FarmacologíA Generalidades

1. 1. Generalidades2. 2. Introducción Es la ciencia que estudia el origen, las acciones y las propiedades

que las sustancias químicas ejercen sobre los organismos vivos. Es la ciencia que estudia los efectos fisiológicos que ejercen sustancias químicas sobre un organismo. Es el estudio de los fármacos, sean cuales sean sus acciones (tóxicas o no toxicas). La farmacología nació el día que el mismo hombre lo hizo.

3. 3. Términos Generales Fármaco: sustancia de origen animal, sintético o semisintético que interacciona con organismos vivos modificando funciones celulares. Droga : es una sustancia de abuso que actúa en el SNC que produce placer, tolerancia y dependencia. Medicamento : es una presentación farmacéutica que contiene fármacos y drogas; se utiliza principalmente con fines profilácticos, terapéuticos y diagnostico.

4. 4. Ramas de la Farmacología Farmacodinamia: estudia como los procesos bioquímicos y fisiológicos dentro del organismo se ven afectados por la presencia del fármaco Farmacocinética: el estudio de los procesos fisico-químicos que sufre un fármaco cuando se administra o incorpora a un organismo. Estos procesos serían liberación, absorción, distribución, metabolización y eliminación Farmacognosia: estudia las drogas desde el punto de vista farmacéutico, es decir como sustancias naturales de actividad biológica, sus fuentes y características. Química farmacéutica: estudia los fármacos desde el punto de vista químico, lo que comprende el descubrimiento, el diseño, la identificación y preparación de compuestos biológicamente activos, la interpretación de su modo de interacción a nivel molecular, la construcción de su relación estructura-actividad y el estudio de su metabolismo.

5. 5. Farmacotecnia: rama encomendada a la preparación de las drogas según administración individualizada. Toxicología: el estudio de los efectos nocivos o tóxicos de los fármacos Biofarmacia: el estudio de la biodisponibilidad de los fármacos Posología: el estudio de la dosificación de los fármacos Farmacología clínica: evalúa la eficacia y la seguridad de la terapéutica por fármacos Farmacovigilancia: el estudio de las reacciones adversas que provocan los fármacos sobre el organismo

6. 6. Destino de los Fármacos (FARMACOCINETICA)Absorción : para llegar a la circulación sanguínea el fármaco debe traspasar alguna barrera dada por la vía de administración, que puede ser: cutánea, subcutánea, respiratoria, oral, rectal, muscular. Distribución : una vez en la corriente sanguínea, el fármaco, por sus características de tamaño y peso molecular, carga eléctrica, pH, solubilidad, capacidad de unión a proteínas se distribuye entre los distintos compartimientos corporales (LEC y LIC).

7. 7. Metabolismo o Biotranformación : muchos fármacos son transformados en el organismo debido a la acción de enzimas. Esta transformación puede consistir en la degradación (oxidación, reducción o hidrólisis), donde el fármaco pierde parte de su estructura, o en la síntesis de nuevas sustancias con el fármaco como parte de la nueva molécula (conjugación). Excreción : finalmente, el fármaco es eliminado del organismo por medio de algún órgano excretor. Principalmente está el hígado y el riñón, pero también son importantes la piel, las glándulas salivales y lagrimale.

Origen de las drogas

ORIGEN DE LAS DROGAS

Aunque la mayoría de los fármacos son de origen totalmente sintético y se descubren como consecuencia de un diseño sistemático y racional, algunos siguen obteniéndose todavía a partir de fuentes naturales, la principal de las cuales se encuentra en el mundo de la botánica.

Cuando la fuente de una sustancia es una especie particular de planta o animal, aquella y las emparentadas con ella se clasifican según la especie, género o familia del organismo en que se encontraron. Este tipo de sustancias suelen ser moléculas orgánicas que, si contienen nitrógeno, se conocen como alcaloides.

Por otra parte, si la molécula contiene algún aminoácido, suele tratarse de un polipéptido. La naturaleza parece hacer un uso bastante prolífico del anillo hidrocarbonado C17, el anillo esteroideo, que se descubrió en el colesterol. Este anillo constituye el fundamento químico de muchas sustancias y hormonas presentes en la naturaleza.

Drogas de origen natural.

Fuentes animales:

La insulina, que es extraída del páncreas del vacuno o porcino.

La tiroxina, hormona de la glándula tiroides, extraída de la tiroides desecada del ganado ovino y porcino.

Estrógenos naturales que se obtienen de la orina de la yegua preñada (estriol).

Sueros, se obtienen en muchos casos del ganado equino.

Hongos y bacterias, se emplean algunas de las sustancias que poseen, por sus propiedades antibactarianas.

Vacunas, se obtienen de virus a los cuales de les atenúa su poder virulento o el mismo les es modificado.

Fuentes vegetales.

Raíces como la ipecacuana.

Tallos como la escila.

Hojas como la Digitalis purpurea y químicamente son glucósidos de donde se extrae la digital.

Flores como la menta.

Frutos como la amapola.

Se denomina principio activo a la parte del vegetal farmacológicamente activa. Asimismo sustancias inertes son aquellas que contribuyen en la estabilidad del medicamento y que no tienen acción activa en sí. Podemos citar como ejemplo: Hidratos de carbono (dextrosa, sacarosa, almidón, celulosa); Grasas (mantequilla de cacao); Esencias (menta y trementina).

Fuentes minerales.

Por lo general se emplean minerales químicamente puros como azufre, sulfato de magnesio, cloruro de sodio, lactato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de potasio.

De origen sintético.

Se obtienen en el laboratorio por diferentes procesos de síntesis.

Podemos considerar al ácido acetilsalicílico, la isoniacida y el cloranfenicol.

ACCION FARMACOLÓGICA DE LAS DROGAS.

Denominamos acción de una droga a la modificación de las funciones del organismo, en el sentido de aumentar o disminuir las mismas. Las drogas nunca crean funciones nuevas, ni alteran las características del sistema sobre las cuales actúan.

El propanolol es un fármaco útil para tratar la angina de pecho, un transtorno resultante de isquemia relativa o flujo sanguíneo insuficiente en una porción del corazón:

A nivel sistémico, el propanolol reduce la respuesta normal del corazón al aumento de actividad del sistema nervioso simpático,

esto es, un aumento de la frecuencia cardíaca y de la fuerza de contracción.

A nivel tisular es inotrópico y cronotrópico en sentido negativo (reduce la fuerza contráctil cardíaca y la frecuencia cardíaca respectivamente) como consecuencia de bloquear las acciones de los neurotransmisores liberados por el sistema simpático cardíaco.

A nivel celular, el propanolol impide la elevación del adenosín monofosfato cíclico (AMPc) intracelular, la fosforilación de proteínas, la movilización del Ca2+ y el metabolismo oxidativo inducidos por la actividad del sistema nervioso simpático.

A nivel molecular, el propanolol actúa mediante antagonismo competitivo, reversible, de la unión de adrenalina y noradrenalina a los receptores beta1 adrenérgicos.

El efecto o respuesta de una droga es la manifestación de la acción farmacológica, que puede apreciarse mediante los sentidos del observador o mediante aparatos determinados.

TIPOS DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA

1.- Estimulación.

Es el aumento de las funciones celulares de un órgano o sistema.

2.- Depresión.

Se le llama también inhibición y viene a ser la disminución delas funciones celulares de un órgano o sistema. En caso llegase a la abolición de la función se denomina parálisis y, cuando cesan todas las funciones sobreviene la muerte.

3.- Irritación.

Es la estimulación violenta que produce lesión con alteraciones subsecuentes de la nutrición, crecimiento y morfología de las células pudiendo llegar a la inflamación.

Inflamación es una reacción defensiva local del organismo frente a una noxa y se manifiesta por dolor, calor, rubor y tumor de la zona afectada. Histológicamente se caracteriza por lesiones degenerativas, hiperemia, éstasis, alteraciones sanguíneas y varios tipos de exudados y cura por un proceso mesenquimático reparativo.

4.- Reemplazo.

Es la sustitución de una secreción que falta en el organismo por la hormona correspondiente.

5.- Acción antiinfecciosa.

Es el mecanismo por el cual las drogas introducidas en el organismo, son capaces de atenuar o destruir los microorganismos productores de infecciones, sin producir efectos notables en el huésped.

Las acciones farmacológicas constituyen unos criterios clasificadores prácticos, pero también pueden serlo las acciones fisiológicas, como el empleo del término "simpaticomimético" aplicado a la noradrenalina, debido a su capacidad para imitar la estimulación del sistema nervioso simpático. Las acciones farmacológicas suelen definirse en términos del receptor con el que interacciona un fármaco. Las noradrenalina es también, por consiguiente, un agonista de receptores alfa para producir las acciones farmacológicas.

Por ende, las drogas pueden actuar en tres tipos de localización: local, sistémica e indirecta o remota.

Historia de la farmacología

1. 1. Historia de laFarmacología Universidad Veracruzana Facultad de Enfermería Docente: Carmen Hernández Cruz Alumna: Kenia Michelle Molina Avendaño Fecha: 7 de Febrero del 2013

2. 2. Introducción La búsqueda de remedios paraaliviar dolor o sentirse físicamentemejor está presente en el hombredesde sus orígenes, junto con elinstinto de alimentarse y desobrevivir. Puede decirse entoncesque la farmacología es tan viejacomo el ser humano, ya queéste, mediante la observación a losanimales, y gracias a la casualidadmuchas veces, sabía de plantas osustancias de origen animal eincluso mineral que aliviaban sumalestar.

3. 3. Magia, medicina, religión entrelazadasLos orígenes de la farmacologíase entremezclan con elconocimiento de las medicinas ysus usos, que a menudo eransecretos de los sacerdotes, santóno chamán en las sociedadesancestrales; los efectos de lasmedicinas solían considerarsemágicos.La persona que entendía lamedicina y pócimas era respetaday con frecuencia temida, puestoque el envenenamientointencionado no era desconocido.

4. 4. Si se cree que una enfermedad escausada por dioses, espíritus o fuerzassobrenaturales, el tratamiento tiene queinvocar la magia por que se cree que lascausas sobrenaturales sólo puedencontrarrestarse con

mediossobrenaturales.Las fuentes de los fármacos fueronplantas, minerales y animales. Un frisohallado en Mesopotamia, datado en elsiglo VIII a.C., Muestra unos sacerdotesque llevan una cabra, flores demandrágora y brotes de adormirera. Elloilustra la importante combinación dereligión, plantas y animales en laterapéutica que se practicaba en lospueblos antiguos.

5. 5. Desarrollo de los fármacos en las civilizaciones antiguas. El primer testimonio escrito que menciona específicamente los fármacos es el Papiro de Smith de la medicina egipcia, que data aprox, de 1600 a.C. El Papiro de Ebers que data de 1550 a.C. Aprox enumera también unos 700 remedios, su preparación y su empleo. La vacunación se practicaba en la India en el 550 a.C. Hipócrates (460-377 a.C.) escribió sobre la ética en medicina y también sobre las causas de las enfermedades.

6. 6. Los Griegos atribuían la enfermedad a un transmitieron a los árabes cuando Persiadesequilibrio de los humores en el cuerpo; fue conquistada. Las tradiciones de lahumores eran la sangre, las flemas, la medicina y de la farmacia fueronbilis negra y la bilis amarilla. conservadas y desarrolladas por los árabes desde el año 700 al 1000 d.C.Los romanos organizaron y regularon la Aprox, quienes también regularon supráctica de la medicina incluido el empleo práctica y fundaron Boticas, hospitales yde los fármacos, pero contribuyeron con bibliotecas.pocos conocimientos nuevos a lafarmacología. Los árabes introdujeron también la alquimia en Europa. La alquimiaTeofrasto (327- 287 a.C.) recopiló todo lo combinaba las ideas, la astronomía y laque era conocido en su tiempo sobre astrología egipcias, y la filosofía natural deplantas medicinales , y Dioscórides (57 los griego, con la metafísica cristiana end.C.), Cirujano de Nerón, utilizó esa lista un intento de descubrir el origen ycomo base de un compendio de significado de las cosas.sustancias utilizadas comomedicamentos, que describe cerca de 500 La alquimia fue progenitora de la químicaplantas y cómo preparar remedios a partir y por tanto un antepasado de lade ellas. farmacología modern lja.Los persas sostenían las ideas de losgriegos sobre los medicamentos y las

7. 7. Desarrollo de los fármacos desde la edad media.Durante la Edad Media, la práctica de la medicina yel uso de los fármacos en Europa solía estarasociado con los monasterios. Muchos de ellostenían huertas que proporcionaban las medicinas.Generalmente se considera que el patriarca de lafarmacología fue Paracelso, que nació en Suiza en1493.El desaconsejaba las complicadas mezclasque eran medicaciones corrientes en la época ycreía que cada fármaco (o planta) debía utilizarsesolo.Paracelso escribió: “La misión de la química esproducir medicinas para tratar laenfermedad, puesto que las funciones esencialesde la vida son fundamentalmente de naturalezaquímica… Todas las cosas son venenos, por queno existe nada sin cualidades venenosa. Sólo ladosis es lo que convierte a una cosa en veneno”.

8. 8. El progreso de lafarmacología dependían de las ciencias en evolución. El progreso de farmacología dependía de la compresión creciente de la fisiología humana y de los procesos patológicos, esta comprensión dependía a su vez de la aplicación de método científico a esos problemas. En el siglo XVII muchos contribuyeron a la comprensión

de la fisiología y las enfermedades (fisiopatología). Entre ellos William Harvey (1578-1675), quien introdujo la experimentación, y Sydenham (1624- 1689), pionero del empleo de la clasificación para estudiar las enfermedades, sus causas y su tratamiento.

9. 9. Avances en química.La idea de emplear productos químicos comofármacos al parecer fue propuesto por vezprimera por Van Helmont (1515- 1564), quiendescubrió el ácido carbónico e introdujo tambiénel término gas en la química.El físico y químico Boyle (1627- 1691) fue elprimero en demostrar que los fármacos teníanefectos tanto al ser administrados por víaintravenosa como por vía oral.

10.10. Avances en botánica.En el pasado antiguo y reciente, la mayoríade los fármacos procedían de las plantas yno de sustancias químicas conocidas.Uno de los problemas asociados con lasplantas como medicamentos es suidentificación fundamentada. Ésta fuemejorada gracias al sistema de clasificaciónintroducido por el botánico Sueco Linneo(1707- 1778)Varios botánicos suizos y franceses, comoShroder (1641) y Lémery (1698), publicaronlibros sobre materia médica vegetal.Las universidades de la Edad Mediafundaron jardines botánicos para aprendermás sobre las plantas medicinales.

11.11. Aislamiento de compuestos puros.El progreso en el conocimiento de las plantas yde las sustancias que contienen fue estimuladopor el químico sueco Carl Wilhem Scheele(1742- 1786) , su obra estableció el fundamentopara el aislamiento del primer fármaco puro, lamorfina, por Serturner (1783- 1841) en 1805.Las sustancias puras, en lugar de los extractoscrudos, podían ser aisladas y probadas en buscade su efecto farmacológico.

12.12. Avances en fisiologíaLa comprensión de cómo y donde actúan losfármacos requiere un conocimiento detallado dela función biológica. Tales conocimientos ycomprensión habían progresado con la obra defisiólogos franceses como Francois Magendi(1783- 1855) y su discípulo Claude Bernard(1813- 1878). Sus técnicas de investigaciónlocalizaron los lugares de cuerpo donde actúanlos fármacos.

13.13. Avances en los conceptos farmacológicos. El concepto sugerido en primer lugar por Félix Fontana (1720- 1805) de que en las plantas u otros materiales biológicos existe un principio activo fundamental responsable del efecto de la mezcla original. El concepto de que existe una relación evidente entre la dosis de un fármaco y su efecto. Esto se atribuye a Peter John Andrew Daries, quien escribió sobre ello en su tesis doctoral en 1776. Paracelso también aportó una importante contribución a este concepto. La curva dosis-respuesta es una expresión de este fenómeno.

14.14. El desarrollo moderno de los fármacos.El desarrollo de los fármacos modernosestá estrechamente vinculado aldesarrollo de la industria de loscolorantes en Alemania, a partir de laque emergió la industria farmacéuticamoderna.El ácido salicílico fue sintetizado a partirdel fenol en 1860 por Kolbe y LautemannEl Ácido acetilsalicílico fue sintetizado en1899 por Dreser.El Prontosil, que se transforma en elcuerpo en una sulfonamida, fuedesarrollado por Domagk en 1935.

15.15. Otras sulfonamidas siguieron enseguida al Prontosil y dieronorigen a una serie de fármacos químicamente emparentadosdesarrollados por la industria farmacéutica: laacetazolamida, los diuréticos tiacídicos desarrollados por KarlBeyer y después las sulfonilureas hipoglucemiantes orales.Los antihistamínicos de tipo H1 fueron desarrollados porBovet, mientras los antagonistas de receptores β –adrenérgicos como el propanolol lo fueron por James Black.La farmacología utiliza actualmente los métodos de labiología molecular para desarrollar nuevos fármacosfundados en recientes revelaciones sobre las enfermedades.

16.16. Evolución continuada del proceso de desarrollo de los fármacos.Los fármacos mejoran la calidad de vidade millones de personas y evitanenfermedades a escala mundial. Se haestimado que han añadido entre 3 y 5años al promedio de esperanza de viday han revolucionado el tratamiento demuchas enfermedades diferentes. Noobstante, los farmacólogos de hoy díase enfrentan a la formidable tarea deencontrar nuevos medicamentos para eltratamiento de enfermedades queplantean un riesgo sanitario importantepara la sociedad, como SIDA.Además, aunque hay medicacioneseficaces contra algunos organismosinfecciosos, aparecen constantementecepas resistentes; existe, por tanto unanecesidad continua de desarrollarfármacos cada vez mejores para tratarla infección.

Aprenda más con expertos de clase mundial

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS

1. 2. INTRODUCCION Para que un medicamento llegue al sitio en que tiene efecto su acción es necesario que atraviese una serie de membranas, + limitan su dispersión en el organismo. La forma en que los medicamentos se distribuyen en los tejidos y líquidos corporales reflejan no solo el paso del medicamento a través de membranas sino también las vías de administración

2. 3. Las vías de administración son fundamentales para que puedan llegar los medicamentos a su lugar de acción. - Hay determinados fármacos que son modificados cuantitativamente según la vía de administración. El fármaco llega a su lugar de acción gracias a - las características del principio activo y - las características de la forma farmacéutica empleada para administracion

3. 4. ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS La forma farmacéutica va unida con la vía de administración. Según el efecto deseado la vía de administración puede ser: Local: Parenteral Sistémico o general: Enteral o parenteral

4. 5. Vías de administración de medicamentos Importante La vía de administración seleccionada tiene un efecto profundo sobre la velocidad y la eficiencia con la cual el medicamento actúa.Juan Carlos Munévar Niño 2/26/04 Universidad Nacional

5. 6. Las vías posibles de entrada de un medicamento pueden dividirse en dos clases: • Enteral: entrada del medicamento al tracto gastrointestinal • Parenteral: entrada del medicamento al sistema vascular directamente o por otra vía no enteral.

6. 7. CLASIFICACION VIA DE EFECTO ADMINISTRACION Oral Enteral Sublingual Sistémico Rectal Endovenosa Intra-articular Parenteral Intra -arterial Intraperitoneal

Intramuscular Subcutánea Pulmonar Local Parenteral Intratecal Intraocular Intraventricular Intravaginal Intracardíaca Tópica

7. 8. Factores que modifican la acción de los fármacos : VIAS DE ADMINISTRACIÓN 1. VIA DIGESTIVA 3. VIA RESPIRATORIA. a. VIA ORAL: Mucosa Mucosa Alveolar y Bronquial. oral, Gástrica, Intestinal. 4. VIA TÓPICA b. VIA RECTAL: Mucosa Mucosa Nasal. rectal. Mucosa Conjuntival. Mucosa Vaginal. 2. VIA PARENTERAL a. Vía s.c. b. Via i.v. Mucosa Uretral. c. Vía i.m. d. Via i.d. Piel - IONTOFORESIS. Técnica electroterápica basada en la aplicación de radicales e. Vía i.a. f. Via i.t. medicamentosos (iones y moléculas ionizadas) al organismo por vía transcutánea e introducidos por la corriente galvánica g. Vía intraocular y sus derivadas.l

8. 9. La biodisponibilidad nos da a entender o relaciona aquella concentración de fármaco que nosotros administramos respecto a la cantidad de fármaco que encontramos en la circulación sistémica. + aquella porción de fármaco que llega a la circulación sistémica. La cantidad de fármaco que lega a la circulación sistémica es inferior a la cantidad administrada. + Los valores de biodisponibilidad se miden en % ó [0-1]. El objetivo de las formas farmacéuticas es conseguir el máximo de biodisponibilidad.

9. 10. VIA BIODISPONIBILIDAD CARACTERISTICAS (%) Intravenosa 100 (por definición) De inicio más rápidoIntramuscular 75 a < 100 A menudo son posibles volúmenes grandes; puede ser dolorosa Subcutánea 75 a < 100 Volúmenes menores que en la IM; puede ser dolorosa Oral 5 a <100 El efecto de primer paso puede ser significativo Rectal 30 a < 100 Menos efecto de primer paso que en la oral Inhalación 5 a < 100 A menudo de inicio muy rápidoTransdérmica 80 a < 100 Por lo general, absorción muy lenta; usada por carecer de efecto de primer paso, tiempo de acción prolongado

10. 11. El objetivo de la vía de administración que busca un efecto local es que no se absorba el fármaco. Generalmente en la piel se absorbe una pequeña cantidad. Las mucosas absorben más cantidad. Estás sustancias se pueden absorber + / - según su liposolubilidad. En la administración enteral p.o. se reabsorbe a nivel de las mucosas gastrointestinales. Por vía rectal también se puede absorber. La absorción de fármaco a través de la mucosa rectal es muy variable, pero permite administrar fármacos que p.o. serían degradados por el efecto de primer paso. Los fármacos pasan por el sistema portal hasta el hígado donde se metabolizan y no son activos. A través de la vía rectal se evita esta metabolizacion

11. 12. Vías parenterales principales con efecto sistémico Intravenosa (IV): pasa directamente a la sangre. Mientras el fármaco pasa a través de las membranas, puede ser modificado. Cuando es administrado por vía IV, esta modificación no tiene lugar. - Subcutánea (SC): a nivel de los tejidos. El fármaco se tiene que absorber a través de los capilares linfáticos. - Intramuscular (IM): Tiene que pasar ciertas membranas y debe tener lugar una absorción que variará las propiedades del principio activo.

12. 13. Vías enterales Enteral – medicamentos depositados directamente en el tracto gastrointestinal • sublingual – colocada debajo de la lengua • oral - tragadas (p.ej: per os) • rectal - Absorción a través del recto

13. 14. Sublingual / Bucal Algunos medicamentos se toman como tabletas pequeñas que se mantienen dentro de la boca o debajo de la lengua. Ventajas • Rápida absorción • Estabilidad del medicamento • Evitan el efecto de primer paso.Juan Carlos Munévar Niño 2/26/04 Universidad Nacional

14. 15. Sublingual / Oral Desventajas • Inconveniente • Dosis pequeñas • Sabor desagradable de algunos medicamentos • Absorción limitada para algunos medicamentos (hidrosolubles)Juan Carlos Munévar Niño 2/26/04 Universidad Nacional

15. 16. Oral Ventajas Conveniente – puede auto administrarse, indolora, fácil de tomar. Absorción – se efectúa a lo largo del tracto gastrointestinal. Costo – comparada con la mayoría de vías parenterales.

16. 17. Oral Desventajas Algunas veces ineficiente - solo una fracción del medicamento puede ser absorbida. Lento inicio del efecto. Efecto de primer

paso – los medicamentos ingeridos por vía oral son transportados inicialmente al hígado a través de la vena porta. Irritación de la mucosa gástrica – nauseas y vómitos

17. 18. Oral Desventajas. Degradación del medicamento por el ácido gástrico y los jugos digestivos Efecto demasiado bajo en caso de urgencias Sabor desagradable de algunos medicamentos. Incapacidad de usarlos en pacientes inconscientes.

18. 19. Efecto de primer paso Es el metabolismo hepático que sufre un agente farmacológico cuando es absorbido desde el intestino y distribuido al hígado a través de la circulación portal. A mayor efecto de primer paso, menor posibilidad que el agente alcance la circulación sistémica al ser administrado por vía oral.

19. 20. Efecto de primer paso Magnitud del efecto de primer paso hepático Tasa de Extraction (ER) Circulació n ER = CL hepática / Q ; circulación sanguínea hepática (aprox. 90 L / hora) GENERAL • Biodisponibilidad sistémica del medicamento (F) puede determinarse a partir del grado de absorción (f) y la tasa de extracción (ER): F = f x (1 -ER

20. 21. 21. 22. Rectal 1. Pacientes inconscientes y niños. 2. Si el paciente sufre de nauseas o

vómitos 3. Facilidad para terminar la exposición. 4. La absorción puede ser variable 5. Buena para medicamentos que afectan el intestino como los laxantes. 6. Los medicamentos irritantes están contraindicados.

22. 23. Vías parenterales • Intravascular (IV, IA) – depositar un medicamento directamente en la circulación sanguínea. • Intramuscular (IM) – inyectar un medicamento dentro del músculo esqueletico. • Subcutánea – Absorción de medicamentos desde los tejidos subcutaneos. • Inhalación - Absorción a través de los pulmones

23. 24. Intravascular Se evita la fase de absorción (100% biodisponibilidad) 1. Precisa, exacta e inicio casi inmediato del mecanismo de acción. 2. Pueden darse grandes cantidades, indoloras 3. Alto riesgo de efectos adversos. a. Se alcanzan rápidamente altas concentraciones b. Riesgo de embolia

24. 25. Intramuscular 1. Absorción muy rápida de los medicamentos en solución acuosa. 2. Reposición y preparaciones de lenta liberación. 3. Dolor en el sitio de inyección para ciertos medicamentos.

25. 26. Subcutánea 1. Absorción baja y constante 2. La absorpción está limitada por el flujo sanguíneo, y se afecta si existen problemas circulatorios. 3. La administración concomitante de un vasoconstrictor disminuye la absorción.

26. 27. Inhalación 1.Agentes gaseosos, volátiles y aerosoles. 2. Inicio rápido del mecanismo de acción debido al rápido acceso a la circulación. a. Amplia área de superficie. b. Membranas delgadas separan los alveolos de la circulación. c. Elevado flujo sanguíneo.

27. 28. Tópica • Membranas mucosas (nasal, vaginal, etc.) • Piel a. Dérmica – frotar un aceite o ungüento (acción local) b. Transdérmica - absorción a través de la piel. (acción sistémica) i. Niveles sanguíneos estables ii. No metabolismo de primer paso iii. El medicamento debe ser potente o el parche debe ser amplio.

28. 29. Preparaciones de liberación en el tiempo Oral – liberación controlada, liberación dependiente del tiempo, liberación sostenida • Diseñada para producir una absorción lenta y uniforme por 8 horas o más. • El efecto se mantiene durante la noche, elimina los picos extremos

29. 30. Preparaciones de liberación en el tiempo Preparaciones de reserva o depósito Administración parenteral (excepto IV), debe ser prolongada mediante el uso de sales insolubles o suspensiones en vehículos no acuosos.

30. 31. La vía de admon está determinada por: las características físicas del medicamento la velocidad en que la droga es absorbida y / o liberada la necesidad de evitar el metabolismo hepático y lograr altas concentraciones en sitios específicos.

31. 32. No existe un método de administración ideal para todos los medicamentos en todas las circunstancia

 Farmacología

1. 1. FARMACOLOGÍA FARMACODINAMIA FARMACOCINETICA FACTORES QUE ALTERAN LA ACCION

2. 2. FARMACODINAMICA En farmacología, la farmacodinámica o farmacodinamia, es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y de sus mecanismos de acción y la relación entre la concentración del fármaco y el efecto de éste sobre un organismo.

3. 3. EFECTOS DE LOS FARMACOS• Efecto primario • Efecto placebo • Efecto indeseado Efecto toxico Efecto secundario Efecto letal Efecto colateral

4. 4. La dosis Dosis subóptima o ineficáz: es la máxima dosis que no produce efecto farmacológico apreciable. Dosis mínima: es una dosis pequeña y el punto en que empieza a producir un efecto farmacológico evidente. Dosis máxima: es la mayor cantidad que puede ser tolerada sin provocar efectos tóxicos. Dosis terapéutica: es la dosis comprendida entre la dosis mínima y la dosis máxima. Dosis tóxica: constituye una concentración que produce efectos indeseados. Dosis mortal: dosis que inevitablemente produce la muerte. DL50: denominada Dosis Letal 50 o Dosis Mortal 50%, es la dosis que produce la muerte en 50% de la población que recibe la droga.6 Así también se habla con menos frecuencia de DL20, DL90 y DL99. DE50: denominada Dosis Efectiva 50 es la dosis que produce un efecto terapéutico en el 50% de la población que recibe la droga.7

5. 5. Selectividad El estudio de los mecanismos de acción de un medicamento sobre las células comienza conociendo la selectividad de la droga. Algunos medicamentos tienen una muy baja selectividad por lo que ejercen sus efectos sobre muchos órganos y tejidos, mientras que otras drogas son altamente selectivos. Para la mayoría de las drogas, la acción que ejercen sobre el cuerpo es críticamente dependiente de su estructura química, de tal modo que variaciones minúsculas en esa estructura altera tremendamente la selectividad del medicamento.

6. 6. Agonistas Agonistas Completos: los que producen la máxima respuesta posible Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el Emax (efecto máximo)de los agonistas completos. - Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos por los agonistas completos y parciales.

7. 7. Antagonistas Antagonistas competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por el mismo sitio de fijación en el receptor. Hay dos tipos básicos: 1.1.- Antagonistas reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista (antagonismo superable). Los antagonistas competitivos reversibles desplazan la curva dosis- respuesta de los agonistas hacia la derecha (es decir aumentan la DE50 y reducen la afinidad) sin afectar la Emax y eficacia del agonista. 1.2. Antagonistas irreversibles: que no pueden ser desplazados del receptor por dosis crecientes del agonista (antagonismo insuperable). Los antagonistas competitivos irreversibles reducen la Emax y la eficacia del agonista.

8. 8.  2. Antagonistas no competitivos: Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas uniéndose al receptor en un sitio distinto al sitio de fijación del agonista. Estos antagonistas reducen el Emax ( la eficacia ). Pueden ser a su vez: 2.1 Reversibles: Los cuales se disocian fácilmente del receptor al suspender su administración en el paciente o el lavado del tejido aislado. 2.2.- Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican covalente el receptor el cual queda permanentemente inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.

9. 9. Efectos en el cuerpo La mayoría de los fármacos actúan inhibiendo o estimulando las células, destruyéndolas o reemplazando en ellas determinadas sustancias. Los mecanismos de acción se fundamentan principalmente en su asociación con receptores asociados a canales iónicos, a una proteína G,

receptores con actividad enzimática intrínseca o con receptores asociados a proteínas enzimáticas como la tirosincinasa.

10. 10. Control de canales iónicos Formación de segundos mensajeros El contacto con receptores asociados a canales iónicos aumenta la permeabilidad de la membrana y la conducción de iones a través de la membrana plasmática alterando su potencial de membrana eléctrico facilitando su despolarización. La formación de segundos mensajeros acoplados a una proteína G activa enzimas como la adenilciclasa, el AMP cíclico, proteíncinasas, las cuales transducen señales que inducen gran cantidad de posibles efectos funcionales sobre la célula. Otras moléculas diana de un gran número de fármacos son las pertenecientes al sistema de los fosfoinosítidos de la membrana celular.

11. 11. Actividad enzimática intrínseca Control de transcripción Cuando una droga se une a su receptor tiende a ejercer control directo sobre la fosforilación de proteínas celulares, modificando la estructura conformacional de la proteína, activando o inactivándola. Algunos medicamentos atraviesan la membrana plasmática y actúan directamente sobre el núcleo celular y sobre receptores intracelulares, revirtiendo la represión del ADN y aumentando la transcripción y síntesis protéica.

Principios basicos de farmacología

1. 2. Los fármacos en el organismo CICLO ORGANICO DE LOS FARMACOS Liberación AbsorcióTransporte y Distribución Biotransformación Eliminación

2. 3. ABSORCION Traslado del fármaco desde el sitio de aplicación hacia la sangre o linfa Los mecanismos de absorción pueden ser:Difusión simple ,Transporte activo ,Difusión facilitadaConvección PinocitosDependerá del fármaco y de la estructura de membranas que atraviesa.

3. 4. MEMBRANA CELULarEstructurada básicamente por lípidos y proteínas Distribución de polos hidrófilos e hidrófobos Proteínas diseminadas entre los lípidos Poros

4. 5. FACTORES PARA LA ABSORCIÓN Fármaco: Gradiente de concentración,LiposolubilidadConstante de ionización (pKa) ,Tamaño de la molécula

5. 6. FACTORES PARA LA ABSORCIÓNSitio de administración Superficie de contacto,Riego sanguíneo ,pH del medio ,Tiempo de contacto Complejidad de la barrera de transferencia

6. 7. TUBO DIGESTIVO Mucosa bucal: liposolubles. Estómago:pH ácido, presencia de alimentos, pKa Intestino Delgado: Gran superficie de contacto, pH, gran irrigación, largo tiempo de contacto Vaciamiento gástrico

7. 8. TUBO DIGESTIVo Colon y recto: Similar al ID Recto con concentración intraluminal No efecto del primer paso.Barrera lípido/agua

8. 9. ABSORCIÓN DE FARMACOs Pulmones: Gran superficie de contacto Membrana alveolo capilar simpleRápida acción Mecanismo de difusión INYECCIONES Difusión y filtración Solubilidad/ Tamaño molecular/Barreras Superficie y riego sanguíneo Formas farmaceúticas

9. 10. ABSORCION DE FARMACOS PIEL Pobre absorción.Importante capa o barrera Solubilidad lipídica MUCOSA GENITO URINARIA Vagina absorbe liposolubles Acción local No absorción por vejiga

10. 11. BIODISPONIBILIDAD <ul><li>Preparados similares: </li></ul><ul><ul><li>Igual cantidad de principio activo </li></ul></ul><ul><ul><li>Igual efecto farmacológico </li></ul></ul><ul><li>Efecto farmacológico depende de la cantidad de fármaco que llega al sitio de acción </li></ul><ul><li>Cantidad de fármaco inalterado que llega a la sangre luego de un tiempo determinado . </li></ul>

11. 12. BIODISPONIBILIDAD <ul><li>Factores que la afectan: </li></ul><ul><ul><li>Desintegración </li></ul></ul><ul><ul><li>Disgregación y </li></ul></ul><ul><ul><li>Disolución </li></ul></ul><ul><ul><li>Forma farmaceútica: solución, suspensión, cápsula, comprimido, gragea </li></ul></ul><ul><ul><li>Tamaño de las partículas y </li></ul></ul><ul><ul><li>Coeficiente de solubilidad. </li></ul></ul>

12. 13. BIODISPONIBILIDAD <ul><li>Biodisponibilidad – bioequivalencia </li></ul><ul><li>Mide la calidad biológica o el rendimiento de la forma farmaceútica al liberar el principio activo y la cantidad del fármaco absorbido. </li></ul>

13. 14. BIODISPONIBILIDAD <ul><li>Factores del fármaco: </li></ul><ul><ul><li>Características físico químicas: liposolubilidad, pKa, Tiempo de disgregación y de disolución </li></ul></ul><ul><ul><li>Efecto del primer paso (hígado o intestino) </li></ul></ul><ul><ul><li>Formas farmaceúticas </li></ul></ul>

14. 15. BIODISPONIBILIDAD <ul><li>Factores del paciente: </li></ul><ul><ul><li>pH de líquidos </li></ul></ul><ul><ul><li>Motilidad GI, vaciamiento gástrico </li></ul></ul><ul><ul><li>Función hepática </li></ul></ul><ul><ul><li>Presencia de alimentos </li></ul></ul><ul><ul><li>Características genéticas </li></ul></ul>

15. 16. VIAS DE ADMINISTRACION <ul><li>Tres grupos. </li></ul><ul><ul><li>Enterales: oral y rectal </li></ul></ul><ul><ul><li>Parenterales </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhalatorias </li></ul></ul><ul><ul><li>Vía oral: Más cómoda, utilizada, fácil administración, etc </li></ul></ul>

16. 17. VIAS DE ADMINISTRACION <ul><li>Vía rectal: Rápida absorción, no efecto del primer paso </li></ul><ul><li>Intradérmica: Volúmenes pequeños </li></ul><ul><li>Subcutánea: Poca absorción </li></ul><ul><li>Intramuscular: Rápida absorción, no primer paso </li></ul><ul><li>Intravenoso: Grandes volúmenes, efectos rápidos </li></ul><ul><li>Intraarterial: Efectos en sitios determinados </li></ul><ul><li>Intratecal: Efecto regional </li></ul><ul><li>Inhalatoria: Gran irrigación, gran absorción </li></ul>

17. 18. BIODISPONIBILIDAD <ul><li>Factores dependientes de la enfermedad: </li></ul><ul><ul><li>Disminución de la circulación </li></ul></ul><ul><ul><li>Fibrosis pulmonar </li></ul></ul><ul><ul><li>Drogas vasoconstrictoras </li></ul></ul><ul><ul><li>Diarrea </li></ul></ul>

18. 19. TRANSPORTE <ul><li>La circulación debe entregar el fármaco a los receptores en el sitio de acción </li></ul><ul><li>Dos vías de transporte: </li></ul><ul><ul><li>Disueltas en el plasma </li></ul></ul><ul><ul><li>Unidas a las proteínas </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fijación específica para cada fármaco </li></ul></ul></ul>

19. 20. TRANSPORTE <ul><li>La unión proteica presenta: </li></ul><ul><ul><li>La fracción libre es la activa y atraviesa barreras </li></ul></ul><ul><ul><li>Menor concentración plasmática </li></ul></ul><ul><ul><li>Mayor tiempo de acción </li></ul></ul><ul><ul><li>No metabolización y eliminación </li></ul></ul><ul><ul><li>Transporte de sustancias insolubles </li></ul></ul><ul><ul><li>Competencia por albúminas </li></ul></ul>

20. 21. DISTRIBUCION <ul><li>El fármaco debe distribuirse al tejido requerido </li></ul><ul><li>Depende de factores: </li></ul><ul><ul><li>Irrigación </li></ul></ul><ul><ul><li>Gradiente de concentración </li></ul></ul><ul><ul><li>Barreras celulares </li></ul></ul><ul><ul><li>Solubilidad en los tejidos </li></ul></ul>

21. 22. DISTRIBUCION <ul><li>Volumen de distribución: Líquido en el que se distribuye el fármaco y alcanza una concentración similar a la de la sangre. </li></ul><ul><li>Se puede distribuir en: </li></ul><ul><ul><li>Plasma </li></ul></ul><ul><ul><li>Líquido extracelular </li></ul></ul><ul><ul><li>Líquido intracelular </li></ul></ul>

22. 23. BIOTRANSFORMACION <ul><li>O Metabolización. </li></ul><ul><li>Determinado por la capacidad del tejido de reaccionar ante el fármaco </li></ul>

23. 24. BIOTRANSFORMACION <ul><li>Varias vías: </li></ul><ul><ul><li>No sintéticas o fase I: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Oxidación </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Reducción </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hidrólisis </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Sintéticas, de conjugación o fase II: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Se conjuga con una molécula producida por el organismo </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sirven para inactivar al fármaco </li></ul></ul></ul>

24. 25. BIOTRANSFORMACION <ul><li>Existen 6 reacciones: </li></ul><ul><ul><li>Acido glucorónico </li></ul></ul><ul><ul><li>Aminoácidos </li></ul></ul><ul><ul><li>Acetilación </li></ul></ul><ul><ul><li>Metilación </li></ul></ul><ul><ul><li>Sulfatación </li></ul></ul><ul><ul><li>Metiltiolación </li></ul></ul>

25. 26. BIOTRANSFORMACION <ul><li>Ocurre principalmente en el hígado, plasma o intestino. </li></ul><ul><li>Puede ocurrir: </li></ul><ul><ul><li>Biotransformación microsomal: solo en compuestos liposolubles y para inactivación. (CP450) </li></ul></ul><ul><ul><li>Biotransformación no microsomal </li></ul></ul>

26. 27. BIOTRANSFORMACION <ul><li>Factores que la modifican: </li></ul><ul><ul><li>Hepatopatías </li></ul></ul><ul><ul><li>Edad </li></ul></ul><ul><ul><li>Sexo y embarazo </li></ul></ul><ul><ul><li>Hábitos y dieta </li></ul></ul><ul><ul><li>Inducción enzimática </li></ul></ul><ul><ul><li>Inhibición enzimática </li></ul></ul><ul><ul><li>Factores genéticos </li></ul></ul>

27. 28. ELIMINACION <ul><li>Las drogas deben ser eliminadas del organismo inalteradas o transformadas </li></ul><ul><li>Principal vía de eliminación: riñón </li></ul><ul><li>Tres mecanismos: filtración glomerular, resorción tubular, secreción tubular </li></ul>

28. 29. ELIMINACION <ul><li>Eliminación de acuerdo: </li></ul><ul><ul><li>Ligadura proteica </li></ul></ul><ul><ul><li>pH y pKa </li></ul></ul><ul><ul><li>Otras vías de eliminación: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Pulmones, heces, hígado, sudor, saliva, leche materna, etc. </li></ul></ul></ul>

 

Receptores Farmacologia

1. 1. Es un complejo de macromoléculas de proteínas localizadas en diferentes lugares de la célula y que interactúan por afinidad y selectividad, con ligandos endógenos o exógenos, generándose una cadena de reacciones intracelulares que producen una respuesta

2. 2. FUNCIONES. Unirse al ligando apropiado. Propagar su señal reguladora al interior dela célula. Emplear los sistemas efectores dentro dela célula que activen o repriman ciertosprocesos que constituyen la base de larespuesta celular

3. 3. El número total de receptores, confrecuencia limita el efecto máximo que puede tener un fármaco.El tamaño, forma y carga eléctrica de un fármaco determinan si

este seunirá o no y con que intensidad a un receptor. Los receptores sirven comointermediarios en las acciones de los antagonistas farmacológicos.

4. 4. ESTRUCTURA. Dominio extracelular, interactúa con elligando. Dominio transmembrana, atraviesa elespesor de la membrana plasmática. Dominio intracelular trasmite la señal alsistema efectorLIGANDO.- molécula capaz de serreconocida por otra, interactúan,provocando una respuesta

5. 5. RECEPTORES FISIOLÓGICOS:• Son blancos excelentes de los fármacos• actúan por mecanismos catalíticos (evidente cuando son enzimas)•Amplificadores de señales bioquímicasTodos los fisiológicos son catalizadores

6. 6.  Para que un fármaco estimule o inhiba los procesos celulares en el órgano o tejido, debe en primer lugar poder asociarse a receptores con las cuales pueda generar enlaces químicos, casi siempre de tipo reversible. Para eso depende de: Afinidad: Capacidad de formación del complejo fármaco-receptor a concentraciones muy bajas del fármaco. Especificidad: Se refiere a la capacidad de éste para discriminar entre una molécula de ligando de otra pese a que éstas puedan ser muy similares

7. 7. 2.- Cambios en la actividad de múltiples enzimas cuando el receptor está conectado a estructuras membranosas o intracelulares capaces de mediar reacciones químicas. 3.- Producción de diversas1.- Modificaciones de los proteínas con capacidadmovimientos de iones por de modificar los procesos lo cual cambian los de transcripción y síntesispotenciales de membrana proteica, gracias a de las células diana. sistemas de segundos mensajeros. TIPOS DE RESPUESTA FISIOLÓGICAS

8. 8.  1.- Receptores acoplados a canales iónicos 2.- Receptores acoplados a proteína G3 .- Receptores catalíticos que funcionan como Proteinquinasas 4.- Receptores que regulan la transcripción del ADN

9. 9. Receptores acoplados a canales iónicos• Receptor nicotínico • Receptor de GABA tipo A • Receptor para ácido glutámico (NMDA) • Receptor de glicina • Receptor de glutamato • Receptor de aspartato

10. 10.  Ligando o mensajero primario: es la molécula que se une al receptor. Launión del ligando al receptor resulta en la producción de moléculas adicionales dentro de la celula blanco. Estos se conocen como segundos mensajeros.

11. 11. Receptores acoplados a proteína G Receptores adrenérgicos beta 1,2 y 3 Receptores de substancia K Receptores visuales de Opsina Receptores de dopamina D-2

12. 12. Receptores catalíticos que funcionan como Proteinquinasas (unido a enzimas)Actuan como enzimas de acción directa que catalizan reaccionesde fosforilación o generación de segundos mensajeros. Receptores de insulina Receptores del factor de crecimiento epidermal Receptores de ciertas linfocinas

13. 13. Receptores que regulan la transcripción del ADN Receptor de hormonas esteroides Receptor de hormona tiroidea Receptor de vitamina D Receptor de retinoides

14. 14. DESENSIBILIZACION• Pérdida de respuesta celular ante la acción de un ligando endógeno o de un fármaco• respuesta homeostática de protección celular a una estimulación excesiva, crónica o aguda.HIPERSENSIBILIZACIÓN DE RECEPTORES• Aumento de la respuesta celular ante la acción de un ligando endógeno o de un fármaco como resultado de la falta temporal del ligando del fármaco

 mediadores-quimicos

1. 1. Mediadores químicos de la inflamación Los mediadores se originan del plasma o de las células. La producción de mediadores activos esta desencadenada por productos microbianos o proteínas del huésped las que son activadas por microbios y tejidos dañados Realizan su actividad biológica uniéndose inicialmente a los receptores específicos. Un mediador químico puede estimular la liberación de mediadores por parte de las propias células diana. Los mediadores pueden actuar sobre uno o algunos tipos de células diana. Una vez activados y liberados de la célula dura muy poco tiempo. La mayoría pueden producir efectos perjudiciales.

2. 2. MEDIADORES QUIMICOS TIPOS A-Aminas vasoactivas: 1-Histamina. 2-Serótina. B-Proteínas plasmáticas: 1-Los sistemas del complemento, de las cininas y de la coagulación. C-Metabolitos del ácido araquidónico: 1-Prostaglandinas 2-leucotrienos 3-Lipoxinas. D-Factor activador de plaquetas. E- Citocinas y quimiocinas

3. 3. MEDIADORES QUIMICOS TIPOS F-Óxido nítrico. G-Constituyentes lisosomales de los leucocitos. H-Radicales libres derivados del oxigeno. I-Neuropéptidos.

4. 4. AMINAS5. 5. AMINAS VASOACTIVAS HISTAMINA: Se encuentran en los mastocitos,

basofilos y plaquetas, esta se libera en respuesta al frío, calor, reacciones inmunologicas y produce dilatación de arteriolas, aumento de la permeabilidad vascular en venulas y constricción de arterias de mayor calibre. SEROTONINA: Se encuentra en las plaquetas y células enterocromafines e induce aumento de la permeabilidad vascular

6. 6. PROTEASAS PLASMATICAS7. 7. SISTEMA DEL COMPLEMENTO Formado por proteínas plasmáticas

Participa en los procesos inmunitarios y en la defensa contra microorganismo produciendo lisis de los mismos Producen aumento de la permeabilidad, quimiotaxis y opsonización Los componentes inactivos se numeran del C1 al C9 El paso mas importante es la activación de su tercer componente

8. 8. Activación y funciones del complemento9. 9. SISTEMA DEL COMPLEMENTO10. 10. Sistema del complemento Los fenómenos vasculares se deben a C3a y C5a

(anafilotoxinas) y a C4a C5a Es un potente agente quimiotáctico para neutrofilos, monocitos y eosinofilos y aumenta la adhesión de leucocitos al endotelio La C3b actúa como opsina C3 y C5 pueden ser activados por diferentes enzimas presentes en el exudado inflamatorio entre ellas plasmina y enzimas lisosomales de los neutrofilos Existen proteínas inhibidoras que controlan las acciones del sistema del complemento

11. 11. SISTEMA DE LAS CININAS Genera péptidos vasoactivos a partir de proteínas plasmáticas (cininógenos) y mediante proteasas llamadas calicreínas Produce liberación de bradicinina que aumenta la permeabilidad vascular, contracción del músculo liso y vasodilatación Se desencadena por la activación del factor de Hageman

12. 12. Proteasas Plasmáticas La bradicinina, C3a, C5a (incrementan la permeabilidad vascular*) ; C5a (quimotaxis*), y la trombina ( además aumenta la adhesión leucocitaria y proliferación de fibroblasto). C3 y C5 se generan por reacciones inmunes, activación del complemento, las proteínas de la vía de las lecitinas y por la plamina y la calicreína. El factor de Hageman inicia el sistema de las cininas, de la coagulación, el sistema fibrinolitico y el sistema del complemento

13. 13. METABOLITOS DEL ACIDO ARAQUIDÓNICO14. 14. CITOCINAS Y QUIMIOCINAS Son producidas por muchos tipos celulares y

regulan la función de otros tipos celulares Presentan funciones múltiples y se agrupan en 5 clases, según su función principal o por la naturaleza de la célula diana 1- Que regulan la función leucocitaria IL2,4,10 y TGF beta 2- Implicadas en la inmunidad natural FNT alfa,IL1 beta e interferones 3- Que activan células

inflamatorias IFN gama TNF alfa y beta e IL5,10,12 4- Quimiocinas 5- las que estimulan la hematopoyesis IL3,7

15. 15. CITOCINAS Y QUIMIOCINAS16. 16. OXIDO NITRICO17. 17. Oxido nítrico Fue descubierto como factor liberado por las células endoteliales

que causaban vasodilatación relajando el músculo liso vascular y se denomino factor relajante derivado del endotelio. Es un gas soluble producido además por macrófagos y algunas neuronas

18. 18. ÓXIDO NÍTRICO19. 19. CONSTITUYENTES LISOSOMALES20. 20. Evolución de la inflamación aguda Resolución completa. Formación de

absceso. Curación mediante sustitución por tejido conjuntivo. Progresión de la respuesta tisular hacia la inflamación crónica.

21. 21. Patrones morfológicos de inflamación aguda Inflamación serosa Esta caracterizada por la salida al exterior de liquido fino (denominados derrames), derivado del plasma o de secreciones de células mesoteliales de peritoneo, pleura o cavidad pericárdica.

22. 22. Inflamación serosa23. 23. Patrones morfológicos de inflamación aguda Inflamación fibrinoide Se

producen con agresiones mas intensas y con mayor aumento de la permeabilidad vascular, donde moléculas mayores como el fibrinogeno pasan la barrera vascular y forman fibrina y se deposita en el espacio extracelular. Es característico de la inflamación en el revestimiento de las cavidades corporales

24. 24. Pericarditis fibrinosa25. 25. Patrones morfológicos de inflamación aguda Inflamación supurativa Se

caracteriza por la producción de grandes cantidades de pus y consisten de neutrofilos, células necroticas y liquido de edema Es producido por ciertas bacterias que son denominadas piogenas (estafilococos) Un ejemplo son la apendicitis purulenta

26. 26. Patrones morfológicos de inflamación aguda Úlceras Es un defecto local, o excavación de la superficie de un órgano o tejido producidas por el desprendimiento de tejido necrotico Son ejemplos, las ulceras de las extremidades inferiores de los ancianos con trastornos circulatorios y la úlcera péptica de estomago y duodeno

27. 27. Úlcera

 

Inflamación

Fisiología de la Inflamación

Fecha: 25-09-2006

 

Respuesta inflamatoria sistémica

El organismo dispone de un sistema defensivo basado en tres elementos

a) las barreras externas (piel y mucosas),b) una respuesta inespecífica contra microorganismos u otros agentes que inducen lesión 

c) la respuesta inmunitaria antígeno-específica. Definimos la inflamación como la respuesta no específica inicial ante la lesión tisular producida por un estímulo mecánico, químico o microbiano.

La inflamación es una respuesta rápida humoral y celular, muy amplificada pero controlada, en la cual la cascada de citokinas, el complemento, las kininas, la coagulación y la cascada fibrinolítica son disparadas en conjunto por la activación de los macrófagos y las células endoteliales por elementos bacterianos. Esta respuesta local es considerada benigna y adecuada en tanto el proceso inflamatorio sea correctamente regulado. La reacción tiene componentes pro y antinflamatorios, y a veces estos últimos son iguales o mayores que los proinflamatorios. Se producen cuatro eventos fundamentales en el desarrollo del proceso inflamatorio:

a) vasodilatación, b) incremento de la permeabilidad microvascular, c) activación y adhesión celulares y d) coagulación.

Estos cambios producen los síntomas clásicos asociados con la inflamación local: rubor, tumor, calor y dolor.

Las citokinas son los mensajeros fisiológicos de la respuesta inflamatoria. Son pequeñas moléculas proteicas o glucoproteicas cuya función fundamental es intervenir en la transmisión de información (señales) de una célula a otra. Se unen a receptores específicos de sus células blanco, provocando, en estas células, modificaciones que llevan a la síntesis y liberación de mediadores secundarios. Por ejemplo, en la inflamación inducen la liberación de otras citokinas, óxido nítrico (NO) o metabolitos del ácido araquidónico (prostaglandinas y leukotrienes). Su efecto se ejerce fundamentalmente sobre las células que rodean a la célula emisora (efecto paracrino). Las principales citokinas proinflamatorias son el factor de necrosis tumoral (TNF-a), las interleukinas (IL-1, IL-6 e IL-8) y los interferones. La infección es el mayor estímulo para la liberación de citokinas, por la acción de moléculas bacterianas como la endotoxina (LPS) que son reconocidas por células del sistema inmune innato (8). Otros estímulos no infecciosos pueden, de igual manera, inducir su síntesis y liberación desencadenado la reacción inflamatoria.

Los polimorfonucleares, monocitos/macrófagos y las células endoteliales son los efectores celulares de la respuesta inflamatoria. La activación leucocitaria lleva a la agregación de leucocitos en la microcirculación con liberación de mediadores. Las células endoteliales expuestas a este medio de factores humorales y leucocitarios también se activan y comienza la expresión de diversas moléculas de adhesión y receptores en su superficie que favorecen el paso de polimorfonucleares a los tejidos injuriados (9), junto con la síntesis y secreción de citokinas y otros mediadores inflamatorios secundarios como las prostaglandinas, leucotrienes, tromboxanos, factor activador de plaquetas (PAF), radicales libres de oxígeno (ROS), óxido nítrico (NO) y proteasas . Muchos de estos mediadores secundarios son producidos también por los leucocitos. Las células endoteliales activadas y el incremento de citokinas en el medio activan la cascada de la coagulación provocando fenómenos trombóticos locales. Todavía no conocemos totalmente como funciona el sistema, sin embargo en ese microambiente, el efecto benéfico de los mediadores proinflamatorios supera sus efectos negativos.

 

 

Eliminan los tejidos dañados, promueven el crecimiento de los tejidos y combaten organismos patógenos, células neoplásicas y antígenos extraños. Para evitar que esos mediadores desarrollen efectos nocivos, por sobrestimulación, el organismo rápidamente desarrolla una respuesta antinflamatoria. En esta reacción compensatoria intervienen citokinas antinflamatorias, como las interleukinas 4 (IL-4), 10 (IL-10) y 11 (IL-11), receptores solubles y antagonistas de receptores. Su efecto es menos conocido que el de los mediadores proinflamatorios pero parece que alteran la función de los monocitos y reducen la capacidad de las células de producir citokinas proinflamatorias (10). Otro componente fundamental del sistema es el endotelio. Normalmente las células endoteliales expresan un fenotipo

anticoagulante, anti-adhesión celular y vasodilatador. Cuando son activadas, como en la inflamación, expresan propiedades procoagulantes y pro-adhesión celular (plaquetas y leucocitos)

La inflamación localizada es una respuesta fisiológica protectora, adecuadamente controlada y localizada por el organismo al sitio de la lesión. La pérdida de este control local o una respuesta exagerada se traduce en manifestaciones clínicas anormales que se identifican clínicamente como SIRS. Este cuadro puede ser iniciado por infección (virus, bacterias, protozoos u hongos) o por estímulos no infecciosos como trauma, pancreatitis, quemaduras, etc. Roger Bone (11) propuso cuatro estadios para explicar el desarrollo del SIRS. En el estadio 1 en respuesta a un insulto, se producen citokinas, que ponen en marcha un mecanismo local con liberación de mediadores destinado a la curación de heridas y al reclutamiento de células del sistema inmunitario. Los niveles bajos in situ, como ya destacamos, tienen un efecto beneficioso ya que la inflamación es fundamental para combatir los microorganismos, eliminar detritus y curar heridas. Si la agresión es de suficiente magnitud ingresamos al estadio II. Se liberan a la circulación pequeñas cantidades de citokinas, que amplifican la respuesta local. TNF-a , IL-1b e IL-6 aparecen en la circulación. Se reclutan macrófagos y plaquetas.

 

Se inicia de esta manera una respuesta de fase aguda. En este estadio la presencia de mediadores en la circulación debe ser considerada como parte de la respuesta normal a la infección u otro tipo de lesión. Puede presentarse fiebre y se estimula la hipófisis para liberar hormonas relacionadas al stress y el hígado para sintetizar reactantes proteicos como proteína-C-reactiva y fibrinógeno. Esta respuesta de fase aguda es estrictamente controlada por la liberación simultánea de antagonistas endógenos como los receptores solubles (sTNFr), los antagonistas de receptores (raIL-1) y las interleukinas 4 y 10 con efecto antinflamatorio. 

Esta situación continúa hasta que la herida es curada, la infección se resuelve y la homeostasis se restaura. Un ejemplo típico es el postoperatorio.

En ocasiones la homeostasis no se restablece y se pasa al estadio III (SIRS) iniciándose una respuesta sistémica masiva. El efecto de las citokinas se transforma en deletéreo y los mediadores inflamatorios disparan distintas cascadas con activación sostenida del sistema reticuloendotelial, pérdida de la integridad microvascular y disfunción de órganos distantes del sitio de la injuria inicial.

Referencias

Mecanismo de la inflamación.

Fisiología de la Inflamación

Fecha: 25-09-2006

 

Respuesta inflamatoria sistémica

El organismo dispone de un sistema defensivo basado en tres elementos

a) las barreras externas (piel y mucosas),b) una respuesta inespecífica contra microorganismos u otros agentes que inducen lesión c) la respuesta inmunitaria antígeno-específica. Definimos la inflamación como la respuesta no específica inicial ante la lesión tisular producida por un estímulo mecánico, químico o microbiano.

La inflamación es una respuesta rápida humoral y celular, muy amplificada pero controlada, en la cual la cascada de citokinas, el complemento, las kininas, la coagulación y la cascada fibrinolítica son disparadas en conjunto por la activación de los macrófagos y las células endoteliales por elementos bacterianos. Esta respuesta local es considerada benigna y

adecuada en tanto el proceso inflamatorio sea correctamente regulado. La reacción tiene componentes pro y antinflamatorios, y a veces estos últimos son iguales o mayores que los proinflamatorios. Se producen cuatro eventos fundamentales en el desarrollo del proceso inflamatorio:

a) vasodilatación, b) incremento de la permeabilidad microvascular, c) activación y adhesión celulares y d) coagulación.

Estos cambios producen los síntomas clásicos asociados con la inflamación local: rubor, tumor, calor y dolor.

Las citokinas son los mensajeros fisiológicos de la respuesta inflamatoria. Son pequeñas moléculas proteicas o glucoproteicas cuya función fundamental es intervenir en la transmisión de información (señales) de una célula a otra. Se unen a receptores específicos de sus células blanco, provocando, en estas células, modificaciones que llevan a la síntesis y liberación de mediadores secundarios. Por ejemplo, en la inflamación inducen la liberación de otras citokinas, óxido nítrico (NO) o metabolitos del ácido araquidónico (prostaglandinas y leukotrienes). Su efecto se ejerce fundamentalmente sobre las células que rodean a la célula emisora (efecto paracrino). Las principales citokinas proinflamatorias son el factor de necrosis tumoral (TNF-a), las interleukinas (IL-1, IL-6 e IL-8) y los interferones. La infección es el mayor estímulo para la liberación de citokinas, por la acción de moléculas bacterianas como la endotoxina (LPS) que son reconocidas por células del sistema inmune innato (8). Otros estímulos no infecciosos pueden, de igual manera, inducir su síntesis y liberación desencadenado la reacción inflamatoria.

Los polimorfonucleares, monocitos/macrófagos y las células endoteliales son los efectores celulares de la respuesta inflamatoria. La activación leucocitaria lleva a la agregación de leucocitos en la microcirculación con liberación de mediadores. Las células endoteliales expuestas a este medio de factores humorales y leucocitarios también se activan y comienza la expresión de diversas moléculas de adhesión y receptores en su superficie que favorecen el paso de polimorfonucleares a los tejidos injuriados (9), junto con la síntesis y secreción de citokinas y otros mediadores inflamatorios secundarios como las prostaglandinas, leucotrienes, tromboxanos, factor activador de plaquetas (PAF), radicales libres de oxígeno (ROS), óxido nítrico (NO) y proteasas . Muchos de estos mediadores secundarios son producidos también por los leucocitos. Las células endoteliales activadas y el incremento de citokinas en el medio activan la cascada de la coagulación provocando fenómenos trombóticos locales. Todavía no conocemos totalmente como funciona el sistema, sin embargo en ese microambiente, el efecto benéfico de los mediadores proinflamatorios supera sus efectos negativos.

 

 

Eliminan los tejidos dañados, promueven el crecimiento de los tejidos y combaten organismos patógenos, células neoplásicas y antígenos extraños. Para evitar que esos mediadores desarrollen efectos nocivos, por sobrestimulación, el organismo rápidamente desarrolla una respuesta antinflamatoria. En esta reacción compensatoria intervienen citokinas antinflamatorias, como las interleukinas 4 (IL-4), 10 (IL-10) y 11 (IL-11), receptores solubles y antagonistas de receptores. Su efecto es menos conocido que el de los mediadores proinflamatorios pero parece que alteran la función de los monocitos y reducen la capacidad de las células de producir citokinas proinflamatorias (10). Otro componente fundamental del sistema es el endotelio. Normalmente las células endoteliales expresan un fenotipo anticoagulante, anti-adhesión celular y vasodilatador. Cuando son activadas, como en la inflamación, expresan propiedades procoagulantes y pro-adhesión celular (plaquetas y leucocitos)

La inflamación localizada es una respuesta fisiológica protectora, adecuadamente controlada y localizada por el organismo al sitio de la lesión. La pérdida de este control local o una respuesta exagerada se traduce en manifestaciones clínicas anormales que se identifican clínicamente como SIRS. Este cuadro puede ser iniciado por infección (virus, bacterias, protozoos u hongos)

o por estímulos no infecciosos como trauma, pancreatitis, quemaduras, etc. Roger Bone (11) propuso cuatro estadios para explicar el desarrollo del SIRS. En el estadio 1 en respuesta a un insulto, se producen citokinas, que ponen en marcha un mecanismo local con liberación de mediadores destinado a la curación de heridas y al reclutamiento de células del sistema inmunitario. Los niveles bajos in situ, como ya destacamos, tienen un efecto beneficioso ya que la inflamación es fundamental para combatir los microorganismos, eliminar detritus y curar heridas. Si la agresión es de suficiente magnitud ingresamos al estadio II. Se liberan a la circulación pequeñas cantidades de citokinas, que amplifican la respuesta local. TNF-a , IL-1b e IL-6 aparecen en la circulación. Se reclutan macrófagos y plaquetas.

 

Se inicia de esta manera una respuesta de fase aguda. En este estadio la presencia de mediadores en la circulación debe ser considerada como parte de la respuesta normal a la infección u otro tipo de lesión. Puede presentarse fiebre y se estimula la hipófisis para liberar hormonas relacionadas al stress y el hígado para sintetizar reactantes proteicos como proteína-C-reactiva y fibrinógeno. Esta respuesta de fase aguda es estrictamente controlada por la liberación simultánea de antagonistas endógenos como los receptores solubles (sTNFr), los antagonistas de receptores (raIL-1) y las interleukinas 4 y 10 con efecto antinflamatorio. 

Esta situación continúa hasta que la herida es curada, la infección se resuelve y la homeostasis se restaura. Un ejemplo típico es el postoperatorio.

En ocasiones la homeostasis no se restablece y se pasa al estadio III (SIRS) iniciándose una respuesta sistémica masiva. El efecto de las citokinas se transforma en deletéreo y los mediadores inflamatorios disparan distintas cascadas con activación sostenida del sistema reticuloendotelial, pérdida de la integridad microvascular y disfunción de órganos distantes del sitio de la injuria inicial.

Referencias

Antiinflamatorios no esteroides, AINE ¿Qué son los AINE? Los fármacos antiinflamatorios no esteroides o AINE son medicamentos que se usan

para tratar tanto el dolor como la inflamación.

Si se los usa en dosis completas de manera regular, los AINEs ayudan a bloquear las acciones de las sustancias químicas del cuerpo que se encargan de mediar la inflamación asociada a muchas formas de artritis.

¿Qué son los Inhibidores de la COX-2? Los inhibidores de la COX-2 son un tipo de AINE que tienen menos probabilidades de

causar úlceras o hemorragias. Los COX-2 están asociados a complicaciones cardiovasculares. Hable con su médico para establecer su riesgo de toxicidad cardiovascular.

¿Cuándo se usan los AINE? Los AINE se usan para el dolor y la inflamación asociada con todos los tipos de artritis.

Su médico determinará la dosis apropiada de AINE que usted necesita para tratar eficazmente los síntomas. Los AINE se pueden usar en combinación con otros medicamentos.

En la artritis reumatoidea, los AINE rara vez se usan solos porque no limitan la evolución de la enfermedad.

Los AINE están relacionados con la aspirina. Muchos remedios comunes para el dolor y el resfriado contienen aspirina. Verifique con su médico antes de tomar aspirina o estos medicamentos además de los AINE.

Al igual que la aspirina, los AINES, pueden tener efectos colaterales indeseables. Es importante que consulte a su médico si toma AINE regularmente.

Lista de AINE:NOMBRE GENÉRICO NOMBRE COMERCIALDiclofenac de potasio CataflamDiclofenac de sodio Voltaren, Voltaren XRDiclofenac de sodio con misoprostol ArtrotecDiflunisal DolobidEtodolac Lodine, Lodine XLFenoprofen de calcio NalfonFlurbiprofeno Aine

Ibuprofeno

Receta:Motrin

Sin receta:Advil, Motrin IB, Nuprin

Indometacina Indocin, Indocin SR

Ketoprofeno

Receta:Orudis, Oruvail

Sin receta:Actron, Orudis KT

Meclofenamato de sodio MeclomenMefenamic ácido PonstelMeloxicam MobicNabumetone RelafenNaproxeno Naprosyn, Naprelan

Naproxeno de sodio

Receta:Anaprox

Sin receta:Aleve

Oxaprozin DayproPiroxicam FeldeneSulindac ClinorilTolmetin de sodio Tolectin 

Inhibidores de la COX-2(Una categoría nueva de AINE)Celecoxib Celebrex 

Salicilatos(Una subcategoría de AINE)Salicilatos acetiladosCompuestos con aspirina:Anacin, Ascriptin, Bayer, Bufferin, Ecotrin, Excedrin 

Salicilatos no acetiladosNOMBRE GENÉRICO NOMBRE COMERCIALColina y salicilatos de magnesio CMT, Tricosal, TrilisateSalicilato de colina (sólo líquido) Artropan

Salicitato de magnesio

Receta:Magan, Mobidin, Mobogesic

Sin receta:Artritab, Bayer Select, Pastillas Doan

Salsalato

Amigesic, Anaflex 750, Disalcid, Martritic, Mono-Gesic, Salflex,

Salsitab

Salicilato de sodioDisponible sólo como genérico

Los AINE pueden provocar problemas gástricos, tales como dolor de estómago, pirosis, distensión abdominal, estreñimiento, diarrea, náuseas y vómitos.¿Cuáles son los efectos colaterales de los AINE? Pueden aumentar la tendencia a desarrollar úlceras.

Los AINES pueden disminuir la función renal y aumentar la presión sanguínea.

Pregúntele a su médico o farmacéutico si debe tomar su AINE con las comidas.

Siempre tome un AINE con un vaso lleno de líquido.

La aspirina: El AINE original La aspirina, también conocida como ácido acetil salicílico, o AAS, pertenece a una

familia de fármacos llamados salicilatos.

Si se consumen grandes cantidades durante un período, se logra un alivio parcial del dolor, calor, enrojecimiento e hinchazón asociados con la inflamación de muchas formas de artritis.

La supervisión cuidadosa del médico y el farmacéutico le ayudarán a obtener los mejores resultados con la menor cantidad de efectos colaterales.

Existen muchas otras presentaciones de salicilatos:

Presentación líquida

Comprimidos con protección

Comprimidos recubiertos especiales (capa entérica) para proteger el estómago

Supositorios

Muchos remedios comunes para el dolor y el resfriado contienen aspirina. Si ya está tomando aspirina, consulte a su médico antes de tomar cualquiera de estos otros medicamentos.

¿Cuáles son los efectos colaterales de la aspirina? Al igual que todos los medicamentos, la aspirina puede tener algunos efectos adversos

indeseables. Si usted toma aspirina regularmente, es importante que consulte a su médico. Si toma cantidades superiores a las recomendadas por un médico, la aspirina puede ser peligrosa. Los posibles efectos de la aspirina a cualquier dosis incluyen:

Cólicos abdominales o estomacales, dolor, o malestar

Pirosis o indigestión

Náuseas o vómitos

En cuanto a los salicilatos acetilados, sepa que:

Las úlceras y las hemorragias internas pueden ocurrir sin signos previos, por lo tanto es importante que le realicen controles regulares.

Se conoce que la aspirina interfiere con la actividad de las plaquetas en el proceso de la coagulación de la sangre.

La función renal puede resultar reducida.

Los salicilatos no acetilados son similares a la aspirina pero no contienen el componente acetil. Sus efectos antiinflamatorios pueden ser menores que los de la aspirina; y probablemente provoquen menos efectos colaterales.

Ejemplos; Salsalato, trilisato, disalcid, salicilato de sodio, salicilato de magnesio.

Efectos colaterales: Reacciones alérgicas en la piel y náuseas. Si se toman en exceso puede producirse toxicidad al salicilato al igual que con AAS, como zumbido en los oídos. Los salicilatos no acetilados tienden a tener menos efectos en el estómago, riñón y plaquetas.

Aines

1. 1. AINESANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS2. 2. MECANISMO DE ACCION• Estos bloquean la síntesis de prostaglandinas al

inhibir con mayor o menor potencia la cicloxigenasa al bloquear la cox1 o cox2• Los aines no afectan la lipoxigenasa•

3. 3. Mecanismo de acción antiinflamatoria• Los AINES inhiben la prostaglandinas y los tromboxanos los que promueven el proceso inflamatorio por la vasodilatación y la quimiotaxis , asi como inhiben los proceso de adhesión los que afecta a FAP, IL8, LEUCOTRIENO B, así como en citocinas como la IL1 Y FNT-a

4. 4. Mecanismo de acción analgésica• El mecanismo de analgesia de los AINES se debe por inhibición directa en la síntesis de prostaglandinas y como no descartar efectos antinociceptivos

5. 5. Mecanismo de acción antipirética• Un signo común de los procesos febriles es la liberación de IL1, IL6 Y TNF-a estas citocinas incrementan la síntesis de prostaglandinas que estas a su vez incrementan el amp ciclico, estimulando al hipotálamo para incrementar la temperatura• Los AINES suprimen la PGE en el hipotalamo, en especial la IL1

6. 6. Otro mecanismo de acción• Es la alteración de la función plaquetaria, en el cual evita la formación de tromboxanos de la agregación plaquetaria.

7. 7. CLASIFICACION DE LOS AINES• Derivados del ac. salicílico: aspirina, salicilato sódico, diflunisal• Derivados de paraaminofenoles: paracetamol.• Derivados de pirazolonas: metamizol, propifenazona, fenilbutazona• Derivados de ac. Propionicos: ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, oxaprocina

8. 8. CLASIFICACION DE LOS AINES• Derivados de ac. Acetico• INDOLACETICOS : indometacina• PIRROLACETICOS: tolmetina, ketorolaco, sulindaco.• FENILACETICOS: diclofenaco• NAFTILACETICO: nabumetona• Derivados del ac. Enolico: piroxicam, tenoxicam• Derivados del ac. Antranilico: ac. mefenamico, ac. meclofenamico.• Inhibidores de la COX-2 : celecoxib, rofecoxib, etodolaco, meloxicam, nimesulida.

9. 9. Derivados de ac salicilico• Son los mas recetado y son la referencia de los AINES• Acciones farmacológicas: antipirético, analgésico, antiinflamatoria, metabólica, respiratoria (hiperventilación), urinaria (retención de Na), sanguínea, piel y mucosas las irrita.• Indicado: fiebre, dolor, síndrome articular, antiagregante.

10. 10. Derivado de las pirazolonas• Son eficaces en dolor de tipo cólico• Acciones : antitérmicos y analgésicos se asemejan a los opiáceos en la analgesia así como tiene acción de relajación de fibra muscular lisa.

11. 11. Derivado del ac propionico• Se trata de AINES muy similares a la aspirina son antitérmicos, antiagregantes, analgésico, antiinflamatorio.• Acciones : son mas potente que la aspirina en cuanto a inhibición de las COX-1• Indicaciones : tendinitis, bursitis, y dismenorreas, así como antitérmicos y antiinflamatorios, en la artritis reumatoide, artrosis, espondilitis anquilosante y artritis gotosa aguda. Disminuyen la inflamación articular, dolor y rigidez.

12. 12. Derivados del ac acetico• Tiene características similares a los salicilatos solo que mas especifico a acciones• Indometacina: es un potente inhibidor de la COX-1 se usa fundamentalmente como antiinflamatorio y no como analgésico o antipirético,• Indicaciones: por su potente accion antiinflamatoria se usa en espondilitis, artrosis, y gota aguda

13. 13. Derivados del ac acetico• Tolmetina : antiinflamatorio anticular• Indicaciones : artritis reumatoide, y la espondilitis.• Produce efectos gastrointestinales

14. 14. Derivados del ac acetico• Ketorolaco : destaca por su potente acción analgésica auque tiene acciones de una AINE. 30mg I.M. es igual a 10 mg de morfina, este no produce adicción.• Indicaciones: postquirúrgica. De tejidos blandos y duros.

15. 15. Derivados del ac acetico• Sulindaco : este es la mitad de potente que la indometacina• Indicaciones: en inflamacion de articulacion como es artritis, artrosis, espondilitis y gota• Presenta toxicidad neurologica

16. 16. Derivados del ac acetico• Diclofenaco : tiene disminuido la acción como antiagregante, pose cierta especificad de inhibir la COX-2• Se utiliza como antiinflamatorio y analgésico potente postoperatorio.• Se indica en : bursitis, tendinitis, dismenorreas y cólicos renales, así como postquirúrgico• Aumenta las transaminasa hepaticas.

17. 17. Derivados del ac acetico• Nabumetona: es un excelente analgésico, antiinflamatorio y antipirético y en menor grado antiagregante.• Indicaciones: como analgesico y antiinflamatorio, una toma por la noche.

18. 18. Derivados de ac enolico• Es un AINE de efectos potentes así como una semivida plasmática larga actúa como antiinflamatorio, antiagregante, antipirético y analgésico. Su ventaja que se usa solo una toma al día por su eficacia

19. 19. Derivados de ac antranilico• Estos se usan principalmente como analgésico con un efecto bajo como antiinflamatorio

20. 20. Inhibidores de la ciclooxigenasa• Son inhibidores de la COX-2 son muy eficaces antiinflamatorios en el tratamiento de las enfermedades reumáticas, no presenta efectos adversos como los AINES clásicos puesto que no inhiben la COX-1.

RecomendadoMore from this author

AntipiréticosIntroducción La fiebre continúa siendo el principal motivo de consulta en los servicios de urgencias en pediatría. Este síntoma genera ansiedad y temor en los padres, al desconocer su origen y sus consecuencias. Pero esta sensación de ansiedad no se limita a los padres y/o cuidadores de niños y niñas, también la experimentan los médicos, incluso los pediatras, de atención primaria y de los servicios de urgencias. En la actualidad, tanto padres como el personal de salud padece de “fiebrefobia”. Este término descrito en 1980 por Schmitt consiste en el miedo de los padres por la fiebre en los niños. Estudios recientes sugieren que la percepción del médico por la fiebre y su tratamiento contribuyen a la “fiebrefobia” de los familiares. A pesar de todo, tres décadas más tarde, la mayoría de los conceptos erróneos y el miedo a la fiebre persiste. Un adecuado uso de los antipiréticos y la educación a los padres debe ser nuestro objetivo en atención primaria para disminuir la “fiebrefobia”. Definición de fiebre La fiebre puede ser definida en términos clínicos y fisiopatológicos. ■ Clínicamente: es el aumento de la temperatura corporal 1ºC (1,8ºF) por encima de la media en el lugar de registro de la temperatura. Los siguientes grados de temperatura son aceptados como fiebre: • Temperatura axilar: > 37,4ºC • Temperatura rectal: > 38ºC • Temperatura oral: > 37,6ºC • Temperatura timpánica: > 37,6ºC La variación diaria normal de la temperatura se mantiene incluso durante la respuesta febril. Bajo circunstancias normales, la temperatura varia 0,5ºC respecto a la media, con valores bajos en la mañana (entre las 4 y 8 a.m.) y horas pico en la tarde (entre las 4 y 6 p.m.). ■ Fisiopatológicamente: es el incremento regulado de la temperatura corporal mediado por la región anterior del hipotálamo; esta elevación del punto de control en el centro termorregulador hipotalá- mico es mediada por la interleuquina 1 (IL-1). En respuesta a esta elevación, se produce un proceso activo que tiene como objetivo alcanzar el nuevo punto de control. Esto se logra fisiológicamente disminuyendo las pérdidas de calor con vasoconstricción y produciendo escalofríos. el uso de antipiréticos Fiebre: actualización en CCAP Volumen 11 Número 4 ■ 27 Alexander Barrios Sanjuanelo Interleuquinas: citoquinas mediadoras entre leucocitos. IL-1 y la IL-6 juegan un papel importante en la patogénesis de la fiebre. Interleuquina 1: la interleuquina 1 es la citoquina más importante en la patogénesis de la fiebre. Se almacena en una forma inactiva en el citoplasma de las células secretoras, actúa como una hormona al afectar órganos distantes. Se elimina por vía renal. IL-1 se compone de tres polipéptidos relacionados estructuralmente, dos agonistas (IL-1α y IL-1β) y un antagonista (IL-1 antagonista de los receptores = IL-1ra) que inhibe las actividades de los dos agonistas. La IL-1 se produce por: ■ Macrófagos: principal fuente de IL-1. ■ Células de Kupffer, queratinocitos, células de Langerhans. ■ Astrocitos en el tejido cerebral: contribuyen a la respuesta inmunológica dentro del sistema nervioso central (SNC) y a la fiebre secundaria a hemorragia del SNC. ■ Células tumorales (enfermedad de Hodgkin, leucemias, carcinomas). Esto explica la asociación de fiebre en ausencia de infección. ■ Monocitos en circulación y sistema reticuloendotelial. Funciones de la IL-1: ■ Inducción de la fiebre, actuando sobre el hipotálamo para elevar su punto de ajuste. ■ Inducción de respuesta inflamatoria. ■ Activación de células B y células T. ■ Estimular al hígado para la producción de proteínas de fase aguda (fibrinógeno, haptoglobina, proteína C reactiva). ■ Supresión del apetito: resulta en una reducción importante de la ingesta de alimentos. Síntoma visto frecuentemente en enfermedades febriles. ■

Producción del factor S, un péptido similar a IL-1, con efecto en la inducción del sueño de onda lenta. Se produce en los astrocitos y puede explicar el aumento del sueño en las enfermedades febriles. Fases de la fiebre En la fiebre se presentan tres fases: ■ Aumento de la temperatura: se caracteriza por disconfort. Este término es utilizado para describir las manifestaciones presentes en un niño con fiebre (dolor, llanto, irritabilidad, decaimiento), resultado de los cambios fisiológicos de la fiebre. ■ Estabilización de la temperatura: se produce al obtener un nuevo nivel en el punto de control del centro termorregulador hipotalámico. Existe un balance entre la producción y pérdida de calor, pero con un punto de ajuste más alto a nivel hipotalámico. Se manifiesta con enrojecimiento facial y, en esta fase, el niño se siente más confortable. ■ Defervescencia: desaparición de la fiebre por lisis (caída gradual de la temperatura en 2-3 días) o por crisis (caída de la temperatura en unas pocas horas). Fisiopatología de la fiebre Pirógeno: es una sustancia que provoca elevación de la temperatura corporal. Pirógenos exógenos: sustancias que se originan fuera del cuerpo y que producen fiebre, induciendo la producción de interleuquinas (organismos infecciosos, toxinas). Pirógenos endógenos: sustancias que se originan en el interior del cuerpo y son capaces de inducir fiebre, actuando sobre el centro regulador hipotalámico (IL-1, factor de necrosis tumoral, interferón, citoquinas). Criógenos endógenos: péptidos que contrarrestan los pirógenos y modulan la regulación ascendente del termostato hipotalámico (vasopresina, hormona alfa melanoestimulante y somatostatina). Citoquinas: son proteínas producidas por los monocitos, macrófagos y células T, para regular la respuesta inmune y controlar procesos inflamatorios. 28 ■ Precop SCP Fiebre Actualización en el uso de antipiréticos resultante continúa hasta que la temperatura del cuerpo se aproxima a la temperatura del punto de ajuste elevado a nivel hipotalámico. ■ El punto de ajuste planteado se restablece de nuevo a lo normal si las concentraciones de PGE2 caen o si se administran antipiréticos que bloquean la síntesis de prostaglandinas. ■ Se ha encontrado que la PGE2 ejerce una retroalimentación negativa sobre la liberación de IL-1, lo que tiende a interrumpir los mecanismos que iniciaron la fiebre. Además, la vasopresina, considerada un criógeno endógeno, actúa en el SNC para reducir los pirógenos. ■ La normalización de la temperatura se inicia con vasodilatación y sudor a través del aumento controlado del flujo sanguíneo a la piel. Medición de la temperatura corporal en niños La medición de la temperatura corporal desde los inicios de la medicina ha sido objeto de estudio de los clínicos. Inicialmente, la medición de la temperatura corporal se fundamentaba en el uso de la mano para determinar diferencias en la temperatura de la piel. Uno de los primeros intentos realizados para cuantificar la temperatura se llevó a cabo en el siglo I a. C. al inventar un termoscopio que no tuvo aplicación clínica. Fue hasta 1864 cuando Carl Reinhold August Wunderlich popularizó el uso del termómetro, demostrando que la fiebre no era una enfermedad, sino un síntoma, y estableció los límites normales de temperatura corporal. La localización anatómica para una adecuada medición de la temperatura es variable, siendo más exacta en sitios anatómicos profundos, como la arteria pulmonar, el esófago y la nasofaringe, pero con la desventaja de tener un difícil acceso. Los sitios anatómicos periféricos son los más utilizados por su fácil acceso, seguridad y comodidad para el niño. Termorregulación La termorregulación requiere de un equilibrio entre la producción y la pérdida de calor, además de un adecuado funcionamiento del centro regulador hipotalámico para regular estos mecanismos. La producción de fiebre requiere de las siguientes etapas: ■ El sitio de acción de la IL-1 es el área preóptica en el hipotálamo anterior, que contiene grupos de neuronas termosensibles localizados dentro de la pared rostral del tercer ventrículo. Este sitio se conoce como organum vasculosum laminae terminalis (OVLT) y es considerado una interfaz entre la circulación y el cerebro. ■ La IL-1 entra en el espacio perivascular del

OVLT a través de capilares fenestrados y estimula la producción de prostaglandina E2 (PGE2) en el área preóptica del hipotálamo anterior para causar fiebre. El OVLT no es el principal puerto de entrada de los pirógenos. Se ha demostrado que, en las células endoteliales y perivasculares de la barrera hematoencefálica, citoquinas pirógenas cambian a PGE2. Estas células representan una estructura denominada sistema de órganos circunventriculares, constituida por un pequeño grupo de neuronas adyacente a la barrera hematoencefálica y sirve como un canal de comunicación entre la sangre y las neuronas del hipotálamo. Cuando las citoquinas pirógenas circulantes son detectadas por los órganos circunventriculares, inducen la formación de PGE2. ■ El resultado final de estos mecanismos complejos es un aumento de la concentración de PGE2 a nivel hipotalámico, que desplaza hacia arriba el punto de ajuste del termostato generando fiebre. En respuesta a esto, fibras simpáticas eferentes, que inervan especialmente vasos sanguíneos periféricos y músculos, inician el proceso de conservación del calor con vasoconstricción y producción de calor con contracciones musculares (escalofríos). El incremento de la temperatura CCAP Volumen 11 Número 4 ■ 29 Alexander Barrios Sanjuanelo Tratamiento no farmacológico de la fiebre Teniendo en cuenta que la fiebre induce una mayor demanda metabólica en el niño, el tratamiento no solo se basa en la administración de antipiréticos, también es importante una adecuada nutrición e hidratación durante la fase febril. El uso de medios físicos antitérmicos, como el baño con agua tibia o el uso de una esponja, proporcionan una leve disminución de la temperatura corporal y suele acompañarse de malestar y escalofríos. La eficacia de los medios físicos para tratar la fiebre no es clara y no parece ofrecer ventajas comparada con los fármacos antipiréticos. Está contraindicado el uso de agua fría o alcohol, ya que produce vasoconstricción, en lugar de la vasodilatación que se necesita para disipar el calor, y el alcohol poder ser absorbido por la piel y generar toxicidad. Tratamiento farmacológico de la fiebre El consumo de antipiréticos es amplio en la población pediátrica y con frecuencia son automedicados por los padres, por lo que es esencial realizar un uso racional de estos medicamentos. Dentro de los antipiréticos de uso frecuente en pediatría, la actividad varía de uno a otro, sobre todo en el tiempo de disminución de la fiebre, vida media y efectos secundarios. Clasificación de los analgésicos antipiréticos y antiinflamatorios no esteroides Salicilatos (ácido acetilsalicílico): producen inhibición irreversible de la ciclooxigenasa plaquetaria por medio de la acetilación. Pirazolonas (dipirona): son inhibidores competitivos de la ciclooxigenasa. Tienen acciones La axila es uno de los lugares más usados para la medición de la temperatura. La temperatura axilar es poco sensible y a menudo inexacta e imprecisa. El enfriamiento de la piel, la sudoración y la evaporación son los factores que afectan la precisión. La temperatura oral es cómoda y segura para niños mayores de cinco años, suele ser más precisa que la axilar, pero puede verse afectada por los líquidos consumidos y la evaporación al respirar por la boca. La temperatura rectal ha sido considerada como el estándar de oro para la medición indirecta, porque no hay factores externos que modifiquen la medición, aunque es incómoda para los niños. En la actualidad, la medición de la temperatura en la membrana timpánica, con el uso de termómetro infrarrojo, ha cobrado importancia por su rapidez. La temperatura a nivel timpánico es cercana a la temperatura corporal central debido a que el suministro de sangre es similar al del hipotálamo. Sin embargo, esta medición tiene limitantes técnicas que ponen en duda su exactitud; entre estas, se encuentra la dificultad para apuntar el termómetro en la membrana timpánica, la impactación de cerumen u otitis media y cuando el médico lucha con una adecuada colocación del termómetro en lactantes menores de dos meses de edad. Recomendaciones para la medición de la temperatura: ■ La vía oral y la rectal no deberían emplearse de manera rutinaria para medir la temperatura corporal en niños

de 0-5 años de edad. ■ En los niños menores de 4 semanas de vida, la temperatura corporal se debe medir con un termómetro digital en la axila. (Evidencia III; recomendación B). ■ En niños de 4 semanas a 5 años de edad, la temperatura corporal debe medirse con termómetro digital en axila o termómetro infrarrojo timpánico. Manejo de la fiebre El objetivo principal del tratamiento del niño febril es mejorar el confort. 30 ■ Precop SCP Fiebre Actualización en el uso de antipiréticos 3. Tener baja tasa de efectos secundarios con dosis terapéuticas y baja toxicidad cuando se toma en sobredosis. 4. Baja incidencia de interacción con otros medicamentos y rara vez contraindicación en pediatría. 5. Seguro y rentable. Indicaciones para el uso de antipiréticos Es importante reconocer que la principal indicación para la prescripción de un antipirético no es reducir la temperatura del cuerpo, sino aliviar el malestar del niño y, por lo tanto, la ansiedad de los padres. Existe poca evidencia que sustente que la reducción de la temperatura del cuerpo sea beneficiosa. Se recomienda el uso de antipiréticos en los niños cuando la temperatura es superior a 38,5ºC. Medicamentos antipiréticos El acetaminofén y el ibuprofeno son los medicamentos antipiréticos recomendados en niños y solo cuando la fiebre se asocia a disconfort. Acetaminofén El acetaminofén es el antipirético más utilizado en pediatría. Es un metabolito activo de la acetanilida y fenacetina. Es un compuesto de origen sintético derivado del p-aminofenol. El mecanismo de acción es aún desconocido, pero el efecto antipirético parece deberse a su capacidad para disminuir la síntesis cerebral de prostaglandinas, con un menor efecto inhibitorio a nivel periférico, por lo que no posee propiedades antiinflamatorias. La absorción es rápida y casi total en el tracto gastrointestinal; su distribución es uniforme en todos los líquidos corporales. Se une a las proteínas plasmáticas entre el 20-50%; su vida media es de 1-4 horas. antiinflamatorias superiores, pero con mayor incidencia de trastornos hematológicos, como la agranulocitosis. Paraaminofenol (acetaminofén): es predominantemente antipirético. Aparentemente inhibe selectivamente la ciclooxigenasa en el área preóptica hipotalámica. Derivados del ácido propiónico (ibuprofeno): acción similar a los salicilatos. Mecanismo de acción de los antipiréticos Los antipiréticos actúan a nivel central reduciendo el punto de ajuste del centro regulador hipotalámico mediante la inhibición de la ciclooxigenasa (COX), la enzima responsable de la conversión del ácido araquidónico en prostaglandinas y leucotrienos. Esta reducción conduce a una serie de respuestas fisiológicas, incluyendo la disminución de la producción de calor, aumento del flujo sanguíneo a la piel y la consecuente pérdida de calor por radiación, convección y evaporación. La mayoría de los antipiréticos inhiben los efectos de las prostaglandinas sobre los receptores del dolor. Parece ser que los antipiréticos tienen otros resultados clínicos, incluyendo la analgesia, mejoran las molestias asociadas con fiebre y enfermedad produciendo un mayor confort en el niño y las mejoras que se acompañan (menos irritabilidad, mejor alimentación, mejoría de la condición clínica del niño). El efecto del acetaminofén, y el ibuprofeno, puede ser más como analgesia, ya que se carece de investigación para determinar si la normalización de la temperatura realmente alivia el malestar. Características de un antipirético ideal 1. Dar resultado rápido y eficaz para reducir la fiebre por lo menos 1ºC. 2. Está disponible en forma líquida y supositorios. CCAP Volumen 11 Número 4 ■ 31 Alexander Barrios Sanjuanelo Acetaminofén endovenoso La Food and Drug Administration (FDA) aprobó recientemente en los Estados Unidos la preparación intravenosa del acetaminofén para el tratamiento de la fiebre y el dolor agudo moderado. La presentación para administración endovenosa está aprobada para su uso en todas las edades en muchos países, pero en los Estados Unidos no está aprobado su uso en niños menores de dos años de edad. Diferencias entre la administración oral y endovenosa Existen diferencias entre la administración oral y endovenosa. La administración oral

produce un pico máximo en una hora posterior a la administración, con la particularidad de continuar subiendo durante horas después de una dosis alta. En contraste, la administración endovenosa produce un pico inmediato, pero la concentración disminuye rápidamente. La mayor concentración pico luego de la administración endovenosa puede implicar mayor toxicidad. La absorción gastrointestinal del acetaminofén se hace por circulación esplácnica, produciendo alta concentración hepática de este. El metabolismo hepático del acetaminofén produce un metabolito tóxico llamado n-acetil-p-benzoquinamina, pudiendo este ser mayor cuando la administración es por vía oral. Particularmente, la administración endovenosa obtiene concentraciones en suero más altas, pero la exposición hepática puede ser menor porque evita el metabolismo de primer paso. En modelos de investigación, se ha demostrado que la infusión endovenosa produce una concentración pico de acetaminofén en el hígado un 50% menor que la concentración producida con la administración vía oral. Se metaboliza en el hígado, el 60% con ácido glucorónico, el 35% con ácido sulfúrico y el 6% con cisteína. Los niños poseen menor capacidad para la glucoronoconjugación. Una pequeña proporción sufre N-hidroxilación por el citocromo P450 y forma un metabolito intermedio altamente reactivo, pero su efecto es controlado al reaccionar con el glutatión. La eliminación es renal en un 90%. La dosis de acetaminofén recomendada es 10-15 mg/kg/dosis cada 4 a 6 horas. En el recién nacido, se aconseja una dosis a intervalos de 8-12 horas, por el aclaramiento lento del medicamento en este grupo etario. El efecto antipirético inicia 30 a 60 minutos posterior a la administración y alcanza un nivel máximo en plasma a los 30 minutos. Se han sugerido regímenes alternativos de dosificación de acetaminofén con dosis de carga inicial por vía oral de 30 mg/kg/dosis, pero no existen pruebas que avalen que estos regímenes mejoren la eficacia antipirética. Los efectos secundarios del acetaminofén son raros y muy leves cuando se administra en dosis adecuadas, por eso es seguro su uso en niños. Los más frecuentes son el vómito y el dolor abdominal, es raro que se produzcan reacciones de hipersensibilidad. Es fundamental reconocer que el acetaminofén no causa sangrado gastrointestinal, nefropatía por analgésicos o coagulopatía. La hepatotoxicidad es el efecto adverso más frecuente y suele presentarse con la administración de múltiples dosis supraterapéuticas, mayores a 15 mg/kg/dosis o que sobrepasen los 90 mg/kg/día. Se incrementa el riesgo de hepatotoxicidad con isoniacida, rifampicina y fármacos antiepilépticos. Se aumenta la absorción con metoclopramida y domperidona. Está contraindicado en insuficiencia hepá- tica y en pacientes que poseen una limitación genética para metabolizar la fenacetina o su metabolito, el paracetamol. 32 ■ Precop SCP Fiebre Actualización en el uso de antipiréticos Ibuprofeno El ibuprofeno, derivado del ácido propiónico, se convirtió en el único medicamento antiinflamatorio no esteroide (AINE) aprobado como antipirético en los Estados Unidos desde 1984 y en el Reino Unido desde 1990. El uso de ibuprofeno para manejar la fiebre ha ido en aumento, ya que parece tener un efecto más favorable en el descenso de la temperatura corporal. Es un inhibidor de la ciclooxigenasa no selectivo, inhibe la adherencia y agregación de neutró- filos. A dosis altas disminuye la producción de citoquinas y la liberación de enzimas lisosomales. Este fármaco se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, alcanzando una concentración máxima en una hora; el 98% se une a las proteínas del plasma. Se metaboliza en el hígado por hidroxilación y conjugación, siendo luego eliminado por vía renal. Sus efectos analgésicos y antiinflamatorios otorgan ventajas terapéuticas en comparación con el acetaminofén. La dosis recomendada es de 5 a 10 mg/ kg/d. Esta dosis es aceptable, eficaz y segura, cuando se usa durante un tiempo limitado como antipirético en niños mayores de seis meses de edad, a pesar de las preocupaciones teóricas sobre la nefritis intersticial. Se contraindica su uso en pacientes con

insuficiencia renal, trastornos de la coagulación y úlceras gastroduodenales. Estudios recientes demuestran que puede ser seguro su empleo en pacientes con antecedente de asma. Otros antipiréticos Dipirona La dipirona es un derivado de la pirazolona que tiene un alto índice de toxicidad, particularmente agranulocitosis, lo que llevó a su retirada del mercado de los Estados Unidos en 1977. Todavía se usa en muchas partes del mundo (dosis: 15 mg/kg). Este medicamento no se recomienda para su uso en niños. Combinación de antipiréticos En los últimos años, se ha convertido en una práctica común combinar el acetaminofén y el ibuprofeno para tratar a los niños con fiebre en el hospital y en casa. En una encuesta, el 67% de los padres respondió que alternaba antipiréticos y el 50% de los pediatras avalaron tal práctica. Sin embargo, no hay pruebas concluyentes que indiquen que alternar antipiréticos es seguro o más eficaz que la monoterapia. Alternar antipiréticos tiene mayor riesgo de toxicidad. Específicamente, el ibuprofeno inhibe la producción de glutatión, que, en presencia de concentraciones crecientes de acetaminofén, puede conducir a toxicidad hepática o renal, especialmente en un niño febril que tiene hipovolemia. Tabla 1. Farmacodinamia de los antipiréticos Acetaminofén Ibuprofeno Dosis 10-15 mg/kg 5-10 mg/kg Intervalo de las dosis 4-6 horas 6-8 horas Pico concentración plasmática 30 minutos 60 minutos Tiempo máximo para reducción de la temperatura 2 horas 3 horas Duración de la acción 4-6 horas 4-8 horas Fuente: Avner JR. Acute fever. Pediatr Rev 2009;30(1):5-13. CCAP Volumen 11 Número 4 ■ 33 Alexander Barrios Sanjuanelo En conclusión, se debe reforzar la monoterapia para el manejo de la fiebre, con el antipirético correcto, con dosis e intervalos de dosificación adecuados para cada niño. Acetaminofén versus ibuprofeno Estudios en los que se comparó la eficacia del ibuprofeno y del acetaminofén han dado resultados variables, el consenso es que ambos fármacos son más efectivos que el placebo en la reducción de la fiebre y que el ibuprofeno es al menos tan eficaz como el acetaminofén en la reducción de la temperatura corporal. El ibuprofeno no ha demostrado ser superior al acetaminofén en el control de la fiebre, excepto en una duración más larga del efecto antipirético (6-8 horas comparado con 4-6 horas del acetaminofén). La seguridad del ibuprofeno y del acetaminofén es generalmente comparable, pero la gastritis es más común con el ibuprofeno. Puntos clave para disminuir la fiebrefobia ■ Los pediatras deben contrarrestar la fiebrefobia al enfatizar que la mayoría de la fiebre no es dañina y que el uso excesivo de antipiréticos puede causar daño a órganos. ■ Los antipiréticos no deben ser prescritos como medida preventiva durante la vacunación, se ha demostrado que puede disminuir la respuesta de anticuerpos a varias vacunas comunes. Deben ser usados cuando aparezca fiebre posvacunación. ■ Los antipiréticos no tienen ningún papel en la prevención de las crisis febriles. ■ La alternancia de antipiréticos no tiene ningún beneficio clínicamente significativo, y aumenta la posibilidad de errores de dosificación. ■ Con excepción de la hipertermia, la gravedad de la enfermedad no tiene correlación con el grado de fiebre. ■ El tratamiento de la fiebre no mejora el curso de la enfermedad. ■ La fiebre solo debe ser tratada con el fin de mejorar la comodidad del niño, en vez de hacer “normalizar” la temperatura. Lecturas recomendadas 1. El-Radhi AS, Carroll J, Klein N, editors. Clinical Manual of Fever in Children. Springer-Verlag Berlin Heidelberg; 2009. 2. Mackowiak PA, Wasserman SS, Levine MM. A critical appraisal of 98.6 degrees F, the upper limit of the normal body temperature, and other legacies of Carl Reinhold August Wunderlich. JAMA 1992;268(12):1578-80. 3. Avner JR. Acute fever. Pediatr Rev 2009;30(1):5-13. 4. Craig JV, Lancaster GA, Williamson PR, Smyth RL. Temperature measured at the axilla compared with rectum in children and young people: systematic review. BMJ 2000;320(7243):1174-8. 5. Dew PL. Is tympanic membrane thermometry the best method for recording temperature in children? J Child Health Care

2006;10(2):96-110. 6. Feverish illness in children: assessment and initial management in children younger than 5 years. NICE Clinical guideline 47. 2007. Available at: . 7. Section on Clinical Pharmacology and Therapeutics; Committee on Drugs, Sullivan JE, Farrar HC. Fever and antipyretic use in children. Pediatrics 2011;127(3):580-7. 8. Tréluyer JM, Tonnelier S, d’Athis P, Leclerc B, Jolivet-Landreau I, Pons G. Antipyretic efficacy of an initial 30-mg/kg loading dose of acetaminophen versus a 15-mg/kg maintenance dose. Pediatrics 2001;108(4).E73. Available at: . 9. Ofirmev (acetaminophen) injection [product label]. San Diego, CA: Cadence Pharmaceuticals, Inc.; 2010. 10. Dart RC, Rumack BH. Intravenous acetaminophen in the United States: iatrogenic dosing errors. Pediatrics 2012;129(2):349-53. 11. Royal MA, Go

Analgésicos

Un analgésico es un medicamento para calmar o eliminar el dolor, ya sea de cabeza, muscular, de artrítis, etc. Existen diferentes tipos de analgésicos y cada uno tiene sus ventajas y riesgos. Etimológicamente procede del prefijo griego an- (‘carencia, negación’) y άλγος (/álgos/, ‘dolor’).

Aunque se puede usar el término para cualquier sustancia, es decir, cualquier medio que reduzca el dolor, generalmente se refiere a un conjunto de fármacos, de familias químicas diferentes que calman o eliminan el dolor por diferentes mecanismos.

Clasificación de los analgésicos[editar]

Antinflamatorios no esteroideos[editar]

Los antinflamatorios no esteroideos (AINE) son un grupo de fármacos heterogéneo, cuyo representante más conocido es la aspirina. Actúan sobre todo inhibiendo a unasenzimas llamadas ciclooxigenasas, cruciales en la producción de prostaglandinas, sustancias mediadoras del dolor. Corresponden al primer escalón analgésico de la OMS, junto con el paracetamol (AINE carente de efectos antinflamatorios). Además de propiedades analgésicas, los AINE son antipiréticos, antinflamatorios y algunos antiagregantes plaquetarios. Tienen el inconveniente de que no se puede superar una dosis de tolerancia o techo terapéutico debido a los graves efectos adversos como es la hemorragia.

Opiáceos menores[editar]

Son un grupo de sustancias, la mayoría sintéticas como el tramadol que imitan, con menor poder analgésico, la acción de los opioides. Corresponden al segundo escalón analgésico de la OMS.

Opiáceos mayores[editar]

Son un grupo de fármacos, unos naturales (opiáceo) como la morfina y otros artificiales (opioide) como el fentanilo, que actúan sobre los receptores opioides de las neuronasdel sistema nervioso, imitando el poder analgésico de los opiáceos endógenos. Son los fármacos analgésicos más potentes conocidos y corresponden al

tercer escalón analgésico de la OMS. Se pueden asociar y potencian su acción con los AINE, pero no es biológicamente correcto asociarlos a opiáceos menores.

Los opiáceos mayores no presentan techo terapéutico, por lo que se puede aumentar la dosis según la presencia de dolor y tolerancia del paciente. Presenta el inconveniente de que son sustancias estupefacientes y deprimen el sistema nervioso central en las primeras dosis.

Fármacos adyuvantes[editar]

Aunque no son analgésicos cuando se administran aisladamente, potencian la acción de cualquier analgésico en asociación. Entre los fármacos adyuvantes analgésicos se encuentran:

Corticoides .

Antidepresivos , sobre todo los antidepresivos tricíclicos.

Anticonvulsivantes , sobre todo en el dolor neuropático.

Aunque no se pueden incluir dentro del grupo de los analgésicos, el placebo, es decir, el efecto placebo o alivio del dolor en ausencia de un tratamiento conocido biológicamente como activo, es capaz de activar áreas cerebrales dedicadas al alivio del dolor, provocando cambios físicos en la manera en la que el cerebro responde al dolor, visible enresonancia magnética funcional, por lo que está demostrado que la confianza que deposita el paciente en un tratamiento, mejora los resultados del mismo. A pesar de todo, ninguna fase del tratamiento del dolor pasa por la utilización de placebo, porque no es ético.

AnalgésicosAminas

{Paracetamol} {Fenacetina}

AINE

{Aspirina} {Celecoxib} {Diclofenaco} {Ibuprofeno} {Ketoprofeno} {Ketorolaco} {Meloxicam{Naproxeno} {Rofecoxib} {Indometacina}

Cannabinoides

{Cannabis} {Tetrahidrocannabinol}

Opioides

{Alfentanilo} {Carfentanilo} {Buprenorfina} {Codeína} {Codeinona} {Dextropropoxifeno} {Dihidrocodeína} {beta-Endorfina} {Fentanilo} {Heroína} {Hidrocodona} {Hidromorfona} {Metadona} {Morfina} {Morfinona}

{Oxicodona} {Oximorfona} {Petidina} {Remifentanilo} {Sufentanilo} {Tebaína} {Tramadol}

Analgésicos: Datos breves

Los analgésicos alivian el dolor de una cirugía o lesiones. Necesitas una nota del médico (llamado receta médica) para comprar algunos tipos de analgésicos fuertes. Los analgésicos recetados son legales y útiles para usar cuando un médico se los receta para tratar tu problema médico.

Pero a veces, las personas toman estos analgésicos sin receta médica para drogarse o para intentar tratarse ellos mismos o sus amigos. Los traficantes de drogas venden estas pastillas al igual que venden la heroína o la cocaína. Algunas personas piden prestado o roban estas píldoras de otras personas.

Los analgésicos recetados no son más seguros de abusar que las drogas vendidas en la calle porque son medicamentos. El abuso de los analgésicos recetados puede ser tan peligroso como el abuso de la heroína o la cocaína.

La oxicodona es un analgésico que las personas suelen abusar. A veces se conoce por el nombre de la marca comercial OxyContin® o Percocet®. Otro analgésico que a menudo se abusa es la hidrocodona. Una de sus marcas comerciales es Vicodin®.

Los analgésicos son generalmente de color blanco, redondos o píldoras ovaladas. Se pueden tomar enteras, fumadas o machucarlas hasta lograr un polvo que se aspira o se inyecta.

Al igual que la heroína, las pastillas para el dolor pueden causar una oleada de buenas emociones cuando son tomadas al principio, pero también puede hacer que te de ganas de vomitar y pueden darte mucho sueño.

Señales de abuso y adicciónEl abuso de analgésicos puede ocasionar vómito.  

El abuso de analgésicos hace que se pongan muy pequeñas las pupilas (el círculo negro en el centro de cada ojo).

El abuso de los analgésicos puede causar estreñimiento (dificultad para tener una evacuación intestinal).

Cuando las personas fuman, aspiran o se inyectan analgésicos, tienen una reacción más fuerte delque  tendrían al tragar pastillas. Puede que el estar drogado sea más fuerte, pero también es más peligroso y puede causar dificultad al respirar.

Las personas que se vuelven adictas a los analgésicos tienen que tomar más y más de la droga para obtener el mismo nivel de euforia.

Las personas que son adictas a los analgésicos pueden visitar muchos médicos diferentes en secreto para tratar de obtener el mayor número posible de recetas de analgésicos. Luego, pueden visitar diferentes farmacias (donde se venden los medicamentos con receta) para que nadie se dé cuenta de que una sola persona está comprando todas estas pastillas para el dolor. Esto se conoce en inglés como "doctor shopping" y no solo es ilegal, sino que también es sumamente peligroso.

Las personas que están tratando de dejar los analgésicos pueden presentar los siguientes síntomas:

Dolor en los músculos y huesos Escalofríos Vómitos Diarrea Nerviosismo, enojo o tristeza Insomnio

Asimismo podrían sentir una fuerte necesidad de consumir esta droga.

Los efectos de los analgésicos en el cerebro y en el resto del cuerpoEstos son sólo algunos de los problemas que el abuso de analgésicos puede causar:

Problemas respiratoriosEl abuso de analgésicos puede hacer más lenta o incluso detener la respiración.

ComaEl abuso de los analgésicos puede hacer que entres en estado de coma; esto significa que nada ni nadie puede despertarte.

AdicciónLos analgésicos con receta pueden ser tan adictivos como la heroína, sobre todo si se fuman o se inyectan. Por lo tanto, aun con tratamiento, es difícil mantenerse alejado de esta droga. Afortunadamente, hay medicamentos que pueden ayudar a una personaa recuperarse de la adicción a los analgésicos recetados.

SobredosisLas señales de una sobredosis de analgésicos son la piel fría y sudorosa, confusión, temblores, somnolencia extrema, dificultad para respirar y coma.

MuerteMuchas personas mueren por sobredosis de analgésicos. De hecho, mueren más personas por sobredosis de analgésicos cada año que por el consumo de la heroína y la cocaína juntas

Infección antivioticos

Clasificación de los Antibióticos

BETA-LACTAMICOS

MECANISMO DE ACCION: La actividad antibacteriana de los beta lactámicos se debe a la inhibición de la síntesis de la pared celular bacteriana. Sin embargo, afirmar que los beta lactamicos matan a las bacterias simplemente mediante el bloqueo de la síntesis de la pared celular sería una simplificación exagerada. El mecanismo exacto es desconocido hasta la fecha.

1) PENICILINAS

Naturales:

o Penicilina G (via oral o intramuscular).

o Penicilina G Sodica o Potasica (endovenosa).

o Penicilina V (via oral).

Penicilinas resistentes a las penicilinasas.

o Meticilina (via parenteral).

o Nafcilina (via parenteral).

o Isoxazolilpenicilinas.

Cloxacilina (via oral).

Dicloxacilina (via oral).

Flucloxacilina (via oral).

Oxacilina (via parenteral u oral).

Aminopenicilinas.

o Ampicilina (via parenteral).

o Amoxicilina (via oral).

Penicilinas antipseudomonas:

o Carboxipenicilinas e Indanilpenicilinas.

Indanilcarbenicilina (via oral).

Ticarcilina (via parenteral).

o Ureidopenicilinas de espectro extendido.

Azlocilina (via parenteral).

Mezlocilina (via parenteral).

Piperacilina (via parenteral).

Para mas informacion consulte el tema: Penicilinas

2) CEFALOSPORINAS

De Primera Generación:

o via oral:

Cefalexina.

Cefadroxilo.

o via parenteral:

Cefalotina (EV).

Cefazolina (EV o IM).

Cefapirina.

Cefradina.

De Segunda Generación

o via oral:

Cefaclor.

Cefuroxima.

Cefprozil.

Loracarbef.

o via parenteral:

Cefuroxima.

Cefamicinas.

Cefoxitina.

Cefotetan.

Cefmetazole.

Cefamandole.

Cefocinid.

De Tercera Generación

o via oral:

Cefixima.

Cefpodoxima.

Ceftibuten.

Cefdinir.

o via parenteral:

Cefotaxima.

Ceftizoxima.

Ceftriaxona

Ceftazidima*

Cefoperazona*

De Cuarta Generación

o Cefepime.

o Cefpirome.

* Activos Contra Pseudomonas.

3) MONOBACTAMICOS

Aztreonam.

4) CARBAPENEMAS

Imipenem.

Meropenem

Ertapenem.

Doripenem.

5) INHIBIDORES DE LAS BETA LACTAMASAS

Acido clavulánico.

Sulbactam.

Tazobactam.

MACROLIDOS

1) ANTIGUOS MACROLIDOS Eritromicina.

Oleandomicina.

Espiramicina.

2) NUEVOS MACROLIDOS Claritromicina.

Azitromicina.

Roxitromicina (farmaco de uso en investigacion).

Diritromicina.

Josamicina.

Miocamicina.

Midecamicina.

3) CETOLIDOS

Telitromicina.

AMINOGLUCOSIDOS

1º (PRIMERA) GENERACION

Estreptomicina.

Dehidroestreptomicina.

Neomicina.

Paromomicina.

Aminosidina.

Kanamicina.

2º (SEGUNDA) GENERACION Gentamicina.

Amikacina.

Dibekacina.

Sisomicina.

Netilmicina.

Tobramicina.

Ribostamicina.

Espectinomicina.

QUINOLONAS

1) ANTIGUAS QUINOLONAS

Acido Nalidíxico.

Cinoxacina.

Acido Pipemídico.

Acido Piromídico.

2) NUEVAS QUINOLONAS

Norfloxacina.

Pefloxacina.

Ciprofloxacina.

Ofloxacina.

Levofloxacina.

Gatifloxacina (se retiro del mercado en algunos paises).

Moxifloxacina.

Gemifloxacina.

Trovafloxacina (se retiro del mercado).

Temafloxacina (se retiro del mercado).

SULFONAMIDAS

La era moderna de la quimioterapia antimicrobiana comenzo en 1932, con la sulfacrisoidina. Esta ejercia su accion antibacteriana a traves de la liberacion in vivo de paraaminobencenosulfonamida (sulfanilamida).

MECANISMO DE ACCION

Son bacteriostaticos, ya que inhiben el crecimiento bacteriano por interferencia con la sintesis de acido folico microbiano. Inhiben de forma competitiva la incorporacion de PABA en el acido tetrahidropteroico. El resultado final del descenso de la sintesis de acido folico es una disminucion de los nucleotidos bacterianos, con la subsiguiente inhibicion del crecimiento bacteriano.

CLASIFICACION

La sulfamidas mas utilizadas se remarcan en letra italica.

De eliminación rápida: .

o Sulfisoxazol: utilizado en las infecciones urinarias.

o Sulfametizol.

o Sulfametazina

De eliminación  media.

o Sulfametoxazol: de uso frecuente combinado con la trimetroprima (ver imagen). Un

nombre comercial de la combinacion: BACTRIM.

o Sulfadiazina.

Sulfametoxazol

De eliminación lenta.

o Sulfadimetoxina (no se comercializa).

o Sulfameter (no se comercializa).

o Sulfametoxipiridazina (no se comercializa).

De eliminación ultralenta.

o Sulfaleno (no se comercializa).

o Sulfadoxina.

De acción intestinal.

o Sulfaguanidina.

o Succinilsulfatiazol.

o Sulfasalazina: utilizado en el tratamiento de la colitis ulcerosa.

De uso Tópico.

o Sulfacetamida: se utiliza en solucion oftalmica para las conjuntivitis.

o Sulfadiazina argentica: se utiliza mucho en quemaduras.

TRIMETROPRIMA

Mecanismo de accion: La trimetroprima inhibe la enzima dihidrofolato reductasa, provocando una interferencia en el acido folico y con la posterior sintesis de pirimidina en la celula bacteriana.

La trimetroprima se presenta (ademas de como monodroga) en combinacion fija con la sulfametoxazol, en una relacion 1:5 para uso oral (trimetroprima, 80 mg; sulfametoxazol, 400 mg). Tambien se dispone de trimetroprima endovenosa (16 mg/ml) mas sulfametoxazol (80 mg/ml).

TETRACICLINAS

PRIMERA GENERACION

Naturales

o Clortetraciclina.

o Oxitetraciclina HCL.

o Demeclociclina HCL.

Sintéticas

o Tetraciclina HCL.

SEGUNDA GENERACION

Semisintéticas:

o Metaciclina.

o Doxiciclina.

o Minociclina.

TERCERA GENERACION

Glicilciclinas.

o Tigeciclina (9-t-butilglicilamido derivado de la minociclina).

FENICOLES

Cloranfenicol.

Tianfenicol.

NITROIMIDAZOL

Metronidazol.

AZUCARES COMPLEJOS

Lincomicina.

Clindamicina.

FARMACOS PARA EL TRACTO URINARIO

Nitrofurantoina (es un nitrofurano).

Metenamina.

POLIMIXINAS

Polimixina B .

Colistin o Polimixina E.

OXAZOLIDINONAS

Linezolid.

Eperezolid.

GLUCOPEPTIDOS

Vancomicina.

Teicoplanina.

ESTREPTOGRAMINAS

Quinupristina – dalfopristina.

LIPOPEPTIDOS

Daptomicina.

RIFAMICINAS

Rifampicina.

Rifabutina.

Rifapentina.

Rifalazil.

Principales grupos de antibióticos V. Seija, R. Vignoli Página 631 34 Introducción Dos descubrimientos importantes señalaron el comienzo de una nueva era en la quimioterapia y revolucionaron el tratamiento de las enfermedades infecciosas. El primero fue el descubrimiento en 1935 de los efectos curativos del colorante rojo de Prontosil en las infecciones por estreptococos. Este fue el precursor de las sulfonamidas. El segundo descubrimiento fue el que dio inicio a la edad de oro de la antibioticoterapia, nos referimos al descubrimiento de la penicilina y su posterior desarrollo. Esta fue descubierta por Fleming en 1929 y en 1940 Florey, Chain y colaboradores demostraron y publicaron un informe acerca de su enorme potencia y la posibilidad de su extracción de los sobrenadantes del cultivo del hongo Penicilium notatum. El conocimiento actual sobre los mecanismos de duplicación de la bacteria y sobre los mecanismos de resistencia, hace esperar que cada vez más los nuevos antimicrobianos sean sustancias puramente sintéticas con gran especificidad por un sitio de acción previamente elegido y con una adecuada resistencia a la inactivación por los mecanismos de resistencia antibiótica. Este capítulo se concentrará en algunas generalidades de los antibióticos y luego en las principales características de los grupos de antibióticos más utilizados en la práctica clínica. No es nuestro objetivo sustituir los textos de farmacología,

complemento imprescindible para el conocimiento del tema antibióticos. Definiciones Antimicrobiano: molécula natural (producida por un organismo vivo, hongo o bacteria), sintética o semisintética, capaz de inducir la muerte o la detención del crecimiento de bacterias, virus u hongos. Hoy en día no se utilizan moléculas de origen natural, por lo cual no se establece más la diferenciación con quimioterápicos, término usado para referirse a las moléculas de origen sintético y sus derivados. Utilizaremos el término antibiótico para referirnos al subgrupo de antimicrobianos con actividad antibacteriana. Los antibióticos constituyen un grupo heterogéneo de sustancias con diferente comportamiento farmacocinético y farmacodinámico, ejercen una acción especifica sobre alguna estructura o función del microorganismo, tienen elevada potencia biológica actuando a bajas concentraciones y la toxicidad es selectiva, con una mínima toxicidad para las células de nuestro organismo. El objetivo de la antibioticoterapia es controlar y disminuir el número 632 TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA de microorganismos viables, de modo que el sistema inmunológico sea capaz de eliminar la totalidad de los mismos. De acuerdo a la interacción germen-antibiótico, estos fármacos pueden dividirse en: a) bactericidas: su acción es letal, llevando a la lisis bacteriana; b) bacteriostáticos: a las concentraciones que alcanzan en el suero o tejidos impiden el desarrollo y multiplicación bacteriana pero sin llegar a destruir las células. De hecho, cuando se retira el antibiótico, el microorganismo se puede multiplicar de nuevo. Clasificación según el espectro de acción Amplio: aquellos antibióticos que son activos sobre un amplio número de especies y géneros diferentes. Reducido: antibióticos solo activos sobre un grupo reducido de especies. Clasificación según el mecanismo de acción Es el mecanismo por el cual un antibiótico es capaz de inhibir el crecimiento o destruir una célula bacteriana (ver figura 1). Se dividen en inhibidores de la formación de la pared bacteriana, inhibidores de la síntesis proteica, inhibidores de la duplicación del ADN, inhibidores de la membrana citoplasmática, inhibidores de vías metabólicas. Clasificación según farmacocinética y farmacodinamia Por muchos años la susceptibilidad bacteriana se ha medido a través de pruebas in vitro, como la determinación de la concentración inhibitoria mínima (CIM). Este número luego era comparado con las concentraciones séricas o plasmáticas del antibiótico, alcanzadas con las dosis habituales del mismo. Esto no tiene en cuenta la farmacocinética o la farmacodinamia de cada antibiótico en particular. Cada clase de antibiótico es metabolizada en forma diferente por nuestro organismo. No es lo mismo un betalactámico, con escasa penetración celular, que un macrólido que se concentra a nivel intracelular. Esto es lo que llamamos farmacocinética: absorción, distribución, eliminación. Por otro lado está la farmacodinamia que intenta comprender las relaciones entre las drogas y sus efectos, tanto deseables (muerte bacteriana en nuestro caso) como indeseables. Los antibióticos pueden clasificarse de acuerdo a la forma en que producen la muerte o inhibición bacteriana en antibióticos tiempo dependientes y concentración dependientes. En el caso de los tiempo dependientes (betalactámicos y macrólidos) el éxito de la terapéutica viene dado por mantener concentraciones por encima de la CIM por el mayor tiempo posible interdosis (T por encima de CIM). En el caso de los concentración dependientes el éxito terapéutico viene dado por lograr un buen pico sérico de concentración (Pico/CIM) o un buen área bajo la curva (AUC/CIM), dependiendo de cada droga. (Ver figura 2) Betalactámicos Definición: los betalactámicos son un grupo de antibióticos de origen natural o semisintético que se caracterizan por poseer en su estructura un anillo betalactámico. Actúan inhibiendo la última etapa de la síntesis de la pared celular bacteriana. Constituyen la familia más numerosa TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA 633 Figura 1. Sitio de acción de los antimicrobianos Figura 2. Parámetros farmacodinámicos AUC-área bajo la curva. MIC-concentración inhibitoria mínima. Serum concentration-concentración sérica. Time-tiempo. Cmax-concentración sérica

máxima. Time above MIC-tiempo por encima de la CIM. Half-life-vida media 634 TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA de antimicrobianos y la más utilizada en la práctica clínica. Se trata de compuestos de acción bactericida lenta, relativamente independiente de la concentración plasmática, que presentan escasa toxicidad y poseen un amplio margen terapéutico. Su espectro se ha ido ampliando a lo largo de los años por la incorporación de nuevas moléculas con mayor actividad frente a los bacilos gramnegativos; pero la progresiva aparición de resistencias adquiridas ha limitado su uso empírico y su eficacia en determinadas situaciones. Clasificación: el espectro de los betalactámicos incluye bacterias grampositivas, gramnegativas y espiroquetas. No son activos sobre los micoplasmas porque estos carecen de pared celular, ni sobre bacterias intracelulares como Chlamydia y Rickettsia. La resistencia natural de las micobacterias se debe a la producción de betalactamasas, probablemente unida a una lenta penetración por las características de la pared. Se pueden clasificar en cuatro grupos diferentes: penicilinas, cefalosporinas, monobactámicos y carbapenemes. PENICILINAS Son un grupo de antibióticos de origen natural y semisintético que contienen el núcleo de ácido 6-aminopenicilánico, que consiste en un anillo betalactámico unido a un anillo tiazolidínico. Los compuestos de origen natural son producidos por diferentes especies de Penicillum spp. Las penicilinas difieren unas de otras por sustituciones en la posición 6 del anillo, donde cambios en la cadena lateral pueden inducir modificaciones en la actividad antibacteriana y en las propiedades farmacocinéticas. De acuerdo a su origen y espectro de acción pueden clasificarse en (ver tabla 1): penicilinas naturales (G y V), penicilinas resistentes a las penicilinasas estafilocócicas (oxacilina, meticilina, dicloxacilina), aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina), carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina), ureidopenicilinas (piperacilina). El espectro antimicrobiano de la penicilina G abarca cocos grampositivos, cocos gramnegativos (Neisseria meningitidis) y bacilos grampositivos, tanto facultativos como anaerobios, así como espiroquetas y algunos bacilos gramnegativos anaerobios. La producción de derivados semisintéticos del ácido 6-aminopenicilánico permitió disponer de preparados activos por vía oral, con mayor resistencia a las betalactamasas y mayor capacidad de penetración en las bacterias gramnegativas, como las aminopenicilinas y las penicilinas antiestafilocócicas. Las penicilinas antipseudomonas (carboxi y ureidopenicilinas) son estables frente a las betalactamasas cromosómicas propias de Pseudomonas pero no ante la presencia de betalactamasas plasmídicas. (Ver tabla 2) Farmacología: la absorción oral difiere en las diferentes penicilinas. La penicilina G no se absorbe bien mientras que la V resiste la inactivación gástrica y se absorbe mucho mejor. La amoxicilina se absorbe mejor que la ampicilina (95% contra 40%). Las penicilinas antiestafilocócicas, oxacilina y dicloxacilina, son estables al ácido gástrico y se absorben adecuadamente. La penicilina G benzatínica tiene una absorción lenta desde su depósito intramuscular. Esto determina que los niveles séricos alcanzados sean bajos y por tanto solo es adecuada para el tratamiento de infecciones por gérmenes extremadamente sensibles como Streptococcus pyogenes, y para el tratamiento de la sífilis. Las penicilinas se distribuyen en muchos compartimentos como pulmones, hígado, músculo, hueso y placenta. La penetración en ojo, cerebro, LCR y próstata es pobre en ausencia de inflamación. En la sangre los betalactámicos circulan como sustancias libres o unidas a las proteínas plasmáticas, relacionándose esta unión con la semivida del antibiótico; solo la fracción libre de la droga es activa y capaz de penetrar al espacio extracelular. Los betalactámicos son sustancias poco lipofílicas, su penetración intra- TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA 635 celular es escasa, no alcanzando casi nunca concentraciones mayores del 25% al 50% de las concentraciones plasmáticas. La excreción es renal. Puede ser bloqueada con la administración de probenecid, lo que prolongada la vida media sérica. CEFALOSPORINAS Son productos de origen natural derivados de productos de la

fermentación del Cephalosporium acremonium. Contienen un núcleo constituído por ácido 7-aminocefalosporánico formado por un anillo betalactámico unido a un anillo de dihidrotiazino. Modificaciones en la posición 7 del ácido 7-aminocefalosporánico están asociadas con la alteración en su actividad antibacteriana y sustituciones en la posición 3 están asociadas a alteraciones en la farmacocinética y en los parámetros metabólicos del agente. Se definen cuatro generaciones de cefalosporinas. Tabla 1. Vías de utilización Espectro antimicrobiano Penicilinas naturales Penicilina G Penicilina V IM IV VO Streptococcus pneumoniae Streptococcus beta hemolíticos Streptococcus bovis Streptococcus grupo viridans Pasteurella multocida Neisseria meningitidis Clostridium spp Treponema pallidum Actinomyces Aminopenicilinas Ampicilina Amoxicilina IM, IV VO Igual que anterior más Enterococcus Listeria monocytogenes Haemophilus influenzae no productor de beta lactamasa Salmonella spp E.coli no productor de beta lactmasas Proteus mirabilis Penicilinas antiestafilocóccicas Cloxacilina Oxacilina Dicloxacilina VO VO, IM, IV VO Staphylococcus spp meticilino sensibles Carboxipenicilinas Ticarcilina IM, IV Más activas contra la hidrólisis por beta lactamasas producidas por enterobacterias y Pseudomonas Ureidopenicilinas aeruginosa Piperacilina IM, IV 636 TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA Las cefalosporinas de primera generación son muy activas frente a los cocos grampositivos; en líneas generales, las sucesivas generaciones han perdido parte de esa actividad, en beneficio de una mayor actividad frente a bacilos gramnegativos, con algunas excepciones. Todas las cefalosporinas son inactivas frente a enterococos, estafilococos resistentes a la meticilina y Listeria monocytogenes. (Ver tabla 2) Farmacología: la mayoría de las cefalosporinas son de administración parenteral, aunque existe un número creciente de formulaciones para vía oral como la cefalexina, cefradina, cefadroxil, cefuroxime axetil y otras. La absorción gastrointestinal de estos compuestos es buena. Se obtienen buenas concentraciones en líquidos biológicos y suero. No se obtienen buenas concentraciones intracelulares. Cefotaxime, ceftriaxona, cefoperazona y cefepime entran en el LCR alcanzando altas concentraciones. Todas las cefalosporinas, excepto cefoperazona de excreción biliar, se excretan primariamente por el riñón. Ceftriaxona tiene la vida media más larga (8 horas) lo que permite su administración 1 o 2 veces al día, mientras las demás tienen un esquema de dosificación cada 6 u 8 horas. MONOBACTÁMICOS Aztreonam, el único monobactámico disponible para uso clínico, posee una excelente actividad sobre bacterias gramnegativas aerobias y facultativas. Por el contrario, carece de actividad frente a grampositivos y bacterias anaerobias. CARBAPENEMES Son una clase única de betalactámicos que presentan el mayor espectro de actividad conocido dentro de este grupo de antibióticos. Imipenem es el primer carbapenem desarrollado para uso clínico. Es un derivado semisintético producido por Steptomyces spp. Otros compuestos Tabla 2. Antibióticos Espectro antimicrobiano Cefalosporinas de primera generación Cefadroxil Cefazolina Cefalexina Cefradina Staphylococcus spp meticilino sensibles Streptococcus pyogenes E. coli Proteus mirabilis Klebsiella spp Cefalosporinas de segunda generación Cefuroxime Agregan actividad sobre Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Cefalosporinas de tercera generación Cefotaxime Ceftriaxona Ceftazidime Cefoperazona Enterobacterias N. gonorrhoeae, N. meningitidis Streptococcus pneumoniae Agrega cobertura sobre Pseudomonas aeruginosa Cefalosporinas de cuarta generación Cefepime Cefpirome Estable frente a beta lactamasas cromosómicas de clase 1 TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA 637 más modernos son meropenem y ertapenem. Su actividad bactericida se extiende a cocos grampositivos incluyendo Staphylococcus spp. sensibles a meticilina, S. pneumoniae y otros Streptococcus. Solo carecen de actividad frente a los estafilococos resistentes a meticilina, enterococos resistentes a betalactámicos, algunas especies de Pseudomonas y Stenotrophomonas maltophilia. Es activo sobre la mayoría de aislamientos de enterobacterias y Haemophilus spp.,

incluyendo las cepas productoras de betalactamasas. Tiene una muy buena actividad anaerobicida, con excepción de Clostridium difficille. En el caso de ertapenem, este no es activo sobre Pseudomonas aeruginosa. Farmacología: estos compuestos son de administración parenteral. Mediante la administración intravenosa suelen alcanzarse con rapidez concentraciones plasmáticas elevadas. Se distribuyen ampliamente. El imipenem sufre inactivación por las hidroxipeptidasas renales, por ello se combina con cilastatina (inhibidor de hidroxipeptidasas) de manera de lograr concentraciones séricas adecuadas. Mecanismo de acción de betalactámicos: los antibióticos betalactámicos son agentes bactericidas que inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana e inducen además un efecto autolítico. La destrucción de la pared celular bacteriana se produce como consecuencia de la inhibición de la última etapa de la síntesis del peptidoglicano. El peptidoglicano está constituido por largas cadenas de glúcidos, formadas por la repetición de moléculas de ácido N-acetilmurámico y N-acetilglucosamina. El ácido murámico fija cadenas de tetrapéptidos que se unen entre sí para formar una malla, directamente (gramnegativos) o mediante un pentapéptido (grampositivos). Los betalactámicos inhiben precisamente esta unión o transpeptidación, última etapa de la síntesis de la pared celular. De este modo, la pared queda debilitada y puede romperse por la presión osmótica intracelular. Para que actúen los betalactámicos es necesario que la bacteria se halle en fase de multiplicación, ya que es cuando se sintetiza la pared celular. Los betalactámicos también actúan activando una autolisina bacteriana endógena que destruye el peptidoglicano. La lisis se produce con concentraciones que superan entre 4 y 10 veces la CIM de un determinado microorganismo. Las bacterias que carecen de autolisina son inhibidas pero no destruídas, por lo que se dice que son tolerantes. Se define el fenómeno de tolerancia como la necesidad de una concentración al menos 32 veces mayor a la CIM para que un antimicrobiano destruya una cepa bacteriana. Farmacodinamia: los betalactámicos son antibióticos de actividad bactericida lenta, relativamente independiente de la concentración plasmática alcanzada, siempre que esta exceda la CIM del agente causal. La actividad bactericida y probablemente la eficacia clínica, se relacionan mejor con el tiempo durante el cual dicha concentración excede la CIM (T por encima de CIM). Para la mayoría de las infecciones se considera adecuado que el tiempo que supera la CIM sea como mínimo del 40% del intervalo entre dosis; pero en pacientes neutropénicos o con meningitis es probable que sea mejor estar todo el tiempo por encima de la CIM. Estos parámetros indican que alargar los intervalos entre dosis puede llevar a fracasos terapéuticos. Obviamente estas consideraciones no son válidas en el caso de betalactámicos con semivida muy prolongada, que se administran cada 24 hs, como la ceftriaxona. La actividad bactericida de los betalactámicos disminuye cuanto mayor es el tamaño del inóculo bacteriano; este hecho es especialmente relevante en el tratamiento de los abscesos, donde además las poblaciones bacterianas pueden hallarse en fase estacionaria. El efecto postantibiótico (EPA) consiste en la acción residual del antibiótico sobre la bacteria después de descender las concentraciones terapéuticas en la sangre y los tejidos por debajo de la CIM. En el caso de los antibióticos betalactámicos, el EPA es de corta duración, con la 638 TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA excepción de los carbapenemes, que presentan un EPA apreciable, tanto sobre grampositivos como sobre gramnegativos. BETALACTÁMICOS ASOCIADOS A INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS Los llamados inhibidores de las betalactamasas son moléculas que contienen en su estructura un anillo betalactámico. No tienen casi ninguna acción antibiótica, con la excepción de sulbactam frente a Acinetobacter baumannii, pero presentan una gran afinidad por las betalactamasas. Estas son enzimas producidas por las bacterias que destruyen la actividad de determinados betalactámicos, de acuerdo al tipo de enzima. Los inhibidores son conocidos como inhibidores suicidas, debido a que una vez que se unen a la enzima la destruyen pero también son

destruídos por esta. Hay tres en uso clínico: ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam. Estos inhibidores unidos a penicilinas o cefalosporinas recuperan la actividad perdida por estas como consecuencia de la producción de betalactamasas. Estas betalactamasas deben ser susceptibles al inhibidor para que la combinación sea efectiva. Por ejemplo, la beta lactamasa producida por Bacteroides fragilis es susceptible al sulbactam, por lo tanto la combinación ampicilina/sulbactam es adecuada para tratar infecciones por este microorganismo. En cambio la betalactamasa cromosómica de Enterobacter cloacae no es susceptible a los inhibidores, por lo cual las combinaciones con inhibidores para tratar microorganismos productores de este tipo de enzimas no son útiles. En nuestro país se encuentran disponibles: ampicilina/sulbactam, amoxicilina/clavulánico, piperacilina/tazobactam y cefoperazona/sulbactam. Esta última es una cefalosporina asociada a un inhibidor. Efectos adversos de betalactámicos: los efectos adversos son poco frecuentes y generalmente de poca importancia clínica, ya que estos fármacos actúan sobre sustratos enzimáticos no presentes en las células eucariotas del hombre o de los animales. Poseen una cierta acción irritativa directa sobre el aparato digestivo y sobre el músculo o la vena, dependiendo de la vía por la que se administran, pudiendo causar flebitis o miositis. Además su estructura favorece la aparición de manifestaciones de hipersensibilidad: exantemas, edemas, hemólisis y con muy baja frecuencia pueden producir shock anafiláctico. La hipersensibilidad puede ser cruzada entre los betalactámicos, particularmente entre las penicilinas con carbapenemes y cefalosporinas (5% a 15%). Pueden causar acciones adversas por disbacteriosis, con colonización y superinfección por bacterias endógenas resistentes u hongos. Las disbacteriosis están en relación directa con la amplitud del espectro antibiótico, con la dosis y con la concentración del antibiótico en las mucosas y la piel, colonizadas por flora normal. Por ejemplo, está muy bien estudiado que el uso de cefalosporinas de tercera generación favorece la colonización intestinal por Enterococcus y enterobacterias multirresistentes. Pueden aparecer convulsiones y crisis mioclónicas si se utilizan dosis elevadas, sobre todo en pacientes con alteración de la función renal. En este sentido, el imipenem posee una mayor capacidad irritativa sobre el sistema nervioso central que el resto de los betalactámicos. Indicaciones clínicas de betalactámicos: nos centraremos en las indicaciones de este tipo de antibióticos en infecciones comunitarias. Infección de piel y partes blandas: la penicilina V y amoxicilina pueden ser una opción para las infecciones producidas por S. pyogenes (celulitis, erisipela, impétigo). En infecciones invasivas debe utilizarse penicilina G y en presencia de un síndrome de sepsis o shock tóxico debe añadirse clindamicina por el mecanismo de acción que tiene esta droga frente a poblaciones no replicativas e inhibe la síntesis proteica y por lo tanto la síntesis de toxinas. TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA 639 En el caso de las celulitis estafilocócicas pueden tratarse con una cefalosporina de primera generación o una penicilina antiestafilocócica. Infecciones de las vías respiratorias: la penicilina benzatínica por vía intramuscular en dosis única o la amoxicilina vía oral constituyen el tratamiento de elección de la faringitis estreptocócica. La amoxicilina además, es un buen tratamiento empírico en casos de otitis media aguda. Otra opción es amoxicilina/clavulánico cuando se trata de Moraxella catarralis o Haemophilus influenzae productor de betalactamasa. Amoxicilina/clavulánico es una opción para el tratamiento empírico de los episodios de exacerbación aguda de la bronquitis crónica, en el caso de ser necesario su tratamiento antibiótico. La penicilina G o la amoxicilina por vía oral son los antibióticos de elección para el tratamiento de la neumonia neumocócica producida por cepas con CIM inferior o igual a 4 µg/ml, que son la inmensa mayoría en nuestro país. Endocarditis bacteriana: la penicilina es el antibiótico de elección en la endocarditis causada por Streptococcus viridans. En general se asocia a gentamicina durante la primera fase del tratamiento. En la endocarditis enterocócica se administra ampicilina más

gentamicina empíricamente, y luego de conocer la sensibilidad se debe ajustar el tratamiento. Infecciones del sistema nervioso central: en la actualidad, la ceftriaxona y el cefotaxime son los antibióticos de elección en el tratamiento de la mayoría de pacientes con meningitis bacteriana de la comunidad. Para meningitis producidas por neumococos con sensibilidad disminuída o resistentes a las cefalosporinas de tercera generación, debe emplearse dosis elevadas de cefotaxime (300 mg/kg/día), asociada a vancomicina. Infección intraabdominal: el cefotaxime es una buena opción para el tratamiento de la peritonitis bacteriana espontánea, que suele presentarse en pacientes cirróticos con ascitis. La peritonitis secundaria es una infección polimicrobiana que suele incluir anaerobios y aerobios facultativos. La monoterapia con ampicilina/sulbactam constituye una opción terapéutica razonable en los casos de inicio en la comunidad. Infección urinaria: el uso de betalactámicos en este tipo de infecciones se reserva para pacientes embarazadas o en el caso de resistencia a otros antibióticos. También se puede usar cefalosporinas de tercera generación para el tratamiento empírico de los casos de pielonefritis, aunque en nuestro país hay tendencia a usar quinolonas en este caso. Infecciones osteoarticulares: los betalactámicos son el tratamiento de elección de un buen número de artritis sépticas; cefalosporinas de primera generación en las artritis estafilocócicas, penicilina en las estreptocócicas y ceftriaxona en las gonocócicas. Así, la oxacilina o las cefalosporinas de primera generación son el tratamiento de elección en la osteomielitis estafilocócica. Glicopéptidos Definición y espectro de acción: se trata de antibióticos que actúan sobre la pared bacteriana. Actualmente hay dos drogas en uso clínico: vancomicina y teicoplanina. La vancomicina es un antibiótico bactericida de espectro reducido (solo actúa sobre bacterias grampositivas), que se obtiene de Streptomyces orientales. Fue introducida en 1956 pero debido a su toxicidad fue relegada. Hoy en día es una opción terapéutica importante contra Staphylococcus meticilinorresistente de perfil hospitalario (SAMAR), Staphylococcus coagulasanegativos meticilinorresistentes, Corynebacterium JK (multirresistente) y Enterococcus resistente a los betalactámicos o a aminoglucósidos. La teicoplanina tiene una estructura similar a la vancomicina y un perfil de actividad también similar. Los glicopéptidos son activos además 640 TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA sobre Streptococcus, corinebacterias, Bacillus spp., algunos actinomicetales y Clostridium spp., incluído Clostridium difficile. Mecanismo de acción: los glicopéptidos inhiben la síntesis y el ensamblado de la segunda etapa del peptidoglicano de la pared celular mediante la formación de un complejo con la porción D-alanina-D-alanina del pentapéptido precursor (Ver capítulo 35). Además daña los protoplastos alterando la permeabilidad de la membrana citoplasmática y altera la síntesis de ARN. Sus múltiples mecanismos de acción contribuyen a la baja frecuencia de desarrollo de resistencia. Se une rápida y firmemente a las bacterias y ejerce su efecto bactericida sin un período de inducción, pero solo sobre microorganismos en multiplicación activa. Farmacocinética y farmacodinamia: la vancomicina se absorbe poco si se administra por vía oral. No se administra por vía intramuscular por el intenso dolor que causa en el sitio de inyección. La vancomicina tiene un gran volumen de distribución, alcanzando buenos niveles en fluídos biológicos como líquido pleural, ascitis y sinovial. Tiene una escasa penetración intracelular. Tiene una penetración variable a nivel del sistema central, aunque mejora cuando las meninges están inflamadas. Sin embargo, no se recomienda como tratamiento único para las meningitis bacterianas. Se puede administrar en forma intratecal en caso de ser necesario. La penetración ósea es similar en ambos compuestos (15% a 20%) pero los niveles de teicoplanina alcanzados en hueso son superiores a los de vancomicina. En las infecciones osteoarticulares que requieran tratamiento prolongado es preferible utilizar teicoplanina debido también a su menor toxicidad. Ambos glicopéptidos se eliminan por vía renal, por lo que debe ajustarse la dosis en el caso de

insuficiencia renal. Efectos colaterales: la infusión rápida de vancomicina puede dar lugar a una reacción caracterizada por eritema y prurito en cuello y parte alta del tronco. Esto puede evitarse administrando la droga por perfusión lenta. La aparición de flebitis es frecuente cuando se administra por vía periférica. La nefrotoxidad de la vancomicina ha disminuído debido al uso de preparados más purificados y a la monitorización del tratamiento. La vancomicina puede producir trombopenia o neutropenia que desaparece al suspender el tratamiento. La teicoplanina tiene efectos colaterales similares a la vancomicina pero de frecuencia mucho menor. Indicaciones clínicas: los glicopéptidos deben ser fármacos de uso restringido, reservados para el ámbito hospitalario. Se usarán en caso de sospecha o confirmación de infecciones causadas por los gérmenes multirresistentes antes mencionados. Aminoglucósidos Definición: está definida por la presencia de dos o más aminoazúcares unidos por enlaces glucosídicos a un anillo aminociclitol. Según los aminoazúcares se clasifican en familias (ver tabla 4). En nuestro país los aminoglucósidos disponibles son: gentamicina, amikacina y estreptomicina para uso parenteral. La tobramicina se encuentra disponible en presentación para uso oftalmológico. La espectinomicina no tiene aminoazúcares, y a pesar de ser considerada muchas veces en el grupo, no es un verdadero aminoglucósido. Son altamente polares, policationes solubles en agua y generalmente estables al calor y cambios de pH entre 5 y 8. Espectro de acción: los aminoglucósidos generalmente son activos frente a los estafilococos, si bien Staphylococcus aureus y los estafilococos coagulasa negativos resistentes a la meticilina también lo suelen ser a los aminoglucósidos. Los enterococos son moderadamente resistentes a la gentamicina y la estreptomicina. La combinación con penicilina, ampicilina o un glicopéptido actúa de forma sinérgica, excepto cuando las cepas son altamente resistentes a los aminoglucósidos. Los aminoglucósidos son activos frente a la mayoría de especies de TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA 641 Enterobacteriaceae y Pseudomonadaceae. La gentamicina, la tobramicina, la amikacina y la netilmicina tienen una actividad similar, con excepciones: la tobramicina es más activa frente a P. aeruginosa, la gentamicina lo es frente a especies de Serratia y la netilmicina muestra menos actividad frente a P. aeruginosa. Burkholderia cepacia y Stenotrophomonas maltophilia suelen ser resistentes a los aminoglucósidos. Los aminoglucósidos son inactivos frente a las bacterias anaerobias. Mecanismo de acción: los aminoglucósidos se unen de forma irreversible a la subunidad 30S del ribosoma, interfiriendo la lectura correcta del código genético con el consiguiente bloqueo de la síntesis proteica de la bacteria. La incorporación de los aminoglucósidos en el interior de la bacteria, especialmente en los cocos grampositivos, es mayor al coadministrarse con antibióticos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana, como son los betalactámicos y los glicopéptidos. A pesar de los avances en el conocimiento de la forma de actuar de estos antibióticos, el mecanismo último de la muerte de la bacteria (efecto bactericida) se desconoce, ya que no puede explicarse por la simple inhibición de la síntesis de las proteínas. Puede que el prolongado efecto postantibiótico que presentan los aminoglucósidos refuerce su capacidad bactericida. Farmacocinética y farmacodinamia: la farmacocinética de los aminoglucósidos se caracteriza por su variabilidad entre un paciente y otro. Todos los aminoglucósidos comparten unos aspectos farmacocinéticos similares, excepto en la dosis (la de amikacina es cuatro veces superior a la de gentamicina, tobramicina y netilmicina). Los aminoglucósidos presentan una escasa absorción oral y necesitan administrarse por vía parenteral. En general, los aminoglucó- sidos se administran por vía intravenosa en perfusión durante 30 minutos. Cuando se emplea la vía intramuscular, la concentración plasmática máxima tarda más tiempo en alcanzarse y depende de la zona de inyección. Los aminoglucósidos en aerosol llegan mínimamente al torrente circulatorio. Los aminoglucósidos se distribuyen en el volumen extracelular. La alteración del mismo, como

sucede en caso de insuficiencia cardíaca, ascitis, quemados o insuficiencia renal, obliga a modificar la dosis. La unión de los aminoglucósidos a las proteínas plasmáticas es escasa, por lo que su concentración en los líquidos intersticiales se aproxima a la plasmática. La vida media es de aproximadamente dos horas, pero puede sobrepasar las 24 horas en caso de alteración de la función renal. Los aminoglucósidos son filtrados durante la hemodiálisis, especialmente con los nuevos aparatos, por lo cual se deben administrar después de la sesión de diálisis. Debido a su estructura polar, los aminoglucósidos penetran en pequeña cantidad en el interior de las células, excepto en las del túbulo proximal renal, donde estos antibióticos alcanzan una concentración superior a la plasmática. Los aminoTabla 3. Familia Miembros Estreptomicina Estreptomicina Kanamicina Kanamicina Amicacina Tobramicina Dibekacina Gentamicina Gentamicina Netilmicina Neomicina Neomicina 642 TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA glucósidos atraviesan escasamente la barrera hematoencefálica. Las concentraciones en las secreciones bronquiales tras su administración parenteral son bajas. La concentración en el humor acuoso es similar a la plasmática, si bien en el humor vítreo es menor, por lo que en el tratamiento de la vitritis por bacilos gramnegativos se recomienda la administración intraví- trea del aminoglucósido. Las concentraciones logradas en la bilis y la próstata son inferiores a la plasmática. Las concentraciones alcanzadas en el hueso, el líquido sinovial y el líquido peritoneal son satisfactorias, pero en los líquidos purulentos son bajas, como consecuencia de la acidosis y la anaerobiosis local. Los aminoglucósidos se excretan sin metabolizar fundamentalmente por vía renal (por filtrado glomerular), y en mínimas cantidades por la bilis. Tras la filtración, estos fármacos se reabsorben en pequeña cantidad en el túbulo proximal de la corteza renal, concentrándose en las células tubulares (la gentamicina en mayor medida que la amikacina y la tobramicina). La concentración alcanzada en orina es 25 a 100 veces superior a la plasmática y puede detectarse hasta semanas después de completar el tratamiento. El efecto antibacteriano de los aminoglucósidos depende de la concentración alcanzada, puesto que la capacidad bactericida está en relación con la concentración plasmática, o lo que es lo mismo, a mayor concentración, mayor poder bactericida. En este caso, el tiempo de exposición de la bacteria al antibiótico es poco importante para la muerte del microorganismo. La concentración plasmática máxima óptima necesaria para conseguir una actividad bactericida sobre los microorganismos debe ser al menos diez veces superior a la CIM, si bien otros autores prefieren emplear como parámetro farmacodinámico para explicar la actividad antibacteriana, el cociente del área bajo la curva y la CIM. El efecto postantibiótico consiste en la capacidad que tienen ciertos antibióticos, como los betalactámicos y los aminoglucósidos, de parar el crecimiento bacteriano después de caer la concentración sérica del antibiótico por debajo de la CIM. El efecto postantibiótico de los aminoglucósidos ocurre tanto para los cocos grampositivos como para los bacilos gramnegativos y depende de los microorganismos, de la concentración y de la duración de la exposición al aminoglucósido. Para los bacilos gramnegativos el efecto postantibiótico oscila entre dos y cuatro horas, siendo más prolongado in vivo que in vitro. Estas dos propiedades farmacodinámicas son las que permiten administrar el aminoglucósido a dosis elevadas e intervalos prolongados sin alterar su eficacia antibacteriana, y constituyen el sustento sobre el que se basa la administración de los aminoglucósidos en una dosis única diaria. Efectos adversos: los aminoglucósidos pueden causar nefrotoxicidad, ototoxicidad y bloqueo neuromuscular, y en menor medida exantemas cutáneos, fiebre por antibióticos, depresión medular, anemia hemolítica y antagonismo del factor V de la coagulación. La toxicidad renal ocurre en un 5% a 25% de los pacientes tratados con la pauta convencional. Todos los aminoglucósidos inducen nefrotoxicidad; el que más la produce es la neomicina y el que menos la estreptomicina. En algunos estudios la tobramicina y la netilmicina se comportan con

menos nefrotoxicidad respecto a la gentamicina, nunca con una diferencia clínicamente significativa. La nefrotoxicidad se debe a la inhibición de las fosfolipasas de los lisosomas del túbulo proximal, lo que ocasiona una fosfolipoidosis con posterior disfunción celular, necrosis y pérdida de las enzimas epiteliales. La nefrotoxicidad aparece a los varios días de tratamiento y consiste en una disminución del filtrado glomerular, cursando como fallo renal no oligúrico leve a moderado y en ocasiones grave. Generalmente es reversible, si bien es la primera causa de morbilidad de los aminoglucósidos, con una prolongación de la estancia hospitalaria y un aumento del coste del tratamiento. Los factores que contribuyen a la nefrotoxicidad son la hipotensión, la duración prolongada del tratamiento, una enfermedad hepática asociada, concentraciones séricas elevadas y administración conjunta de fármacos TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA 643 nefrotóxicos, como glucopéptidos, diuréticos, amfotericina B y contrastes radiológicos. La ototoxicidad es irreversible y puede afectar al nervio vestibular con alteraciones del equilibrio, síndrome vertiginoso y nistagmo, o al nervio auditivo con hipoacusia. La clínica de la ototoxicidad depende del aminoglucósido empleado: la gentamicina tiende a causar daño vestibular, la amikacina lesión auditiva y la tobramicina afecta a ambas estructuras de forma similar. La ototoxicidad se debe a la lenta eliminación de los aminoglucósidos en el órgano de Corti coclear, puede ser unilateral o bilateral y puede suceder días o semanas después de finalizar el tratamiento. La incidencia de ototoxicidad varía en los diferentes estudios (oscila entre el 3% y el 14%) debido a la dificultad para medirla. El bloqueo neuromuscular cursa con parálisis flácida, debilidad de la musculatura respiratoria y midriasis. Es una complicación rara, pero supone un riesgo cuando la concentración sérica es muy elevada, como sucede tras la instilación peritoneal o tras la administración intravenosa rápida. Indicaciones clínicas: los aminoglucósidos son efectivos en el tratamiento de infecciones donde se sospecha la presencia de bacilos gramnegativos aerobios, incluyendo P. aeruginosa. En general este grupo de antibióticos se utiliza en combinación con un betalactámico o un glicopéptido ya que estas combinaciones son sinérgicas. Se ha demostrado en pacientes neutropénicos febriles falla terapéutica con los aminoglucósidos en monoterapia, por lo cual se recomienda su uso combinado con betalactámicos o glicopéptidos. Macrólidos Definición: los macrólidos (eritromicina, claritromicina, azitromicina), las lincosaminas (lincomicina y clindamicina), los cetólidos y las estreptograminas son antibióticos que comparten un mecanismo de acción similar pero tienen estructura diferente (Ver figura 3). Nosotros nos centraremos exclusivamente a los macrólidos que son antibióticos semisintéticos derivados de la eritromicina producida por Streptomyces eritreus. Clasificación: los macrólidos se clasifican de acuerdo al número de carbonos: 14 carbonos (eritromicina y claritromicina), 15 carbonos (azitromicina) y 16 carbonos (espiramicina). Figura 3. 644 TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA Mecanismo de acción: se unen a la subunidad 50S del ARN ribosómico en forma reversible. La unión se realiza mediante la formación de puentes de hidrógeno entre diferentes radicales hidroxilo del macrólido y determinadas bases del ARNr. Esto provoca un bloqueo en las reacciones de transpeptidación y traslocación. Farmacocinética y farmacodinamia: el comportamiento farmacocinético es muy parecido entre los diferentes macrólidos. La eritromicina está disponible en preparaciones tópicas, intravenosas y por vía oral. La claritromicina y azitromicina vienen en presentaciones vía oral e intravenosa. La absorción intestinal de eritromicina y azitromicina se ve disminuida en presencia de comida, por lo que su administración debe ser alejada de las mismas. Con excepción de azitromicina, todos se metabolizan en el hígado y sufren un efecto de primer paso que puede disminuir de manera significativa su biodisponibilidad. Los macrólidos con anillo de 14 átomos, pero no los de 15 y 16 átomos, emplean la vía metabólica del sistema enzimático del citocromo P450, cuya actividad inhiben en mayor o menor grado. La vida media y el pico sérico tienden a

incrementarse si se administran dosis altas o múltiples, probablemente por saturación del metabolismo hepático. Difunden a través de la membrana debido a su carácter lipofílico y probablemente por la existencia de un transporte activo dependiente del calcio. La concentración en el citoplasma celular es varias veces superior a la sérica. Esto determina que no sean antibióticos adecuados cuando se sospecha una bacteriemia. La mayor parte del antibiótico se acumula en los fagolisosomas debido al carácter ácido de estos organelos. En medio ácido el macrólido se ioniza (protonación), la forma ionizada no difunde a través de la membrana lipídica y queda atrapada en el fagolisosoma. La concentración intracelular de azitromicina es particularmente elevada y persistente, en parte debido a que posee dos grupos básicos en lugar de uno, como ocurre con el resto de macrólidos. Además, a diferencia de otros macrólidos en los que la concentración intracelular varía prácticamente de inmediato en relación con las variaciones de concentración extracelular, azitromicina mantiene concentraciones intracelulares elevadas durante más de siete días después de la última dosis, con una concentración sérica simultánea indetectable. Los macrólidos difunden escasamente a través de las meninges, por lo cual no son adecuados para el tratamiento de meningitis. En general pasan a la saliva, a las secreciones bronquiales y a la leche materna, donde alcanzan concentraciones superiores al 50% de la sérica, pero no difunden a los tejidos fetales. Se eliminan por vía biliar en forma de metabolitos y de producto activo. La concentración biliar es superior a la sérica. No son adecuados para infecciones urinarias. Los macrólidos desarrollan una actividad antibacteriana lenta, predominantemente tiempo dependiente y con efecto EPA. La actividad se considera bacteriostática frente a la mayoría de microorganismos. Sin embargo, a concentraciones elevadas, en medio alcalino o frente a determinados microorganismos como S. pyogenes y S. pneumoniae, especialmente cuando se hallan en fase de crecimiento logarítmico, pueden comportarse como bactericidas. Las CIM son sensiblemente inferiores a pH alcalino (=8) porque la forma no ionizada difunde mejor a través de la membrana citoplasmática. La adición de suero reduce la CIM (aumenta la actividad) de algunos macrólidos, particularmente la de azitromicina y espiramicina y, en menor grado, la de claritromicina. Espectro de acción: la eritromicina presenta buena actividad sobre Streptococcus, Staphylococcus aureus, Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes, Bordetella pertussis y Actinomyces. La claritromicina es más activa que los demás macrólidos, mientras la azitromicina es menos activa sobre bacterias grampositivas. Claritromicina y azitromicina son activas además sobre Moraxella catarrhalis y Haemophilus influenzae. Los macrólidos tienen buena actividad sobre Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp. y ricketsias. Claritromicina y azitromicina tienen actividad sobre Mycobacterium avium. TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA 645 Efectos adversos: los efectos secundarios más frecuentes de los macrólidos, y especialmente de eritromicina, son las molestias gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas y vómitos) debidas a la actividad procinética de la misma eritromicina, y en especial de sus metabolitos formados en el medio ácido del estómago. Se observan con mayor frecuencia en la población menor de 40 años, especialmente cuando el antibiótico se administra por vía intravenosa en perfusión rápida. La tolerancia digestiva del resto de macrólidos es superior a la de eritromicina. La administración de eritromicina a recién nacidos puede producir estenosis hipertrófica del píloro (revierte al retirar la medicación). Se han descrito casos de pancreatitis con el empleo de eritromicina y se ha sugerido una posible relación con la producción de un espasmo del esfínter de Oddi. Eritromicina por vía intravenosa puede producir flebitis. Debe perfundirse a través de una vena de gran calibre, lentamente (en 1 h) y diluída (250 ml de solución salina). Una complicación rara del uso de eritromicina es la hepatotoxicidad. Se observa en adultos, especialmente en la mujer embarazada y se manifiesta hacia la segunda semana de tratamiento en forma de

hepatitis colestásica con fiebre, dolor abdominal, náuseas, vómitos y a veces eosinofilia. El cuadro cede al retirar el tratamiento. Puede presentarse con el empleo de cualquier formulación de eritromicina, aunque parece más frecuente con el estolato. Se ha observado ototoxicidad en forma de sordera y acufenos con el empleo de dosis altas de eritromicina, especialmente en la población anciana o con insuficiencia renal o hepática, o con la administración concomitante de otros fármacos potencialmente ototóxicos. Se han descrito asimismo casos de ototoxicidad con el empleo de dosis altas de claritromicina y de azitromicina en el tratamiento de la infección por M. avium en pacientes con SIDA. Eritromicina (especialmente cuando se administra por vía intravenosa) y en menor grado claritromicina, pueden ocasionar un alargamiento del intervalo QT. Indicaciones clínicas: los macrólidos están indicados en pautas de tratamiento empírico de infecciones respiratorias y de piel y partes blandas adquiridas en la comunidad. En muchas de estas situaciones constituyen el tratamiento de elección como es el caso de la B. pertussis, mientras en otros casos constituyen el tratamiento de alternativa en pacientes alérgicos a la penicilina. Las recomendaciones para el tratamiento de la neumonia adquirida en la comunidad incluyen la claritromicina en el caso de neumonias que no requieren internación, y la asociación de un macrólido a un betalactámico en el caso de neumonias que requieren internación con sospecha de gérmenes atípicos. La claritromicina forma parte de los esquemas terapéuticos de las infecciones por M. avium y Helicobacter pylori. La azitromicna en monodosis se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la uretritis y cervicitis. Quinolonas Definición: se trata de un grupo de antimicrobianos que derivan de una molécula básica formada por una doble estructura de anillo que contiene un residuo N en la posición 1. Diferentes sustituciones, incluyendo la inclusión de residuos de flúor, han derivado desde el ácido nalidíxico hasta las quinolonas fluoradas. Las quinolonas son antibióticos bactericidas y actúan inhibiendo la ADN girasa, enzima que cataliza el superenrollamiento del ADN cromosómico, que asegura una adecuada división celular. Clasificación y espectro de actividad: al igual que las cefalosporinas, las quinolonas se clasifican en generaciones. Si se leen diferentes libros o artículos se encuentran clasificaciones diferentes. Nosotros adoptaremos la más simple. Las quinolonas de primera generación (ácido nalidíxico y ácido pipemídico) tienen actividad sobre enterobacterias y son inactivas 646 TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA sobre grampositivos y anaerobios. Alcanzan concentraciones muy bajas en suero, su distribución sistémica es baja y solo se usan para casos de infecciones urinarias bajas por su buena concentración urinaria. Las de segunda generación (norfloxacina y ciprofloxacina) son llamadas fluoradas, ya que incorporan un átomo de flúor y presentan mucho mayor actividad sobre gramnegativos. La ciprofloxacina es la quinolona con mejor actividad sobre Pseudomonas aeruginosa. Tienen una moderada actividad sobre grampositivos, son activas sobre gérmenes atípicos y no presentan actividad sobre anaerobios. En el caso de norfloxacina, las concentraciones en suero y tejidos son bajas, por lo que no se usa en infecciones sistémicas, siendo una buenea opción en el caso de infecciones urinarias no complicadas. Las de tercera generación (levofloxacina, gatifloxacina) retienen la actividad sobre gramnegativos y mejoran la actividad sobre grampositivos. Es importante su actividad sobre Streptococcus y especialmente sobre S. pneumoniae. Además tienen una muy buena actividad sobre gérmenes atípicos. Las de cuarta generación (moxifloxacina, trovafloxacina) retienen actividad sobre gramnegativos y aumentan la actividad sobre grampositivos, especialmente S. aureus y Enterococcus. Además agregan actividad sobre microorganismos anaerobios. Mecanismo de acción: las quinolonas interactúan con dos sitios diferentes pero relacionados, dentro de la célula bacteriana: la ADN girasa y la topoisomerasa IV. La primera es más sensible a la acción de las quinolonas en caso de gérmenes gramnegativos, mientras en grampositivos la más

sensible es la topoisomerasa IV. Las quinolonas inhiben la síntesis de ADN y a concentraciones altas también la de ARN. Cuando interacciona con la ADN girasa, la inhibición ocurre rápidamente, mientras que cuando interacciona con la topoisomera IV la inhibición ocurre más lentamente. Este efecto es debido a la habilidad de las quinolonas de estabilizar los complejos de ADN y topoisomeras II. Farmacocinética y farmacodinamia: las quinolonas son bien absorbidas luego de la administración por vía oral, mostrando una biodisponibilidad muy buena. Las concentraciones séricas alcanzadas con la administración vía oral son similares a las alcanzadas por vía intravenosa. La comida no afecta la absorción. Sin embargo, pueden interaccionar con cationes (calcio, aluminio, magnesio, etc.), lo que disminuye significativamente la absorción. Las concentraciones séricas máximas son bajas en el caso del ácido nalidíxico, pipemídico y norfloxacina. La unión a proteínas plasmáticas es baja y la vida media plasmática varía de 1,5 a 16 horas. La ciprofloxacina y quinolonas de tercera y cuarta generaciones se distribuyen ampliamente por el organismo, siendo el volumen de distribución alto, lo que supone que alcanzan concentraciones intracelulares altas. Su concentración en tejido prostático, bilis, pulmón, riñón y neutrófilos es superior a la sérica. La eliminación es mayoritariamente renal en ácido pipemídico y levofloxacina, otras tienen eliminación no renal (moxifloxacina) y otras presentan eliminación por ambas vías (ciprofloxacina y norfloxacina). Las quinolonas exhiben actividad bactericida concentración dependiente. El cociente entre concentración inhibitoria máxima y CIM debe ser mayor a 10 para obtener la mayor eficacia clínica y evitar la aparición de mutantes resistentes. Otro parámetro farmacodinámico utilizado es el área bajo la curva sobre la CIM, que debe ser mayor a 125. Efectos adversos: los más frecuentes son los gastrointestinales, que incluyen náuseas, anorexia, vómitos y dolor abdominal. Se han reportado en segundo lugar alteraciones a nivel del sistema nervioso central como cefaleas, insomnio y alteraciones del humor. Artropatía y erosiones de los cartílagos en animales jóvenes han determinado su uso restringido en niños. TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIROLOGÍA MÉDICA 647 Sin embargo, se han utilizado en niños con fibrosis quística donde raramente se han observado estos efectos, y cuando se han observado han sido reversibles. Otros efectos son mucho menos frecuentes. No ha sido establecido el uso seguro de las quinolonas durante el embarazo. No deben ser utilizadas durante la lactancia. Indicaciones clínicas: es importante que al utilizar una quinolona se recuerde que existe una relación inversa entre la concentración de quinolona y la selección de mutantes resistentes, por lo que al usar este tipo de antibióticos no se debería infradosificar para evitar la selección de resistencia. Infecciones urinarias: se utilizan para el tratamiento de las infecciones urinarias tanto bajas como altas. En las cistitis se utilizan quinolonas de primera generación o norfloxacina. La ciprofloxacina o levofloxacina se reservan para el tratamiento de pielonefritis. Las fluorquinolonas se concentran en tejido prostático, por lo cual son de elección en el tratamiento de las prostatitis. Enfermedades de transmisión sexual: la ciprofloxacina en monodosis es una opción en el tratamiento de infecciones por Neisseria gonorrhoeae, pero no se ha mostrado eficaz en el tratamiento de infecciones por C. trachomatis, para las cuales se necesitan tratamientos de siete días. Enfermedades gastrointestinales: la ciprofloxacina tiene buena actividad sobre patógenos causantes de gastroenteritis (Salmonella, Shigella y otros), y en aquella minoría de casos que requiere tratamiento se ha mostrado eficaz. Infecciones óseas: las fluorquinolonas constituyen una opción válida en el tratamiento de las osteomielitis crónicas por su buena penetración ósea. En las causadas por S. aureus o P. aeruginosa puede aparecer resistencia intratratamiento, lo que lleva a la persistencia de la infección. Infecciones respiratorias: las quinolonas de tercera y cuarta generaciones son las que tienen buena actividad sobre S. pneumoniae y otros patógenos respiratorios de origen comunitario. Sin embargo, en nuestro país su uso se desaconseja, ya que existen otras opciones antes de

recurrir a estos fármacos caros y con un espectro tan amplio. Bibliografía • Yao J, Moellering R. Antibacterial Agents en Manual of Clinical Microbiology. Patrick Murray y col. 1999. American Society for Microbiology. • Capítulos de antimicrobianos. En: Mandel, Douglas, Bennet, editors. Principles and Practice of Infectious diseases.—.—;WB Saunders;2000.p—. • Oliphant C, Green G. Quinolones: a comprehensive review. American Family Physician. 2002; 65: 455- 64. • Hooper D. Mechanisms of actino of antimicrobials: focus on fluorquinolones. Clin Infect Dis. 2001; 32 (Suppl 1): S9-S15. • Lundstrom TS and Sobel JD. Antibiotics for Gram positive Bacterial Infections. Infect Dis Clinics of North Amer. 2000;14:—. • Pigrau C. Oxazolidinonas y glucopéptidos. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2003; 21: 157-65. • Mensa J, Garcia E, Vila J. Macrólidos, estólidos y estreptograminas. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2003; 21: 200-8. 648 TEMAS DE BACTERIOLOGÍA Y VIR

Introducción:

En principio, creemos conveniente explicar por qué elegimos los antibióticos para realizar este informe. Nos sentimos desde un primer momento muy interesados en profundizar en un tema que manejamos en forma cotidiana y del que poco sabíamos. Al comenzar a leer y a recabar información, vimos que se trataba de un campo mucho más vasto, complejo y atrayente de lo que suponíamos. Tenemos la inquietud de difundir la importancia de los antibióticos, tan usados en nuestra vida diaria, y pretendemos además difundir lo que pudimos saber acerca del modo de acción de los antibióticos, así como también de sus efectos adversos.

Es nuestro propósito al realizar este trabajo, abordar especialmente aquellos aspectos referidos a la estructura, función y modo de acción de los antibióticos. Si no centramos nuestra atención en la estructura bacteriana - fundamental para comprender el funcionamiento de los antibióticos - y sólo se realiza una breve reseña de pared bacteriana, ADN y ribosomas, es porque consideramos que dichos temas han sido adecuadamente tratados en años anteriores y en el curso de Microbiología.

Hemos divido este informe en distintas secciones, de modo de hacer más clara y ordenada su lectura. Comenzamos por definir qué es un antibiótico, definición que ha evolucionado en los últimos tiempos, pasando a ser más amplia. Luego brindamos una somera evolución histórica para llegar al siglo XX, momento en que detendremos nuestra atención en la figura de Florey, Chain y Fleming, pioneros en la historia de los antibióticos. Luego - como adelantáramos - nos referimos brevemente a la estructura de la pared bacteriana, al ADN, al ARN y a los ribosomas.

Ya entrados en tema nos referimos a la estructura química de los antibióticos, su modo de acción, sus ventajas y desventajas y sus aplicaciones terapéuticas. Más adelante realizamos una clasificación de los antibióticos según el sector de la bacteria que éstos atacan, y hacemos un breve comentario referido a los mecanismos de aplicación de estos medicamentos y a los mecanismos que emplean los microorganismos para defenderse del ataque de los antibióticos.

Por último, anexamos un glosario que contiene aquellos términos que consideramos fundamentales para abordar y comprender claramente nuestraexposición.

 

Qué es un antibiótico?

 

La palabra proviene del griego, anti, ‘contra’; bios, ‘vida’, y un antibiótico es cualquier compuesto químico utilizado para eliminar o inhibir el crecimiento de organismos infecciosos. Una propiedad común a todos los antibióticos es la toxicidad selectiva: la toxicidad hacia los organismos invasores es superior a la toxicidad frente a los animales o seres humanos. La penicilina es el antibiótico más conocido, y ha sido empleado para tratar múltiples enfermedades infecciosas, como la sífilis, la gonorrea, el tétanos o la escarlatina. La estreptomicina es otro antibiótico que se emplea en el tratamiento de la tuberculosis. En un principio, el término antibiótico sólo se empleaba para referirse a los compuestos orgánicos producidos porbacterias u hongos que resultaban tóxicos para otros microorganismos. En la actualidad también se emplea para denominar compuestos sintéticos o semisintéticos. La principal categoría de antibióticos son los antibacterianos, pero se incluyen los fármacos antipalúdicos, antivirales y antiprotozoos.

 

Algo de historia:

El mecanismo de acción de los antibióticos no ha sido conocido de forma científica hasta el siglo XX; sin embargo, la utilización de compuestos orgánicos en el tratamiento de la infección se conoce desde la antigüedad. Los extractos de ciertas plantas medicinales se han utilizado durante siglos, y también existe evidencia de la utilización de los hongos que crecen en ciertos quesos para el tratamiento tópico de las infecciones.

 

ANTES DE LOS ANTIBIÓTICOS

 

Antes de comenzar con la historia vamos primero a establecer las creencias que tenían los pueblos primitivos sobre las enfermedades. Se creía para ese entonces que el mundo estaba lleno de espíritus invisibles buenos y malos, por esta razón para curar a los individuos había que expulsar estos espíritus mediante la administración de sustancias nocivas (que ocasionaran daño). La experimentación con estas sustancias sentó las bases del comienzo de las medicinas, pues algunos de los medicamentos realmente recuperaban al paciente. Utilizaban hierbas, otras plantas y productos animales para tales compuestos.

A continuación se presentara un breve esquema de cómo fueron evolucionando las ideas sobre cómo curar y con qué hacerlo.

Egipto

Escritos antiguos acerca de medicamentos se encuentran en los papiros egipcios. El papiro de Eberg contiene datos de recetas y fórmulas que abarcan un gran número de estos materiales. Ejemplo: aceite de ricino, menta, opio, aloe (sábila). Utilizaban muchos minerales tales como hierro, sulfato de cobre, magnesio y piedras preciosas pulverizadas finamente. Entre los productos

animales se encontraban sangre de lagartijos, dientes de cerdo, grasa y excreta de animales. Se piensa que los egipcios utilizaban el jugo de la adormidera (opio) y la marihuana para adormecer a los pacientes antes de operacionesquirúrgicas.

Asia Menor

Babilonia, Asiría, Palestina y Persia contribuyeron más a la prevención. En la Biblia se encuentran datos sobre las reglas de Moisés con relación a cómo obtener agua y alimentos sanos, eliminación adecuada de desperdicios, etc. En estos escritos no se encuentran muchos datos que verifiquen la utilización de medicamentos reales, pero si se desprenden de ellos su preocupación por el ambiente y la sanidad pública.

Otros Regiones.

En el nuevo mundo las diversas tribus tenían sus curanderos que se valían de encantamientos y hierbas para curar enfermedades.

Al igual que en otros pueblos su medicina era una mezcla de religión, misticismo, superstición y conocimiento de las propiedades medicinales de distintas sustancias.

a. América del Sur: Incas utilizaban quinina contra el paludismo (malaria) y la cocaína (extraída de la coca) para aliviar fatiga y como anestésico.

b. Indios del Brasil empleaban Ipecacuana contra la disentería amebiana (infección causada por parásito ameba)

c. Indios americanos sabían de la cáscara sagrada como laxante (hoy aún se utiliza)

Grecia y Roma

Esculapio, Dios de la medicina - Hipócrates: Padre de la medicina

El paciente era tratado con oraciones y sacrificios, limpieza con baños minerales y limpieza interna con catarsis. Utilizaban masajes, fricciones, ingestión de vinos medicinales para inducir sueño. Si los tratamientos tenían éxito llevaban datos de los mismos y los ponían a la disposición de quién los deseara utilizar. En esta forma se reunió un grupo considerable de conocimientos. (NATURALISTAS)

Hipócrates negaba el origen sobrenatural de la enfermedad. Pensó que la naturaleza tenía el poder de curar y que el médico podía ayudar por medio de la luz solar, dieta, baños, masajes y fármacos. En sus escritos mencionó más de 400 fármacos, aunque sólo utilizó un número pequeño de ellos. Entre sus preparados se encontraban emplastos, supositorios, píldoras, pomadas, gargarismos.

Dioscorides médico griego, escribió un tratado de medicina donde descríbe muchos fármacos aún en uso como el opio, arsénico y el helecho macho. Algunos de las 600 substancias que enumeró aún se encuentran en la farmacopea de nuestros días.

Galeno, médico griego estableció un sistema de medicina y farmacia que lo convirtio en una autoridad suprema por cientos de años. Sostenía Galeno que

los fármacos debían de utilizarse para antagonizar los síntomas de la enfermedad.

Edad Media Baja

Prácticas de los médicos griegos fueron conservadas. Eran mayormente los monjes de los monasterios benedictinos los que utilizaban las hierbas naturales cultivadas en su monasterio además de reposo, buena alimentación y tratamiento espiritual.

Época Medieval

Para esta época los árabes dominaban Asia Menor, África y llegaron hasta España. Aunque absorbieron parte de la medicina de Hipócrates y Galeno, durante los 500 años de su supremacía hicieron avanzar en muchas formas la medicina y la farmacia. Los árabes no solo contribuyeron con muchas nuevas plantas, sino también hicieron estudios importantísimos sobre la composición química de los medicamentos. Los árabes compilaron la primera farmacopea y se considera que fueron los primeros en separar la farmacia de otras artes médicas.

Renacimiento

(1493-1541) Paracelso médico suizo Introdujo diversos remedios nuevos. Ej. Azufre y compuestos de mercurio para tratar sífilis. En esta época se elaboraron varios farmacopeas en Nurenberg, Alemania (1546) y Londres (1618). La primera publicada a escala nacional (1818) se conoció como Códice Francés. En 1820 apareció la de Estados Unidos. Algunos fármacos de esa época incluyen tintura de opio, sales de magnesio y ácido bórico.

Siglo XVIII

El médico inglés Edward Jenner (1749-1823) desarrolló el método de vacunación para prevenir la viruela. En 1779 murieron en Inglaterra 15,000 personas por viruela y en el 1823, 44 años después de haberse elaborado eficazmente la vacuna sólo murieron 37.Obviamente este es el comienzo de la erradicación de muchas enfermedades por vacunación.

 

Siglo XIX

En esta época la teoría de que los gérmenes eran causantes de enfermedades se acrecentó. Tenemos por ejemplo a Pasteur y Koch quienes dedicaron su vida a estudiar esta teoría y a buscar como eliminar estos organismos sin causar daño al paciente.

 

 

DESCUBRIMIENTO DE LOS ANTIBIÓTICOS

 

La primera observación de lo que hoy en día se denominaría efecto antibiótico fue realizada en el siglo XIX por el químico francés Louis Pasteur, al descubrir que algunas bacterias saprofíticas podían destruir gérmenes del carbunco (enfermedad también conocida como ántrax). Hacia 1900, el bacteriólogo alemán Rudolf von Emmerich aisló una sustancia, capaz de destruir los gérmenes del cólera y la difteria en un tubo de ensayo. Sin embargo, no eran eficaces en el tratamiento de las enfermedades.

 

Luis Pasteur (1822-1895), francés, creó la vacuna contra la rabia. Pasteur desarrollo la teoría de las antitoxinas e hizo investigaciones en el campo de microbiología y medicina preventiva en los animales. Von Behring (1890) descubrió la antitoxina diftérica. Joseph Lard Lister (1827-1912) empleó el Fenol para destruir los microorganismos en la sala de operaciones (quirófano). Antes se utilizaban otras soluciones antisépticas como el perganmanato de potasio, el peróxido de hidrógeno (H2O2) y el yodo.

Siglo XX

Es en este siglo en el cual se producen los más importantes descubrimientos sobre el cómo atacar a los agentes infecciosos, ya sean estos de origen bacteriano, viral o protozoo. Es en este siglo que científicos tan relevantes como lo fueron Alexander Fleming, Paúl Ehrlich, Howard Florey, Ernst Chain, Selman Waksman y René Dubos presentaron sus importantes trabajos relacionados todos con los agentes infecciosos y su forma de atacarlos por medio de algún tipo de sustancia, las cuales mas tarde se le llamarían antibióticos.

 

En la primera década del siglo XX, el físico y químico alemán Paúl Ehrlich ensayó la síntesis de compuestos orgánicos capaces de atacar de manera selectiva a los microorganismos infecciosos sin lesionar al organismo huésped. Sus experiencias permitieron el desarrollo en 1909 del salvarsán, un compuesto químico de arsénico con acción selectiva frente a las espiroquetas, las bacterias responsables de la sífilis. El salvarsán fue el único tratamiento eficaz contra la sífilis hasta la purificación de la penicilina en la década de 1940.

 

En la década de 1920, el bacteriólogo británico Alexander Fleming, que más tarde descubriría la penicilina, encontró una sustancia llamada lisozima en ciertas secreciones corporales como las lágrimas o el sudor, y en ciertas plantas y sustancias animales. La lisozima presentaba una intensa actividad antimicrobiana, principalmente frente a bacterias no patógenas.

 

Alexander Fleming

Nació el 6 de agosto de 1881 en Lochfield Darvel (Escocia). Con 13 años, tras la muerte de su padre, marcha a Londres junto con un hermanastro y su hermano John, ambos estudiantes de medicina.A los 20 años, gracias a una pequeña herencia que le permite dejar de trabajar, decide estudiar Medicina y, tras una prueba de admisión, logra una plaza en el St. Mary´s Hospital Medical School de Paddington, de Londres, centro al que estuvo vinculado profesionalmente durante toda su vida.En su época de estudiante obtuvo diversas menciones y premios, y en 1906 supera el examen final y es admitido en el Royal College de Cirujanos de Inglaterra, aunque apenas ejerció esta profesión, ya que muy pronto entró en el laboratorio de vacunaciones del St. Mary´s Hospital. En 1921 pasa a ser director suplente de este laboratorio, y en 1928 gana la Cátedra de Bacteriología de la Universidad de Londres. En 1933 asume la dirección del Institute of Pathology and Research. Durante la Primera Guerra Mundial ocupó sus investigaciones en estudiar los posibles bactericidas, centrándose en el poder bactericida del pus y el de los lisosomas del suero y de la saliva. A partir de 1928, trabajando con un hongo el Penicillium notatum, Fleming descubrió que en un caldo de cultivo del hongo se encontraba una sustancia, que llamó penicilina, capaz de impedir la vida o el desarrollo de varios gérmenes.En 1929 decidió abandonar sus trabajos. Las primeras investigaciones sobre la penicilina fueron desarrolladas por Vincenzo Tiberio, profesor del Instituto de Higiene de la Universidad de Roma, que en 1895 publicó sus investigaciones realizadas con cultivos de Penicillium. Estos trabajos fueron más profundos que los de Fleming, pero cayeron en el olvido, y el propio Fleming los ignoraba cuando realizó sus estudios. Alexander Fleming, nombrado Sir en 1944, murió de un infarto en su casa de Chelsea(Londres) el 11 de marzo de 1955.

 

La penicilina, el arquetipo de los antibióticos, es un derivado del hongo Penicillium notatum. Fleming descubrió de forma accidental la penicilina en 1928; esta sustancia demostró su eficacia frente a cultivos de laboratorio de algunas bacterias patógenas como las de la gonorrea, o algunas bacterias responsables de meningitis o septicemia. Este descubrimiento permitió el desarrollo de posteriores compuestos antibacterianos producidos por organismos vivos. Howard Florey y Ernst Chain, en 1940, fueron los primeros en utilizar la penicilina en seres humanos.

 

Howard Walter Florey

Howard Walter Florey nació en 1898 en Adelaida (Australia). Realizó sus estudios en la Facultad de Medicina de la Universidad de Adelaida y se trasladó a Oxford para especializarse. Siendo alumno de Sherrington, Premio Nóbel de Medicina de 1933, se interesó por laFisiología y Bioquímica de los procesos patológicos. Fue profesor de Sheffield y posteriormente impartió clases de fisiología en la Universidad de Oxford. Murió en 1968 en Oxford.Florey investigó la actividad biológica de diversos mohos y bacterias, y eligió la penicilina descubierta por Fleming para sus investigaciones. En 1940, gracias a la sólida formación química de Ernst Chain, consiguen aislar la penicilina. A partir de este año el fármaco comenzó a aplicarse en seres humanos, pero su uso no se generalizó hasta la Segunda Guerra Mundial, cuando la necesidad de curar las heridas de los soldados hizo que se aplicara en diferentes soluciones.

Ernst B. Chain

Ernst B. Chain nació en 1906 en Berlín, ciudad en la que realizó todos sus estudios hasta su graduación en Química. Desde un principio mostró una clara inclinación hacia los aspectos biológicos de las Ciencias Químicas, por lo que pronto entró a trabajar en el Instituto de Patología de Berlín.Chain era descendiente de emigrantes rusos y un poco antes de la subida de Hitler al poder, tal vez intuyendo las medidas represoras de los nazis, se trasladó a Inglaterra. Allí comenzó a desarrollar su trabajo en la Escuela de Bioquímica de Cambridge, en donde permaneció durante dos años junto a Frederik Hopkins, Premio Nóbel de Medicina de 1922. Después se trasladó a Oxford y, por sus profundos conocimientos en Química, consiguió trabajar en el equipo de Howard Florey, que dirigía un grupo que estudiaba las propiedades químicas y biológicas de mohos antibacterianos. Descubrió la acción quimioterapéutica de la penicilina y de otros antibióticos. Murió en Dublín en 1979.

 

La Tirotricina fue aislada de ciertas bacterias del suelo por el bacteriólogo americano René Dubos en 1939; fue el primer antibiótico utilizado en enfermedades humanas. Se emplea para el tratamiento de ciertas infecciones externas, ya que es demasiado tóxico para su utilización general. Los antibióticos producidos por un grupo diferente de bacterias del suelo denominadas actinomicetos han resultado mas eficaces. La estreptomicinapertenece a este grupo; fue descubierta en 1944 por el biólogo americano Selman Waksman y colaboradores; es efectiva en el tratamiento de muchas enfermedades infecciosas, incluidas algunas contra las que la penicilina no es eficaz, como la tuberculosis.

Desde la generalización del empleo de los antibióticos en la década de 1950, ha cambiado de forma radical el panorama de las enfermedades. Enfermedades infecciosas que habían sido la primera causa de muerte, como la tuberculosis, la neumonía o la septicemia, son mucho menos graves en la actualidad. También han supuesto un avance espectacular en el campo de la cirugía, permitiendo la realización de operaciones complejas y prolongadas sin un riesgo excesivo de infección. Se emplean igualmente en el tratamiento y prevención de infecciones por protozoos u hongos, especialmente la malaria (una de las principales causas de muerte en los países en desarrollo). Sin embargo, los avances han sido pocos en el campo del tratamiento de las infecciones virales.

 

En la actualidad hay una gran variedad de antibióticos para atacar una enorme diversidad de infecciones bacterianas, y a cada momento se esta trabajando para encontrar y descubrir nuevas sustancias antibióticas mas potentes y generales. Desde que se descubrieron no se ha dejado de estudiar sus características, ni de llevarlo lo mas pronto posible a la practica para poder ver sus resultados en los humanos. Desde aquella Penicilina de Fleming hasta los antibióticos de hoy se a pasado por muchas horas de estudio y experimentación. En la continuidad de este trabajo se verá cuáles son las características de algunos antibióticos y sus modos de acción.

 

Características de las bacterias

La Pared Celular

 

La pared celular de los organismos procariotas es una estructura rígida que mantiene la forma característica de cada célula bacteriana. Dependiendo de las especies y de las condiciones de cultivo, la pared celular puede suponer desde el 10% al 40% del peso seco de la célula.

Composición química y propiedades de la pared celular bacteriana

 

Las paredes celulares no son estructuras homogéneas sino que poseen distintas capas que varían según el tipo de bacteria, existiendo diferencias tanto en su grosor como composición. Estas diferencias se utilizan para

identificar y clasificar las bacterias, así como diferenciarlas mediante la tinción de Gram.

La pared celular de las bacterias Gram negativas es más delgada (10 - 15 nm) que la de las Gram positivas (20 - 25 nm). Tanto las bacterias Gram positivas como las Gram negativas poseen un heteropolímero conocido como peptidoglucano o mureína, responsable de la rigidez y fuerza mecánica de la pared celular, de la forma bacteriana y de la resistencia a la lisis osmótica. Es una red bidimensional que rodea a la célula a modo de saco. Existe prácticamente en todas las bacterias y es exclusivo de procariotas. Si bien existen más de 100 peptidoglucanos distintos, su estructura básica está compuesta por tres tipos de sustancias básicas:

1. N – acetilglucosamina (NAG)2. Ácido N- acetilmurámico (NAM)3. Péptido de cuatro aminoácidos o tetrapéptido, algunos de los cuales son D

– aminoácidos.

 

Para formar una estructura rígida alrededor de la célula, el tetrapéptido de una cadena se une al de otra a través de un enlace peptídico entre la D – alanina y el ácido meso-diaminopimélico. Algunas zonas del peptidoglucano son abiertas por enzimas bacterianas llamadas auto lisinas para que así se puedan añadir mas polímeros y la célula puede crecer y dividirse. A parte de dar forma a la célula bacteriana, la pared celular sirve como barrera para algunas sustancias impidiendo que penetren dentro de la célula y permitiendo el paso a otras. La importancia de la pared celular se comprende en parte gracias a experimentos usando enzimas que la degradan. La pared celular de una bacteria Gram positivas se destruye completamente con el uso de estos enzimas obteniéndose unas células esféricas llamadas protoplastos. La pared celular de las Gram negativas es más resistente a este tratamiento, manteniendo restos de su pared celular originando esferoplastos. Tanto los protoplastos como los esferoplastos sé lisan si los colocamos en una solución que sea hipotónica.

Composición en la Bacterias Gram Positivas:

Las bacterias Gram positivas son células que contienen una membrana citoplasmática con fosfolípidos y proteínas. Por fuera de la membrana citoplasmática se encuentra la pared celular que está compuesta por una ancha capa de peptidoglucano. Este peptidoglucano es una macromolécula gigante formada por cadenas de un dímero compuesto por N-acetilglucosamina y N-acetilmurámico. A su vez, estas cadenas se encuentran unidas entre sí mediante péptidos, que son pequeñas cadenas de aminoácidos que se entrecruzan. Estos puentes peptídico son característicos de las distintas bacterias y presentan mayor rigidez cuanto más completo sea el entrecruzamientoLa pared celular Gram positiva también contienen ácidos teicoicos y ácidos lipoteicoicos. Los ácidos teicoicos son cadenas de ribitol o glicerol unidas por fosfodiésteres, y están unidos covalentemente al peptidoglucano por medio de grupos fosfodiéster en el oxihidrilo del C6 del N-acetilmurámico. Los ácidos lipoteicoicos son polímeros de glicerofosfato, se encuentran anclados en la

membrana citoplasmática y no están unidos al peptidoglicano. La función de estos compuestos sería estructural, pero existen evidencias que indican que también participarían en la regulación de las enzimas hidrolíticas que renuevan la pared celular (autolisinas) y que serían sitios de fijación de fagos.

 

REPRESENTACIÓN GRAFICA DE UNA PARED CELULAR DE UNA GRAM POSITIVA.

ESQUEMA DE LA COMPOSICIÓN DE UNA PARED CELULAR DE 

UNA GRAM POSITIVA.

 

Composición en la Bacterias Gram Negativas:

Contiene dos capas, una membrana externa y una capa de peptidoglucano. El espacio que existe entre la membrana citoplasmática y la membrana externa se denomina espacio periplásmico. La capa característica de las Gram negativas es la membrana externa que actúa como barrera selectiva al paso de algunas sustancias. Su estructura básica es una bicapa lipídica que contiene fosfolípidos (capa interna), lipopolisacáridos y proteínas (capa externa). Esta bicapa está unida al peptidoglucano a través de lipoproteínas. De todos estos componentes, los lipopolisacáridos son característicos de las bacterias Gram negativas y sólo se encuentran en la membrana externa. Los lipopolisacáridos están compuestos de tres partes unidas covalentemente:

1. - Lípido A, localizado en la parte interna; compuesto por un disacárido de glucosamina fosforilado con ácidos grasos de cadena larga.2. - Núcleo polisacarídico, localizado en la superficie de la membrana; compuesto por azúcares y ketodeoxioctónico.3. - Antígeno O, localizado fuera de la membrana; compuesto por polisacáridos que contienen azúcares comunes como galactosa y otros exclusivos de bacterias como la abecuosa.

REPRESENTACIÓN GRAFICA DE UNA PARED CELULAR DE UNA GRAM NEGATIVA

ESQUEMA DE LA COMPOSICIÓN DE UNA PARED CELULAR DE UNA GRAM NEGATIVA.

El ADN, ARN, Traducción, Transcripción y Ribosomas

A diferencia de los organismos eucariotas, los procariotas carecen de un verdadero núcleo. La zona donde se encuentra el material genético recibe el

nombre de REGIÓN NUCLEAR. Este material genético consiste en delgadas fibras de ADN. Cada molécula de ADN es una doble hélice formada por dos cadenas complementarias y antiparalelas. Dichas cadenas están compuestas por cuatro nucleótidos diferentes en una secuencia determinada. Un nucleótido consta de un grupo fosfato, un azúcar ( desoxirribosa) y una de las cuatro bases: adenina y guanina ( purinas) y citosina y timina ( pirimidinas). Cada hebra de ADN mantiene su estructura gracias a los enlaces fosfodiéster, en que el grupo fosfáto forma un puente entre grupos –OH de dos residuos de azúcar adyacentes. Las bases, que se encuentran orientadas hacia el interior de la molécula, se aparean de modo invariable: adenina con timina y citosina con guanina, a través de puentes de H.

En los eucariotas en ADN está empaquetado con proteínas llamadas histonas, pero en los procariotas la molécula de ADN ( que es única) está desnuda y se halla dispuesta de modo circular. La información necesaria para formar una proteína (la secuencia de a.a.) está especificada por una región determinada de la molécula de ADN llamada gen. Para que esta información pueda originar una proteína funcional, son necesarios una serie de mecanismos que, de una forma muy somera, se detallan a continuación.

La ARN polimeraza es un complejo gigante de enzimas que catalizan la formación de una hebra de ARN mensajero (ARNm) a partir de un molde de ADN, en un proceso llamado transcripción. La ARN polimeraza se une a secuencias especificas de ADN llamadas promotores, que contienen el lugar de iniciación para la transcripción. En primer lugar la doble hélice de ADN se abre, dejando así expuesta la información contenida en cada una de sus dos hebras. Una de estas hebras actúa como molde o patrón para la formación de una cadena de ARNm. La ARN polimeraza une ribonucleótidos trifosfato entre si, formando de esta manera la cadena de ARNm. Para ello se mantiene la complementariedad de bases, es decir, a cada guanina le corresponderá una citosina y viceversa, pero la timina será sustituida por el uracilo, quien se apareará con la adenina. La cadena de ARNm va creciendo en sentido 5´a 3 hasta que la ARN polimeraza se une a una secuencia de terminación, lo que determina que la ARN polimeraza se desligue de la hebra de ADN y deje libre la cadena de ARN. Estas señales de terminación están dadas por la disposición secuencial de tres nucleótidos (codones), cada vez que aparezcan la secuencia UAG, UGA o UAA se interrumpirá la transcripción.

Ahora el ARNm servirá de molde para la síntesis de una proteína de la siguiente manera. Cada secuencia de tres nucleótidos se llama codón, como ya dijimos, y cada codón especifica qué aminoácido formara parte de la proteína que será sintetizada (código genético). Por ejemplo, la secuencia GCU determina la aparición de una alanina, el codón AAG se une a una lisina, la secuencia ACU se asociara a una triptofano, y así para cada aminoácido. Como un codón supone la combinación de tres de los cuatro nucleótidos, es posible obtener 64 codones diferentes. Si restamos a estos 64 los 3 codones que sirven como señales de terminación, veremos que existen 61 codones para solo 20 aminoácidos. Por esto se dice que el código genético es degenerado.

Otro tipo de ARN es el ARN de transferencia (ARNt), que posee una estructura llamada "en hoja de trébol". Presenta un dominio que se une a un aminoácido especifico y otro dominio llamado anticodón, que se une al ARNm. Existe un ARNt para cada aminoácido. Para que los aminoácidos se unan entre si para

formar una proteína, es necesario la presencia de una unidad catalizadora llamada ribosoma. El ribosoma es un gigantesco complejo formado por un tipo especial de ARN, denominado ARN ribosomal (ARNr) y proteínas. Consta de dos subunidades: una mayor llamada 50S (por suvelocidad de sedimentación en una centrífuga) y otra pequeña que recibe el nombre de 30S. El ribosoma presenta dos lugares de unión, uno para el peptidil ARNt o lugar P que se une al extremo de la proteína en crecimiento, y otro lugar para la unión con el aminoacil ARNt (unión del aminoácido con su respectivo ARNt) o lugar A. Una enzima denominada peptidil transferasa es la encargada de ir desplazando el peptidil ARNt de lugar a otro a medida que los aminoácidos se van uniendo entre sí por la formación de un enlace peptídico, para lo cual se hidroliza una molécula de GTP. A este proceso de sintetizar una proteína a partir de un molde de ARNm se lo conoce como traducción. Una vez finalizada la traducción, las subunidades del ribosoma se liberan, al igual que el ARNm y las moléculas de ARNt.

 

Clasificación de los antibióticos:

SEGÚN SU ESTRUCTURA QUÍMICA:

SULFAMIDAS

Las sulfamidas son antibióticos bacteriostáticos sintéticos de amplio espectro. Son eficaces contra la mayoría de las bacterias gram positivas y contra muchas gram negativas. A lo largo de las últimas décadas las bacterias han desarrollado amplios mecanismos de defensa contra las sulfamidas, lo cual ha llevado a que sean usadas en casos concretos, como ser infecciones en la vía urinaria, cepas de meningococos, neumococos, estreptococos ytoxoplasmosis.

Las sulfamidas son una gran familia, y se las obtiene por la adición de un radical en sustitución de un hidrógeno de la sulfanilamida, por ejemplo:

Adición de piridina - SULFAPIRIDINA

Adición de tiazol - SULFATIAZOL

Adición de pirimidina - SULFADIAZINA

Adición de guanidina - SULFAGUANIDINA

Además, la sustitución de un grupo amino de la sulfanilamida proporciona ventajas tales como:

Disminución de la toxicidad hacia el organismo hospedador. Aumento de la solubilidad en agua. Aumento de la solubilidad intestinal del fármaco, lo que permite

su administración por vía oral. Mayor persistencia en el organismo al hacerse más lenta la taza de

excreción. Esto permite la aplicación de dosis menores.

Modo de acción

La sulfamida es un análogo del Ácido para-amino benzoico (PABA) y actúa como un inhibidor competitivo por el acceso a la enzima Dihidropteroil sintetasa. Esta enzima cataliza la reacción en la que se condensan el PABA y el 2-Amino 4-Hidroxi 6-Hidroximetil dihidropteroil pirofosfato para formarÁcido dihidropteroico, un producto intermedio de la síntesis del Ácido tetrafólico (HTF), que a la postre origina el Ácido fólico.

Reacciones adversas

En la vía urinaria puede provocar cristaluria. En el sistema hemocitopoyético puede ocasionar anemia hemolítica aguda,

anemia aplástica y agranulocitosis. Hipersensibilidad.

 

PENICILINAS

Son los primeros antibióticos naturales descubiertos. Son una gran familia que presenta como rasgo común la presencia de una anillo de ácido 6-Amino penicilánico, logrado por la condensación de la L-Cisteína y la L-Valina.

La primera penicilina descubierta (penicilina G o benzil-penicilina) tenía muchas limitaciones:

Espectro de acción reducido. Sólo era efectiva contra estreptococos del grupo A y cocos gram positivos, pero era ineficaz con bacterias gram negativas.

Demasiado sensible a los ácidos, y se destruía en su pasaje por el estómago, por lo que se hacía imposible su administración por vía oral.

Era susceptible de ser destruida por las penicilinasas producidas por ciertos grupos de bacterias.

Se eliminaba demasiado rápido a través de la orina. Provocaba hipersensibilidad.

Posteriormente esta penicilina primitiva pudo ser modificada por la sustitución de diferentes elementos de la molécula de penicilina, obteniéndose como resultado:

Mayor resistencia al pH ácido, lo cual hizo posible su administración por vía oral.

Mayor espectro de acción. Aumento de la resistencia a la penicilinasa. Mayor persistencia en el suero sanguíneo y demás fluidos corporales.

Modo de acción

Los antibióticos Beta-lactámicos (dentro de los cuales se incluye la familia de las penicilinas) destruyen bacterias sensibles. Actúan sobre la pared de la bacteria. Dicha pared es esencial para la proliferación y el desarrollo del microorganismo. Los peptidoglucanos son componentes heteropoliméricos de la pared, y le confieren estabilidad mecánica y rigidez, gracias a su entramado con innumerables entrecruzamientos (puentes

intercatenarios). Las bacterias gram positivas tienen entre 50 y 100 capas de peptidoglucanos en su pared, en tanto que las gram negativas poseen una pared de tan sólo 2 peptidoglucanos de espesor. La síntesis de los peptidoglucanos puede dividirse en tres etapas:

Formación de precursores de peptidoglucanos en el citoplasma bacteriano. Unión de grupos con Uridina Tri Fosfato (UDP), liberación de los

nucleótidos de Uridina y formación de polímeros largos, por ensamblaje de los precursores entre sí.

Finalización de los puentes intercatenarios.

En este último punto es que actúa la penicilina. Funciona como un inhibidor competitivo de la D-Alanil D-Alanina, uno de los últimos compuestos en sufrir transpeptidación en la síntesis de los peptidoglucanos. La penicilina se une a la enzima transpeptidasa y le provoca un cambio de conformación: la enzima pierde su forma cíclica y deja de ser funcional. De este modo la penicilina inhibe la formación de peptidoglucanos. Es por esto que la penicilina es más efectiva en momentos en que la bacteria está en crecimiento o en división.

Otro modo de acción depende de las proteínas ligadoras de penicilina (PBP) presentes en muchas bacterias. Estas proteínas poseen diferente afinidad por la penicilina, con la que terminan formando enlaces covalentes. Las PBP se encargan de la transpeptidación necesaria para la síntesis de peptidogluicanos, para conservar la forma bacilar y para formar tabiques en las fases de división bacteriana. La penicilina inhibe la actividad de estas proteínas y provoca lisis bacteriana, la cual puede sobrevenir con cierto retardo. La lisis bacteriana puede no ocurrir, en cuyo caso se producen formas filamentosas del microorganismo.

También se ha propuesto que la penicilina actúa inhibiendo las autolisinas de la pared bacteriana. Estas proteínas con actividad enzimática se activan en los procesos de división celular. Permanecen inactivas la mayor parte del tiempo, hasta que reciben una señal química en un momento previo a la división. Se piensa que la penicilina activa estas enzimas provocando el desensamblaje de los componentes de la pared en un momento cualquiera, lo que en definitiva lleva a la lisis bacteriana.

Una vez ingerida la penicilina se absorbe y se distribuye por todo el cuerpo. Se localizan rápido en tejidos y secreciones como el líquido sinovial, pleural, pericárdico y la bilis. Se detectan pequeñas cantidades en secreciones prostáticas, tejidos encefálicos y líquido intraocular. En el Líquido Céfalo-raquídeo la concentración no sobrepasa el 1%, pudiendo alcanzar valores de hasta un 5% en casos de inflamación. La penicilina es eliminada rápidamente por filtración glomerular y secreción tubular, y permanece en el cuerpo entre 30 minutos y una hora. Por lo tanto es factible encontrar grandes concentraciones del fármaco en la orina.

 

Se puede clasificar a las penicilinas de acuerdo a su espectro de acción:

Penicilina G y V

La penicilina G es eficaz contra estreptococos y contra cocos gram positivos y gram negativos, pero no contra los que han desarrollado resistencia a la penicilina G en los últimos años.

TIPO DE MICROORGANISMORESISTENCIA A LA PENICILINA

G y V

- Coccus gram positivos

- Coccus gram negativos

- Estreptococos

Baja resistencia

- Streptococcus pneumoniae Ha desarrollado resistencia

- Neumcoccus Resistente especialmente en poblaciones pediátricas.

- Staphilococcus aureus Resistente en un 90%

- Staphilococcus epidermidis Resistente

- GonococosSensibles, aunque en las últimas décadas han aumentado las cepas productores de penicilinasas.

- Enterococcus Gran resistencia

- Meningococos

- Treponema pallidumMuy sensibles

- Microorganismos anaerobios (incluyen - Clostridium)

- Actinomyces israelii.

- Listeria monocytogenes

- Pasteurella multocida

- Borrelia burgdorferi (causante de la enfermedad de Lyme)

Sensibles

- Amebas

- Rickettsias

- Hongos

- Plasmodios

- Virus

Inmunes

Aplicación terapéutica:

meningitis neumocócica neumonía por neumococcus faringitis estreptocócica (incluye escarlatina) artritis, meningitis y endocarditis estreptocócicas

infecciones por microorganismos anaerobios infecciones por Staphilococcus, Meningococcus y Gonococcus Sífilis Difteria Actinomicosis Carbunco Infecciones por clostridio Infecciones por fusospiroquetas Infecciones por mordedura de rata Erisipeloide Enfermedad de Lyme Profilaxis de:

- Infecciones por Streptococcus

- Fiebre reumática

- Gonorrea

- Sífilis

- Infecciones quirúrgicas en pacientes con valvulopatías cardíacas

 

Penicilinas resistentes a penicilinasas

Son penicilinas resistentes a hidrólisis por penicilinasas producidas por estafilococos. Staphilococcus aureus y epidermidis han desarrollado altos grados de tolerancia en estos últimos tiempos.

La familia de las Isozaxolil penicilinas (incluye ozacilina, cloxacilina y dicloxacilina) son semisintéticas y son equivalentes a las penicilinas G y V en cuanto a su acción farmacológica. Son estables en medio ácido y se las absorbe fácilmente. Son especialmente eficaces en el control de la proliferación de estafilococos productores de penicilinasa. No son útiles en el combate de bacterias Gram negativas. La nafcilina es muy utilizada contra Staphilococcus aureus.

 

Aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina y congéneres

Bactericidas eficaces contra gram positivas y gram negativas.

TIPO DE MICROORGANISMO RESISTENCIA A AMINOPENICILINAS

- Meningococos

- Listeria monocytogenes s

Muy sensibles

- Neumococos Resistentes

- Haemophilus influenzae

- Streptococcus viridans

Son inhibidos por bajas concentraciones

- Enterococos Poco resistentes

Neumococcus gonorrhoeae

E. coli

Pseudomonas mirabilis

Salmonella

Shigella

Enterobacter

Han aumentado notablemente su resistencia en los últimos treinta años

Pseudomonas

Klebsiella

Serratia

Acinetobacter

Ameba proteus

Muy resistentes

La ampicilina es estable en medio ácido y se absorbe rápidamente después de ingerida.

La amoxicilina también es estable en medio ácido y ha sido especialmente formulada para su consumo oral; se absorbe más rápido que la ampicilina.

Aplicación terapéutica:

Infecciones en las vías respiratorias superiores causadas por Streptococcus pyogenes y pneumoniae y Haemophilus influenzae, como por ejemplo: sinusitis, otitis media, bronquitis crónica, epiglotitis.

Infecciones en las vías urinarias causadas por E. coli Meningitis causada por Streptococcus pneumoniae, Neumococcus

meningitidis, Haemophilus influenzae y Listeria monocytogenes. Salmonella.

Penicilinas antiseudomonas: carboxipenicilinas y ureidopenicilinas

Las carboxipenicilinas más usadas son la carbenicilina y la ticarcilina, en tanto que las ureidopenicilinas más conocidas son la mezlocilina y lapiperacilina.

TIPO DE MICROORGANISMO RESISTENCIA A LAS PENICILINAS ANTISEUDOMONAS

Pseudomonas aeruginosa

Proteus indol-positivas resistentes a ampicilinas

Sensibles a carboxipenicilinas

Klebsiella Sensible a ureidopenicilinas

Bacillus fragilis Sensible a elevadas concentraciones de carboxipenicilinas

Pseudomonas mirabilis Sensible a carbenicilina

Enterococcus faecalis Sensible a la mezlocilina

Staphilococcus aureus Inmunes

Aplicación terapéutica: Las penicilinas antiseudomonas están indicadas especialmente para combatir infecciones causadas por bacterias gram negativas. Se las emplea en casos de bacteriemias, neumonías, infecciones por quemaduras e infecciones de vías urinarias por microorganismos resistentes a la penicilina G y ampicilina.

Reacciones adversas

Reacciones de hipersensibilidad:

- erupción maculopapular

- erupción urticariana

- fiebre

- broncospasmo

- vasculitis

- enfermedad del suero

- dermatitis exfoliativa

- síndrome de Stevens Johnson

- Anafilaxia

Toxicidad directa mínima:

- depresión de la médula ósea

- granulocitopenia

- hepatitis

- deficiencia en la agregación plaquetaria

Otras:

- flebitis

- tromboflebitis

- nausea con o sin vómito

- diarrea

- aracnoiditis

- encefalopatía

- letargia

- confusión

- espasmos

- mioclonía

- convulsiones epileptiformes

- cambios en la composición de la microflora

- colitis seudomembranosa

CEFALOSPORINAS

Son una amplia familia que contiene una cadena lateral derivada del ácido D-Alfa aminoadípico condensada a un anillo Beta-lactámico. Todos los compuestos que presentan esta estructura son estables en medio ácido y resisten a las penicilinasas. Se las administra por vía oral, intravenosa o intramuscular.

Modo de acción

Inhiben la síntesis de la pared bacteriana de manera semejante a como lo hacen las penicilinas.

De acuerdo a las modificaciones que presentan los compuestos en comparación con la cefalosporina primitiva, se ha establecido una clasificación basada en "generaciones", es decir, qué tan alejado del compuesto base está el fármaco. Se distinguen así cuatro generaciones:

GENERACIÓN EJEMPLOS ACCIÓN ANTIBACTERIANA

Primera Cefalotina

Cefazolina

Cefalexina

- Activas contra gram positivas (a excepción deStaphilococcus aureus y epidermidis), anaerobios de la cavidad oral, Moraxella catarrhalis, E,coli,K.pneumoniae y Pseudomonas mirabilis.

- Moderadamente eficaces contra gram negativas.

- Ineficaces contra enterococos y Listeria.

Segunda Cefoxitina

Cefotetán

Cefmetazol

Cefaclor

Cefuroxima

- Altamente eficaces contra gram negativos, E.coli, Klebsiella, Haemophilus influenzae. Moraxella catarrhalis y Bacterioides fragilis.

Tercera Ceftazidimina

Cefoperazona

Ceftriaxona

Cefotaxima

- Poco activos contra gram positivos.

- Muy eficaces contra Enterobacteriaceae, Serratia, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pyogenes y Pseudomonas aeruginosa.

Cuarta Cefepima Utilizados contra bacilos gram negativos aerobios

Ninguna cefalosporina tiene acción confiable ante Streptococcus pneumoniae, Staphilococcus epidermidis y aureus, Enterococcus, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila y micdadei, C.difficile, Pseudomonas maltophilia y putida, Campylobacter jejuni, Acinetobacter y Candida albicans.

Mecanismos de resistencia bacteriana a las cefalosporinas

Depende de la producción de la enzima Beta-lactamasa que hidroliza el anillo principal de las cefalosporinas, de la incapacidad del fármaco de alcanzar el sitio de acción y de alteraciones en la estructura de las PBP.

Reacciones adversas: - Hipersensibilidad

- Broncospasmo

- Urticaria

- Anafilaxia

- Fiebre

- Eosinofilia

- Erupciones maculopapulares

Aplicación terapéutica:

- Infecciones por Klebsiella

- Providencia, Serratia y Haemophilus

- Gonorrea

- Meningitis

- Infecciones estafilocócicas y estreptocócicas

 

AMINOGLUCOSIDOS

Todos los antibióticos del grupo de los aminoglucósidos contienen aminoazúcares ligados a un anillo de aminociclitol a través de enlaces glucosídicos. Son todos policationes y su polaridad en parte es la que explica sus propiedades farmacocinéticas. Por ejemplo, ninguno se absorbe después de una ingestión adecuada, no se encuentran grandes concentraciones en el líquido céfalo-raquídeo y son excretados bastante rápido. Se usan para combatir bacterias gram negativas aerobias e interfieren en la síntesis protéica. A pesar de que casi todos los inhibidores de síntesis proteínica son bacteriostáticos, los aminoglucósidos son bactericidas. Las mutaciones afectan proteínas de los ribosomas bacterianos. Son utilizados ampliamente pero poseen la gran desventaja de ser altamente tóxicos. Provocan nefrotoxicidad y toxicidad que afectan las porciones auditiva y vestibular del par VIII (ototoxicidad).

 

Modo de acción

Son bactericidas rápidos. Bloquea la síntesis de proteínas y disminuye la fidelidad en la traducción de ARNm en el ribosoma.

Los aminoglucósidos se ligan a polisomas e interfieren en la síntesis proteica al causar una lectura errónea y terminación prematura de la traducción de ARNm. Estas proteínas defectuosas pueden ser insertadas en la membrana de la bacteria, lo cual facilita el ingreso de los aminoglucósidos. También se produce una fuga de iones que finalmente produce la lisis bacteriana.

 

Modos de resistencia microbiana a los aminoglucósidos:

Depende del no ingreso del fármaco a la bacteria (esto supone una modificación en las porinas de la membrana externa), de la escasa afinidad del antibiótico por el ribosoma bacteriano o porque el medicamento es inactivado por enzimas de la bacteria.

TIPO DE MICROORGANISMO RESISTENCIA A LOS AMINOGLUCOSIDOS

Bacterias anaerobias facultativas o anaerobias obligatorias

Pseudomonas aeruginosa

Serratia

Inmunes

Bacilos gram negativos aerobios Muy sensibles

Bacterias gram positivas Muy resistentes

Streptococcus pneumoniae y pyogenes Altamente resistentes

Staphylococcus epidermidis y aureus Variable resistencia

Proteus Sensibles

 

Ejemplos de aminoglucósidos: Kanamicina, Gentamicina, Netilmicina, Tobramicina; Amikacina, Neomicina.

Aplicación terapéutica:- Endocarditis bacteriana

- Tularemia

-Peste

-Tuberculosis

-Infecciones de vías urinarias

-Neumonía

-Meningitis

-Peritonitis

-Infecciones por microorganismos gram positivos

-Sepsis

Reacciones adversas:

- Ototoxicidad (toxicidad coclear y vestibular

- Nefrotoxicidad (hipopotasemia, hipocalcemia e hipofosfatemia)

- Bloqueo neuromuscular

- Disfunción del nervio óptico.

-Alergia

-Anafilaxia

-Erupciones cutáneas

-Eosinofilia

-Fiebre

-Discracias sanguíneas

-Angioedema

-Dermatitis exfoliativa

-Estomatitis

 

TETRACICLINAS

Bacteriostáticos policíclicos, de poca utilización puesto que presentan un espectro de acción muy específico, son tóxicos y los microorganismos han aumentado notablemente sus defensas contra estos fármacos.

Modo de acción

Inhiben la síntesis bacteriana porque se ligan a una subunidad ribosomal e impiden la llegada del aminoacil ARNt al sitio aceptor.

Aplicación terapéutica:

- Rickettsiasis

- Infecciones por Mycoplasma

- Chlanydia

- Enfermedades de transmisión sexual como

C. trachomatis y N. gonorrhoeae.

- Infecciones bacilares (Tularemia, Cólera, Shigella, Salmonella y E. coli)

- Infecciones por cocos

- Infecciones de la vía urinaria

- Acné

- Actinomicosis

- Nocardiosis

- Leptospirosis

Reacciones adversas:

- Toxicidad (en la vía digestiva, fotosensibilidad, hepatotoxicidad, texocidad renal, manchas en los dientes)

- Hipersensibilidad

- Infecciones en boca y vagina

- Colitis seudomembranosa

Ejemplos de tetraciclinas: Clortetraciclina, Oxitetraciclina, Demeclociclina, Metaciclina, Doxiciclina y Minociclina.

 

CLORAFENICOL

Modo de acción

Inhibe la síntesis proteica mediante inhibición competitiva. Se fija a la subunidad menor ribosomal, impidiendo la unión del aminoacil ARNt.

Aplicación terapéutica:

- Fiebre tifoidea

- Meningitis

- Rickettsiasis

- Infecciones por microorganismos anaerobios

- Brucelosis

Reacciones adversas:

- Hipersensibilidad

- Toxicidad hematológica

- Irritación perineal

- Nauseas

- Visión borrosa

- Parestesias digitales

- Acidosis metabólica

 

MACROLIDOS (ERITROMICINA, CLARITROMICINA Y AZITROMICINA)

Modo de acción

Son bacteriostáticos que inhiben la síntesis de proteínas al fijarse a la subunidad 50S de los ribosomas y bloquean la fase de translocación.

Mecanismos de resistencia bacteriana.

Disminución de la penetración del fármaco, producción de una enzima que impide la unión del medicamento al ribosoma y elaboración de enzimas hidrolíticas.

Aplicación terapéutica:

- Infecciones por Mycoplasma neumoniae

- Infecciones por Chlamydia pneumoniae

- Difteria

- Tos ferina

- Infecciones por estreptococos

- Infecciones por estafilococos

- Infecciones por Clampylobacter

- Sífilis

- Gonorrea

- Tétanos

- Infecciones por micobacterias atípicas

Reacciones adversas:

- Erupciones cutáneas

-Fiebre

-Eosinofilia

-Colestasis

-Hepatitis

-Molestias epigástricas

-Deficiencia auditiva transitoria

-Arritmias

 

SEGÚN SU MODO DE ACCIÓN:

1. Compuestos que inhiben la síntesis de la pared bacteriana, por ejemplo las penicilinas, las cefalosporinas, las cicloserinas, la vancomicinas, la bacitracina y el imidazol.

2. Compuestos que actúan de modo indirecto en la membrana celular de los microorganismos y que afectan su permeabilidad y permite la fuga de compuestos intracelulares. Comprenden la poloximina, la colistimetato y los antibióticos poliénicos ( nistatina y anfotericina B).

3. Medicamentos que afectan la función de las subunidades ribosómicas 30S y 50S y que causan inhibición reversible de la síntesis proteica. Estos

bacteriostáticos abarcan: Clorafenicol, tetraciclinas, eritromicinas y clindamicina.

4. Compuestos que se unen a la subunidad 30S del ribosoma y alteran la síntesis de proteínas, lo cual acaba con la muerte del microorganismo. Los aminoglucósidos actúan de esta manera.

5. Medicamentos que afectan el metabolismo de los ácidos nucleicos, como las rifamicinas (rifampicinas) que bloquean a los ARN polimeraza dependiente de ADN, y las quinolonas que inhiben la girasa.

6. Antimetabolitos como el trimetoprina y las sulfonamidas, que bloquean fases metabólicas especificas que son esenciales para los microorganismos.

7. Análogos de ácidos nucleicos como zidovudina, ganciclovir, vidarabina y aciclovir, que impiden la replicación viral.

 

Sensibilidad y resistencia a los antibióticos por parte de los microorganismos.

Hay factores que rigen la sensibilidad y resistencia de los microorganismos a los antibióticos

Es necesario alcanzar una concentración de antibióticos en el sitio de infección que baste para inhibir la proliferación bacteriana.

Si las defensas del huésped están en su nivel de máxima eficacia, se necesita un efecto inhibidor mínimo como el que se logra con los compuestos bacteriostáticos que hacen mas lenta la síntesis proteica o evitan la división de los microorganismos.

Cuando disminuyen las defensas se precisa la destrucción completa mediada por antibióticos bactericidas.

La concentración de antibióticos debe ser suficiente para provocar el efecto necesario en los microorganismos. Sin embargo, las concentraciones del fármaco deben ser siempre menores de aquellas que resultan toxicas para las células del ser humano. Si se logra el efecto deseado, se considera que el microorganismo es sensible al antibiótico. Si la concentración del medicamento necesaria para destruir al agente infeccioso es mayor que la concentración que puede lograrse de manera inocua, se dice que el microorganismo es resistente al antibiótico.

 

RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS.

Para que un fármaco sea eficaz debe llegar a un sitio determinado del microorganismo y fijarse a él. Las bacterias pueden ser resistentes por los siguientes motivos:

i. El antibiótico no alcanza su objetivo.ii. El antibiótico es inactivado.

iii. Se altera la conformación tridimensional del objetivo.

Algunas bacterias producen enzimas que están en la superficie celular o dentro del microorganismo y que inactivan la sustancia. Otras tienen membranas impermeables que impiden el pasaje de los antibióticos al interior celular.

Los antibióticos hidrófilos atraviesan la membrana celular a través de canales acuosos compuestos por porinas. Las bacterias con deficiencia de dichos canales pueden ser resistentes. Otras no poseen los mecanismos de transporte necesarios para la penetración del fármaco en la bacteria.

Muchos antibióticos son ácidos orgánicos y por ello su penetración depende del pH. Además, la osmolalidad y la presencia de cationes pueden alterar el ingreso de los medicamentos.

El transporte de algunos antibióticos requiere energía y por ello no son activos en medios anaeróbicos.

Una vez que alcanzan su sitio de acción, el antibiótico debe ejercer un efecto nocivo sobre el microorganismo. Las modificaciones en estos sitios determinan una fuente importante de resistencia. Esta resistencia se adquiere por mutación y se transmite verticalmente por selección a las células hijas. Con mayor frecuencia se produce una transmisión horizontal de los determinantes de la resistencia de una célula donante, a menudo de otra especie bacteriana, por transformación, transducción o conjugación. ( por diseminación clonal de una cepa con resistencia propia o por intercambios genéticos entre cepas resistentes y cepas sensibles)

Transducción : ocurre por la intervención de un bacteriófago ( virus que infecta bacterias) que contiene ADN bacteriano dentro de una cubierta proteica. Si una bacteria adquiere el material genético que proporciona la resistencia, puede transmitirlo a sus descendientes.

Transformación: es la incorporación de ADN libre en el entorno.

Conjugación: es el intercambio de material genético por contacto interbacteriano a través de un pelo sexual.

La actividad del antibiótico depende además de:

La vía de administración ( oral, parentral, intramuscular, subepidérmica, etc.)

Mecanismos de defensa del cuerpo humano. Factores locales ( presencia de pus, cúmulos de hemoglobina en las

hematomas, presencia de cuerpos extraños en el sitio de infección, etc.) Edad del paciente. Factores genéticos. Embarazo. Alergia al fármaco. Trastornos del sistema nervioso ( pueden ocurrir convulsiones)

 

Glosario.

Alexander Fleming

Bacteriólogo Ingles, descubridor de la Penicilinas y realizo otros importantes trabajos en su campo.

Anestésico

Sustancia Química que

Antibiótico

Compuesto orgánico inhibidor o toxico para otras especies.

Antitoxinas

Anticuerpo que destruye toxinas.

Autolisinas

Enzimas presentes en bacterias que desorganizan la pared celular en momentos previos a la división celular.

Bactericidas

Grupo de sustancias que atacan a las bacterias, de forma tal que las eliminan.

Bacteriostáticos

Grupo de sustancias que atacan a las bacterias, de horma tal que detienen su crecimiento e inducen a la muerte de la misma.

Carbunco

Enfermedad virulenta y contagiosa producida por una bacteria específica, que padecen los animales, y que puede transmitirse al hombre, dando origen al ántrax.

Cólera

Enfermedad contagiosa, epidémica, aguda y muy grave, originaria de la India, y caracterizada por vómitos y evacuaciones parecidas al agua de arroz, calambres, concentración de fuerzas y frío en las extremidades.

Cristaluria

Formación de cristales en la vía urinaria.

Difteria

Enfermedad infecciosa aguda, caracterizada por la formación de falsas membranas en las mucosas, esp. en las de la faringe, nariz, laringe y tráquea.

Enfermedad

Alteración más o menos grave de la salud.

Ernst Chain

Medico y químico Alemán descubridor de los métodos de acción de las penicilinas y de otros antibióticos.

Escarlatina

Enfermedad aguda contagiosa caracterizada por una inflamación de la garganta y una erupción cutánea de color escarlata.

Estreptomicina

Antibiótico elaborado a partir de cultivos de la bacteria actinomicetácea Streptomyces griseus, que es muy activo contra ciertos bacilos.

Gonorrea

Enfermedad común transmitida por contacto sexual caracterizada por excreción purulenta y causada por la bacteria Neisseria gonorrhoeae.

Howard Florey

Medico Australiano que aisló a la penicilina y la llevo al uso en humanos.

Meningitis

Inflamación de las meninges.

Paludismo

Enfermedad infecciosa endémica en las regiones pantanosas, debida a un protozoo específico transmitido al hombre por la picadura de la hembra de un mosquito del género Anopheles.

Paúl Ehrlich

Medico Alemán que realizo importantes descubrimientos trabajando con antígenos naturales y realizo importantes aportes sobre el tema de inmunidad.

Penicilina

Sustancia medicinal, de gran poder microbicida, extraída de un moho (Penicillium notatum). Se emplea para el tratamiento de ciertas enfermedades infecciosas.

Penicilinazas

Enzimas que hidrolizan las penicilinas, producidas por determinado tipo de bacterias.

Selman Waksman

Bioquímica Ucraniano que pudo aislar varios antibióticos como la estreptomicina.

Sífilis

Enfermedad venérea infecciosa.

Tétanos

Enfermedad infecciosa caracterizada por la contracción convulsiva de los músculos voluntarios.

Toxoplasmosis

Enfermedad infecciosa y contagiosa producida por los toxoplasmas.

Tuberculosis

Enfermedad originada por el bacilo de Koch, que puede afectar a todos los tejidos determinando la formación de tubérculos.

Viruela

Enfermedad contagiosa, febril, caracterizada por una erupción de pústulas con costras que, al caer, acostumbran dejar un hoyo en la piel.

 

Conclusión.

Creemos haber cumplido con los objetivos que nos fijamos al comenzar este informe. La información está presentada con claridad y en una forma que posibilita su fácil abordaje. Si bien nos costó mucho esfuerzo adecuar el nivel de la información recogida, sentimos que se logró un adecuado grado de profundización en el tema, al tiempo que los conocimientos fueron menjados con cuidado. Nos sentimos muy a gusto en la elaboración de este informe puesto que nos permitió ampliar, ordenar y corregir nuestros conocimientos sobre el tema. Además, nos sirvió para integrar numerosos conceptos adquiridos durante nuestro pasaje por el I.P.A y estamos seguros que servirá para difundir la información que pudimos obtener sobre los antibióticos. Nos parece fundamental para ello que el trabajo sea susceptible de ser leído por personas "no idóneas" en el tema, y es por ello que al final anexamos un pequeño glosario.

Montevideo, 28 de septiembre de 2000

 

Bibliografía.

Alberts, Bruce y Colaboradores. " Bioquímica Molecular de la Célula"Editorial OMEGATercera EdiciónBarcelona,1996

Goodman y Gilman " Las Bases Farmacológicas de la terapéutica"Volumen IINovena EdiciónMc. Graw-Hill Interamericana1996, México D.F.

Brock, Thomas D. " Biología de los Microorganismos"Editorial OmegaPrimera EdiciónBarcelona 1973

Suzuki, David T. Y colaboradores "Genética"Quinta EdiciónEditorial Interamericana Mc. Graw-HillMadrid, 1995

Láminas y esquemas extraídos de distintos sitios web.

 

 

 

Autor:

Prof. Rodrigo AlvarezProf. Oscar Martínez

ComentariosPara dejar un comentario, regístrese gratis o si ya está registrado, inicie sesión.

Trabajos relacionadosLos antibióticos

Breve historia. Mecanismos de acción. Mecanismos de resistencia. Criterios para la elección de un antibiótico. Principio...

Salud y Medicina Pagina dedicada a la medicina y la salud en toda su extension. Aqui tendras los mejores links sobre salud y medicina ...

Seguridad y manejo de residuos hospitalarios Medidas de bioseguridad. Medidas en caso de accidentes. Tratamiento de materiales e insumos contaminados. Manejo de sust...

Ver mas trabajos de General

 

Principal → Enciclopedia médica → Hipertensión arterial

Hipertensión arterial       

La presión arterial es una medición de la fuerza ejercida contra las paredes de las arterias, a medida que el corazón bombea sangre a través del cuerpo. Hipertensión es otro término empleado para describir la presión arterial alta.

Las lecturas de la presión arterial generalmente se dan como dos números. El número superior se denomina presión arterial sistólica y el número inferior, presión arterial diastólica. Por ejemplo, 120 sobre 80 (escrito como 120/80 mmHg).

Uno de estos números o ambos pueden estar demasiado altos.

Una presión arterial normal es cuando la presión arterial es menor a 120/80 mmHg la mayoría de las veces.

Una presión arterial alta (hipertensión) es cuando la presión arterial es de 140/90 mmHg o mayor la mayoría de las veces.

Si los valores de su presión arterial son de 120/80 o más, pero por debajo de 140/90, esto se denomina prehipertensión.

Mire éste video sobre:Presión arterial

Si tiene problemas cardíacos o renales, o si tuvo un accidente cerebrovascular, es posible que el médico le recomiende que su presión arterial esté incluso más baja que la de las personas que no padecen estas afecciones.

CausasMuchos factores pueden afectar la presión arterial, entre ellos:

La cantidad de agua y de sal que usted tiene en el cuerpo.

El estado de los riñones, el sistema nervioso o los vasos sanguíneos.

Sus niveles hormonales.A usted muy probablemente le digan que su presión arterial está demasiado alta a medida que vaya envejeciendo. Esto se debe a que los vasos sanguíneos se vuelven más rígidos con la edad. Cuando esto sucede, la presión arterial se eleva. La hipertensión arterial aumenta la probabilidad de sufrir un accidente cerebrovascular, un ataque cardíaco, insuficiencia cardíaca, enfermedad renal o muerte prematura.

Usted tiene un riesgo más alto de sufrir hipertensión arterial si:

Es afroamericano.

Es obeso.

Con frecuencia está estresado o ansioso.

Toma demasiado alcohol (más de un trago al día para las mujeres y más de dos para los hombres).

Consume demasiada sal. Tiene un antecedente familiar de hipertensión arterial.

Tiene diabetes.

Fuma.La mayoría de las veces no se identifica ninguna causa de presión arterial alta, lo cual se denomina hipertensión esencial.

La hipertensión causada por otra afección o por un medicamento que esté tomando se denomina hipertensión secundaria y puede deberse a:

Enfermedad renal crónica. Trastornos de las glándulas suprarrenales

(como feocromocitoma o síndrome de Cushing). Hiperparatiroidismo. Embarazo o preeclampsia. Medicamentos como las píldoras anticonceptivas, pastillas para

adelgazar y algunos medicamentos para el resfriado y para la migraña.

Estrechamiento de la arteria que irriga sangre al riñón (estenosis de la arteria renal).SíntomasLa mayor parte del tiempo, no hay síntomas. En la mayoría de los pacientes, la hipertensión arterial se detecta cuando van al médico o se la hacen medir en otra parte.

Debido a que no hay ningún síntoma, las personas pueden sufrir cardiopatía y problemas renales sin saber que tienen hipertensión arterial.

La hipertensión maligna es una forma peligrosa de presión arterial muy alta. Los síntomas abarcan:

Dolor de cabeza fuerte

Náuseas o vómitos

Confusión 

Cambios en la visión  

Sangrado nasal

Pruebas y exámenesEl médico medirá   la presión arterial  muchas veces antes de diagnosticarle hipertensión arterial. Es normal que su presión arterial sea distinta según la hora del día.

Todos los adultos deben hacerse revisar la presión arterial cada 1 o 2 años si ésta fue menor de 120/80 mmHg en la lectura más reciente.

Si tiene presión arterial alta, diabetes, cardiopatía, problemas renales o algunas otras afecciones, hágase revisar la presión arterial con mayor frecuencia, por lo menos una vez al año.Las lecturas de la presión arterial que usted se toma en su casa pueden ser una mejor medida de su presión arterial habitual que las que se toman en el consultorio médico.

Cerciórese de conseguir un tensiómetro casero de buen ajuste y de buena calidad. Debe tener el manguito del tamaño apropiado y un lector digital.

Practique con el médico o con el personal de enfermería para verificar que esté tomando su presión arterial correctamente. 

Lleve el tensiómetro casero a sus citas médicas para que el médico pueda verificar si está funcionando correctamente.El médico llevará a cabo un examen físico para buscar signos de cardiopatía, daño en los ojos y otros cambios en el cuerpo.

También se pueden hacer exámenes para buscar:

Niveles altos de colesterol.

Cardiopatía, mediante exámenes como ecocardiografía o electrocardiografía.

Nefropatía, mediante exámenes como pruebas metabólicas básicas y análisis de orina o ecografía de los riñones.TratamientoEl objetivo del tratamiento es reducir la presión arterial, de tal manera que tenga un menor riesgo de complicaciones. Usted y su médico deben establecer una meta de presión arterial.

Si usted tiene prehipertensión, el médico le recomendará cambios en el estilo de vida para bajar la presión arterial a un rango normal. Rara vez se utilizan medicamentos para la prehipertensión.

Usted puede tomar muchas medidas para ayudar a controlar su presión arterial en casa, como:

Consumir una alimentación cardiosaludable, que incluya potasio y fibra.

Tomar mucha agua.

Hacer ejercicio con regularidad, al menos 30 minutos de ejercicio aeróbico por día.

Si fuma, dejar de hacerlo.

Reducir la cantidad de alcohol que toma a 1 trago al día para las mujeres y 2 para los hombres.

Reducir la cantidad de sodio (sal) que consume; procure consumir menos de 1,500 mg por día.

Reducir el estrés. Trate de evitar factores que le causen estrés y pruebe con meditación o yoga para desestresarse.

Mantener un peso corporal saludable.

Su médico puede ayudarle a encontrar programas para bajar de peso, dejar de fumar y hacer ejercicio.

Usted también puede pedirle al médico que lo remita a un nutricionista que pueda ayudarle a planear una dieta saludable para su caso.

Cuán baja debe estar su presión arterial y a qué nivel necesita comenzar el tratamiento es algo individual, con base en la edad y cualquier problema médico que tenga.

Hay muchos diferentes medicamentos para tratar la hipertensión arterial.

A menudo un solo fármaco para la presión arterial no es suficiente para controlarla, y es posible que usted necesite tomar dos o más.

Es muy importante que usted tome los medicamentos que le recetaron.

Si presenta efectos secundarios, el médico puede sustituirlos por un medicamento diferente.

Expectativas (pronóstico)La mayoría de las veces, la presión arterial alta se puede controlar con medicamentos y cambios en el estilo de vida.

Cuando la presión arterial no está bien controlada, usted está en riesgo de:

Sangrado de la aorta, el vaso sanguíneo grande que irriga el abdomen, la pelvis y las piernas

Enfermedad renal crónica Ataque al corazón e insuficiencia cardíaca Riego sanguíneo deficiente a las piernas

Problemas con la visión

Accidente cerebrovascular Cuándo contactar a un profesional médicoSi usted padece hipertensión arterial, tendrá controles regulares con el médico.

Incluso, si no le han diagnosticado hipertensión arterial, es importante hacerse revisar la presión durante los chequeos regulares, especialmente si alguien en la familia tiene o ha tenido hipertensión.

Llame al médico de inmediato si el monitoreo en el hogar muestra que la presión arterial aún está alta.

PrevenciónLa mayoría de las personas puede evitar que se desarrolle presión arterial alta, haciendo cambios en el estilo de vida diseñados para bajarla.

Nombres alternativos

Hipertensión; Presión arterial alta (tensión arterial alta)

Medicamentos antihipertensivos

       Tratar la hipertensión arterial le ayudará a prevenir problemas como cardiopatía, accidente cerebrovascular, pérdida de la visión, enfermedad renal crónica y otras enfermedades vasculares.Es posible que necesite tomar medicamentos para bajar la presión arterial si los cambios en el estilo de vida no son suficientes para llevar dicha presión a un nivel ideal.

Pregúntele al médico cuál debería ser su presión arterial ideal, con base en sus factores de riesgo y otros problemas de salud. 

MEDICAMENTOS PARA LA HIPERTENSIÓN ARTERIAL

Se utilizan varios tipos de medicamentos para tratar la hipertensión arterial. El médico decidirá qué tipo de medicamento es apropiado para usted. Usted posiblemente necesite tomar más de un tipo de medicamento.

Cada tipo de medicamento para la presión arterial que aparece a continuación viene en diferentes marcas comerciales y genéricas.

Con frecuencia, se usa uno o más de estos medicamentos para tratar la hipertensión arterial:

Los diuréticos también se denominan píldoras de agua. Ayudan a los riñones a eliminar algo de sal (sodio) del cuerpo. Como resultado, los vasos sanguíneos no tienen que contener tanto líquido y su presión arterial baja.

Los betabloqueadores hacen que el corazón palpite a una tasa más lenta y con menos fuerza.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (también llamados inhibidores IECA) relajan los vasos sanguíneos, lo cual reduce su presión arterial.

Los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (también llamados BRA) funcionan más o menos de la misma manera que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Los bloqueadores de los canales del calcio relajan los vasos sanguíneos al impedir que el calcio entre en las células.Los medicamentos para la presión arterial que no se usan con tanta frecuencia abarcan:

Los bloqueadores alfa ayudan a relajar los vasos sanguíneos, lo cual reduce su presión arterial.

Los fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central le dan una señal al cerebro y al sistema nervioso para relajar sus vasos sanguíneos.

Los vasodilatadores le dan una señal a los músculos en las paredes de los vasos sanguíneos para que se relajen.

Los inhibidores de renina, un tipo de medicamento más nuevo para tratar la hipertensión arterial, actúan reduciendo la cantidad de precursores de angiotensina, relajando por ende los vasos sanguíneos.EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS MEDICAMENTOS PARA LA PRESIÓN ARTERIAL

La mayoría de los medicamentos para la presión arterial son fáciles de tomar, pero todos los medicamentos tienen efectos secundarios. La mayoría son leves y pueden desaparecer con el tiempo.

Algunos efectos secundarios comunes de los medicamentos antihipertensivos abarcan:

Tos

Diarrea o estreñimiento

Vértigo o mareo leve

Problemas de erección

Sentirse nervioso

Sentirse cansado, débil, soñoliento o con falta de energía

Dolor de cabeza

Náuseas o vómitos

Erupción cutánea

Pérdida o aumento de peso sin proponérselo

Coméntele al médico lo más pronto posible si usted tiene efectos secundarios o los efectos secundarios le están causando problemas. La mayoría de las veces, hacer cambios en la dosis del medicamento o cuándo tomarlos puede ayudar a reducir los efectos secundarios.

Nunca cambie la dosis ni deje d

Presión arterial normal

La hipertensión es definida como le aumento crónico de la presión arterial. La mayoría de personas con hipertensión arterial ignoran que padecen esta enfermedad. Esto se debe a que la hipertensión arterial evoluciona de manera paulatina durante años. 

La hipertensión arterial es la enfermedad cardiovascular más frecuente y el factor de riesgo cardiovascular más importante. La presión arterial es normal cuando es inferior a 14/9 o 140/90 mmHg. 

La presión arterial sistólica no debe ser superior a 15. La presión arterial diastólica no debe ser superior a 9. La hipertensión arterial es definida por un valor superior a 14/9. 

Si durante 3 visitas en un intervalo de 3 a 6 meses, con 2 medidas de presión en cada una de ellas, un paciente presenta una presión sistólica igual o superior a 140 mmHg y una presión diastólicaigual o superior a 90 mmHg, entonces el paciente padece hipertensión arterial. 

ObjetivosEl objetivo principal de un tratamiento medicamentoso de la hipertensión es disminuir la presión arterial sistólica por debajo de 14 y la presión arterial diastólica por debajo de 9. El segundo objetivo, e incluso más importante, del tratamiento medicamentoso de la hipertensión arterial es evitar la aparición de complicaciones de la hipertensión arterial. 

No olvidar seguir las recomendaciones higiénico-dietéticasEs indispensable que los pacientes que siguen un tratamiento medicamentoso también cumplan medidas de prevención indispensables:

Controlar el peso, el nivel de colesterol y el nivel de glucemia.

Dejar de fumar .

Disminuir el consumo de alcohol y de sal.

Realizar una actividad física de manera regular.

Mantener una alimentación equilibrada.

5 clases de medicamentosSe recomienda 5 clases de medicamentos antihipertensivos para tratar la Hipertensión arterial esencial no complicada:

Diuréticos tiazídicos,

Betabloqueadores,

Inhibidores cálcicos,

Inhibidores de la enzima de conversión (IEC),

Antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

Elección del medicamentoLa elección de un medicamento antihipertensivo depende de varios factores como del tipo y la causa de la hipertensión arterial, de la eficacia del medicamento, de la buena tolerancia al medicamento, las ventajas y factores de riesgo asociados. 

Diuréticos tiazídicosLos diuréticos permiten eliminar una parte del agua y del sodio presentes en la sangre. Esto provoca una disminución del volumen sanguíneo seguido de una baja de la presión arterial. 

BetabloqueadoresLos betabloqueadores permiten disminuir la actividad de las catecolaminas y la noradrenalina en el corazón así como la secreción de la renina. Los betabloqueadores disminuyen la presión arterial así como ciertos efectos cardiacos de la noradrenalina. También disminuyen la actividad de la adrenalina, otra catecolamina, también llamada "hormona del estrés", permitiendo a lasarterias relajarse. 

Durante una actividad física, las catecolaminas aumentan la frecuencia cardiaca así como la presión arterial. Presentan numerosas contraindicaciones como el asma, problemas de conducción cardiaca... 

Inhibidores de la enzima de conversión (IEC)La renina, la hormona secretada por los riñones, pasa a la sangre y provoca la formación de la angiotensina 1. La enzima de conversión de la angiotensina transforma enseguida la angiotensina I en angiotensina II que permite a las arteriolas contraerse y aumentar la presión arterial. 

La angiotensina II estimula la secreción de aldosterona por las glándulas suprarrenales. Esta hormona favorece la retención de sal por los riñones, lo que aumenta el volumen sanguíneo provocando un aumento de la presión arterial. 

Los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina inhiben la formación de la angiotensina II. Estos medicamentos permiten a las arteriolas dilatarse y así disminuir la presión arterial. 

Antagonistas de los receptores de la angiotensina II

Los antagonistas de los receptores de la angiotensina II bloquean la acción de la angiotensina. Actúan con mayor rapidez que los inhibidores de la enzima de conversión. Provocan efectos parecidos que los inhibidores de la enzima de conversión pero son mejor toleradas. 

Inhibidores cálcicosLos inhibidores cálcicos disminuyen la entrada de calcio en las células musculares de las paredes de las arteriolas. Esto provoca una dilatación de estos vasos sanguíneos disminuyendo la presión arterial. 

Otros medicamentos de la hipertensión arterialLos otros medicamentos antihipertensivos, los antihipertensivos centrales y los antihipertensivosvasodilatadores, pueden ser propuestos en ciertas circunstancias particulares. 

Saber más

 

DESARROLLODefinición

La Presión Arterial (PA) se define como la fuerza ejercida por la sangre contra cualquier área de la pared arterial y se expresa a través de las diferentes técnicas de medición como PA sistólica, PA diastólica y PA media. (4)(9)(10) 

Con frecuencia se señala que la misma es controlada por el gasto cardíaco y la resistencia periférica total ya que como se sabe ésta es igual al producto de ambas. En cierto sentido este planteamiento es correcto, sin embargo, ninguno de ellos la controla de manera absoluta porque a su vez estos dependen de muchos otros factores fisiológicos como por ejemplo:

GASTO CARDIACO (GC): Está determinado por la frecuencia cardíaca y la fuerza de contracción, estos a su vez están en función del retorno venoso que depende de otros factores como son: la actividad constrictora o dilatadora de las venas, la actividad del sistema renal, etc...

RESISTENCIA PERIFERICA TOTAL (RPT): Dependerá de la actividad constrictora o dilatadora de las arteriolas, del eje renina angiotensina y de la propia magnitud del GC entre otros.

 En consecuencia el GC y la RPT son operadores para el control de la PA ; que se deben a sistemas de mecanismos de regulación más complejos relacionados entre sí y tienen a su

cargo funciones específicas. (4)(9) 

Indice

Sistemas de controlSon múltiples los mecanismos fisiológicos conocidos que intervienen en el control de la PA y que al mantener una estrecha interrelación garantizan la homeostasis del organismo. (4)(9)

Estos sistemas de control son:

1.- Los nerviosos actúan rápidamente (segundos)

Barorreceptores. Quimiorreceptores. Respuesta isquémica del sistema nervioso central. Receptores de baja presión.

Otros mecanismos de respuesta rápida

Participación de los nervios y músculos esqueléticos. Ondas respiratorias.

2.- Sistema de regulación de acción intermedia (minutos).

Vasoconstricción por el sistema renina angiotensina. Relajación de los vasos inducido por estrés. Movimiento de los líquidos a través de las paredes capilares. Vasoconstrictor noradrenalina-adrenalina Vasoconstrictor vasopresina.

3.- Mecanismos a largo plazo (horas y días)

Control Renal

Sistema renal-líquidos corporalesSistema renina angiotensina aldosterona.

Otros.

PAPEL DEL SISTEMA NERVIOSO (SN) EN EL CONTROL RAPIDO DE LA PA.

Una de las funciones más importantes del sistema nervioso es la de producir aumentos rápidos de la PA. Con este fin, las funciones vasoconstrictoras y cardioaceleradoras del SN simpático son estimuladas y se produce inhibición recíproca de las señales inhibidoras vagales parasimpáticas, los dos efectos se unen y producen aumento de la PA. (9).

Ocurren los siguientes cambios:

1- Contracción de casi todas las arteriolas.

Aumenta la RPT --> Aumenta la PA

 2- Contracción de otros grandes vasos en particular las venas.

Desplazamiento de la sangre hacia el corazón --> Aumento del volumen de llenado --> Aumento de la fuerza de contracción del miocardio --> Aumento de la PA.

 3- El corazón es estimulado por el SNA (autónomo) directamente.

Aumento de la fuerza de bombeo --> Aumento de la frecuencia cardíaca -> Aumento de la fuerza de contracción -> Aumento de la PA

Un ejemplo importante de la capacidad del SN para aumentar la PA es el aumento que tiene lugar durante el ejercicio físico y en situaciones de terror. (9)

EJERCICIO: Hay vasodilatación local de los vasos musculares por aumento del metabolismo celular con aumento del flujo sanguíneo y de la PA por activación también de las áreas motoras del SN, sustancia reticular activador del tronco encefálico y áreas vasoconstrictoras y cardioaceleradoras del centro vasomotor. (9)(10)(12).

REACCION DE ALARMA:

En situaciones de alarma (terror) -> aumenta la PA. La reacción de alarma tiene como finalidad proporcionar una cantidad suficiente de sangre a cualquier músculo del organismo por si fuera necesario responder a un peligro. (9)

A parte de estas funciones del SNC en situaciones de ejercicio o de alarma existen los mecanismos reflejos de retroalimentación negativa. (9).

1-REFLEJO BARORRECEPTOR O PRESORRECEPTOR:

Se estimula con PA de 60 a 180 mmHg y se encuentran localizados en las paredes de las grandes arterias: aórticas y carotídeas y son sensibles a cambios de presión, responden con mayor eficacia a los aumentos bruscos de PA sin que se excluya su funcionamiento en caídas de la misma. El aumento de la PA inhibe el centro vasomotor bulbar y excita el vago, todo esto conlleva a la vasodilatación periférica, la disminución de la frecuencia cardíaca y la fuerza de contracción con la consiguiente disminución de la PA por disminución de la RPT y disminución del GC. (9)(10).

 Función del los barorreceptores durante los cambios de postura:

Ponerse de pie hace que la PA en la cabeza y parte alta del cuerpo disminuya y esto puede causar pérdida del conocimiento, se estimulan los barorreceptores que desencadenan un reflejo inmediato que produce una fuerte descarga simpática a todo el organismo, reduciendo al mínimo la presión en la cabeza y parte superior del cuerpo. (9)

Función amortiguadora:

 Como el sistema barorreceptor se opone a la disminución o aumento de la PA, muchas veces recibe el nombre de sistema amortiguador de la presión.

El sistema barorreceptor tiene poca o ninguna importancia en el mecanismo a largo plazo

porque se adaptan de 1 a 2 días. (9).

 2- MECANISMO DE LOS QUIMIORRECEPTORES:

Son células quimiosensibles localizadas en cuerpos aórticos y carotídeos que tienen una adecuada irrigación sanguínea y le permite detectar modificaciones en la concentración de oxígeno, dióxido de carbono e hidrógeno, o sea, disminución de la concentración de oxígeno y el aumento de las concentraciones de dióxido de carbono e hidrógeno debido al descenso de la PA.

Las señales transmitidas desde los quimiorreceptores al centro vasomotor lo estimulan y aumenta la actividad simpática conjuntamente con el aumento del GC, la RPT y la PA. Este reflejo contribuye a normalizar la PA cuando la PA media se encuentra por debajo de 80mmHg. (9)(10)

3-RECEPTORES DE BAJA PRESION:

Reflejos auriculares y de las arterias pulmonares: Tanto las aurículas como las arterias pulmonares tienen receptores de estiramiento llamados receptores de baja presión. Detectan cambios de presión por aumento de volumen en las zonas de baja presión, desencadenando reflejos paralelos a los barorreceptores.

Reflejos auriculares hacia los riñones: Reflejo de volumen

a. El aumento de volumen en las aurículas, provoca dilatación refleja de las arteriolas aferentes de los riñones y otras arteriolas periféricas.

b. El aumento de volumen de las aurículas transmite señales al hipotálamo, lo que disminuye la ADH (vasopresina), hay disminución de la reabsorción de agua.

c. La disminución de la resistencia periférica de la arteriola aferente provoca un aumento de la intensidad del filtrado glomerular con disminución del volumen sanguíneo, disminución del GC volviendo a sus valores normales y disminuyendo la PA. (9)(10)

4-RESPUESTA ISQUEMICA DEL SNC:

Normalmente la mayor parte del control nervioso de la PA se lleva a cabo por reflejos que se originan en los barorreceptores, quimiorreceptores y receptores de baja presión. Sin embargo, cuando el flujo sanguíneo en el centro vasomotor disminuye lo bastante para causar carencia nutricional, es decir, para producir isquemia cerebral estas neuronas se estimulan provocando vasoconstricción intensa y la PA sistémica aumenta rápidamente.

Se estimula con cifras de presión menores de 60 mmHg; su mayor grado de estimulación es con PA de 15 a 20 mmHg. Es un control de urgencia de la PA. Se denomina en ocasiones mecanismo de control de la presión para "resistir hasta el último minuto". (9)(10).

PARTICIPACION DE NERVIOS Y MUSCULOS ESQUELETICOS EN EL CONTROL DE LA PRESION ARTERIAL.

Reflejo de compresión abdominal: Estimulación del sistema vasoconstrictor simpático, vasomotor y otras zonas de la sustancia reticular del tallo cerebral transmiten impulsos por los nervios esqueléticos a todos los músculos del cuerpo, fundamentalmente a los músculos de la prensa abdominal produciéndole un aumento del tono muscular que conlleva la compresión de los reservorios venosos del abdomen que desplazan la sangre al corazón con

aumento del GC y de la PA. (9)

INFLUENCIA DE LAS ONDAS RESPIRATORIAS EN LA PRESION ARTERIAL.

Con cada ciclo respiratorio la PA aumenta y disminuye unos 4 a 6 mmHg de forma ondulatoria lo que origina las llamadas ondas respiratorias de la PA. Son el resultado de diferentes efectos, algunos de ellos de naturaleza refleja.

1. Impulsos nacidos en el centro respiratorio pasan al centro vasomotor con cada ciclo respiratorio.

2. En la inspiración, la presión intratorácica es más negativa y los vasos sanguíneos del tórax se dilatan. Esto disminuye el volumen de sangre que regresa al corazón izquierdo y de la PA por disminución del GC.

3. Los cambios de presión en los vasos del tórax estimulan los receptores auriculares y vasculares de estiramiento.

El resultado neto durante la respiración normal suele ser:

Aumento de la PA durante la parte inicial de la espiración. Disminución en el centro del ciclo respiratorio.

Existen mecanismos que tienen un tiempo para actuar hasta de 30 minutos y se les denomina de acción intermedia, como son:

VASOCONTRICTOR RENINA - ANGIOTENSINA.

En 1898 Bergman y colaboradores encontraron que el extracto de riñón contenía renina.

1934 --> Goldblatt y colaboradores demostraron que al contraer la arteria renal se producía HTA por liberación de renina.

1950 -->Se reconocieron dos tipos de angiotensina I y II. Angiotensina I (decapéptido) y II (octopéptido) formada a partir de la angiotensina I por acción de la enzima convertidora (AcE), y esta es la forma activa.

Posteriormente se descubre la angiotensina III que es un fuerte vasocontrictor activo y estimula la médula suprarrenal, liberando aldosterona. (5)

El sistema renina-angiotensina (SRA) es un elemento importante de los mecanismos interrelacionados que regulan la hemodinámica y el equilibrio de agua y electrolitos. (5)(8)

Los factores que activan el sistema son: la disminución del VS, la presión de perfusión renal o de concentración de sodio en plasma.

Los que inhiben el sistema son los factores que aumentan estos parámetros. (ver esquema #1) (5)

El factor limitante en la formación de angiotensina II es la producción de renina y la fuente principal es el riñón. Es sintetizado, almacenado y secretado en la circulación arterial renal por las células yuxtaglomerulares que se encuentran en las paredes de la arteriola aferente a su entrada en el glomérulo.

Esquema #1

La renina y otros componentes de este sistema también se encuentran en el SNC. (Goodman y Gilman 1993) (5). También pueden estimular la secreción de renina.

La liberación de noradrenalina a partir de las terminaciones nerviosas simpáticas postganglionares en respuesta a estímulos dolorosos. Las prostaglandinas, en particular PGI 2. (5)(12)

FUNCIONES DEL SRA (5)

Efecto sobre el SNC --> aumento del consumo de agua y mayor secreción de vasopresina.

Contracción de arteriolas y capilares (aumento de la RPT) y aumento de la PA.

Ligera venoconstricción (aumento del GC) Estimula el corazón. Facilitación de transmisión simpática periférica --> aumento de

liberación de noradrenalina. Aumento de la retención de agua y electrolitos. Estimula síntesis y secreción de aldosterona.

Estas dos últimas funciones por ser mecanismos renales a largo plazo la veremos más adelante.

MECANISMOS DE RELAJACION DE LOS VASOS INDUCIDOS POR ESTRES.

Cuando la PA es demasiado alta los vasos se distinguen por aumentar la distensión cada vez mas, por lo tanto la PA en los vasos tiende a normalizarse, puede servir como un sistema tampón, que funciona a plazo medio para regular la PA. (9)

MOVIMIENTO DE LOS LIQUIDOS A TRAVES DE LOS CAPILARES.

Cuando la PA disminuye entra líquido del espacio tisular a la circulación, aumenta el VS y la PA.

Existen otros mecanismos que actúan en minutos como son:

MECANISMO VASOCONTRICTOR NORADRENALINA-ADRENALINA.

Al disminuir la PA se estimula el sistema nervioso simpático, este estimula la secreción de noradrenalina y adrenalina de la médula suprarrenal, las cuales pasan al torrente circulatorio y provocan en él los mismos efectos de la estimulación simpática directa.

Este mecanismo tiene la importancia de que ambas hormonas pueden llegar por la circulación a diferentes vasos muy pequeños que carecen de inervación simpática, como las metarteriolas y provocan su efecto vasoconstrictor con aumento de la RPT que produce aumento de la PA.

MECANISMO VASOCONTRICTOR DE LA VASOPRESINA.

En la actualidad se piensa que este mecanismo puede compensar el breve período de latencia del mecanismo barorreceptor ya que en ausencia de éste, el efecto vasoconstrictor de esta hormona es tan potente que puede incrementar las cifras de la presión media entre 35-30 mmHg por lo que su efecto aumenta la RPT.

La vasopresina no solo tiene este efecto sino que además tiene una acción directa sobre los riñones para disminuir la excreción de agua por lo que recibe el nombre de hormona antidiurética (ADH) y participa en la regulación a largo plazo de la PA.

Hasta aquí hemos visto algunos mecanismos de control rápido e intermedio de la PA, por lo que pasaremos a analizar los mecanismos de control a largo plazo de la misma.

MECANISMO PARA EL CONTROL A LARGO PLAZO DE LA PRESION ARTERIAL.

El sistema fundamental para el control de la PA a largo plazo lo es el mecanismo renal de los líquidos corporales.

Este mecanismo tiene un elemento central o propio que es la diuresis o natriuresis por presión. Sin embargo se han añadido a este sistema básico múltiples y refinados mecanismos que lo hacen más eficaz y preciso. (9)

MECANISMO DE DIURESIS Y NATRIURESIS POR PRESION.

Comienza su acción entre las tres y cuatro horas de iniciada la variación de la PA y se va haciendo más efectiva en días y semanas hasta que la presión regresa a su estado inicial.(9)

Efectos hemodinámicos que se ponen de manifiesto.

Un incremento de la PA desencadena una pérdida del volumen del líquido extracelular (LEC) debido a un incremento en la eliminación de agua y sales todo lo cual provoca una disminución del volumen sanguíneo (VS), por tanto del retorno venoso (RV) y del GC, lo cual provocará una autorregulación vascular local, con la consecuente disminución de la resistencia periférica y la PA.

Aumenta la PA -> Pérdida de LEC por el aumento de la eliminación de agua y sal -> Disminución del VS -> Disminución del RV -> Disminución del GC y autorregulación local vascular con disminución de la RPT y la PA.

En la figura siguiente mostramos un método gráfico que se puede emplear para analizar el control de la PA por el sistema riñón-líquidos corporales. Recibe el nombre de curva de excreción renal o función renal.(9)

Este se basa en dos curvas separadas que hacen intersección entre sí:

1. Curva de eliminación renal de agua y sal.

2. Curva o línea que representa la ingesta de agua y sal.

El único punto en el que la ingesta se iguala a la excreción es el punto de equilibrio que equivale a la PA media normal de 100 mmHg.

Obsérvese que a una PA de 50 mmHg la excreción urinaria de agua y sales es esencia igual a cero.

A 200 mmHg es de seis a ocho veces lo normal.

 CURVA DE FUNCION RENAL

Un aumento de la PA equivale a un aumento de la excreción renal de agua y sales hasta que

se regula la PA.

Aunque el mecanismo renal de los líquidos corporales tiene una respuesta potente a las variaciones de la PA, nunca transcurre aisladamente, sino que se acompañan de otros factores que potencializan su acción. (9)

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA EN EL CONTROL A LARGO PLAZO DE LA PA.

Este mecanismo está conformado por tres funciones, dos le corresponden a la angiotensina II y la tercera a la aldosterona.

El primer control que ejerce la angiotensina II, fue el ya explicado anteriormente, el efecto vasoconstrictor generalizado que conlleva a un aumento de la RPT. (9)(12)(13)

El segundo efecto, es una acción directa sobre el riñón que es mucho más potente que el de la aldosterona y que provoca una retención de sodio y agua, lo cual hace que aumente el VS, RV, y por tanto el GC. (9)(12)

El papel de la aldosterona es mediado por la angiotensina II la que estimula la corteza suprarrenal provocando un aumento en la secreción de aquella, la que ocasiona a nivel del túbulo contorneado distal un intercambio de potasio por sodio y con esto la retención de agua, con el consiguiente aumento del GC por los mecanismos ya conocidos. (9)(12)

Otro factor que potencia el mecanismo renal de los líquidos corporales es la excitación o inhibición del sistema simpático, el cual una vez estimulado es capaz de aumentar o disminuir el flujo renal, con la consiguiente estimulación del SRA aldosterona y la puesta en marcha de los diferentes procesos hemodinámicos ya analizados. (9)(12)

A continuación analizaremos dos sistemas hormonales que participan, aunque aún no de manera muy clara en la regulación de la PA, el sistema kalicreína-kinina (SKK) y el sistema de las prostaglandinas.

SISTEMA KALICREINA - KININA.

Existen dos sistemas K-K, uno plasmático y otro glandular y difieren tanto en sus propiedades físico-químicas como en el tipo de kininas que liberan, así como también en la susceptibilidad a su inhibidor natural. El primero tiene un rol fundamental en la coagulación sanguínea y la fibrinolisis y una acción despreciable según se plantea, en el control de la presión sanguínea, por lo que nos referimos al SKK renal.

Estas sustancias no sólo han sido aisladas del riñón y medidas en la orina, sino también en glándulas como las salivales y el páncreas, etc... (5)(13)

A nivel renal la síntesis ocurre a partir de la pre-kalicreína, la cual se activa y forma la kalicreína, que actuando sobre el kininógeno de bajo peso molecular (KBPM) lo convierte en kalidina y sobre el de alto peso molecular (KAPM) en bradikinina, además la acción de aminopeptidasas sobre la kalidina la convierte también en bradikinina y ambos, la kalidina y la bradikinina son inactivados por las kininasas I y II (esta última es la misma enzima convertidora de la angiotensina) en péptidos inactivos. (13)

Todo lo anterior queda resumido en el esquema #2.

El rol fisiológico que tiene asignado este sistema, incluye la modulación del flujo sanguíneo renal (FSR) y la regulación de la excreción de sodio, es por tanto que incremento o disminuciones de la PA, desencadenarían respuestas de activación o inhibición de este

sistema. (13)

Esquema #2

 Las kininas plasmáticas son vasodilatadoras potentes, aumenta la permeabilidad capilar --> aumenta la liberación de histamina por los mastocitos --> disminuye la RPT y la PA por la dilatación de las arteriolas sistémicas. (13)

SISTEMA DE LAS PROSTAGLANDINAS.

El sistema recibe este nombre porque fueron las prostaglandinas los primeros metabolitos conocidos del ácido araquidónico, se identificaron originalmente en el líquido seminal y se pensó que eran segregados por la próstata. Posteriormente se identificaron otros metabolitos y se supo que provenían de dos vías de síntesis: el sistema ciclooxigenasa y el lipooxigenasa. (5)(14)(17)

A continuación expresamos esquemáticamente la síntesis de estas sustancias.

Esquema #3

 Como se puede apreciar el ácido araquidónico es separado de los fosfolípidos de la membrana celular por la fosfolipasa A2, y se convierte en un eicosanoide por la acción de la lipooxigenasa o en un prostanoide por la acción de la ciclooxigenasa. (14)

Seguidamente a la formación del endoperóxido cíclico PG G2, se sintetiza la prostaglandina H2 las cuales darán lugar a las PG clásicas D2, E2, F2 alfa, I2 y al tromboxano A2.

 Las PG tienen una acción muy florida en el organismo, pero la más relacionada con el control de la PA son los efectos vasodilatadores de la PG E2 y la PG I2 y las vasoconstrictoras de la PG F2 alfa y el Tx A2. Además la PG I2 aumenta el flujo renal y la PG E2 es natriurética e impide el transporte de agua estimulado por la vasopresina. (14)

 Lo más importante a nuestro entender es la interrelación que existe entre los SRA-aldosterona, SKK, y prostaglandinas, como sistemas de contrabalanceo en la homeostasis del organismo.(17)

Esquema #4

Indice

FisiopatologíaDespués de haber estudiado los diferentes mecanismos fisiológicos de control de la PA, podemos pasar a analizar los diferentes factores que actualmente se plantean que intervienen en la patogenia de la HTA.

DEFINICION:

Se acepta como HTA a la elevación crónica de una o de las dos presiones arteriales sistólicas o diastólicas (OMS). (4)(6)(15)(16)

CLASIFICACION:

La HTA se puede clasificar de tres maneras distintas. (15)(16):

Por el nivel de la lectura de la PA. Por la importancia de las lesiones orgánicas. Por la etiología.

Por el nivel de la lectura de la presión arterial. (15)

PA (mmHg) Categoría

PA Diastólica

<85PA normal

85-89 PA normal alta

90-99 HTA ligera (estadío I)

100-109 HTA moderada (estadío II)

 110 HTA severa (estadío III)

PA Sistólica

<130PA normal

130-139 PA normal alta

140-159 HTA ligera (estadío I)

160-179 HTA moderada (estadío II)

 180 HTA severa (estadío III)

 Por la importancia de las lesiones órganicas se dividen en:

Fase I, II y III.

Fase I. No se aprecian signos objetivos de alteración orgánica.

Fase II. Aparecen por lo menos uno de los siguientes signos de afección orgánica.

1. La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) es detectada por rayos X, electrocardiograma (EKG) y ecocardiografía.

2. Estrechez focal y generalizada de las arterias retinianas.3. Proteinuria y ligero aumento de la concentración de creatinina en el

plasma o uno de ellos.

FaseIII. Aparecen síntomas y signos de lesión de algunos órganos a causa de la HT en particular:

1. Corazón: Insuficiencia ventricular izquierda (IVI).2. Encéfalo: Hemorragia cerebral, cerebelar o del tallo encefálico:

Encefalopatía hipertensiva.3. Fondo de ojo: Hemorragia y exudados retineanos con o sin edema

papilar. Estos son signos patognomónicos de la fase maligna (acelerada).

Hay otros cuadros frecuentes en la fase III pero no tan claramente derivados de manera directa de la HT, estos son:

1. Corazón: Angina pectoris; infarto agudo del miocardio (IMA).2. Encéfalo: Trombosis arterial intracraneana.3. Vasos sanguíneos: Aneurisma disecante, arteriopatía oclusiva.4. Riñón: Insuficiencia renal.

Clasificación Según la Etiología.

1. Secundaria.2. Primaria.

Indice

Hipertensión Arterial SecundariaEs la hipertensión de causa conocida, aproximadamente se encuentra entre el 5 y el 10%. Es importante diagnosticarla porque en algunos casos pueden curarse con cirugía o con tratamiento médico específico. (4)(9)

A. Estos pueden ser por carga de volumen con aumento del líquido extracelular (LEC).

B. Por vasoconstricción que da un aumento de la RPT.C. Por combinación de sobrecarga de volumen y vasoconstricción.

Causas más frecuentes de HT secundaria.

1. - Renales

Enfermedad del Parénquima

Nefritis crónica. Enfermedad poliquística. Enfermedad del colágeno vascular. Nefropatía diabética. Hidronefrosis. Glomerulonefritis aguda.

Renovascular

Cualquier lesión que obstruya las arterias renales, tanto grandes; como chiquitas.

Estenosis renal. Infarto renal y otros.

Trasplante renal.

Tumores secretores de renina.

2.- Endocrinas

Suprarrenales

Feocromocitoma. Aldosteronismo primario. -Producción excesiva de: DOC y 18OH-DOC y otros

mineralocorticoides. Hiperplasia suprarrenal congénita Síndrome de Cushing por tumoración suprarrenal, por tumores

hipofisarios.

Tumores cromafines extrasuprarrenales.Hiperparatiroidismo.Acromegalia.

3.- HT por embarazo.

4.- Coartación de la aorta.

5.- Trastornos neurológicos.

HT intracraneana. Cuadriplejía. Envenenamiento por plomo. Síndrome de Guillain-Barré.

6.- Post-operatorio.

7.- Fármacos y sustancias químicas.

Ciclosporina. Anticonceptivos orales. Glucocorticoides. Mineralocorticoides. Simpaticomiméticos. Tiramina e inhibidores de la MAO.

8.- Tóxicas

Plomo. Talio. Mercurio.

A.- Hipertensión causada por exceso de líquido extracelular (LEC).

La HT causada por sobrecarga de volumen se puede dividir en dos etapas:

1. Resultado del aumento de los volúmenes y el GC produce aumento de

la PA.2. El aumento de la RPT secundariamente a un mecanismo de

autorregulación tisular que también conlleva al aumento de la PA. Este aumento de la RPT se produce después de ocurrida la HTA.(9)

a) HTA por sobrecarga de volumen en pacientes con riñón artificial.

Cuando el paciente se somete a diálisis, es necesario llevara la normalidad los líquidos corporales, o sea eliminar la cantidad apropiada de sal y agua. Si aumenta el LEC produce el aumento de la PA por el aumento del GC, posteriormente el mecanismo autorregulador devuelve el GC a sus valores normales y aumenta la RPT y produce el aumento de la PA. (9)

b) Aldosteronismo primario: La HTA por sobrecarga de volumen causado por exceso de aldosterona y otros esteroides.

En el año 1953 Conn comunicó este síndrome clínico (aldosteronismo primario) acompañado de hipokaliemia, causado por un adenoma funcionante de la corteza suprarrenal.

Aumento de la retención de sal y agua Aumento de la excreción de potasio e hidrógenoAumento del GC y secundariamente el aumento de la RPT.

B.- HTA causada por el aumento de la RPT :

1) Administración continua de un agente vasoconstrictor o por secreción excesiva de un agente de este tipo por las glándulas endocrinas, por ejemplo:

Angiotensina IINoradrenalinaAdrenalina

a) Feocromocitoma:

Tumor de la médula suprarrenal que secreta adrenalina y noradrenalina por las células cromafines a partir del AA.

Tirosina que produce vasoconstricción. El aumento de la RPT produce aumento de la PA.

b) Tumor en las células yuxtaglomerulares que liberan gran cantidad de renina, o cuando se infunde de forma continua angiotensina hay:

Aumento de la RPT que produce el aumento de la PA Disminución ligera del volumen sanguíneo (VS) Disminución del GC.

Disminución del VS: La angiotensina desvía la curva de función renal hacia la derecha donde la presión es más alta y esto causa diuresis y natriuresis de presión. La disminución del GC es producida por efecto constrictor arteriolar intenso. (9)

2) HTA de Goldblatt: unirrenal y birrenal.

Harry Goldblatt estudió por primera vez el aspecto cuantitativo más importante de la HT producida por constricción de la arteria renal por el mecanismo renina-angiotensina. (1)(5)(9)

a) Una disminución del flujo sanguíneo renal produce aumento de la renina, aumenta la angiotensina II produce el aumento de la PA.

b) Un aumento del LEC en el transcurso de varios días produce el aumento del VS.

La presión aórtica debe incrementarse por encima de lo normal logrando que la PA distal a la zona de la ligadura se eleve lo suficiente para que produzca excreción urinaria normal, posteriormente aumenta la RPT y produce el aumento de la PA.

1ra etapa: Aumenta la RPT por vasoconstricción desencadenada por la angiotensina.

2da etapa: Aumenta el VS y el GC ocasionando HTA por sobrecarga de volumen.

En este estudio se extirpó un riñón y se colocó una ligadura en la arteria renal del otro riñón.

3) HTA de Goldblatt con dos riñones:

Se contrae la arteria de un riñón y la otra se mantiene normal.

El riñón isquémico produce renina y el aumento de la angiotensina II que alcanza el riñón opuesto, este retiene sal y agua que produce el aumento de la PA. (1)(5)(9)

C.- Otros tipos de HT causada por combinación de sobrecarga de volumen y vasoconstricción.

1.- Coartación de la aorta: HTA en la parte superior del cuerpo.

Cuando esto ocurre la mayor parte de la perfusión de la parte inferior del cuerpo es realizada por colaterales existiendo un incremento de la resistencia vascular entre la aorta superior e inferior. Hay constricción por encima de las arterias renales, la presión en ambos riñones cae aumentando la secreción de renina y de angiotensina II, produciéndose una HT aguda en la parte superior del cuerpo debido a los efectos vasoconstrictores.

En pocos días tiene lugar una retención de sal y agua de forma que la HTA en la parte inferior del cuerpo se normaliza, y en la parte superior persiste.

2.- HTA en toxemia del embarazo.

La hipertensión inducida por el embarazo es una enfermedad que afecta alrededor del 10% de todas las gestantes en el mundo. El modo en que el embarazo agrava la hipertensión es una cuestión aún no resuelta a pesar de decadas de investigaciones intensivas, y los trastornos hipertensivos continúan perteneciendo a los problemas más importantes no resueltos en obstetricia.

Se han esbozado una serie de teorias para justificar la aparición y permanencia de esta entidad, cualquiera de ellas debe considerar la observación de que la hipertensión inducida o agravada por el embarazo tiene una probabilidad mucho mayor de desarrollarse en la mujer que:

1. Está expuesta a las vellosidades coriónicas por primera vez.

2. Exceso de vellosidades corionicas, como en el caso de gemelos y mola hidatiforme.

3. Presenta una enfermedad vascular preexistente.

4. Está predispuesta genéticamente al desarrollo de hipertensión durante el embarazo.

En investigaciones realizadas por Walsh se demostró que en la preeclanpsia la producción de prostaciclina se incuentra disminuida en grado significativo y el tromboxano A2 esta aumentado lo que explica, como es conocido ya, la producción de un tono vasoconstrictor elevado y aumento de la sensibilidad a la perfusión de angeotensina II.

Las endotelinas son vasoconstrictores potentes y es posible que desempeñen un papel en la etiología de la hipertensión.Como se explica posteriormente, se han identificado tres endotelinas, (Mastrogiannis y cols 1991, Clark 1992, Nova 1991, Schiff 1992, y cols, observarón que la endotelina 1 entá aumentada en las mujeres normotensas esten o no en trabajo de parto y encontrarón concentraciones aún más elevadas en mujeres preeclámpsicas.

En estudios realizados se determino que el óxido nítrico,que es un vasodilatador potente cuando esta ausente o disminuido puede desempeñar también un papel en la etiología de la hipertensión inducida por el embarazo.

Se plantea por algunos autores que el engrosamiento de las membranas glomerulares, hace que disminuya el filtrado glomerular y produce el aumento de la PA.

3.- HT neurógena : formas agudas de HTA.

Causada por estimulación poderosa del SNS.

Ejemplos:

Las producidas por sección de los nervios barorreceptores o haz solitario, esto excita el centro vasomotor y el aumento de la PA.

Cuando una persona se excita por cualquier motivo o a veces en los estados de ansiedad, se estimula el SNS en exceso con disminución del FSR y aumento de la PA.

4.- HT neurógena crónica: Estimulación poderosa del SNS.

Ejemplos:

Tensión nerviosa prolongada puede condicionar un incremento duradero de la estimulación simpática de los vasos sanguíneos y de los riñones y por tanto elevación crónica de la PA.

Activación del SNS durante períodos breves con disminución del FSR, aumento de la RPT y aumento de la PA.(9)

Hipertensión Arterial PrimariaLa HTA primaria, idiopática o esencial, se dice que aproximadamente del 90 al 95% de todas las personas que presentan HTA tienen HTA primaria. Este término significa simplemente que no se conoce causa orgánica evidente. Recientemente la OMS está considerando que se han acumulado suficientes conocimientos sobre las causas de la HT, lo cual justificaría

abandonar el término de esencial y utilizar mejor el de primaria. (3)(4)(6)

La etiopatogenia no se conoce aún pero los distintos estudios indican que los factores genéticos y ambientales juegan un papel importante en el desarrollo de la HT primaria. (1)(4)(6)(7)(12)

A continuación relacionamos diferentes teorías que abordan tan compleja enfermedad.

1. Factores genéticos.2. Factores alimentarios.3. Factores ambientales.4. Factores psicosociales.5. Síndrome de estrés y adaptativo de Selye.6. Teoría neurovisceral de Miasnikov.7. Iones de sodio-potasio y la ATPasa. Otros iones.8. Disbalance en la relación GMPc - AMPc.9. Sistema renina-angiotensina-aldosterona.10.Prostaglandinas.11.Sistema kalicreína - kinina.12.Metabolismo de los glúcidos.13.SNS.14.Endotelinas.

Otros factores:

Sedentarismo. Tabaquismo.

La obesidad y el hábito de fumar se plantea por la organización panamericana de la salud (OPS) que pueden intervenir para explicar entre el 10 y el15% de las variaciones de este fenómeno en la población general. (6)(7)

Factores genéticos y ambientales.

La teoría que primero y con más fuerza irrumpió en el campo científico acerca de este fenómeno, fue la planteada por Platt en la década del '60, donde proponía la existencia de un gen dominante aislado. Pickering rebatió la misma y planteó la existencia de influencias genéticas múltiples, la cual tuvo mayor aceptación.

En realidad se han realizado diferentes estudios que refuerzan el papel de la herencia.

Además se ha encontrado una correlación más estrecha, entre la PA de los padres y de sus hijos naturales que con la de sus hijos adoptados, compartiendo todos las mismas circunstancias ambientales.

Ahora bien, ¿ Cuál pudiera ser ese factor genético que parece existir y que posibilita la aparición de la enfermedad ?

Existen varios planteamientos al respecto pero hay dos que parecen tener mayor fuerza.

Uno que plantea que las personas propensas a padecer de HT primaria son las que nacen con una anomalía de la función renal relacionada con la reabsorción de sodio.

El otro aboga por que existe una anomalía congénita a nivel de la membrana celular que afecta la ATPasa sodio-potasio.

Aún no se ha definido exactamente cuál es el problema, ni tampoco la importancia de los factores ambientales y la herencia, sin embargo, es de gran utilidad para el médico.(7)

- Establecer una vigilancia sobre la descendencia directa y los parientes más cercanos de los pacientes hipertensos.- Evitar en lo posible los factores ambientales que agraven la HTA de estos pacientes, como son:

Obesidad. Tabaquismo. Consumo excesivo de alcohol, sodio, calorías yaguas blandas. Vida sedentaria. Ruidos excesivos (estrés ambiental).

Seguidamente analizaremos dos teorías que aunque diferentes presentan puntos de contacto.(7)

Síndrome de estrés y adaptativo de Selye.

Esta teoría tiene su punto de partida en las demostraciones de Cannon ( los estímulos externos activan al SNS y la secreción de adrenalina por la médula suprarrenal, con el consiguiente efecto sobre el aparato cardiovascular ), Selye plantea que los mecanismos de defensa del organismo que dependen fundamentalmente de la corteza suprarrenal, responden a las tensiones (estímulos externos) con una hiperactividad de la glándula que puede llegar a la cronicidad y provocar la HTA.

Teoría neurovisceral de Miasnikov

Miasnikov señala que la sobretensión neuropsíquica provoca agotamiento de los centros corticales de regulación vascular, lo cual intensifica las influencias presoras sobre la región hipofisiaria diencefálica, incrementándose a su vez la actividad del SN vegetativo especialmente del simpático y finalmente, el aumento de la actividad de este, sobre los vasos sanguíneos.

Como puede apreciarse ambas teorías parten de una misma causa los estímulos externos (estrés, sobretensión), lo cual desencadena una hiperactividad simpática que por diferentes vías provoca la HTA.(7)

Iones de sodio. Potasio y la ATPasa sodio-potasio.

SODIO.

Debido a la creencia de que el ingreso excesivo de sodio contribuye a la HT, se han publicado miles de estudios experimentales, clínicos y epidemiológicos.

Cualquier teoría sobre la patogenia de la HTA primaria tiene que justificar el hecho, de que la ingesta de grandes cantidades de sodio en la dieta, es un factor importante pero no suficiente.

En animales (ratas) con predisposición a la HTA , se presenta esta al aumentar el consumo de sodio. Pero no ocurre igual en aquellos animales que no son susceptibles a la sal, hecho

demostrado por Dalh en sus investigaciones y confirmado por otros autores.

Por otra parte, en las ratas con HT espontánea de Kyoto, que se considera lo más similar a la HT humana, no ha podido demostrarse una sensibilidad neta a la sal.

Múltiples revisiones epidemiológicas relacionan la ingestión de sodio con la HTA: las personas que ingieren menos de 50-75 mmol de sodio por día, la HT es escasa o nula.

Se plantea que alrededor del 60% de los pacientes hipertensos son sensibles a la sal, mientras que el resto no se le modifica su enfermedad. (1)(7)

Por otra parte, estudios clínicos han demostrado que cuando la ingestión de sodio en la dieta disminuye suele producirse un descenso de la PA.

Además se conoce que una carga de sodio produce cambios bioquímicos y fisiológicos en el organismo que podrían explicar el efecto hipertensor del sodio, como por ejemplo:

En ratas, al aumentar el consumo de sodio disminuye la acumulación tisular de catecolaminas, con un aumento de la actividad del SN simpático.

El aumento de sodio en la pared de las arteriolas de personas y animales hipertensos, hace que se incremente la respuesta vasocontrictora de estas.

Para tratar de explicar todos los hallazgos de las investigaciones sodio e hipertensión, en la actualidad se plantean varias teorías. (1)(5)

1.- Incapacidad del riñón para excretar de forma adecuada el sodio o pacientes no moduladores. (1)

Se plantea que el mecanismo primario de sensibilidad a la sal en unos pacientes puede consistir en un problema del riñón para excretar sodio de manera adecuada, secundario a un trastorno de las respuestas vasculares de la suprarrenal y el riñón a la angiotensina II frente a los cambios en la ingestión del sodio.

Normalmente la ingestión de sodio, modula las respuestas vasculares de ambos órganos a la hormona, o sea, al disminuir el sodioen la dieta, la respuesta suprarrenal aumenta y la vascularrenal disminuye; al aumentar el consumo de este ión suceden los efectos opuestos. En este subgrupo dehipertensos no existe este ajuste, o sea, no hay modulación de la respuesta de ambos órganos y se le denominan no moduladores.

2.- Defecto de la membrana celular para el transporte de sodio.

Existen múltiples planteamientos al respecto, por ejemplo:

Heagerty plantea que es un defecto de la membrana celular heredado que provoca disminución de la actividad de la ATPasa sodio-potasio -> aumentan las concentraciones intracelulares de sodio. Otros plantean que es un defecto generalizado dela membrana celular de muchas células, especialmente de la musculatura lisa vascular -> aumento intracelular de este.  

3.- Inhibidor de la ATPasa sodio-potasio.

Se plantea que exista un factor de inhibición en el plasma de pacientes hipertensos.

Por otra parte se ha demostrado que en presencia de una carga de sal y un defecto en la capacidad del riñón para excretarla puede ocurrir un aumento secundario de factores natriuréticos circulantes que inhibe la ATPasa sodio-potasio. El inhibidor de la bomba es la llamada hormona natriurética, es secretada por células auriculares y renales en el aumento de la PA y en respuesta al aumento del volumen del LEC, que trataría de reducir inhibiendo la bomba a nivel renal lo cual provocará natriuresis, disminuye la reabsorción de cloruro de sodio -> aumento de la secresión de ClNa con aumento del FG, aumento de la excreción de agua, se inhibe la secresión de ADH y se restablece el volumen del LEC. Al mismo tiempo ella inhibe a nivel de la musculatura lisa vascular la salida de sodio, aumentan las concentraciones de calcio intracelular, aumenta el tono vascular y la RPT. (12)(14)

El resultado final de estas teorías, es un incremento de las concentraciones intracelulares de calcio con aumento de la respuesta vascular. (1)(7)

Por último podemos concluir, que o bien sea de forma heredada o adquirida,en los pacientes hipertensos hay un aumento en las concentraciones de sodio intracelular.(14)

POTASIO

Hace más de 50 años se sugirió que un elevado contenido de potasio en la dieta podría ejercer un cierto efecto antihipertensivo en el hombre por producir vasodilatación -> disminución de la RPT. Una disminución en los ingresos de potasio -> disminuye el potasio intracelular -> aumenta la RPT. (7)(14)

En la actualidad se acepta que la alimentación del hombre primitivo tenía un alto contenido de potasio que podía oscilar entre los 150 a 270 mg al día muy superior a los 70 e incluso a los 35 mg por día detectado en algunas poblaciones contemporáneas. Es por ello que la explicación, a la presión arterial baja, detectada en estudios epidemiológicos de algunas poblaciones primitivas podría ser, la contribución de grandes cantidades de potasio, más de que cantidades pequeñas de sodio. Este planteamiento se ha basado tanto en estudios experimentales como clínicos donde han encontrado, que un alto ingreso de potasio, ha producido un efecto protector contra los efectos presores de la carga de sodio. Por supuesto, todas las investigaciones no han arrojado resultados tan alentadores, cuando se ha administrado el potasio como tratamiento hipotensor, por lo que todavía no está muy clara la posición de este ión. El mecanismo exacto mediante el cual produce los efectos beneficiosos sobre esta enfermedad no están claros, existiendo varios planteamientos al respecto. Las concentraciones elevadas de potasio tienen un efecto diurético, quizás actuando a nivel del túbulo proximal y posiblemente también del distal, como ha sido apreciado en condiciones clínicas y experimentales. Por otro lado la administración de potasio parece frenar la secreción de renina como consecuencia de la disminución del volumen plasmático e inhibición por efecto directo de la hiperkaliemia. En realidad esta acción no puede asegurarse debido a las contradicciones de mucho de los resultados en las investigaciones. De todas formas hay un grupo de investigadores que parecen concordar en que puede haber un subgrupo de hipertensos que "respondan al potasio", que si bien no se han definido sus características clínicas o bioquímicas, si se ha encontrado que los hipertensos con renina baja, fueron los que mejor han respondido.

OTROS IONES ( Ca, Mg, Cl )

La participación de estos tres elementos en la HTA es todavía discutida, debido a lo contradictorio de los resultados de las investigaciones.

Se plantea que el ión cloro es tan importante como el sodio. Algunos estudios epidemiológicos han demostrado correlación inversa entre el aumento de la carga de calcio o

magnesio por la dieta y la cifra de PA en pacientes hipertensos.(7)(18)

Se ha comprobado que con algunas combinaciones en los diferentes iones pueden aumentar la PA como por ejemplo:

Disminución de potasio. Aumento de calcio. Disminución de magnesio. Disminución de hidrógeno.

Ellos provocan vasocontricción -> aumento de la RPT. (7)

DISBALANCE DE LA RELACION GMPc-AMPc.

El incremento de la relación GMPc-AMPc aumenta la reactividad vascular y guarda estrecha relación con la hipertrofia de la musculatura de los vasos sanguíneos y con la composición de los nucleótidos intracelulares.

El GMPc estimula la proliferación celular mientras que el AMPc la inhibe. (7)

SISTEMA RENINA - ANGIOTENSINA - ALDOSTERONA.

El papel de este sistema en la génesis de la HT no está aún claro. Según la mayoría de los autores el 30% de los pacientes presentan niveles bajos de renina, el 60% niveles normales, el 10% niveles altos.(8)

A partir de estos planteamientos se han querido clasificar los hipertensos en tres grupos:

Los de renina baja (volumen-dependiente) Los de renina elevada (aumento de la resistencia) Los de renina normal(ambos factores)

Posible papel que desempeña este sistema en la HTA.

Un aumento de la PA provoca una retroalimentación negativa a nivel de las células yuxtaglomerulares provocando una disminución de la liberación de renina. Sin embargo, en el 70% de los hipertensos los niveles de renina están elevados o normales, por lo que parece ser que el mecanismo en un porciento determinado de pacientes no funciona adecuadamente.(7)(8)

PROSTAGLANDINAS

Es conocido que los derivados de los endoperóxidos cíclicos tienen efecto sobre la PA, por ejemplo: la acción vasodilatadora de la prostaciclina (PG I2) y la prostaglandina (PG E2) o la vasocontrictora de la PG F2 alfa del tromboxano A2, que se libera por las plaquetas.

El problema fundamental que se plantea sobre la relación de las prostaglandinas con la HT es que en años recientes se demostró que ellas se producen y actúan localmente, por lo que esposible que el sitio fundamental de conexión de ellos con la enfermedad sea el riñón ya que a este nivel la PG E2 y la PG I2 constituyen el 80% de las prostaglandinas que se sintetizan en el riñón producen una vasodilatación renal con aumento del flujo sanguíneo y natriuresis, por lo que un déficit de ellas producirá HTA.(17)

SISTEMA KALICREINA - KININA

Desde 1934 en que Elliot planteó que las concentraciones de kalicreína (enzima que transforma el kininógeno plasmático en bradikinina y kalidina) eran menores en lospacienteshipertensos que en los normotensos, se viene tratando de demostrar que la ausencia de esta sustancia vasodepresora es la causa de este tipo de HTA.

METABOLISMO DE LOS GLUCIDOS

Existe una correlación significativa entre el nivel de concentración de glucosa plasmática y la presión sanguínea en los individuos no diabéticos y se ha comprobado que las concentraciones de insulina también son mayores en los pacientes hipertensos.Se ha demostrado la existencia de resistencia a la insulina en grupos de pacientes hipertensos que no eran ni diabéticos ni obesos.El descubrimiento de la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia en pacientes no obesos con HTA, aumenta la posibilidad que exista una relación entre la insulina y la PA.Los mecanismos por medio de los cuales la resistencia a la insulina puede estar asociada con la HTA son: aumento de la reabsorción de sodio e incremento de la actividad simpática.(1)(4)

Resistencia a la insulina.

1. La hiperinsulinemia -> aumenta la PA -> aumenta la reabsorción de sodio -> aumenta el volumen sanguíneo y aumenta el LEC.

2. La hiperinsulinemia con glicemias normales, aumenta la actividad del SNS que produce el aumento de la PA.

3. Insulina es un estímulo potente para el crecimiento, mediado por receptores de células del músculo liso y endoteliales vasculares -> aumento de la RPT -> aumento de la PA.

4. La insulina alterando los valores de ácidos grasos libres en el plasma modula la actividad del sodio-potasio ATPasa, modifica así el transporte celular de cationes, de manera que el aumento del tono vascular periférico ->aumenta la PA.(4)(5) Esquema #5.

HIPERACTIVIDAD DEL SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO

Mucho se ha hablado de la participación del sistema simpático en la génesis de la HTA, llegando hasta la clasificación de Champlain en 1977 de diferenciar a los hipertensos según la concentración de los niveles de catecolaminas circulantes en normo e hiperadrenérgicos.

Esquema #5

En estudios experimentales con ratas con HT espontánea, aún antes de que se produzcan aumentos importantes de la PA, se ha observado un incremento en la respuesta a estímulos de alerta y de los nervios eferentes de los centros del sistema nervioso autónomo debido a una disminución en el umbral de estimulación.

En algunos pacientes hipertensos se hancomprobado niveles elevados de catecolaminas en el plasma que se correlaciona directamente con el grado de HTA. Además, entre un 10-20% de los pacientes con HT esencial y una actividad plasmática elevada de la renina, suelen observarse niveles plasmáticos elevados de norepinefrina.(4)(5)

No obstante, existen otras investigaciones donde los niveles plasmáticos de la norepinefrina de los pacientes hipertensos no se han diferenciado con el grupo control. Además, hay que

tener presente que las concentraciones de estas hormonas disminuyen con la edad.

Folkow y colaboradores suponen que esta hiperactividad del sistema simpático esté determinada genéticamente,por lo que algunas personas responderían con una mayor respuesta que otros frente al mismo estímulo.

Esto posiblemente unido a otros factores, provocarían aumentos repetidos y exagerados de PA que producirían cambios anatómicos en los vasos de resistencia con la consiguiente HT sostenida.

ENDOTELINAS.

Un grupo de péptido llamados endotelinas que contienen 21 aminoácidos (aa) y dos puentes disulfuro ha sido aislado recientemente de las células del endotelio (endotelinas I, II y III). La endotelina I es producida por el epitelio humano. La endotelina II es de origen renal y la III es producida por el tejido nervioso ( hipófisis posterior ) y pueden modular la liberación de ADH.

Estas sustancias son de los más potentes vasocontrictores conocidos y pueden actuar como agonistas endógenos para los canales de calcio (Ca++) dihidroperidina sensitivos en el músculo liso vascular. Se plantea que al ser liberado aumenta la RPT y la PA .

Hace varios años una observación permitió descubrir que el endotelio juega además un papel clave en la vasodilatación.

Muchos estímulos diferentes actúan en las células del endotelio para producir factor relajante derivado del endotelio (EDRF),una sustancia que ha sido ahora identificada como óxido nítrico (NO).

Desde el descubrimiento del papel del NO como vasodilatador se han realizado numerosos experimentos con esta sustancia, y se ha evidenciado que tiene varios papeles fisiológicos que involucran virtualmente todos los tejidos del cuerpo. (20)(21)

Tres isoformas mayores de NO sintetasa han sido identificados, cada una de las cuales ha sido clonada, y las locaciones cromosomales de sus genes en humanos han sido determinados.

Esquema #6

Diagrama mostrando en una célula endotelial la formación de óxido nítrico (NO) a partir de arginina en una reacción catalizada por la NO sintasa. La interacción de un agonista (Ej: acetilcolina) con su receptor (R) de membrana probablemente lleva a la liberación intracelular de calcio, vía trifosfato de inositol (IP3). Los iones de calcio son activadores de la NO sintasa.

El NO en células musculares lisas vecinas activa una guanilato ciclasa citoplasmática, provocando un aumento de la concentración intracelular de GMPc, que a su vez activa proteínas quinasas, las cuales, a través de fosforilaciones de proteínas conducen a una relajación, y por tanto, vasodilatación.

El NO puede también formarse a partir de nitratos y nitritos, lo cual explica el efecto vasodilatador del trinitrato de glicerina. (20)(21)

El NO es un gas radical libre tóxico y reactivo; sin embargo, cumple una función fisiológica de ayudar a regular la vasodilatación, además de servir como neurotransmisor y participar en la respuesta inmune. Esta sustancia muy lábil y difusible se identifica como un mediador de las células endoteliales (factor de relajación derivado del endotelio (FRDE)) y paralelamente

se descubre como el metabolito que media el efecto vasodilatador de los nitratos orgánicos antianginosos como la nitroglicerina. (20)(21)

Los receptores de células endoteliales están acoplados al ciclo fosfoinositídico permitiendo la liberación del calcio intracelular a través del trifosfato de isositol para la síntesis de NO. Esta sustancia de rápida difusión se mueve a través de la membrana celular siendo su finalidad fisiológica activar el sistema de la guanilatociclasa, responsable de convertir el GTP en 3'5'GMP o GMPc(cíclico); un mensajero secundario intracelular muy semejante al AMPc que causa relajación de la musculatura lisa a través de la fosforilación de proteínas. (20)(21)

Algunas funciones fisiológicas del NO.

1. Vasodilatador, importante en la regulación de la presión sanguínea.2. Neurotransmisor en el cerebro y sistema nervioso autonómico

periférico.3. Puede tener papel en la relajación del músculo esquelético.4. Inhibe la adhesión, activación, y agregación plaquetaria. El NO es

formado y liberado en respuesta a estímulos del endotelio por varios agentes que incluyen noradrenalina, serotonina, vasopresina, angiotensina II, acetil colina, ATP, bradikinina, histamina y sustancia P. (10)(11)(12)

Indice

Efectos de la HTA en el cuerpoLa HTA puede ser lesiva por efectos primarios:

1. Aumento del trabajo del corazón.2. Lesión de las propias arterias por la presión excesiva.

Los efectos del aumento del trabajo del corazón son:

Hipertrofia con aumento del peso de dos a tres veces, aumenta el riesgo coronario paralelo al aumento del tejido muscular. Por lo tanto se desarrolla isquemia del ventrículo izquierdo,a medida que aumenta la HTA, esta puede ser suficientemente peligrosa para que la persona sufra angina de pecho. La presión muy elevada en las arterias coronarias desarrolla arterioesclerosis coronaria de manera que pueden morir por oclusión coronaria.(1)(9)

Los efectos de la presión elevada en las arterias.

La presión elevada de las arterias no solo origina esclerosis coronaria, sino también esclerosis de los vasos sanguíneos en el resto de la economía.El proceso arteriosclorotico hace que se desarrollen coágulos de sangre en los vasos y también que estos se debiliten .De esta forma los vasos sufren trombosis, o se rompen y sangran gravemente.En estos casos pueden producirse graves lesiones en todos los órganos de la economía. Los dos tipos de lesiones más importantes que ocurren en la hipertensión son los siguientes:

Hemorragia cerebral, o sea hemorragia de un vaso del cerebro, que destruye zonas locales de tejido encefálico.

Hemorragia de vasos renales dentro del órgano, que destruye grandes zonas de riñones y por tanto origina trastornos progresivos de los mismos aumentando más todavía de la hipertension

Hipertensión

Antihipertensivos

Procesos fisiopatologuico del

Desarrollo de la hioertension