A 2-es típusú diabetes patofiziológiája, A 2-es típusú diabetes patofiziológiája, a megelőzés lehetőségeia megelőzés lehetőségei

Amerikai úti Szeretet-kórház, Budapest

egyetemi tanárProf. Dr. Halmos TamásProf. Dr. Halmos Tamás

A 2-es típusú diabétesz patofiziológiája, a megelőzés lehetőségei

Halmos Tamás dr.Halmos Tamás dr.

MAZSIHISZ, Szeretet-kórházMAZSIHISZ, Szeretet-kórház Metabolikus Ambulancia, BudapestMetabolikus Ambulancia, Budapest

Debreceni Nefrológiai NapokDebreceni Nefrológiai Napok2014, május 26-28.2014, május 26-28.

A 2-es típusú diabétesz patofiziológiája, a megelőzés

lehetőségei

Halmos Tamás dr.

MAZSIHISZ Szeretet-kórház, Budapest

Debreceni Nefrológiai Napok

2014. május 26-28.

MI A 2-ES TÍPUSÚ DIABETES?

Cardio-

Obesito-

Lipido-

Diabetológia

Terápia = holisztikus(prevenció?)

CH-anyagcserezavardyslipidaemiahypertoniaobesitas

A 2TDM kialakulása

Sokáig inaktívállapotban

Ártó környezeti tényezők

Kevés mozgás

helytelen táplálkozás

obesitas

aktíváció

Genetikus hajlamDiabetogén gén(ek)

A 2-es típusú diabétesz kialakulásának tényezői:

1, Genetikus okok (brit ikervizsgálatok az 1960-as évekből).

2, Obezitás, elsősorban abdominális elhízás/metabolikus szindróma

3, Inzulinrezisztencia (izomzat, máj, zsírszövet, agy, az agyi

szabályozás zavara, agyi inzulinrezisztencia)

4, béta-sejt pusztulás

5, Circadián ritmus zavara, benne a hypothalamus/hypophysis tengely defektusa

Retinopathia diabetica

A vakság leggyakoribb oka munkaképes felnőttekben1

NephropathNephropathia ia diabeticadiabetica

A végstádiumú veseelégtelenség leggyakoribb oka2

Cardiovascularisbetegség

Stroke

2-4x-es cardiovascularis mortalitás és stroke rizikó3,4

Neuropathia diabetica

A nem traumás AV-i amputáció leggyakoribb oka5

A cukorbetegek 75%-a CV eseményekben hal meg4

A 2-es típusú diabetes NEM egy enyhe betegség

1Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26(Suppl. 1):S99–S102. 2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26(Suppl.1):S94–S98. 3Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997.

5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26(Suppl. 1):S78–S79.

MS/T2DM patofiziológiai eltérései

Eredetileg: „ triplett”

Ma:”oktett”

β sejtpancreas

máj izom

βsejt máj

zsírszövet

VesékCukor reabsorptio

zavara

Bélhormontermelése

Pancreas

glucagon

Agycentrálisszerepe

izom

R.A. DeFronzo 2009

A cukorbetegség 2-es típusa lassan, hosszú évek alatt alakul ki

Előállapotok: 1. növekedett éhomi vércukorElőállapotok: 1. növekedett éhomi vércukor 6-7 mmol/l közott (IFG)6-7 mmol/l közott (IFG) 2. 75 g cukor elfogyasztása során 2 óra alatt2. 75 g cukor elfogyasztása során 2 óra alatt vett vércukor szintek 7-11 mmol/lvett vércukor szintek 7-11 mmol/l között vannak (IGT)között vannak (IGT)

Az előállapotok még visszafordíthatók Az előállapotok még visszafordíthatók Normális anyagcsere állapotbaNormális anyagcsere állapotba

Mikor kezdődnek a 2-es típusú diabetes szövődményei ??

Halál

IFG

IGT

DM korai késői

‘Klinikai’ Diabetes

Insulin resistencia

Kinetikai defectus

Progresszív insulin secretio csökkenés

Pre- Diabetes

Insulin resistencia

Kinetikai defectus

Magas basalis insulin

Csökkent korai insulin secretio

‘Normális ?’

Insulin resistencia

GLUCOSE TOXICITÁS

LIPOTOXICITÁS

SzületésSzületés

Normális GT

Diabétesz prevenció

Bár számos tanulmány igyekezett bizonyítani a T2DM

megelőzésének útjait, egyenlőre nincs exakt bizonyíték

arra, hogy a diabétesz biztonsággal megelőzhető.

A DPP tanulmány már 2001ben arra mutatott rá, hogy a

legfontosabb a testsúly hatásos csökkentése.

Hammar RF et al: Diab. Care 2006, 29: 2102.2107.

Kahn R, Davidson MB. et al: Diab. Care 2014, 37: 943-949.

A T2DM prevenciójának kulcsa:

A metabolikus szindróma korai felismerése és holisztikus kezelése

A T2DM megelőzése:

Nem gyógyszeres :

• étrend és rendszeres testmozgás-a vázizom szekretomotoros működése, adipomyokinek

• bariatrikus sebészet

Gyógyszeres lehetőségek:

Metformin, glitazonok, orlistat, glucobay, ACE-ARB-gátlók, stb.

A 2-es típusú diabétesz prevenciójának lehetőségei:

1. Genetikus közbeavatkozások (még nem kivihetők).

2. Obezitás visszaszorítása kalória-zsírszegény,cukormentes étrend, rendszeres intenzív testmozgás (finn példa!).

3. Inzulinrezisztencia csökkentése nem gyógyszeres úton, máj, izomzat, zsírszövetben és az agyban.

4. Inzulinrezisztencia csökkentése gyógyszeres úton?

5. Béta-sejt apoptózis gátlása, nesidioblastozis

6. Az agyi szabályozás, a circadián ritmus jobb megértése és preventív jellegű felhasználása

7. A megelőzést a metabolikus szindróma időben történő holisztikus kezelésével kell(ene) megkezdeni.

A diabetes mellitus az egész szervezetet érinti,károsítja

Képes-e a normoglykaemia biztosítása önmagában megelőzni vagy jelentően lassítani az adott szövődmény kialakulását, a már kialakult szövődményeket visszafejleszteni? UKPD tapasztalatai!

Nagy epidemiológiai tanulmányok bizonyították, hogy a normo-glycaemia, együtt a testsúly, vérnyomás, a vérzsírok normalizálásával

feltartóztathatja a szövődmények (és a T2DM!?) kialakulását.

Tuomilehto J: NEJM 2001, 3: 344(18): 1343-1350.

A metabolikus szindóma a 2-es típusú diabétesz „előszobája”

Mi ez?Mi ez?olyan tünetegyüttes,olyan tünetegyüttes,

melynek jellemzőimelynek jellemzői

TúlsúlyTúlsúlyHasi elhízásHasi elhízás

köszvényköszvény

Cukor-Cukor-anyagcsereanyagcserezavarzavar

Magas-Magas-vérnyomásvérnyomás

Zsír-Zsír-anyagcsereanyagcserezavarzavar

Kóros Kóros véralvadásvéralvadás

És még sok egyébÉs még sok egyéb……

A metabolikus szindróma korai felismerése és komplex kezelése team-munka!

orvos

dietetikus

gyógy-tornász

pszicho-logus

egyéni-, csoportos-, családterápia

diabeto-logus szak- ápoló

Fizikai inaktivitás Szisztémás gyulladás(elhízástól függetlenül)

Feltételezik:

viscerális zsírszövetfelszaporodásához vezetaktiv

álja a

gyulla

dásos

folyam

atot

•Inzulin rezisztencia•aterosclerosis•neurodegeneráció•daganat képződés•mentális betegségek

Pedersen BK Nat.Rev.Endocrinol 2012.8.457-65

Yuichiro Y et al Diab.Care 2013.36:1186-1192

„Inaktivitás betegségek” patomechanizmusa

IZOMÖSSZEHÚZÓDÁS

számos peptidet szecernál a keringésbe

Azokat a citokineket és egyéb peptideket, amelyek az izomban az izomkontrakciók hatására expresszálódnak, termelődnek, a keringésbe kerülnek, és autokrin, parakrin, vagy endokrin hatásúak, myokineknek nevezzük. Az izomzat szekréciós terméke sok száz peptidet tartalmaz.

Myokinek

metabolikus változásokat közvetít az izomösszehúzódás

és az általa előidézett humorális változások között

„EXERCISE FACTOR”

zsírszövet

L-sejt

Pedersen BK et al:Not.Rev.Endocrinol.2012.8.(8):457-465

Adipo-myokinek

IL-6 IL-15 irisin BDNF ANGPTL4 – FGF21

myonectin MCP-1

Az izomösszehúzódás által szabályozott myokinek jórészét az adipocytákszecernálják adipo-myokinek

Az adipo-myokinek mennyisége és kinetikája határozza meg,hogy ezek a molekulák kedvező vagy kedvezőtlen hatást gyakorolnaka célsejtekre

Eckardt K. et al: Diabetologia, 2014, 57 (6): 1087-1099.

Raschke S et al Mediation Inflamm 2013/320724 Published online

Stanford KI azt vizsgálta, vajon a BAT-nak (brown adipose tissue) meghatározó szerepe van-e a glukóz homeostasis szabályozásában.

BAT-ot transzplantáltak hím donor egerekből azonos korú, nemü HFD-vel táplált egerek hasüregébe, kontroll csoportokkal összehasonlítva. Az átültetést követő 8-12 hét után, a recipiensek glukóz toleranciája javult, inzulin-érzékenysége megnőtt, testsúlyuk alacsonyabbá vált, zsírtömegük csökkent és az előzetesen magas zsírtartalmú étrend okozta inzulinrezisztencia megszűnt. Ha a BAT mennyiségét növelték, a kedvező anyagcserehatások tovább javultak.

Stanford K. et al. J. Clin. Invest. 2013 Jan 2;123(1):215-23Lidell ME. Et al: J. Intern. Med. 2014, Apr. 10. doi:1111 joim.12255.

Barna zsírszövet átültetésének hatása egérben

A „bézs” zsírszövet

Legújabban egy új adipocyta típust írtak le, amelyik expresszálja a UCP-1-et és metabolizálja azt, sokkal inkább, semmint raktározza a zsírokat. Tekintettel arra, hogy ez a sejt morfológiailag és funkcionálisan is a barna zsírsejthez hasonló, de prekurzora a fehér zsírsejtekével azonos, „brite”nak (brown in white) nevezték. Alternatív néven „bézs”-nek is nevezik. A névnél fontosabb, hogy ez a sejttípus – a barna zsírszövethez hasonlóan - fontos szerepet játszik az energia egyensúlyban, a zsír-és a cukor anyagcserében.

Norheim F. et al: FEBS J. 2014, 281(3): 739-749

az izomzatban összehúzódás által indukálódik és számos kedvező hatása van. Az IRISIN az, emberben és egérben 100%-ig azonos (ősi struktúra!).

A PGC1alpha számos izom-gén termék expresszióját serkenti, beleértve az Fndc5-ét (fibronectin-type III domain-containing protein 5). Az Fndc5 proteolytikusan hasadva egy új hormont az IRISIN-t képezi, és ez szekretálódik a véráramba. amely a fehér zsírszövet barnásításának „motorja

IRISIN

Spiegelman B: Diabetes 2013, 62(6): 1774-82.

Irving BA, et al:Curr. Obes. Rep. 2014, 3:235-241.

Boström P et al Nature 2012 481(7382):463-468.

Myostatin .Szekretált növekedés differenciáló faktor 8 ( GDF-8)

Negatívan szabályozza az izomdifferenciálódást és –növekedést

Az izomsejtekben és zsírszövetben szekretálódik

Myostatin deletio /kiütés/ csökkenti az adipositast és obesitas elleniresistentiát okoz.

Mstn -/- egerekben az izomzat tömege drámaian megnövekszik,a zsírszövet mennyisége csökken.

Mstn -/- egerekben a glukóz-felhasználás és az inzulin érzékenységfokozott volt

Kuhn E et al. Ann.Endocrinol.2012.73Suppl.1 S2-8

A myostatin gátlókkal nyert eredmények biztató terápiás lehetőséget jelenthetnek (Stamulumab=G1 immunoglobulin antitest) a diabétesz és elhízás kezelésében. A myostatin gátlás megnöveli a vázizomzat tömegét és megakadályozza az izom degenerációját.

Myostatin inhibitorok közé tartoznak a myostatin antitestek, a myostatin propeptide, a follistatin és a follistatin-related protein.

A myostatin gátlása

Guo T et al PLoS One. 2009;4(3):e4937

Tsuchida K. Acta Myol. 2008 ;27:14-8.

Yi P. et al: Cell 2013 153(4): 747-758.

Ceramidok A ceramidok szfingozinból és szabad

zsírsavakból állnak.

Lehetséges, hogy a perifériás IR amáj−agy-tengelyen keresztül jutó ceramidhatásának következtében okozagyi inzulinrezisztenciát

A ceramidok obesitást és

inzulinrezisztenciát okoznak

Summers SA: Progress in lipid research 2006, 45(1): 42-72.

Amati F. et al: Diabetes 2011 60 (10): 2588-2597

Usher JR et al: Diabetes 2010, 59(10):2453-2464..

ii

A ceramidok gátlása helyreállítja az inzulinérzékenységet.

myriocin, egy serine palmitoyl transferase-1 (SPT1) inhibitor, a ceramide synthesist gátló enzim.

Melatonin 1.

Melatonin Zucker patkány inguinális fehér zsírszövetét „barnásítja”.

5 hetes patkányoknak orálisan adtak melatonint ivóvízben oldva.

Melatonin növelte a lágyékhajlat hőmérsékletét, a thermogenikus fehérjék, a UCP1 mennyiségét.

Serkentette a PGC1alpha szintjét.

Következtetés: orálisan adott melatonin a fehér zsírszövetet képes „barnásítani”.

A hatás irisintől független voltJimenez-Aranda A. et al: J. Pineal Res. 2013, 55(4): 416-423.

Inzulinszerűen ható fehérjék, IGF-1 és 2 részben helyben (agyban) termelődnek, részben a vér-

agy gáton keresztül a keringés útján kerülnek az agyba.

Az inzulinszerűen ható fehérjék számos biológiai folyamatban játszanak szerepet. Feltételezik,

hogy csökkent termelődésük/működésük szerepet játszhat az AD-kór kialakulásában

Werner H, Leroith D. Eur. Neuropsychopharmacol. 2014 Jan. 31. Epub ahead of print.

Inzulinszerűen ható növekedési faktorok IGF 1-2

FUTUROLÓGIA

Phentermine/Topiramate hatásossága prediabéteszben

79 millió amerikainak van – 20 éves életkor felett –

prediabétesze/MS-ja. Ezek közül 25% megy át T2DM-be.

475 Metabolikus szindróma/prediabéteszes egyént vizsgáltak.

A vizsgálati idő 52-56 héten át tartott.

A két szer (szimpatomimetikum + anticonvulziv) együttes adása hatásososnak és biztonságosnak bizonyult a diabétesz

megelőzésében.

2012-ben az FDA ajánlotta e két szert elhízás kezelésére

(T2DM megelőzésére?)

Garvey WT et al: Diab. Care 2014, 37: 912-921.

Bariatrikus sebészet

1685, 37 és 60 éves kor közötti túlsúlyos svéd egyénen végeztek gyomorszűkítő műtétet. 1771 hasonló korú személy kontrollként

szolgált. 15 éves utánkövetési idő során a vizsgálat végét 34 % érte el.

Ezek között a megelőző manifeszt T2DM „megszűnt”, ezért a bariatrikus sebészet a diabétesz megelőzésének hatásos eszköze

lehet.

Az eljárás széles rétegekben sok szempont miatt, (drága, kevesen vállalják a radikális életforma, étrendi változtatásokat

folyamatosan, felszívódási zavarok, hiányállapotok, stb) aligha keresztülvihető.

Carlsson LMS et al: 2012,367: 695-704.

Molekuláris kapcsolatot fedeztek fel a napi bioritmus - más szóval a biológiai óra - és az anyagcsere

között.

Ez a felfedezés új utakat nyithat a cukorbetegség, az elhízás és

más kapcsolódó betegségek gyógyításában.

Ennek a ritmusnak a felborulása alapvetően befolyásolja az emberi egészséget is, és anyagcserezavarokhoz,

álmatlansághoz, depresszióhoz, szívkoszorúér-megbetegedéshez

és rákhoz vezethet.

„MasterClock”

„Slave CLOCK-ok”

Központi és perifériás „órák”

szervek órái Halmos T, Suba I: O.H. 2012, 153 (35): 1370-1379.

az izomzat secretoros múködése

myokinek

myostatin, - gátlása

follistatin-like-protein

Irisin

IL-6

barna zsírszövet

„bézs” zsírszövet

Clock-rendszermelatonin

Ceramidokszintézisének gátlása

agyi inzulinrezisztencia gátlása

„Fiziológiás” lehetőségek a T2DM megelőzésére

Összefoglalás

Végül is megelőzhető-e a T2DM? (saját tapasztalatok alapján)

1, Nem tudom...

2, A T2DM heterogén kórforma

3, A 10-15 %-ot kitevő normális testsúlyú T2DM betegek feltehetően eltérő alcsoportot alkotnak. Ezek prevenciója életmódi változással aligha, gyógyszeres prevencióval pedig kérdéses, hogy

megelőzhetők-e?

4, Ahol a (még nem ismert) genetikus hajlam a meghatározó, vs. csak késleltethető a T2DM kialakulása

5, Elképzelhető, hogy olyan túlsúlyos cukorbetegek esetében, ahol radikális élemódváltás, (testmozgás, diéta)a testsúly normalizálása

után a diabétesz egyéb kezelés nélkül teljes vagy részleges remisszióba kerül, – egészséges életmód mellett –nem alakul ki a

betegség.

Köszönöm a figyelmet