 - 28 重篤な有害事象（TESAE）

器官別大分類 Arm 1

rFVIIIFc Arm 2 Arm 3 Total rFVIIIFc

基本語 (N=117) (N=24) (N=23) (N=164)

TESAE 件数 15 2 0 17

TESAE を 1 件以上発現した症

例数

10 ( 8.5%) 2 ( 8.3%) 0 12 ( 7.3%)

心臓障害 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

頻脈 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

胃腸障害 2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)

鼡径ヘルニア 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

歯の障害 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

傷害、中毒および処置合併症 2 ( 1.7%) 1 ( 4.2%) 0 3 ( 1.8%)

顔面損傷 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

大腿骨骨折 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

過量投与 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

筋骨格系および結合組織障害 3 ( 2.6%) 0 0 3 ( 1.8%)

背部痛 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

出血性関節症 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

腰部脊柱管狭窄症 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

筋肉痛 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

神経系障害 2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)

下肢静止不能症候群 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

失神 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

精神障害 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

自殺既遂 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

腎および尿路障害 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

腎結石症 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

呼吸窮迫 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

血管障害 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

高血圧緊急症 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%) 1：割合は rFVIIIFc 投与例数を母数として算出した。Arm 1 の被験者はルリオクトコグアルファのみの投与であり、

rFVIIIFc 投与を受けなかった。 2：MedDRA Version 15.0 を用いてコード化した。 3：同一の被験者が同一の器官別大分類又は基本語に分類される複数の有害事象を発現した場合には 1 回のみ計数した。 4：術中及び術後リハビリテーション期間に発現した有害事象は含まない。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 43］

3.6.2.3 その他の重要な有害事象

3.6.2.3.1 中止に至った有害事象

4 例が有害事象又は死亡により治験を中止した。中止に至った有害事象は関節痛（関連あり）、

発疹（関連あり）、大腿骨骨折（関連なし）、多物質過量投与及び自殺既遂（いずれも関連なし）


64

による死亡であった。なお、関節痛により中止した上記の 1 例は中止理由が「同意撤回」で報告

された。

3.6.2.3.2 重要な有害事象

3.6.2.3.2.1 インヒビターの発生

治験期間中にインヒビターの発生は認められず、ナイメゲン変法を用いたベセスダ測定による

検査結果とも一致していた（本項 3.6.4 章）。

3.6.2.3.2.2 アレルギー反応

本治験では、 rFVIIIFc 投与に関連して発現した Grade 2 以上（ WHO スケールの

「Recommendations for Grading of Acute and Subacute Toxic Effects」に基づき判定）のアレルギー

反応は、SAE の報告基準に合致するか否かに関わらず、全て SAE として報告することとした。

治験期間中にアレルギー反応、アナフィラキシー又は重篤な過敏症の SAE 報告はなかった。

非重篤な有害事象に対してアレルギー反応の可能性を検討した結果、関連が疑われる事象とし

て発疹が 1 例で同定された。本被験者は 2 歳の白人男性で、Day 1（rFVIIIFc の初回投与日）に

発疹が発現した。重症度は経度で rFVIIIFc 投与との関連性は「関連あり」と判定され、投与を中

止した。発疹は Day 5 に消失した。本被験者にアレルギーの既往歴はなく、前治療薬及び併用薬

もなかった。

3.6.2.3.2.3 血栓性事象

rFVIIIFc 投与に伴う血栓性事象は、投与部位の血栓性静脈炎を除き SAE として報告することと

した。

本治験で重篤な血栓性事象の報告はなかった。

非重篤な有害事象に対して静脈血栓性事象の可能性を検討した結果、関連する事象は認められ

なかった。

3.6.2.3.2.4 治験薬を介したと疑われる病原体による感染

治験期間中に、rFVIIIFc を介したと疑われる病原体による感染の報告はなかった。

3.6.2.3.2.5 感染症

43/164 例（26.2%）の被験者が SOC の「感染症および寄生虫症」に含まれる TEAE を発現した。

これら全ての事象は rFVIIIFc 投与と「関連なし」と判定された。1 件を除き重症度は軽度又は中


65

等度と判定された。重度の 1 件はインフルエンザであった。発現した SOC の「感染症および寄

生虫症」に含まれる TEAE はいずれも血友病患者や HIV 感染等の合併症を有する患者に一般的

に見られるものであり、rFVIIIFc 投与による感染リスクの上昇を示唆するものではなかった。

3.6.2.3.3 重篤な出血イベント

SAE として報告された出血エピソード（PT：出血性関節症、治験担当医師による報告事象

名：出血と思われる殿部痛）が、治験期間中 1 例に認められたが、rFVIIIFc 投与と「関連なし」

と判断された。

3.6.2.4 特定のサブグループでの有害事象

3.6.2.4.1 年齢

年齢カテゴリ別の TEAE を表 2.7.6 - 30 に示す。TEAE の発現率は 12～17 歳の被験者で 69.2%

（9/13 例）、18～64 歳の被験者で 65.3%（98/150 例）、65 歳以上の被験者で 100%（1/1 例）で

あった。12～17 歳の被験者では SOC の「感染症および寄生虫症」及び「呼吸器、胸郭および縦

隔障害」に含まれる TEAE が主に見られ、18～64 歳の被験者では SOC の「感染症および寄生虫

症」、「筋骨格系および結合組織障害」及び「神経系障害」が多く見られ、各年齢層の集団を反

映していた。12～17 歳の被験者集団及び 18～64 歳の被験者集団ともに TEAE の種類や分布に異

常なパターンは見られなかった。

3.6.2.4.2 大手術の周術期管理中の重篤な TEAE

周術期の補充療法サブグループの 2/9 例（22.2%）に周術期管理中に重篤な TEAE が発現した

（鼡径ヘルニア、虫垂炎が各 1 例）。いずれの事象も予定外の入院を必要としたため重篤と判断

された。いずれの事象も rFVIIIFc 投与と「関連なし」と判定され、その後も治験を継続した。

3.6.3 臨床検査、バイタルサイン

血液学的検査及び生化学検査の異常変動にパターン又は傾向は認められなかった。また、バイ

タルサインの異常についても傾向は認められなかった。

3.6.4 免疫原性の検討

3.6.4.1 インヒビター（中和抗体）

インヒビター陽性は、ナイメゲン変法を用いたベセスダ測定による検査で中和抗体価が


66

0.6 BU/mL 以上であり、2～4 週間後の再検査においても確認されたものと定義した。

治験期間中に rFVIIIFc に対するインヒビターの発生が認められた被験者はいなかった。1 例の

被験者が Week 14 にインヒビター陽性（0.73 BU/mL）を示したが 18 日後の再検査及びその後の

検査では陰性であった。曝露日数が 50 日以上でインヒビター検査の結果を有する 110 例を分母

とし、投与期間にかかわらずインヒビター陽性を示した被験者を分子としたインヒビター発生率

は 0%（95%信頼区間：0～3.3%）であった」。また、rFVIIIFc を投与された全例（164 例）を分

母とした場合のインヒビター発生率は 0%（95%信頼区間：0～2.2%）であり、いずれも参照リス

クとして想定した 95%信頼区間の上限（6.8%）を下回った。

3.6.4.2 抗rFVIIIFc抗体（ADA）

治験期間中に抗 rFVIIIFc 抗体（以下、ADA）は 11/164 例（6.7%）に認められた。このうち 5

例はスクリーニング時（治験薬投与前）から ADA が検出され、これら 5 例の全てで治験薬投与

後に抗体価は減少した。6 例は治験薬投与開始後に ADA が検出され、うち 4 例ではその後の検

査で ADA 陰性となった。2 例は最終来院日に ADA が検出された。最終来院日に ADA が検出さ

れた 2 例のうち 1 例（）では Week 7 のみで抗体価 80 の ADA が検出され、その後治験を

中止した（中止理由は投獄のため）。もう 1 例（）では Week 14 に抗体価 160 であったが、

Week 28 では ADA 陰性であり、最終来院日（Week 34）では抗体価 10（検出下限）であった。こ

の被験者は、Week 14 でインヒビター陽性を示し、その後の検査では陰性であった被験者と同一

である（本項 3.6.4.1 章）。

治験期間中に 11 例の被験者に認められたADAの抗体価は低かった［抗体価：10（定量下限）

～160 の範囲］。本治験でADAの検出に用いたECLA法はインヒビター検査に用いたナイメゲン

変法を用いたベセスダ測定より約 10～20 倍高い感度を有していたが、ADAの検出率は 6.7%

（11/164 例）であり、インヒビター陰性の血友病患者集団で報告されている抗FVIII抗体の発生

頻度（25～35%）より低かった 6, 7。

6 Klintman J, Hillarp A, Donfield S, et al. Antibody formation and specificity in Bethesdanegative brother pairs with haemophilia A. Haemophilia [Internet]. 2012. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22762454. Accessed Jul.



67

3.7 結論

本治験では、治験開始前に定期補充療法を受けていた患者は Arm 1 へ組み入れることとし、

Arm 1 の 73.7%の被験者が治験開始前に定期補充療法を受けていた。治験開始前に定期補充療法

を受けていた被験者の約 87%が週に 3 回以上の投与を行っていた。治験開始前に急性出血の補充

療法を受けていた患者は Arm 1 へ組み入れるか、Arm 2 又は Arm 3 に無作為に割り付けた。治験

開始前に急性出血の補充療法を受けていた被験者の治験開始前 12 ヵ月間の出血エピソード数は

投与群間で同様であった。

本治験で行った定期補充療法の継続率及び投与遵守率は高く、年間出血エピソード回数及びイ

ンヒビター発生リスクを適切に評価できた。

有効性の主要評価項目である年間出血エピソード回数の群間比較では、定期補充療法のいずれ

の投与群（Arm 1 及び Arm 2）でも急性出血の補充療法（Arm 3）と比べて統計的に有意な年間出

血エピソード回数の減少が認められ、Arm 1 では 92%、Arm 2 では 76%減少した。個別定期補充

療法を行った Arm 1 の投与間隔の中央値は 3.51 日（範囲：2.9～5.0 日）であり、rFVIIIFc の半減

期が長いことと整合する結果であった。出血時のコントロールにおいても 87.3%の出血エピソー

ドは rFVIIIFc 単回投与により解消し、97.8%の出血エピソードが 2 回以下の rFVIIIFc 投与により

解消した。被験者による rFVIIIFc 投与に対する反応性の評価では 77.6%の投与について

「Excellent」又は「Good」と評価された。治験担当医師又は執刀医による止血効果の評価におい

ても治験期間中の全ての大手術で「Excellent」又は「Good」と評価された。

PK の評価では、rFVIIIFc の消失半減期は 18.97 時間であり、ルリオクトコグアルファと比べ

て 1.53 倍長かった。また、MRT、Time to 1%及び Time to 3%も同様に rFVIIIFc でルリオクトコグ

アルファより長かった。Week 14 の rFVIIIFc の PK プロファイルはベースライン時と同様であり、

長期投与による PK の変化は認められなかった。

rFVIIIFc の忍容性は高く、本治験でナイメゲン変法を用いたベセスダ測定による検査でインヒ

ビターの発生は認められなかった。アナフィラキシー及び病原体の伝染も認められなかった。発

現した有害事象は血友病患者に一般的に見られるものであった。

結論として、本治験で rFVIIIFc による個別定期補充療法（3～5 日間隔）又は週 1 回の定期補

充療法の高い忍容性並びに出血の治療及び予防に対する有効性が示され、さらに周術期の止血に

対する有効性も確認された。rFVIIIFc は、血友病患者に対して現在行われている治療と比べ、消

失半減期が長く注射の頻度が少ない新たな治療の選択肢となると考えられた。


68

3.8 付録

表 2.7.6 - 29 TEAE（安全性解析対象集団）

器官別大分類

Arm 1 個別定期補充療

法 rFVIIIFc

Arm 2 週 1 回の定期補

充療法

Arm 3 急性出血の補充

療法

rFVIIIFc 合計

基本語 (N=117) (N=24) (N=23) (N=164)

TEAE 件数 219 46 23 288

TEAE を 1 件以上発現した症例数 80 (68.4%) 18 (75.0%) 10 (43.5%) 108 (65.9%)

血液およびリンパ系障害 2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)

白血球増加症 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

リンパ節炎 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

心臓障害 3 ( 2.6%) 0 0 3 ( 1.8%)

徐脈 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

動悸 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

頻脈 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

耳および迷路障害 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

耳不快感 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

眼障害 2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)

網膜障害 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

霧視 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

胃腸障害 16 (13.7%) 4 (16.7%) 2 ( 8.7%) 22 (13.4%)

腹部不快感 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

腹痛 3 ( 2.6%) 0 0 3 ( 1.8%)

下腹部痛 0 1 (4.2%) 0 1 ( 0.6%)

上腹部痛 1 ( 0.9%) 1 (4.2%) 1 ( 4.3%) 3 ( 1.8%)

便秘 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

齲歯 3 ( 2.6%) 0 1 ( 4.3%) 4 ( 2.4%)

下痢 1 ( 0.9%) 1 (4.2%) 0 2 ( 1.2%)

消化不良 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

食中毒 0 1 (4.2%) 0 1 ( 0.6%)

胃炎 0 0 1 ( 4.3%) 1 ( 0.6%)

消化器痛 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

鼡径ヘルニア 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

悪心 2 ( 1.7%) 1 (4.2%) 0 3 ( 1.8%)

歯の障害 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

歯痛 2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)

嘔吐 2 ( 1.7%) 1 ( 4.2%) 0 3 ( 1.8%)


69

表 2.7.6 - 29 TEAE（安全性解析対象集団）（続き）

器官別大分類


法 rFVIIIFc


充療法


療法

rFVIIIFc 合計

基本語 (N=117) (N=24) (N=23) (N=164)

一般・全身障害および投与部位の

状態

15 (12.8%) 2 ( 8.3%) 4 (17.4%) 21 (12.8%)

医薬品副作用 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

胸痛 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

悪寒 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

疲労 3 ( 2.6%) 0 0 3 ( 1.8%)

冷感 0 0 1 ( 4.3%) 1 ( 0.6%)

熱感 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

インフルエンザ様疾患 4 ( 3.4%) 0 0 4 ( 2.4%)

注入部位血管外漏出 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

注入部位反応 0 0 1 ( 4.3%) 1 ( 0.6%)

倦怠感 1 ( 0.9%) 1 ( 4.2%) 1 ( 4.3%) 3 ( 1.8%)

発熱 3 ( 2.6%) 1 ( 4.2%) 1 ( 4.3%) 5 ( 3.0%)

血管穿刺部位疼痛 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

肝胆道系障害 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

肝硬変 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

免疫系障害 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

季節性アレルギー 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

感染症および寄生虫症 34 (29.1%) 3 (12.5%) 6 (26.1%) 43 (26.2%)

顎膿瘍 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

虫垂炎 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

感染性結膜炎 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

耳感染 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

胃腸炎 1 ( 0.9%) 0 1 ( 4.3%) 2 ( 1.2%)

ウイルス性消化管感染 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

インフルエンザ 5 ( 4.3%) 0 0 5 ( 3.0%)

鼻咽頭炎 16 (13.7%) 1 ( 4.2%) 3 (13.0%) 20 (12.2%)

口腔カンジダ症 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

外耳炎 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

咽頭炎 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

レンサ球菌性咽頭炎 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

鼻炎 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

副鼻腔炎 2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)

股部白癬 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)


70


器官別大分類


法 rFVIIIFc


充療法


療法

rFVIIIFc 合計

基本語 (N=117) (N=24) (N=23) (N=164)

扁桃炎 2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)

歯膿瘍 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

上気道感染 6 ( 5.1%) 0 3 (13.0%) 9 ( 5.5%)

ウイルス性扁桃炎 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

ウイルス性上気道感染 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

傷害、中毒および処置合併症 14 (12.0%) 4 (16.7%) 0 18 (11.0%)

節足動物咬傷 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

顔面損傷 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

転倒 2 ( 1.7%) 1 ( 4.2%) 0 3 ( 1.8%)

大腿骨骨折 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

関節損傷 2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)

裂傷 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

靱帯捻挫 3 ( 2.6%) 0 0 3 ( 1.8%)

四肢圧挫損傷 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

肉離れ 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

過量投与 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

陰茎損傷 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

処置による低血圧 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

処置による疼痛 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

刺創 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

歯牙破折 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

臨床検査 7 ( 6.0%) 1 ( 4.2%) 1 ( 4.3%) 9 ( 5.5%)

アラニンアミノトランスフェラ

ーゼ増加

2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)

アスパラギン酸アミノトランス

フェラーゼ増加

2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)

血中ビリルビン増加 0 0 1 ( 4.3%) 1 ( 0.6%)

血中非抱合ビリルビン増加 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

血中クレアチンホスホキナーゼ

増加

1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

血中ブドウ糖増加 2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)

体温上昇 2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)


71


器官別大分類


法 rFVIIIFc


充療法


療法

rFVIIIFc 合計

基本語 (N=117) (N=24) (N=23) (N=164)

脳性ナトリウム利尿ペプチド増

加

0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

好中球数増加 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

トロポニン I 増加 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

筋骨格系および結合組織障害 24 (20.5%) 6 (25.0%) 1 ( 4.3%) 31 (18.9%)

関節痛 10 ( 8.5%) 2 ( 8.3%) 1 ( 4.3%) 13 ( 7.9%)

関節炎 2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)

背部痛 4 ( 3.4%) 0 0 4 ( 2.4%)

骨痛 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

出血性関節症 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

関節摩擦音 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

関節腫脹 3 ( 2.6%) 1 ( 4.2%) 0 4 ( 2.4%)

腰部脊柱管狭窄症 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

筋萎縮 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

筋肉疲労 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

筋緊張 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

筋骨格系胸痛 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

筋骨格痛 1 ( 0.9%) 1 ( 4.2%) 0 2 ( 1.2%)

筋骨格硬直 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

筋肉痛 3 ( 2.6%) 1 ( 4.2%) 0 4 ( 2.4%)

頚部痛 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

四肢痛 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

肩回旋筋腱板症候群 2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)

腱鞘炎 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

神経系障害 13 (11.1%) 7 (29.2%) 2 ( 8.7%) 22 (13.4%)

反射消失 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

概日リズム睡眠障害 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

糖尿病性ニューロパチー 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

浮動性めまい 3 ( 2.6%) 0 0 3 ( 1.8%)

味覚異常 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

頭痛 5 ( 4.3%) 6 (25.0%) 2 ( 8.7%) 13 ( 7.9%)

水頭症 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

錯感覚 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

下肢静止不能症候群 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

失神 2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)


72


器官別大分類


法 rFVIIIFc


充療法


療法

rFVIIIFc 合計

基本語 (N=117) (N=24) (N=23) (N=164)

精神障害 3 ( 2.6%) 1 ( 4.2%) 1 ( 4.3%) 5 ( 3.0%)

不安 1 ( 0.9%) 0 1 ( 4.3%) 2 ( 1.2%)

自殺既遂 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

うつ病 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

パニック発作 0 0 1 ( 4.3%) 1 ( 0.6%)

落ち着きのなさ 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

腎および尿路障害 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

腎結石症 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 9 ( 7.7%) 4 (16.7%) 1 ( 4.3%) 14 ( 8.5%)

咳嗽 2 ( 1.7%) 1 ( 4.2%) 0 3 ( 1.8%)

呼吸困難 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

労作性呼吸困難 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

低換気 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

鼻閉 3 ( 2.6%) 0 1 ( 4.3%) 4 ( 2.4%)

口腔咽頭痛 3 ( 2.6%) 1 ( 4.2%) 0 4 ( 2.4%)

呼吸窮迫 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

鼻漏 2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)

上気道咳症候群 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

皮膚および皮下組織障害 6 ( 5.1%) 3 (12.5%) 1 ( 4.3%) 10 ( 6.1%)

ざ瘡 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

嚢胞性ざ瘡 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%)

水疱 2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)

接触性皮膚炎 2 ( 1.7%) 0 0 2 ( 1.2%)

内出血発生の増加傾向 0 0 1 ( 4.3%) 1 ( 0.6%)

発疹 1 ( 0.9%) 1 ( 4.2%) 1 ( 4.3%) 3 ( 1.8%)

蕁麻疹 1 ( 0.9%) 1 ( 4.2%) 0 2 ( 1.2%)

血管障害 4 ( 3.4%) 1 ( 4.2%) 0 5 ( 3.0%)

血管障害 0 1 ( 4.2%) 0 1 ( 0.6%)

高血圧 3 ( 2.6%) 1 ( 4.2%) 0 4 ( 2.4%)

高血圧緊急症 1 ( 0.9%) 0 0 1 ( 0.6%) 1：割合は rFVIIIFc 投与例数を母数として算出した。Arm 1 の被験者はルリオクトコグアルファのみの投与であり、

rFVIIIFc 投与を受けなかった。 2：MedDRA Version 15.0 を用いてコード化した。 3：同一の被験者が同一の器官別大分類又は基本語に分類される複数の有害事象を発現した場合には 1 回のみ計数した。 4：術中／術後リハビリテーション期間に発現した有害事象は含まない。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 138］


73

表 2.7.6 - 30 年齢カテゴリ別のTEAE（安全性解析対象集団） rFVIIIFc 合計

(N=164)

器官別大分類 12～17 歳 18～64 歳 65 歳以上

基本語 (N=13) (N=150) (N=1)

TEAE 総件数 26 258 4

TEAE を 1 件以上発現した症例数 9 (69.2%) 98 (65.3%) 1 (100.0%)

血液およびリンパ系障害 0 2 ( 1.3%) 0

白血球増加症 0 1 ( 0.7%) 0

リンパ節炎 0 1 ( 0.7%) 0

心臓障害 0 2 ( 1.3%) 1 (100.0%)

徐脈 0 1 ( 0.7%) 0

動悸 0 0 1 (100.0%)

頻脈 0 1 ( 0.7%) 0

耳および迷路障害 0 1 ( 0.7%) 0

耳不快感 0 1 ( 0.7%) 0

眼障害 1 ( 7.7%) 1 ( 0.7%) 0

網膜障害 0 1 ( 0.7%) 0

霧視 1 ( 7.7%) 0 0

胃腸障害 2 (15.4%) 19 (12.7%) 1 (100.0%)

腹部不快感 1 ( 7.7%) 0 0

腹痛 1 ( 7.7%) 2 ( 1.3%) 0

下腹部痛 0 1 ( 0.7%) 0

上腹部痛 0 3 ( 2.0%) 0

便秘 0 1 ( 0.7%) 0

齲歯 0 3 ( 2.0%) 1 (100.0%)

下痢 1 ( 7.7%) 1 ( 0.7%) 0

消化不良 0 1 ( 0.7%) 0

食中毒 0 1 ( 0.7%) 0

胃炎 0 1 ( 0.7%) 0

消化器痛 1 (7.7%) 0 0

鼡径ヘルニア 0 1 ( 0.7%) 0

悪心 0 3 ( 2.0%) 0

歯の障害 0 1 ( 0.7%) 0

歯痛 0 2 ( 1.3%) 0

嘔吐 0 3 ( 2.0%) 0


74

表 2.7.6 - 30 年齢カテゴリ別のTEAE（安全性解析対象集団）（続き） rFVIIIFc 合計

(N=164)

器官別大分類 12～17 歳 18～64 歳 65 歳以上

基本語 (N=13) (N=150) (N=1)

一般・全身障害および投与部位の状態 2 (15.4%) 19 (12.7%) 0

医薬品副作用 0 1 ( 0.7%) 0

胸痛 0 1 ( 0.7%) 0

悪寒 0 1 ( 0.7%) 0

疲労 0 3 ( 2.0%) 0

冷感 0 1 ( 0.7%) 0

熱感 0 1 ( 0.7%) 0

インフルエンザ様疾患 0 4 ( 2.7%) 0

注入部位血管外漏出 0 1 ( 0.7%) 0

注入部位反応 0 1 ( 0.7%) 0

倦怠感 0 3 ( 2.0%) 0

発熱 1 ( 7.7%) 4 ( 2.7%) 0

血管穿刺部位疼痛 1 ( 7.7%) 0 0

肝胆道系障害 0 1 ( 0.7%) 0

肝硬変 0 1 ( 0.7%) 0

免疫系障害 0 1 ( 0.7%) 0

季節性アレルギー 0 1 ( 0.7%) 0

感染症および寄生虫症 3 (23.1%) 40 (26.7%) 0

顎膿瘍 0 1 ( 0.7%) 0

虫垂炎 0 1 ( 0.7%) 0

感染性結膜炎 0 1 ( 0.7%) 0

耳感染 0 1 ( 0.7%) 0

胃腸炎 0 2 ( 1.3%) 0

ウイルス性消化管感染 0 1 ( 0.7%) 0

インフルエンザ 1 ( 7.7%) 4 ( 2.7%) 0

鼻咽頭炎 2 (15.4%) 18 (12.0%) 0

口腔カンジダ症 0 1 ( 0.7%) 0

外耳炎 0 1 ( 0.7%) 0

咽頭炎 0 1 ( 0.7%) 0

レンサ球菌性咽頭炎 0 1 ( 0.7%) 0

鼻炎 0 1 ( 0.7%) 0

副鼻腔炎 0 2 ( 1.3%) 0

股部白癬 0 1 ( 0.7%) 0

扁桃炎 1 ( 7.7%) 1 ( 0.7%) 0

歯膿瘍 0 1 ( 0.7%) 0

上気道感染 0 9 ( 6.0%) 0


75


(N=164)

器官別大分類 12～17 歳 18～64 歳 65 歳以上

基本語 (N=13) (N=150) (N=1)

ウイルス性扁桃炎 0 1 ( 0.7%) 0

ウイルス性上気道感染 1 ( 7.7%) 0 0

傷害、中毒および処置合併症 2 (15.4%) 15 (10.0%) 1 (100.0%)

節足動物咬傷 0 1 ( 0.7%) 0

顔面損傷 1 ( 7.7%) 0 0

転倒 0 3 ( 2.0%) 0

大腿骨骨折 0 1 ( 0.7%) 0

関節損傷 0 1 ( 0.7%) 1 (100.0%)

裂傷 0 1 ( 0.7%) 0

靱帯捻挫 0 3 ( 2.0%) 0

四肢圧挫損傷 1 ( 7.7%) 0 0

肉離れ 1 ( 7.7%) 0 0

過量投与 0 1 ( 0.7%) 0

陰茎損傷 0 1 ( 0.7%) 0

処置による低血圧 0 1 ( 0.7%) 0

処置による疼痛 0 1 ( 0.7%) 0

刺創 0 1 ( 0.7%) 0

歯牙破折 0 1 ( 0.7%) 0

臨床検査 0 9 ( 6.0%) 0

アラニンアミノトランスフェラーゼ増

加

0 2 ( 1.3%) 0

アスパラギン酸アミノトランスフェラ

ーゼ増加

0 2 ( 1.3%) 0

血中ビリルビン増加 0 1 ( 0.7%) 0

血中非抱合ビリルビン増加 0 1 ( 0.7%) 0

血中クレアチンホスホキナーゼ増加 0 1 ( 0.7%) 0

血中ブドウ糖増加 0 2 ( 1.3%) 0

体温上昇 0 2 ( 1.3%) 0

脳性ナトリウム利尿ペプチド増加 0 1 ( 0.7%) 0

好中球数増加 0 1 ( 0.7%) 0

トロポニン I 増加 0 1 ( 0.7%) 0


76

表 2.7.6 - 30 年齢カテゴリ別のTEAE（安全性解析対象集団）（続き）

rFVIIIFc 合計 (N=164)

器官別大分類 12～17 歳 18～64 歳 65 歳以上

基本語 (N=13) (N=150) (N=1)

筋骨格系および結合組織障害 1 ( 7.7%) 30 (20.0%) 0

関節痛 0 13 ( 8.7%) 0

関節炎 0 2 ( 1.3%) 0

背部痛 0 4 ( 2.7%) 0

骨痛 0 1 ( 0.7%) 0

出血性関節症 0 1 ( 0.7%) 0

関節摩擦音 0 1 ( 0.7%) 0

関節腫脹 0 4 ( 2.7%) 0

腰部脊柱管狭窄症 0 1 ( 0.7%) 0

筋萎縮 0 1 ( 0.7%) 0

筋肉疲労 0 1 ( 0.7%) 0

筋緊張 0 1 ( 0.7%) 0

筋骨格系胸痛 0 1 ( 0.7%) 0

筋骨格痛 0 2 ( 1.3%) 0

筋骨格硬直 0 1 ( 0.7%) 0

筋肉痛 0 4 ( 2.7%) 0

頚部痛 0 1 ( 0.7%) 0

四肢痛 0 1 ( 0.7%) 0

肩回旋筋腱板症候群 1 ( 7.7%) 1 ( 0.7%) 0

腱鞘炎 0 1 ( 0.7%) 0

神経系障害 2 (15.4%) 20 (13.3%) 0

反射消失 0 1 ( 0.7%) 0

概日リズム睡眠障害 0 1 ( 0.7%) 0

糖尿病性ニューロパチー 0 1 ( 0.7%) 0

浮動性めまい 1 ( 7.7%) 2 ( 1.3%) 0

味覚異常 0 1 ( 0.7%) 0

頭痛 0 13 ( 8.7%) 0

水頭症 0 1 ( 0.7%) 0

錯感覚 0 1 ( 0.7%) 0

下肢静止不能症候群 0 1 ( 0.7%) 0

失神 1 ( 7.7%) 1 ( 0.7%) 0


77


(N=164)

器官別大分類 12～17 歳 18～64 歳 65 歳以上

基本語 (N=13) (N=150) (N=1)

精神障害 0 5 ( 3.3%) 0

不安 0 2 ( 1.3%) 0

自殺既遂 0 1 ( 0.7%) 0

うつ病 0 1 ( 0.7%) 0

パニック発作 0 1 ( 0.7%) 0

落ち着きのなさ 0 1 ( 0.7%) 0

腎および尿路障害 0 1 ( 0.7%) 0

腎結石症 0 1 ( 0.7%) 0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 3 (23.1%) 11 ( 7.3%) 0

咳嗽 1 ( 7.7%) 2 ( 1.3%) 0

呼吸困難 0 1 ( 0.7%) 0

労作性呼吸困難 0 1 ( 0.7%) 0

低換気 0 1 ( 0.7%) 0

鼻閉 1 ( 7.7%) 3 ( 2.0%) 0

口腔咽頭痛 1 ( 7.7%) 3 ( 2.0%) 0

呼吸窮迫 1 ( 7.7%) 0 0

鼻漏 1 ( 7.7%) 1 ( 0.7%) 0

上気道咳症候群 0 1 ( 0.7%) 0

皮膚および皮下組織障害 1 ( 7.7%) 9 ( 6.0%) 0

ざ瘡 0 1 ( 0.7%) 0

嚢胞性ざ瘡 0 1 ( 0.7%) 0

水疱 0 2 ( 1.3%) 0

接触性皮膚炎 1 ( 7.7%) 1 ( 0.7%) 0

内出血発生の増加傾向 0 1 ( 0.7%) 0

発疹 0 3 ( 2.0%) 0

蕁麻疹 0 2 ( 1.3%) 0

血管障害 0 5 ( 3.3%) 0

血管障害 0 1 ( 0.7%) 0

高血圧 0 4 ( 2.7%) 0

高血圧緊急症 0 1 ( 0.7%) 0 1：割合は各サブグループの rFVIIIFc 投与例数を母数として算出した。Arm 1 の被験者はルリオクトコグアルファのみ

の投与であり、rFVIIIFc 投与を受けなかった。 2：MedDRA Version 15.0 を用いてコード化した。 3：同一の被験者が同一の器官別大分類又は基本語に分類される複数の有害事象を発現した場合には 1 回のみ計数した。 4：術中／術後リハビリテーション期間に発現した有害事象は含まない。出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）Table 145］


78

表 2.7.6 - 31 死亡例の叙述治験薬投与被験者背景叙述

治験薬：rFVIIIFc 投与間隔：個別投与間隔治験薬投与期間：投与開始年8 月8 日投与終了翌年* 3 月27 日

被験者 ID：投与群：Arm 1 施設番号：A* SAE 番号： BI011267 年齢（登録時）：2 歳人種：白人体重：66.5 kg

SAE 医師報告用語：多物質過量投与 MedDRA 基本語：過量投与発現日：Day 235（曝露日数として 71 日後）

被験者は 2 歳の男性血友病 A 患者であり、997HA301 試験の Arm 1（個別定期補充療法）に登録され、年 8月 8 日から rFVIIIFc 投与を開始した（開始用量：52.6 IU/kg）。本被験者は Day 235 に自宅で死亡し、多物質過量投与によ

る自殺と断定された。死亡時の曝露日数は 71 日間であった。本被験者の主な病歴はうつ病、過量投与、薬物嗜癖（おそらくヘロインを含む）、注意欠陥、血友病性関節症、不定期の

動悸、滑膜切除（右足関節）であり、主な併用薬はセルトラリン、アルプラゾラム、メタドン、ブプレノルフィン/ナロキ

ソン配合剤であった。また、血友病 A に対する前治療薬として他の FVIII 製剤（詳細不明）を使用していた。本被験者は治験登録前の同年* 4 月に処方薬の過量投与で入院した経歴があり、薬物依存が認められていた。被験者の兄

弟によると、本被験者はメタドン、アルプラゾラム及びブプレノルフィン/ナロキソンを使用しており、メタドンを入手す

るために麻薬中毒患者の診療所でヘロイン中毒を申告していたが、兄弟の知る限りではヘロインは使用していなかった。

被験者の両親によると、本被験者はうつ病であり、過去に非合法の麻薬を使用していた。父親の知る限りでは被験者が乱

用していたのはアルプラゾラムのみであった。治験期間中の Day 235（rFVIIIFc 50 IU/kg を最後に投与してから2 日後）に

被験者が母親に対してうつ状態を訴えた際に、母親は被験者に不明瞭発語が認められることに気付きアルプラゾラムの使

用を疑った。Day 236 の午前 0 時 10 分頃に父親が帰宅し、被験者が床に倒れているのを発見した。父親は心肺機能蘇生を

試みたが効果はなく、午前 0 時 33 分に警察が到着した時点で既に被験者の皮膚に死斑が認められたことから、死後数時間

が経過していると考えられた。救急対応でも生命反応は認められず、救命措置は取られなかった。被験者の部屋及び車内

から発見された灰色の粉末（2 袋）は検査の結果ヘロイン陽性反応を示し、青色の楕円形の錠剤（11 錠）はアルプラゾラ

ム、黄色/橙色の楕円形の錠剤（6 錠）はセルトラリンであった。多数の注射器も発見された。死亡診断書及び剖検結果から、本被験者の死亡時刻は Day 235 の午後 9 時、原因は多物質過量投与による自殺と断定され

た。過量投与された薬剤はアルプラゾラム、メタドン、モルヒネ、セルトラリン及びマリファナと判明した。いずれの薬

剤も正規に処方されたものではなかった。治験担当医師は過量投与及び自殺既遂と rFVIIIFc 投与との因果関係を「関連なし」と判定した。

出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）14.3.3 項］＊：新薬承認情報提供時に置き換え


79

表 2.7.6 - 32 日本人被験者に発現した重篤なTEAEの叙述治験薬投与被験者背景叙述

治験薬：rFVIIIFc 投与間隔：個別投与間隔治験薬投与期間：投与開始年9 月5 日投与終了翌年* 6 月6 日

被験者 ID：投与群：Arm 1 施設番号：B* SAE 番号： BI017137 年齢（登録時）：2 歳人種：アジア人体重：61.9 kg

SAE 医師報告用語：過剰歯の悪化 MedDRA 基本語：歯の障害発現日：Day 219（曝露日数として 69 日後）

被験者は 2 歳の男性血友病 A 患者であり、997HA301 試験の Arm 1（個別定期補充療法）に登録され、同年* 9 月 5 日から rFVIIIFc 投与を開始した（開始用量：52.5 IU/kg）。治験薬投与中の Day 166 に過剰歯の中等度の悪化が認めら

れ、Day 219 に重篤と判断され修復処置を行い、Day 225 に回復した。SAE 発現時の曝露日数は 69 日間であり、治験完了

時の曝露日数は 90 日間であった。本被験者の主な病歴は過剰歯（9年前*から）、急性腸炎、慢性湿疹、血友病性関節症、季節性アレルギー性鼻炎であり、

主な併用薬はエタクリジン、エピナスチン、ヒドロコルチゾン酪酸塩、ジフェンヒドラミン、ベタメタゾン吉草酸塩／ゲ

ンタマイシン硫酸塩配合剤、レチノール、10%酸化亜鉛であった。また、血友病 A に対する前治療薬として他の FVIII 製

剤（詳細不明）を使用していた。 Day 166（rFVIIIFc 52.9 IU/kg を最後に投与してから 1 日後）に右下顎の過剰歯に起因する咬合痛が発現したが、腫脹は伴

わなかった。治験担当医師により、自然経過としての過剰歯の成長に伴う歯痛及び過剰歯の悪化と診断された。 rFVIIIFc（50.3 IU/kg）投与予定日であった Day 219 に、被験者は予定されていた歯科手術前後の止血管理のため入院し

た。Day 220 に出血予防のため rFVIIIFc 50.3 IU/kg を術前投与し、その後、歯科／口腔外科にて抜歯術を受けた。手術は粘

膜切開、下顎の切除、影響を受けている智歯の破砕摘出及び切開部の縫合を伴うものであった。歯肉出血は認められなか

った。術後に下顎部の疼痛と腫脹が認められたが、疼痛は管理できる程度とのことであり、アセトアミノフェン、セフジ

ニル、トラネキサム酸、カルバゾクロム、テプレノンが投与された。Day 221 の臨床検査では aPTT が 36.6 秒まで延長し

（基準範囲：25～35 秒）、プロトロンビン時間は 96%（基準範囲：75%～125%）、INR は 1.02（基準範囲：0.9～1.2）、

フィブリノーゲンは 257 mg/dL（基準範囲：200～400 mg/dL）、D-ダイマーは 0.3 µg/mL 未満（基準範囲：0～0.05 µg/mL）であった。口腔内の出血は認められなかった。被験者は同日に rFVIIIFc 50.3 IU/kg を投与し、退院した。 Day 222 には rFVIIIFc 31.0 IU/kg を投与し、術後 72 時間経過した Day 223 にも被験者に出血は認められなかった。Day 225に予定通り rFVIIIFc 50.3 IU/kg を投与し、歯の障害は回復したと判断された。その後も rFVIIIFc の投与は継続された。治験担当医師は歯の障害と rFVIIIFc 投与との因果関係を「関連なし」と判定した。

出典：997HA301 試験［治験総括報告書（第 5.3.5.2.1 項）14.3.3 項］＊：新薬承認情報提供時に置き換え


80

4. 8HA02PED試験

8HA02PED 試験は、小児血友病 A 患者を対象とした出血エピソードの予防及び治療における、

遺伝子組換え血液凝固第 VIII 因子 Fc 融合タンパク質（以下、rFVIIIFc）の安全性、薬物動態及

び有効性を検討することを目的とした多施設共同非盲検試験であった。


表 2.7.6 - 33 試験方法の概略項目内容


番号

8HA02PED

治験の標題小児血友病 A 患者を対象とした出血エピソードの予防及び治療における、遺伝子

組換え血液凝固第 VIII 因子 Fc 融合タンパク質（rFVIIIFc）の安全性、薬物動態及

び有効性を検討することを目的とした多施設共同非盲検試験



治療歴のある小児血友病 A 患者における rFVIIIFc の安全性を評価する

副次目的：

定期補充療法及び急性出血の補充療法としての rFVIIIFc の有効性を評価する

rFVIIIFc の薬物動態（以下、PK）を評価する

定期補充療法及び急性出血の補充療法としての rFVIIIFc の投与量を評価する

被験者自身の報告による転帰及び血友病に関連する健康転帰に基づく

rFVIIIFc の効果を評価する

治験デザイン多施設共同、非盲検試験

本治験では治療歴のある小児重症血友病 A 患者を、曝露日数 50 日以上（投与期

間：約 26 週間）の治験完了例として 50 例以上登録するよう計画した（PK 集団 24例、非 PK 集団 26 例）。 24 例以上の被験者（PK 集団：6 歳未満 12 例、6 歳以上 12 歳未満 12 例）に対し

て、前治療として使用していた FVIII 製剤及び rFVIIIFc の PK を評価することとし

た。それぞれの評価前にウォッシュアウト期間を設けた。治験開始前 14 ヵ月以内

に、前治療として使用していた FVIII 製剤の十分な PK データが得られている被験

者は、FVIII 製剤の PK 測定を省略可能とした。これらの被験者は PK 評価後に

rFVIIIFc による週 2 回の定期補充療法を実施した。残りの被験者 26 例（6 歳未満

13 例、6 歳以上 12 歳未満 13 例）は、PK 集団の PK データが得られた後に週 2 回

の定期補充療法を開始した。


81


治験デザイン

（続き）

以下の基準を満たしたときに治験を完了することとした。

24 例の被験者（6 歳未満 12 例、6 歳以上 12 歳未満 12 例）から適切な PK デー

タが得られた。

50 例の被験者が曝露日数 50 日以上の rFVIIIFc 投与を受けた。

50 例の被験者から曝露日数 10～15 日及び 50 日以上における中央測定のイン

ヒビター検査結果が得られた。

この時点で曝露日数が 50 日に達していない被験者は次回の来院日を最終投与

（EOT）来院日とした。初回の rFVIIIFc 投与は治験実施医療機関で行い、その後は保護者又は被験者（年

齢的に可能な場合）若しくは治験実施医療機関で行った。手術又は大出血により

入院した場合には、入院先の医療関係者が投与することも可能とした。


本治験への参加に適格となるためには、候補者はスクリーニング時に以下の適格

性基準を満たさなければならないこととした。

1. 治験の目的及びリスクを理解し得る親又は保護者から治験参加について文書

による同意が得られており、かつ現地の個人情報の保護に関する規制

（Protected Health Information など）上問題のない患者。必要に応じて保護者

（代諾者）及び本人から同意を得る必要がある。

2. 同意取得時に 12 歳未満かつ体重 13 kg 以上の男児。

3. 重症血友病 A［内在性第 VIII 因子（FVIII）活性<1 IU/dL（<1%）又は重症血

友病 A を発症することが知られている遺伝子型を有すると定義する］である

ことが診療録に記録されている患者。

4. 曝露日数として 50 日以上の遺伝子組換え又は血漿由来 FVIII 製剤投与歴があ

る患者（クリオ製剤投与は曝露日数に含むが、新鮮凍結血漿投与は曝露日数

に含めない）。

5. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性の場合は、過去 6 ヵ月以内の検査で血

小板数≧100,000/μL、CD4 細胞数≧200/μL 及びウイルス量＜400 コピー/mL で

ある患者。

6. 以下を満たし、インヒビター発生の既往又は合併が認められない患者。

a) 2 回以上のインヒビター検査で陰性、又は FVIII 製剤投与開始後曝露日数

50 日以内での投与後 FVIII 上昇値が正常

b) FVIII 投与に対する反応低下の臨床的兆候を認めない

インヒビター検査陽性とは、過去のベセスダ測定に基づく陽性反応（すなわ

ち、検出下限以上）と定義する。インヒビターの家族歴は問わない。

7. スクリーニング時におけるナイメゲン変法を用いたベセスダ測定でインヒビ

ター反応陰性（≧0.6 BU/mL を陽性とする）である患者。

8. 治験期間中を通じて親又は保護者から電子日誌の使用に関するサポートを得

られる患者


82



（続き）

除外基準

スクリーニング時に以下の除外基準のいずれかに該当した候補者は除外すること

とした。

1. 血友病 A 以外の凝固障害を有する患者。

2. FVIII 又は免疫グロブリン静脈注射製剤に対するアナフィラキシー反応の既往

を有する患者。

3. 活動性の腎疾患を有する患者（診療録及び治験担当医師の判断に基づく）。

4. 活動性の肝疾患を有する患者（診療録及び治験担当医師の判断に基づく）。

5. 他の重大な疾患を有し治験担当医師が本治験への登録に適さないと判断した

患者。

6. 現在、抗悪性腫瘍薬による化学療法又は他の免疫抑制剤の全身投与を受けて

いる患者。ただし、喘息又は急性のアレルギー反応に対するステロイドの使

用、及び定期予防接種は除く。

7. 他の治験薬を使用する治験に過去 30 日以内に参加していた患者。

8. スクリーニング前 30 日以内の手術歴を有する患者（来院日を再調整すること

でスクリーニング可とする）。

被験者数目標被験者数：曝露日数が 50 日以上の治験完了例として 50 例以上（6 歳未満：25例以上、6 歳以上 12 歳未満：25 例以上）登録被験者数：52 例（年月日時点）投与被験者数：52 例（年月日時点）

治験薬 rFVIIIFc（recombinant human coagulation Factor VIII-Fc fusion protein：遺伝子組換え

血液凝固第 VIII 因子 Fc 融合タンパク質）： 1 バイアル当たり rFVIIIFc を 250、500、1000 又は 2000 IU 含有する凍結乾燥注射

剤。いずれの製剤も添加物として mM L-ヒスチジン、 mM 塩化ナトリウ

ム、 mM塩化カルシウム水和物、 w/v%ショ糖及び w/v%ポリソルベート 20を含有する。

用法・用量 rFVIIIFc 開始用量は 25 IU/kg 及び 50 IU/kg の週 2 回投与とした。規定来院日におけ

る FVIII 活性のトラフ値及び上昇値に基づき、トラフ値が 1%以上、かつ出血が起

こらないようにそれぞれの rFVIIIFc 投与量を 20～40 IU/kg 及び 40～60 IU/kg の範

囲で調節した。

投与期間及び

追跡調査期間

投与期間及び追跡期間は約 30 週間。PK 集団のスクリーニング及び PK 評価の期間

は約 12 週間、非 PK 集団のスクリーニング期間は約 8 週間。


83



インヒビター発生頻度

副次評価項目

有効性及び安全性

被験者 1 例当たりの年間出血エピソード回数（自然出血及び外傷性出血）

被験者 1 例当たりの年間出血（関節）エピソード回数（自然出血）

4 ポイントスケールを使用した出血エピソード治療に対する総合反応評価

定期補充療法及び急性出血の補充療法における被験者 1 例当たりの rFVIIIFc年間投与量

直前の rFVIIIFc 投与から出血エピソードまでの時間

出血エピソードの消失に要した rFVIIIFc の投与回数及び 1 回当たりの投与量

（関節、軟部組織及び筋肉）

有害事象（以下、AE）及び SAE の発現率

薬物動態

凝固一段法に基づく最大活性（以下、Cmax）、半減期（以下、t1/2）、クリア

ランス（以下、CL）、分布容積（以下、Vd）、曲線下面積（以下、AUC）、

平均滞留時間（以下、MRT）、及び上昇値を含む PK パラメータ

被験者自身の報告による転帰及び血友病 A に関連する健康転帰 Canadian Hemophilia Outcomes-Kids' Life Assessment Tool（以下、CHO-KLAT）

を用いた被験者及び保護者による評価

Hemo-Sat を用いた保護者による患者満足度評価

EQ-5D 小児版（以下、EQ-5D-Y）を用いた被験者による評価

予定されていた入院を除くスクリーニング時以降の入院回数

入院日数

救急救命室への入所回数

治験の来院を除く来院回数

学校又は幼稚園の欠席日数

親又は保護者の欠勤日数


有効性解析対象集団は、rFVIIIFc を 1 回以上投与した被験者と定義した。薬物動態解析対象集団は、前治療薬の FVIII 製剤投与後 48 時間までの PK データ又

は rFVIIIFc 投与後 72 時間までの PK データが得られた被験者と定義した。被験者自身の報告による転帰及び血友病に関連する健康転帰の解析対象集団は、

CHO-KLAT、Hemo-Sat 及び EQ-5D に基づく集計が可能なベースライン時の被験者

自身の報告による転帰を有する被験者と定義した。

安全性解析対象集団は、FVIII 製剤（PK 評価の為）又は rFVIIIFc を 1 回以上投与

した被験者と定義した。


84


解析方法

（続き）

解析方法

全体として、要約には記述統計量を用い、群間比較検定及び仮説検定は行わなか

った。連続変数については n、平均値、中央値、標準偏差、最小値及び最大値を要

約し、カテゴリ変数については各カテゴリの n 及び割合（%）を要約した。被験者

は登録時の年齢でグループ化（6 歳未満、6 歳以上 12 歳未満）した。

有効性解析

出血及び rFVIIIFc 投与量は、各被験者の定期補充療法の初回投与から治験終了ま

での期間について評価した。他の有効性評価項目については rFVIIIFc 初回投与か

ら治験終了までの期間で評価した。手術を行った被験者については、周術期の有

効性は別途評価した。

年間出血エピソード回数及び rFVIIIFc 年間投与量の集計では、PK 評価期間のデー

タは除外した。年間出血エピソード回数の集計では、被験者ごとに年率を算出し

た上で要約した。治験開始前より週 1 回の定期補充療法を実施しており、治験期

間中も週 1 回投与のレジメンを継続した被験者のデータは別途解析した。さら

に、年齢カテゴリごとの要約では、各年齢カテゴリに属する全被験者の合計出血

エピソード回数を治験期間（日）の合計で除し、365 を乗じて算出した。出血の分

類（自然出血又は外傷性出血）ごとの解析、関節の自然出血エピソードの解析及

び年間投与量の解析も同様に行った。感度分析として、定期補充療法期間の年間

出血エピソード回数及び年間投与量を算出した。さらに、治療への反応性は被験

者数及び割合（%）を要約した。出血エピソード（関節、軟部組織及び筋肉）の治

療に要した rFVIIIFc 投与量について、要約統計量を示した。

薬物動態解析

凝固一段法及び発色合成基質法を用いた FVIII 活性に基づく FVIII 製剤及び

rFVIIIFc の PK パラメータ（t1/2、クリアランス、Vd、AUC、MRT、上昇値を含む）

を要約した。各パラメータの幾何平均値及びその 95%信頼区間を投与薬剤ごとに

示した。各被験者の PK プロファイルについてノンコンパートメント法を用いて解

析した。

被験者自身の報告による転帰及び血友病に関連する健康転帰解析

被験者自身の報告による転帰の一覧を示した。血友病に関連する健康転帰の要約

統計量を年齢カテゴリごと及び測定時点ごとに表に示した。ベースラインからの

変化量を適宜算出した。

安全性解析

治験中にインヒビターを発生した被験者の割合は、Clopper-Pearson 直接確率検定を

行い両側 95%信頼区間とともに示した。有害事象の発現率、重症度、持続期間を

投与期間ごと及び年齢カテゴリごとに表に示した。また、治験薬に関連した有害

事象の発現率及び重症度を別の表に示した。有害事象、重篤な有害事象及び治験

中止に至った有害事象について、持続期間を含むリストを示した。臨床検査変数

及びバイタルサインについて記述統計量を用いて要約し、異常値のリストを示し

た。被験者ごとに曝露日数を算出し集計した。


85


解析方法

（続き）


被験者数は統計的根拠ではなく臨床的根拠に基づいた。Committee for Medicinal Products for Human Use（EMEA/CHMP/BPWP/144533/2009）を考慮し、2 つの年齢

コホートの合計で 50 例以上が曝露日数 50 日以上となるように、脱落率約 15%を

考慮して目標例数を約 60 例と設定した。各年齢コホートの 12 例以上から適切な

PK データを得ることとした。適切な PK データが得られるとは、rFVIIIFc につい

ては投与後 72 時間までのデータ、前治療の FVIII 製剤については投与後 48 時間ま

でのデータ又はスクリーニング前 14 ヵ月以内の十分な PK 評価が得られているこ

ととした。スクリーニング前 14 ヵ月以内の PK データは t1/2及び FVIII 活性上昇値

を適切に算出できることを必要とした。

実施施設 8 ヵ国 31 施設（英国、アイルランド、オランダ、ポーランド、米国、オーストラ

リア、香港、南アフリカ）

治験実施期間年月～（進行中）


86

5. 8HA01EXT試験

8HA01EXT 試験は、治療歴のある血友病 A 患者を対象とした出血エピソードの予防及び治療

における遺伝子組換え血液凝固第 VIII 因子 Fc 融合タンパク質（以下、rFVIIIFc）の長期安全性

及び有効性を評価する多施設共同非盲検試験であった。


表 2.7.6 - 34 試験方法の概略（8HA01EXT試験）項目内容


番号

8HA01EXT

治験の標題治療歴のある血友病 A 患者を対象とした出血エピソードの予防及び治療における

遺伝子組換え血液凝固第 VIII 因子 Fc 融合タンパク質（rFVIIIFc）の長期安全性及

び有効性を評価する多施設共同非盲検試験



血友病 A 患者における rFVIIIFc 長期安全性を評価する

副次目的：

血友病 A 患者における出血エピソードの予防及び治療を目的とした rFVIIIFc投与の有効性を評価する

治験デザイン国際、多施設共同、非盲検、長期投与試験

本治験では、A-LONG 試験（997HA301 試験）、小児患者試験（8HA02PED 試験）

又は rFVIIIFc に関する他の第 3 相試験のいずれかを完了した治療歴のある血友病

A 患者を対象に、rFVIIIFc 静脈内投与の長期安全性及び有効性を検討した。本治験

は国際共同治験であり、上記の先行試験に参加した国々が参加した。治療薬は、

個別定期補充療法、週 1 回の定期補充療法又は急性出血の補充療法として投与し

た。


本治験への参加に適格となるためには、候補者は Visit 1 の同意説明文書署名時に

以下の適格性基準を満たさなければならないこととした。

1. 治験参加について文書による同意が得られており、かつ現地の個人情報の保

護に関する規制（Protected Health Information など）に関して問題のない患

者。18 歳未満の患者については、適用される現地の規制に従って保護者から

同意を得る必要がある。保護者からの同意に加え、必要に応じて 18 歳未満の

患者からも同意を得る。

2. 997HA301 試験、8HA02PED 試験又は rFVIIIFc の他の第 3 相試験を完了した患

者。


87

表 2.7.6 - 34 試験方法の概略（8HA01EXT試験）（続き）項目内容


（続き）

除外基準

Visit 1 の同意説明文書署名時に以下の除外基準のいずれかに該当した候補者は除外

した。

1. 検査で高力価（≧5.00 BU/mL）のインヒビター発生が確認された患者。

2. 医学的又は他の理由のために、登録が適切ではないと治験担当医師によって

判定された患者。

被験者数目標被験者数：約 194 例（997HA301 試験から約 144 例及び 8HA02PED 試験から約

50 例）登録被験者数：150 例（年月日時点）投与被験者数：150 例（年月日時点）

治験薬 rFVIIIFc（recombinant human coagulation Factor IX-Fc fusion protein：遺伝子組換え血

液凝固第 VIII 因子 Fc 融合タンパク質）： 1 バイアルあたり rFVIIIFc を 250、500、1000、2000 又は 3000 IU 含有する凍結乾

燥注射剤。いずれの製剤も添加物として mM L-ヒスチジン、 mM 塩化ナト

リウム、 mM 塩化カルシウム水和物、 w/v%ショ糖及び w/v%ポリソルベート

20 を含有する。

用法・用量被験者は、rFVIIIFc を個別定期補充療法、週 1 回の定期補充療法又は急性出血の補

充療法のレジメンで投与した。被験者は、治験担当医師の判断に従い治験中の規

定来院時又は規定外の来院時に他のレジメンに切り替えることができた。開始用

量は、先行試験からの被験者の結果を参考にした。

急性出血の補充慮法

出血エピソードを治療する際の rFVIIIFc の個々の用量は被験者の臨床状態、出血

の種類及び重症度並びに場合によっては FVIII ピーク値（上昇値）に基づいて決定

した。また、先行試験からの PK データ及び投与量を用いて、投与量の判断の目安

とした。

個別定期補充療法及び週 1 回の定期補充療法

個別定期補充療法

治験担当医師は、最大 5%の FVIII のトラフ値を目標として、以下のオプションの

選択を検討することができたが、最小有効用量を用いることを推奨した。

治験薬の用法・用量は、「約 25～65 IU/kg を 3～5 日間隔で投与」又は「投与頻度

を週 2 回として、第 1 日には約 20～65 IU/kg を投与し、第 4 日には 40～65 IU/kg を

投与」のいずれかとした。用量及び投与間隔は、先行試験において観察された被

験者の臨床的プロファイル又は個々の PK データ（データが入手可能な場合）、並

びに FVIII のトラフ値又はピーク値に基づいて決定することとした。週 1 回の定期補充療法週 1 回、約 65 IU/kg を投与した。用量は先行試験において観察された被験者の臨

床的プロファイル又は個々の PK データ（データが入手可能な場合）、並びに

FVIII のトラフ値又はピーク値に基づいて決定することとした。


88


用法・用量

（続き）

さらに個別化した定期補充療法

上述の定期補充療法の選択肢のいずれを用いても最適な定期補充療法が達成でき

ない場合、治験担当医師は被験者 1 人 1 人のニーズを満足させるために、例えば以

下のように投与を個別化できることとした。

激しい身体活動前の「予防投与」を週 1 回又は個別投与間隔での定期補充療

法へ追加する。

出血歴及び身体活動レベルに基づき、3%を上回る FVIII トラフ値が必要とな

る場合は、これを目標とする。

投与頻度を減らす（例：65 IU/kg を 2 週間ごとに投与）。

手術時

治験期間中に手術を必要とした被験者には、緊急又は待機的にかかわらず、手術

の種類に適していると思われる rFVIIIFc の用量及びレジメンで投与することとし

た。

リハビリテーション期間

手術に伴う投与が術後リハビリテーション中又は理学療法中も継続される場合、

止血維持に十分なトラフ値に達するよう rFVIIIFc の用量を調節した。術後期間の

投与が全て完了した段階で、各被験者の手術前のレジメンに戻すこととした。

投与期間及び

追跡調査期間

全治験期間は約 4 年間又は各参加国において販売承認が得られるまでとした。各

被験者の本継続試験中の rFVIIIFc 曝露日数は 50 日以上になると予測された。


インヒビターの発生頻度

副次評価項目

被験者 1 例当たりの年間出血エピソード回数（自然出血及び外傷性出血）

被験者 1 例当たりの年間出血（関節）エピソード回数（自然出血）

被験者 1 例当たりの年間総曝露日数

各治療レジメンにおける被験者 1 例あたりの rFVIIIFc 年間平均投与量/kg 4 ポイントスケールを使用した医師による治療に対する総合反応評価

4 ポイントスケールを使用した被験者による治療に対する反応評価

有害事象及び重篤な有害事象の発現率

手術評価項目

4 ポイントスケールを使用した治験責任医師及び外科医師による周術期の治療

に対する反応評価

周術期の止血維持に要した投与回数及び 1 回当たりの投与量

手術中及び術後期間中の推定失血量（mL）手術中に輸血された血液製剤の単位数


89


評価項目

（続き）

被験者自身の報告による転帰評価項目

Haem-A-QoL Haemo-QoL Haemo-Sat-Patient Satisfaction Scale（親／保護者用、第 15 版）

Canadian Hemophilia Outcomes-Kids’ Life Assessment Tool（CHO-KLAT） Children, Version 2.0（先行する 8HA02PED 試験に組み入れられた 18 歳未

満の小児向け）。先行する 8HA02PED 試験に登録されていた小児患者

は、18 歳で Haem-A-QoL 調査票に移行する必要がある。

Proxy, Version 2.0p（先行する 8HA02PED 試験に登録されていた小児の親

／保護者向け）

EQ-5D-Y EQ-5D-3L

血友病に関連する健康転帰評価項目

入院の回数（計画入院、Visit 1 で記録されていた待機的手術、及び緊急手術

を除く）

救急外来の受診回数

受診回数（治験来院における診察を除く）

入院日数

仕事、学校、託児所又は幼稚園を休んだ日数

被験者又は親／保護者の欠勤日数（親／保護者の人口統計学的データは Visit1 に収集した）


有効性解析対象集団は登録された全被験者と定義した。

安全性解析対象集団は rFVIIIFc の投与を 1 回以上受けた全被験者と定義した。

有効性解析

有効性に関する欠損データの補完は行わなかった。治験全体を通した投与レジメ

ンの変更について、被験者別リストを示した。本治験中に手術を受けた被験者の

周術期（リハビリテーション期間を含む）の有効性データは別途解析した。

被験者自身の報告による転帰

ベースライン QoL 調査票及び健康転帰評価を行った被験者全員を対象に被験者自

身の報告による転帰を解析した。1 回以上の評価を行った全被験者の被験者自身の

報告による転帰及び血友病に関連する健康転帰評価項目に関するデータリストを

示した。また、被験者自身の報告による転帰については、対応する集団（成人、

小児及び保護者）を対象とした関連スコア評価システムを基に評価した。必要に

応じて、特定の評価時点の調査票スコア及び医療経済評価項目の要約統計量を表

にまとめた。データが十分である場合にはベースラインからの変化も探索した。


90


解析方法

（続き）

安全性解析

安全性解析として、投与レジメン別及び全体の有害事象の発現率及び重症度を集

計した。治験薬に関連する有害事象の発現率、発現期間及び重症度については別

途集計した。全ての有害事象、重篤な有害事象及び治験薬投与の中止の原因とな

った有害事象並びに全ての死亡は被験者別リストに示した。周術期の臨床検査値

（及びバイタルサイン）の所見は記述統計量で要約した。臨床検査値異常及びバ

イタルサインのリストを示した。rFVIIIFc への曝露日数の合計は被験者ごとに要約

し、登録時の投与レジメン別及び安全性集団の被験者全体で集計した。

治験中にインヒビターを発現した被験者の割合は、Clopper-Pearson 直接確率検定を

行い両側 95%信頼区間とともに示した。初回 rFVIIIFc 投与後にインヒビターが発

生した被験者数を分子に、曝露日数が 50 日以上に達した被験者数を分母とした。

中間解析

正式な中間解析は予定しなかった。On-going Data Monitoring Plan に従って、被験

者の適格性、主要評価及び特定の副次評価の実施状況、及び特定の安全性パラメ

ータを定期的に解析した。少なくとも主要な 1 ヵ国の規制当局による承認以降

は、安全性及び有効性データを毎年解析することとした。


本治験は継続試験であり、被験者数は 997HA301 試験（N=144）及び 8HA02PED試験（N=50）の被験者数を基に決定したが、各地域の他の第 III 相試験の被験者参

加状況に応じて増やせることとした。

実施施設 60 施設（日本、オーストリア、ベルギー、フランス、ドイツ、英国、イタリア、

スペイン、スウェーデン、スイス、カナダ、米国、オーストラリア、ブラジル、

香港、インド、イスラエル、ニュージーランド、南アフリカ）

治験実施期間年月～（進行中）

Documents

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