8 장 유전적 변이의 기원

순서8.1 유전자와 유전체들8.2 유전자 돌연변이들돌연변이의 종류돌연변이의 예돌연변이의 표현형적 효과적응성에 미치는 돌연변이의 효과8.3 무작위적인 과정으로서의 돌연변이8.4 재조합과 변이8.5 핵형의 변화다배수성염색체 재배열

100 종 이상 유전체 DNA 서열 결정서열비교 -> 진화의 역사와 과정에 대한 정보 제공인간은 적어도 300 개의 새로운 돌연변이를 가지고 태어남-> 부모와 다르게 한다 .이 중 한 두 개는 잠재적으로 해롭고 ,

적어도 4500 종류의 인간 유전자들이 돌연변이 형태로 있을 때 유전성 질병이나 결함을 일으킴이 장 돌연변이의 긍정적 측면을 고려 , 살펴봄 .

돌연변이는 진화의 원인이 아니다 .진화의 필수조건돌연변이의 근본적 역할은 진화의 원인 분석의 논리적 시발점

8.1 유전자와 유전체들

생명체들의 유전체 :DNA 로 구성 , 이는 뉴클레오티드 염기쌍으로 이루어짐 (A,G,C,T)

DNA 양은 생명체마다 다양 ( 도롱뇽 사람의 100 배 DNA, 아메바 유전체는 인간보다 200 배 )

유전자 (gene): 보통 RNA 로 전사되는 DNA 서열 부분 , 전사조절자 ( 비전사 영역 ) 포함좌위 (locus): 특정 유전자가 점유하는 염색체의 자리 , 종종 유전자 그 자체 언급단백질 암호화하는 유전자 수 : 애기장대 26000 개 , 생쥐 , 인간 : 30000 개

Splicing

Exon Intron

Transcription

Control regionEnhancer, repressor

Alternative splicing : 인간 유전자의 35%

번역 (Translation): mRNA -> 폴리펩티드 , 단백질코돈 : 3 개의 염기들 -> 아미노산 지정 (20 개 아미노산 암호화 )현재 22 개까지 알려짐UGA -> SelenocysteineUAG-> pyrrolysine

3 번째 코돈 : 비특이적(Redundancy)

유전자 암호 : 모든 생물에 공통적=> 유전공학의 바탕

19 장에서 논의 할 예정

생화학적 성질에 따른 아미노산의 분류

인간유전체 : 28% 만 전사 / 5% 만 단백질 만듦45% 가 반복서열 (repeated sequence)

430 만 개 ( microsatellite)- 직렬반복 (tandem repeat)

-* SINEs-(short interspersed nuclear elements) /(100-400bp) - *5kb 넘는 긴 산재반복서열- *DNA transposon.Þ전이과정 형성 , 가능전이인자 (transposable elements, Tes): 전이가 가능한 DNA 서열들

유전자군 (gene family): 단백질 - 암호화 유전자들로 서열이 비슷하고 종종 연관 기능을 가지는 유전자들의 집단Ex) 인간의 헤모글로빈 유전자군하위집단 (subfamily)α 그룹 / β 그룹위유전자 (pseudogene)기능적인 유전자들을 닮아있지만 ,서열 내부에 정지코돈을 포함하여전사되지 않는 서열Þ유전자군들은 오랜시간을 거쳐 다양하게 분화한 반복된 서열들의 실례포유동물 후각수용체=> 1000 가지 기능적 구성원포함

( 하위집단 )

8.2 유전자 돌연변이들

돌연변이 (mutation): - 유전자 , 염색체의 변화과정 - 변화된 상태의 유전자 , 염색체분자유전학 발달 전 : 형태 , 생존성 , 행동 , 유전되는 일부 다른 특징 : 표현형적 효과대립유전자 (allele) 들의 한 형태가 다른 형태로 바꾸니 유전자의 변화분자생물학적 : DNA 서열 변화단상형 (haplotype): 상동적인 서열에서 하나 또는 그 이상이 돌연변이로 달라진 특정 DNA 서열유전적 표식자 (genetic marker) 염색체나 유전자들의 특정부위 인식할 때 사용하는 추적 가능한 돌연변이들

진화생물학자돌연변이는 적응의 과정이 아닌 수리되지 못한 손상의 결과 (17 장 참조 )돌연변이 집단 (cluster) 출현 -> 중요한 진화적 결론 초래 (Woodruff et al., 1996)

치환 (substitution): 자연선택 / 유전적 부동으로 돌연변이 고정

생식세포에서 발생한 돌연변이만이 유전 .보통 세포분열 과정에서 일어남 .난자보다 정자를 통해 다섯 배나 더 많은 새로운 돌연변이들이 집단 내로 도입(Makova and Li, 2002)

돌연변이의 종류염기쌍 치환 (base pair substitution): 단일염기쌍 치환염기전이 (transition): 퓨린 <-> 퓨린 ,염기전환 (transversion): 퓨린 <-> 피리미딘동의 돌연변이 (synonymous mutation): 변이 후 아미노산 서열 영향 없음비동의 돌연변이 (nonsysnonymous mutation: 변이 후 아미노산 서열 영향 있음틀이동 돌연변이 (frameshift mutation): 삽입 , 결실로 인한 변이 - 크게 바뀌면 대부분 비기능복제미끄러짐현상 :Repeat 수 변화

재조합 시 발생하는 서열변화재조합 : -감수분열시 상동염색체상에서 발생하는 DNA 서열들의 정확한 재배열에 근거-유전자 전환의 원인 ( 진균에서 연구 ) 대립유전자 비율 1:1 -> 1:3 으로 달라진 비율로 배우자 만듦 .( 수리 중 삽입 )

불균등교차 (unequal crossing over, unequal exchange)- 중복지역이 어긋나게 쌍을 형성

진핵세포 : 비기능적 서열들이 극단적으로 많은 수로 존재-> 많은 유전자군 탄생 , 기능적 유전자 진화 , 전체 DNA 진화에 중요작용 (19 장 참조 )

전이인자들에 의한 변화전이인자 :- 유전체 여러 곳 중 어느 곳으로도 이동가능 사본 제작- 자신이 있던 곳 근처의 다른 유전자 실어나르기

Retroelement

TransposonClass II-No RNA intermediate-Cut and Paste usingtransposase enzyme

Class I-RNA -> DNA-Similar to Retrovirus

(SINEs, LINEs)

LTR: long terminal repeat

전위 (transposition) 을 일으키는 효소 암호화하는 유전자 포함 (A)

다른기능적 유전자들도 같이 암호화

- Insertion sequence- Transposon- retroelement

전이인자 사본들 사이의 재조합은 결실이나 역위를 일으킬 수 있다 .

전이인자들에 의한 변화• 암호화 부위 내로 삽입 -> 틀이동 변환이나 이어 맞추기 패턴 변화 -> 단백질 기능 바꿈• 조절 영역 내부나 그 근처로 삽입시 유전자 발현을 바꾸거나 방해함• 숙주 유전자의 돌연변이 증가시킴 .• 역전사효소 암호화하는 TE-> RNA 전사체에 대한 사본까지 유전체에 삽입• 전이와 불균등 교차로 TE 들은 숫자가 늘고 => 유전체의 크기 증가

돌연변이의 예

유전학자 : 초파리 / 대장균 모델 연구 -> 돌연변이 성질 / 원인 알아냄단일염기쌍 치환 : 겸상 적혈구 빈혈증 , 1 개 아미노산 변이 : 4 세 소년의 사춘기 징후* 낭포성 섬유증 (cystic fibrosis)- 나트륨 채널 단백질을 암호화하는 유전자 변이3bp 결실 -> 단백질 내 아미노산 손실 , Arginine-> 중지코돈 전환Splicing 변화 -> mRNA 에서 엑손 손실… .. ->500 가지 이상의 서로 다른 염기쌍치환 보고* 색소성 망막염 (retinitis pigmentosa): 23 염색체 중 8 개의 염색체상 존재하는 유전자들에서 발생하는 돌연변이 (Avise, 1998)* 혈우병 , 헌팅턴병… .

돌연변이의 예

저밀도 지질단백질 (L 이 ) 유전자의 5 번 엑손 결여 -> 불균등 교차

돌연변이는 이롭기보다는 해롭다 .

돌연변이의 예이로운 돌연변이 -> 종의 유전체들에 통합되어 야생형 (wild-type) 이 됨 .

FOXP2 유전자 : 변이시 심각한 언어장애 발생700 만년 전 ,인간과 침팬지 분기 이후 인간 계통에서 2 번의 nonsynonymous substitution-> 빠른 속도의 단백질 진화 (9000 만 년 전 , 쥐의 경우 1 번 치환 발생 )-> 치환이 20 만 년 전 이후에 일어남 -> 언어진화에 중요한 단계 제안 ( 장 &파보 )

(nonsynonymous)

(synonymous)

돌연변이율반복 돌연변이 (recurrent mutation): 특정 돌연변이의 기원 반복돌연변이율 : 세대 또는 단위시간 마다 유전자 사본당 독립적 기원의 수로 표현DNA 서열 직접 추적 -> 염기쌍당 발생하는 것 .

돌연변이율의 측정직접적 방법 : 실험실 생물에서 발생하는 돌연변이 수 세기간접적 방법 : 상동유전자들 사이에서의 염기쌍 차이들의 수에 기초한 것

-유전자마다 다양 , 부분도 다양-표현형적 효과 : 10-6~10-5 비율로 돌연변이

돌연변이율

돌연변이율인간 유전체에서의 돌연변이율 세대당 약 4.8 * 10-9/bp (Lynch et al., 1999)

복귀돌연변이 (back mutation) back to wildtype:정방향 돌연변이보다 적은 비율 발생 , (회복 보다 기능 불활성화 원인 )대장균 200 세대 이로운 돌연변이 발생 -> 심각한 돌연변이 보상 (Moore et al, 2000)

돌연변이율의 진화적 연관성

반수체의 인간 유전체 3.2 * 109bp돌연변이율 세대당 4.8 * 10-9/bp평균접합자 , 약 317 개의 새로운 돌연변이 가짐 .2.5% 의 전사 유전자 중 7 개 돌연변이 표현 -> 표현형적 특징들에 영향 (Lynch et al.,1999)50 만명의 인간 집단 -> 80 만개의 새로운 돌연변이 / 세대

돌연변이율의 진화적 연관성알에서 성체로 살아남는 생존성에 영향을 미치는 돌연변이 축적 : 2 번 염색체 / 0.15 돌연변이율 (Mukai, 1972)초파리의 돌연변이가 높으며 세대 당 1-2% 까지 생존도 감소 (Lynch et al., 1999)

인간 : 생존도 , 생식률 감소시키는 새로운 돌연변이들을 접합자당 약 1.6 번 겪음노랑초파리의 성체까지 생존율에 영향을 미치는 자발적 돌연변이들의 축적에 따른 영향

돌연변이율의 진화적 연관성유전자 , 염색체 부위 별 다양하며 , 환경적 요소에 영향을 받음 .돌연변이원 (mutagen, 돌연변이를 유발하는 물질 )

쥐에서의 돌연변이율

돌연변이율의 진화적 연관성

다유전자적 (polygenic)돌연변이 분산 (mutational variance)- 각 세대에서 새로운 돌연변이에 의해 증가된 집단 내 변이특정 돌연변이 : 드문 사건전체 유전체내에서 새로운 유전적 변이가 기원하는 비율은 다유전자적 특징들을 가진 개체에서는 상당한 것순환돌연변이가 아닌 다른 요인이 대립유전자 빈도에 강한 영향진화적 변화 일으킴 .

연속적으로 달라지는 형질의 유전

돌연변이율의 표현형적 효과하나의 돌연변이 -> 하나 , 그 이상의 표현형적 특징 변화 시킴(ex: 크기 , 색깔 , 효소활성의 정도 )-> 생존 , 생식에 영향을 미칠 수 있다 .(11 장 )DNA 서열 돌연변이 : 영향 없음 -> 극적인 것까지 다양

강모 수 평균 0.9 개 변화마스터 조절 유전자 (20 장 )발생 경로에서 다른 유전자들의 발현 조절호메오 돌연변이 (homeotic mutation): 체절이 다른 체절로 발생 , 지시

마스터 조절 유전자 (20 장 )발생 경로에서 다른 유전자들의 발현 조절호메오 돌연변이 (homeotic mutation): 체절이 다른 체절로 발생 , 지시Ex) 촉수다리 유전자 합체에서의 돌연변이 : 촉수발달 자리에 다리가 생기도록Pax6: 눈의 발달에 필요한 약 2500 개 유전자 발현 -> 돌연 변이시 눈의 소실 , 눈 형성 부전 초래

돌연변이율의 표현형적 효과

돌연변이율의 표현형적 효과우성 (dominance): 이형접합성 조건에서 다른 대립유전자와 짝을 이룰 때 표현형에 미치는 대립유전자의 효과우성 A1 은 이형접합성일 때 (A1A2) 동형접합성 (A1A1) 과 같은 표현형 A2: 열 성 (recessive)부가적 (additive): 이형접합체의 표현형이 정확하게 동형접합체들 사이의 중간기능상실 돌연변이 (Loss-of-function mutation) : 유전자 산물 활성 감소우성 돌연변이 (dominant mutation): 유전자 활성 증가

적응성에 미치는 돌연변이의 효과돌연변이의 평균적인 , 또는 순수한 효과는 유해하다 .

대장균과 효모에서의 적응성에 영향을 미치는 새로운 돌연변이의 효과에 대한 누적적인 빈도 분포돌연변이의 적응적 결과 :- 환경 , 유전적 조성에 의존적Ex) 새로운 돌연변이 적응도 감소비경쟁적인 조건에서 10 배 높음-다면발현적 (pleiotropic)하나 이상의 특징에 영향Ex) 초파리 채색 돌연변이-> 생식에 영향

이로운 돌연변이-> 적응성 증가-> 자연선택의 결과

적응성에 미치는 돌연변이의 효과미생물을 이용한 이로운 돌연변이 발생 증명 (Dykhuizen, 1990…)대장균 집단의 적응도 증가 20,000 세대 추적 (Richard Lenski)

lacZ 유전자 결여 대장균젖당 분해 ?

Ebg 유전자의 변이-> lactose 분해대사기능 회복-> 돌연변이와 선택은협동적으로 복잡한 적응(Barry Hall, 1982)

돌연변이의 한계-발달기초를 바꾸지 못한다 : 날개 있는 말 (X)-다유전자적 (polygenic)-> 진화의 속도나 방향 제한하지 않을 수 있다 .Ex) 구리 저항성의 세대 차이는 좌위가 서로 달라졌음을 나타낸다 .(Cohan, 1984)-드문 돌연변이의 공급이 적응에 대한 종의 능력 제한 가능 .

박테리오파지 계통의 φX174 와 S13 집단 : 높은 온도에서 숙주세균에 적응자연적 진화가 제한된 수의 경로만을 이용하여 , 이로운 돌연변이의 종류들에 의해 제한(Wichman et al., 2000)

8.3 무작위적인 과정으로서의 돌연변이

1. 어떤 것이 돌연변이를 겪을 지 예상할 수 없다 .2. 환경은 적응적 돌연변이를 유발하지 않는다 .( 이로울지 , 해로울지 모른다 .)

적응적 돌연변이 -> 신라마르크적 생각=> 무작위돌연변이 후 자연선택 적응 실험 후 사라짐 (Joshua & Esther Lederberg, 1952)

복제평판법 (replica plating)

8.4 재조합과 변이

집단 내 존재하는 대다수의 유전적 변이 : 재조합을 통해 발생진핵생물 유전적 변이1. 유전적으로 다른 배우자들의 수정초파리 집단 염색체효과 연구 (Spassky et al., 1958): 10 개 상동염색체 선택 -> 모든 교배 수행 -> 자연집단보다 40% 이상의 변이 관찰합성 치사성 (synthetic lethal)

2. 유전적 변이를 증가 혹은 감소시킬 수 있다 . ( 복잡한 영향 ) ( 그림 8.12 참조 )유전자는 다음 세대로 전달되지만 유전자형들은 그렇지 않다 .

8.4 핵형의 변화

핵형 (karyotype): 염색체 요소 : 수 , 크기 , 모양 , 내부배열염색체 주요 부위의 소실 : 개체 생존성 감소이수체 (aneuploid), 염색체 조성이 균형 잡혀 있지 않을 때 : 죽음 , 발생 실패( 염색체 21 번 3 개 : 다운증후군… .)

염색체 구조 중복 , 결실 : 유전물질의 양 변화다배수성 (polyploidy): 전체 염색체 세트의 수가 변화하는 것염색체 재배열

8.4 핵형의 변화 - 다배수성다배수체 형성감수분열시 숫자 줄이기 실패염색체가 줄어들지 않은 배우자 생김 유전물질 감소되지 않은 배우자와 수정 : 3N

자손이 거의 생기지 않음 불균형 패턴 : 생식력 감소될 수 있다 .

정배수성 (euploid): 정상적으로 분리되는 두 쌍으로 배열생식력 : 정상 혹은 거의 정상

식물 , 송어 , 나무 개구리배수성 과정에서 생김동질배수체 (Autopolyploid): 비감소성 배우자들끼리 수정이질배수체 (allopolyploid): 매우 가까운 종들 사이의 잡종화

8.4 핵형의 변화 – 염색체 재배열염색체 구조 변화 : 다른 종류의 핵형 변화염색체의 절단 , 조각 연결 -> 새로운 모양 형성감수분열 분리 패턴에 영향생존력 있는 배우자 비율 영향동형핵형 (homokaryotype)이형핵형 (heterokaryotype)

역위 (inversion) – 위치 뒤집어짐유전자 순서의 재배열은 동원체를 포함하는 경우 협동원체성 (pericentric)동원체 비포함 평동원체성 (paracentric)

8.4 핵형의 변화 – 전좌

상호전좌 (reciprocal translocation)

전좌에 관한 다형현상은 자연집단에서는 드물다 .예외 : 미란다 초파리 Y 염색체 : 가깝게 연관된 종들의 상염색체 중 하나와 부분적 상동 조각 포함

높은 비율로 이수성 배우자 만듦

A chromosome translocation is a chromosome abnormality caused by re-arrangement of parts between nonhomologous chromosomes.

8.4 핵형의 변화 – 절단과 융합

말부 동원체형 (acrocentric): 동원체가 한쪽 끝에 위치함중부 동원체형 (metacentric): 동원체가 중앙쯤에 위치

8.4 핵형의 변화 – 염색체 수의 변화

포유류 n=3~42(Lande, 1979)

같은 속의 사슴 ( 46 vs. 8)핵형의 진화 -> 다른 과정 필요상호전좌의 자연발생률10-4~10-3