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AGRANDAMIENTO GINGIVAL INDUCIDO POR MEDICAMENTOS: BASES CELULARES Y MOLECULARES

DRUG-INDUCED GINGIVAL OVERGROWTH: CELLULAR AND MOLECULAR BASIS

Eileen Uribe Querol1 y Carlos Rosales Ledezma2

1División de Estudios de Posgrado e Investigación. Facultad de Odontología. Universidad Nacional Autónoma de México

2Departamento de Inmunología. Instituto de Investigaciones Biomédicas. Universidad Nacional Autónoma de México.

euquerol@comunidad.unam.mx. Tel: 56225577

Resumen

El objetivo de este artículo es el de describir el agrandamiento gingival

inducido por medicamentos y discutir los avances recientes sobre los mecanismos

celulares y moleculares que lo promueven. El agrandamiento gingival inducido por

medicamentos continúa siendo un problema de salud pública mundial dado que la

cantidad de pacientes que consumen los medicamentos que lo producen va en

aumento. Dichos medicamentos son los inmunosupresores como la ciclosporina A,

los anticonvulsivos como la fenitoína, y los bloqueadores de canales de calcio

como la dihidropiridina, utilizados para prevenir el rechazo de trasplantes,

convulsiones e hipertensión, respectivamente. Se han propuesto una serie de

mecanismos para elucidar cómo se genera el agrandamiento. Sin embargo, estos

mecanismos sólo lo explican de manera parcial.

Cárdenas Monroy C, González Andrade M, Guevara Flores A, Lara Lemus R, Matuz Mares D, Molina Jijón E, Torres Durán PV. Mensaje Bioquímico, Vol. XL, 111-124, Depto. de Bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México. Cd. Universitaria, CDMX.,MÉXICO.,(2016). (http://bioq9c1.fmedic.unam.mx/TAB)

(ISSN-0188-137X)

MENSAJE BIOQUÍMICO, VOL. XL (2016)

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Palabras clave: agrandamiento gingival, inmunosupresores, bloqueadores de

canales de calcio, anticonvulsivos.

Abstract

The objective of this paper is to describe drug-induced gingival overgrowth

and discuss some of the recent advances on the cellular and molecular

mechanisms that promote it. Drug-induced gingival overgrowth persists as a

serious oral health problem, and we can expect it to increase in years to come; this

is in part because a larger number of patients are taking these medications. Three

types of medication have been associated with gingival overgrowth. Anti-seizure

drugs, such as phenytoin, anti-hypertensive drugs, calcium channel blockers such

as dihydropyridine, and immune suppressor drugs, such as cyclosporine A.

Several mechanisms have been proposed to explain the origins of this condition

but they all only partially explain the phenomenon.

Keywords: drug-induced gingival overgrowth, immune suppressor, calcium

channel blockers, anti-seizure.

Introducción

El agrandamiento gingival actualmente se clasifica como una enfermedad

gingival, y es un proceso en el cual, la encía crece de manera exacerbada [1]

Muchos factores etiológicos se han relacionado con el agrandamiento gingival.

Éste puede ser heredado, como en el caso de la fibromatosis gingival heredada,

puede ser idiopático, y también puede estar relacionado con medicamentos

sistémicos. Existen tres tipos de medicamentos que promueven el agrandamiento

gingival. Los anticonvulsivos como la fenitoína, los antihipertensivos como el

nifedipino (un tipo de dihidropiridina), y los inmunosupresores como la ciclosporina

A [2]. El agrandamiento gingival se desarrolla aproximadamente tres meses

después de empezar a tomar el medicamento. Todos los medicamentos producen

un crecimiento de la encía y lesiones fibróticas con aumento de tejido conectivo,

aumento en el grosor del epitelio, así como varios grados de inflamación. Sin

embargo, cada uno de los medicamentos presenta características únicas en el

agrandamiento gingival [3].

Para poder entender los procesos de agrandamiento gingival inducido por

medicamentos y la forma de tratarlos es necesario entender primariamente el

tejido sano que se ve afectado en esta enfermedad. El periodonto comprende la

encía, el ligamento periodontal, el hueso alveolar y el cemento radicular. Estos

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tejidos brindan el soporte necesario para mantener la función de los dientes

(Figura 1a). La encía sana, cubre al hueso alveolar y a la raíz del diente justo al

nivel coronal de la unión cemento-esmalte [4]. Anatómicamente, la encía se divide

en encía marginal, insertada e interdental. La encía marginal corresponde al borde

de la encía que rodea a los dientes a modo de collar (Figura 1b) [3]. La encía

marginal se continúa con la encía insertada y se separa de la mucosa alveolar por

la unión mucogingival. La encía interdental es la que se extiende entre los dientes

formando las papilas dentales. El surco gingival es una depresión que separa la

encía marginal de la encía insertada. La determinación clínica de la profundidad

del surco gingival es un parámetro diagnóstico y para determinarla se utiliza una

sonda periodontal. La sonda es un instrumento metálico que se introduce por el

surco y mide distancias, a este procedimiento se le denomina sondeo. En un

paciente con encía normal la profundidad del surco gingival es de 2 mm. La encía

tiene epitelio y tejido conectivo. El epitelio se divide en epitelio del surco, oral y de

unión. El diente esta insertado en el hueso alveolar y unido a la encía por el

cemento radicular y el ligamento periodontal. Finalmente, la encía está

vascularizada. Histológicamente, la encía está formada por epitelio y tejido

conectivo. El fibroblasto es la célula principal del tejido conectivo periodontal, su

forma ahusada con núcleo oval y aplanado, se deriva del mesénquima y juega un

papel importante en el desarrollo, mantenimiento y reparación de los tejidos

peridontales. El fibroblasto participa en la deposición y la degradación de la matriz

extracelular, la síntesis de interleucinas (IL), la síntesis de metaloproteasas y la

promoción de la respuesta inmune [4,5]. El tejido conectivo gingival contiene

proteínas, proteoglucanos y glucosaminoglucanos. Las proteínas más abundantes

son las colágenas, que se organizan en patrones específicos de acuerdo a su

localización, origen e inserción (Tabla 1). Además de la colágena existen

fibronectina, osteonectina, elastina y vitronectina. La elastina se encuentra en los

tejidos submucosos y en la mucosa alveolar [4,5]. Tanto el epitelio como el tejido

conectivo se ven afectados por procesos inflamatorios como la gingivitis

(inflamación de la encía), la periodontitis (enfermedad de los tejidos periodontales

que implica pérdida de hueso) y el agrandamiento gingival inducido por

medicamentos [6,7].

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Figura 1. Regiones anatómicas. A) Esquema de regiones periodontales. B) Esquema de regiones de la encía.

Tabla I. Características de los diferentes tipos de colágena

Tipo de

colágena

Características

I La colágena tipo I es la más abundante y forma fibras. Las fibras se acomodan en dos patrones: el primero consiste en grupos de fibras largas, densas y espesas, el segundo consiste en fibras laxas, más cortas con una red reticular fina.

III La colágena tipo III ocupa el 60% del espacio extracelular. Son fibras muy delgadas en un patrón reticular cerca de la membrana basal. Son abundantes alrededor de vasos sanguíneos.

IV La colágena tipo IV es un componente de la lámina basal. Se encuentran alrededor de los vasos sanguíneos y nervios.

V La colágena tipo V se encuentra en menor proporción en vasos sanguíneos y nervios. Son filamentos paralelos al tejido de soporte y presenta un patrón microfibrilar.

VII La colágena tipo VII forma fibras de anclaje a la membrana subepitelial.

Los fibroblastos responden a estímulos parácrinos y autócrinos secretando

diversos factores de crecimiento, citosinas y productos metabólicos. Además, los

fibroblastos migran de manera guiada al sitio de interés. Durante su migración, el

fibroblasto se alarga y se ancla a proteínas de matriz extracelular para generar

Uribe Querol E y Rosales Ledezma C

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una tracción que le permite moverse. Este proceso se realiza mediante las

integrinas, que establecen una comunicación entre los microtúbulos y los

filamentos de miosina con las proteínas de matriz. Esta unión forma un

lamelopodio que permite a la célula desplazarse [4]. Las integrinas son proteínas

heterodiméricas de membrana compuestas por una subunidad alfa y una beta y

son los principales receptores de membrana de las células que interactúan con la

matriz extracelular. Algunas integrinas se unen a moléculas de adhesión y algunas

otras a factores de crecimiento. En caso de lesiones, el fibroblasto se inmoviliza

para poder empezar la secreción de la matriz. Esto se realiza mediante un arreglo

en las moléculas de adhesión y en las proteínas del citoesqueleto [4].

El agrandamiento gingival inducido por medicamentos comienza por un

crecimiento de la encía en la región de la papila interdental y puede llegar a cubrir

los dientes (Figura 2). El crecimiento severo origina problemas de habla y de

masticación, así como de erupción dental y estéticos [8]. Se sabe que la

acumulación de placa dentobacteriana induce un crecimiento aún más prominente

de la encía dado que la higiene cada vez es más complicada. Hasta el momento

no se cuenta con un tratamiento efectivo y duradero para el control del

agrandamiento gingival inducido por medicamentos [9]. En algunos casos, se

substituye el medicamento o se reduce su dosis, pero en la mayoría de los casos,

esto no es posible. Los pacientes son instruidos en un plan para mejorar su

higiene bucal y controlar la placa dentobacteriana. Estos plantes mejoran en gran

medida el grado de agrandamiento. Sin embargo, la única solución para

crecimientos severos es la cirugía (gingivectomía) donde se remueve el tejido

excedente. Como el consumo de los medicamentos que producen el

agrandamiento en muchos casos es de por vida, las cirugías de encía se realizan

cada 6 a 8 meses.

Figura 2. A) Fotografía de un paciente sano. B) Fotografía de un paciente con agrandamiento gingival inducido por ciclosporina A.

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De manera interesante, el agrandamiento gingival inducido por

medicamentos no se presenta en todos los pacientes que los consumen. Por

ejemplo, alrededor del 50% de los pacientes que consumen fenitoína, desarrolla

agrandamiento gingival [10]. La prevalencia es del 40% en aquellos que consumen

bloqueadores de los canales de calcio como la nifedipino [11]. En el caso de los

pacientes medicados con ciclosporina A, la prevalencia es de alrededor del 30%

en adultos [12], pero puede llegar al 95% en niños [13]. Dado que no todos los

pacientes desarrollan el agrandamiento, seguramente existen factores de riesgo

que promueven su desarrollo. La dosis del medicamento, el género, la edad, la

genética, la higiene oral y el grado de inflamación son factores reportados como

inductores en el desarrollo del agrandamiento gingival [14]. Evidentemente, al ser

una enfermedad multifactorial el entender los mecanismos que generan el

agradamiento se hace más complejo.

A pesar de que los mecanismos que desencadenan el agrandamiento

gingival no son del todo claros, todos los tipos de agrandamiento inducido por

medicamentos presentan características comunes, como la pérdida en la

regulación de matriz de colágena la cual resulta en la acumulación de la misma.

Esta acumulación promueve la fibrosis del tejido y la inflamación en la zona. En

este artículo abordaremos los avances recientes en la comprensión de algunos

mecanismos celulares y moleculares sobre el metabolismo de colágena que se

han propuesto para explicar el agrandamiento gingival inducido por

medicamentos.

Alteraciones en el metabolismo de colágena inducidos por medicamentos

A pesar de la gran cantidad de estudios publicados, la manera en la que los

medicamentos inducen el agrandamiento gingival está pobremente entendida.

Como se mencionó anteriormente los tres tipos de medicamentos que inducen

agrandamiento gingival se caracterizan por la acumulación de colágena en la

matriz. Las células responsables de la producción y degradación de colágena son

los fibroblastos gingivales. Se ha planteado que el agrandamiento gingival es

generado porque los fibroblastos son susceptibles a los medicamentos y la

regulación de la cantidad de colágena se ve afectada. Se puede pensar en que la

síntesis de colágena está aumentada y su degradación disminuida. En reportes

iniciales sobre el agrandamiento gingival causado por fenitoína se demostró que

este medicamento promueve la síntesis de colágena por parte de fibroblastos

gingivales [15]. Este efecto, sin embargo, no se presenta en fibroblastos de otros

sitios [16]. También se ha planteado que existen subpoblaciones de fibroblastos

que tienen respuestas diferentes ante los medicamentos. La ciclosporina A al

Uribe Querol E y Rosales Ledezma C

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parecer tiene una heterogeneidad de efectos en subpoblaciones de fibroblastos e

induce la síntesis de colágena por parte de los fibroblastos gingivales [17].

Asimismo, se ha demostrado que la fenitoína es capaz de reducir la

expresión de colágena tipo I y tipo III [18]. Sin embargo, el agrandamiento no

puede ser solamente explicado por un aumento en la síntesis de colágena, de

hecho, es una pérdida de homeostasis entre la síntesis y la degradación de

colágena, lo que en parte, explica el agrandamiento gingival. En otro reporte se

demostró que la fenitoína promueve la síntesis de colagenasa, pero ésta es

inactiva [19]. Nuestro grupo ha encontrado aumentos en colagenasa tipo 1 en

pacientes medicados con ciclosporina A [20]. Además, en encías de pacientes

medicados con fenitoína se encontró una reducción en la capacidad de degradar

colágena [21]. Efectos similares han sido reportados para ciclosporina A [22,23].

En conjunto esta evidencia apunta a que el agrandamiento gingival inducido por

medicamentos se promueve, en parte, por un descontrol en la cantidad de

colágena de la matriz de la encía.

Las fibras de colágena se degradan mediante dos vías. La primera es

extracelular y consiste en la acción de proteínas especializadas en su degradación

llamadas metaloproteasas (MMP). La segunda es intracelular y consiste en la

endocitosis de colágena por parte del fibroblasto [24]. En la vía extracelular otras

MMP son también responsables de la degradación de colágena [25]. De hecho la

actividad de las MMP es controlada por inhibidores tisulares (TIMP) de estas

enzimas [26]. La expresión de los genes para las MMP-1, MMP-2, y MMP-3 se

reduce en fibroblastos tratados con ciclosporina A [27,28] o tratados con fenitoína

[18], mientras que la expresión del gen para TIMP-1 aumenta [18]. En

concordancia con esto, la expresión del gen para MMP se reduce en macrófagos

tratados con fenitoína y posteriormente expuestos a lipopolisacáridos (LPS) [29].

La nueva postura plantea que la acumulación de colágena se debe a que su

degradación está afectada por la disminución en la expresión de las MMP durante

el agrandamiento inducido por medicamentos. En la vía intracelular, se ha

reportado que tanto la ciclosporina A [30] como la fenitoína [18] inhiben la

degradación de colágena debido a la reducción significativa en la endocitosis de

colágena.

La reducción en la endocitosis de colágena está relacionada con la baja

expresión de integrina 21 [18]. Esta integrina es el receptor específico para

colágena tipo I en fibroblastos y se necesita para iniciar la endocitosis de colágena

[31]. Tanto la fenitoína como el nifedipino y la ciclosporina A se metabolizan en el

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hígado por medio de enzimas citocromo P450. Los genes para las enzimas P450

(C1P2C9) presentan un polimorfismo bastante considerable lo que resulta a su

vez en variaciones individuales en la actividad de la enzima. Pacientes que

consumen fenitoína y cuyas concentraciones son altas en el suero se han

asociado con el polimorfismo del gene C1P2C9*3. Sin embargo, sólo un número

reducido de pacientes con éstas características presentan agrandamiento gingival

[32]. Por lo tanto, el papel de este polimorfismo en el agrandamiento gingival sigue

sin ser aclarado.

Otro polimorfismo que parece estar relacionado con el agrandamiento

gingival inducido por medicamentos se relaciona con genes de integrina. El

polimorfismo C807 resulta en la baja expresión de integrina 2 y en los pacientes

con agrandamiento gingival se ha encontrado mayor frecuencia de este

polimorfismo [33], sugiriendo que esta integrina participa de manera activa en el

desarrollo del agrandamiento gingival. El cambio en la expresión de integrinas

también se ha observado en fibroblastos gingivales de ratas tratadas con

ciclosporina A, la expresión es baja para la integrina 21 [34]. Al parecer las

integrinas, en partículas las2 juegan un papel central en el desarrollo del

agrandamiento gingival inducido por medicamentos. Sin embargo, cabe mencionar

que los cambios en esta integrina no se han detectado en agrandamientos

gingivales inducidos por medicamentos en población humana. En conjunto estos

reportes sugieren que el agrandamiento gingival inducido por medicamentos se

promueve por una alteración en el catabolismo de colágena más no por un

aumento en su anabolismo.

Regulación de entrada de calcio y fagocitosis de colágena

A pesar de que los tres tipos de medicamentos responsables del

agrandamiento gingival inducido por medicamentos tienen diferentes acciones,

presentan efectos similares en la inhibición de canales de cationes. Los

bloqueadores de canales de calcio precisamente inhiben la entrada de calcio a las

células [35]. La fenitoína también puede funcionar como antagonista de canales de

calcio inhibiendo la entrada de calcio a los fibroblastos gingivales [36]. La

ciclosporina A puede bloquear la liberación de calcio de pozas intracelulares como

el retículo endoplásmico y la mitocondria [37]. Dado que la fagocitosis mediada por

la integrina 21 es regulada por calcio intracelular [38] y la ciclosporina A puede

inhibir la fagocitosis mediada por integrina mediante el bloqueo de la liberación de

calcio del retículo endoplásmico [30], se ha propuesto que las alteraciones del

agrandamiento gingival inducido por medicamentos en el manejo intracelular de

calcio es lo que promueve la reducción en la afinidad de la integrina 21 por la

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colágena. La conexión entre el calcio intracelular y la función de las integrinas

parece estar a nivel de los filamentos de actina. Los filamentos de actina se

forman en el sitio donde se fagocita la colágena y se remueven del fagosoma

después de la internalización de colágena. Cuando los fibroblastos son tratados

con latrunculina B (agente que secuestra monómeros de actina) la actina se

desancla de los receptores de integrinas llevando a un incremento en la movilidad

del receptor de colágena y en la unión a la misma [39]. La gelsolina, una proteína

dependiente de calcio que corta actina y miosina IIA no muscular puede estar

jugando un papel interesante en la fagocitosis de colágena por los fibroblastos.

Primero, se encontró que en células deficientes en gelsolina la colágena se une e

internaliza menos que en las células silvestres. Esta deficiencia se recuperó al

transfectar gelsolina o al adicionar anticuerpos que activan la integrina 1 [38]. La

gelsolina induce que se remodelen los filamentos de actina y esto es importante

para la fagocitosis de colágena inducida por calcio intracelular, y el calcio a su vez

requiere de la activación de Rac [40]. Recientemente, se ha reportado que la

gelsolina y la miosina IIA no muscular interactúan en sitios de adhesión a colágena

para permitir que los filamentos de miosina IIA no muscular se ensamblen y

localicen actina dependiente de calcio en el fagosoma que se empieza a formar

[41]. Los filamentos de miosina activan la integrina dependiente de Rap-1 que

aumenta la fagocitosis de colágena [42]. Por lo tanto, la gelsolina induce la

activación para remodelar los filamentos de actina y es importante para la entrada

de calcio inducida por colágena, el calcio a su vez es requerido para la activación

de Rac que junto con Rap1 aumenta la activación de la integrina para su unión a

colágena. En conjunto, estos reportes sustentan la hipótesis de que el

agrandamiento gingival inducido por medicamentos es provocado por la inhibición

en la actividad de gelsolina. La gelsolina inhibe el aumento en la cantidad de calcio

intracelular y la por lo tanto la fagocitosis de colágena por los fibroblastos

gingivales. Sin embargo, no se ha podido demostrar un efecto directo de los

medicamentos en la función de los fibroblastos con respecto al metabolismo de

colágena.

Conclusión

El agrandamiento gingival inducido por medicamentos sigue siendo un serio

problema de salud pública y podemos esperar que se agrave en un futuro

próximo. Esto es en parte por la gran cantidad de pacientes que requieren de los

medicamentos que la causan y también por el poco cuidado que los médicos,

odontólogos y pacientes tienen al respecto. A la fecha no existe un tratamiento

eficiente para esta enfermedad. El control riguroso de la placa dentobacteriana y

una higiene oral adecuada ayudan en gran medida a reducir el agrandamiento

MENSAJE BIOQUÍMICO, VOL. XL (2016)

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gingival. Por otro lado, se necesitan, nuevos medicamentos que traten las

enfermedades sistémicas sin tener efectos secundarios en la encía. Mientras

tanto, varios mecanismos han sido propuestos para explicar el origen de esta

enfermedad. Estos mecanismos solamente explican el fenómeno de manera

parcial. En este artículo revisamos el metabolismo de colágena, pero muchos

detalles permanecen desconocidos. Es evidente que se necesita de investigación

más profunda acerca de los mecanismos celulares y moleculares que subyacen al

agrandamiento gingival inducido por medicamentos.

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Uribe Querol E y Rosales Ledezma C

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Semblanza de la Dra. Eileen Uribe-Querol

Es Licenciada en Investigación Biomédica

Básica, Maestra en Ciencias y Doctor en Ciencias por

la UNAM con estancia posdoctoral en la Universidad

de Yale. Es profesor de carrera de tiempo completo

titular “A” en la División de Estudios de Posgrado e

Investigación de la Facultad de Odontología, UNAM.

Ha laborado en la Universidad Latinoamericana, la

Universidad del Valle de México y la Universidad

Intercontinental. Cuenta con 17 publicaciones y 70

citas a sus trabajos. Ha editado 1 libro, 1 número especial en revistas científicas y

ha expuesto su trabajo en más de 50 foros académicos. Ha dirigido 4 tesis de

licenciatura y 11 de especialidad. Imparte cursos a nivel Licenciatura, Maestría,

Especialidad y Doctorado. Es Presidente del Comité de Evaluación del Área de

Ciencias Biológicas, Químicas y de la Salud del Programa de Apoyo a Proyectos

para la Innovación y Mejoramiento de la Enseñanza y formó parte del comité

académico del Doctorado en Ciencias Biomédicas. En 2015, obtuvo el premio al

primer lugar 3M Unitek Golden Bracket Award México en Investigación. En 2013,

obtuvo el premio al primer lugar en el VIII Concurso Nacional de Investigación de

Odontopediatría y Áreas Afines. En 2012, obtuvo el premio al mejor trabajo de

investigación. XXXIII Reunión Nacional 22 Congreso Internacional Asociación

Mexicana de Periodoncia y en 2006, obtuvo el Premio Silanes a la mejor tesis

doctoral. Sus líneas de investigación versan sobre homeostasis de tejidos

periodontales, agrandamiento gingival inducido por medicamentos y neurobiología

de la imagen corporal.

MENSAJE BIOQUÍMICO, VOL. XL (2016)

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