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Actualización en el tratamiento farmacológico de la diabetes tipo 2
Claudio D GonzalezDepartamentos de Farmacología UBA, Universidad Austral,
Instituto Universitario CEMI y Universidad del SalvadorDirección regional asuntos médicos, MSD Diabetes,
Latinoamérica
Relación secreción:sensibilidad a la insulina
M-baja (mg/kg EMBS/minute)
TGN
TGA
DM
Weyer C et al. J Clin Invest 1999
PP
S in
su
lin
a
(µU
/ml)
500
400
300
200
100
00 1 2 3 4 5
TGNTGNTGN
TGN Tolerancia a la Glucosa NormalTGA Tolerancia a la Glucosa AlteradaDM Diabetes mellitus
ALTERACIONES DE FUNCIÓN CELULAR B
EN DIABETES MELLITUS tipo 2
• Segunda fase inadecuada ( ó ).
• Alteración del patrón de secreción oscilatoria.
• Disminución/ausencia primera fase de secreción.
• Aumento de secreción de proinsulina.• Reversibilidad seguida de Irreversibilidad de cambios secretorios inducidos por gluco/lipotoxicidad.
Patrones de glucosa, insulina y glucagón después
de administrar glucosa vía oral en diabetes tipo 2
Diabetes tipo 2Normal
400
300
200
100
-60 0 60 120 180 240 300
Glu
cosa
(m
g/d
l)
Minutos
Minutos-60 0 60 120 180 240 300
60
30
45
Glu
cagón (
fmol/l)
Mitrakou A et al, 1990. Diabetes 39:1381–1390.
Minutos
Insu
lina (
pm
ol/l)
-60 0 60 120 180 240 3000
120
240
360
THE PHYSIOPATHOLOGY OF DM2 IN 2015Beta-cell function progressively declines in type 2 diabetes
Lebovitz. Diabetes Reviews 1999;7:139–53 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–58)
HOMA: homeostasis model assessment
The effects of metabolic and oxidative stress on FoxO1 signalling
Kitamura, T. (2013) The role of FOXO1 in β cell failure and type 2 diabetes mellitus‑Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2013.157
Farmacología actual en diabetes tipo 2
• Insulina y análogos de la insulina• Antidiabéticos no insulínicos
– Hipoglucemiantes orales: sulfonilureas, meglitinidas– Metformina– Tiazolidinodionas (glitazonas)– Inhibidores de alfa glucosidasas intestinales– Terapias basadas en incretinas (análogos de GLP1 e
inhibidores de DPP4)– Inhibidores de SGLT2– Otros agentes: colesevelam, bromocriptina, pramlitide
¿Con qué contamos hoy? En insulinorresistencia…
Agente Mecanismo de Acción
Farmacocinética Efectos adversos
Metformina • Activación de AMPK: reducción de la PHG
• Modificación de flora intestinal
• Otros?
• Absorción por OCT1
• Ingreso al hígado por OCT1
• Eliminación renal
• GI (náuseas, diarrea)
• Anemia megaloblástica
• Acidosis Láctica
¿Con qué contamos hoy?En insulinorresistencia…
Agente Mecanismo de Acción
Farmacocinética Efectos adversos
Metformina • Activación de AMPK
• Modificación de flora intestinal
• Otros?
• Absorción por OCT1
• Ingreso al hígado por OCT1
• Eliminación renal
• GI (náuseas, diarrea)
• Anemia megaloblástica
• Acidosis Láctica
Glitazonas(Pio y Rosiglitazona)
• Agonistas PPAR gamma
• Buena absorción• Metabolización
hepática
• Incremento de peso
• Edema• Episodios de ICC• Cardiotoxicidad?
(rosiglitazona)• Fracturas • Carcinoma de
vejiga (pioglitazona)
¿Con qué contamos hoy?
Agente Mecanismo de Acción
Farmacocinética Efectos adversos
Inhibidores de alfa glucosidasas intestinales (acarbosa)
• Inhibición de alfa glucosidasas intestinales
• Metabolización hepática
• GI
¿Con qué contamos hoy?
Agente Mecanismo de Acción
Farmacocinética Efectos adversos
Inhibidores de alfa glucosidasas intestinales (acarbosa)
• Inhibición de alfa glucosidasas intestinales
• Metabolización hepática
• GI
Inhibidores de SGLT2 (dapaglifozina, canaglifozina)
• Inhibición del cotransporte renal Na+ - Glucosa
• conjugación hepática
• Infecciones genitourinarias
• Depleción de volumen
• Ligera elevación de LDL
• Efectos sobre metabolismo óseo?
SGLT-2 es responsable del 90% de la reabsorción renal de glucosa
Chao EC et al. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:551-559.
No glucose
Glucosa
SGLT2
SGLT1~90% de la reabs
~10% reabsorción
Ductos colectores
SegmentoS1 del túbulo proximal
SegmentosS2/S3 (distales) delTCP
Secreción insulínicaSecreción insulínica
GlucosaGlucosa
Glut -2Glut -2
ATPATP
K+K+
Secreción insulínicaSecreción insulínica
GlucosaGlucosa
Glut -2Glut -2
ATPATP
K+K+
Ca++Ca++
InsulinaInsulina
Canales de potasio ATP sensiblesCanales de potasio ATP sensibles
SUR
Kir
Canales de Potasio ATP sensibles en las células betaCanales de Potasio ATP sensibles en las células beta
K+
SUR1
SUR1 SUR1
SUR1
Kir6.2
Kir6.2
Kir6.2
Kir6.2
Canales de Potasio ATP sensibles en las células betaCanales de Potasio ATP sensibles en las células beta
K+
SUR1
SUR1 SUR1
SUR1
Kir6.2
Kir6.2
Kir6.2
Kir6.2
SUR “Sulphonylurea Receptor” Miembro de la familia
ATP binding cassette proteins
Canales de Potasio ATP sensibles en las células betaCanales de Potasio ATP sensibles en las células beta
K+
SUR1
SUR1 SUR1
SUR1
Kir6.2
Kir6.2
Kir6.2
Kir6.2
Abren el canal DiazóxidoCromakalim
Cierran el canalSulfonilureasMeglitinidas
¿Con qué contamos hoy?En insulinosecreción…
Agente Mecanismo de Acción
Farmacocinética Efectos adversos
Sulfonilureas(glibenclamida, glipizida, glimepirida, gliclazida)
• Cierre de la conductancia al potasio (canales de potasio ATP sensibles)
• Dependiente del agente
• Sin metabolitos activos relevantes (y vida media corta): gliclazida y glipizida
• Hipoglucemia• Aumento de
peso corporal• Cardiotoxicidad?
¿Con qué contamos hoy?En insulinosecreción e insulinorresistencia…
Agente Mecanismo de Acción
Farmacocinética Efectos adversos
Análogos de GLP-1(exenatida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, etc)
• Activación del receptor de GLP1 (que aumenta secreción insulínica y reduce glucagon)
• Administración s.c.
• Náuseas y vómitos
• Pancreatitis??• Otros
¿Con qué contamos hoy?En insulinosecreción e insulinorresistencia…
Agente Mecanismo de Acción
Farmacocinética Efectos adversos
Análogos de GLP-1(exenatida, liraglutida, lixisenatida, albiglutida, etc)
• Activación del receptor de GLP1
• Administración s.c.
• Náuseas y vómitos
• Pancreatitis??• Otros
Inhibidores de DPP4(sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina)
• Incremento en las concentraciones endógenas de GLP1 y GIP
• Administración oral
• Metabolización y excreción varía según cada de agente
• Dermopatías• Alergia• Pancreatitis??• Hospitalización
por insuficiencia cardíaca?? (saxagliptina, no Sitagliptina)
23
Superiority
Noninferiority
Noninferiority
Inferiority
Underpowered
Approvable;CV safety study post approvalmay not be required
Approvable; need for CV safety study
Not approvable
Noninferiority Boundary
HR 1.3
Noninferiority Boundary
HR 1.8
0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2
Hazard ratio
BEST
FDA Statistical Criteria for Approval1
Five hypothetical examples of possible HRs, and regulatory consequences
FDA = Food and Drug Administration; HR = hazard ratio; CV = cardiovascular. 1. Reproduced with permission from Hirshberg B et al. Diabetes Care. 2011:34 (Suppl 2);S101–S106.
24
Traditional (eg, LDL-C) CV Outcome TrialsDesigned to Demonstrate CV Benefit1,2
Diabetes CV Safety TrialsPrimarily Designed to Demonstrate CV Safety3–5
Traditional CV Outcome Trials vs Diabetes CV Safety Trials
Lower CV risk vs placebo or active comparator
Difference in LDL-Cbetween treatment and placebo or active comparator
CV benefit of treatment demonstrated by significant reduction in CV outcomes
No adjustmentto maintain
LDL-C levels thesame in both groups
No increased CV risk vs placebo as part of standard care
Small or no difference in HbA1c between treatment and placebo
No increased CV risk (CV safety) of treatment demonstrated by noninferiority
Adjustmentto maintain
HbA1c levels thesame in both groups
CV = cardiovascular; DPP-4 = dipeptidyl peptidase-4; LDL-C = low density lipoprotein cholesterol. 1.Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7–22. 2. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2003;361:2005–2016. 3. White WB et al. N Engl J Med. 2013;369:1327–1335. 4. Scirica BM et al. N Engl J Med. 2013;369:1317–1326. 5. Green JB et al. Am Heart J. 2013;166:983–989.e7.
* Alogliptina no está comercializada en España *Alogliptin is not commercialized in Spain
Initiation of blinded treatment or placebo or active comparator
Initiation of blinded treatment or placebo
25
TECOS CV Safety Trial: Primary Composite CV Outcome (ITT)1
aNoninferiority P-value for a margin of 1.30 in hazard ratio.TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; ITT = intention-to-treat; PP = per protocol; HR = hazard ratio; CI = confidence interval. 1. Green JB et al. [published online ahead of print June 8, 2015] N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1501352.
100
80
60
40
20
00 4 8 12 18 24 30 36 42 48
484 8 12 18 24 30 36 4200
15
Month
Patie
nts
with
Eve
nt, %
No. at RiskSitagliptin 7332 7131 6937 6777 6579 63864525 3346 2058 1248Placebo 7339 7146 6902 6751 6512 62924411 3272 2034 1234
10
5
Placebo 11.6% (n=851)
Sitagliptin 11.4% (n=839)
Primary Composite CV Outcome: Intention-to-Treat Population
HR (95% CI) 0.98 (0.89, 1.08)
Between group difference was not statistically significant for superiority: P=0.65
26
TECOS CV Safety Trial: Hospitalizations for Heart Failure (ITT)1
TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; HR = hazard ratio; CI = confidence interval; ITT = intention-to-treat. 1. Green JB et al. [published online ahead of print June 8, 2015] N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1501352.
Placebo 229 (3.1%)
Sitagliptin 228 (3.1%)
Hospitalizations for Heart Failure: Intention-to-Treat Population100
80
60
40
20
00 4 8 12 18 24 30 36 42 48
484 8 12 18 24 30 36 4200
1
2
3
4
5
Month
Patie
nts
with
Eve
nt (%
)
No. at RiskSitagliptin 7332 7189 7036 6917 6780 6619 4728
3515 2175 1324Placebo 7339 7204 7025 6903 6712 6549 4599
3443 2131 1315
HR (95% CI) 1.00 (0.83, 1.20)
Between group difference was not statistically significant (P=0.98)
27
Non-CV outcomesa Sitagliptin Placebo n (%); rate per 100 patient-years N=7,332 N=7,339 HR (95% CI) P-value
Acute pancreatitis 23 (0.3);0.11
12 (0.2); 0.06
1.93 (0.96, 3.88) 0.07
Charter-defined cancer 268 (3.7); 1.25
290 (4.0); 1.37
0.91 (0.77, 1.08) 0.27
Pancreatic cancer 9 (0.1);0.04
14 (0.2);0.07
0.66 (0.28, 1.51) 0.32
Severe hypoglycemia 160 (2.2); 0.78
143 (1.9); 0.70
1.12 (0.89, 1.40) 0.33
TECOS CV Safety Trial: Key Non-CV Outcomes (ITT)1
aITT population.TECOS = Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes With Sitagliptin; CV = cardiovascular; ITT = intention-to-treat; HR = hazard ratio; CI = confidence interval.1. Green JB et al. [published online ahead of print June 8, 2015] N Engl J Med. doi: 10.1056/NEJMoa1501352.
ADA/EASD Consensus statement
Insulinoterapia: régimen basal-bolus
Concentración sérica de insulina basal
Insulinoterapia: régimen basal-bolus
Insulinas: aspectos fisicoquímicos
Tendencia Autoasociativa
1. Formación de dímeros2. Formación de hexámeros
Efectos de la concentración, el pH, la fuerza iónica,la concentración de otras proteínas, etc.
Preparados insulínicos: Criterios de Clasificación
• Por su origen:– Insulinas nativas
• Animales– Bovinas– Porcinas
• Humanas– Semisintéticas, transpeptidadas o “humanizadas”– Por bioingeniería
» E. coli» S. cerevisciae
– Análogos de las insulinas
Insulinas según su duración de acción
INSULINAS NATIVAS• Corta
– Corriente, regular o cristalina– Semilenta
• Intermedia– NPH (isófana)– Lenta
• Prolongada– Ultralenta– Protamina-zinc
Insulinas según su duración de acción
ANALOGOS• De acción ultracorta
– Lispro– Aspártica– Glulisina
• De acción prolongada– Glargina– Detemir– Degludec
Duración de acción
• Rápidas– Corriente, regular o cristalina
• Inicio: 30-60 min• Pico: 2-3 Hs• Duración: 6-8 Hs
– Ultrarrápidas (aspártica, lispro)• Inicio: 10-20 min• Pico: 1-2 Hs• Duración: 3-4 Hs
Duración de acción
• Basales– NPH
• Inicio: 30-90 min• Pico: 4-6 Hs• Duración: 8-16 Hs
– Glargina / Determir• Inicio: 40-100 min• Pico: sin pico• Duración 16-24 Hs
Disociación de la Insulina tras la inyección subcutánea
Tejido s.c.
Mol/l
Difusión
Membrana
Capilar
10-3 10-4 10-5 10-8
Adapted from Brange et al. 1990
Análogos rápidos
• Metaanálisis de Siebenhofer:– Diferencia con insulina regular (media
ponderada): 0.1%Siebenhofer, A. et al Cochrane Database Syst Rev 2004
• NNT para prevención de un caso de retinopatía: >600
González, CD et al Expert Opin Drug Saf 2006
Análogos rápidos• Metaanálisis de Siebenhofer
– De los 42 estudios preseleccionados para análisis, 20 debieron excluirse
– En los restantes, el período medio de seguimiento fue 3.6 meses
• Control de la glucemia prandial: reducción cercana a 2 mmol/L con análogos rápidos
• Hipoglucemias:– Problemas con la definición (2.0 a 3.9 mmol/L)– Hipoglucemia nocturna: superioridad de análogos
rápidosBain, SC, and Kamal, AD. Expert Opin Drug Saf 2006
Glargina
Diabetes Care, Volume 23, Number 5, May 2000
“Los Doctores son personas que prescriben sustancias sobre las que conocen poco, para tratar
enfermedades sobre las que conocen menos, a personas sobre las que no conocen nada”
Voltaire, S XVIII