364 Medicina Infantil Vol. XXIV N° 4 Diciembre 2017

COMUNICACIONES BREVES

ADRENOLEUCODISTROFIA LIGADA AL CROMOSOMA X

Dres. Luis Eduardo Urrutia*, Hernán Eiroa**, Anabella Boto***

INTRODUCCIONLa adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X

se describió por primera vez en 1923 y ha sido co-nocida como enfermedad de Schilder, enfermedad de Addison – Schilder, leucodistrofia sudanofílica hasta que en 1970, se denominó adrenoleucodis-trofia (X-ALD, OMIM 300100). Es un trastorno ge-nético (1:40.000 recién nacidos varones) caracte-rizado por una alteración progresiva de la función de la corteza suprarrenal y la sustancia blanca del sistema nervioso y no tiene ninguna relación con la adrenoleucodistrofia neonatal, que pertenece a las enfermedades de la biogénesis peroxisomal del espectro Zellweger.

La X-ALD es causada por una deficiencia del catabolismo de los ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML). Esta función se realiza normal-mente en el peroxisoma. Se trata de ácidos grasos no ramificados con una longitud en cadena de 24 carbonos como mínimo. El exceso de ácido hexa-cosanoico (C 26:0) es la manifestación bioquímica más característica. El acúmulo de ácidos grasos compromete la estabilidad y función de las mem-branas neuronales produciendo desmielinización de la sustancia blanca cerebral y atrofia de la cor-teza suprarrenal lo que determina la variabilidad en la presentación clínica1.

El objetivo de esta presentación es resaltar la

importancia de la sospecha diagnóstica ante varo-nes, previamente sanos, con cambios en su con-ducta o rendimiento escolar que empeora con el tiempo y más aun si se agregan síntomas o déficits visuales y/o auditivos.

CASO CLINICOConsultó en el servicio de Emergencias un niño

de 6 años de edad, previamente sano, oriundo de la ciudad de Formosa, por un cuadro de 5 meses de evolución caracterizado por pérdida progresiva de la visión que se acompañaba en los 2 últimos meses de pérdida de la audición en forma bilateral y simétrica. Su madre refería que el niño presentaba previamente cambios en su conducta y alteraciones en el aprendizaje.

Al examen físico, como datos relevantes se evi-denció estrabismo divergente bilateral.El examen neurológico fue de difícil realización ya que el niño presentaba dificultad para oír las indicaciones. El resto del examen físico era normal.

Traía exámenes complementarios previos:• 06/2014EEG:Normal.• 08/2014Informeoftalmológico:disminuciónpro-

gresiva de la agudeza visual bilateral a predo-minio de ojo derecho. Atrofia peripapilar. Estra-bismo divergente bilateral. Visión bulto.Ante este caso se plantearon diferentes diag-

nósticos diferenciales: enfermedad desmielinizante, neuritis, neuromielitis, enfermedades mitocondria-les, síndrome de Susac (vasculitis) y adrenoleuco-distrofia.

Se realizó RMN con y sin contraste de cerebro

* Coordinador General de Guardias.** Jefe del Servicio de Errores Congénitos del Metabolismo.*** Jefa de Clínica del Servicio de Emergencias. Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan.

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y médula espinal que fue informada: “Presencia de lesiones bilaterales y simétricas a nivel de la sus-tancia blanca subcortical y periventricular temporo-parieto-occipital con compromiso del esplenio del cuerpo calloso. Lesiones bilaterales y simétricas a nivel del tronco encefálico (protuberancia, pedún-culos cerebrales y bulbo). Las lesiones presentan

señal hipointensa en T1 e hiperintensa en T2 y Flair, con refuerzo periférico post gadolinio. Los hallazgos descriptos son compatibles con los reportados en adrenoleucodistrofia. El refuerzo poscontraste se ob-serva especialmente en las lesiones de la sustancia blanca, protuberancia y mesencéfalo”. No se obser-varon otras lesiones en la RMN. (Figuras 1-2-3-4)

Figura 1: Secuencia Flair. Se observan lesiones hiperintensas a nivel occipito-parietal que comprometen sustancia blanca periventricular y subcortical.

Figura 3: Secuencia T1 sin contraste. Las lesiones se mues-tran hipointensas.

Figura 4: Secuencia T2. Al igual que en el Flair las lesiones mencionadas muestran señal hiperintensa que se extiende desde la sustancia blanca periventricular hasta la interfaz cortico –subcortical, sin afectación de la corteza.

Figura 2: Secuencia GRE. No se evidencian depósitos de restos hemáticos.

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Se solicitó dosaje de ACTH y cortisol para descartar insuficiencia suprarrenal primaria, sien-do los valores de las determinaciones normales. Se solicitó para confirmar diagnóstico dosajes de AGCML, encontrándose C24 y C26 elevados. Se realizó asesoramiento genético y se investigó el árbol genealógico con la finalidad de detectar otros casos aun asintomáticos en la familia y madres potencialmente portadoras.

DISCUSIONLa adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X

(X-ALD)es un trastorno genético caracterizado por una alteración progresiva de la función de la cor-teza suprarrenal y la sustancia blanca del sistema nervioso central. El catabolismo de los AGCML se realiza normalmente en el peroxisoma. Se trata de ácidos grasos no ramificados, con una longitud en cadena de, como mínimo, 24 carbonos. El exceso de ácido hexacosanoico (C 26:0) es la manifes-tación bioquímica más característica. El acumulo de ácidos grasos produce desmielinización de la sustancia blanca cerebral y atrofia de la corteza suprarrenal. La fisiopatología íntima no está muy clara aún. Hallazgos recientes sobre la enferme-dad han proporcionado pistas sobre el desequili-brio redox causado por el exceso de AGCML en la biogénesis mitocondrial que afectarían la cadena respiratoria con consecuencias en los sistemas de control de calidad de proteínas esenciales para la supervivencia celular, tales como el proteasoma y consecuentemente alteraciones ulteriores del flujo autofágico. Hay varones con X-ALD, que presen-tan aumento de AGCML pero que no desarrollan la forma neurológica: se piensa que deben exis-tir otros factores desencadenantes para la infla-mación y desmielinización del sistema nervioso central1.

Existen 6 formas clínicas, 3 de los cuales se ma-nifiestan en la infancia con síntomas y signos. En todos los fenotipos, el desarrollo suele ser normal durante los 3 a 4 primeros años de vida. La forma clásica de presentación es la ALD cerebral infantil que se manifiesta con hiperactividad, progresivo empeoramiento del rendimiento escolar, deterioro de la discriminación auditiva y de la orientación es-pacial. Esta es la forma de presentación de nuestro paciente.

Otros síntomas iniciales son las alteraciones vi-suales (que también presentaba nuestro paciente), la ataxia, las crisis convulsivas y el estrabismo.

Másdel85%delospacientesconlaformain-fantil presentan concentraciones elevadas de ACTH en el plasma y una elevación del cortisol inferior a lo normal después de una inyección intraveno-sa de ACTH. Aunque la mayoría de los niños se diagnostica por los síntomas cerebrales y luego se identifica la disfunción suprarrenal, la enfermedad

de Addison puede preceder a los síntomas neuro-lógicos. A menudo se observa hiperpigmentación leve. Ante todo varón con insuficiencia suprarrenal se debe pensar y descartar esta patología.

La enfermedad progresa con un aumento gra-dual de la espasticidad y parálisis, deterioro visual y auditivo y pérdida de la capacidad del habla o la deglución. El paciente entra en estado vegetativo entre 2 a 4 años después de la aparición de los primeros síntomas.

En el laboratorio el dato más específico e impor-tante es la concentración anormalmente elevada de ácidos grasos de cadena muy larga en el plasma, los hematíes o los fibroblastos cultivados.

En cuanto a la TAC y la RNM presentan le-siones cerebrales en la sustancia blanca que son características en cuanto a su localización, aunque existen formas “atípicas” con compromisos de otras áreas2-4. La RNM muestra una imagen característica de híper-intensidad en T2 parieto-occipital bilateral y simétrica, de inicio precoz y progresión rostral. En varones algunos casos presentan refuerzo de con-traste en los bordes de la lesión que concuerda con el hallazgo patológico de respuesta inflamatoria lin-focitaria perivascular en las áreas desmielinizadas. El diagnóstico definitivo se basa en la demostración de un exceso de ácidos grasos de cadena muy larga, que se da en la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X y en los trastornos peroxisómicos.

El tratamiento es la reposición esteroide en la insuficiencia suprarrenal. La función suprarrenal debe determinarse periódicamente. En los pacien-tessinsíntomasneurológicosmenoresde8añosy mayores de 2 años se puede realizar ensayo terapéutico con aceite de Lorenzo (inhibición de síntesis por competencia de sustrato) y la dieta baja en grasas saturadas, aunque su utilidad en cuanto a la prevención del desarrollo de la forma neurológica, es controvertido5. Ante el primer sig-no de compromiso de sustancia blanca se puede realizar trasplante de precursores hematopoyéticos, con el objetivo de evitar la progresión del daño neurológico; la insuficiencia suprarrenal, persiste. Este tratamiento no tiene utilidad si el daño neu-rológico ya está instalado (score de Loes igual o mayor a 10)6-8.

El diagnóstico del caso índice en general es tardío, (respecto del compromiso neurológico de la enfermedad) y sirve para diagnosticar y tratar a los familiares, pero no para lograr detener la desmieli-nización del propio paciente. Los primeros síntomas suelen ser los cambios en la conducta de carácter progresivos y en general son detectados por las maestras en las escuelas, antes que por los padres o el profesional médico9.

En cuanto al consejo genético, el análisis de ácidos grasos de cadena muy larga permite iden-tificaral85%delasmujeresportadoras.

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CONCLUSIONESPensar en X-ALD, en varones previamente sa-

nos, con cambios en su conducta o rendimiento escolar que empeora con el tiempo, más aun si se agregan síntomas visuales y/o hipoacusia. Inte-rrogar por otros individuos afectados en la familia (enfermedad ligada al X), con posibles diagnós-ticos inapropiados (encefalopatías, fallecidos de causa neurológica desconocida, etc.). Pesquisar la insuficiencia adrenal precozmente, más aun si hay hiperpigmentación. En todo varón con insuficiencia adrenal se debe realizar dosaje de AGCML.

REFERENCIAS1. WellerM,LiedtkeW,PetersenDetal.Very‐late‐onsetadrenoleu-

kodystrophy. Possible precipitation of demyelination by cerebral contusion Neurol, 1992; 42:367-70.

2. Tateish J, Sato Y, Suetsugu M et al. Adrenoleukodystrophy with olivopontocerebellar atrophy like lesions.Clin. Neuropath 1986;5: 34-9.

3. Marsden CD, Obeso JA, Lang AE et al. Adrenomyeloneuropathy presenting as spinocerebellar degeneneration.Neurology 1982;32: 1031-2.

4. Eichler FS, Ren JQ, Cossoy M, et al. Is microglial apoptosis an early pathogenic change in cerebral X-linked adrenoleukodystro-phy?AnnNeurol2008;63:729-42.

5. MoserHW,RaymondGV,LuSEetal.Follow-upof89asympto-maticpatientswithadrenoleukodystrophytreatedwithLorenzo’soil.ArchNeurol.2005;62:1073-1080.

6. Baumann M, Korenke GC, Weddige-Diedrichs A et al. Hematopoie-tic stem cell transplantation in 12 patients with cerebral X linked adrenoleukodystrophy. Eur. Jour. Pediatr 2003; 162: 6-14.

7. Shapiro E, Krivit W, Lockman L et al. Long-term effect of bone-marrow transplantation for childhood-onset cerebral X-linked adre-noleukodystrophy.TheLancet2000;356:713-718.

8. GongY,MuD,PrabhakarS,etal.Adenoassociatedvirussero-type 9-mediated gene therapy for x-linked adrenoleukodystrophy. MolTher2015;23:824-34.

9. Nyhan W, Barshop B, Ozand P, et al. Atlas of metabolic diseases. 2nd ed. Chap 63.London: HodderArnold, 2005.

FE DE ERRATAS

En la Revista Medicina Infantil, Volumen XXIV Nº 3, Septiembre de 2017, en la Columna Enfermería, el Apellido correcto de la Autora es “González”.

Ademásenlapagina281,primercolumnacasialpiedepáginadice:

• Pacientesquerequieranalimentaciónparenteralcuyaosmolaridadnosea(mayordel12%),nopermitela administración por vía periférica.

Debe decir:

• Pacientesquerequieranalimentaciónparenteralcuyaosmolaridadsea mayor a 900 mOsm/l y des-trosa mayor al 10%, no permite la administración por vía periférica.

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