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GI-Standards: Autoimmunhepatitis
Albert Stättermayer
Medizinische Universität Wien,Univ.-Klinik für Innere Medizin III,
Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie
AIH - Definition• Chronisch-progrediente entzündliche
Lebererkrankung unklarer Ätiologie und Pathogenese
• Charakterisiert durch:– Hypergammaglobulinämie– Zirkulierende Autoantikörper– Assoziation mit HLA-DR3 oder –DR4– Interface-Hepatitis in der Histologie– Gutes Ansprechen auf immunsuppressive Therapie– Wenn unbehandelt → rasches Fortschreiten zu
Zirrhose, Leberversagen und Tod
Epidemiologie• Prävalenz: 15-25/100.000
in Europa
• Steigende Inzidenz
• Überwiegend Frauen (m:w=1:4)
• Peak in der 5. Dekade
• In allen Populationen und Altersgruppen
Boberg KM et al. Scan J Gastroenterol 1998Ngu JH et al. JGH 2010
Präsentation• Spontan
• Nach Lebertransplantation – Rezidiv-AIH (20-25%)– De-novo-AIH (2-7%)
• APS-1/APECED1
– Mutationen im AIRE-(autoimmune regulator)-Gen – Autosomal-rezessiv– In ca. 10-18% der APS-1-Patienten
1Vogel A et al., Hepatology 2001
AIH – Diagnostik
AIH
Klinik Labor Histologie
• Status/Anamnese• Komorbiditäten• Extrahepatische
Manifestation• Verlauf• Geschlecht
• Transaminasen• Leberfunktion• Immunglobuline• Autoantikörper• HLA-Typisierung
• Interfacehepatitis• Plasmazelluläre
Infiltrate• Zentrilobuläre
Nekrose• Rosetten• Emperipolesis
Autoantikörper und Subklassifikation
• Antinukleäre AK (ANA)• IIFT auf Hep2-Zellen
– Homogen– Rim– Speckled
• Nukleäre Antigene– Histone– DNA
• Sensitivität: 67% (54% mit ASMA)• Geringe Spezifität (PBC, PSC,
HCV, NAFLD)
AIH-1: antinukleäre Antikörper (ANA) ± AK gegen glatte Muskulatur (ASMA)
Autoantikörper und Subklassifikation
• AK gegen glatte Muskulatur (ASMA)
• IIFT auf Gewebe (Magen, Niere)• Antigen: Zytoskelett
– Aktin– Vimentin– Desmin
• Sensitivität: 87%• Höhere Spezifität als ANA
AIH-1: antinukleäre Antikörper (ANA) ± AK gegen glatte Muskulatur (ASMA)
Autoantikörper und Subklassifikation
• Liver Kidney MicrosomalAntibodies (LKM-1)
• IIFT auf Gewebe– Proximaler Tubulus/Niere
• Antigen– Endoplasmatisches Retikulum– CYP2D6
• HCV (div. Epitope)• HDV (LKM-3)
AIH-2 („juvenile AIH“): liver kidney microsomal antibodies (LKM-1)
Autoantikörper und Subklassifikation
• AK gegen soluble liver antigen (SLA/LP)– Hochspezifisch– UGA-Repressor tRNA-assoziiertes Protein– Klinisch schwererer Verlauf („AIH-3“)?
• AK gegen liver cytosol type-1 (LC-1)– Korrelation mit Verlauf?
• Klassifikation nach Antikörperprofil:– Keine prognostische Bedeutung– Keine validen klinischen Entitäten
Lohse A et al. J Hepatol 2011Manns MP et al., Lancet 1987Czaja AJ, Dig Dis Sci 2010Kanzler S et al., J Hepatol 1999Czaja AJ et al., Am J Gastroenterol 2002
SubklassifikationAIH-1 AIH-2 (AIH-3)
Häufigkeit ca. 90% <10% k.A.Onset variabel juvenile AIH variabel
AK ANA, ASMA LKM-1, LC-1, (LKM-3)
SLA/LP, Ro52
HLA-Assoziation DR3, DR4, DR13 DR3, DR7 DR3, DR4, DR13Krankheitsaktivität + +++ +++(?)
Tx-Ansprechen +++ + +++Relapse ++ +++ ++
EASL, CPG, J Hepatol 2015
Autoantikörper –Diagnosealgorithmus
EASL, CPG, J Hepatol 2015
* test for elevated IgG levels** highly specific for PBC
AIH – Diagnostik
AIH
Klinik Labor Histologie
• Status/Anamnese• Komorbiditäten• Extrahepatische
Manifestation• Verlauf• Geschlecht
• Transaminasen• Leberfunktion• Immunglobuline• Autoantikörper• HLA-Typisierung
• Interfacehepatitis• Plasmazelluläre
Infiltrate• Zentrilobuläre
Nekrose• Rosetten• Emperipolesis
Simplified Diagnostic Criteria
Variable Cut‐off Pkt
ANA/ASMA ≥1:40≥1:80
12
LKM ≥1:40 2
SLA positiv 2
IgG >1.0xULN>1.10xULNnormal
120
Histologie kompatibeltypisch
12
Virushepatitis nein 2
• ≥6 Pkt: probable AIH
• ≥7 Pkt: definite AIH
Hennes EM et al. Hepatology 2008
Simplified Diagnostic Criteria
Hennes EM et al. Hepatology 2008
Score ≥6: Sensitivity 88%, Specificity 97%
Simplified Diagnostic Criteria
Hennes EM et al. Hepatology 2008
Score ≥7: Sensitivity 81%, Specificity 99%
Revised score (IAIHG)
• Pre-treatment:– 10-15 Pkt: probable AIH– >15 Pkt: definite AIH
• Post-treatment:– 12-17 Pkt: probable AIH– >17 Pkt: definite AIH
Alvarez F et al. J Hepatol 1999
Differentialdiagnose der AIHDiagnostische „Pitfalls“
• AI-DILI
• Overlap-Syndrome
EASL, CPG, J Hepatol 2015
AIH vs. AI-DILIAI-DILI AIH
Female gender 80-90% >70%
Age >60a 18% 20%
Acute onset <66% 16%
Asymptomatic <39% 25-34%
Jaundice 27-37% 46-69%
Autoantibodies ANA: 83%ASMA: 55%
ANA: 70%ASMA: 45%
Hyperglobulinemia 90% 97%
Cirrhosis at presentation 0% 16-28%
Progression to cirrhosis 0% 7-40%
Response to steroids 96% 90%
Relapse 0% 60-87%
Stine JG et al., Expert Opin Drug Metabol Toxicol 2016Czaja AJ, Dig Dis Sci 2011Bjornsson E et al., Hepatology 2010 de Lemos AS et al., Semin Liv Dis 2014
AIH-Overlap-Syndrome
AIH
PBCPBC PSCPSC
8-10%7-14%
IACIACca. 10%
Primär hepatitisch: ALT, AST
Primär cholestatisch: aP, γGT
ANA, ASMA, LKM, SLA, IgG, Histo
AMA-M2, gp210, sp100, Histo
MRCP, (ERCP),Histo
IgG4, Histo, MRCP
AIH – klinische Präsentationchronische Hepatitis
Leberzirrhose akute Hepatitis fulminante Hepatitis
asymptomatisch/oligosymptomatisch, schleichender Verlauf
Klinik Labor Histologie
• Müdigkeit• Arthralgien• OB-Beschwerden• Hepatomegalie
• TA ↑↑ (< 5xULN)• IgG ↑• ANA, ASMA, LKM,
SLA
• Interfacehepatitis• Plasmazelluläre
Infiltrate• Rosetten• (Fibrose)
AIH – klinische Präsentationchronische Hepatitis
Leberzirrhose akute Hepatitis fulminante Hepatitis
Variable Symptomatik (abhängig vom Zirrhosestadium)
Klinik Labor Histologie
• Müdigkeit• port. Hypertension• Ikterus• Enzephalopathie• Varizen(-blutung)• Ödeme• Aszites
• TA variabel• IgG ↑• ANA, ASMA, LKM,
SLA• Lebersynthese ↓• Bilirubin ↑• Thrombozyten ↓
• Zirrhose• Interfacehepatitis• Plasmazelluläre
Infiltrate
AIH – klinische Präsentationchronische Hepatitis
Leberzirrhose akute Hepatitis fulminante Hepatitis
Akute, schwere Verlaufsform („recent onset AIH“)
Klinik Labor Histologie
• Müdigkeit• OB-Beschwerden• Arthralgien• Übelkeit• evtl. Ikterus
• TA ↑↑↑ (> 10xULN)• IgG ↑↑• ANA, ASMA, LKM,
SLA• evtl. Bilirubin ↑
• Interfacehepatitis• zentrilobuläre
Nekrose• Plasmazelluläre
Infiltrate
AIH – klinische Präsentationchronische Hepatitis
Leberzirrhose akute Hepatitis fulminante Hepatitis
Schwerste Verlaufsform mit akutem Leberversagen
Klinik Labor Histologie
• Ikterus• Enzephalopathie• Ödeme• ANV• Blutungen
• TA ↑↑↑ (> 10xULN)• IgG ↑↑• ANA, ASMA, LKM,
SLA• Bilirubin ↑• Synthese ↓↓• NH3 ↑
• Ausgedehnte Nekrosen
• Plasmazelluläre Infiltrate
• Interfacehepatitis
Therapieindikation und natürlicher Verlauf
• Unbehandelte AIH hat schlechte Prognose– 5-Jahres-Überleben: 50%– 10-Jahres-Überleben: 10%
• Immunsuppressive Therapie verbessert das Überleben signifikant
• Überleben unter Therapie entspricht alters-, geschlechts- und geographisch vergleichbarer Normalbevölkerung
Kirk AP et al., Gut 1980Strassburg et al. CCH 2006Soloway et al., Gastroenterology 1972Roberts et al. Gastroenterology 1996
TherapieindikationDiagnosis: AIH
advancedfibrosis/cirrhosis*
active disease- HAI ≥4/18
mild disease- HAI <4/18
- ALT <3xULN- no advanced fibrosis
Treatment required Treatment optionalindividual decision based on:- age- co-morbidity- patient‘s choice- serology
Patient monitoring- every 3 months- ALT, IgG- FU liver biopsy
Induction therapy
EASL, CPG, J Hepatol 2015
*no treatment in decompensated burn-out cirrhosis
TherapiealgorithmusAIH
Prednisolone (0,5-1mg/kg/d)
Insufficient responseGood response
add azathioprine (up to1-2 mg/kg/d)
Taper steroids
Azathioprine-intolerance?
Second-line therapy(MMF)
Consider non-compliance
Consider alternative diagnosis
manage alternative disease
Increase to 100 mg prednisolone i.v.
Response Insufficientresponse
Re-evaluate diagnosisAlternative immunosuppressives
Individualize doses (check 6-TG levels) toachieve and maintain normal ALT and IgG
EASL, CPG, J Hepatol 2015
Therapieendpunkte
Komplette Remission• Remission unter
(Erhaltungs-)Therapie
• Remission ohne Therapie („sustainedremission“)– Klinisch: symptomfreiheit– Labor: normale TA, IgG– Histo: normale
Leberhistologie ohne Interface-Hepatitis
Inkomplette Remission• Klinisch: Stabilisierung
der Erkrankung
• Labor: Transaminasen +/-
• Histo: Interface-Hepatitis ohne Fortschreiten der Fibrose
Therapieendpunkte
Therapieversagen• Klinisch: Ikterus, Aszites,
Enzephalopathie
• Labor: Transaminasen-Anstieg, Verschlechterung der Synthese
• Histo: Progression der Inflammation/Fibrose
Relapse• Klinisch: Müdigkeit,
Arhtralgie, Krankheitsgefühl
• Labor: Transaminasen-Anstieg (>3xULN), IgG-Anstieg
• Histo: Inflammation, Interface-Hepatitis
Therapiedauer?Remission
(normal ALT/normal IgG)
Stepwise reduction ofimmunosuppression
Stable remission on monotherapy for >24 (36) months
Taper out immunosuppression(consider prior liver biopsy)
Stable remissionwithout treatment
Life-long monitoring(3-monthly for 1 year, then
6-monthly)
EASL, CPG, J Hepatol 2015
Re-induce remission withprednisolone (1 mg/kg/d)
RELAPSERemission
Taper steroids, adapt azathioprine-dose
to retain remission
Long-term (life-long?)maintainance treatment
Dare to relapse (once)!Remission
(normal ALT/normal IgG)
Stepwise reduction ofimmunosuppression
Stable remission on monotherapy for >24 (36) months
Taper out immunosuppression(consider prior liver biopsy)
Stable remissionwithout treatment
Life-long monitoring(3-monthly for 1 year, then
6-monthly)
EASL, CPG, J Hepatol 2015
Re-induce remission withprednisolone (1 mg/kg/d)
RELAPSERemission
Taper steroids, adapt azathioprine-dose
to retain remission
Long-term (life-long?)maintainance treatment
AIH – Zusammenfassung• Chronisch-progrediente entzündliche Lebererkrankung
unklarer Ätiologie und Pathogenese
• Diagnose über Klinik, Labor (Serologie) und Histologie– Pitfalls: autoimmune like DILI, Overlap
• Gutes Ansprechen auf immunsuppressive Therapie– First-line: Predniso(lo)n, AZA– Alternativen: Budesonid, MMF
• Hohe Relapse-Raten!!!