Agresif Fibromatosis Kemoterapi

Dr. Alp Özkan

Desmoid Tümörler I

• “Desmos”—yunança ‘tendonbenzeri’

• Mac Farlane 1832, Gardner 1951 ilk tanımlar.

• Nadir yumuşak doku neoplazmları

• Derin muskuloaponörotik veya fasyal yapılardan köken alırlar.

• Karın duvarı en sık yerleşim yeridir.

• Ekstraabdominal toraks, pelvik ve omuz kuşağından köken alır.

Desmoid Tümörler II

• Histolojik olarak yanıltıcı olarak benign karakterde fakat klinik olarak saldırgan olabilirler.Lokal invazyon, komşu dokulara invazyon, lokal nüks şeklinde.

• Üreme çağındaki genç fertil hastalarda tümör büyümesi 2-4 kat daha hızlı olmaktadır.

• Büyüme direkt olarak endojen östrojen ile ilgilidir.

Epidemiyoloji

• Tüm tümörlerin : 0.03%

• Prevalans kolon tümörlü hastalarla birliktelik

• Kanser/ailevi poliposis koli: 13%

• Insidans: 2.4 to 4.3/1,000,000

• Doğum sonrası kadınlarda en sık

• Kadınlarda daha sık.

• Pediatri: cinsler arası eşit dağılım gösteriyor.

Patoloji WHO Classification

Fibroblastic / Myofibroblastic Tumors

• Benign

• Intermediate (locally aggressive)

• Intermediate (rarely metastasizing)

• Malignant

Patoloji

• Desmoid tümör

• Agresif Fibromatozis

• Muskuloaponörotik fibromatozis

• Juvenil fibromatozis Eş anlamlı

Desmoid Tip Fibromatosis

Sporadik FAP ilişkili Ailevi

Gardner Sendromu

• Intestinal poliposis

• Osteom

• Epidermal inklüsion kisti

• Lipom

•

• Fibrom • Desmoid fibromatosis

Adenomatöz polipzis koli (APC) gen mutasyonu

WHO Classification Fibroblastic / Myofibroblastic Tumors

• Benign

– Nuchal- tip fibroma

– Gardner fibroma

• Intermediate (lokal agresif)

–

• Intermediate (nadir metastaz)

• Malign

Desmoid- type fibromatosis

Desmoid Tip Fibromatosis

Sporadik FAP ilişkili Ailevi

Nuchal Tip Fibroma Gardner Fibroma

Patofizyoloji I

• Muskuloaponörotik doku kökenli

• Makroskobik iyi sınırlı fakat mikroskobik invasiv

• Bağdokusunun büyüme düzenlenmesindeki defekt olası neden.

• Germline mutasyon adenomatous polyposis coli (APC) Gene → β-catenin protein düzeyini arttırıyor.

• Histolojik: İyi diferansiye fibroblastlar değişken kollajenle birlikte

Patofizyoloji II

• Genetik faktörler

• Gardner sendromu

• %1-2 otozomal dominant geçiş

Patofizyoloji III

Desmoid Tümörlerin Moleküler Biyolojisi I

Desmoid Tümörlerin Moleküler Biyolojisi II

Patofizyoloji IV

• Travma

• %25 vaka da travma öyküsü ?

• Cerrahi rezeksiyon lezyonu uyarıyor?

• Çoklu rezeksiyonlar rekürens şansını arttırmıyor (Faulkner 1995).

Patofizyoloji V

• Hormonal Etkiler

I. Hamile kadınlarda insidans yüksek

II. Pubertede insidans artıyor.

III. Östrojen etkisi altında proliferasyon.

IV. Desmoid tümörlerde östrojen reseptör varlığı.

Tanı ve Değerlendirme

• Lab: Normal

• Görüntüleme:

I. BT

II. MR

• Tanı için cerrahi/Biyopsi

Semptomlar

• Tümör : %78

• Ağrı : %33

• Eklem Motilitesi: %11

(Skapek et al JCO 2007)

Desmoid Tümörlü Bir Çocuğu Niye Tedavi Edelim?

• Ağrı

• Deformite

• Fonksiyon kaybı

• Hayati organ tutulumu nedeniyle ölüm

Tedavi Seçenekleri I

Önce Zarar Verme!

Tedavi Seçenekleri I

Desmoid Tümör

• Yavaş büyüyor

• Uzun süreli sağkalım (dokunmasak ta!)

• Nadiren ölümcül

• Non-metastatik

Nasıl tedavi

‘Bekle ve Gör’

Birinci Seçenek

• Cerrahi

Problem: Nüks Lokal

İkinci Seçenek

• Radyoterapi

Problem: Etkinliğin olmaması,uzun süreli yan etki

• Kemoterapi

Sitotoksik

Non-sitotoksik Sistemik

-Hormonal

-Antienflamatuvar

POG 9650 Tedavi Algoritması

Tedavi I

• Cerrahi

• Cerrahi sınır

Negativ → %5-50 nüks

Pozitiv → %60-90 nüks

???

Tedavi II

Radyasyon

• Erişkin vs pediatrik

• Cerrahi sonrası: Hastalık kontrolü % 77-90 erişkin hastalarda (Suit,1990)

• Doz >50 Gy lokal kontrol %60-80

Merchant ve ark., 2000 13 hasta SJCRH (1962-1998) Ballo ve ark MD.Anderson 1998 75 hasta (%77 lokal kontrol)

Tedavi-Radyoterapi

Biyolojik Farklılık ???

Agresif Fibromatozisli Çocuklarda Kemoterapi Kullanımı

Çok az seri çalışma var.

Sitotoksik ve non-sitotoksik rejimler

Kemoterapi Seçenekleri I

‘Sarcoma-like’ tedavi seçenekleri (VAC)

‘Low dose’ kemoterapi (MTX+VBL)

‘Selective’ kemoterapi

COX-2 inhibitörleri (sulindac, diflofenac)

Östrojen inhibisyonu (tamoxifen)

Alternatif yaklaşımlar

Kemoterapi I

Sarkom yaklaşımı (sarkom bazlı tedavi ) • Vinkristin • Aktinomycin D • Siklofosfamid • DTIC Sorun • Yüksek toksisite • Myelosupresyon, hemorajik sistit • Geç yan etkiler: sterilite, ikincil kanser

Sarkom Yaklaşımı Raney ve ark. 1987

9 hasta

6 hasta VAC+ RT

• 4 CR, 1PR, 1 yanıtsız

3 hasta VAC

• 2CR, 1PR

% 66 CR

Sarkom Yaklaşımı Hamilton ve ark. 1996

DTIC + Doxorubicin

• 9 hasta

• 2 CR, 4 PR, 1 MR, 2 SD

% 25

Düşük Doz Kemoterapi Azzarelli ve ark., 2001

• Erişkin

• 30 hasta

• Metotreksat + Vinblastin (hafta da bir)

Bir yıl süre ile kullanılıyor.

• Stabil hastalık : %60

Düşük Doz Kemoterapi Skapek ve ark. 2007

Düşük Doz Kemoterapi Skapek ve ark. 2007

Desmoid Tümörlerin Hedefe Yönelik Tedavisi I

Hedefe Yönelik Tedavi I

Hedefe Yönelik Tedavi I

• Lackner, et al., JPHO, 2004

• Seçim 1: tamoxifen, diclofenac (COX inhibitor)

• Seçim 2: vinblastine, methotrexate

• Agresif ve tehlikeli lokalizasyon

• 6 Hasta

• 3 unresectable, 3 resectable fakat pozitif cerrahi sınır

• Sonuç: (%30 hastalıksız )ilk seçenek MTX+VBL sonra Tamox+COX

Hedefe Yönelik Tedavi II

• COG Phase II Study (ARST0321)

• Sulindac+Tamoxifen

• 0-18 yaş

• 3 ay kullanıyor , yanıta göre 1 yıl.

• Sonuçları açıklanmadı (Nisan 2010 son data alımı).

Desmoid Tümörlerin Hedefe Yönelik Tedavisi II

Sirolimus

• Pressey ve ark.

• PB&C 2010 vaka takdimi

• 7 yaş agresif fibromatozis

• 6 ay mTOR inh.kullanıyor.

• Stabil hastalık

Hedefe Yönelik Tedavi III

Hedefe Yönelik Tedavi III

Kemoterapi-Özet

“Sarkom-yaklaşım” tedavi • VAC “Düşük Doz Kemoterapi” • MTX + VBL “Seçici Tedavi” • Tamoxifen + Sulindac • Sirolimus • İmatinib

Çok Toksik

%30 yanıt

Anekdotal vaka

Retrospektif Analiz -2013

EFS : %34 vs %21 P=.09

Retrospektif Analiz -2011

Alternatif Tedaviler

• Hipertermoradyoterapi

Oohata ve ark. Am J Gastroenterol 1997; 92:156-8.

• Asetik Asid

Clark ve ark. J Vasc Interv Radol 2003; 14:629-33.

• Radyofrekans Ablation

• Hidroksiüre

• D-Vitamini

Yıldız F ve ark. Jpn J Clin Onc. 2004; 34: 472-74.

Alternatif Tedaviler

Ülkemizden İlgili Yayınlar

Yazar Kurum Dergi Yıl

Atahan L Hacettepe Uni Br J Radiol 1989

Turken A Hacettepe Uni J Pediatr Surg 1995

Kotiloglu E Hacettepe Uni Turk J Pediatr 1996

Ekinci S Hacettepe Uni J Pediatr Surg 2004

Koyluoglu G Cumhuriyet Uni J Pediatr Surg 2004

Karacal N KTU J Cutan Pathol 2005

Caglar K Burhan N. Has/KKTC Turk J Pediatr 2006

Ozger H İstanbul Üniversitesi Acta Orthop Traumatol Turc 2007

Eren S Ataturk Uni Eur J Pediatr Surg 2007

Yazici N Hacettepe Uni Pediatr Neurosurg 2008