Ab Initio Studija Vodikovih Veza

AB INITIO STUDIJA NASTAJANJA VODIKOVE VEZE IZMEĐU ALIFATSKIH I FENOLNIH HIDROKSI

SKUPINA U ODABRANIM AMINOKISELINAMA

Ana –Marija Bartolinčić

Uvod

Teoretska karakterizacija interakcija i kemijskih transformacija u biološkim sustavima je vrlo rastuće podrućje komputacijske kemije

Visoko stupanjske teoretske modulacije su danas dostupne samo na izrazito malim sustavima ili na modelima za veće sustave

Uvod

Jedan od najvećih stabilizacijskih faktora u biološkim sustavima je vodikova veza nastala u biopolimerima između makromolekule i liganda

Kod proteina polarni dio aminokiseline je povezan na kralježnicu preko bar jedne –CH2 – grupe

U takvim slučajevima važno je koje vrste vodikovih veza dolaze u obzir jer to može utjecati na orijentaciju liganda na veznom mjestu

Uvod

Općenito je prihvaćeno da je precizno udaljavanje između dviju OH skupina koje su odvojene planarnom i hidrofobnom podrškom-okosnicom glavni strukturni motivi za ligandno vezanje na hER

Kod veznog modula(mali sustavni model HO-H interakcije) fenolna OH-skupina 17β-estradiola je donor vodikove veze na karbonilnom ugljiku Glu353 dok istovremeno predstavlja akceptora za vodikovu vezu s bližom molekulom vode i protoniranim Arg394

Vodikove veze između OH-skupina i boćnih grupa amino kiselina

Prirodni produkti nađeni u soji kao genistein i gliceslin mogu pokazivati estrogensku aktivnost

Najjednostavniji model geometrijske optimizacije u molekularnoj mehanici je onaj gdje se najvažnji kisikov atoma preklapa s onima u 17β-estradiolu

Energija vodikove veze je izračunata za komplekse koji imaju razl.oponašatelje proteina na boćnim ograncima kao jednu vrstu partnera , a i-propanol ili fenol kao drugi partner

Vodikove veze između OH-skupina i boćnih grupa amino kiselina

Ispituju se korekcije između vrijednosti energija na višoj i nižoj razini na način da time predvidimo vrijednost energije vodikove veze u usporedbi s izraćunom na praktičnijoj MP2/6-31+G* razini.

Korelacijski efekti- nisu zanemarivi ispod MP2 razine u novom osvrtu (Hobtz) koji je prikazao formulu izračuna energije vodikove veze na CCSD(T) razini pri CBT limitu:

ΔECCSD(T) CBS = ΔEMP2CBS + (ΔECCSD(T)

SB – ΔEMP2 SB )

Metode kalkulacije Vodikove veze za i-propanol (izopropil alkohol)

i fenol istraživane kao funkcija interakcije bočnih lanaca sedam aminokiselina :

CH3OH (imitator za serin i treonin) Neutralni i protonirani imidazol (imitator za

histidin) CH3-CONH2 (imitator za asparagin i glutamin) CH3NH3 (imitator za protonirani lizin) Metil gvanidin kation CH3COO- (imitator za anionsku asparaginsku i

glutaminsku kiselinu)

Metode kalkulacije 18 parova kompleksa ispitivano,a optimizirane

geometrije za određene komplekse su prikazane na Slici 2. i 3.

Slika 2.

METODE KALKULACIJE

Slika 3.

Metode kalkulacije Geometrije su optimizirane kroz standardnu

proceduru na MP2/6-31+G* razini, te reoptimizirane korištenjem aug-cc-pvtz baznog seta

Karakteristike lokalnog minimuma energije nađene su analizom frekvencija s MP2/6-31+G* izračunom

Kada se vezna energija ili energija vezivanja treba odrediti za Van der Waalsove komplekse , problem koji se najviše očituje je bazni set superpozicijskih pogrešaka

Metode kalkulacije Boys-Bernardi metoda : razlika nekorigirane

energije računa kao: Δ E nekorigirana = E(kompleks) –E(A)m – E(B)m

(2) Važniji izraz za energiju vezanja ΔEcp raćuna

po principu protutežne procedure: Δ Ecp = E(kompleksa)-E(A)d –E(B)d

(3) Kod sedam izračuna za kompleks (Nagy)

definirana BSSE praznina distorzijske energije geometrije (GEOM) kao :

ΔEkorig =ΔEnekorig -BSSE = ΔCP+GEOM (4)

Metode kalkulacije

BSSE uzrokuje nefizikalnu stabilizaciju izraćunate vezne energije

CP geometrijska optimizacija dovela do veće separacije težeg atoma u X-H....Y vezi nego kod standardne procedure s 6-31-(d,p) i D95++(d,p) baznog seta koji su korišteni na HF i MP2 razinama

Razlike u (O)H.....O i (N)H....O udaljenostima od 0,020 -0,034 i 0,020 Å su računate na MP2/aug-cc-pvtz razini kada su standardna i CP optimizacija primijenjene na vodene dimere te za CH3OH.....oksociklobutan i CH3NH3

+ .....oksociklobutan komplekse

Metode kalkulacije

Wilson i Dunning te Helgakar dali formulaciju inverznog izraza za CBS energije . Najjednostavnija formula za MP2 izračun :

E(X) = E(CBS) + A/X3 (5)

Ovisnost baznog seta o CBS korekciji- korišten je aug-cc-pvtz bazni set za sustav voda-i-propanol i metanol-ciklobuten komplekse u plinovitoj fazi

Svojstvo tog vezanja odnosno veze je izvrstan prijenos naboja s 0,1-0,4 atomske nabojne jedinice s akceptora do donorske molekule vodikove veze

METODE KALKULACIJE

Prijenos tog naboja je izračunat prisutnom studijom upotrebom Mullikenove populacijske analize te upotrebom derivacijske metode CHELPG (rešetkasto orijentiranih naboja s elektrostatskog potencijala)

Najjednostavniji pristup za indirektno upletanje otapalo/okoliš je upotreba dielektrićne konstatne ovisne o udaljenosti – ε (eta)

Korišten je pristup IEF-PCM (formalizam integralne jednadžbe za polarizabilnu kontinuum metodu ) na modulu acetona čija je dinamićna konstanta namještena na ε=15

METODE KALKULACIJE Unutarnja energija (Einternal) i elektrostatske

komponente ligandnog okruženja H-veza između OH skupina i boćnih lanaca amino kiselina su izračunate kao:

Eint = <ψ|H|ψ> Eelstat = <ψ|1/2 v|ψ>

Promjene u slobodnoj energiji disperzijsko-repulzijskih interakcija ,ΔGdr je povezana s promjenom ukupne izložene površine i pridodaje još jedan term u izrazu za interakciju slobodne energije

METODE KALKULACIJE Istražiti promjene u energiji vodikove veze s

obzirom na polarizacijsku okolinu , Izračuni jedne takve točke u plinovitoj fazi za

optimizirane geometrije napravljeni upravo iz razloga da se izbjegnu kombinacije polarizacije i repolarizacijskih efekata.

Tablica 1.

Rezultati i diskusija U plinovitoj fazi , gauche struktura ima nižu

energiju nego trans za 0,35 i 0,44 kcal/mol koristeći aug-cc-pvtz i 6-31+G+ bazni set.

Unutar hERα-17β-estradiolnog kompleksa ,17-OH grupa može djelovati kao donor vodikove veze na imidazolni dušik najbližeg 524 His samo u svojoj gauche konformaciji za dobivanje boljeg uvida u efekte i-propanolne konformacije

Kod sličnih liganada ukupna kemijska okolina OH skupine je asimetrićna i preferirana konformacija alkoholnog vodika može se razlikovati od ovog u i-propanolu kao što je već navedeno

Geometrije

Tablica 2.

Geometrije Razlike su čak od 0,1 do 0,2 Å i sa neutralnim i

sa protoniranim partnerima na MP2/aug-cc-pvtz nivou korištenjem 6-31+G+ baznog seta , trend je održan ali su razlike u separaciji X....H generalno smanjene

Najveća odstupanja od linearne vodikove veze su konstantno izračunata za komplekse s CH3CONH2 kao partnerom (Slika 2)

Učinci CP optimizacije su proućeni za 6-kompleksa , koristeći i aug-cc-pvtz i aug-cc-pvdz bazni set (Tablica 3 i 4)

Geometrije

Rezultati daju naslutiti da su razlike u moduliranim geometrijama male kada koristimo aug-cc-pvtz bazni set

Halkier je napravio modulacije za dimer vode u usporedbi s većim kompleksima u ovoj studiji

Struktura je određena na bazi mikrovalne i visoko razlučive UV spektroskopije

Te dvije studije daju različite vrijednosti za O∙∙∙∙O separacije od 2,86 i 2, 93 Å

Geometrije

MP2-vezne energije

Drugi trend uoćen kod MP2/aug-cc-pvtz ΔEkor vrijednosti više negativne nego ista na MP2/6-3+G* nivou- suprotno tome , ΔEnekor je više negativna kod 6-31+G* izračuna nego kod aug-cc-pvtz baznog seta

Generalno gledajući trend , voda je preferirani donor i akceptor i kod i-propanola i fenola

Vodikove veze u kompleksima s CH3CONH2 se najviše savijaju u ovoj seriji

MP2-vezne energije

Tablica S1.

MP2-vezne energije

Millikenov nabojni transfer s acetatnog iona je 0, 13 jedinica , a CHELPG vrijednost je 0.14

Ostali sustavi koji su sposobni stvarati jaće vodikove veze su protonirani kompleksi

Tablica S2 sumirala izračunate promjene u energijama nulte točke , ΔZPE (zero point energy) na MP2/6-21+G* nivou

MP2-vezne energije

Tablica S2.

MP2-vezne energije

Ako se uzmu u obzir ΔZPE vrijednosti od 1,3 i 0,8 kcal/mol , onda samo CH3COO- ....fenol i CH3NH3

- ....i-propanol kompleksi stvaraju jake vodikove veze u prisutnoj seriji prema MP2/aug-cc-pvtz izračunu

Ako je ekstrapolacija CBS vrijednosti jednadžbe 5 i aug-cc-pvdz te aug-cc-pvtz veznih energija ispravna ,tada Tablica 5 govori da je neispravljena aug-cc-pvtz vezna energija puno bolja procjena CBS limita nego BSSE-ispravljene vrijednosti

MP2-vezne energije

Slika 3.

MP2-vezne energije

R2 je jednak 0,997 i 0,996 za neispravljene i ispravljene ΔE vrijednosti

To indicira na dobru korelaciju između MP2/aug-cc-pvtz i MP2/6-31+G* energije vezanja vodika za ukupni set

MP2-vezne energije

Slika S1.

MP2-vezne energije

Tablica 6 pokazuje da su nagibi krivulje za 1.04 za ukupni set , ali ukupni prosjećni nagib se dijeli 1.12-1.15 i 1.00 – 1.06 za setove neutralno i pozitivno nabijenih kompleksa

Najvažniji zaključak iz Tablice 6 : MP2/aug-cc-pvtz vezne energije u plinovitoj fazi se mogu predvidjeti na bazi puno jednostavnijih kalkulacija na MP2/6-31+G* razini

MP2-vezne energije

MP2-vezne energije

MP2-vezne energije

CCSD(T) vezne energije


Za poželjnije slučajeve i-propanol ...........voda i metanol............oksiciklobuten komplekse , ΔΔE = (ΔECCSD(T) –ΔEMP2 )korigirani term je izračunat na aug-cc-pvdz i aug-cc-pvtz baznom setu

BSSE-nekorig. ΔEMP2 (aug-cc-pvtz )vezne energije (koje odgovaraju ΔEMP2 u Tablici 7) su uvijek više negativne nego odgovarajući CBS limit u Tablici 5, pozitivna ΔΔEnekori povećava razliku između te vrijednosti i ΔECCSD(T)

CBS


Odvojene su korelacijske jednadžbe za neutralne i protonirane komplekse (Tablica 6) te primjenom empirijskog faktora 0,95 i 0,97 tako da se ΔECCSD(T)

CBS vrijednosti u plinovitoj fazi mogu promjeniti na temelju BSSE nekorigiranih ΔEMP2(6-31+G* ) veznih energija



Za okolinu unutar korelacije uzeti su kompleksi u Tablici 9 i 10.

CCSD(T) vezne energijePrvi partner je donor vodikove veze za komplekse u tablici. Ukupna vrijednost limita baznog seta , ΔECCSD(T)

CBS,su izračunate korištenjem ΔEMP2CBS

vrijednosti(Tablica 5) i ΔΔE= ΔECCSD(T) - ΔEMP2 energetska razlika.

Unutar okolišne kalkulacije

Promjene u veznoj energiji za sva 24 kompleksa pod utjecajem polarizabilne okoline su procijenjene kroz IEF-PCM aproksimaciju MP2 nivoa , koristeći optimizirane geometrije u plinovitoj fazi (Tablica 8)


Najvažnije promjene za ΔEnekori (cp) su izračunate za ionske vodikove veze .

U tim slućajevima , ΔEelstst termovi su 10.4 – 17.5 kcal/mol

Kao posljedica nekorigirane MP2/aug-cc-pvtz vezne energije se smanjuju ( u apsolutnoj vrijednosti) od -17.5 do -29.1 kcal/mol u plinovitoj fazi od -5.0 do -11.4 kcal/mol



ΔECCSD(T)CBS vrijednosti su izračunate za 4

određena kompleksa predstavljajući 2 različite veze vodikom vezanih sustava :neutralni ili ionski s +1 ili -1 ukupnim nabojem (Tablica 10)


Korelacija je uvelike bolja kad se uzmu samo pozitivni ioni , te nešto slabija kad se uzmu neutralne specije (Slika 4 i Slika 5)

Slika 4.



Dobro predviđanje za energije ionskih vodikovih veza je važno za izračun ispravne mrežne vezne energije s nekoliko veznih mjesta

ΔEnekori za ionske vodikove veze pruža veće doprinose (globalno) sveukupnoj veznoj energiji, nego za neutralne i stoga takvi kompleksi moraju privući veliki interes

Kalkulacije za CH3COO- komplekse s aminokiselinskim imitatorom, donorom vodikove veze kao što su to CH3NH3* ,CH3GuaH+, CH3CONH2 te neutralnim i protoniranim imidazolom

Ti kompleksi bi mogli prikazivati modele unutarnjih vodikovih veza za solne mostove u proteinima

Zaključak

A)Izračunata je vodikova veza za 24 para kompleksa koji obuhvaćaju izopropil alkohol(i-propanol) i fenol kao jedne partnere , te vodu i imitatore (metanol, acatamid, neutralni i protonirani imidazol, protonirani imidazol , protonirani metilalanin , metil-gvanidin kation te acetatni anion) kao ostale partnere

B)X.....H i X......H-Y udaljenosti i kutevi veza se razlikuju za 0,1 Å i 6° iz oba bazna seta

Zaključak

C)BSSE vrijednosti iz Boys-Bernardi protutežnih kalkulacija skupine su 10-20% i 5-10 % nekorigiranih veznih energija za neutralne i ionske komplekse , na MP2/aug-cc-pvtz nivou

D)Energija geometrijske distorzije je 2kcal/mol , osim najjače veze acetat ....fenol kompleks , gdje je GEOM term dostigao vrijednost od 4,6 kcal/mol

E)CH3COO- ..........HO-C6H5 (acetat..fenol) sistem s BSSE veznim energijama (ispravljenim) od -27, 56 kcal/mol su klasificirane kao kratke , jake vodikove veze u plinovitoj fazi

Zaključak

F)CH3NH3+ ...izopropil kompleks s veznim

energijama od -22.54 kcal/mol je na rubu te klasifikacije

G)CCSD(T)CBS vezne energije u plinovitoj fazi razlikuju se od nekorigirane MP2/aug-cc-pvtz vrijednosti do 5 % za neutralne , te do 3% za ionske vodikove veze

H)Polarizabilna okolina jako mijenja energiju vezivanja vodika

Reference

Nagy, P. I.; Erhardt, P. W. J. Phys. Chem. A 2006, 110, 13923.

Hehre, W. J.; Radom, L.; Schleyer, P. v. R.; Pople, J. A. Ab Initio Molecular Orbital Theory; Wiley: New York, 1986.

van Duijneveldt, F. B.; van Duijneveldt-van de Rijdt, J. G. C. M.;van Lenthe, J. H. Chem. ReV. 1994, 94, 1873.

Boys, S. F.; Bernardi, F. Mol. Phys. 1970, 19, 553.

Nagy, P. I.; Smith, D. A.; Alagona, G.; Ghio, C. J. Phys. Chem.1994, 98, 486.

Reference

Miertus, S.; Scrocco, E.; Tomasi, J. Chem. Phys. 1981, 55, 117.

Tomasi, J.; Persico, M. Chem. ReV. 1994, 94, 2027. (c)

Cramer, C. J.;Truhlar, D. G. Chem. ReV. 1999, 99, 2161.

Orozco, M.; Luque, F. J.Chem. ReV. 2000, 100, 4187.

Tomasi, J.; Mennucci, B.; Cammi, R. Chem.ReV. 2005, 105, 2999.

Cance`s, E.; Mennucci, B.; Tomasi, J. J. Chem. Phys. 1997, 107,3032.

Reference

Cance`s, E.; Mennucci, B. J. Chem. Phys. 1998, 109, 249.

Cance`s, E.; Mennucci, B. J. Chem. Phys. 1998, 109, 260.

Sybyl, version 7.1; Tripos Inc.; St. Louis, MO, 2005

Documents

Ab Initio Studija Vodikovih Veza