Upload
tipdersnotlari
View
109
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
17.11.2014
1
Akut Lösemiler
Akut Lösemiler
• Hematopoetik kök hücrenin klonal malign hastalığıdır.
• Hematopoetik kök hücreden çıkarak lösemik hücreler kontrolsuz çoğalır.
• Akut Lenfoblastik
• Akut Myeloblastik lösemi olarak iki grupta incelenir.
Sıklık
• Erişkinde akut lösemi insidansı yıl başına 100000de 3,5 olgu
• Akut lösemiler insan kanserlerinin %10
• Erişkinde 35 yaş altı kanserden ölümlerin en önde gelen nedeni
• Çocukluk çağının tersine AML daha sık görülür.
Age-Specific Incidence Rates for AML
0
5
10
15
20
25
30
35
00-04 05-09 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+
Ave
rag
e A
nnua
l R
ate
per
100
,000
Male
Female
All persons
NCI SEER Program, 1995-1999.
Age (yrs)
1995-1998
Etyoloji
• Halen neden tam olarak bilinmiyor.
• Hiroshima ve Nagazaki atom bombaları sonrasında lösemi bildirilmiştir.
• Her hangi bir nedenle radyoterapi uygulananlarda
• Benzen ve kimyasal lökomojenlere maruziyet
• Fenil butazon, arsenik, kloramfenikol maruziyeti, önce Kİ aplazisi sonra lösemi
• Kemoterapötik ajanlar özellikle alkile edici ajanlar, Alınan total doz önemli
tipde
rsno
tlari.wor
dpress
.com
17.11.2014
2
Etyoloji
• Alkile edici ajanlar ile RT kombine edilmesi Özellikle Hodgkin hastalığı tedavisi sonrasında
• Tedavi ile ilişkili akut lösemilerin de novo AL göre prognozu kötü
• Hayvan modellerinde RNA virusleri gösterilmiş. İnsanda olasılık olarak düşünülebilir.
• Konjenital faktörler, immun yetmezlikler, Çocukluk akut lösemilerinde
Çevresel Faktörler
• Radyasyon
• Benzen
• Alkile edici ajanlar
• Sitotoksik ajanlar
• Fenilbutazon
Edinsel Hastalıklar
• Klonal hematopoetik hastalıklar KML, myelofibrosis, PV, PT,
• PNH,
• AA,
• AIDS
• Akkiz sideroblastik anemi
Kalıtsal Hastalıklar
• İdantik ikizler
• Down sendromu
• Ataksia telenjiektazia
• Wiskott-Aldrich Sendromu
• Diskeratosis konjenita
• Kombine immun yetmezlik sendromu
• Trizomi D
Onkogenler
• Proto onkogenler hücre proliferasyonundan sorumludur.
• Bu genlerin mutasyonu veya amplifikasyonu hayvanlarda tümörlere neden olmaktadır.
• İlk olarak tek hücrede ptoto onkogende kritik bir mutasyon klonal hematopoeze neden olur. %80 kromozomal translokasyon gelişir. İki genin fuzyonu sonucu oluşan fuzyon proteini kodlanır.
• Bu protein normal yapıda değildir.Malign transformasyona neden olur.
• RAS geninde mutasyon AML de en sık görülen• P53, retinoblastom geni üzerinden karsinogenez
başlayabilir.
Figure 21-04
Copyright © 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.
tipde
rsno
tlari.wor
dpress
.com
17.11.2014
3
Pluripotent Kök Hücre
Lenfoid Kök Hücre
Myeloid Hematopoetik
Kök Hücre
GFSitokin
GFSitokin
NötrofilMonosit
Bazofil
Eo
Megakaryosit
Eritrosit
T
B
Erken progenitörGeç progenitör
HEMATOPOEZ
Figure 21-01
Copyright © 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.
Myeloid Gelişim
Myeloblast
Promyelosit
Stab
Metamyelosit
Myelosit
Segment
ALL
• L1 ====Küçük hücreli
• L2 ====Büyük hücreli heterojen
• L3 ====Büyük hücreli Homojen
tipde
rsno
tlari.wor
dpress
.com
17.11.2014
4
AML
• M0 ====Minimal diferansiye %3-5
• M1 ====Olgun Olmayan %15-20
• M2 ====Olgun %25-30
• M3 ====A. Promyelositik %5-20
• M4 ====A. Myelomonositik %20-30
• M5 ====A. Monoblastik %2-9
• M6 ====A.Eritrolösemi %3-5
• M7 ====A. Megakaryositik %3-12
AML
tipde
rsno
tlari.wor
dpress
.com
17.11.2014
5
AML
• Çoğu hasta ilerleyici halsizlik, enfeksiyona eğilim, kanama eğilimi ile baş vurur.
• BK sıklıkla yüksek sayıda ancak N/düşük olabilir.
• Mutlaka periferde blast olması gerekmez. Lösemi tanısı Kİ de blast gösterilmesi ile olur.
• Anemi mevcuttur.
• Trombositopeni sık, peteşi, purpura, yaygın ekimoz, GİS kanama ile başvururlar.
• SSS kanaması olabilir. Fatal seyreder. Yüksek BK sayısı ile başvuranlarda görülür.
• DİK yaygın peteşi, gingival kanama ile başvurabilirler.M3
Figure 60-07
Copyright © 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.
AML M5 pulmoner lökostazBK 150000/mm3
AML
• Monositik, myelomonositik lösemide ekstrameduller tutulum, gingival hiperplazi, deri tutulumu, meningeal tutulum, kitle tümörü şeklinde kloroma (Granulositik sarkom)
• PY: eritrositlerde, granulositlerde, trombositlerde displazik değişiklikler
• Önemlisi PY da tipik blast varlığı
• Kİ selluler ve blastik hücreler ile infiltre
• Nadiren Kİ hiposelluler olabilir. Tanıda zorlığa sebep olur.
AML
• LDH, ürik asid ↑ Lösemik blastların turnoverlarının çok hızlı olmasına bağlı
• Elektrolit inbalansı: Hipokalemi, hipofosfatemi, psödohiperkalemi BK↑
• AML klasik sınıflaması Perifer ve Kİ deki blastların morfolojik ve histokimyasal özelliklerine göre yapılır.
• Yeni teknolojiler; flow sitometri, sitogenetik analiz, molekuler ileri tanı yöntemleri== Prognoz ve tedavinin yönlendirilmesi açısından önemli
tipde
rsno
tlari.wor
dpress
.com
17.11.2014
6
AML Sitokimyasal boya
• Enzimatik olanlar: Peroksidaz, Esteraz, kloroasetatesteraz, nonspesifik esteraz
• Non enzimatik olanlar: Sudan Black Periodik Asit Schiff PAS
• Peroksidaz=== AML
• Esteraz===Monositik komponent
Akut Lösemi Sitokimyasal ÖzellikAML ALL
• Peroksidaz Poz.
M0, M6, M7 Neg
• Sudan Black Poz
• Non spesifik
Esteraz Poz
M4, M5, M6, M7 Poz
• PAS Neg
M6,M7 Poz
• Neg
• Neg
• Neg
• Poz
Akut Lösemi Immunolojik Belirteçler
• B CD19, CD20, CD21, CD22, CD23,
• T CD1, Cd2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8
• Lenfoid TdT• Myeloid CD13, CD33, CD11b, CD15• Monositik CD14, CD11b
• Eritroid Glikoforin A• MegakaryositikCD41, Cd61Bağımsız• HLA-DR HLA class II• CD45 Lökosit common antijen• CD34 Stem cell antijen• CD10 Common ALL antijen CALLA
SitogenetikAML ALL
• t(8;21) M2
• t(15;17) M3
• İnv 16 M4eo
• Monozomi 7
• Trizomi 8
• Monozomi 5
• t(9;22) erişkin %15-20
• t(1;19) Pre B ALL
• t(8;14) ALL L3
• Hiperdiploidi
• t (4;11) pre-pre B ALL
AML immunofenotip
• Tipik olarak CD13, CD33 pozitif
• M0,M5 sitokimyasal tetkikleri neg olabilir.
• Lenfoid ve myeloid belirteçler birlikte gösterilebilir.tip
dersno
tlari.wor
dpress
.com
17.11.2014
7
AML
• M0 ====Minimal diferansiye %3-5
• M1 ====Olgun Olmayan %15-20
• M2 ====Olgun %25-30
• M3 ====A. Promyelositik %5-20
• M4 ====A. Myelomonositik %20-30
• M5 ====A. Monoblastik %2-9
• M6 ====A.Eritrolösemi %3-5
• M7 ====A. Megakaryositik %3-12
AML Mo
• Minimal diferansiye
• %5 i oluşturur.
• ALL L2 ile karışır.
• Tanıda zorluk mevcut
Mo
AML M1
• Olgun olmayan
• %20 si
• %3 fazlası peroksidaz Poz.
• Sitoplazmik granul Yok/az
M1
M2
• Olgun AML
• %30, En sık görülen
• Azurofil granul
• Auer cisimciği
• t(8;21)
M2
tipde
rsno
tlari.wor
dpress
.com
17.11.2014
8
Lowenberg, B. et al. N Engl J Med 1999;341:1051-1062
Cytologic Findings in Bone Marrow Specimens and Peripheral-Blood Smears from a Patient with Subtype M2 AML and the t(8;21)(q22;q22) Translocation.
AML M3
• Erişkin AML %5-10
• Sitoplazmada yoğun granul, Faggot hücreleri
• MPO kuvvetli poz.
• Genç yaşlarda
• DİK Prokoagulan maddeler nedeni ile
• Destek gerekir. TDP, trombosit
t (15;17) AML M3
tipde
rsno
tlari.wor
dpress
.com
17.11.2014
9
Akut promyelositik lösemi M3
• Remisyon induksiyon diğer AML tiplerinden farklılık arz eder.
• M3 all transretinoik asit tedavisine ATRA hassastır.ATRA hassasiyeti tamamı ile özel t(15;17) bağlıdır.
• ATRA differansiye edici ajandır.
• Tek başına kemoterapiye göre etkisi çok daha iyi
• ATRA tek veya kemoterapi ile kombine edilebilir.
• Molekuler hedef translokasyon ve dolayısı ile PML-RARα fuzyon geni
Arsenik trioksit
• ATRA dirençli
• Refrakter olgularda arsenik trioksit kullanılmaktadır.
AML M4 Myelomonositik
M4 M4eo
AML M4
• Aml olgularının %10-15
• Monositik hücreler non eritroid serinin %20 sinden fazla olmalıdır.
• Kİ de blast sayısı non eritroid hücrelerin %30 fazla
• Esteraz Poz.
• Ekstameduller tutulum sık
• İdrarda, serumda lizozim enzimi artmıştır.
• HSM sık,SSS tutulumu sık
• AMl M4eo Inversiyon 16 İYİ prognoz
tipde
rsno
tlari.wor
dpress
.com
17.11.2014
10
AML M5
AML M5a
• Non eritroid hücrelerin %80 fazlası monoblast
• M5a az diferansiye Monoblastik
• Non-spesifik esteraz poz.
• Çekirdekte kıvrım
• Lizozim aktivitesi
• Gingiva, cilt, göz bulguları
• SSS tutulumu
• HSM sık
• DİK
• BK yüksek bulunur
M5a
tipde
rsno
tlari.wor
dpress
.com
17.11.2014
11
M5b
• Monoblast %80 den az.
• Geri kalanlar monosit, promonosit
M5b
AML M6 Eritrolösemi
• AML lerin % 5i
• Sekonder AML lerde sık
• Di Guglielmo denir.
• Coombs Poz., hipergammaglobulinemi, ANA poz., immunolojik bulgular
• Çekirdekli hücrelerin %50 den fazlası eritroid, Non-eritroid hücrelerin %30 dan fazlası blast
• Diseritropoez,megaloblastik değ.
• Ringed sideroblast poz.
• PY: eritroblast
• Glikoforin Poz.
• Pas poz.
• AT da MDS önemli
M6
AML M7 Megakaryositik Lösemi
• % 5den az
• Down sendromunda
• Orta ileri yaşta
• Pansitopeni
• Myelofibrosis
• Kİ de %30 fazla megakaryoblast
• Dry tap
• CD41, 61 poz.M7
tipde
rsno
tlari.wor
dpress
.com
17.11.2014
12
AML Prognostik Faktörler
• Kötü karyotip
• 60 yaş üzeri
• Kötü performans status
• Multidrug rezistans Çoğul ilaç direnci
• Tanıda yüksek BK sayısı
AML Tedavi
• Amaç mümkün en kısa zamanda tümör yükünü azaltmaktır.
• Lökosit sayısı çok yüksek olanlarda lökostaz sendromu olabilir. Pulmoner infiltrat, SSS delirium,görme bozuklukları, priapizm,
• Yoğun hidrasyon
• Lökoferez
• Hidroksiurea
AML Tedavi
• Tmör lizis sendromu: Kemoterapi ile oluşan hızlı hücre yıkımı sonucu ortaya çıkar.
• Hiperürisemi, hiperfosfatemi, hiperkalemi, hipokalsemi
• Tetani,kas krampları,kardiak aritmi
• Kemoterapi öncesi iyi hidrasyon, ürik asid için allopurinol
• Sıkı elektrolit, böbrek fonk. Takibi
• İnsulin/glukoz, alkalizasyon,
• Gerekirse dializ
AML Tedavi
• İlk hücum tedavisi: İnduksiyon: 3-7 tedavisi
• Sitozin Arabinozid 100-200 mg/m2 7 gün
• Antrasiklin:x3gün Daunorubisin,veya idarubisin,veya mitoxantron
• Remisyon induksiyon ile 1012- 109indirilir.
• Tam remisyon: Nötrofiller: 1000↑, Hb: 10gr ↑, Trombosit: 100000 ↑, Periferde blast yok, Kİ de blast %5 altında Bu tedavi ile 40 yaş altında %65
AML Tedavi
• Daha iyi yanıt almak amacıyla 2. induksiyon uygulanabilir.
• Remisyon sonrası Konsolidasyon tedavisi Tek veya antrasiklini yüksek doz Ara-C
• Sadece kemoterapi uygulananlarda 5 yılda lösemisiz yaşam %30
• KİT ile %65
• 1. tam remisyonda HLA uygun donorden allojeneik KİT en iyi tedavi yaklaşımı.
tipde
rsno
tlari.wor
dpress
.com
17.11.2014
13
AML İyi Prognoz• T(15;17), inv16, t(8;21)
• De-novo AML
• 60 yaştan genç
• BK 100000 az
• FAB sınıfı: M1, M2, M4eo, M3
• Auer cisimciği varlığı
• Albumin normal
• Kreatinin normal
• Blast çoğalma hızı düşük
• Fibrinojen 250mg yüksek
• Tek induksiyon ile TR elde etme
ALL
• L1 ====Küçük hücreli
• L2 ====Büyük hücreli heterojen
• L3 ====Büyük hücreli Homojen
ALL L1 Küçük lenfoblast, sitoplazma dar,Çocuk ALL
ALL L2 erişkin ALL 2/3, L1 den büyük, Nukleol belirgin, azurofil granul
PeriferKemik İliği
ALL L3 %1-3, Burkitt lenfoma lösemik form, nukleol belirdin, Matur B
tipde
rsno
tlari.wor
dpress
.com
17.11.2014
14
ALL İmmunolojik Sınıflama
• B/T kökenlerine göre
• B===Natür B ve B hücre prekursör ( pre-preB ALL, Common ALL, Pre-B)
• B belirteçleri==CD 19, CD 10
• T Belirteçleri==CD 7
• T ALL daha yüksek BK sayısı,organomegeli, mediastinal kitle ile başvurur.
ALL Semptomatoloji
• Ani başlangıç,
• anemi semptomları,
• kanamalar,
• kemik eklem ağrıları,
• sternal duyarlılık,
• ateş,LAP, HSM,
• ürat nefropatisi,
• SSS tutulumu Baş ağrısı, bulantı, çift görme
ALL Laboratuvar
• Genellikle NN tipte anemi
• BK sayısı N/↑/↓, Trombopeni
• PY== Blast Alösemik lösemi Blast yok
• Kİ==Hiperselluler,
• ALL== Peroksidaz Neg, Sudan Black Neg, PAS Poz,
• T ALL Asif fosfataz Poz.
• Hiperurisemi, Hipokalemi, LDH ↑,
ALL Ph t(9;22)
9
22
Ayırıcı Tanı
• Çocukluk ALL, Kitle tümörleri ile Rabdomyosarkom, nöroblastom
• EBV, CMV viral enfeksiyonlar Kİ==Normal
• Lenfoblastik lenfoma. PY da blast yok, tip
dersno
tlari.wor
dpress
.com
17.11.2014
15
Tedavi
• Hedef tam remisyondur.• Plan: Remisyon Induksiyon
SSS proflaksisiKonsolidasyonİdame tedavisi
• Remisyon ınduksiyon standart tedavisi yok• Genellikle: Prednizon, vinkristin, antrasiklin, L-
Asparaginaz• Remisyon??== Blast sayısı %5↓,Periferde blast yok,
Hb: 10↑, trombosit 100000 ↑, Elde edildi ise ileri aşamalara geçilir.
ALL Tedavi
• SSS proflaksisi: Standart doz ilaçlar kan beyin bariyerini geçemez. Kraniel ışınlama yada intra tekal methotrexate
• Konsolidasyon: Standart tedavi rejimi yok Yüksek doz Ara-C, etoposid, antrasiklinler ile kombinasyon, yüksek doz MTX
• İdame: MTX, 6-merkaptopurin, 2 yıl devam, erkekelerde 3 yıla uzatılır.
ALL Tedavi KİT
• Allojeneik KİT; Düşük riskli erişkin ALL kemoterapi ile sağ kalım %50, Tx ertelenebilir.
• Yüksek riskli olgularda Ph poz. İlk remisyonda tx önerilir.
• Otolog KİT; Kemoterapiye üstünlüğü tartışmalı
• Rölaps olgularda: Yeniden remisyon elde etmek zor. Allo KİT, Otolog, Akraba dışı KİT
Yeni yaklaşım
• Ph pos ALL de rutin ALL tedavisine
• TK inhibitörleri
• imatinib,
• Dasatinib eklenebilir.
ALL Prognoz
• Yeni tanı çocuklarda %95 tam remisyon, ortalama %70• Erişkin ALL kötü prognoz kriterleri mevcut.hastalıktan tam
kurtulma: %30-40• Prognoz kriterleri; BK 30000 ↓
1yaş↓, 10yaş↑, 50yaş ↑Ph kromozomu, t(4;11)L2, L3Hiperdiploidi√
Erkek olmaTanıda anemi olmamasıMassif LAP, organomegaliCALLA √, pre-pre B-ALL, T-
ALL, My+ALLRemisyona girme süresi: 4
ha.adan kısa √
tipde
rsno
tlari.wor
dpress
.com