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Adrenoleucodistrofia (ALD)
Dott.ssa Valeria Isella
Ricercatore di Malattie del Sistema Nervoso
Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università
di Milano Bicocca
1910 Primi casi descritti
(insufficienza surrenalica, deficit neurologici)
1963
Inclusioni nelle cellule surrenaliche, composte da acidi grassi1973
Nono caso
TUTTI MASCHI � X-linked recessiva?
1986 L’olio di Lorenzo
1988 Trapianto di midollo
2006 Screening plasmatico
2007
2010
Terapia genica
Proteina ALD trasporta acidi grassi a catena molto lunga
all’interno dei perossisomi
Incremento di acidi grassi nella sostanza bianca cerebrale1971
Lorenzo Odone con il padre
Augusto, Maggio 2008 (3 gg prima
del decesso, all’età di 30 aa)
1910 Primi casi descritti
(insufficienza surrenalica, deficit neurologici)
1963
Inclusioni nelle cellule surrenaliche, composte da acidi grassi1973
Nono caso
TUTTI MASCHI � X-linked recessiva?
1986 L’olio di Lorenzo
1988 Trapianto di midollo
2006 Screening plasmatico
2007
2010
Terapia genica
Proteina ALD trasporta acidi grassi a catena molto lunga
all’interno dei perossisomi
Incremento di acidi grassi nella sostanza bianca cerebrale1971
Patologia rara
• Prevalenza= 1 : 17.000 maschi
• 60.000 abitanti di sesso M � tre casi
Diabete mellito=
5 : 100 maschi
1910 Primi casi descritti
(insufficienza surrenalica, deficit neurologici)
1963
Inclusioni nelle cellule surrenaliche, composte da acidi grassi1973
Nono caso
TUTTI MASCHI � X-linked recessiva?
1986 L’olio di Lorenzo
1988 Trapianto di midollo
2006 Screening plasmatico
2007
2010
Terapia genica
Proteina ALD trasporta acidi grassi a catena molto lunga
all’interno dei perossisomi
Incremento di acidi grassi nella sostanza bianca cerebrale1971
Trasmissione genetica
Da madre portatrice:
50% FIGLIE PORTATRICI
50% FIGLI MASCHI AFFETTI
Da padre affetto:
50% FIGLIE PORTATRICI
FIGLI MASCHI SANI
1910 Primi casi descritti
(insufficienza surrenalica, deficit neurologici)
1963
Inclusioni nelle cellule surrenaliche, composte da acidi grassi1973
Nono caso
TUTTI MASCHI � X-linked recessiva?
1986 L’olio di Lorenzo
1988 Trapianto di midollo
2006 Screening plasmatico
2007
2010
Terapia genica
Proteina ALD trasporta acidi grassi a catena molto lunga
all’interno dei perossisomi
Incremento di acidi grassi nella sostanza bianca cerebrale1971
ADRENO - LEUCO
LEUCO’DISTROFIA’: demielinizzazione
RAPIDA CONDUZIONE
DEGLI IMPULSI
Ghiandole surrenali
• Corteccia (85%):
– Aldosterone
– Cortisolo
– Cortisone
– Ormoni androgeni
• Midollare:
– Catecolamine (adrenalina,
noradrenalina)
Ormoni surrenalici
• Aldosterone:
– Mantenimento dell’equilibrio del Na e del K
– Mantenimento del volume dei liquidi extracellulari
• Cortisolo:
– Controllo della glicemia
– Regolazione del metabolismo di glucidi e proteine
– Adattamento allo stress
– Modulazione delle risposte a danni e infezioni
– Mantenimento del tono cardiovascolare (PA)
• Catecolamine: controllo pressorio, vasodilatazione-
vasocostrizione, metabolismo, vigilanza
• Androgeni: mantenimento dei caratteri sessuali secondari
1910 Primi casi descritti
(insufficienza surrenalica, deficit neurologici)
1963
Inclusioni nelle cellule surrenaliche, composte da acidi grassi1973
Nono caso
TUTTI MASCHI � X-linked recessiva?
1986 L’olio di Lorenzo
1988 Trapianto di midollo
2006 Screening plasmatico
2007
2010
Terapia genica
Proteina ALD trasporta acidi grassi a catena molto lunga
all’interno dei perossisomi
Incremento di acidi grassi nella sostanza bianca cerebrale1971
Acidi grassi
• Struttura generica: (acido laurico)
• Componenti dei lipidi
• Introdotti con la dieta e/o sintetizzati dall’organismo
• i
TESTA – gruppo carbossilicoCODA – catena idrocarburica
1. Da 4 a 30 (catena corta, media, lunga, molto lunga: > 22)
2. Con legami singoli (grassi saturi) o doppi (grassi insaturi)
Acidi grassi
• Struttura generica: (acido laurico)
• Componenti dei lipidi
• Introdotti con la dieta e/o sintetizzati dall’organismo
• Componenti strutturali (membrane)
• Fonti di energia
TESTA – gruppo carbossilicoCODA – catena idrocarburica
1. Da 4 a 30 (catena corta, media, lunga, molto lunga: > 22)
2. Con legami singoli (grassi saturi) o doppi (grassi insaturi)
Degradazione degli acidi grassi
con produzione di Acetil-CoA
4 reazioni
Acido grasso + AcilCoA (acidi grassi attivati)
Acido grasso + AcilCoA
ACCORCIATO DI DUE ATOMI DI CARBONIO
1
2
3
4
� Ciclo di Krebs = coenzimi
� catena respiratoria = ATP
Degradazione degli acidi grassi
Degradazione degli acidi grassi
a catena molto lunga
beta-ossidazione
Acidi grassi
• Struttura generica: (acido laurico)
• Componenti dei lipidi
• Introdotti con la dieta e/o sintetizzati dall’organismo
• Componenti strutturali (membrane)
• Fonti di energia
TESTA – gruppo carbossilicoCODA – catena idrocarburica
1. Da 4 a 30 (catena corta, media, lunga, molto lunga: > 22)
2. Con legami singoli (grassi saturi) o doppi (grassi insaturi)
Ne sono molto ricchi gli oligodendrociti
e le cellule surrenaliche
• Accumulo di acidi grassi a catena molto lunga
– per un deficit di degradazione da disfunzione dei
perossisomi
• Accumulo di acidi grassi a catena molto lunga
– per un deficit di degradazione da disfunzione dei
perossisomi
• per assenza della proteina ALD che trasporta gli
acidi grassi attraverso la membrana del
perossisoma
• Accumulo di acidi grassi a catena molto lunga
– per un deficit di degradazione da disfunzione dei
perossisomi
• per assenza della proteina ALD che trasporta gli
acidi grassi attraverso la membrana del
perossisoma
– dovuta ad una mutazione genica (gene
ABCD1*, braccio lungo del cromosoma X)
*ATP-Binding Cassette, subfamily D, member 1
• Accumulo di acidi grassi a catena molto lunga
– per un deficit di degradazione da disfunzione dei
perossisomi
• per assenza della proteina ALD che trasporta gli
acidi grassi attraverso la membrana del
perossisoma
– dovuta ad una mutazione genica (gene
ABCD1 , braccio lungo del cromosoma X)
Conseguenze a livello surrenalico e del SNC?
Danno strutturale della guaina mielinica
(oligodendrociti):
• diretto:1. Disintegrazione della membrana cellulare
2. Alterazione dell’omeostasi del calcio
3. Apoptosi
4. Disfunzione mitocondriale
• mediato da reazione infiammatoria*=
accelerazione dei sintomi
� rallentamento della conduzione degli impulsi
� deficit neurologici
*Spesso indotta da eventi esterni es. traumi cranici
A livello delle cellule surrenaliche:
• danno strutturale per disintegrazione delle
membrane
• perdita di recettori dell’ACTH
� riduzione dell’attività secretrice
� insufficienza ormonale
Manifestazioni cliniche
• Tre forme:
1. Forma cerebrale infantile (35%, + severa)
2. Adrenomieloneuropatia (45%)*
3. Morbo di Addison puro (10%)
Mutazione dello stesso gene = diversi fenotipi (fattori epigenetici e ambientali)
� Possono ricorrere nella stessa famiglia
� Possibile il passaggio dall’Adrenomieloneuropatia alla forma cerebrale
*20-60% portatrici!
Forma cerebrale infantile
• Esordio tra i 4 e gli 8 aa con disturbo da iperattività
(ipercinesia, deficit attenzionali)
• Nei mesi successivi deficit cognitivi (apprendimento,
orientamento spaziale, programmazione,
ragionamento)
Forma cerebrale infantile
• Esordio tra i 4 e gli 8 aa con disturbo da iperattività
(ipercinesia, deficit attenzionali)
• Nei mesi successivi deficit cognitivi (apprendimento,
orientamento spaziale, programmazione,
ragionamento)
• Negli anni successivi:
– cecità e ‘sordità’
– paraplegia, emiparesi; incoordinazione motoria
• Crisi epilettiche (anche precoci)
Forma cerebrale infantile
• Esordio tra i 4 e gli 8 aa con disturbo da iperattività
(ipercinesia, deficit attenzionali)
• Nei mesi successivi deficit cognitivi (apprendimento,
orientamento spaziale, programmazione,
ragionamento)
• Negli anni successivi:
– cecità e ‘sordità’
– paraplegia, emiparesi; incoordinazione motoria
• Crisi epilettiche (anche precoci)
Forma cerebrale infantile
• Attività cerebrale minima entro due-cinque
anni, con perdita di tutte le capacità cognitive,
sensoriali e motorie, fino allo stato vegetativo
• Decesso per complicanze intercorrenti entro
10 aa
Forma cerebrale infantile
• Attività cerebrale minima entro due-cinque
anni, con perdita di tutte le capacità cognitive,
sensoriali e motorie, fino allo stato vegetativo
• Decesso per complicanze intercorrenti entro
10 aa
Si associano sintomi da
insufficienza surrenalica
e testicolare
Risonanza Magnetica cerebrale
Sostanza bianca
parieto-occipitale
Splenio del corpo calloso
Sostanza bianca
parieto-occipitale
Demielinizzazione asimmetrica dei lobi frontali
Adrenomieloneuropatia
• Assonale
o Il trasportatore ALD è espresso in un
numero ridotto di neuroni
o Il danno è primariamente oligodendrocitico
(stress ossidativo)
o Gli oligodendrociti hanno una funzione di
sostegno della funzionalità assonale
Forma cerebrale infantile
• Mielinica
Adrenomieloneuropatia
• Giovani adulti (20-30 aa)
• Decorso lento
• Meno severa, porta
comunque a disabilità
Forma cerebrale infantile
• Esordio a 4-8 aa
• Rapidamente progressiva
• Severa fino allo stato
vegetativo
Adrenomieloneuropatia
• MIDOLLO SPINALE e nervi
periferici:
– Paresi (arti inferiori)
– Turbe sfinteriche e sessuali
– Disturbo delle sensibilità
superficiali e profonde ai
quattro arti
Forma cerebrale infantile
• Cerebrale:
– Deficit cognitivi e
comportamentali
– Disturbi sensoriali
– Epilessia
� Alopecia precoce
Adrenomieloneuropatia
• RM: Atrofia midollare
• EMG: neuropatia
Forma cerebrale infantile
• RM: aree cerebrali di
demielinizzazione
Spesso esordio
infantile (età scolare)
Ormoni surrenalici
• Aldosterone:
– Mantenimento dell’equilibrio del Na e del K
– Mantenimento del volume dei liquidi extracellulari
• Cortisolo:
– Controllo della glicemia
– Regolazione del metabolismo di glucidi e proteine
– Adattamento allo stress
– Modulazione delle risposte a danni e infezioni
– Mantenimento del tono cardiovascolare (PA)
• Catecolamine: controllo pressorio, vasodilatazione-
vasocostrizione, metabolismo, vigilanza
• Androgeni: mantenimento dei caratteri sessuali secondari
cortisolo, aldosterone
cortisolo (squilibrio elettrolitico,
ipoglicemia)
cortisolo (squilibrio
elettrolitico)
ACTH stimola
i melanociti
1910 Primi casi descritti
(insufficienza surrenalica, deficit neurologici)
1963
Inclusioni nelle cellule surrenaliche, composte da acidi grassi1973
Nono caso
TUTTI MASCHI � X-linked recessiva?
1986 L’olio di Lorenzo
1988 Trapianto di midollo
2006 Screening plasmatico
2007
2010
Terapia genica
Proteina ALD trasporta acidi grassi a catena molto lunga
all’interno dei perossisomi
Incremento di acidi grassi nella sostanza bianca cerebrale1971
Diagnosi
1. Dosaggio degli acidi grassi a catena molto
lunga nel sangue ( )
Indicato anche in assenza di storia famigliare in:
1. Paraparesi spastica progressiva in giovane uomo
2. MORBO DI ADDISON
Diagnosi
1. Dosaggio degli acidi grassi a catena molto
lunga nel sangue ( )
2. Risonanza Magnetica cerebrale e midollare
3. Indagine genetica per la ricerca della
mutazione (se incerto il risultato del dosaggio
plasmatico)
1910 Primi casi descritti
(insufficienza surrenalica, deficit neurologici)
1963
Inclusioni nelle cellule surrenaliche, composte da acidi grassi1973
Nono caso
TUTTI MASCHI � X-linked recessiva?
1986 L’olio di Lorenzo
1988 Trapianto di midollo
2006 Screening plasmatico
2007
2010
Terapia genica
Proteina ALD trasporta acidi grassi a catena molto lunga
all’interno dei perossisomi
Incremento di acidi grassi nella sostanza bianca cerebrale1971
Terapia
SINTOMATICA:
• Dieta ipolipidica + olio di Lorenzo
• Terapia ormonale sostitutiva
EZIOLOGICA:
• Trapianto di midollo
• Terapia genicaIN FASE PRECOCE O PRECLINICA!
Acido oleico (olio d’oliva)
Acido erucico (olio di colza)
Riduce la sintesi dell’acido grasso a catena molto lunga C26 (cerotico) COMPETENDO per gli enzimi cheALLUNGANO la catena idrocarburica
(elongasi)
NON PENETRA NEL SNC
Anni ’90‘Lorenzo’s oil does not alter progression of disease in men with adrenomyeloneuropathy’
2005
‘VLCFA were lowered by therapy and a relationship could be demonstrated in a reduction of risk of developing cerebral disease and the reduction of VLCFA. This study, however, has several limitations, for instance the absence of a placebo group, and offers no definitive evidence of the efficacy of Lorenzo’s oil’
Acido oleico (olio d’oliva)
Acido erucico (olio di colza)
Riduce la sintesi dell’acido grasso a catena molto lunga C26 (cerotico) COMPETENDO per gli enzimi cheALLUNGANO la catena idrocarburica
(elongasi)
NON PENETRA NEL SNC
“Despite the movie’s relatively happy ending, subsequent studies showed that Lorenzo’s oil, a mixture of unsaturated fatty acids that inhibit elongation of saturated fatty acids, was beneficial mostly to presymptomatic patients with only minor effects if administered after disease onset.”
J Biopharm Stat. 2016;26(6):1025-1039. Epub 2016 Aug 22.
A hierarchical Bayesian approach for combining pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling and
Phase IIa trial design in orphan drugs: Treating adrenoleukodystrophy with Lorenzo's oil.
Basu C1, Ahmed MA2,3, Kartha RV4, Brundage RC2, Raymond GV5, Cloyd JC4, Carlin BP1.
Abstract
X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is a rare, progressive, and typically fatal neurodegenerative
disease. Lorenzo's oil (LO) is one of the few X-ALD treatments available, but little has been done to
establish its clinical efficacy or indications for its use. In this article, we analyze data on 116 male
asymptomatic pediatric patients who were administered LO. We offer a hierarchical Bayesian
statistical approach to understand LO pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) resulting
from an accumulation of very long-chain fatty acids. We experiment with individual- and
observational-level errors and various choices of prior distributions and deal with the limitation of
having just one observation per administration of the drug, as opposed to the more usual multiple
observations per administration. We link LO dose to the plasma erucic acid concentrations by PK
modeling, and then link this concentration to a biomarker (C26, a very long-chain fatty acid) by PD
modeling. Next, we design a Bayesian Phase IIa study to estimate precisely what improvements in the
biomarker can arise from various LO doses while simultaneously modeling a binary toxicity endpoint.
Our Bayesian adaptive algorithm emerges as reasonably robust and efficient while still retaining good
classical (frequentist) operating characteristics. Future work looks toward using the results of this
trial to design a Phase III study linking LO dose to actual improvements in health status, as measured
by the appearance of brain lesions observed via magnetic resonance imaging.
Terapia genica: somministrazione del gene sano
• Miglioramento
neurologico
• Rallentamento
della
progressione
Cellule staminali
ematiche estratte dal
paziente, inoculate con
il virus e reiniettate
� producono ADL
Gene sano inserito
in HIV inattivato
Trapianto midollo: somministrazione del gene sano
• Miglioramento
neurologico
• Rallentamento
della
progressione
Cellule staminali
ematiche da donatore
compatibile, iniettate
nel paziente
� producono ADL
Gene sano inserito
in HIV inattivato
‘Prevenzione’
1. Counselling genetico per le donne
portatrici
2. Diagnosi prenatale con amniocentesi
(in madri portatrici e su feti di sesso
maschile)